KR20130141460A - 건강 유지 및 급성 및 만성 장애의 치료를 위한 지질 보충제 - Google Patents

건강 유지 및 급성 및 만성 장애의 치료를 위한 지질 보충제 Download PDF

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KR20130141460A
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KR1020137006205A
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로버트 에이. 세티네리
제임스 에프. 팔머
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뉴트리셔널 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

세포 및 미토콘드리아 기능의 특이적 증강에 적합한 영양 보제 제형물들은 특이적으로 확인된 농도의 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산 및 포스파티딜콜린, 및 미토콘드리아와 세포막 인지질 분자들뿐만 아니라 다른 바람직한 성분들을 함유하는 인지질들 및 화학적 전구체들의 농축 제형물들을 포함한다. 미생물들, 식물들 및 다른 원천들로부터 추출된 세포 및 미토콘드리아막 분자들 및 전구체들 원천들의 농축 방법들을 또한 나타낸다. 제형물은 소화관을 통한 생체이용률을 증가시키고 세포성 및 세포하 수준들에서의 흡수를 증가시키는 영양, 프리바이오틱, 및 프로바이오틱(미생물) 인자들과 조합될 수 있다. 이들 지질 조합물들을 이용하여 의학적 병리학들, 만성 질환들 및 증후군들에 연관된 미토콘드리아 장애들을 치료하거나 정상 미토콘드리아 기능을 위한 지질 균형을 유지할 수 있고, 여러 상이한 형태들로 투여할 수 있다. 정확한 인지질 및 정확한 지방산 잔기들이 특이적으로 농축된 다양한 조합물들을 이용하여 기관, 조직, 세포 또는 시스템을 치료할 수 있다.

Description

건강 유지 및 급성 및 만성 장애의 치료를 위한 지질 보충제{LIPID SUPPLEMENTS FOR MAINTAINING HEALTH AND THE TREATMENT OF ACUTE AND CHRONIC DISORDERS}
본 출원은 2010. 08. 12.자로 출원한 US 가출원 61/373,178을 우선권으로 주장한다.
세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하거나 복구하는데 필요한 성분들을 포함하는 농축 영양 보충제들이 기재된다. 이들 분자들을 위한 막-필수 분자들 및 화학적 전구체들은 지질 대체 치료법을 위해 적합한 보충제들의 형태로 제공된다. 본원에 나타낸 공정들 및 제형들은 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 포스파티드산(PA) 및 리놀레산(LA), 다른 건강 지방산들, 및 인지질(PL) 전구체들을 포함하는 관련 인- 및 당-인지질들을 비제한적으로 포함하는 지질들을 포유류 체내 세포들에 추가하고 보충하기 위해 고안된다. 또한, 지질 원천 식물들 또는 미생물들(지질 원천 물질들)의 성장 조건을 조절하거나 변형하고, 원하는 지질들을 생성하는 특정 종들을 선택하고, 지질 원천 물질들로부터 농축 화합물들을 정제 및 추출하고, 기존 지질 제품들의 조합들에 대해 다른 성분들의 첨가함으로써 독특한 조성물들이 생성된다. 이어서 이러한 조성물들은 다양한 건강 요구들과 의학적 및 기관-특이적 결핍증들을 해결하기 위해 다양한 경로들을 통해 전달되는 영양 치료제들로서 사용하도록 특별히 고안된 다양한 제형물들의 제조에 이용될 수 있다. 추가 용도들은 표적화된 기능성 식품들, 의학적 식품들, 일반 건강 지지, 증가된 스포츠 성과, 개선된 삶의 질, 증가된 인지 기능, 예컨대 정신 집중, 정신 명료 및 전념, 증강된 신체적 활동을 위한 증가된 에너지 및 대사 지지를 위한 증가된 건강 영양이다.
또한, 원하는 최종 제품 지방산들을 이용한 인지질 원천들의 농축이 개시된다.
미토콘드리아는 모든 세포 대사 목적들을 위해 식품 에너지를 고에너지 분자들 형태의 세포 에너지로 전환하는 세포내 소기관들이다. 미토콘드리아는 체내 대부분의 다른 세포 구조들에 비해 특정 유형의 지방산들, 인지질들 및 다른 지질들이 농축된 두 인지질(PL) 막들("내" 및 "외"막들)로 캡슐화된다. 미토콘드리아막들의 주요 지질 성분은 카디오리핀(CL)이다. CL은 미토콘드리아에서 전체 지질들의 20%까지를 차지할 수 있고, 세포 에너지 생성에 결정적인 몇몇 다른 PL 및 단백질 분자들에 연관된다. 예를 들어, CL은 미토콘드리아 내막에 위치한 전자 수송계에서 시토크롬 옥시다아제에 연관된다. 또한, 세포 에너지 생성에 결정적인 몇몇 다른 PL 및 단백질 분자들에도 연관된다. CL 손상은 산화적 스트레스를 포함하는 여러 병리학들(Iwase H.T. 등, Biochem. Biophys. Res. Comm. 222(1), 83-89, 1996) 및 노화(Paradies G.F.M. 등, FEBS Lett. 406(1-2), 136-138, 1997)에 연관된다. 바르트 증후군에서는 카디오리핀의 리모델링이 종종 치명적인 병리학의 원인으로 제시되었다(Paradies G.F.M. 등, FEBS Lett. 406(1-2), 136-138, 1997; Valianpour, F. 등, Journal of Lipid Res. 44, 560-566, 2003).
전자 수송은 환원성 등가물들(전자들)이 복합체 I(NADH 탈수소효소) 및 복합체 II(숙시네이트 탈수소효소)로부터 시스템으로 도입될 때 개시된다. 이들 복합체들의 효소 성분들은 미토콘드리아 내막으로 둘러싸인 미토콘드리아 기질을 마주한다. 본원에서 사용되는 "마주한다"라는 용어는 분자의 화학적 성분들이 또 다른 분자의 특정 성분을 향해 뻗어있다는 것을 나타내는데 사용된다. 전자 전달은 고에너지 분자들, 예컨대 ATP의 생성과 함께 복합체 I 및 복합체 II에서 CoQ, 복합체 III, 시토크롬 C, 및 복합체 IV로 계속된다. 물이 형성되면서 분자 산소로 최종 전달된다. 내막은 미토콘드리아 내막 및 외막 사이에 포함된 미토콘드리아 세포질과 기질을 분리한다. 외막은 분자량 10,000Da 미만의 분자들에 대해 투과성이지만, 내막은 작은 지용성 분자들과 수송 기전들에 의해 전달되는 물질들에 대해서만 투과성이다.
미토콘드리아에는 약간의 조직별 및 기관별 차이들이 있다. 예를 들어, 심장 미토콘드리아는 미토콘드리아 세포질을 마주하는 복합체 I-연관 NADH 탈수소효소를 보유한다는 점에서 다른 세포 유형의 미토콘드리아와 다르다. 그 결과, 심장 미토콘드리아는 미토콘드리아를 손상시킬 수 있는 특정 유형의 약물들에 대해 더 민감하다. 세포 및 미토콘드리아막들의 인지질 조성에서의 조직별 차이들로 인해, 본원에서 교시하는 바와 같이 표적화된 기관에 매칭하는 인지질 조성들을 갖는 영양 보충제들의 투여는 정상 인지질 균형의 유지에 유용하다.
일반적으로, 미토콘드리아는 산화적 손상에 매우 민감하다. 보다 구체적으로, 미토콘드리아 유전자들 및 미토콘드리아막들은 산화적 손상을 일으키는 세포 반응성 산소종들/반응성 질소종들(ROS/RNS)에 민감하다. 막 인지질들의 경우, 산화는 이들의 구조를 변형한다. 이는 지질 유동성, 투과성 및 막 기능에 영향을 미칠 수 있다(Conklin, K.A., Nicolson, G.L., "Molecular Replacement In Cancer Therapy: Reversing Cancer Metabolic and Mitochondrial Dysfunction, Fatigue, and The Adverse Effects Of Cancer Therapy" Curr. Therapy Rev. 4: pp66-76, (2008)).
미국 내에서 5천만명을 넘는 사람들이 만성 퇴화성 장애들을 겪고 있다. 미토콘드리아 결함들이 이러한 문제들을 일으키는지는 확실하지 않지만, 미토콘드리아 기능이 측정 가능하게 교란되어 있으므로 만성 퇴화성 질환들에서 미토콘드리아 기능부전이 일어난다는 것은 확실하다. 자가면역 질환들, 예컨대 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 루푸스 및 류마티스성 관절염에서조차 미토콘드리아 기능부전이 나타나는 것으로 드러난다.
미토콘드리아 기능부전은 광범위한 고형암들에 연관되며, 노화 절차에 중추적인 것으로 제안되어 있고, 다양한 물리적 및 화학적 제제들의 독성에서 공통 인자인 것으로 나타난다. 미토콘드리아 병리학들의 증상들에는 근육 약화 또는 운동 불내성, 심부전 또는 율동 교란들, 치매, 운동 장애들, 뇌졸중 유사 증례들, 난청, 실명, 처진 눈꺼풀들, 제한된 안구 운동성, 구토, 및 발작들이 포함된다.
또한, 비정상 미토콘드리아는 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 변화들이 관여하는 유전 질환들을 포함하는 다양한 질환들에 관여한다. 돌연변이 및 유전은 mtDNA 및 핵 DNA(nDNA)에 변화들을 일으킬 수 있다.
카디오리핀(CL)은 미토콘드리아 지질들의 주요 성분이다. 포유류 CL은 4개의 아실쇄들을 가지며, 2개 분자의 포스파티딜글리세롤로 구성된다(도 1). 포유류 카디오리핀에 도입된 최대 90%의 지방산들은 Holman 명칭 18:2(n-6)인 불포화 오메가-6 지방산인 리놀레산(LA)으로만 구성된다. LA는 식물 오일들, 특히 홍화, 포도씨 및 해바라기 오일들에서 쉽게 얻을 수 있다(도 2).
CL의 생합성은 포스파티딜글리세롤과 시티딘 디포스페이트 디아실글리세롤의 조합으로 이어지는 몇몇 단계들을 거쳐 일어난다(도 3). 생합성의 상세한 설명은 본원에 참조로 도입된 Leung의 U.S. 특허 # 6,503,700에 나타나 있으며, 그 일부에서는 다음과 같이 언급한다:
"CDP-디아실글리세롤(CDP-DAG)은 글리세로포스페이트계 인지질들의 생합성을 위한 경로들에서 포스파티드산(PA) 바로 하류의 중요한 분지점 중간체이다(Kent, Anal. Rev. Biocheni. 64: 315-343, 1995). 진핵 세포들에서, 모든 당인지질들에 대한 전구체 분자인 PA는 CDP-DAG로 CDP-DAG 합성효소(CDS)에 의해 또는 DAG로 포스포히드롤라아제에 의해 전환된다. 포유류 세포들에서, CDP-DAG는 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜글리세롤(PG), 및 카디오리핀(CL)에 대한 전구체이다. 디아실글리세롤은 진핵 세포들에서 트리아실글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 및 포스파티딜콜린에 대한 전구체이다. 따라서, CDP-디아실글리세롤 및 디아실글리세롤 간 포스파티드산의 분할은 진핵 인지질 대사에서 중요한 조절점임에 분명하다(Shen 등, J. Biol. Chem. 271:789-795, 1996). 진핵 세포들에서, CDP-디아실글리세롤은 포스파티딜글리세롤 및 카디오리핀 합성을 위해 미토콘드리아에서 필요하며, 포스파티딜이노시톨(PI)의 합성을 위해 소포체 및 아마도 다른 소기관들에서 필요하다. PI는 다시 일련의 지질 이차 메신저들, 예컨대 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트(PIP2), DAG 및 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트(IP3)의 합성을 위한 전구체이다. 구체적으로, PIP2는 2개의 지질 이차 메신저들; 즉 단백질 키나아제 C의 활성화를 위한 DAG 및 내부 저장소들로부터 Ca.sup.++의 방출을 위한 IP3의 생성을 일으키는 다양한 세포외 자극에 반응하여 활성화되는 포스포리파아제 C의 기질이다(Dowhan, Anal. Rev. Biochem. 66: 199-232, 1997)."
CL의 리모델링이 노화 절차에서 관찰되었으며, 여기서 아실쇄 LA들은 고도 불포화 지방산들인 도코사헥사엔산 및 아라키돈산으로 대체된다. 그 견지에서 본원에 나타낸 바와 같이 PG에 리놀레산 아실기들을 제공하는 지질 대체 치료법은 노화 및 다른 병리학들에 연관된 카디오리핀 리모델링을 보수하거나 역전시킬 수 있다.
스피룰리나속은 조류로 통칭되는 시아노박테리아군이다. 식품 보충제인 스피룰리나는 아마도 수천년간 이용되어 왔다. 영양 보충제로서 일반적으로 수집, 건조 또는 동결건조 및 분말화된다. 다양한 성분들에 대한 구체적 추출 방법들이 후술된다. 스피룰리나는 자연적으로 약 48% 리놀레산을 생성하며, 또한 PG의 중요 원천이다(Bujard-E.U., Braco, U., Mauron, J., Mottu, F., Nabholz, A., Wuhrman, J.J., Clement, G., 3rd International Congress of Food Science and Technology, Washington 1970).
전체 식품으로서의 스피룰리나는 몇몇 약리학적 효과들을 나타내었다(Torres-Duran, P.V., Ferreira-Hermosilo, A.F., Juarez-Oropeza, M.A. Lipids in Health and Disease 6:33, 2007). 스피룰리나로부터 식물안료들을 추출하기 위한 방법들이 설명되었다(US 특허 # 4,851,339, Hills). 안료들은 비극성 유기 용매들을 이용하여 추출되었으며, 안료들은 전분 겔 상에 흡수되고, 용매가 제거되고, 알코올 중에 안료들이 재추출되었다.
스피룰리나 종들은 오메가 지방산들과 조합되어 국소 투여에 의해 염증 및/또는 통증 치료 또는 예방을 위한 조성물을 제공하였다(U.S. 특허 # 5,709,855, Bockow). 원료가 식물 기원, 알기네이트, 또는 카라기난 잔류물들인 탄소수 20 내지 22의 고비율 장쇄 다중불포화 지방산들을 수득하기 위한 추출 공정은 U.S. 특허 # 5,539,133(Kohn 등)에 개시된다.
스피룰리나 종들에서 추출 방법으로서 피코시아닌을 수용성으로 만드는데 칼슘염들이 사용되었다(U.S. 특허 # 4,320,050, Rebeller 등). 안료는 15분 내지 1시간 동안 15 내지 45℃의 온도에서 리터 당 0.02 내지 0.2그램의 칼슘을 함유하는 수용액으로 추출되었다. 공정은 2회 반복이 필요하였다. 다른 식물안료들, 예컨대 카로티노이드들 및 크산토필들을 수득하기 위해서는 추가적인 유기 추출이 필요하였다.
미소조류, 예를 들어 스피룰리나종들은 또한 PL들의 또 다른 원천이다. 환경적 인자들은 스피룰리나의 지방산 조성에 영향을 미치며(Funteu, F. 등, Plant Phys. and Bioch. 35(1), 63-71, 1997), 표적화된 지방산들, 예컨대 PG의 수율들을 조작하는데 이용될 수 있다. 특히 포스페이트 및 망간염들을 이용한 성장 배지의 변경은 PG 수율들에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 상이한 종들은 상이한 비율의 지방산들을 함유할 수 있으며, 고수율종들이 동정될 수 있다(Muhling, M. 등, Journal of Applied Phycology, vol 17:22, 137-146, 2005).
PL의 일부 원천들은 지질 추출물들을 오염시킬 수 있는 독소들을 함유한다. 예를 들어, 여러 시아노박테리아종들은 천연 방어 기전으로 독소들을 생성할 수 있다. 배양물들은 또한 신경독성, 간독성, 피부독성 및 세포독성을 나타내는 마이크로시스틴들을 생성하는 다른 종들로 오염될 수 있다. 마이크로시스틴들은 7개 위치들에서 아미노산들의 변이를 갖는 고리형 헵타펩티드들이다. 배양된 시아노박테리아를 오염시킬 수 있는 독성이 있는 종들에는 마이크로시스티스, 아나배나 및 아파니조메놈속들이 포함된다.
미토콘드리아 기능을 개선하는 것으로 주장되는 생물학적 농축물들 또는 추출물들에는 상어, 대구, 연어 및 다른 종들 유래의 해양 오일들; 다양한 식물성 오일들; 및 레시틴이 포함된다. 어류 오일 추출물들에는 바람직한 성분들, 예컨대 오메가-3 지방산들이 포함된다. Omacor® 또는 Lovaza®로 불리는 어류 오일 보충제는 90% 오메가-3 지방산들을 함유하며, 순수하고 임상적으로 입증된 FDA-허가 처방 약물이다(U.S. 특허 # 7,439,267, Granata 등).
홍화, 해바라기, 포도씨, 및 올리브 오일 등은 심장 건강을 촉진하고 콜레스테롤 수준들을 낮추는 높은 리놀레산 함량을 갖는 것으로 주장된다. 심장 관련 증후군들 및 질환들을 치료하기 위한 리놀레산 및 관련 카디오리핀 전구체들은 US 공개 특허 출원 2008/0318909에 기재되어 있다. US 특허 # 6,348,213(Barenholz 등)에는 심장 근육 세포들의 지질 조성에서 노화 관련 변화들을 역전시키기 위해 PC를 정맥 내로 직접 주사하는 것이 기재된다.
레시틴은 대두들 또는 난황들의 오일 또는 분말 추출물이다. 레시틴은 때때로 그 주요 성분 포스파티딜콜린(PC)에 대한 동의어로 사용된다. 레시틴의 다른 성분들에는 인지질들 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜세린(PS), 및 포스파티드산(PA)이 포함된다. 또한, 당인지질들은 1개(모노갈락토실-) 또는 2개(디갈락토실-)의 디아실글리세롤을 갖는 갈락토지질들로서 존재한다. 레시틴은 주로 PC로 이루어진다. 100년이 넘도록 알려져 있으며, 레시틴의 가공 및 개질에 관한 여러 특허들이 있다. 후술되는 바와 같이 본원에 개시된 화합물들은 레시틴 기재를 이용하지만, 이들은 치료받는 개체의 특이적 건강 요건들을 해결하기 위해 맞춤화된 신규 조성물들을 생성하고, 특이적 및 비특이적 지질 성분들을 농축하기 위한 독특한 분획화 및 재조합 절차를 거친다.
NT 인자로 시판되고 본원에서 NT1로 불리는 표 1에 나타낸 바와 같은 선행 공지된 조성물은 이미 미토콘드리아 건강을 개선하는 것으로 나타났다. 선행 NT 인자는 마그네슘 옥시드(6mg), 마그네슘 글리시네이트(0.03mg), 크롬 폴리니코티네이트(1.8mg), 칼륨 시트레이트(5mg), 알파 리포산(10mg), 비피도박테리움 비피덤(5mg), 폐당밀(3mg), 칼슘 보로글루코네이트로 제공되는 붕소(0.03mg), 파인애플 유래 브로멜라인(2400 젤라틴 소화 단위/g, 100mg), 비트 뿌리 섬유(5mg), 비트 또는 수수 설탕 유래의 프룩토-올리고당(250mg), 락토바실러스 애시도필러스(마이크로캡슐화 3.57mg, 2억 5천만개 활성 개체 제공), L-아르기닌 HCl로 제공되는 L-아르기닌(13mg), 알리움 사티바 구근 유래의 냄새 개질 마늘 최소 10,000ppm 알리신 포텐셜 10mg, PABA(파라-아미노벤조산)(50mg), 판테신(조효소 A 전구체)(50mg), 쌀겨 추출물(250mg), 스피룰리나, 아르트로스피라 플라텐시스, 미소조류(10mg), OptiMSM 유래 황(28.85mg) 또는 마그네슘 설페이트가 마그네슘 옥시드로 대체된 경우 설페이트를 증강시키기 위해 첨가된 더 적은 양(11.15mg), 타우린(13mg) 및 조효소 Q10을 비제한적으로 포함하는 영양 보충제들로서 첨가된 성분들의 독점적 배합물로 시판되었다.
[표 1]
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U.S. 특허 #4,812,314(Barenholz 등)에는 혈청 CPK 수준 강하, 수명 증가 및 개선된 생식능력으로 나타내는 심장 근육들의 지질 조성 변화를 일으키기 위해 비경구 전달되는 계란 PC의 사용이 기재된다.
NT1을 이용하는 분자 대체 치료법으로도 불리는 지질 대체 치료법은 다양한 건강 결핍증들을 위해 효과적인 영양 지지인 것으로 나타났다. 한 예는 화학치료법을 받고 있는 암 환자들을 위한 사용에 있다. 연구 리뷰에서는 항산화제들 및 다른 영양들과 조합된 NT1이 산화적 스트레스에 의해 야기되는 손상을 보수한다는 것을 보여준다. 세포막들 및 미토콘드리아막들의 손상된 지질 분자들을 대체함으로써, 세포들 내의 에너지 생성 성분이 개선되고, 화학치료법의 급성 및 만성 유해 효과들이 모두 NT 인자+항산화제들 및 다른 영양들의 요법을 따르는 대부분의 화학치료법 환자들에서 감소되었다(Nicolson GL, Conklin KA, Reversing mitochondrial dysfunction, fatigue and the adverse effects of chemotherapy of metastatic disease by molecular replacement therapy, Clinical & Experimental Metastasis 2007 Dec 5).
인지질들은 해양 오일들에서 추출되었다(US 공개 출원 20090028989). 지질 분획은 비극성 용매 중에 용해되었으며, 여기서 인지질들은 마이크로여과에 의해 다른 지질들 및 비극성 독소들로부터 분리되는 거대 마이셀들을 형성하였다. 또한 수성 다단계 공정을 이용하여 난황들로부터 인지질들을 추출하였다(U.S. 특허 # 6,217,926, Merkle 등).
레시틴 및 레시틴 분획들 또는 추출물들은 체세포들에 대한 지질 대체 치료법을 위해 유용하지만, 이들은 상이한 기관들의 미토콘드리아막들에서 발견되는 특정 비율의 인지질종들을 함유하도록 제형화되지 않았다. 그러나 이들의 미토콘드리아에 대한 계통발생학적 유사성들로 인해 여러 박테리아종들, 예컨대 스피룰리나는 심장 조직들에서 발견되는 것과 유사한 농도의 PG를 함유한다. 성장 인자들, 조건들 및 종들의 선택이 각각 배양물에서 지방산들의 분포에 영향을 미친다. US 특허 # 7,476,522(Putten 등)에는 적합한 전구체들의 배양 배지 첨가에 의한 섬모체 배양물로부터의 감마-리놀렌산들의 농축이 기재된다. US 특허 # 6,579,714(Hirabayashi 등)에는 고수준의 고도 불포화 지방산들, 광합성 안료들, 및/또는 다당류들을 생산하는 조류를 위한 배양 기구가 기재된다. 원생동물인 콜피디움속을 위한 성장 조건들은 감마-리놀렌산 수율들을 최대화하도록 최적화되었다(US 특허 # 6,403,345, Kiy 등). 스피룰리나(S. 플래텐시스)는 추출성 오일의 GLA 함량을 12 내지 26%로 생성하도록 제조될 수 있다(Mahajan G., Kamat, M.,1995; Appl. Microbiol. Biotechnol., 43, 466-9; Nichols, B. W., Wood, B. J. B., 1968; Lipids, 3, 46-50).
배양된 미생물들의 성장을 강화하기 위한 상이한 방법들이 특허 문헌에 나타나 있다. 예로서, 난류를 제어함으로써 배양한 미생물들에서 성장을 증가시키는 방법이 개시되었다(U.S. 특허 # 5,541,056, Huntley 등).
식물들에서 단백질 및 지방산 발현을 증가시키는 몇몇 유전자삽입 방법들이 있다(예, US 특허 # 6,075,183, Knutzon 등; U.S. 특허 # 6,503,700, Leung). US 공개 출원 20100166838에는 미토콘드리아 기능 및 에너지 생성의 개선으로서 카디오리핀에 대한 전구체인 PG의 용도가 기재된다. PG는 또한 수불용성 약물들의 용해도를 증가시키기 위한 인자로서 언급되었다(U.S. 특허 # 6,974,593, December 13, 2005, Henriksen 등). 라이소포스파티드산들은 아폽토시스를 저해하는 조성물들 중에 사용된다(U.S. 특허 # 6,495,532, Bathurst 등).
요약
PG를 비제한적으로 포함하는 다양한 인지질들의 원천으로서 동물 조직들, 식물종들, 진균, 효모, 원생동물 및 박테리아의 사용이 본원에서 제안된다. 박테리아는 미량 PG에서부터 최대 70%의 인지질까지를 함유할 수 있다. 식물들에서, PG는 주로 엽록체들에서 발견되는 20 내지 30%의 인지질들을 형성한다. 상당량의 PG를 생성하는 생물학적 원천들을 동정하는 것에 부가하여, PG의 리놀레산 형태는 인간 미토콘드리아 건강의 유지에 사용하기 위한 PG의 바람직한 형태이다. 다른 기관 특이적 인지질들, 예컨대 18:1의 PS도 또한, 예를 들어 정신적 기능들을 개선하는데 적합하다.
NT 인자로 불리는 지질 함유 화합물들이 공지되어 있으며 식이 보충제들로서 과거에 사용되었다(표 1 참고). 레시틴 또는 다른 지질 농축물들을 위한 독특한 분획화 방법뿐만 아니라 미생물 물질들, 예컨대 스피룰리나, 코렐라 또는 다른 종들을 위한 독특한 추출/분획화 및 정제 방법들이 본원에 개시된다. 이러한 분획화 방법들은 특정 인지질들, 예컨대 PG뿐만 아니라 항산화제들, 및 영양 인자들이 농축된 신규하고 독특한 제형물들을 제공한다. 하나의 구현예는 식물 레시틴들 유래의 농축 PL 제형물을 포함한다. 신규 지질 제형 A는 포스파티드산이 특히 농축된다. 신규 지질 제형 C는 포스파티딜콜린이 특히 농축된다. 신규 지질 제형 E는 포스파티딜에탄올아민이 특히 농축된다. 신규 지질 제형 G는 포스파티딜글리세롤이 특히 농축된다. 신규 지질 제형 I는 포스파티딜이노시톨이 특히 농축된다. 신규 지질 제형 S는 포스파티딜세린이 특히 농축된다. 이어서 이들 농축 제형물은 지질 대체 치료법-손상된 세포 지질들을 건강한 정상 기능을 위한 정확한 지질들 또는 지질들의 정확한 균형뿐만 아니라 길이 별로 맞춤화된 아실쇄들 및 불포화부들을 가질 수 있는 지질로 천연 대체하는 영양 절차를 위해 미토콘드리아 및 세포막들에 대한 표적화된 전달을 위해 이용된다. 콩은 레시틴의 일반적 식물 원천이지만, 레시틴은 여러 상이한 식물 원천들, 예를 들어 홍화, 해바라기 또는 다른 오일 종자들로부터 추출될 수 있다. 상이한 원천들로부터 또는 상이한 년도 동안 배양된 동일한 원천으로부터의 레시틴은 상이한 농도의 지질들을 가질 수 있다. 상이한 원천들로부터의 레시틴 배합물을 이용하여 "표준화된" 또는 재현가능한 조성물을 제조하거나 특정 지질들이 농축된 조성물을 생성할 수 있다.
시아니틴들로 불리는 신규 클래스의 화합물들 또는 조성물들이 또한 개시된다. 시아니틴들은 식물 추출물들로부터의 레시틴 분획들에서 발견되는 것과 유사한 인지질들을 갖는 미생물 또는 식물 추출물들을 포함한다. 시아니틴 A는 포스파티드산이 특히 농축된다. 시아니틴 C는 포스파티딜콜린이 특히 농축된다. 시아니틴 E는 포스파티딜에탄올아민이 특히 농축된다. 시아니틴 G는 포스파티딜글리세롤이 특히 농축된다. 시아니틴 S는 포스파티딜세린이 특히 농축된다. 신규 지질 제형물 및 시아니틴들은 일반 건강뿐만 아니라 미토콘드리아 손상 및 세포막 손상이 관여하는 특정 질병들을 치료하기 위해 표적화된 건강 이점들을 제공하도록 특정 영양들과 조합 또는 강화될 수 있다. 또한, 지질 프로필, 특히 특정 또는 일반 인지질 기재들의 지방산 프로필은 순수한 특정 지방산 또는 특정 지방산들의 조합이 풍부하거나 이를 포함하는 트리글리세리드들 또는 다른 지방산 원천들을 첨가함으로써 개선될 수 있다. 이러한 신규 혼합물들을 이후 "조합들"로 부른다.
미토콘드리아 기능뿐만 아니라 하기 수단들의 하나 이상을 통해 실제로 전체 영양들의 생체이용률을 증가시키는 영양 및 프로바이오틱 조성물들이 본원에 개시된다:
첫번째로, 다양한 신규 지질 제형물들 및 시아니틴들뿐만 아니라 레시틴들 및 특정 지방산들을 포함하는 조합 제형은 영양들, 예컨대 비타민들, 항산화제들, 글루코오스 등의 수송을 증가시키는 세포 및 미토콘드리아 지질들을 제공한다. 이러한 지질들은 막 구조들에서 손상되거나 소실된 지질들을 대체하고, 세포들 및 미토콘드리아가 세포성 및 세포하 구획 내외로 필수 관심 분자들을 통과시키는 능력을 복구 및 활성화한다.
두번째로, 다양한 신규 지질 제형물 및 시아니틴들뿐만 아니라 레시틴들 및 특정 지방산들을 포함하는 조합 제형은 미토콘드리아막들의 보수에 의해 그리고 전자 수송 효율 증가의 결과 고에너지 분자들, 예컨대 ATP 및 NADH를 생성함으로써 세포 수송 및 다른 기능들에 필요한 세포 에너지를 증가시킨다.
세번째로, 다양한 신규 지질 제형물 및 시아니틴들뿐만 아니라 레시틴들 및 특정 지방산들을 포함하는 조합 제형은 소화관 내 건강한 박테리아를 키우는 프리바이오틱스들, 예컨대 프룩토-올리고당들(FOS) 및 다른 영양들을 포함하거나 포함하지 않고 다양한 조합의 프로바이오틱스들로 강화될 수 있다. 특이적으로 표적화된 박테리아종들은 소화관에서 소화된 물질로부터 소화벽을 통해 순환계 내로 영양들 및 지질들의 통과를 성공적으로 촉진한다. 소화계로부터의 증가된 흡수뿐만 아니라 개별 세포들 및 세포하 구조들을 통한 증가된 영양 흡수에 의해 증가된 생체이용률의 조합은 약학 및 영양학 과학에서 새롭고 중요한 진전을 나타낸다.
네번째로, 영양들이 첨가될 수 있다. 세포막 및 미토콘드리아 건강을 표적화하는 영양 보충제들은 통상 하기를 함유한다:
a) 조효소 Q10(이후, CoQ10으로 불림);
b) 다양한 형태들의 L-카르니틴, 예컨대 다른 것들 중에서 아세틸 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 아르기네이트 디히드로클로라이드(특허받음), 카르노신, L-카르니틴 푸마레이트, 및 L-카르니틴 타르트레이트(이후, L-카르니틴으로 불림);
c) 두 형태들의 알파-리포산, 및
d) 포스파티딜콜린(이후, PC로 불림).
또한, 다양한 항산화제 비타민들, 예컨대 A, B, D, E 및 K가 종종 포함된다.
미토콘드리아 및 세포 건강을 자극하고 유지하기 위한 이러한 신규 영양 보충제 조성물들은 세포 및 미토콘드리아막들에서 노화되거나 손상되거나 리모델링된 지질들을 대체하기 위한 농축된 농도의 지질들을 포함한다. 생물학적 원천들, 예컨대 스피룰리나 또는 다른 종들 유래의 특정 인지질들 및 당인지질들 및 특정 지방산들의 특별히 배양, 정제 및 추출된 농축물들을 함유하는 신규하고 독특한 지질 제형물들 및 시아니틴들 조합들뿐만 아니라 기존 레시틴들 및 특정 지방산 원천들의 조합들을 포함하는 개선된 조성물들이 본원에 기재된다. 이러한 신규 제형물들, 및 이들을 제조하기 위한 추출, 분획화, 조합 및 정제 절차들은 이들의 조성들 및 미토콘드리아 결함들 및 결핍증들뿐만 아니라 다른 기관, 질환 또는 시스템-특이적 기능이상들을 해결하기 위한 유용성 모두에 있어서 독특하다.
다음 예들은 본 발명의 바람직한 구현예들의 예시이며, 제한으로 간주되어서는 안된다. 본 발명을 용이하게 이해하고 쉽게 실시하기 위해, 본 발명을 하기 도면과 함께 제한을 위해서가 아니라 예시 목적으로 설명할 것이다:
도 1은 카디오리핀 분자를 나타낸다.
도 2는 리놀레산 분자를 나타낸다.
도 3은 진핵생물들에서 카디오리핀의 생합성을 나타내는 공식이다.
도 4는 신규 지질 제형물 A, C, E, G 및 S를 제조하기 위한 신규 추출 방법을 나타내는 모식도이다.
도 5는 시아니틴들을 수득하기 위한 정제 방법의 도면이다.
도 6은 선행 기술에서 제공하는 NT 인자의 유효성을 나타내는 그래프이다.
도 7은 다양한 인간 기관들에서 PL 분포들의 예이다.
도 8은 지질들 치료의 단기 유효성을 보여주는 그래프이다.
도 9는 전체군에 대한 8주에 걸친 평균 체중 감량을 보여주는 그래프이다.
도 10은 반응자군에 대한 8주에 걸친 평균 체중 감량을 보여주는 그래프이다.
도 11은 전체군에 대한 평균 엉덩이 측정치 감소를 보여주는 그래프이다.
도 12는 반응자군에 대한 평균 엉덩이 측정치 감소를 보여주는 그래프이다.
도 13은 전체군에 대한 평균 허리 측정치 감소를 보여주는 그래프이다.
도 14는 반응자군에 대한 평균 허리 측정치 감소를 보여주는 그래프이다.
도 15는 전체군에 대한 평균 신체 질량 감소를 보여주는 그래프이다.
도 16은 반응자군에 대한 평균 신체 질량 감소를 보여주는 그래프이다.
도 17은 전체군에 대한 평균 기초 대사율 획득을 보여주는 그래프이다.
도 18은 반응자군에 대한 평균 기초 대사율 획득을 보여주는 그래프이다.
도 19는 전체군에 대한 평균 식욕 지수를 보여주는 그래프이다.
도 20은 전체군에 대한 전체 피로 스코어를 보여주는 그래프이다.
도 21은 신규 지질 제형물의 에너지 평가를 보여주는 그래프이다.
도 22는 인지 기능의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 23은 에너지 시간 평가를 보여주는 그래프이다.
상세한 설명
표 1에 기재된 NT 인자는 다음과 같이 나타내는 시판 조성물이다:
"NT 인자는 인지질들 및 당인지질들, 특히 다중불포화 포스파티딜콜린 및 다른 막 지질들이 풍부한 세포 지질들의 혼합물이다. 또한 장 흡수를 보조하기 위한 프로바이오틱 미생물들 및 미토콘드리아 기능 및 세포막 건강에 중요한 필수 지방산들과 다른 지질들을 함유한다(Ellithorpe RR, Settineri R, Nicolson GL. Pilot Study: Reduction of fatigue by use of a dietary supplement containing glycophospholipids. JANA 2003). NT 인자®는 독점적 공정들을 이용하여 추출 및 제조된 영양 복합체이다. 다음에 열거된 바와 같은 식품 및 식품 성분들로만 이루어진다:
인당지질들(당인지질들로도 불림) - 다중불포화 포스파티딜콜린, 당지질들 및 다른 다중불포화 포스파티딜 영양들을 포함.
비피도 및 락토바실러스 박테리움 - 건강한 미생물총 집락들을 형성할 수 있으며 가사 상태로 동결 건조 및 마이크로캡슐화됨.
성장 배지 - 쌀겨 추출물, 아르기닌, 비트 뿌리 섬유, 폐당밀들, 글리신, 파라-아미노 벤조에이트, 부추, 판테틴(비피도 성장 인자), 타우린, 마늘, 칼슘 보로글루코네이트, 칼륨 시트레이트, 스피룰리나, 브로멜라인, 천연 비타민 E, 칼슘 아스코르베이트, 알파-리포산, 올리고당들, B-6, 니아신아미드, 리보플라빈, 이노시톨, 니아신, 칼슘 판토테네이트, 티아민, B-12, 엽산, 크롬 피콜리네이트를 포함하는 미생물총 집락들을 지지하는 식품들 및 박테리아 성장 인자들."
본 발명의 목적은 건강 유지, 생리적 지표들(체중 감량, 신체 질량, 대사율, 식욕, 피로, 인지 기능, 에너지 등)의 개선 및 급성 및 만성 건강 및 질환 상태들의 치료를 위해 선행 기술에서 제공하는 지질 조성물들, 예컨대 NT 인자(NT1)에 비해 상당한 개선을 제공하는 신규하고 독특한 조성물들을 제공하는 것이다. 또한 지질 치료법에 사용될 지질 조성물들을 위한 신규 원천들 및 지질들의 회수 방법들이 본원에 개시된다.
도 4에는 세포 및 미토콘드리아 지질 대체 치료법을 위한 지질들 및 인지질들의 농축 원천을 제공하기 위한 레시틴 혼합물들의 추출 및/또는 분획화 방법을 도식적으로 나타낸다. 레시틴은 PC, PI, PE, PS 및 PA의 농축 원천이지만, 상당량의 PG를 함유하고 있지는 않다. 이러한 결핍은 본원에 나타낸 조성물들 및 절차들에 의해 해결된다.
본원에 개시된 신규 지질 제형물들은 미토콘드리아 및 세포막 지질 혼합물들과 유사하도록 설계된다. 신규 지질 제형물들은 지질 대체 공정들을 최대화하고 세포 건강 및 막 기능을 최대화한다.
또한 도 5에는 특정 인지질 및 당인지질종들 및 항산화제종들을 농축하여 본원에서 시아니틴들로 불리는 신규 조성물들을 제조하기 위한 생물학적 물질의 추출/분획화 및 정제 방법이 개시되고 도식적으로 나타난다.
특정 구현예는 식물, 동물, 진균, 및 단세포 개체들 및 조류를 포함하는 박테리아를 포함하는 다른 종들 및 스피룰리나에 대한 추출 및 정제 공정을 포함한다. 추출 및 정제 공정들은 산화적 특성들을 갖는 독성 중금속들뿐만 아니라 환경 독소들, 예컨대 PCB들, 디옥신들, 오르가노포스페이트들, 마이크로시스틴들 등을 제거한다. 또한, 공정들은 천연 항산화제들, 예컨대 토코페롤 및 광합성 개체들에 천연 연관된 식물안료들, 예컨대 엽록소뿐만 아니라 여러 다른 것들의 함량을 농축한다. 공정은 특히 지질들의 LA 분획을 함유하는 PG(또는 다른 표적 PL) 농도 및 다른 목적을 위한 스테아르 또는 올레(탄소수 18) 및 팔미트(탄소수 16) 지방산들을 농축한다.
세포성 및 세포하 수준에서의 영양들 및 지질들의 개선된 흡수는 필수 막 성분 인지질들의 제공으로 일어난다. 이러한 성분들에는 손상된 막 지질들을 대체하거나 보수하고 세포성 및 세포하 구획들 내외로 필수 분자들의 증가된 통과를 허용하는 특정 지질들이 포함된다.
또한, 소화관 내 박테리아의 성장, 특히 순환계 내로 지질들, 영양들, 항산화제들 및 다른 바람직한 분자들의 증강된 흡수를 촉진하는 유형의 성장을 촉진하는 필수 지질들, 항산화제들, 비타민들, 및 다른 영양들과 조합 사용될 수 있는 프리바이오틱 및 프로바이오틱 물질들뿐만 아니라 성장 배지가 본원에 기재된다.
신규 지질 제형물 A 및 시아니틴 A는 포스파티드산 및 당인지질들이 농축되어 있다. 신규 지질 제형물 C 및 시아니틴 C는 포스파티딜콜린 및 당인지질들이 농축되어 있다. 신규 지질 제형물 E 및 시아니틴 E는 포스파티딜에탄올아민 및 당인지질들이 농축되어 있다. 신규 지질 제형물 G 및 시아니틴 G는 포스파티딜글리세롤 및 당인지질들이 농축되어 있다. 신규 지질 제형물 I 및 시아니틴 I는 포스파티딜이노시톨 및 당인지질들이 농축되어 있다. 신규 지질 제형물 S 및 시아니틴 S는 포스파티딜세린 및 당인지질들이 농축되어 있다. 이들 신규 지질 제형물들 및 시아니틴들은 원하는 특정 지질 프로필들을 갖는 신규 조성물을 제공하기 위해 조합될 수 있는 원하는 지질들을 분리하고 농축하기 위해 도 4 및/또는 5에 나타낸 공정들을 이용하여 생성된다.
인지질들의 특정 지방산들을 농축하기 위한 신규 공정이 개시된다. 첫번째 구현예에서, 인지질들의 18:2 리놀레산 함량 농축이 나타난다. 통상적 절차에서, 리놀레산이 풍부한 트리글리세리드 혼합물은 약 6부의 레시틴 대 4부의 트리글리세리드들의 비로 탈유된 레시틴을 용해하는데 이용된다. 높은 리놀레산 함량의 오일들은, 예를 들어 오일 종자들, 예컨대 홍화, 해바라기, 및 포도씨들로부터 수득될 수 있다. 조합된 지질 영양을 조합 A로 부른다.
조합 A는 건조 분말을 제공하기 위해 담체 상에 분무되거나 달리 조합될 수 있다. 전형적으로 담체, 예컨대 말토덱스트린이 사용된다. 타피오카 덱스트린 및 건조제들이 상이한 용도들, 예컨대 식품들, 음료들, 화장품들, 영양제들, 기능성 식품들, 의학 식품들, 프리믹스들 및 약품들을 위한 취급 성능들을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 제조되는 분말은 통상 최대 약 88%의 조합 A를 함유하지만, 로딩 인자는 선택된 성분들, 예컨대 리놀레산 또는 특정 인지질들을 표준화하기 위해 변형될 수 있다.
추가 구현예는 PS를 함유하는 건조 분말을 올레산이 풍부한 오일, 예컨대 카놀라 오일, 올리브 오일, 피칸 오일, 올레산 함량이 높은 홍화 오일, 또는 올레산 함량이 높은 해바라기 오일로 재구성함으로써 올레산(18:1)을 포함하는 포스파티딜세린의 농축이다. 이는 포유류 뇌 및 다른 조직들에서 발견되는 형태에 매치되는 형태로의 PS 재조립의 소화 후 및 흡수 역학을 촉진할 수 있다.
추가 구현예는 팔미트산(16:0)을 함유하는 특정 인지질들의 농축이다. 이는 포유류 폐액 또는 다른 조직들에서 발견되는 형태에 매치되는 형태로의 PG 재조립의 소화 후 및 흡수 역학을 촉진할 수 있다.
추가 구현예는 α- 또는 γ-리놀렌산을 함유하는 특정 인지질들의 농축이다. 이는 포유류 조직들에서 발견되는 형태에 매치되는 형태로의 인지질들 재조립의 소화 후 및 흡수 역학을 촉진할 수 있다.
추가 구현예는 특정 인지질종들로의 효소적 전환을 위한 개선 원료들의 공급이다. 예를 들어, 인간 신경 건강을 위한 PS를 생산하기 위해, 고올레산 함량 오일로부터의 원료 레시틴이 바람직하게 사용된다. 대두 레시틴이 통상 사용되지만, 카놀라 레시틴은 올레산 아실쇄들을 갖는 더 높은 함량의 PS를 생성할 것이며, 이는 포유류 뇌들에서 발견되는 PS를 보다 밀접하게 모방한다. 다른 예에서, 미토콘드리아-건강 지질들을 위한 원료는 바람직하게는 홍화, 해바라기, 및 포도씨 오일들로부터의 레시틴들에서 발견되는 것과 같이 리놀레산이 더 많다. 구체적으로, 리놀레산 함량이 높은 홍화, 해바라기, 및 포도씨 레시틴들은 일반 건강뿐만 아니라 특정 미토콘드리아 및 심장 건강을 위한 치료제들로서 확인된다.
추가 구현예는 이눌린 분말을 함유하는 농축 신규 지질 제형물이다. 특히 원하는 지방산들을 포함하는 식용 오일들이 분말 생성을 위해 이눌린과 조합된다. 상기 분말에는 바람직하게는 약 12.5% 내지 약 50%의 오일이 로딩되며, 식품들, 음료들, 영양제들 및 약품들의 제조에 사용될 수 있다.
신규 지질 제형물들, 시아니틴들, 및 조합들은 단독으로 또는 조합되어 약품들, 약제들, 영양 보충제들, 기능성 식품들, 의학적 식품들, 연고들, 및 가용화제들을 비제한적으로 포함하는 광범위한 용도들을 갖는다. 여러 일상적으로 이용되는 허용 가능한 약품 담체들 또는 운반체들을 채용하는 후술되는 일반 전달 시스템들은 단지 당분야 숙련자가 본원에 기재되는 바와 같은 화합물들, 조성물들 및 시아니틴 제형들을 투여하기 위해 이용할 수 있는 여러 구현예들의 예시이다.
주사형 약물 전달 시스템들에는 비제한적으로 용액들, 현탁액들, 겔들, 마이크로스피어들 및 중합체성 주사제들이 포함되며, 부형제들, 예컨대 용해도-변형제들(예, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 수크로오스) 및 중합체들(예, 폴리카프릴락톤들 및 PLGA들)을 포함할 수 있다. 이식형 시스템들에는 막대들, 디스크들 및 펌프들이 포함되며, 부형제들, 예컨대 PLGA 및 폴리카프로락톤을 함유할 수 있다.
경구 전달 시스템들에는 정제들 및 캡슐들이 비제한적으로 포함된다. 이들은 부형제, 예컨대 결합제들(예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 다른 셀룰로오스계 물질들 및 전분), 희석제들(예, 락토오스 및 다른 당들, 전분, 디칼슘 포스페이트 및 셀룰로오스계 물질들), 붕해제들(예, 전분 중합체들 및 셀룰로오스계 물질들) 및 윤활제들(예, 스테아레이트들 및 활석)을 함유할 수 있다.
점막통과 전달 시스템들에는 패치들, 정제들, 좌약들, 스프레이들 또는 정제들을 포함하는 설하 전달제, 페서리들, 겔들 및 크림들이 비제한적으로 포함되며, 부형제들, 예컨대 가용화제들 및 증강제들(예, 프로필렌 글리콜, 담즙산염들 및 아미노산들), 및 다른 운반체들(예, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 에스테르들 및 유도체들, 및 친수성 중합체들, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히알루론산)을 함유할 수 있다.
피부 전달 시스템들에는 수성 및 비수성 겔들, 크림들, 국소 세이브들, 다중 에멀션들, 마이크로에멀션들, 리포솜들, 연고들, 디메틸설폭시드(DMSO), 수용액 및 비수용액들, 로션들, 에어로졸들, 탄화수소 기재들 및 분말들이 비제한적으로 포함되며, 부형제들, 예컨대 가용화제들, 투과 증강제들(예, 지방산들, 지방산 에스테르들, 지방 알코올들 및 아미노산들), 및 친수성 중합체들(예, 폴리카르보필 및 폴리비닐피롤리돈)들을 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 리포솜 또는 경피 증강제이다.
재구성 가능한 전달 시스템들을 위한 용액들, 현탁액들 및 분말들에는 운반체들, 예컨대 현탁화제들(예, 고무들, 잔탄들, 셀룰로오스들 및 당들), 습윤제들(예, 소르비톨), 가용화제들(예, 에탄올, 물, PEG 및 프로필렌 글리콜), 계면활성제들(예, 나트륨 라우릴 설페이트, Spans, Tweens, 및 세틸 피리딘), 보존제들 및 항산화제들(예, 파라벤들, 비타민들 E 및 C, 및 아스코르브산), 항점결제들, 코팅제들, 및 킬레이트화제들(예, EDTA)이 비제한적으로 포함된다.
인지질들, 예컨대 PG 및 다른 PL들, 천연 항산화제들이 농축되고, 프리- 및 프로-바이오틱스 및 영양 인자들이 첨가된 화합물들, 조성물들 및 제형물들을 제조하기 위해 식물 원천들로부터의 레시틴 또는 다른 지질 농축물들에 대한 독특한 분획화 방법 및 생물학적 물질들, 예컨대 스피룰리나 또는 다른 종들, 또는 이들의 조합들에 대한 독특한 추출/분획화 및 정제 방법이 개시된다. 본원에서 사용되는 "생물학적 물질들"이라는 용어는 아퀴펙스, 써모토가, 박테로이드, 시오파가, 프랑크토마이세스, 시아노박테리아, 프로테오박테리아, 스피로케트, 그람 양성, 녹색 필라멘트성 박테리아, 피드로딕티쿰; 써모프로테우스, T. 셀러, 메타노코커스, 메타노박테리움, 메타노스카르시나, 할로필스를 포함하는 아케아(Archea); 엔타모에배, 슬라임 몰드, 진균, 섬모체들, 플라겔레이트, 트리코모나드, 마이크로스포리디아 및 디플로모나드를 포함하는 진핵류를 비제한적으로 포함하는 박테리아 및 조류와 같은 단세포 또는 다세포 개체들, 예컨대 박테리아 및 단세포 개체들을 동정하는데 사용된다. 한편, "식물 물질들"은 문헌에 기재된 선행 식물 원천들(대두 등)뿐만 아니라 쌍자엽, 단자엽, 기본 속씨식물들, 겉씨식물들, 양치류들 및 라이코파이트들; 붕어마름들, 이끼들 및 우산이끼들을 포함하는 선태류; 카로피세애, 콜레코캐토피세애, 자이그네모피세애, 클레브소르미디오피세애, 클로로키보피세애를 포함하는 차축조; 트레북시오피세애, 클로로피세애, 울보피세애, 및 프라시노피테 그레이드를 포함하는 클로로파이트들; 로도파이트들 및 글라우코파이트들을 비제한적으로 포함하는 관상 식물들을 포함하는 원천으로서 사용되는 농업 제품들을 동정하는데 사용된다. 하나의 구현예는 식물 레시틴들로부터 생성되는 농축 PL 제형으로 구성된다. 다른 조성물들은 포스파티드산, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨 또는 포스파티딜세린이 농축된다. 이들 농축 제형은 지질 대체 치료법으로 불리며, 건강한 정상 기능을 위해 손상된 세포 지질들을 정확한 지질들로 대체하는 영양 절차인 공정에서 미토콘드리아 및 세포막들에 대한 표적화된 전달을 위한 기초를 제공한다. 또한, 화합물들에서 아실쇄들의 길이 및 포화 수준은 이들 조성물들의 전달에 의해 얻어지는 유익한 결과들을 최적화하도록 맞춤화될 수 있다.
시아니틴 제형들은 식물 물질들에서 유래된 레시틴 분획들과 유사한 미생물 추출물들(원료들인 생물학적 물질들 포함)에 기반한다. 신규 지질 제형물 A, C, E, G, I 및 S 그리고 시아니틴들 A, C, E, G, I 및 S는 일반 건강뿐만 아니라 미토콘드리아 손상 및 세포막 손상이 관여하는 특정 질병들을 위한 표적화된 건강 이점들을 제공하기 위해서 특정 영양들과 조합 또는 강화될 수 있다.
또한, 각각의 시아니틴 제형은 의도하는 최종 목적에 적합한 특정 지방산들로 농축될 수 있다. 예를 들어, 시아니틴 S는 신경 건강을 위해 올레산이 농축될 수 있다. 시아니틴 C 및 G는 미토콘드리아 건강을 위해 리놀레산이 농축될 수 있다. 시아니틴 G는 폐 및 피부 건강을 위해 팔미트산이 농축될 수 있다.
또한, 상이한 시아니틴들을 생성하기 위해 사용되는 원료들은 주어진 목적(예를 들어 천연 생물학적 종결점에 매칭)을 위해 더 높은 수율의 인지질을 생성하도록 특정 지방산이 농축되게 선택될 수 있다. 예를 들어, PS를 위한 원료는 올레산이 풍부할 수 있다. 현재 기술분야에서는 원료를 위해 대두 인지질들을 이용한다; 그러나 카놀라 또는 다른 올레산 함량이 높은 원료를 이용하면 보다 "정확한" 18:1 PS를 산출할 것이다. 다른 예에서, 건강한 카디오리핀을 표적화하는 미토콘드리아 및 심장 질환의 치료를 위한 원료들은 바람직하게는 높은 리놀레산 농도를 갖는다.
본원의 교시들에 따라, 미토콘드리아 기능을 증가시키는 영양 및 프로바이오틱 조성물들은 또한 하기 열거되는 적어도 3 구체적 수단들을 통해 실제로 모든 영양들의 생체이용률을 증가시킬 수 있고, 인지질 제형물들 및 시아니틴들은 조성물들로 불리는 신규 조합들을 생성하는 지방산들의 특정 또는 일반 혼합물들 또는 다른 특정 또는 일반 지질들을 첨가함으로써 개선될 수 있다.
첫번째로, 신규 지질 제형물들 A, C, E, G, I 및 S 및 시아니틴들 및 조합들은 영양들, 예컨대 비타민들, 항산화제들, 글루코오스 등의 수송을 증가시키는 세포 및 미토콘드리아 지질들을 제공한다. 제공되는 지질들은 막 구조들에서 손상되거나 소실된 지질들을 대체하고, 세포들 및 미토콘드리아가 세포성 및 세포하 구획들 내외로 필수 관심 분자들을 통과시키는 능력을 복구 및 활성화한다.
두번째로, 신규 지질 제형물들 A, C, E, G, I 및 S 그리고 시아니틴들 및 조합들은 미토콘드리아막들의 보수에 의해 그리고 전자 수송 효율 증가의 결과 고에너지 분자들, 예컨대 ATP 및 NADH를 생성함으로써 세포 수송 및 다른 기능들에 필요한 세포 에너지를 증가시킨다.
세번째로, 신규 지질 제형들 A, C, E, G, I 및 S 및 시아니틴들 및 조합들은 소화관 내 건강한 박테리아를 키우는 프로바이오틱 및 프리바이오틱 영양들로 강화될 수 있다. 특이적으로 표적화된 박테리아종들은 소화관에서 소화된 물질로부터 소화계벽을 통해 성공적으로 순환계 내로 영양들 및 지질들의 통과를 촉진한다. 소화계로부터의 증가된 흡수뿐만 아니라 개별 세포들 및 세포하 구조들을 통한 증가된 영양 흡수에 의해 증가된 생체이용률의 조합은 약학 및 영양학 과학에서 새롭고 중요한 진전을 나타낸다.
NT 인자(NT1)의 평가
NT 인자(NT1)를 미토콘드리아 노화 및 지질 리모델링에 연관된 무수한 병을 역전시키는 그 효율성을 결정하기 위해 평가하였다. 화학치료법의 부정적 부작용들의 역전이 특히 중요하다. 화학치료법은 암세포들에 표적화된 반응성 산소종들(ROS) 및 반응성 질소종들(RNS)의 의도적 생성을 통해 과도한 세포성 산화적 스트레스를 야기한다. 또한 여러 암들이 반응성 산소종들(ROS) 및 반응성 질소종들(RNS)의 증가를 야기한다. 산화적 스트레스는 또한 정상 세포들에서 바람직하지 못한 부작용들을 일으키며, 자연적 또는 미성숙 노화, 만성 피로 등의 요인으로 나타난다(Nicolson, G.L. Lipid replacement therapy: a nutraceutical approach for reducing cancer-associated fatigue and the adverse effects of cancer therapy while restoring mitochondrial function. Cancer Metastasis Rev. 29(3): 543-552 (2010); Nicolson, G.L. "Metabolic Syndrome And Mitochondrial Function: Molecular Replacement And Antioxidant Supplements To Prevent Membrane Oxidation And Reestore Mitochondrial Function". J. Cell. Biochem. 100: 1352-1369 (2007); Nicolson, G.L. and Ellithorpe, R. "Lipid Replacement And Antioxidant Nutritional Therapy For Restoring Mitochondrial Function And Reducing Fatigue and Reducing Fatigue In Chronic Fatigue Syndrome And Other Fatiguing Illnesses". J. Chronic Fatigue Svndr., 13(1): 57-68 (2006)).
화학치료법의 부작용들을 역전시키는 능력은 인간들 및 다른 종들에서 산화적 스트레스에 연관된 다른 문제들을 해결하는데 있어서의 성공 가능성을 제시한다. 미토콘드리아 기능이 손상된 질환들 및 증후군들의 예는 다음과 같다: 신경퇴화성 질환들(ALS, MS, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 말초 신경병증 등) 및 다른 신경학적 장애들, PAD, 뇌졸중, 만성 통증, 신경거동 질환들(ASD, ADD, ADHD, 아스퍼거 증후군 등), 대사 질환 및 당뇨병, 관상 심장 질환-ASHD, 혈관 질환들, 자가면역 질환들, 류마티스성 질환들, 예컨대 RA, 골관절염, 루푸스, 경피증, 다발근육염, 윤활낭염, 피로 질환들, 예컨대 CFS, 섬유근육통 증후군, 걸프전 질환, 천식 및 다른 호흡기 장애들, GI 장애들, 예컨대 IBS, IC, CD, 생식능력, 임신 및 신생아학, 청력 손실, 만성 감염들(예컨대 간염, 전립선염, 비뇨기 및 방광 감염들, 미코플라즈마, 클라미디아, HIV 등), 스트레스, 모든 수술 형태들, 예컨대 기관 이식, 조직 보수, 재건 수술, 모든 암 형태들, 시력 관리, 치아 관리, 알코올 중독, 노화 등.
NT 인자(NT1)는 인간 임상 연구들 및 동물 모델들 모두에서 평가되었다. Seidman 등은 NT 인자가 18~20월령 래트들에서 노화에 연관된 청력 상실을 예방한다는 것을 발견하였다. NT 인자는 대조 연령 동물들에서의 35~40db의 역치 청력을 시험군에서 13~17db로 이동시켰다. 결과들은 유의미하였다(p<0.005). 이들은 또한 NT 인자가 로다민-123 수송 분석들에서 측정되는 달팽이 미토콘드리아 기능을 보존하여 미토콘드리아 기능을 34% 증가시키는 것을 확인하였다. 로다민-123은 미토콘드리아로 수송되며, 여기서 미토콘드리아가 완전히 기능적인 조건들 하에서만 환원된다(Seidman, M., Khan, M. J., Tang, W. X. 등, Influence of lecithin on mitochondrial DNA and age-related hearing loss. Otolaryngol Head Neck Surg. 127: 138-144 (2002)).
NT 인자(NT1)는 암 치료법들의 효과들, 예컨대 화학치료법-유도 피로, 오심, 구토 및 화학치료법에 연관된 다른 부작용들을 감소시키기 위해 암 환자들에서 비타민 및 미네랄 혼합물(Propax™; www.propax.com)에 사용되었다(Colodny L, Lynch K., Farber C, Papish S. 등, JANA 2:17-25, 2000).
화학치료법을 받는 암 환자들에서 12주의 이중 맹검, 교차, 위약 대조, 무작위 시험에서, Propax™(NT 인자 함유) 보충은 피로, 오심, 설사, 미각 손상, 변비, 불면증 및 다른 삶의 질 지표들을 개선시켰다. 연구에서 환자들의 64%는 이들 및 다른 화학치료법 유도 부작용들의 유의미한 개선을 보고하였으며, 추가 29%는 부작용들의 안정화에 의해 증명되는 유익한 결과들을 보여주었다(부작용들의 추가 증가 없음). 연구에 사용된 Propax™ 보충제들을 이용한 대조군의 후속 치료에서, 이제 Propax™ 보충제를 수여받는 환자들은 오심, 미각 손상, 피곤함, 식욕, 아픈 느낌 및 다른 지표들에서 신속한 개선을 보고하였다. NT 인자를 포함하는 Propax™는 Piper 피로 척도(Piper B.F., Linsey A.M., Dodd, M.J. Oncol. Nursing Forum. 14:17-23. 1987; Piper B.F., Dribble S.L., Dodd M.J. Oncol. Nursing Forum. 25:667-684, 1998)로 측정하는 피로를 감소시키기 위해 다양한 임상 진단들을 갖는 중증 피로를 갖는 노년 대상체(>60세)를 대상으로 한 파일롯 연구에 사용되었다. NT 인자를 함유하는 Propax의 사용 8주 후 중증에서 중등으로 피로가 약 40% 감소하는 것으로 나타났다. 결과들은 매우 유의미하였다(p<0.0001)(Ellithorpe R.R., Settineri R., Nicolson G.L JANA. 6(1):23-28. 2003).
또 다른 연구에서 중등 및 약하게 피로한 대상체들에서 피로에 대한 NT 인자(NT1)의 효과들을 시험하였다. 연구는 이들의 미토콘드리아 기능이 NT 인자의 투여에 의해 개선되는지를 피로 스코어들의 개선과 함께 로다민-123의 수송 및 환원으로 측정하여 결정하도록 설계되었다. 이 임상 시험의 결과들을 도 6에 나타낸다(Agadjanyan, M., Vasilevko, V., Ghochikyan, A., Berns, P., Kesslak, P., Settineri, R.A. and Nicolson, G.L.; Nutritional Supplement(NT Factor) Restores Mitochondrial Function and Reduces Moderately Severe Fatigue in Aged Subjects. J. Chronic Fatigue Svndr., 11(3): 23-36 (2003)).
NT 인자 8 또는 12주 처리 후, 피로가 각각 33% 또는 35.5% 감소하였다. 피로 측정을 위해 검증된 기구를 이용해서 수득한 결과들은 매우 유의성이 있었다(p<0.001). 중등 피로의 환자들에 대한 지질 대체 시험에서, 피로 감소는 미토콘드리아 기능의 상당한 획득과 병행되었다. 또한, 피로 및 미토콘드리아 기능 간에 우수한 상관성이 있었다(도 6). 미토콘드리아 기능은 단 8주 동안 NT 인자의 사용에 의해 유의미하게(p<0.001) 개선되었다.
NT 인자 사용 12주 이후, 미토콘드리아 기능은 젊고 건강한 성인들에서 확인되는 것과 유사하였다(도 6). NT 인자 사용 중단 12주 후, 대상체들의 피로 및 미토콘드리아 기능을 재측정하였다. 이들의 피로 및 미토콘드리아 기능은 출발 값들 및 NT 인자 8주 또는 12주에 확인되는 것들 사이의 중간으로, 보충제의 계속된 사용이 더 낮은 피로 스코어를 유지하고 미토콘드리아 기능의 개선을 보이기 위해 필요할 수 있음을 시사한다. 결과들은 미토콘드리아 지질 대체 치료법이 미토콘드리아 기능을 유의미하게 복구할 수 있음을 시사한다(Nicolson, G.L. and Ellithorpe, R. J. Chronic Fatigue Svndr., 13(1): 57-68, 2006).
이러한 연구들에 근거하여, 노화 및 특정 질환 상태들에서 에너지 생성의 쇠퇴가 부분적으로는 ROS 및 RNS에 의한 미토콘드리아 막 지질 과산화 및 손상된 막 분자들의 보수 또는 대체 실패에 관련되는 것으로 보인다고 결론지었다. ROS에 의한 막 손상 및 후속 미토콘드리아 기능부전이 또한 미토콘드리아 DNA(mtDNA)에서 개질들(특히 돌연변이들 및 결실들)로 이어질 수 있다. 미토콘드리아 노화 이론에서는 만성 퇴화성 질환들의 발생이 부분적으로 경시적인 축적된 mtDNA 돌연변이들 및 결실들과 미토콘드리아막들에 대한 산화적 손상의 결과라고 제시한다(Wei Y.H., Lee H.C. Exp. Biol. Med., 227:671-682, 2002; Sastre J., Pallardo F. V., Garcia de la Asuncion J., Vina J., Free Radical Res, 32(3): 189-198, 2000; Kowald A. Exp. Gerontol., 34:605-612, 1999).
이러한 연구들은 미토콘드리아막 지질 과산화 및 mtDNA 손상 정도와 특정 만성 질환들의 발생을 연관시킨다. 따라서 mtDNA 및 미토콘드리아막들에 대한 손상은 세포 생존뿐만 아니라 노화 현상 자체를 위해 중요한 유전자들의 발현에서 변화를 일으키는 연령-연관 퇴화성 질환들의 병리학에 관여하는 것으로 보인다. 미토콘드리아막 완전성 및 유동성의 복구는 전자 수송 사슬의 최적 기능 수행을 위해 중요하다. 노화 및 산화적 스트레스 증가에 연관된 질환에서의 에너지 생성 감소는 막 지질들을 개질하고 미토콘드리아막 투과성을 증가시키고 세포사 프로그램들(아폽토시스)을 활성화할 수 있다(Koboska, J., Coskun, P., Esposito, L, Wallace, D.C. Proc. Nat.Acad. Sci. USA. 98:2278-2283, 2001). 이들 인자들은 함께 노화 절차에서 주요 역할을 수행할 수 있고, 또한 노화 관련 퇴화성 질환들의 발생에 영향을 미친다(Johns, D.R. N. Engl. J. Med. 333: 638-44, 1995).
신규 지질 제형물의 1주 내 피로 감소에 대한 효과들
NT 인자의 고유한 독점 제형물(표 1에 나타낸 조성물)의 이전 연구들은 2 및 3개월 간격들에서 피로 감소를 나타내었다. 그러나 하기 표 2에 나타낸 신규 지질 제형물을 이용하여 변화 수준에 있어서의 유의미하고 예측하지 못한 개선들과 개선 신속성이 발견되었다(본원에서 NT2로도 불림).
[표 2]
Figure pct00002

치료 후 1주일 말기에 피로 수준을 측정하기 위한 임상 연구를 수행하였다. 피로에 대한 온라인 조사를 이용하여 항산화제/비타민 혼합물과 조합된 신규 지질 제형물의 효과들을 평가하였으며, 조합은 NT2 B-비타민 복합체로 불렀다. 연구에 사용된 NT2 B-비타민 복합체는 표 3에서 후술되는 바와 같이 항산화제/비타민 혼합물이 첨가된 NT2를 포함하였다:
[표 3]
Figure pct00003

NT2 B-비타민 복합체는 평균 연령 57.3세 및 다양한 피로 수준을 갖는 67명 대상체군에서 1주 이내에 평균 36.8%(p<0.001)로 Piper 피로 척도(PFS)(온라인 사용에 대해 적용되는 검증된 조사 기구)로 측정되는 피로를 유의미하게 감소시켰다. 이는 상술된 NT 인자 제형물을 이용한 결과들에 비해 유의미한 개선이다. 보충제에 대한 남성들 및 여성들 반응간에 차이는 없었으며, 연구 동안 유해 사례는 일어나지 않았다.
평가 대상체들은 측정 가능한 피로(PFS 상에서 3-10)를 가졌다. 각 참여자는 1주 동안 오전에 3개 정제들 및 저녁에 2개의 NT2 B-비타민 복합체(상술된 조성물)로 나뉜 권장 1일 용량을 복용하였다. 모든 대상체들은 이전 스코어에 대해 액세스하지 않고 온라인으로 첫주 말기에 PFS 평가를 반복하였다. PFS는 0(피로 없음)부터 10(중증) 피로까지 등급화된 22개의 수치화 척도 질문들로 이루어진다. 이들 질문들은 4개 차원들의 주관적 피로를 측정한다: 거동/중증도(6개 질문들); 감정/의미(5개 질문들); 감각(5개 질문들); 및 인지/기분(6개 질문들). 답변들을 이용하여 4개 서브척도/차원 스코어들 및 전체 피로 스코어들을 계산한다. 표준화된 알파(Cronbach의 알파)는 어느 서브척도들에서도 0.90 미만으로 떨어지지 않았고, 22개 질문들의 전체 척도에 대한 표준 알파는 0.96으로, 확립된 기구에 대한 뛰어난 신뢰성을 시사하였다.
NT2 B-비타민 복합체는 PFS에 의해 측정되는 중등 피로 대상체들의 전체 피로 스코어들을 개선하였다(표 4). 초기 PFS 군의 평균(평균±표준 오차 평균) 전체 피로 스코어는 9.56±0.36이었고, 보충제 처리 1주 후 이것이 6.02±0.295로 개선되거나 피로가 36.8% 감소하였다. 피로값의 평균 감소는 t-평가(p<0.001) 및 Wilcoxon 유부호 랭크(p<0.001) 분석들에 있어 유의미했다. 연구 경과 동안 유해 사례는 없었다.
Piper 피로 척도 또한 전체적 피로, 거동/중증도, 감정 의미, 감각 및 인지/기분을 포함하는 하위분류들로 분류될 수 있다(표 5). 이들 모든 하위분류들은 1주 시험 말기에 34.6%에서 40.6%로의 감소를 보여주어 피로의 모든 하위분류들에서 개선들이 있었음을 시사한다.
NT2 B-비타민 복합체 제형은 1주 말기에 피로의 35.4% 감소를 일으켰다. 대조적으로 선행 기술에서 제공하는 NT 인자 제형(NT1)(표 1)은 더 적거나 동등한 피로 감소를 일으키는데 8 내지 12주가 필요하였다. 이러한 발견은 기존의 상이한 지질 제형물의 이전 성능에 비해 본원에 기재된 신규 NT2 B-비타민 복합체 제형의 실질적 개선을 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00004

[표 5]
Figure pct00005

지질 에너지 음료(NT3) 조사 결과들
다음은 본원에서 NT3으로 불리며, 상기 표 2에 나타낸 인지질 조성물(NT2)만을 함유하고 액체 에너지 음료로 전달되는 신규 지질 액체 제형물에 대한 평가 결과들이다.
[표 6]
Figure pct00006

지질 에너지 음료(NT3)의 효과들을 평균 연령이 56세인 55명 자원자들의 모집단(29명 남성 및 26명 여성)에서 평가하였다. 이 연구는 에너지 수준들, 피로, 인지 기능 및 정신 명료에 대한 인지질들의 본 신규 제형화 조성물의 효과들을 결정하기 위해 수행하였다. 제형 600mg을 혼합 베리 풍미제와 함께 감미제로 스테비아를 함유하는 물 2온스 중에 현탁하였다. 본원에 기재된 특정 지질들을 2온스 음료 중에 29명의 남성 및 여성 일반 모집단(평균 연령 56세)에게 투여하였다. 대상체들은 음료를 제공받기 전에, Piper 피로 조사 질문서(PFS)를 작성하였다. 조사 완료 직후 각 자원자는 NTF 지질(NT5) 보충제를 마셨다. 치료 2시간 후 PFS 질문서를 다시 작성하였다. 또한 PFS에 부가하여 보충 질문서를 이용하여 치료 기간 2시간 후 작성하였다.
결과들: 치료 전후 PFS 반응들을 비교하고 대립 양측 t-평가에 의해 통계적으로 분석하였다. 전체적 피로는 2시간 평가 기간 말기에 36.2% 감소하였다(P<0.0006). 거동/중증도, 감정/의미, 감각, 및 인지/기분 서브척도는 각각 NT3 투여 후 32.3%(P<0.0007), 34.1%(P<0.0016), 29.8%(P<0.024) 및 27.6%(P<0.0001) 감소하였다(표 7). 참가자들의 91%는 NT3 조성물 음용 후 몇시간 내에 에너지 증강을 느꼈다고 주장했다. 이 군에서는 59% 에너지 개선 또는 "에너지 증가", 68% 정신 명료 개선 및 67% 정신 집중 개선을 기록하였다(도 8).
[표 7]
Figure pct00007

동일 시험에서, 참가자들은 치료 2시간 후 보충 질문서에 답변하였다. 반응들은 반응자의 약 70%가 보충제 섭취 1시간 이내에 증가된 에너지, 증가된 정신 명료, 증가된 정신 집중 및 증가된 전념을 경험함을 나타냈다(도 21, 22). 시험군의 25%는 15분 내에 에너지가 증가했다는 느낌을 보고했으며, 7%는 30분 내에 에너지가 증가했다는 느낌을 보고했고, 21%는 45분 내에 그리고 18%는 보충제 섭취 1시간 내에 에너지가 증가했다는 느낌을 보고했다(도 23).
NT5 조성물 사용에 의해 2시간 기간 내에 피로 감소(에너지 증가)에 유의미한 영향을 미치는 능력 및 에너지; 정신 명료, 정신 집중 및 전념이 증가했다는 느낌은 선행 기술에 비해 개선을 나타냈다. 선행 NT 인자 단독으로는 이렇게 짧은 시간 단위 내에 효과적으로 나타나지 않았음을 주지해야 한다. 선행 NT 인자는 2시간 내 피로의 유의미한 감소를 나타내는 본 최근 연구에 비해 최소 2개월의 임상 설정에서 연구되어 전체적 피로의 45% 감소를 나타낸다.
이들 데이터는 지질 에너지 음료 NT3 보충제 섭취 후 수시간 내에 증가된 에너지 및 인지 기능의 감지를 나타낸다. 이 연구는 지질 에너지 음료(NT3) 인지질 제형을 이용함으로써 비등한 항피로 결과들을 수득하기 위해 이전의 독점적 인지질 제형 연구들에서 보고된 바와 같이 2 내지 3개월에 필요했던 이전의 지질 조성물(NT1)에 대비하여 상대적으로 즉각적인 유익 반응들을 나타냄으로써 선행 기술에 비해 개선을 드러낸다.
[표 8]
Figure pct00008

체중, 비만, 신체 질량, 식욕 및 피로에 대한 페이솔루스 첨가 NT2 지질들(NT4)의 효과
FDA-승인 아밀라아제 저해제를 함유하는 전체 천연 경구 보충제 혼합물을 이용한 체중 감량 임상 시험이 본원에 기재된다.
그 목적은 대상체들이 식욕 및 피로의 증가 없이 그리고 식사 또는 운동 패턴들의 변화나 또는 약물들, 약초들 또는 카페인들의 이용 없이 체중을 안전하기 뺄 수 있는지를 결정하기 위한 것이었다. 2개월의 공개 라벨 임상 시험을 매 식사 30분 전에 아밀라아제 저해제(백색 강낭콩 추출물 500mg)+NT2 500mg을 함유하는 NT4의 경구 혼합물(Healthy Curb™)을 이용하는 30명의 환자들로 시작하였다. 체중 및 측정을 매주 수행하고, 식욕을 평가하고, 피로는 Piper 피로 척도를 이용하여 측정하였다(Piper BF, Dribble SL, Dodd MJ 등, The revised Piper Fatigue Scale: Psychometric evaluation in women with breast cancer, Oncol Nursing Forum 1998; 25:667-684). 참가자들의 63%는 허리 및 엉덩이 둘레 각각의 2.5 및 1.5 인치 감소와 함께 평균 6파운드를 감량하였고, 참가자들의 전체군은 허리 및 엉덩이 둘레 각각의 1.5 및 1 인치 감소와 함께 평균 3파운드를 감량하였다. 참가자들은 전체 시험 동안 허리 및 엉덩이, 신체 질량 지수(BMI) 및 기초 대사율(BMR) 감소와 함께 점차적이고 일관된 체중 감량을 경험하였다. 단것에 대한 갈망 감소와 함께 전체 식욕이 44% 감소하여 뚜렷한 식욕 억제의 발생을 증명하였다. Piper 피로 척도를 이용하여, 전체 시험군은 전체 피로에서 평균 23% 감소를 나타내었다. 혈액 지질 프로필들이 일반적으로 개선되어 개선된 심혈관 건강을 시사하였으며, 유해 효과들이 임상적으로 주지되거나 혈액 화학에서 발견되지 않았다(Nicolson, G.L., Ellithorpe, R., and Settineri, R. Dietary Supplement Healthy Curb for Reducing Weight, Girth, Body Mass, Appetite And Fatigue While Improving Blood Lipid Values With NT Factor Lipid Replacement Therapy. J. Invest Myalgic Encephalomyelitis 3(1): 39-48 (2009). 문헌 제목은 NT인자를 나타내고 있으나, 사용한 지질 조성물은 NT1이 아닌 NT2였다).
결론들: 이 시험에서 대부분의 대상체들은 체중이 감량되었고, 감소된 허리 및 엉덩이 측정치들 및 전체적 신체 질량을 나타내었다. 이들의 전체적 피로가 감소되었고, 이들은 뚜렷한 식욕 억제를 경험하였다. NT2 제형물은 완전히 안전하며 어떠한 부작용도 없는 것으로 나타났고, 극히 잘 관용되었으며, 식사 또는 운동 패턴들의 변화 없이 체중을 관리하려는 사람들을 위해 안전하고 효과적인 수단인 것으로 나타났다.
체중 및 비만 감소: 참가자들의 전체군은 엉덩이 및 허리 둘레 각각의 1.5 및 1 인치 평균 감소(도 10, 11)와 함께 평균 3파운드를 감량하였다(도 9). 참가자들의 63%(반응자군)는 엉덩이 및 허리 둘레 각각의 2.5 및 1.5 인치 평균 감소(도 13, 14)와 함께 평균 6파운드를 감량하였고(도 12), 참가자들은 전체 시험 동안 허리 및 엉덩이 감소와 함께 점차적이고 일관된 체중 감량을 경험하였다.
신체 질량 지수 감소: 신체 질량 지수(BMI)는 체중(파운드)×703/신장(인치)2으로 계산되었다. 전체 군에서 0.18(도 15) 및 반응자군에서 0.49(도 16)의 평균 BMI 감소가 있었다.
기초 대사율 감소: 기초 대사율(BMR)은 휴지 대사율을 계산하기 위해 신장, 체중, 연령 및 성별 변수들을 이용한다. BMR의 전체적 변화 및 반응자군의 변화를 도 17, 18에 나타낸다. 이들은 다음과 같이 계산되었다:
여성: BMR = 655 + (9.6×체중(kg)) + (1.8×신장(cm)) - (4.7×연령)
남성: BMR = 66 + (13.7×체중(kg)) + (5×신장(cm)) - (6.8×연령)
식욕 억제: 단것에 대한 욕구 감소와 함께 전체적 식욕이 44% 감소하였다(도 19); 따라서, 뚜렷한 식욕 억제가 일어났다.
피로 억제: Piper 피로 척도를 이용하여, 전체 시험군은 시험 동안 전체적 피로의 평균 23% 감소를 나타내었다(도 20).
혈액 지질 프로필들: 혈액 지질 프로필들이 일반적으로 개선되어(표 9), 개선된 심혈관 건강을 시사하였으며, 유해 효과들이 임상적으로 주지되거나 혈액 화학들에서 발견되지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
[표 9]
Figure pct00009

참가자들은 시험 동안 허리 및 엉덩이, 신체 질량 지수(BMI) 및 기초 대사율(BMR) 감소와 함께 점차적이고 일관된 체중 감량을 경험하였다. 이 시험에서의 NT2 사용은 선행 기술 대비 개선을 보이며, 식욕 억제, 체중 조절, 에너지 증가 및 피로 감소를 최초로 나타낸다. 또한 유해 효과가 보고되지 않았고, 혈액 화학들 및 지질 분석들은 시험 말기에 대상체들이 실제로 개선된 지질 프로필들을 가짐을 시사하였다.
미토콘드리아 기능이 인지질들 조성물들의 전달에 의해 개선될 수 있다는 것이 일반적으로 나타났지만, 본원에서는 인지질들 전달의 이점들이 신규 인지질 제형물(NT2)에 의해 유의미하게 증강될 수 있다는 것을 나타낸다. 추가 이점들은 치료할 특정 기관, 질환 상태 또는 동정된 결핍증에 대해 조성물을 맞춤화하여 수득될 수 있다. 이는 조성물의 단순한 최적화가 아니다. 대신에 특정한 목적 최종 결과를 수득하기 위해 생물학적 원천들을 포함하는 신규 원천들로부터 수득된 독특한 제형물들뿐만 아니라 특정 조합의 지질들 및 지방산들의 제조를 필요로 한다. 후술되는 바와 같이, 각 신체 기관 및 기관 내 세포들의 정상 기능 수행을 위해서는 인지질들의 기관-특이적 조합이 필요하다. 또한 이러한 인지질들의 기관-특이적 조합은 상이한 질환들을 치료하기 위해 사용하는 경우 다를 수 있다. 어떠한 경우에도, 변화가 원인인지 또는 효과인지 여부와 무관하게 막, 세포, 기관 또는 시스템을 적절한 인지질 균형으로 회복시키기 위한 선택된 인지질들의 전달을 비정상성 해결을 위한 효과적인 접근법으로서 본원에 나타낸다.
전체 신체 기준으로 또는 기관 특이적 기준으로 정상 인지질들의 균형을 유지하기 위해, 또는 특정 질환 관련 인지질들의 불균형들을 해결하기 위해 원하는 전달용 조성물들을 형성하도록 시판 인지질들을 조합할 수 있지만, 식물, 동물, 진균, 조류, 원생동물, 및 박테리아종들을 위한 추출, 정제, 분획화 및 조합/조성 절차가 또한 본원에 개시된다. 따라서 특정 인지질 분획들, 예컨대 PG가 농축된 지질 및 인지질 프로필이 수득된다. 상기 프로필은 특정 인지질 분획들이 농축되었다는 것을 제외하고는 난황들, 대두들 및 다른 원천들로부터 레시틴의 추출 공정들의 이용으로 생성되는 것과 유사하다. 식물, 동물, 진균, 조류, 원생동물, 및 박테리아종들에 이용할 때 이러한 절차들은 특정한 원하는 조성물들을 제조하기 위해 이용될 수 있다.
예로서, 신규 지질 제형물의 특정 구현예의 조성물은 하기 인지질들을: PC 19~29%, 바람직하게 약 24%, PE 15~25%, 바람직하게 약 20%, PA 3.5%~10%, 바람직하게 약 7%, PI 10~18%, 바람직하게 약 14%, PG 2~10%, 바람직하게 약 5%, 당지질들 10~20%, 바람직하게 약 15%, 포스파티딜세린 (PS) 5~11%, 바람직하게 약 8%를 포함하는 다른 인지질들, 단위 당 약 1,350mg의 전체 중량에 대한 나머지 다른 물질들(본원에 열거된 모든 백분율은 중량%임)을 포함하며, 여기서 1일 투여량은 다중 단위일 수 있고, 신규 지질 제형물 A 및 시아니틴 A는 포스파티드산을 기준으로 하는 당인지질들 및 포스파티드산이 농축된다. 신규 지질 제형물 C 및 시아니틴 C는 포스파티딜콜린을 기준으로 하는 당인지질들 및 포스파티딜콜린이 농축된다. 신규 지질 제형물 E 및 시아니틴 E는 포스파티딜에탄올아민을 기준으로 하는 당인지질들 및 포스파티딜에탄올아민이 농축된다. 신규 지질 제형물 G 및 시아니틴 G는 포스파티딜글리세롤을 기준으로 하는 당인지질들 및 포스파티딜글리세롤이 농축된다. 신규 지질 제형물 I 및 시아니틴 I는 포스파티딜이노시톨이 농축된다. 신규 지질 제형물 S 및 시아니틴 S는 포스파티딜세린을 기준으로 하는 당인지질들 및 포스파티딜세린이 농축된다. 탈유 신규 지질 제형물이 최종 조합 제품에 대해 원하는 특정 지방산이 농축된 트리글리세리드 또는 다른 오일들과 조합될 수 있다. 예를 들어, 신규 지질 제형물 A는 리놀레산 오일들, 예컨대 홍화, 해바라기, 또는 포도씨 오일이 농축될 수 있다. 신규 지질 제형물 S는 올레산 함량이 높은 오일들, 예컨대 카놀라, 피칸 및 다른 오일들이 농축될 수 있다. 리놀레산(홍화 또는 해바라기 유래)이 농축된 신규 지질 제형물 A를 포함하는 특정 조합 A의 조성물이 표 10에 기재된다.
[표 10]
Figure pct00010

제한이 아닌 예로서, 지질들의 PC-농축 원천은 도 4에 도식적으로 나타내고 후술한 추출에 의해 원료 또는 추출된 지질들로부터 수득될 수 있다. 신규 지질 제형물, 예컨대 NT2를 생성하기 위한 레시틴의 추출을 위해 이용되는 공정의 예는 하기 단계들을 포함한다.
a) 120g의 레시틴 또는 식물 추출물 10을 250 내지 320ml의 90% 에탄올/10% 물 용액 12 중에서 6.25 내지 25g의 적합한 산(하기 참고)과 조합한다(단계 A).
b) 혼합물을 끓인 뒤 열에서 분리한다(단계 B).
c) 냉각된 혼합물을 용매(액체) 분획 14 및 불용성 분획 16으로 분리한다(단계 C).
d) 단계 C의 용매(액체) 분획 14를 1℃로 냉각하고, 용매(액체) 분획 18을 냉각 시 형성되는 이차 불용성 분획 20과 분리한다(단계 D).
단계 C에서 분리된 불용성 분획 16 및 단계 D로부터의 이차 불용성 분획 20을 하기 단계 F를 위해 보관한다.
e) 단계 D로부터의 용매(액체) 분획 18을 단계 E에서 에탄올/물 혼합물의 증발에 의해 농축하여 제 3 고체 분획 22를 얻는다(대안적으로 단계 D로부터의 액체 분획 18을 단계 H에 직접 사용한다).
f) 단계 C, D로부터의 불용성 분획들 16, 18을 90ml의 80%에탄올/20% 물 24 중에서 1 내지 4g의 적합한 산 26(하기 참고)과 조합하고(단계 F) 끓였다.
g) 단계 F로부터의 비등 용액을 5.5℃로 냉각하여 용해된 물질 28을 포함하는 용매를 불용성 분획 30으로부터 분리한다(단계 G); 불용성 분획은 버린다.
h) 단계 D로부터의 용매 분획(또는 단계 E에서 증발 후 건조된 물질)을 단계 G로부터의 용매 분획 28과 조합하고 용매를 증발시켜 지질 30을 얻는다.
상기 절차에서 90/10 에탄올/물을 명시하였으나, 당분야 숙련자는 본원의 교시들에 근거하여 최대 100% 알코올 또는 10% 미만 알코올을 포함하는 광범위한 알코올/물 조합들이 사용될 수 있고, 및 메탄올, 이소프로판올, 부탄올 등뿐만 아니라 용매 추출 절차들에서 통상 사용되는 화학적으로 개질된 알코올들을 비제한적으로 포함하는 다른 알코올들도 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 알코올들 및 다른 알코올 상용성 용매들의 조합들이 물 대신 사용될 수 있다. 알코올 추출제 용액의 조성을 변경함으로써(농도를 변경하거나 상이한 알코올들을 이용하여), 생성 지질 최종 제품의 조성이 또한 최종 제품에서 원하는 인지질들을 수득하기 위해 각 지질 성분의 용해도에 근거하여 맞춤화될 수 있다.
건조된 가용성 분획은, 예를 들어 물, 글리세린, 판테틴 또는 다른 적합한 담체를 이용하여 재구성되거나 다른 적합한 담체들 또는 부형제들, 예컨대 비제한적으로 붕해제들, 결합제들, 약물 가용화제들, 코팅제들, 충진제들, 항산화제들, 항접착제들, 희석제들, 풍미제들, 색소들, 윤활제들, 글라이딩제들, 보존제들, 흡착제들, 감미제들, 조직화제들, 향수들 등과 조합되어 생성 인지질들을 사용 가능한 형태로 만들 수 있다. 당분야 숙련자는 적합한 여러 대안적 담체들 또는 부형제들을 인지할 것이다. 이들에는 칼슘 스테아레이트, 크로스포비돈(PVP), 디칼슘 포스페이트(DCP), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 마그네슘 스테아레이트, 말토덱스트린, MCC(미소결정성 셀룰로오스), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 실리콘 디옥시드, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 나트륨 크로스카르멜로오스(CMC-Na), 나트륨 전분 글리콜레이트, 왁스성 옥수수 전분이 비제한적으로 포함된다. 도 4의 공정에서 생성되는 건조된 가용성 분획들은 레시틴, 식물 물질들, 특히 오일 종자 전구체들, 또는 다른 지질 함유 원료들이 원료로서 사용되는 경우 다양한 신규 지질 제형물들을 포함한다.
도 4 공정에서 사용하기 적합한 산들에는 리포산, 피페르산, 아르헤니우스산들, 브론스테드산들, 루이스산들, 단양자산들, 다중양자산들, 약산들, 강산들, 광산들, 설폰산들, 카르복실산산들이 비제한적으로 포함된다.
도 5에 도식적으로 나타낸 이차 추출 공정은 생물학적 원료 100을 이용하여 시아니틴들로 불리는 상이한 신규 조성물들을 생성하기 위해 채용될 수 있다. 이 추출의 구현예에서, 단계들은 도 5를 참조로 다음과 같다:
a) 적합한 원료 100(조류, 박테리아 등)을 공급한다(단계 A).
b) 원료 100은 충분한 온도에서 충분한 시간 동안(실온 내지 약 60℃에서 약 30분-5시간 동안) 식품 유도체들을 가공하기 적합한 비극성, 비독성 용매 102(헥산이 바람직한 용매이다)를 이용하여 추출하여 원료에서 가용성 지질들 및 다른 가용성 성분들을 추출한다(단계 B).
c) 추출물-함유 헥산 용액 104는 원심분리기를 이용하여 추출된 원료 106으로부터 분리하거나 고체 물질을 액체로부터 침강시키거나 여과하고 고체를 버린다(단계 C).
d) 분리된 유기 용액 104(용해된 물질을 함유하는 헥산 또는 다른 용매)(단계 D)를 진공, 질소 버블링 또는 다른 증발 공정에 노출하여 용질 108, 지질들을 함유하는 오일을 분리하며, 오일에는 유기 용매가 없다(단계 E).
e) 오일은 소량의 물을 오일에 첨가하고(단계 F), 물을 오일상과 혼합하고 오일 112 및 물 114 상들로부터 형성되는 "고무" 110(단계 G)을 분리하여 탈고무화한다.
h) 고무 110을 건조하거나 동결건조하여 시아니틴 116으로 불리는 인지질들을 생성한다(단계 I).
이어서 인지질 성분(시아니틴) 116의 추가 정련을 도 4에 나타낸 추출 프로토콜을 이용하여 수행할 수 있다.
지질 추출물을 수득하기 위해 비극성 용매 추출을 이용한 후 PL 분획(시아니틴들)을 수득하기 위해 소량의 물로 무용매 오일을 탈고무화하는 추출 절차는 다른 원료들에 적용될 수 있다. 다양한 신규 원료들의 예에는 식물들, 동물들, 진핵생물인 단세포 개체들, 조류 및 효모 또는 진균을 포함하는 원핵생물인 단세포 개체들이 포함된다. 표적화된 미생물들에는 아퀴펙스, 써모토가, 박테로이드, 시오파가, 플랑크토마이세스, 시아노박테리아, 프로테오박테리아, 스피로케트, 그램 양성, 녹색 필라멘트성 박테리아, 피드로딕티쿰을 포함하는 박테리아; 써모프로테우스, T. 셀러, 메타노코커스, 메타노박테리움, 메타노스카르시나, 할로필스를 포함하는 아케아; 엔타모에배, 점균류, 동물류, 진균, 식물들, 섬모체들, 플라겔레이트, 트리코모나드, 마이크로스포리디아 및 디플로모나드를 포함하는 진핵류가 포함될 수 있다.
또한, 원료들은 농축 신규 조성물들 또는 시아니틴들을 직접 제공하기 위해 특정 천연(또는 변형) 지질 프로필들에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 포스파티딜글리세롤을 함유하는 미소조류와 같은 종들이 원료로 선택될 수 있다. 이러한 미소조류종들에서 찾는 지질들에는 카디오리핀 및 포스파티딜글리세롤에 대한 전구체들이 포함되며, 포스파티드산, 디아실글리세롤, 시티딘 디포스페이트 디아실글리세롤(CDP-DAG), 글리세롤-3-포스페이트, 3-sn-포스파티딜-1'-sn-글리세롤 3'-포스파티드산, 포스파티딜글리세롤; 복합 리포아미노산들, 예컨대 알라닐포스파티딜글리세롤 및 라이설포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜트레오닌; 베타인 지질들, 예컨대 디아실글리세릴트리메틸호모세린, 디아실글리세릴 히드록시메틸트리메틸-베타-알라닌 및 디아실글리세릴카르복시히드록시메틸콜린; 라이소인지질들, 예컨대 라이소포스파티딜글리세롤, 라이소비스포스파티딜글리세롤, 라이소포스파티딜콜린, 라이소포스파티딜세린; 당인지질들, 예컨대 글리코실디아실글리세롤들, 포스파티딜글루코오스, 스핑고지질들이 포함될 수 있다.
또한, 이들 전구체 원료들에서 수득되는 추출물들은 적합한 지방산들, 예컨대 팔미트산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 지방산들 16:0, 18:0, 18:1; n-3(오메가-3); 위치들 sn-1 및 sn-2; 18:2(n-6)가 농축될 수 있다. 다른 아실쇄들은 추출되는 기관 또는 개체에서의 결핍증에 따라 선택될 수 있다.
또한, 배양 또는 천연 성장 조건들은 포스파티딜글리세롤의 농축을 일으키거나 다른 표적화된 지질들의 존재를 야기하는 조건들 하에 선택된 미소조류를 성장시켜 조작될 수 있다. 예를 들어, 의도적으로 조작될 수 있는 조건들에는 명암 주기의 조정, 성장 배지의 온도 조정; 지질들의 대사를 촉진하기 위해 첨가되는 영양 인자들, 예컨대 망간염들의 변경, 성장 배지의 pH 조정; 성장 배지의 염도 조정; 성장 종들의 농도 조절 또는 조정 및 포스파티딜글리세롤 또는 다른 표적화된 지질들의 생산을 증강시키고 최대화하기 위해 모두 성장 배지에 첨가하기 위한 원료의 선택이 비제한적으로 포함된다.
미생물들로부터의 시아니틴은 조직-특이적 미토콘드리아막들뿐만 아니라 조직-특이적 세포막들에서 발견되는 특징적 지질들을 대체하기 위한 신규 군의 보충제들이다. 미소조류 및 다른 개체들로부터의 지질들, 특히 인지질들의 추출 및 농축은 특정 인간 장애들을 치료하기 위해 다양한 인지질들 및 당인지질들을 제공한다. 상이한 인간 기관들의 인지질 조성은 상당히 다르다. 다른 화합물들의 첨가에 의해 농축될 수 있는 신규 지질 제형물들 또는 시아니틴의 특별히 고안된 인지질 프로필들은 다양한 기관-특이적 치료들 또는 질환 상태들에 대한 건강 복구뿐만 아니라 노화 및 질환 효과들을 정지 또는 역전시키는데 바람직하다. 도 7은 특정 기관 또는 조직 인지질 프로필들의 예를 기재한다. 표 21은 특정 질환들 또는 기관들을 해결하기 위한 다양한 제형물들의 예를 기재한다. 신규 조성물들 단독으로 또는 시아니틴들과의 조합으로 치료될 수 있는 특정 질환들의 예를 후술한다.
시아니틴들 및/또는 신규 개시된 조성물들은 영향을 받는 질환 및 기관 또는 조직에 따라 특정 미토콘드리아 또는 세포막 치료법을 위한 특이적 인지질 프로필들로 맞춤화될 수 있다. 한편, 기재 추출물들 또는 시아니틴들(조직 특이성을 위해 조정되지 않은 것)은, 예를 들어 일반 건강, 항-노화, 삶의 질 개선 및 일반 질환 치료를 위해 사용될 수 있다.
레시틴 및 시아니틴 제조, 추출, 및 정제 공정
도 4 및 5를 참조하여, 예를 들어 포스파티딜글리세롤의 농도를 증강시키기 위한 다양한 천연 물질들의 가공 방법들은 천연(생물학적) 물질, 예를 들어 미소조류의 예비 제조, 추출 또는 농축을 포함한다.
가공될 수 있는 다양한 물질들의 예에는 박테리아, 예를 들어 아퀴펙스, 써모토가, 박테로이드, 시오파가, 플랑크토마이세스, 시아노박테리아, 프로테오박테리아, 스피로체트, 그램 양성, 녹색 필라멘트성 박테리아, 피드로딕티쿰; 써모프로테우스, 써모코커스 셀러, 메타노코커스, 메타노박테리움, 메타노스카르시나, 할로필을 포함하는 아케아; 엔타모에배, 점균류, 동물류, 진균, 식물들, 섬모체들, 플라겔레이트, 트리코모나드, 마이크로스포리디아 및 디플로모나드를 포함하는 진핵류가 비제한적으로 포함된다. 이러한 미소조류는 제한된 양의 바람직하지 못한 화합물들을 생성하거나 보유하기 때문에 바람직하다.
표적화된 화합물들의 예에는 포스파티드산, 디아실글리세롤, 시티딘 디포스페이트 디아실글리세롤(CDP-DAG), 글리세롤-3-포스페이트, 3-sn-포스파티딜-1'-sn-글리세롤 3'-포스파티드산, 포스파티딜글리세롤; 복합 리포아미노산들, 예컨대 알라닐포스파티딜글리세롤 및 라이설포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜트레오닌; 베타인 지질들, 예컨대 디아실글리세릴트리메틸호모세린, 디아실글리세릴 히드록시메틸트리메틸-베타-알라닌 및 디아실글리세릴카르복시히드록시메틸콜린; 라이소인지질들, 예컨대 라이소포스파티딜글리세롤, 라이소비스포스파티딜글리세롤, 라이소포스파티딜콜린, 라이소포스파티딜세린; 당인지질들, 예컨대 글리코실디아실글리세롤들, 포스파티딜글루코오스, 스핑고지질들을 비제한적으로 포함하는 카디오리핀 및 카디오리핀과 포스파티딜글리세롤에 대한 전구체들이 있다.
이들 전구체들에는 적합한 지방산들, 예컨대 팔미트산, 리놀레산, 스테아르산, 올레산, 알파-리놀렌산, 지방산들 16:0, 18:0, 18:1; n-3(오메가-3); 위치들 sn-1 및 sn-2; 18:2(n-6)가 포함될 수 있다.
첫번째 단계로서, 미소조류 또는 다른 물질로부터 물을 제거한다. 이어서 건조 물질을 373°K 내지 0°K 사이 온도에서 냉동하고 조절된 압력에서 유지한다. 대안적으로 표본을 273°K 내지 400°K 사이 선택 온도에서 끓일 수 있다.
대안적 가공에는 표본을 농축하고/하거나 바람직하지 못한 물질들 또는 분획들, 고체상 및 액체상, 또는 유기상 및 수성상들을 제거하기 위한 표본의 여과 또는 원심분리가 포함될 수 있다. 대안으로서, 분획들을 중력 또는 증가된 중력으로 야기하는 상이한 층들로 분리하는 것이 적절할 수 있다.
덜 선호되는 미소조류에서 발견될 수 있는 일부 바람직하지 못한 화합물들에는 마이크로시스틴들, 천연 및 외인성 독소들, 독성 금속들, 해로운 산화제들, 오르가노포스페이트들 및 다른 살충제들 또는 비료들, 및 핵산들이 포함될 수 있다. 그러나 덜 선호되는 미소조류는, 예를 들어 바람직한 성분들의 농도를 1상으로 증강시킴으로써 이러한 바람직하지 못한 화합물들을 감소시키거나 제거하기 위해 정제될 수 있다. 분획들의 상이한 상들 또는 층들로의 분리는 바람직하지 못한 성분들의 농도를 1상으로 감소시키기 위해 기체, 액체, 또는 고체 화학제들의 표본 또는 후속 상들로의 첨가에 의해 또는 분리 조건들의 개질에 의해 증강되거나 야기될 수 있다.
가공되는 종들은 시아니틴 또는 신규 지질 제형물들 A, C, E, G, I, 또는 S를 위한 농축 표적 지질들을 제공하기 위해 그 지질 프로필에 대해 특이적으로 선택될 수 있다.
미소조류, 박테리아, 단세포 개체들, 식물들, 식물 추출물들, 동물 조직들 및 동물 추출물들의 농축, 추출, 및 정제는 천연 항산화제들, 단백질들, 및 유익한 생체분자들의 농축물들을 제공할 수 있다. 또한, 엽록소-a, 크산토필, 베타-카로틴, 에키네논, 믹소크산토필, 제아잔틴, 칸타잔틴, 디아토잔틴, 3'-히드록시에키네논, 베타-크립토잔틴, 오실라잔틴에 더하여 피코빌리단백질들 c-피코시아닌 및 알로피코시아닌을 비제한적으로 포함하는 특정 생물학적 안료들도 회수될 수 있다.
시아니틴으로 불리는 생물학적 원료로부터 수득되는 지질, 인지질 및 식물안료뿐만 아니라 다른 유익한 생체분자 분획들은 식물들에서 추출된 레시틴 분획에서와 유사하다.
레시틴(트리티쿰종들)뿐만 아니라 2종의 조류(스피룰리나 및 클로렐라)에 대한 다양한 추출 절차들을 평가하기 위해 3개 군의 실험들을 수행하였다. 시판 레시틴 원료와 비교할 때 에탄올, 글리세린과 에탄올 및 알파-리포산과 에탄올로의 추출들 동안 임의의 화학적 반응성이 존재하는지 여부를 결정하기 위해 추출들을 수행하였다. 이어서 개별 표본들을 DGDG, MGDG, PG, 라이소PG, 라이소PC, 라이소PE, PC, PE, PI, PS, 및 PA를 포함하는 전체 주요 인지질종들에 대해 분석하였다.
각 추출 시, 120g의 원료를 용매를 함유한 시험관에 넣었다. 시험관을 10분 동안 끓는 물에 넣은 뒤 실온에서 원심분리하였다. 액체 추출물을 부어내고 잔류물을 도 4에 나타낸 바와 같이 알코올 중에서 또는 도 5에 나타낸 바와 같이 헥산 중에서 재처리하여 액체 추출물을 회수하였다.
실시예 1
원료는 시판 레시틴(트리티쿰종들)이었다.
하기 표 11은 동정된 인지질들의 양을 기재한다. A열은 원료 중에서 측정된 인지질들의 양(mg)을 기재한다. 원료를 끓이고 냉각하여 액체상을 고체 잔류물에서 분리하였다. B 내지 G열은 다양한 상이한 용매 조합들을 이용한 추출 후 원료의 조성들을 나타낸다. B열은 에탄올 추출에 의해 수득되는 액체상 중 다양한 측정 인지질들의 농도를 기재한다. C열은 헥산 추출에 의해 고체상으로부터 회수된 다양한 측정 인지질들의 농도들을 기재한다. 유사한 방식으로, D열은 에탄올/글리세롤 용액을 이용한 액체상의 추출 결과들을 나타내며, E열은 에탄올/글리세롤 추출 후 고체상 중의 농도들을 나타낸다. F 및 G열은 에탄올/α-리포산 추출 후 액체상 및 고체상들에 대한 결과들을 나타낸다.
[표 11]
Figure pct00011

데이터 조사는 일부 종들이 덜 중요함을 시사한다: 라이소-인지질들, MGDG 및 PS는 개별적으로 모든 표본 또는 추출의 1% 이하를 나타낸다. 표 12는 주요 성분들만의 양(g)을 기재한다. 표 13은 액체상 대 고체상 중 인지질들의 백분율을 기재한다. 상기 표 11에서는, α-리포산 추출들에 없는 추출 단계가 존재한다. α-리포산 추출 특징들에 더 상세한 데이터는 하기 실시예 3을 참고하라.
[표 12]
Figure pct00012

[표 13]
Figure pct00013

에탄올 추출은 레시틴으로부터 PG 및 PC를 우선적으로 추출하며, 공정은 PE 추출 시 약 50-60% 효율을 나타내고 PI 추출 시 단지 25% 효율을 나타낸다. 따라서 에탄올 추출은 PI를 제외하고 증강된 양의 PG 및 PC, 대략 동일한 농도의 PE를 갖는 조성물을 제공한다. 이것은 PE 및 PI가 주요 성분인 PC 이외에 원료의 제 3 및 제 2 주요 성분들이기 때문에 중요하다. 따라서 PI를 포함하지 않고 더 많은 양의 PG 및 PC를 갖는 조성물이 수득될 수 있다. 한편 PI는 고체상에 농축된다.
표 14는 추출물들 중에서의 농도에 비해 원료에서 다양한 측정 인지질들의 백분율을 나타낸다. 95% 에탄올 추출을 이용한 원료로부터의 전체 인지질 추출은 원료의 55%인 반면, 90% 에탄올 + 5% 글리세린으로는 53%를 추출한다.
[표 14]
Figure pct00014

당분야 숙련자는 본원의 교시들에 근거하여 반복 추출들이 가용성 인지질들의 양을 증강시키면서 가용성이 적은 인지질들의 양을 감소시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 2
동일한 원료(시판 레시틴)로 그러나 상이한 추출 액체들(또는 상이한 농도들)을 이용하여 상술된 바와 동일한 절차를 반복하였다. 표 15 및 16은 각 추출에서 다양한 인지질들의 양(g) 및 백분율을 기재한다.
[표 15]
Figure pct00015

[표 16]
Figure pct00016

추출들은 주로 글리세롤의 첨가가 첫번째 단계에서 추출된 PC의 양을 감소시키는 정도로 주로 추출 성분들에 의해 영향받는다고 결론지워졌다.
실험 3 - 3가지 상이한 레시틴 원료들의 추출들
[표 17]
Figure pct00017

[표 18]
Figure pct00018

1A-9A에로 확인되는 모든 추출들은 끓인 원료에 대해 90% 에탄올을 이용한 액체상 농도들을 나타낸다; 1B-9B로 확인되는 표본들은 헥산 추출에 의해 에탄올 추출로부터 잔류 고체상에서 회수된 물질들 중의 농도들을 나타낸다.
표 17 및 18의 데이터에 근거하여, 레시틴 1 과립들은 레시틴 3에 비해 약간 더 적은 PC를 갖고 다른 조성들은 매우 유사한 것으로 결론지워졌다. 액체 레시틴은 유사한 프로필을 갖지만, 전체 인지질들은 액체 레시틴 중에서 훨씬 더 적다.
실시예 4 - 시아니틴들 및 조합들을 분리하기 위한 클로렐라, 스피룰리나, 및 스피룰리나를 이용한 레시틴 1의 추출들
[표 19]
Figure pct00019

[표 20]
Figure pct00020

표 19 및 20의 데이터에 근거하여, 스피룰리나의 주요 인지질은 PG이지만, 전체 지질 함량 및 나머지 지질 아실기는 스피룰리나 단독이 덜 바람직한 지질들의 원천임을 시사한다. 또한, 스피룰리나 및 레시틴 1의 공추출은 어떠한 지질 전환들의 증거도 보이지 않았다.
클로렐라는 첫번째 추출 시 거의 70%의 모노갈락토실디아실글리세리드(MGDG)를 생성하였다. 이것은 PG 또는 PC에 대한 추출 및 전환을 위한 또 다른 원천임을 확인시키기 때문에 중요하다. MGDG는 플라스티드들의 주요 지질이다(Douce R, Joyard J. Biochemistry and function of the plastid envelope. Annu. Rev. Cell Biol.,6: 173-216. 1990). 플라스티드들은 엽록체들, 색소체들 및 백색체들(미안료 플라스티드들의 일부 형태들)을 형성하여 광합성에 관여한다. 플라스티드들은 이들의 고유한 DNA(75 내지 250kb의 환형, mtDNA와 유사)를 갖는다는 점에서 미토콘드리아와 유사하다. 유글레나와 같은 진핵생물은 2개 막들에 둘러싸인 광합성 기구를 이용하여 녹조류를 내공생적으로 삼킨다. MGDG는 극성이지만 전하를 띄지는 않으며, 이중층을 형성하지 않고 자연계에서 가장 풍부한 극성 지질일 수 있다(Gounaris K, Barber J. Monogalactosyldiacylglycerol: The most abundant polar lipid in nature. Trends in Biochemical Sciences, 8:10 378-381, 1983).
MGDG 및 DGDG는 둘 다 다량의 리놀렌산(18:3n-3) 및 특정 트리엔산(16:3n-3)을 함유한다. 고등 식물들에서, 리놀렌산은 이들 식물들이 "18:3" 식물들로 불릴 정도로 우세하다. 속씨 식물들에서, 리놀렌산은 sn-1 및 sn-2로 농축되며, 16:3n-3은 없다. 당지질들은 계면활성제들로 작용한다.
MGDG 분획에서의 아실기 조성의 추가 분석은 약 10%(17/166)가 34:5인 반면 거의 90%(138/166)가 34:4임을 나타낸다. 또한, DGDG는 (29/42)34:4 및 (4/42)34:5이다. 유일하게 다른 유의미한 DGDG 및 MGDG는 각각 36:4:(3.5/42) 및 (6/166)이다.
클로렐라에서 MGDG 또는 DGDG에 연관된 아실기들 또는 MGDG의 회수는 클로렐라 및 가능하게는 스피룰리나뿐만 아니라 다른 조류의 추출이 원하는 인지질들을 회수하기 위한 추출을 위해 귀중한 원천들이 될 수 있으며, 원하는 화합물들의 백분율이 높은 식물 또는 박테리아 산물이 본원에 설정한 공정을 이용하여 단리 및 추출될 수 있다는 것을 나타낸다.
두 리놀렌산(18:3 n-3) 아실기들을 함유하는 모노갈락토실디아실글리세롤은 로즈힙(로사 카니나)의 과육에서 설명되었으며, 소염제(세포 이동 저해)인 것으로 나타났다. 이것은 로즈힙 허브 치료제의 임상적으로 관찰된 항관절염 특성들에 직접 관련될 수 있다(Larsen E 등, J Nat Prod 2003, 66, 994).
다른 연구들은 다양한 원천들의 갈락토실 디글리세리드들이 항암 촉진(Shirahashi H 등, Chem Pharm Bull, 44, p1404, 1996), 산소 포획(Nakata K, J Biochem, 127, p731, 2000), 및 바이러스 중화(Nakata K 등, J Biochem, 127, 191, 2000) 활성들을 갖는 것으로 보고되었다. 보다 최근에는, 태국 클리나칸터스 잎들에서 단리되거나 합성된 DGDG가 항-허피스 심플렉스 바이러스 활성을 나타내었다(Janwitayanuchit W 등, Phytochemistry. 64. p1253, 2003).
또한, 특정 시아니틴 및 조합들 또는 신규 지질 제형물들은 세포, 기관 또는 전신 질환들을 해결하기 위해 특이적으로 맞춤화된 여러 상이한 제형물들에 조합될 수 있다.
또한, 특정 시아니틴 및 조합들 또는 신규 지질 제형물들은 생성되는 건강 이점들에 상승적으로 그리고 이들의 건강 효과를 증강시키거나 이들의 생체이용률을 증강시키거나 이들의 용해도를 증강시키기 위해 하나 이상의 영양들, 성장 인자들, 또는 제품 제형물들과 조합될 수 있다. 다른 제형물들에 대한 조성물들, 시아니틴들 또는 신규 지질 제형물들의 첨가 효과들은 영양들을 흡수하는 개별 세포성 및 세포하 역량을 증가시키고; 건강하게 표적화된 기관들의 지질 프로필에 매칭하고; 건강하게 표적화된 기관들의 지질 프로필에 매칭하도록 공지된 유형의 인지질 분획들 및 아실기들을 조합하고; 개체들, 기관들, 세포들 및 세포하 성분들의 막들을 치료하기 위한 특정 지질들을 제공할 수 있다.
프로바이오틱스들은 또한 장벽을 통한 영양들의 흡수를 증강시키기 위해 제형물에 첨가될 수 있다.
선행 NT 인자 또는 신규 지질 제형물들, 시아니틴들 및 조합들은 하기를 비제한적으로 포함하는 여러 공지된 전달 기전들을 이용하여 전달을 위해 조합되거나 단독으로 사용될 수 있다:
용액들, 현탁액들, 겔들, 마이크로스피어들 및 중합체성 주사제들을 포함하는 주사형 약물 전달 시스템. 부형제들, 예컨대 용해도-변형제들(예, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 수크로오스) 및 중합체들(예, 폴리카프릴락톤들 및 PLGA들)을 포함할 수 있다. 이식형 시스템들에는 막대들 및 디스크들이 포함되며, 부형제들, 예컨대 PLGA 및 폴리카프로락톤을 함유할 수 있다.
정제들 및 캡슐들을 포함하는 경구 전달 시스템들. 이들은 부형제들, 예컨대 결합제들(예, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 다른 셀룰로오스계 물질들 및 전분), 희석제들(예, 락토오스 및 다른 당들, 전분, 디칼슘 포스페이트 및 셀룰로오스계 물질들), 붕해제들(예, 전분 중합체들 및 셀룰로오스계 물질들) 및 윤활제들(예, 스테아레이트들 및 활석)을 함유할 수 있다.
패치들, 정제들, 좌약들, 페서리들, 겔들 및 크림들을 포함하는 점막통과 전달 시스템들은 부형제, 예컨대 가용화제들 및 증강제들(예 프로필렌 글리콜, 담즙산염들 및 아미노산들), 및 다른 운반체들(예, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 에스테르들 및 유도체들, 및 친수성 중합체들, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히알루론산)을 함유할 수 있다.
예를 들어, 수성 및 비수성 겔들, 크림들, 다중 에멀션들, 마이크로에멀션들, 리포솜들, 연고들, 수용액 및 비수용액들, 로션들, 에어로졸들, 탄화수소 기재들 및 분말들을 포함하는 피부 전달 시스템들. 부형제들, 예컨대 가용화제들, 투과 증강제들(예, 지방산들, 지방산 에스테르들, 지방 알코올들 및 아미노산들), 및 친수성 중합체들(예, 폴리카르보필 및 폴리비닐피롤리돈)을 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 리포솜 또는 경피 증강제이다.
운반체들, 예컨대 현탁화제들(예, 고무들, 잔탄들, 셀룰로오스들 및 당들), 습윤제들(예, 소르비톨), 가용화제들(예, 에탄올, 물, PEG 및 프로필렌 글리콜), 계면활성제들(예, 나트륨 라우릴 설페이트, Spans, Tweens, 및 세틸 피리딘), 보존제들 및 항산화제들(예, 파라벤들, 비타민들 E 및 C, 및 아스코르브산), 항점결제들, 코팅제들, 및 킬레이트화제들(예, EDTA)을 포함하는 재구성 가능한 전달 시스템들을 위한 용액들, 현탁액들 및 분말들.
선행 NT 인자들, 신규 지질 제형물들 또는 시아니틴들은 단독으로 또는 조합으로 다양한 식품 형태들에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 식품 제품들은 바람직하게는 음료들, 낙농 유형 제품들, 냉동 과자 제품들, 캔디 바들, 건강 식품 바들 및 겔들, 분말화 식품 첨가제들, 액체 식품 첨가제들, 또는 스프레드들/마가린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 식품 제품 중 신규 지질 제형물들, 시아니틴들, 및 조합들의 양은 바람직하게는 적어도 0.1g/kg 내지 1000g/kg이다.
사용에 적합한 과일 쥬스 제품들의 예로는 오렌지 및 자몽과 같은 시트러스 과일, 열대 과일들, 바나나, 복숭아, 배, 딸기 유래 쥬스들이 있으며, 여기에 신규 지질 제형물들, 시아니틴들, 또는 조합들 및 선택적으로 하나 이상의 심장 건강 성분들이 첨가된다.
사용에 적합한 유제품들의 예로는 우유, 유제품 스프레드들, 크림 치즈, 우유 유형 음료들 및 요거트가 있으며, 여기에 신규 지질 제형물들, 시아니틴들, 또는 조합들 및 선택적으로 하나 이상의 심장 건강 성분들이 첨가된다.
식품 제품은 예컨대 우유 유형 음료로서 사용될 수 있다. 대안적으로 풍미제 또는 다른 첨가제들이 첨가될 수 있다. 낙농 유형 제품은 또한 물 또는 유제품에 신규 지질 제형물들, 시아니틴들, 또는 조합들을 첨가하여 제조될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 냉동 과자 제품이라는 용어에는 우유 함유 냉동 과자들, 예컨대 아이스크림, 냉동 요거트, 셔벗, 소르베, 아이스 밀크 및 냉동 커스터드, 워터 아이스, 그라니타 및 냉동 과일 퓨레들이 포함된다. 바람직하게는 냉동 과자에서 고형분(예, 당, 지방, 풍미제 등)의 수준은 3wt% 초과, 보다 바람직하게는 10 내지 70wt%, 예를 들어 40 내지 70wt%이다.
유리하게는 식품 제품은 오일/물 에멀션, 예를 들어 스프레드 또는 마가린이다. 오일/물 에멀션은 본원에서 오일 및 물을 포함하는 에멀션으로 정의되며, 수중유(O/W) 에멀션들 및 유중수 에멀션들(W/O) 그리고 보다 복잡한 에멀션들, 예를 들어 수중유중수(W/O/W/O/W) 에멀션들이 포함된다. 오일은 본원에서 지방을 포함하는 것으로 정의된다.
본 발명의 특징을 도입한 스프레드 조성물의 예로는 37.45wt% 지방 배합물, 52.8wt% 물, 0.15wt% 레시틴, 0.2wt% 모노글리세리드, 0.1wt% 풍미제, 0.5wt% 염화나트륨, 0.1wt% 칼륨 소르베이트, 0.1wt% 단 버터밀크 분말, 6wt% 전분, 2.5wt% 하나 이상의 신규 지질 제형물들 또는 시아니틴들이 있다. 본 발명에 따른 다른 식품 제품들은 본원의 교시들에 근거하여 당분야 숙련자에 의해 제조될 수 있다. 신규 지질 제형물들, 시아니틴들 및 조합들에는 선택적으로 하나 이상의 심장 건강 성분들, 예컨대 L-카르니틴, CoQ10, 카르노신 등이 적합한 양으로 포함된다. 이러한 식품 제품들의 예로는 베이킹 제품들, 스낵들, 소스들, 바들 등이 있다.
다양한 질환들의 인지질들 결핍증들이나 불균형들을 해결하기 위해 특이적으로 제형화된 신규 지질 제형물들, 시아니틴들 및 조합들은 단독으로 또는 조합으로 하기 질환들(본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아닌 예로서 제공됨)을 치료하기 위해 상기 설정한 수단들을 이용하여 전달에 사용될 수 있다:
미토콘드리아 기능부전 질환들: 헌팅턴 질환, 컨스-세이어 증후군, 리 증후군, 레버씨 선천성 시신경병증(LHON), 편두통 및 뇌병증, 정신 지체, 근신경성 위장관 뇌병증(MNGIE), 신경병증, 실조, 망막 색소변성, 및 안검하수(NARP); 신경병증, 비만, 불균일 적색 근섬유들을 갖는 미오클로누스 간질, 파킨슨 질환, 뇌졸중, 아급성 경화 뇌병증, 월프-파킨슨-화이트 증후군, 성인 발병 알렉산더 질환, GFAP, NDUFV1, 알퍼-후텐로셔 질환, 알츠하이머/파킨슨병--아미노산 장애들, 핵 돌연변이들; 근위축 측삭 경화증(ALS), 빈혈, 운동실조, 바르트: 타파진스; Xp28, 심근병증, 카르니틴 장애들, 연골-모발 형성부전증. CNS: 영아 & 유아 발병 증후군들: 선천성 근육 이영양증-핵 돌연변이, 경련, 난청; 모계(mtDNA): 점 돌연변이들--증후군(HAM; MELAS; MERRF): tRNA;--비증후군 & 아미노-글리코시드 유도: 12s rRNA; 핵 돌연변이들: DIDMOAD: WFS1; 4p16, 난청-근육 긴장이상: DDP 단백질; Xq22, 당뇨, 당뇨병 및 난청(DAD); 근육 긴장이상, 뇌병증. 눈: 실명, 이랑 위축, LHON, 시신경 위축, 볼프람, WFS1, 4p16; WFS2, 4q22; 안근 마비, 외부(PEO); 우성: 다중 mtDNA 결실들; 모계: mtDNA 점 돌연변이들; 열성: mtDNA 결실; 다중 mtDNA 결실들; 산발성: 단일 mtDNA 결실; 면역(갑상샘과다증); 피로 & 운동 불내성: 중증 mtDNA 결실을 갖는 치명적 영아 근육병증; 핀니쉬 신생아 대사 증후군(GRACILE); 프리드리히 실조: 프라탁신 9q13; 기능성 결함들, 위장관, HAM: mtDNA tRNA Ser; 헌팅턴 무도병, 저혈당, 영아 CNS: mtDNA & 핵 돌연변이들, 컨스-세이어; 단일 mtDNA 결실: 레버씨 시신경병증(LHON); mtDNA: MTND 유전자들, 리 증후군; mtDNA & 핵 돌연변이들: 백질디스트로피. 수명: 단풍시럽뇨 질환, MELAS: mtRNA Leu + 다른 것, 멘케: ATPase 7a; Xq12, MERRF: mtRNA Lys & Ser, MILS, MNGIE: 티미딘 포스포릴라아제; 22q13, 다중 대칭성 지방종증: mtRNA Lys & 핵; 근육통, 미오글로빈뇨, 근육병증 증후군들, 영아 근육병증, 치명적: mtDNA 결실, "후기-발병": mtDNA 결실, 염증성 근육병증, 봉입체 근육염: Mpl mtDNA 결실들, mtDNA 결실: "후기-발병"; PM + COX-근섬유들: Mpl mtDNA 결실들, NARP/MILS: mt ATPase6, 신생물들, 신경병증 증후군들, CMT 2A2: MFN2; 1p36, CMT 2K: GDA P1; 8q21, CMT 4A: GDA P1; 8q21, 감각 신경병증: 열성; 산발성, 뒤통수뿔 증후군: ATPase 7a; Xq12, 췌장, 부신경절종, PGL1: SDH 서브유닛 D; 11q23, PGL3: SDH 서브유닛 C; 1q21, PGL + 크롬친화세포종: SDH 서브유닛 B; 1p36, 파킨슨, 피어슨: mtDNA 결실, 횡문근융해: mtDNA, 셀레늄 결핍증, 연축성 대부전마비, SPG7: 파라플레진; 16q24, SPG13: HSPD1; 2q24, SPG31: REEP1; 2p12, HHH: 오르니틴 수송체; 13q14, 척수근 위축증: TK2; 16q22, 스투프-비더만 증후군: 1p34, 급성 영아 사망(SIDS): mtDNA tRNA Leu. 전신 장애들: 독성: AZT(지도부딘), 구리, 게르마늄, 트리클로로에틸렌, 발프로에이트: MELAS에서의 급발성 발작, 윌슨 질환: ATPase 7B; 13q14.
심장 및 심혈관계에 영향을 미치는 질환들: 부정맥: 심방 세동, 1도 AV 차단, 2도 AV 차단 및 완전 AV 차단을 포함하는 심장 차단; 조기 심방 복합체(PAC), 심방 조동, 발작성 심실상성 빈맥(PSVT), 월프-파킨슨-화이트 증후군, 조기 심실 복합체(PVC), 심실 빈맥, 심실 세동, 긴 QT 증후군. 심근병증들: 확장 심근병증, 비후 심근병증, 제한 심근병증. 협심증: 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 이형 협심증(변형 협심증). 심장 판막 질환들: 승모판 협착, 승모판 역류, 승모판 탈출, 대동맥판 협착, 대동맥판 역류, 삼첨판 협착, 삼첨판 역류. 다른 심장 질환들: 심근염, 류마티스성 심장 질환, 심장막염, 실신, 심장 종양들, 예컨대 점액종. 혈관 질환들: 대동맥류, 대동맥염, 폐쇄 동맥경화, 죽상동맥경화를 포함하는 동맥경화, 대동맥 분리, 본태성 고혈압, 이차 고혈압 및 악성 고혈압을 포함하는 고혈압; 뇌졸중, 일시적 허혈 발작, 동맥 색전, 급성 동맥 폐색, 레이노 현상, 동정맥루, 맥관염, 흉곽 출구 증후군, 정맥 색전, 심정맥 혈전, 혈전정맥염, 정맥류, 거미양 정맥류, 림프부종.
뇌에 영향을 미치는 질환들: 농양, 샘종, 뇌량 무발생, 알츠하이머, 무뇌증, 동맥류, 무산소증, 아놀드 키아리 기형, 별아교세포종, 위축, 콜로이드낭, 타박상, 부종, 뇌류, 뇌실막종, 교모세포종, 혈관모세포종; 출혈, 심실내, 배아판, 뇌내, 점출혈; 완전전뇌증, 무뇌수두증, 수두증, 미성숙 태아 뇌, 뇌경색, 아급성 경색, 중뇌 동맥 경색, 출혈성 경색, 낭성 뇌경색, 뇌반구 경색, 레위체, 평평뇌증, 림프종, 수막종, 수막염, 수막염 및 IVH, 이염성 백질 디스트로피, 전이성 암종, 다발성 경화증, 희소돌기아교세포종, 다소뇌회증, 전두부낭, 톡소포자충 뇌염, 톡소포자충 감염, 결절경화증)
폐들에 영향을 미치는 질환들에는 하기가 포함된다: 급성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 석면증, 천식, 기관지확장증, 세기관지염, 기관지폐 형성이상, 면폐증, 만성 기관지염, 콕시디오이데스 진균증(Cocci), COPD, 낭성 섬유종, 폐기종, 한타바이러스 폐 증후군, 히스토플라스마증, 인간 메타뉴모바이러스, 과민성 폐렴, 인플루엔자, 폐암, 림프관종증, 중피종, 비결핵균성, 백일해, 진피증, 폐렴, 원발 섬모운동 이상증, 원발성 폐 고혈압증, 폐 동맥 고혈압, 폐 섬유증, 폐 혈관 질환, 호흡기 세포융합 바이러스, 사르코이드증, 중증 급성 호흡 증후군, 규폐증, 수면 무호흡, 급성 영아 사망 증후군, 결핵(From: http://www.lungusa.org/lung-disease/list.html).
중추 신경계에 영향을 미치는 질환들: 브로카 실어증, 홀름 소뇌 변성, 맥락총 유두종 클루버-부시 증후군, 다발성 경화증, 감금 증후군, 파리노 증후군, 뇌하수체 샘종, 발렌베르크 증후군, 웨버 증후군, 베르니케 실어증, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨 질환)
간에 영향을 미치는 질환들: 아세트아미노펜 사용, 급성 간부전, 알코올성 간 질환, 알코올성 간염, 간 혈관 장애들, 바드-키아리 증후군, 간 비대, 지방간. 길버트 증후군, 황달, 간 낭종, 간 혈관종, 비알코올성 지방간염, 문맥 고혈압, 원발성 경화 담관염, 젤베거 증후군.
신장들, 전립선 및 비뇨생식관에 영향을 미치는 질환들: 산증, 후천성 낭성 신장 질환, 알포트 증후군, 아밀로이드증, 진통제 신장병, 신장 질환 빈혈, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환, 양성 전립성 비대증, 만성 신장 질환, 방광염, 방광류, 낭, 이소성 신장, 말기 신장 질환, 야뇨증, 발기 부전, 초점 분절 사구체신염, 사구체 질환들, 사구체경화증, 굿파스처 증후군, 혈뇨, 혈액투석, 유아 용혈 요독 증후군, 헨노흐-쇤라인 자색반, 고혈압, IgA 신장병증, 발기불능, 실금, 감염(방광 또는 신장), 간질성 방광염, 신장낭, 신장 이형성, 신장 부전, 신장 이식, 루푸스 신장염, 수질 해면 신장, 막 신장병증, 만성 신장 질환의 미네랄 및 뼈 장애, 성인 콩팥 증후군, 유아 콩팥 증후군, 신경 질환 및 방광 조절, 신경성 방광, 야뇨증, 통증성 방광 증후군, 복막 투석, 페서리, 페로니 질환, 전립선염, 단백질뇨, 신우신염, 신동맥 협착, 신장낭, 신장성 골형성 장애, 신세관 산증, 스트레스 요실금, 이식, 뇨관 감염, 요루, 비실금형 요로 전환, 방광요관 역류.
미토콘드리아 기능부전을 구체적으로 설명하는 공개 문헌은 있지만, 현재는 미토콘드리아 기능부전으로 나타나지 않는 상술된 여러 질환들이 또한 미토콘드리아 기능부전이 관여하는 것으로 간주될 수 있으며, 이처럼 치료될 수 있다는 것을 보여주는 추가 증거가 공개될 것으로 여겨진다. 본원의 교시들에 근거하여 각각의 인지질들 결핍증들의 결정 시, 누락 또는 결핍 화합물들을 함유하는 조성물들은 질환 또는 기능이상에 대한 치료로서 이들 결핍증들을 해결하기 위해 본원에 나타낸 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
요약하면, 본원에 설정한 본 발명들의 범위를 제한하지 않고, 인지질들 또는 인지질들 전구체들을 함유하는 광범위한 식물 및 생물학적 공급 원천들이 본원에 기재된다. 다양한 공급 원천들로부터 이들 지질들, 특히 인지질들 또는 인지질들 전구체들을 추출 및 회수하기 위해, 그리고 인간 체내에서 또는 인간 체내의 특정 기관 시스템에서 세포 및 미토콘드리아 건강을 확립, 유지, 조정 또는 복구하기 위해 환자들에게 전달하기 위한 또는 인간 체내에서 특정 질환 또는 인지질 결핍증을 치료하기 위한 특정 지질들, 인지질들 또는 인지질들 전구체들의 비 및 양을 갖는 맞춤화된 조성물들을 제조하기 위한 공정들이 기재되었다.
예로서, 본원에서 신규 지질 제형물들 및 시아니틴들로 불리는 식물 및 생물학적 물질들에서 수득되는 인지질들을 포함하는 신규 제형물들은 기관 특이적 요건들을 해결하기 위한 제형물들, 예컨대 표 21에 기재된 것들을 제조하는데 사용될 수 있다. 이들 조성물들은 기관 건강을 유지하거나 기관 건강을 재확립하기 위해 사용될 것이다. 진단 기법들, 혈액 평가들 및 세포 분석에 의해 수득되는 특정 개체 기관 화학에 근거하여, 이들 제형물들은 특정 개별 인지질 결핍증들을 증강시키기 위해 추가 변형될 수 있다.
[표 21]
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표 21은 본원에 기재된 기관들에서 정상 조성들을 복제하고 특정 신체 기관들의 정상 기능을 유지하기 위해 고안된 표준 조성물들을 제공한다. 이어서 각 조성물 중 특정 인지질의 양 변화들(증가들)이 동정된 결핍증들에 따라 제공되어 특정 신규 지질 제형물들 또는 시아니틴들에 의해 제공되는 조성물 중 특정 인지질의 백분율 증가를 일으킨다. 예를 들어 심장 미토콘드리아에 있어서, PG는 약 50% 카디오리핀으로 존재한다. 노화된 미토콘드리아에서는 PG의 아실쇄들은 주로 아라키돈산 및 도코사헥사데카엔산으로 대체된다. 따라서 PG, PG 전구체들 또는 아실쇄들(리놀레산)은 임의 결핍증들을 보상하기 위한 "정상" 비의 인지질들 또는 아실기들의 과량으로 제공된다. 약 1% 내지 약 5% 포스파티딜이노시톨(PI)이 또한 포함될 수 있다. 대안적으로 결핍종들은 단독 치료로서 제공될 수 있다. 유사한 방식으로, 조성물들은 전신 영향들을 가지며 다중 및 상이한 기관 지질 결핍증들을 야기할 수 있는 질환, 예를 들어 당뇨병의 결과 하나 이상의 기관 시스템들 또는 체내의 결핍증들 또는 불균형들을 해결하기 위해 제공된다.
정상 건강 및 정상 세포 기능에 필수적이거나 적절히 작동하는 신체 기관들에 존재하는 다양한 인지질들이 본원에서 확인된다. 또한 식물 및 생물학적 원천들로부터 이들 인지질들 또는 인지질들의 조합들을 생성하고 단리하기 위한 방법들을 본원에 나타낸다. 또한, 건강을 유지 또는 복구하거나, 질환들을 치료하거나, 또는 미토콘드리아 기능부전을 해결하기 위해 목적하는 인지질들의 조합들을 전달하기 위한 방법들이 본원에 기재된다. 이러한 인지질들의 조합은 원하는 효과(즉 체중 감량, 피로, 인지 개선 등)를 제공하거나 또는 특정 질환들을 해결하기 위해 맞춤화된 표준화 조성물로서 전달될 수 있다. 대안적으로, 인지질들은 치료될 개체에서 수행되는 혈액 평가들, 세포 분석, 또는 다른 진단 절차들에 의해 확인된 특정 개별 결핍증들을 해결하기 위해 특이적으로 합성될 수 있다.
따라서, 제 1 구현예에서, 임상적 유효량들로 적합한 담체 배지들 중에서 전달되는 경우, 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위해 고안된 조성물들이 개시된다. 이들 조성물들은 인지질들 또는 인지질들 전구체들의 혼합물을 포함하며, 혼합물 중 특정 인지질들의 비는 일반적으로 건강한 개체의 체내 상기 인지질들의 비에 해당하거나 체내에서 건강한 인지질 균형을 이루기 위한 것이다.
제 2 구현예에서, 세포 및 미토콘드리아 건강을 복구하기 위한 조성물들이 개시되며, 이들 조성물들은 인지질들 또는 인지질들 전구체들의 혼합물을 포함하고, 내부의 인지질들 또는 인지질들 전구체들의 양 및 선택은 체내 인지질들의 정상 균형을 복구하도록 선택된다.
제 3 구현예에서, 인간 체내에서 특정 기관 시스템, 예를 들어 심장, 뇌, 간, 폐들, 골격근들 등의 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물들이 개시되며, 상기 조성물들은 인지질들 또는 인지질 전구체들의 혼합물들을 포함한다. 혼합물 중 특정 인지질들 또는 이들의 전구체들의 비는 일반적으로 건강한 개체의 기관 시스템에서 상기 인지질들의 비에 해당한다.
제 4 구현예에서, 인지질들 또는 인지질들 전구체들의 혼합물을 포함하는 인간 체내 특정 기관 시스템에 대한 세포 및 미토콘드리아 건강의 복구를 위한 조성물들이 개시되며, 특정 결핍증들을 해결하기 위한 개별 인지질들 또는 인지질 전구체들의 증강된 양들을 포함하여 내부에서 인지질들 또는 인지질들 전구체들의 혼합물들의 양 및 선택은 인간 신체의 기관 시스템 내 인지질들의 정상 균형을 복원하도록 선택된다.
제 5 구현예에서, 인간 체내에서 특정 질환 또는 특정 인지질 결핍증을 치료하기 위한 조성물들이 개시된다. 이러한 경우, 상기 혼합물 중 특정 인지질들 또는 인지질들 전구체들의 양 또는 비는 특정 질환 또는 결핍증을 갖지 않는 개체과 동등한 수준으로 개체의 인간 체내 인지질들의 균형을 복구하거나, 적절한 경우 신체 기능들 및 일반 웰빙을 추가 증강시키기 위한 추가량을 제공하도록 선택된다.
따라서, 적절한 인지질 조합들의 제조 및 전달은 세포막들의 구조 및 기능을 지지하며, 세포들의 적절한 성장, 성숙 및 적절한 기능 수행을 위해 필수적인 세포막들의 필수 성분들을 제공하고, 불균형의 수정을 돕기 위해 막 단백질들에 연관된 막 기능들에 영향을 미치고 세포막 유동성을 증가시킨다. 본원에 개시된 조성물들의 다른 이점들은 다음과 같다:
세포 막 손상 보수,
미토콘드리아 막 손상 보수,
미토콘드리아 기능 증가,
피로 감소,
전신 에너지 촉진,
세포성 에너지 수준 유지,
장기 지속 에너지 유지,
삶의 질 및 신경 기능 개선,
체내 조직들, 기관들 및 시스템들의 건강한 구조 및 기능 지지,
정신 명료, 정신 집중, 집념 촉진,
건강한 인지 기능 및 건강한 신경 기능 지지,
신속하게 에너지가 증가한 느낌을 제공 및
mt DNA 결실들을 감소시킴으로써 항노화 이점들을 제공.

Claims (42)

  1. 인간 신체에서 또는 인간 체내의 특정 기관 시스템에서 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지 또는 복구하거나, 인간 체내의 특정 질환 또는 인지질 결핍증을 치료하기 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물이 인지질들 또는 인지질 전구체들의 혼합물을 포함하며 이들을 인간 신체에 전달하기 위해 적합한 담체 매질을 포함하au는 하기인 조성물:
    a) 인지질들 또는 인지질들 전구체의 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물 중 특정 인지질들의 비는 건강한 개체의 체내에서 상기 인지질들의 비와 실질적으로 동일한 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물,
    b) 인지질들 또는 인지질들 전구체의 혼합물을 포함하며, 인지질들 또는 인지질 전구체들의 양 및 선택은 체내 결핍된 것으로 결정된 인지질들의 정상 균형을 복구하기 위해 선택된 특정 인지질 또는 인지질 전구체들의 내부 도입에 의해 상기 a)의 조성물에 비해 증강된 세포 및 미토콘드리아 건강을 복구하기 위한 조성물,
    c) 인지질들 또는 인지질들 전구체의 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물 중 특정 인지질들 또는 전구체들의 비는 건강한 개체의 기관 시스템에서 상기 인지질들의 비와 실질적으로 동일한, 인간 체내에서 특정 기관 시스템의 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물,
    d) 인지질들 또는 인지질들 전구체의 혼합물을 포함하며, 인지질들 또는 인지질 전구체들의 양 및 선택은 기관 시스템내 결핍된 것으로 결정된 인지질들의 정상 균형을 복구하기 위해 선택된 특정 인지질 또는 인지질 전구체들의 내부 도입에 의해 상기 c)의 조성물에 비해 증강된, 인간 체내에서 특정 기관 시스템에 대한 세포 및 미토콘드리아 건강을 복구하기 위한 조성물,
    e) 인지질들 또는 인지질들 전구체의 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물 중 특정 인지질들 또는 인지질들 전구체들의 양 및 선택은 특정 질환 또는 결핍증을 갖지 않는 개체과 동등한 수준으로 개체의 인간 체내 인지질들의 균형을 복구하도록 선택된, 인간 체내 특정 질환 또는 특정 인지질 결핍증을 치료하기 위한 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    임상적 유효량의 하나 이상의 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS) 및 관련 인- 및 당-인지질들 또는 이들의 전구체들을 포함하며, 상기 임상적 유효량은 특정 결핍증들, 질환들 또는 인지질들 불균형을 제거하거나 감소시키도록 선택된 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    리놀레산(LA)을 추가 함유하는 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    체내에서 원하는 인지질들로 전환되는 하나 이상의 인지질(PL) 전구체들을 함유하는 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 정상 신체 농도에 비해 포스파티드산이 특히 농축된 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 정상 신체 농도에 비해 포스파티딜콜린이 특히 농축된 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 정상 신체 농도에 비해 포스파티딜에탄올아민이 특히 농축된 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 정상 신체 농도에 비해 포스파티딜글리세롤이 특히 농축된 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 정상 신체 농도에 비해 포스파티딜세린이 특히 농축된 조성물.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 조성물은 특정한 추가적 건강 이점들을 제공하도록 선택된 영양들이 특히 농축되거나 조합되거나 강화된 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    약 19-29% 포스파티딜콜린(PC), 15-25% 포스파티딜에탄올아민(PE), 3.5%-10% 포스파티드산(PA), 10-18% 포스파티딜이노시톨(PI), 2-10% 포스파티딜글리세롤(PG), 10-20% 당지질들 및 5-11% 포스파티딜세린(PS)을 포함하는 다른 인지질들을 갖는 혼합물을 포함하는 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지 또는 복구하기 위한 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서,
    약 7% 포스파티드산(PA), 5% 포스파티딜글리세롤(PG), 약 24% 포스파티딜콜린(PC), 약 20% 포스파티딜에탄올아민(PE), 약 14% 포스파티딜이노시톨(PI), 및 약 8% 미만의 포스파티딜세린(PS) 또는 이들의 전구체들을 갖는 혼합물을 포함하는 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    최대 약 15% 당지질들, 최대 약 8% 다른 인지질들 및 최대 약 7% 다른 물질들의 하나 이상을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서,
    약 29% 내지 약 33% 포스파티딜글리세롤(PG), 약 38% 내지 약 42% 포스파티딜콜린(PC), 약 24% 내지 약 28% 포스파티딜에탄올아민(PE), 및 최대 약 5% 포스파티딜세린(PS) 또는 PG, PC, PE 또는 PS에 대한 전구체들을 가지며, 대안적으로 약 1% 내지 약 5% 포스파티딜이노시톨(PI)을 포함할 수 있는 인지질들의 혼합물을 포함하는 심장의 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서,
    하나 이상의 인지질들의 농도가 심장 조직에서 결핍된 것으로 결정된 특정 인지질들의 증가된 양을 제공하도록 증강된 조성물.
  16. 청구항 1에 있어서,
    약 6% 내지 약 39% 포스파티딜글리세롤(PG), 약 29% 내지 약 41% 포스파티딜콜린(PC), 약 14% 내지 약 42% 포스파티딜에탄올아민(PE), 및 약 11%-18% 포스파티딜세린(PS) 또는 PG, PC, PE 또는 PS에 대한 전구체들을 가지며, 대안적으로 약 1% 내지 약 5% 포스파티딜이노시톨(PI)을 포함할 수 있는 인지질들의 혼합물을 포함하는 뇌의 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 하나 이상의 인지질들의 농도가 뇌 조직 또는 뇌의 회색질 또는 백색질에서 결핍된 것으로 결정된 특정 인지질들의 증가된 양을 제공하도록 증강된 조성물.
  18. 청구항 1에 있어서,
    약 18% 내지 약 22% 포스파티딜글리세롤(PG), 약 51% 내지 약 55% 포스파티딜콜린(PC), 약 17% 내지 약 21% 포스파티딜에탄올아민(PE), 및 약 6%-10% 포스파티딜세린(PS) 또는 PG, PC, PE 또는 PS에 대한 전구체들을 가지며, 대안적으로 약 1% 내지 약 5% 포스파티딜이노시톨(PI)을 포함할 수 있는 인지질들의 혼합물을 포함하는 폐들의 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 하나 이상의 인지질들의 농도가 폐 조직에서 결핍된 것으로 결정된 특정 인지질들의 증가된 양을 제공하도록 증강된 조성물.
  20. 청구항 1에 있어서,
    약 40% 내지 약 44% 포스파티딜글리세롤(PG), 약 31% 내지 약 35% 포스파티딜콜린(PC), 약 22% 내지 약 26% 포스파티딜에탄올아민(PE), 적어도 약 3% 포스파티딜세린(PS) 또는 PG, PC, PE 또는 PS에 대한 전구체들을 가지며, 대안적으로 약 1% 내지 약 5% 포스파티딜이노시톨(PI)을 포함할 수 있는 인지질들의 혼합물을 포함하는 신장들의 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 하나 이상의 인지질들의 농도가 신장 조직에서 결핍된 것으로 결정된 특정 인지질들의 증가된 양을 제공하도록 증강된 조성물.
  22. 청구항 1에 있어서,
    약 21% 내지 약 25% 포스파티딜글리세롤(PG), 약 46% 내지 약 50% 포스파티딜콜린(PC), 약 24% 내지 약 28% 포스파티딜에탄올아민(PE), 및 최대 약 5% 포스파티딜세린(PS) 또는 PG, PC, PE 또는 PS에 대한 전구체들을 가지며, 대안적으로 약 1% 내지 약 5% 포스파티딜이노시톨(PI)을 포함할 수 있는 인지질들의 혼합물을 포함하는 골격근의 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물.
  23. 청구항 22에 있어서,
    상기 하나 이상의 인지질들의 농도가 골격근 조직에서 결핍된 것으로 결정된 특정 인지질들의 증가된 양을 제공하도록 증강된 조성물.
  24. 청구항 1에 있어서,
    약 25% 내지 약 29% 포스파티딜글리세롤(PG), 약 68% 내지 약 72% 포스파티딜콜린(PC), 및 최대 약 5% 포스파티딜에탄올아민(PE), 또는 PG, PC, PE 또는 PS에 대한 전구체들을 가지며, 대안적으로 약 1% 내지 약 5% 포스파티딜이노시톨(PI) 및 포스파티딜세린(PS)을 포함할 수 있는 인지질들의 혼합물을 포함하는 혈장의 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서,
    상기 하나 이상의 인지질들의 농도가 혈장에서 결핍된 것으로 결정된 특정 인지질들의 증가된 양을 제공하도록 증강된 조성물.
  26. 청구항 1에 있어서,
    약 21% 내지 약 25% 포스파티딜글리세롤(PG), 약 38% 내지 약 42% 포스파티딜콜린(PC), 약 26% 내지 약 30% 포스파티딜에탄올아민(PE), 및 약 7% 내지 약 11% 포스파티딜세린(PS) 또는 PG, PC, PE 또는 PS에 대한 전구체들을 가지며, 대안적으로 약 1% 내지 약 5% 포스파티딜이노시톨(PI)을 포함할 수 있는 인지질들의 혼합물을 포함하는 혈소판들의 세포 및 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 조성물.
  27. 청구항 26에 있어서,
    상기 하나 이상의 인지질들의 농도가 혈소판들에서 결핍된 것으로 결정된 특정 인지질들의 증가된 양을 제공하도록 증강된 조성물.
  28. 청구항 1에 있어서,
    인지질들, 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS) 또는 이들의 전구체들의 혼합물을 포함하며, 각각의 양은 해당 기관에서 그 정상 상태로 인지질들 균형을 복구하도록 선택되는, 특정 기관 시스템에 대한 세포 및 미토콘드리아 건강을 복구하기 위한 조성물.
  29. 청구항 1에 있어서,
    인지질들, 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS) 또는 이들의 전구체들의 혼합물을 포함하며, 각각의 양은 상기 질환을 갖는 개체에서 인지질들 균형을 복구하도록 선택되는, 인간 체내에서 특정 미토콘드리아 기능부전 질환을 치료하기 위한 조성물.
  30. 청구항 29에 있어서,
    미토콘드리아 기능부전 질환들이 헌팅턴 질환, 컨스-세이어 증후군, 리 증후군, 레버씨 선천성 시신경병증(LHON), 편두통 및 뇌병증, 정신 지체, 근신경성 위장관 뇌병증(MNGIE), 신경병증, 실조, 망막 색소변성, 및 안검하수(NARP); 신경병증, 비만, 불균일 적색 근섬유들을 갖는 미오클로누스 간질, 파킨슨 질환, 뇌졸중, 아급성 경화 뇌병증, 월프-파킨슨-화이트 증후군, 성인 발병 알렉산더 질환, GFAP, NDUFV1, 알퍼-후텐로셔 질환, 알츠하이머/파킨슨병--아미노산 장애들, 핵 돌연변이들; 근위축 측삭 경화증(ALS), 빈혈, 운동실조, 바르트: 타파진스; Xp28, 심근병증, 카르니틴 장애들, 연골-모발 형성부전증. CNS: 영아 & 유아 발병 증후군들: 선천성 근육 이영양증-핵 돌연변이, 경련, 난청; 모계(mtDNA): 점 돌연변이들--증후군(HAM; MELAS; MERRF): tRNA;--비증후군 & 아미노-글리코시드 유도: 12s rRNA; 핵 돌연변이들: DIDMOAD: WFS1; 4p16, 난청-근육 긴장이상: DDP 단백질; Xq22, 당뇨, 당뇨병 및 난청(DAD); 근육 긴장이상, 뇌병증. 눈: 실명, 이랑 위축, LHON, 시신경 위축, 볼프람, WFS1, 4p16; WFS2, 4q22; 안근 마비, 외부(PEO); 우성: 다중 mtDNA 결실들; 모계: mtDNA 점 돌연변이들; 열성: mtDNA 결실; 다중 mtDNA 결실들; 산발성: 단일 mtDNA 결실; 면역(갑상샘과다증); 피로 & 운동 불내성: 중증 mtDNA 결실을 갖는 치명적 영아 근육병증; 핀니쉬 신생아 대사 증후군(GRACILE); 프리드리히 실조: 프라탁신 9q13; 기능성 결함들, 위장관, HAM: mtDNA tRNA Ser; 헌팅턴 무도병, 저혈당, 영아 CNS: mtDNA & 핵 돌연변이들, 컨스-세이어; 단일 mtDNA 결실: 레버씨 시신경병증(LHON); mtDNA: MTND 유전자들, 리 증후군; mtDNA & 핵 돌연변이들: 백질디스트로피. 수명: 단풍시럽뇨 질환, MELAS: mtRNA Leu + 다른 것, 멘케: ATPase 7a; Xq12, MERRF: mtRNA Lys & Ser, MILS, MNGIE: 티미딘 포스포릴라아제; 22q13, 다중 대칭성 지방종증: mtRNA Lys & 핵; 근육통, 미오글로빈뇨, 근육병증 증후군들, 영아 근육병증, 치명적: mtDNA 결실, "후기-발병": mtDNA 결실, 염증성 근육병증, 봉입체 근육염: Mpl mtDNA 결실들, mtDNA 결실: "후기-발병"; PM + COX-근섬유들: Mpl mtDNA 결실들, NARP/MILS: mt ATPase6, 신생물들, 신경병증 증후군들, CMT 2A2: MFN2; 1p36, CMT 2K: GDA P1; 8q21, CMT 4A: GDA P1; 8q21, 감각 신경병증: 열성; 산발성, 뒤통수뿔 증후군: ATPase 7a; Xq12, 췌장, 부신경절종, PGL1: SDH 서브유닛 D; 11q23, PGL3: SDH 서브유닛 C; 1q21, PGL + 크롬친화세포종: SDH 서브유닛 B; 1p36, 파킨슨, 피어슨: mtDNA 결실, 횡문근융해: mtDNA, 셀레늄 결핍증, 연축성 대부전마비, SPG7: 파라플레진; 16q24, SPG13: HSPD1; 2q24, SPG31: REEP1; 2p12, HHH: 오르니틴 수송체; 13q14, 척수근 위축증: TK2; 16q22, 스투프-비더만 증후군: 1p34, 급성 영아 사망(SIDS): mtDNA tRNA Leu. 전신 장애들: 독성: AZT(지도부딘), 구리, 게르마늄, 트리클로로에틸렌, 발프로에이트: MELAS에서의 급발성 발작, 윌슨 질환: ATPase 7B; 13q14로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  31. 하기를 포함하며, 피로 감소, 에너지 제공, 체중, 신체 질량 및 식욕을 감소시키기 위해 개체에게 전달하기 위한 지질 제형물에 있어서, 상기 지질 조성물이 적어도 약 30% 리놀레산을 포함하는 제형물:
    Figure pct00022
  32. 청구항 31에 있어서,
    하기 첨가 물질들과 조합되는 경우 피로를 신속히 감소시키기 위한 지질 제형물:
    Figure pct00023
  33. 적합한 액체 담체 중에 청구항 31의 지질 제형물을 포함하는, 개체에게 신속히 에너지를 제공하기 위한 음료.
  34. 칼슘(디칼슘 포스페이트, 칼슘 피루베이트, 칼슘 보로글루코네이트, 칼슘 아스코르베이트로 제공), 인(디칼슘 포스페이트로 제공됨), 메틸설포닐메탄, 백색 강낭콩 추출물(페이솔루스 불가리스)과 조합된 청구항 31의 지질 제형물을 포함하는 체중 감량 조성물.
  35. 청구항 1에 있어서,
    하기를 포함하는 조성물:
    Figure pct00024
  36. 인지질들을 함유하는 천연 생성 식물 물질의 분획화, 정제 및 농축을 포함하는 인간 체내 세포 및 미토콘드리아 건강의 복구 또는 유지를 위한 조성물의 제조 공정에 있어서, 상기 조성물은 원하는 양의 선택된 인지질들을 갖도록 맞춤화되며, 하기를 포함하는 방법:
    a) 식물 물질을 에탄올/물 용액 중 산과 혼합하는 단계,
    b) 단계 a)의 혼합물을 가열하여 끓이고, 혼합물을 열원에서 제거하여 혼합물을 분리 침강시키는 단계,
    c) 불용성 분획으로부터 가용성 분획을 분리하는 단계,
    d) 단계 (c)의 가용성 액체 분획을 1℃로 냉각하고 액체상으로부터 냉각 시 형성되는 추가 불용성부를 분리하는 단계,
    e) 에탄올/물 혼합물의 증발에 의해 단계 (d)의 액체 분획을 농축하는 단계,
    f) 80% 에탄올/20% 물 중 단계 (c) 및 (d)의 불용성 분획들을 산과 조합하고 해당 혼합물을 끓도록 가열하는 단계,
    g) 단계 (f)의 용액을 약 5℃로 냉각하여 불용성 분획으로부터 액체 분획을 분리하는 단계,
    h) 단계 (c)의 가용성 분획들과 단계 (g)의 가용성 분획을 조합하고, 에탄올/물 혼합물을 증발시키고, 이렇게 제조된 건조 산물을 회수하고, 건조된 산물이 인간 체내에서 세포 및 미토콘드리아 건강을 복구 또는 유지하기 적합한 조성을 구성하는 단계.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 인지질들을 함유하는 천연 생성 물질이 식물 추출물, 식물 추출물로부터 추출된 지질 농축물 또는 식물들 또는 식물 추출물들로부터 수득된 레시틴인 공정.
  38. 인지질들을 함유하는 천연 생성 생물학적 물질의 분획화, 정제 및 농축을 포함하는 인간 체내 세포 및 미토콘드리아 건강의 복구 또는 유지를 위한 조성물의 제조 공정에 있어서, 상기 조성물은 원하는 양의 선택된 인지질들을 갖도록 맞춤화되며, 하기를 포함하는 방법:
    a) 생물학적 물질을 비극성 유기 용매와 혼합하여 추출 용액 및 고체상을 포함하는 조성물을 생성하는 단계,
    b) 조성물을 고체상 및 액체상으로 분리하는 단계,
    c) 액체상을 고체상에서 분리하는 단계,
    d) 유기 용매를 액체상에서 제거하여 무용매 오일을 수득하는 단계,
    e) 물을 무용매 오일에 첨가하고, 물을 오일과 혼합하고, 액체상에서 수불용성상을 분리하는 단계,
    f) 수불용성상을 건조하고 수불용성상을 동결건조하여 하나 이상의 인지질들을 함유하는 조성물을 생성하는 단계.
  39. 청구항 38에 있어서,
    상기 비극성 유기 용매가 헥산인 공정.
  40. 청구항 38에 있어서,
    상기 생물학적 물질이 하나 이상의 박테리아, 조류, 진핵류, 곰팡이들, 동물들, 진균, 섬모체들, 플라겔레이트, 트리코모나드, 마이크로스포리디아 및 디플로모나드를 포함하는 공정.
  41. 청구항 40에 있어서,
    상기 박테리아가 하나 이상의 아퀴펙스, 써모토가, 박테로이드, 시오파가, 프랑크토마이세스, 시아노박테리아, 프로테오박테리아, 스피로케트, 그람 양성, 녹색 필라멘트성 박테리아, 피드로딕티쿰; 아케아, 써모프로테우스, T. 셀러, 메타노코커스, 메타노박테리움, 메타노스카르시나, 할로필스를 포함하는 공정.
  42. 청구항 38에 있어서,
    다음 단계에 의해 단계 f)에서의 하나 이상의 인지질들 조성물들의 가공을 추가 포함하는 공정:
    a) 하나 이상의 인지질들의 조성물을 에탄올/물 용액 중 산과 혼합하는 단계,
    b) 단계 a)의 혼합물을 가열하여 끓이고, 혼합물을 열원에서 제거하여 혼합물을 분리 침강시키는 단계,
    c) 불용성 분획으로부터 가용성 분획을 분리하는 단계,
    d) 단계 (c)의 가용성 액체 분획을 1℃로 냉각하고 액체상으로부터 냉각 시 형성되는 추가 불용성부를 분리하는 단계,
    e) 에탄올/물 혼합물의 증발에 의해 단계 (d)의 액체 분획을 농축하는 단계,
    f) 에탄올/물 중 단계 (c) 및 (d)의 불용성 분획들을 산과 조합하고 해당 혼합물을 끓도록 가열하는 단계,
    g) 단계 (f)의 용액을 약 5℃로 냉각하여 불용성 분획으로부터 액체 분획을 분리하는 단계,
    h) 단계 (c)의 가용성 분획들과 단계 (g)의 가용성 분획을 조합하고, 에탄올/물 혼합물을 증발시키고, 이렇게 제조된 건조 산물을 회수하고, 건조된 산물이 인간 체내에서 세포 및 미토콘드리아 건강을 복구 또는 유지하기 적합한 지질 조성물을 구성하는 단계.
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