KR20130137623A - 림프 부종 예방 치료제 - Google Patents

림프 부종 예방 치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR20130137623A
KR20130137623A KR1020137008414A KR20137008414A KR20130137623A KR 20130137623 A KR20130137623 A KR 20130137623A KR 1020137008414 A KR1020137008414 A KR 1020137008414A KR 20137008414 A KR20137008414 A KR 20137008414A KR 20130137623 A KR20130137623 A KR 20130137623A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
salts
lymphedema
pitavastatin
atorvastatin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020137008414A
Other languages
English (en)
Inventor
이치로 마나베
료조 나가이
후사 오가타
Original Assignee
고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
코와 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠, 코와 가부시키가이샤 filed Critical 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
Publication of KR20130137623A publication Critical patent/KR20130137623A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

종래 유효한 치료 수단이 없는 림프 부종에 대해 유효한 새로운 예방 치료제를 제공한다.
다음 식 (1)
Figure pct00009

(식 중, R1 은 유기기를 나타내고, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 림프 부종 예방 치료제.

Description

림프 부종 예방 치료제{PROPHYLACTIC AND/OR THERAPEUTIC AGENT LYMPHEDEMA}
본 발명은 종래 유효한 치료법이 없는 림프 부종의 예방 치료제에 관한 것이다.
림프 부종은 림프관의 기능 부전과 림프액 저류에 의해, 사지의 비대와 기능 장애, 반복되는 봉와직염이나 림프루 등을 발생시켜, 환자의 QOL 을 현저하게 저하시키는 위독한 질환이다. 많은 환자가 일상 생활에도 지장을 초래하고 있음에도 불구하고, 유효한 예방·치료법은 존재하지 않아, 맛사지와 탄성 스타킹에 의한 압박 요법 등에 의해, 일시적으로 부종을 경감시킴으로써 대응되고 있는 것이 현황이다. 이와 같은 위독한 질환임에도 불구하고, 명확한 진단 기준이 없고, 또한 의료 종사자에 있어서도 환자의 QOL 을 현저하게 저해하는 질환이라는 인식이 낮기 때문에, 환자수의 명확한 데이터도 없는 것이 현황이다.
일본에서는 외과·부인과 수술시의 림프절 곽청 (廓淸) 후에 발증하는 속발성이 압도적으로 많은데, 단순히 수술 후의 림프관 폐색·제거에 의해 급성으로 발생하는 질환이 아니라, 대부분이 수술 후 3-5 년의 경과를 거쳐 발증한다. 발증 메커니즘은 전혀 불명확하고, 유효한 예방법도 없다. 그러나, 유방암 수술 후의 10 ∼ 30 ％, 자궁암 수술 후의 12 ∼ 40 ％ 에 발증한다고 보고되어 있고, 일본 내에서 상지 림프 부종 환자가 3 ∼ 5 만명, 하지 림프 부종 환자가 5 ∼ 7 만명 존재하는 것으로 추정되고 있다.
림프 부종에 대한 치료 수단으로서, 림프관의 NO (일산화질소) 를 증가시키는 것이 제안되어 있다 (특허문헌 1). 이 문헌에는 NO 산생을 억제함으로써, 림프의 흐름이 감소한 것으로부터, 반대로, NO 를 증강시키면 림프의 흐름이 증강되는 것으로 생각되는 기재가 있고, NO 를 증가시키는 약제의 예로서 스타틴류가 기재되어 있다. 또 특허문헌 2 에는, VEGF-C 를 투여하면 림프 부종이 개선되는 것이 기재되어 있고, 림프 부종을 항염증제로 치료할 수 있는 가능성이 있는 것이 기재되어 있다.
WO2005/107461 US2008/0051644 A1
그러나, 림프 부종이 통상적인 염증에 의해 발생하는 부종과는 전혀 상이한 것으로, 비스테로이드성 항염증약 등의 항염증제로 치료할 수 없는 질환인 것은 주지이다.
따라서, 본 발명의 과제는 종래 유효한 치료 수단이 없는 림프 부종에 대해 유효한 새로운 예방 치료제를 제공하는 것에 있다.
그래서 본 발명자는, 먼저, 외과, 부인과 수술시의 림프절 곽청 후에 림프 부종의 발증이 많은 것을 감안하여, 림프관 결찰에 의한 림프 부종 모델을 제조하였다. 그 결과, 마우스의 서경 림프절 및 액와 림프절을 잇는 림프관을 수 지점 결찰하면, 재현성이 양호하여 인간의 림프 부종과 동일한 부종 및 조직 내로의 림프액의 누출이 발생하는 것을 알아내었다. 이 모델을 이용하여, HMG-CoA 락타아제 저해제인 스타틴류의 림프 부종에 대한 작용을 검토한 결과, 스타틴류가 우수한 림프 부종 억제 효과를 갖는 것을 알아내었다. 또한, 림프 부종과 NO 의 관계를 확인하기 위해, 혈관 내피형 NO 합성 효소 유전자 (eNOS) 결손 마우스를 이용하여 림프 부종에 대한 스타틴류의 작용을 검토한 결과, 스타틴류의 림프 부종 억제 작용은, NO 산생과는 관계없는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 [1] ∼ [16] 에 관한 것이다.
[1] 다음 식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R1 은 유기기를 나타내고, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 림프 부종 예방 처리제.
[2] R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사하이드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 또는 페닐푸릴기인 [1] 에 기재된 림프 부종 예방 치료제.
[3] 유효 성분이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 [1] 에 기재된 림프 부종 예방 치료제.
[4] 유효 성분이 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 [1] 에 기재된 림프 부종 예방 치료제.
[5] 림프 부종 예방 치료용의, 다음 식 (1)
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R1 은 유기기를 나타내고, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염.
[6] R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사하이드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 또는 페닐푸릴기인 [5] 에 기재된 화합물, 그 락톤체 또는 그들의 염.
[7] 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 [5] 에 기재된 화합물염 또는 그들의 염.
[8] 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 [5] 에 기재된 화합물 또는 그들의 염.
[9] 림프 부종 예방 치료제 제조를 위한, 다음 식 (1)
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R1 은 유기기를 나타내고, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염의 사용.
[10] R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사하이드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 또는 페닐푸릴기인 [9] 에 기재된 사용.
[11] 유효 성분이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 [9] 에 기재된 사용.
[12] 유효 성분이 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 [9] 에 기재된 사용.
[13] 다음 식 (1)
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R1 은 유기기를 나타내고, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 림프 부종의 예방 치료 방법.
[14] R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사하이드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 또는 페닐푸릴기인 [13] 에 기재된 방법.
[15] 유효 성분이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 [13] 에 기재된 방법.
[16] 유효 성분이 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 [13] 에 기재된 방법.
본 발명에 의하면, 종래 유효한 치료 수단이 없었던 림프 부종을 현저하게 억제할 수 있기 때문에, 외과, 부인과 수술 후의 환자의 QOL 을 현저하게 개선할 수 있다.
도 1 은 야생형 마우스 및 eNOS 결손 마우스의 림프 부종 (피부의 두께) 에 대한 피타바스타틴의 작용을 나타내는 도면이다.
도 2 는 림프 부종 (피부의 두께) 에 대한 피타바스타틴, 아토르바스타틴 및 프라바스타틴의 작용을 나타내는 도면이다.
도 3 은 림프 부종에 있어서의 림프의 누출에 대한 피타바스타틴의 작용을 나타내는 도면이다.
식 (1) 로 나타내는 화합물의 R1 로 나타내는 유기기는, 치환기를 가지고 있어도 되는 고리 구조를 갖는 유기기가 바람직하다.
고리 구조를 갖는 유기기로서는, 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사하이드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 및 페닐푸릴기를 들 수 있고, 특히 헥사하이드로나프틸기, 인돌릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피롤릴기 및 퀴놀릴기가 바람직하다.
이들 고리 구조를 갖는 유기기로 치환되어 있어도 되는 치환기로서는, 하이드록시기, 직사슬, 분기 사슬 또는 고리형 알킬기, 알킬옥시알킬기, 알킬카르보닐옥시기, 알킬 치환 아미노기, 치환 알킬술포닐아미노기, 치환 페닐술포닐아미노기, 1 개 또는 2 개의 알킬 또는 페닐 등이 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 할로페닐기, 알킬페닐기, 알콕시페닐기, 페닐기 및 옥소기를 들 수 있다.
이들 고리 구조를 갖는 유기기로 치환되어 있어도 치환기 중, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬, 분기 사슬 또는 고리형 알킬기, 탄소수 2 ∼ 7 의 알킬옥시알킬기, 탄소수 1 ∼ 4 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬 치환 아미노기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬 치환 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬 치환 페닐술포닐아미노기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬 치환 카르바모일기, 페닐 치환 카르바모일기, 플루오로페닐기, 브로모페닐기, 요오드페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기 및 페닐기가 바람직하고, 특히 이소프로필기, 시클로프로필기 및 p-플루오로페닐기가 바람직하다.
R2 로 나타내는 알킬기로서는, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬, 분기 사슬 또는 고리형 알킬기를 들 수 있다.
락톤 유도체는, 대응하는 식 (1) 로 나타내는 화합물을 통상적인 방법의 락톤화법, 예를 들어 산성 조건하에 처리함으로써 얻어진다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 및 그 락톤 유도체의 염은, 생리학적으로 허용될 수 있는 염으로서, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 페네틸아민염 등의 유기 아민염 및 암모늄염 등을 들 수 있는데, 나트륨염, 칼슘염이 보다 바람직하다.
이들 화합물은, 예를 들어 미국 특허 제4,739,073호 및 유럽 특허 출원 공개 제114,027호 ; 유럽 특허 출원 공개 제367,895호 ; 미국 특허 제5,001,255호, 제4,613,610호, 제4,851,427호, 제4,755,606호, 제4,808,607호, 제4,751,235호, 제4,939,159호, 제4,822,799호, 제4,804,679호, 제4,876,280호, 제4,829,081호, 제4,927,851호, 제4,588,715호 ; 및 F. G. Kathawala, Medical Research Reviews, 11, 121-146(1991), 유럽 특허 출원 공개 제304,063호 ; 유럽 특허 출원 공개 제330,057호, 미국 특허 제5,026,708호, 제4,868,185호 ; 유럽 특허 출원 공개 제324,347호 ; 유럽 특허 출원 공개 제300,278호 ; 미국 특허 제5,013,749호, 제5,872,130호, 제5,856,336호, 미국 특허 제4,231,938호, 미국 특허 제4,444,784호, 미국 특허 제4,346,227호, 미국 특허 제5,354,772호, 미국 특허 제5,273,995호, 미국 특허 제5,177,080호, 미국 특허 제3,983,140호, 일본 특허 제2,648,897호, 미국 특허 제5,260,440호, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 5,437, (1977), 일본 특허 제2,569,746호, 유럽 특허 제304,063호 및 미국 특허 제5,856,336호에 기재되어 있다.
본 발명의 림프 부종 예방 치료제의 유효 성분으로서는, 로바스타틴 (미국 특허 제4,231,938호 : (＋)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로-3,7-디메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸(S)-2-메틸부틸레이트), 심바스타틴 (미국 특허 제4,444,784호 : (＋)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로-3,7-디메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸-2,2-디메틸부타노에이트), 프라바스타틴 (미국 특허 제4,346,227호 : (＋)-(3R,5R)-3,5-디하이드록시-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-하이드록시-2-메틸-8-[(S)-2-메틸부티릴옥시]-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-1-나프틸]헵탄산), 플루바스타틴 (미국 특허 제5,354,772호 : (3RS,5SR,6E)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디하이드록시-6-헵텐산), 아토르바스타틴 (미국 특허 제5,273,995호 : (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-1H-피롤-1-일]-3,5-디하이드록시헵탄산), 세리바스타틴 (미국 특허 제5,177,080호 : (3R,5S)-에리트로-(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸-피리딘-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵텐산), 메바스타틴 (미국 특허 제3,983,140호 : (＋)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로-7-메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸(S)-2-메틸부틸레이트), 로수바스타틴 (미국 특허 제5,260,440호, 일본 특허 제2,648,897호 : 7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노피리미딘)-5-일]-(3R,5S)-디하이드록시-(E)-6-헵텐산), 피타바스타틴 (미국 특허 제5,856,336호, 일본 특허 제2,569,746호 : (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 또는 그들의 염이 바람직하고, 특히 프라바스타틴 또는 그 염, 피타바스타틴 또는 그 염, 아토르바스타틴 또는 그 염이 바람직하다.
식 (1) 로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염 (이하, 스타틴류라고도 한다) 은, 림프 부종을 현저하게 억제하여, 조직 중으로의 림프의 누출을 억제하기 때문에, 림프 부종의 예방 및 치료제로서 유용하다. 또, 본 발명의 스타틴류의 림프 부종 억제 작용은, eNOS 를 발현하지 않는 모델에서도 얻어진 것로부터, 스타틴류의 NO 산생 작용과는 관계없이 발생하는 것이다. 또한, 스타틴류의 림프 부종 억제 작용은, 림프 부종 발증의 원인으로 생각되는 수술 전, 또는 수술 후 발증 전의 투여에 의해, 보다 현저해진다. 또한, 스타틴류는, 이미 고콜레스테롤 혈증 치료약으로서 널리 사용되고 있는 것으로부터, 안전성에 있어서도 문제가 없다.
본 발명에 있어서의 스타틴류의 투여 형태로서는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구 투여 및 정맥 내 주사제, 근육 주사제, 좌제, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있는데, 경구 투여가 바람직하다.
또 이와 같은 여러 가지 제형의 의약 제제를 조제하려면, 이 유효 성분을 단독으로, 또는 다른 1 종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 담체, 희석제 등을 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
이들 투여 형태 중, 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여용 제제의 조제에 있어서는, 유효 성분의 안정성을 고려하여 pH 를 조정 (일본 공개특허공보 평2-6406호, 일본 특허 제2,774,037호, WO97/23200호 등) 하는 것이 바람직하다.
이들 의약의 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별 및 증상에 따라 상이한데, 통상 성인의 경우, 식 (1) 로 나타내는 화합물로서, 1 일 0.01 ∼ 1000 ㎎, 나아가 0.1 ∼ 100 ㎎, 특히 1 ∼ 50 ㎎ 을 1 회 또는 수 회로 나누어 경구 투여하는 것이 바람직하다.
스타틴류의 투여 시기는, 많은 림프 부종의 발증 시기가 수술 후 수 년 경과한 후인 것을 고려하면, 수술 후 발증 전에 예방적으로 투여하는 수단, 발증 후에 그 증상을 개선하기 위해 투여하는 수단 중 어느 것이 바람직하다. 이 중, 수술 후 발증 전에 예방적으로 투여하는 것이 보다 바람직하고, 그 투여량은 상기와 같이 하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(실험 방법)
(1) 마우스 복벽 림프 부종 모델 작성
수술시 8 주령 수컷 C57BL/6J 마우스 또는 C57BL/6J 유전적 배경의 eNOS 결손 마우스에 넴뷰탈 60 ㎎/kg 을 복강 내 투여하고, 림프절, 림프관을 동정하기 위한 1 ％ 에반스 블루를 좌족배부, 수배부, 둔부에 0.05 ㎖ 씩 피하 주사한다. 복부의 제모를 실시하고, 복부 비상 (扉狀) 피부 절개로 오른쪽 복벽의 서경 림프절, 액와 림프절, 그들을 잇는 림프관을 동정하고, 림프관을 액와 림프절 근처에서 2 ∼ 3 개 지점 결찰하여, 액와 림프절을 절제한 후, 피부 봉합하고 종료한다. 수술 후 7 일째에 다시 복부 비상 피부 절개를 하고 복벽 조직을 채취한다.
(2) 스타틴류의 투여 방법
1 일 1 회 수술 전 3 일부터 수술 후 7 일에 증류수로 용해시킨 스타틴류를 250 ㎕ 씩 경구 투여하였다. 컨트롤군의 마우스에는 증류수를 동일한 방법으로 투여하였다.
실험 1) 피타바스타틴 10 ㎎/kg/day 를 C57BL/6J 마우스 (n=4) 와 C57BL/6J 유전적 배경의 eNOS 결손 마우스 (n=4) 에 투여하였다.
실험 2) 피타바스타틴 1 ㎎/kg/day, 아토르바스타틴 2.5 ㎎/kg/day 를 C57BL/6J 마우스 (각 스타틴 n=4) 에 투여하였다.
실험 3) 피타바스타틴 1 ㎎/kg/day, 아토르바스타틴 1 ㎎/kg/day, 프라바스타틴 1 ㎎/kg/day 를 C57BL/6J 마우스 (각 스타틴 n=3, 4, 3) 에 투여하였다.
(약효 평가)
1) 육안적 검토
수술 후 7 일째, 14 일째에 서경 림프절에 1 ％ 에반스 블루 0.05 ㎕ 를 국소 주사하여 림프관 조영을 실시하고, 림프의 누출, 주행을 평가하였다.
2) 피하 조직의 두께에 의한 부종 평가
조직은 메탄올 고정 파라핀 절편을 헤마톡실린 염색하여, 해부학적으로 조직간 액이 저류되기 쉬운 마우스의 최하 부위인 서경 상부 절편의 피부의 두께를 계측하였다.
정상군, 용매 (물) 투여군 및 피타바스타틴 투여군의 7 일 후의 서경 상부 절편의 피부의 두께를 도 1 에 나타낸다 (실험 1) 의 결과). 도 1 중 회색 사각은 야생형 마우스의 결과이다. 흑색 사각은 eNOS 결손 마우스의 결과이다. 야생형 마우스에 있어서도 eNOS 결손 마우스에 있어서도 동일하게, 피타바스타틴 투여에 의해, 현저하게 림프 부종이 억제되었다. 이 결과, 스타틴류는 림프 부종을 현저하게 억제하고, 그 작용은 eNOS 발현의 유무와는 관계없는 것을 알 수 있다. 즉, 스타틴류의 림프 부종 억제 작용은 NO 산생과는 관련되어 있지 않은 것이 명백하다.
또, 피타바스타틴, 아토르바스타틴 및 프라바스타틴 투여에 의한 피부의 두께 (7 일 후) 를 도 2 에 나타낸다 (실험 2) 와 실험 3) 의 결과를 함께 나타낸다). 피타바스타틴과 마찬가지로 아토르바스타틴 및 프라바스타틴도, 림프 부종을 현저하게 억제하는 것을 알 수 있다.
실험 3) 의 투여 방법으로 각 스타틴을 투여하고, 림프절 조직의 조영에 의한 림프의 누출, 주행을 평가한 결과, 용매 투여군에서는, (7 일 후, 14 일 후) 모두 현저한 림프의 누출이 확인되었다. 이에 반해, 피타바스타틴 투여군에서는, 림프의 누출이 현저하게 억제되어 있었다 (도 3). 또, 아토르바스타틴 투여군 및 프라바스타틴 투여군도 동일하였다.

Claims (16)

  1. 다음 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00005

    (식 중, R1 은 유기기를 나타내고, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 림프 부종 예방 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴 기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사하이드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 또는 페닐푸릴기인 림프 부종 예방 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    유효 성분이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 림프 부종 예방 치료제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    유효 성분이 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 림프 부종 예방 치료제.
  5. 림프 부종 예방 치료용의, 다음 식 (1)
    [화학식 2]
    Figure pct00006

    (식 중, R1 은 유기기를 나타내고, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴 기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사하이드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 또는 페닐푸릴기인 화합물, 그 락톤체 또는 그들의 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 화합물 또는 그들의 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    프라바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 화합물 또는 그들의 염.
  9. 림프 부종 예방 치료제 제조를 위한, 다음 식 (1)
    [화학식 3]
    Figure pct00007

    (식 중, R1 은 유기기를 나타내고, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염의 사용.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴 기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사하이드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 또는 페닐푸릴기인 사용.
  11. 제 9 항에 있어서,
    유효 성분이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 사용.
  12. 제 9 항에 있어서,
    유효 성분이 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 사용.
  13. 다음 식 (1)
    [화학식 4]
    Figure pct00008

    (식 중, R1 은 유기기를 나타내고, X 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물, 그 락톤 유도체 또는 그들의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 림프 부종의 예방 치료 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴 기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사하이드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 또는 페닐푸릴기인 방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    유효 성분이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    유효 성분이 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염인 방법.
KR1020137008414A 2010-10-06 2011-10-05 림프 부종 예방 치료제 Withdrawn KR20130137623A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010226603 2010-10-06
JPJP-P-2010-226603 2010-10-06
PCT/JP2011/072990 WO2012046772A1 (ja) 2010-10-06 2011-10-05 リンパ浮腫予防治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130137623A true KR20130137623A (ko) 2013-12-17

Family

ID=45927767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137008414A Withdrawn KR20130137623A (ko) 2010-10-06 2011-10-05 림프 부종 예방 치료제

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20130210860A1 (ko)
EP (1) EP2626069A4 (ko)
JP (1) JPWO2012046772A1 (ko)
KR (1) KR20130137623A (ko)
CN (1) CN103153299A (ko)
TW (1) TW201219037A (ko)
WO (1) WO2012046772A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4157290A4 (en) * 2020-06-02 2024-06-05 National University of Singapore COMPOSITIONS, THEIR USES IN THERAPY AND METHODS THEREFOR
TWI905354B (zh) 2020-12-31 2025-11-21 法商英耐特醫藥公司 結合至NKp46及CD123之多功能自然殺手 (NK) 細胞接合體
CA3239752A1 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Stanley Glenn Rockson Methods of treating lymphedema
KR20250017240A (ko) 2022-05-27 2025-02-04 사노피 FC-조작을 갖는 NKp46 및 BCMA 변이체에 결합하는 자연 살해(NK) 세포 관여자

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (ko) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
HU204253B (en) 1982-11-22 1991-12-30 Sandoz Ag Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4588715A (en) 1984-06-04 1986-05-13 Sandoz, Inc. Heptenoic acid derivatives
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4804679A (en) 1984-07-24 1989-02-14 Sandoz Pharm. Corp. Erythro-(E)-7-(3'-C1-3alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US5001255A (en) 1984-12-04 1991-03-19 Sandoz Pharm. Corp. Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4808607A (en) 1985-05-22 1989-02-28 Sandoz Pharm. Corp. Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof for use in inhibiting cholesterol biosynthesis and lowering blood cholesterol level
US4755606A (en) 1985-05-22 1988-07-05 Sandoz Pharm. Corp. Imidazolyl-3,5-di-(diphenyl-butylsilyloxy) carboxylic acid ester intermediates
US4851427A (en) 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
US4829081A (en) 1986-01-07 1989-05-09 Sandoz Pharm. Corp. Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4927851A (en) 1986-01-07 1990-05-22 Sandoz Pharm. Corp. Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4939159A (en) 1986-09-10 1990-07-03 Sandoz Pharm. Corp. Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors
US4751235A (en) 1986-12-23 1988-06-14 Sandoz Pharm. Corp. Anti-atherosclerotic indolizine derivatives
DE3817808A1 (de) 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
EP0308736A3 (en) 1987-09-12 1990-02-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
US4868185A (en) 1987-12-10 1989-09-19 Warner-Lambert Company 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3800785A1 (de) 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4822799A (en) 1988-01-27 1989-04-18 Sandoz Pharm. Corp. Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals
NO890521L (no) 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte pyrimidiner.
US4876280A (en) 1988-03-10 1989-10-24 Sandoz Pharm. Corp. Arylcyclohexane and arylcyclohexene analogs of mevalonolactone derivatives and their use
NO893909L (no) 1988-10-03 1990-04-04 Glaxo Group Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater.
AU3214689A (en) 1988-10-06 1990-05-01 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
CZ288545B6 (cs) 1995-12-22 2001-07-11 Kowa Company, Ltd. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové
WO2002030425A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Preventives and remedies for complications of diabetes
US20080260861A1 (en) * 2004-04-07 2008-10-23 The General Hospital Corporation Modulating Lymphatic Function
US20080051644A1 (en) 2006-02-17 2008-02-28 Raymond Tabibiazar Lymphedema associated genes and model
FR2903312B1 (fr) * 2006-07-05 2008-09-26 Univ Aix Marseille Ii Utilisation d'inhibiteurs d'hmg-coa reductase et de farnesyl-pyrophosphate synthase dans la preparation d'un medicament

Also Published As

Publication number Publication date
EP2626069A1 (en) 2013-08-14
WO2012046772A1 (ja) 2012-04-12
CN103153299A (zh) 2013-06-12
US20130210860A1 (en) 2013-08-15
JPWO2012046772A1 (ja) 2014-02-24
TW201219037A (en) 2012-05-16
EP2626069A4 (en) 2014-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002518448A (ja) 高血中コレステロールを治療する組成物および方法
KR20130137623A (ko) 림프 부종 예방 치료제
US20150272944A1 (en) Novel triglyceride reducing agent
KR20020086749A (ko) 베타 블록커 및 콜레스테롤 저하제의 신규한 조합물
KR101071192B1 (ko) 고안압증과 녹내장의 치료용 스타틴
RU2007119067A (ru) Средство для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи
AU2001294221B2 (en) Preventives and remedies for complications of diabetes
MX2013010371A (es) Composiciones farmaceuticas de antagonistas de receptores opioides y su uso para el tratamiento de esclerodermia.
JP2005522490A (ja) Ｐｔｘ３遺伝子発現抑制方法
CA2615975C (en) Compositions for reducing the incidence of drug induced arrhythmia
US20070105940A1 (en) Method for treating pain
CA2480275A1 (en) Statin therapy for enhancing cognitive maintenance
JP4615849B2 (ja) プロパフェノン含有神経因性疼痛の鎮痛剤
CZ2003593A3 (cs) Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci xantomu a aterosklerózy
LV13281B (en) Citalopram for the treatment of elevated blood pressure
HK1060311B (en) Preventives and remedies for complications of diabetic
EP2033646A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
JP2005154368A (ja) ジソピラミド含有神経因性疼痛の鎮痛剤
HK1082668B (en) Remedies for glomerular diseases
HK1082668A1 (zh) 用於肾小球疾病的治疗剂
HK1111632B (en) Novel triglyceride reducing agent

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20130402

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid