KR20140007247A - 음식물 영향이 감소된 제어 방출 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 감소된 음식물 영향을 나타내는 제어 방출 약제학적 조성물을 제공한다.
Description
약물의 경구 투여는 "음식물 영향(food effect)"이란 용어로 종종 설명되는 현상인 음식물-약물 상호작용에 의해서 빈번하게 영향을 받는다. 일반적으로 이해되는 바와 같이, 음식물 영향은 약물의 용해, 흡수, 분포, 대사 및 제거에 대한 음식물의 모든 측면의 상호작용을 나타내는 매우 광범위한 용어이다. 음식물 영향의 결과로서 생체이용률, 작용개시 속도, 치료 효과의 지속기간 및 부작용의 발생 및 중증도에 있어서의 변화가 포함된다.
상기 음식물 영향은 약물 개발 동안 중요한 쟁점이다. 음식물-약물 상호작용이 약물 흡수의 증가를 유도하는 몇몇 경우, 상기 약물 제형은, 충분히 흡수되고 이의 예상되는 임상 효과를 발휘하도록 음식물과 함께 섭취할 것이 권고된다. 그러나, 이러한 약물 제형은, 음식물의 종류와 양에 따라 약물 흡수가 변할 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 예를 들어, 환자가 약물 제형을 음식물과 함께 섭취하는 것을 잊어버리면, 상기 약물은 불량하게 흡수될 수 있고, 따라서 임상적으로 효율적이지 않을 수 있다. 이 문제는 음식물 영향이 없는 제형에 의해서 방지할 수 있다.
따라서, 음식물 영향이 감소되거나 현저하지 않은 신규한 지속 방출 조성물이 요구된다.
메트포르민은 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)의 관리에 사용되는 비구아니드 부류의 경구 항고혈당 약물이다. 이것은 NIDDM 환자의 혈당을 저하시키기 위해 광범위하게 처방되고 있다.
메트포르민의 지속 방출 용량형의 이점들은 널리 공지되어 있는데, 즉, 이것은 1일 섭취 권장량을 감소시킴으로써 환자의 투여 계획을 단순화시키고, 환자 순응도를 개선시키며, 유해 사건들(adverse events), 예를 들면, 높은 혈장 피크에 관련된 유해 사건들을 약화시킨다. 메트포르민의 즉시 방출 조성물은 대상에게 경구 투여되는 경우 음성의(negative) 음식물 영향을 나타낸다.
메트포르민의 시판 중인 지속-방출 용량형들, 예를 들면, Glucophage® XR, Glumetza® 및 Fortamet®는 현저한 양성의 음식물 영향을 갖는다. 따라서, 이들은 모두 약물 생체이용률 및 최대 치료 이점을 증가시키기 위해 음식물과 함께 섭취하도록 권고된다.
따라서, 음식물 영향이 감소되거나 현저하지 않은 메트포르민의 신규한 지속 방출 조성물이 요구된다.
발명의 개요
하나의 양태에서, 본 발명은 통상의 제어 방출 조성물에 비해 감소된 음식물 영향을 나타내는 제어 방출 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은, 약물의 즉시 방출 용량형이 대상에게 경구 투여되는 경우, 제한된 흡수 창(limited window of absorption)을 갖고 음성의 음식물 영향을 나타내는 ("약물"이라 지칭될 수 있는) 활성제를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 통상의 제어 방출 제형에 비해 감소된 음식물 영향을 나타내는 제어 방출 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은,
(a) (i) 활성제(여기서, 상기 활성제는, 상기 활성제의 즉시 방출 제형이 대상에게 경구 투여되는 경우, 제한된 흡수 창을 갖고 음성의 음식물 영향을 나타낸다);
(ii) 임의로, 적어도 하나의 방출 조절제(release modifier); 및
(iii) 적어도 하나의 지속 방출제(sustained release agent)
를 포함하는 지속 방출 층(sustained release layer); 및
(b) 상기 활성제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출 층(immediate release layer)
을 포함한다.
하나의 양태에서, 상기 활성제는 메트포르민이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제어 방출 약제학적 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 메트포르민의 제어 방출 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 메트포르민의 생체이용률은, 상기 제어 방출 조성물이 식후 상태의 대상에게 경구 투여되는 경우 50%를 초과하여 증가하지 않는다.
또다른 양태에서, 본 발명은 제어 방출 조성물의 음식물 영향을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 활성제를 단위 용량형으로 제형화하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 단위 용량형은 적어도 하나의 지속 방출 층 및 하나의 즉시 방출 층을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 메트포르민에 대한 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 메트포르민에 대한 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시킬 필요가 있는 대상에게 메트포르민의 제어 방출 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 제어 방출 조성물은 Fortamet®(메트포르민 하이드로클로라이드) 정제의 필적하는 용량에 비해 더 높은 생체이용률을 갖는다.
또다른 양태에서, 본 발명은 공복 상태에서 메트포르민의 제어 방출 용량형의 생체이용률을 개선시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 메트포르민을 지속 방출 층 및 즉시 방출 층을 포함하는 용량형으로 제형화함을 포함하고, 여기서, 메트포르민은 상기 지속 방출 층과 상기 즉시 방출 층 둘 다에 존재한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 매트릭스 제어 방출 정제를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, (a) 활성 성분의 산 염 형태의 일부를 알칼리 제제(alkaline agent)와 혼합하여 혼합물을 형성하고; (b) 상기 혼합물을 제어 방출제와 함께 과립화시키고; (c) 상기 단계 (b)로부터의 과립을 정제로 압축시킴을 포함한다.
정의
본원에서 사용된 용어 "음식물 영향"은, 활성 물질 또는 이의 제형, 예를 들면 정제 또는 캡슐이 음식물과 함께 또는 식후 상태에서 포유동물, 바람직하게는 사람에게 경구 투여되었을 경우 상기 활성 물질의 AUC(Area under the curve: 곡선하 면적), Cmax(최대 혈장 농도) 및/또는 Tmax(최대 농도까지의 시간)와, 동일한 제형이 공복 상태에서 투여되었을 경우의 동일한 값들과의, 상대적 차이를 나타낸다. 상기 음식물 영향 F는 다음과 같이 산출된다.
F=(Y식후-Y공복)/Y공복
여기서, Y식후 및 Y공복은 각각 식후 상태 및 공복 상태에서의 AUC, Cmax 또는 Tmax의 측정치이다.
본원에서 사용된 용어 "감소된 음식물 영향"은, 50% 미만, 바람직하게는 40% 미만, 더욱 바람직하게는 30% 미만인, 활성 물질의 조성물의 음식물 영향을 나타낸다. 상기 음식물 영향은 상기 정의된 식에 의해 산출된다.
본원에서 사용된 용어 "양성의(positive) 음식물 영향"은, 상기 약물이 식후 상태에서 경구 투여되었을 경우의 AUC 및/또는 Cmax가, 상기 약물이 공복 상태에서 투여되었을 경우의 AUC 및/또는 Cmax보다 더 높은 경우의 음식물 영향을 나타낸다.
용어 "음성의 음식물 영향"은, 상기 약물이 식후 상태에서 경구 투여되었을 경우의 AUC 및/또는 Cmax가, 상기 약물이 공복 상태에서 투여되었을 경우의 AUC 및/또는 Cmax보다 더 낮은 경우의 음식물 영향을 나타낸다. 부작용의 발생 및/또는 중증도의 감소를 유도하는 약물-음식물 상호작용은 "강화된 음식물 영향 허용도(enhanced tolerability food effect)"라 지칭된다.
본원에서 사용된 용어 "음식물과 함께" 또는 "식후 상태에서의 투여"는, 식전 약 30분부터 식후 약 1시간까지의 투여를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "공복 상태에서의 투여"는, 식후 적어도 4시간의 투여를 나타낸다. 또한, 상기 공복 상태는 투여 후 적어도 2시간 동안의 지속적인 공복을 또한 요구한다.
본원에서 사용된 용어 "지속 방출(sustained release)" 및 "제어 방출(controlled release)"은 본 출원에서 상호교환적으로 사용되며, 당해 약물의 1일 1회 용량 또는 1일 2회 용량이 상기 지속 방출 또는 제어 방출 형태로 투여되는 경우, 당해 약물의 혈중(예를 들면, 혈장) 농도(수준)가 약 4시간 내지 약 24시간의 기간 동안 치료 범위 내로, 그러나 독성 수준 미만으로 유지되는 속도의 용량형으로부터의 약물의 방출을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "즉시 방출"은, 대상에게 투여된 후 60분 이내의 용량형으로부터의 약물의 방출을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "제한된 흡수 창(limited window of absorption)"은, 약 75% 미만, 통상적으로 약 60% 미만의 경구 생체이용률을 나타내고, 통상적으로 약물의 용량이 증가할수록 감소하며, 거의 변화없는 투과성/전달 시간(transit time) 제한적 흡수를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "방출 조절제"는, 용량형으로부터의 약물의 방출 속도를 조절하는 임의의 부형제를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
하나의 양태에서, 본 발명은 활성제를 포함하는 제어 방출 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 제어 방출 조성물은 상기 활성제의 통상의 제어 방출 조성물에 비해 감소된 음식물 영향을 나타낸다.
상기 활성제는 일반적으로, 상기 활성제의 즉시 방출 제형이 대상에게 경구 투여되는 경우, 제한된 흡수 창을 갖고 음성의 음식물 영향을 나타낸다.
상기 조성물의 음식물 영향은 AUC, Cmax 및/또는 Tmax 값에 의해 측정될 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 활성제는 메트포르민 또는 메트포르민의 약제학적으로 허용되는 염이다. 놀랍게도, 본 발명의 메트포르민의 신규한 제어 방출 조성물은 감소된 음식물 영향을 나타낸다. 구체적으로, AUC에 의해 측정된 바와 같은 음식물 영향은 50% 미만, 바람직하게는 40% 미만, 더욱 바람직하게는 30% 미만이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제어 방출 약제학적 조성물은 지속 방출 층 및 즉시 방출 층을 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은,
(a) (i) 활성제(여기서, 상기 활성제는, 상기 활성제의 즉시 방출 제형이 대상에게 경구 투여되는 경우, 제한된 흡수 창을 갖고 음성의 음식물 영향을 나타낸다);
(ii) 임의로, 적어도 하나의 방출 조절제; 및
(iii) 적어도 하나의 지속 방출제
를 포함하는 지속 방출 층; 및
(b) 상기 활성제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출 층
을 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 제어 방출 약제학적 조성물은 감소된 음식물 영향을 나타낸다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하기 성분들을 다음의 양으로 갖는다:
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 지속 방출 층 및 상기 즉시 방출 층 중의 상기 활성제의 비는 약 1:10 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 2:8 내지 약 8:2, 가장 바람직하게는 약 3:7 내지 약 7:3이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 2중층 정제의 형태일 수 있다. 상기 즉시 방출 층은 상기 지속 방출 층을 둘러쌀 수 있거나 상기 지속 방출 층의 상부 또는 하부에 위치할 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 임의로 적어도 하나의 방출 조절제를 함유할 수 있다. 방출 조절제의 예에는 알칼리 제제 및 계면활성제가 비제한적으로 포함된다. 바람직한 알칼리 제제의 예에는, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산칼슘, 수산화나트륨, 타르타르산나트륨 및 석신산나트륨이 비제한적으로 포함된다. 계면활성제의 예에는 라우릴 황산 나트륨 및 폴리소르베이트 80이 비제한적으로 포함된다. 바람직한 양태에서, 상기 방출 조절제는 포스페이트 염이다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 임의로 적어도 하나의 지속 방출제를 포함할 수 있다.
지속 방출제의 예에는 친수성 중합체, 소수성 중합체 및 왁스 재료가 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 친수성 중합체에는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 암모늄 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 카보머, 칼륨 펙테이트, 칼륨 펙티네이트 등이 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 소수성 중합체에는 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 암모니오 메틸아크릴레이트 공중합체(Eudragit® RL 또는 Eudragit® RS), 메타크릴산 공중합체(Eudragit® L 또는 Eudragit® S), 메타크릴산-아크릴산 에틸 에스테르 공중합체(Eudragit® L 100-5), 메타크릴산 에스테르 중성 공중합체(Eudragit® NE 30D), 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체(Eudragit® E 100), 비닐 메틸 에테르/말레산 무수물 공중합체, 이들의 염 및 에스테르(Gantrez®)가 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 왁스 재료에는 밀랍, 카나우바 왁스, 미세결정성 왁스 및 지랍(ozokerite); 지방 알코올, 예를 들면, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올; 세틸 알코올 및 미리스틸 알코올; 및 지방산 에스테르, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 수소화 피마자유가 비제한적으로 포함된다.
바람직한 양태에서, 상기 지속 방출제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 친수성 중합체이다.
충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 가소제로서 기능할 수 있는 기타 부형제들이 또한 상기 지속 방출 층 및/또는 상기 즉시 방출 층 내에 포함될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 상기 지속 방출 층 및/또는 즉시 방출 층 중에 결합제 0 내지 20% w/w, 충전제 0 내지 50% w/w, 윤활제 0 내지 5% w/w, 붕해제 0 내지 5% w/w 또는 가소제 0 내지 20% w/w를 함유할 수 있다.
상기 활성제가 메트포르민인 경우, 본 발명의 조성물 중의 메트포르민의 전체 용량은 메트포르민 하이드로클로라이드 250 내지 2500mg, 바람직하게는 250mg 내지 1500mg, 더욱 바람직하게는 500mg 내지 1000mg과 동등할 수 있다.
필요한 경우, 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 추가의 활성제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 활성제가 메트포르민인 경우, 또다른 항고혈당제가 메트포르민과 함께 상기 즉시 방출 층에 포함될 수 있다.
II형 당뇨병의 제1선 혈당 저하 치료는 메트포르민 또는 설포닐우레아 단일요법인 것으로 공지되어 있다. 제1선 치료가 만족스럽지 못하다면, 환자는 메트포르민을 설포닐우레아 또는 기타 항고혈당제와 함께 사용하는 제2선 병용 요법으로 바꿀 수 있다. 따라서, 제2 약물은 치료 효능을 최대화하기 위해 본 발명의 제형에 추가될 수 있다. 상기 제2 약물은 현재 시판 중인 항고혈당 약물 및/또는 탐색용(investigational) 항고혈당 약물로부터 선택될 수 있다.
현재 시판 중인 항고혈당 약물의 예에는, 설포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온(TZD), 디펩티딜 펩티다제-4 억제제(DPP-4 억제제), 메글리티니드, 글루카곤-유사 펩티드-1 유사체(GLP-1 유사체) 및 인슐린이 비제한적으로 포함된다. 더욱 구체적으로, 상기 항당뇨병 약물에는 메트포르민, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 아카르보스, 미글리톨, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 무라글리티자르, 펠리글리타자르, 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글린딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드 및 인슐린이 비제한적으로 포함된다.
탐색용 항고혈당 약물의 예에는, IL-1 조절제, 나트륨-글루코오스 수송체-2(SGLT-2) 억제제, 이중-PPAR 조절제, 11β11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제(HSD) 억제제, CCR2 길항제, 프룩토오스 1,6-비스포스파타제의 선택적 억제제, 면역 조절제, 코르티솔 합성 억제제, 가스트린-방출 펩티드(GRP) 수용체 작용제, G 단백질-결합 수용체 119(GPR 119) 작용제, 톨-유사 수용체-4(TLR-4) 작용제, FXR 길항제, 및 글루카곤 수용체를 표적화하는 안티센스 약물들이 비제한적으로 포함된다. 더욱 구체적으로, 상기 탐색용 약물에는, 레인, 디아세레인, 모노아세틸레인, 베르베린, 다파글리플로진, 레모글리플로진, 에타보네이트, 카나글리플로진 및 알레글리타자르가 비제한적으로 포함된다.
본 발명의 조성물은 1일 2회 또는 1일 1회 투여될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 제어 방출 조성물의 음식물 영향을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 상기 제어 방출 조성물의 활성제를 단위 용량형으로 제형화함을 포함하고, 여기서, 상기 단위 용량형은 적어도 하나의 지속 방출 층 및 하나의 즉시 방출 층을 포함한다. 상기 음식물 영향을 감소시키는 방법은, 활성제의 즉시 방출 용량형이 대상에게 경구 투여되는 경우, 제한된 흡수 창을 갖고 음성의 음식물 영향을 나타내는 활성제에 특히 적합하다. 바람직하게, 상기 지속 방출 층 및 즉시 방출 층 중의 상기 활성제의 비는 약 1:10 내지 약 10:1, 더욱 바람직하게는 약 3:7 내지 약 7:3이다.
놀랍게도, 메트포르민을 포함한 본 발명의 조성물이 음식물과 함께 환자에게 투여되는 경우, 메트포르민의 생체이용률은, 공복 상태에서 환자에게 경구 투여된 메트포르민의 당해 제어 방출 조성물에 비해 50%를 초과하여 증가하지 않은 것으로 밝혀졌다. 이 결과는 메트포르민을 포함하는 시판 중인 지연 방출 조성물, 예를 들면, Fortamet®, Glucophage® XR 및 Glumetza®에 비교되는 개선사항이다.
또한, 놀랍게도, 메트포르민이 지속 방출 층 및 즉시 방출 층을 포함하는 용량형으로 제형화되었을 때, 메트포르민의 생체이용률은 Fortamet®, Glucophage® XR 및 Glumetza®와 같은 시판 제품의 필적하는 용량에 비해 공복 상태에서 개선되는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 공복 상태에서의 메트포르민의 제어 방출 용량형의 생체이용률을 개선시키는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 공복 상태에서 Fortamet® 정제의 필적하는 용량의 투여에 비해 개선된 생체이용률을 갖는 메트포르민의 제어 방출 조성물을 제공한다. 본 발명의 메트포르민의 제어 방출 조성물의 투여는, 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시킬 필요가 있는 대상에서 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시키는 것을 허용한다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 메트포르민에 대한 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시킬 필요가 있는 대상에서 메트포르민에 대한 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상에게 본 발명의 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 공복 상태에서의 메트포르민에 대한 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시킬 필요가 있는 대상에서 메트포르민에 대한 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제어 방출 조성물은 약물 조성물의 제조 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지된 통상의 방법들에 의해 제조될 수 있다.
그러나, 전통적인 제조 공정은, 제어 방출 조성물이 활성 성분을 더 높은 용량으로 함유하는 경우 적용가능하지 않을 수 있다. 예를 들어, 전통적인 제조 공정은 750mg을 초과하는 활성 성분을 함유하는 매트릭스 제어 방출 정제를 제조하는데에는 적합하지 않다. 매트릭스 제어 방출 정제는 통상적으로 총 중량의 적어도 10중량%의 제어 방출제를 필요로 한다. 높은 용량의 활성 성분들, 제어 방출제(들) 및 기타 부형제들의 병용은 정제의 총 중량을 더 높이게 된다. 전통적 방법으로 압축되는 경우에는, 정제 크기가 너무 클 수 있고 삼키기에 적합하지 않을 수 있다.
본 발명은 놀랍게도 매트릭스 제어 방출 정제의 감소된 정제 크기를 유도한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 활성 성분의 산 염 형태를 알칼리 제제와 혼합하여 혼합물을 형성하고;
(b) 상기 혼합물을 제어 방출제와 함께 과립화시키고;
(c) 상기 단계 (b)로부터의 과립을 정제로 압축시킨다.
본 발명의 정제 크기를 감소시키는 방법은 750mg을 초과하는 활성 성분을 포함하는 제어 방출 정제에 특히 적합하다. 알칼리 제제를 활성 성분의 산 염 형태와 혼합함으로써, 상기 제어 방출제의 요구량은 감소될 수 있으면서도 여전히 목적하는 제어 방출 결과를 달성할 수 있다. 따라서, 상기 제어 방출 정제의 크기가 감소한다. 바람직한 양태에서, 상기 방법은 약 750 내지 1250mg의 메트포르민 HCl을 포함하는 제어 방출 정제에 적합하다.
하기 실시예는 단지 예시적 목적으로 제공되며, 어떤 식으로든 본 발명을 한정시키지 않도록 의도된다.
실시예 1
A. 제어 방출 조성물의 제조
1000mg의 메트포르민 HCl을 함유하는 제어 방출 정제는 다음과 같이 제조되었다:
(a) 지속 방출 층
HPMC K100LV CR을 결합제 용액으로서 정제수에 용해시켰다. 메트포르민 HCl, Na2HPO4 및 부분적 HPMC K100M CR(내부)을 블렌딩시키고 30# 메쉬 스크린에 통과시켰다. 블렌딩된 분말을 고전단 혼합기에서 상기 결합제 용액과 함께 스패어링(sparing)함으로써 습윤 과립화시켰다. 상기 과립을 유동층 과립화기에서, 건조시 손실이 3% 미만일 때까지, 70℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 20# 메쉬 스크린이 장착된 Comil에 통과시켰다. 상기 HPMC K100M CR(외부)을 30# 메쉬 스크린에 통과시키고, V-블렌더에 의해 상기 건조된 과립과 블렌딩시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 30# 메쉬 스크린에 통과시키고, 상기 혼합물과 블렌딩시켰다.
(b) 즉시 방출 층
Klucel® EF를 결합제 용액으로서 정제수에 용해시켰다. 메트포르민 HCl 및 미세결정성 셀룰로오스를 블렌딩시키고 30# 메쉬 스크린에 통과시켰다. 블렌딩된 분말을 고전단 혼합기에서 상기 결합제 용액과 함께 스패어링함으로써 습윤 과립화시켰다. 상기 과립을 유동층 과립화기에서, 건조시 손실이 3% 미만일 때까지, 70℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 20# 메쉬 스크린이 장착된 Comil에 통과시켰다. Ac-Di-Sol을 30# 메쉬 스크린에 통과시키고, V-블렌더에 의해 상기 건조된 과립과 블렌딩시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 30# 메쉬 스크린에 통과시키고, 상기 혼합물과 블렌딩시켰다.
(c) 압축
상기 지속 방출 혼합물 및 즉시 방출 혼합물을 압축시켜 캡슐형 정제를 형성하였다.
본 발명의 캡슐형 정제의 크기는 21.5mm×12.0mm이다. 두께는 8.25mm이다. Fortamet® 1000mg의 형상은 원형이다. 이의 직경은 8.73mm이고 두께는 12.98mm이다. 본 발명의 정제 크기 및 형상은 Fortamet®에 비해 삼키기에 더 적합하다.
B. 용해 시험
상기 정제들을 인공 위액(0.1 HCl) 900ml 중에서 50rpm으로 USP 타입 II 장치에서 시험하였다. 결과는 다음과 같았다:
C. 생체이용률 연구
연구 설계
건강한 대상들에서 본 발명의 메트포르민 HCl 1000mg 제어 방출 정제와 Fortamet®를 비교하기 위한 교차 생체이용률 연구.
혈액 샘플 일정
헤파린 처리된 관을 사용하는 시험 약물 및 참조 약물에 대한 투약 전(0시간) 및 투약 후 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 14시간.
Claims (38)
- 음식물 영향(food effect)이 감소된 제어 방출(controlled release) 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 활성제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 상기 활성제는, 상기 활성제의 즉시 방출 용량형이 대상에게 경구 투여되는 경우, 제한된 흡수 창(limited window of absorption)을 갖고 음성의(negative) 음식물 영향을 나타내는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 지속 방출 층(sustained release layer) 및 즉시 방출 층(immediate release layer)을 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 활성제가 상기 지속 방출 층 및 상기 즉시 방출 층 내에 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비로 혼입되는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 음식물 영향이 50% 미만인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 음식물 영향이 40% 미만인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 음식물 영향이 30% 미만인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 지속 방출 층이 (i) 상기 활성제; (b) 임의로, 적어도 하나의 방출 조절제(release modifier); 및 (c) 적어도 하나의 지속 방출제(sustained release agent)를 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물이 제2 활성제를 추가로 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 활성제가 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 제2 활성제가 현재 시판 중인 항고혈당 약물 및 탐색용(investigational) 항고혈당 약물로부터 선택되는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 현재 시판 중인 항고혈당 약물이, 설포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온(TZD), 디펩티딜 펩티다제-4 억제제(DPP-4 억제제), 메글리티니드, 글루카곤-유사 펩티드-1 유사체(GLP-1 유사체) 및 인슐린을 비제한적으로 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 항고혈당 약물이, 메트포르민, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 아카르보스, 미글리톨, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 무라글리티자르, 펠리글리타자르, 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글린딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드 및 인슐린을 비제한적으로 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 탐색용 항고혈당 약물이, IL-1 조절제, 나트륨-글루코오스 수송체-2(SGLT-2) 억제제, 이중-PPAR 조절제, 11β11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제(HSD) 억제제, CCR2 길항제, 프룩토오스 1,6-비스포스파타제의 선택적 억제제, 면역 조절제, 코르티솔 합성 억제제, 가스트린-방출 펩티드(GRP) 수용체 작용제, G 단백질-결합 수용체 119(GPR 119) 작용제, 톨-유사 수용체-4(TLR-4) 작용제, FXR 길항제, 및 글루카곤 수용체를 표적화하는 안티센스 약물을 비제한적으로 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 탐색용 약물이, 레인, 디아세레인, 모노아세틸레인, 베르베린, 다파글리플로진, 레모글리플로진, 에타보네이트, 카나글리플로진 및 알레글리타자르를 비제한적으로 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제어 방출 약제학적 조성물로서,
상기 제어 방출 약제학적 조성물은,
(a) (i) 활성제(여기서, 상기 활성제는, 상기 활성제의 즉시 방출 제형이 대상에게 경구 투여되는 경우, 제한된 흡수 창을 갖고 음성의 음식물 영향을 나타낸다);
(ii) 임의로, 적어도 하나의 방출 조절제; 및
(iii) 적어도 하나의 지속 방출제
를 포함하는 지속 방출 층; 및
(b) 상기 활성제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출 층
을 포함하고,
상기 조성물이 감소된 음식물 영향을 나타내는, 제어 방출 약제학적 조성물. - 제15항에 있어서, 상기 활성제가 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 조성물이 상기 즉시 방출 층 내에 제2 활성제를 추가로 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 조성물이 상기 지속 방출 층 내에 제2 활성제를 추가로 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 방출 조절제가 알칼리 제제(alkaline agent) 또는 계면활성제인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 방출 조절제가 포스페이트 염인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 지속 방출제가 친수성 중합체, 소수성 중합체, 왁스 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 지속 방출 층이 상기 활성제 약 30 내지 90% w/w, 상기 방출 조절제 0 내지 20% w/w, 및 상기 지속 방출제 10 내지 50% w/w를 함유하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 지속 방출 층이 상기 활성제 50 내지 90% w/w, 상기 방출 조절제 1 내지 20% w/w, 및 상기 지속 방출제 20 내지 50% w/w를 함유하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 음식물 영향이 50% 미만인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 음식물 영향이 40% 미만인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 음식물 영향이 30% 미만인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 음식물 영향이 AUC(Area under the curve: 곡선하 면적)에서 50% 미만인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 음식물 영향이 AUC에서 40% 미만인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 음식물 영향이 AUC에서 30% 미만인, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 메트포르민의 제어 방출 약제학적 조성물로서, 상기 제어 방출 약제학적 조성물이 식후 상태에서 대상에게 경구 투여되는 경우, 상기 메트포르민의 생체이용률이 50%를 초과하여 증가하지 않는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제30항에 있어서, 상기 제어 방출 약제학적 조성물이 지속 방출 층 및 즉시 방출 층을 포함하는, 제어 방출 약제학적 조성물.
- 제어 방출 조성물의 음식물 영향을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 제어 방출 조성물의 활성제를 단위 용량형으로 제형화하는 단계를 포함하고, 상기 단위 용량형은 적어도 하나의 지속 방출 층 및 하나의 즉시 방출 층을 포함하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 활성제가, 상기 활성제의 즉시 방출 용량형이 대상에게 경구 투여되는 경우, 제한된 흡수 창을 갖고 음성의 음식물 영향을 나타내는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 활성제가 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
- 메트포르민에 대한 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 메트포르민에 대한 정상 상태에 도달하는데 필요한 시간을 감소시킬 필요가 있는 대상에게 메트포르민의 제어 방출 조성물을 투여함을 포함하고, 상기 제어 방출 조성물은 Fortamet® 정제의 필적하는 용량의 투여에 비해 더 높은 생체이용률을 갖는, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 제어 방출 조성물이 즉시 방출 층 및 지속 방출 층을 포함하는, 방법.
- 공복 상태에서 메트포르민의 제어 방출 용량형의 생체이용률을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은 메트포르민을 지속 방출 층 및 즉시 방출 층을 포함하는 용량형으로 제형화함을 포함하고, 메트포르민이 지속 방출 층과 즉시 방출 층 둘 다에 존재하는, 방법.
- 매트릭스 제어 방출 정제의 정제 크기를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은, (a) 적어도 활성 성분의 산 염 형태를 알칼리 제제와 혼합하여 혼합물을 형성하고; (b) 상기 혼합물을 제어 방출제와 함께 과립화시키고; (c) 상기 단계 (b)로부터의 과립을 정제로 압축시킴을 포함하는, 방법.
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