KR20140025465A - 2-아미노-3-(이미다졸-2-일)-피리딘-4-온 유도체 및 vegf 수용체 키나제 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

2-아미노-3-(이미다졸-2-일)-피리딘-4-온 유도체 및 vegf 수용체 키나제 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 제조 방법 및 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

2-아미노-3-(이미다졸-2-일)-피리딘-4-온 유도체 및 VEGF 수용체 키나제 억제제로서의 그의 용도 {2-AMINO-3-(IMIDAZOL-2-YL)-PYRIDIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS VEGF RECEPTOR KINASE INHIBITORS}
본 발명은 VEGF 수용체의 키나제 활성의 억제제인 7-페놀 또는 7-알키닐-3-(이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-온 유도체 및 그의 가능한 퀴놀리논 유사체, 그의 제법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
단백질의 VEGF (혈관 내피 성장 인자) 패밀리는 VEGF-R1 (Flt-1), VEGF-R2 (KDR) 및 VEGF-R3 (Flt-4)로서 알려진 구조적으로 관련된 3종의 수용체 티로신 키나제에 결합된다. 모든 3종의 수용체는 배발생 동안 및 종양에 의한 혈관신생 동안 맥관 구조의 발달에 필요불가결하다. 게다가, VEGFR-3는 림프계의 발달에서 및 종양에 의한 림프관신생(lymphangiogenesis)에서 중요한 역할을 한다.
특히 WO 2009/007535는 VEGF 수용체의 키나제 활성의 억제제인 치환 7-알키닐-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 유도체를 기재한다. 본 발명의 화합물은 적어도 이환(bicycle)의 위치 3에서 이미다졸 고리의 존재에 의해 선행 기술의 이들 화합물과 상이하다.
약물 화합물의 개발에서 고려되는 기준은 화합물의 조직으로의 노출 및 그의 효능이다. 이들 기준은 다음 항목 효능, 흡수, 분포, 대사, 배설 및 독성학 중 하나 이상을 개선시킴으로써 강화될 수 있을 것이다.
강화된 활성을 갖는 VEGF 수용체의 키나제 활성의 억제제를 처리할 필요가 여전히 있고 이는 유리하게는 본 발명에 따른 신규 화합물에 의해 달성된다.
본 발명의 제1 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 대상은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 대상은 특히 의약에서 또는 제약 조성물에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
- W는 질소 원자 또는 기 CH를 나타내고;
- Y는 기 C2-C3-알키닐렌, 하나 이상의 할로겐 원자(들)를 나타내는 R7로 임의로 치환된 1,4-페닐렌을 나타내고;
- Z는 결합 또는 기 CR1R2를 나타내고;
- R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 기 C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸기, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
- R1 및 R2는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 C3-C7-시클로알킬을 형성할 수 있고;
- R3은 수소 원자를 나타내고;
- R4는 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- R5는 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- R6은 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- n은 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 라세미 혼합물을 비롯한 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 그의 혼합물은 본 발명의 부분을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산-부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 부분을 형성한다.
이들 염은 제약상 허용되는 산을 사용하여 제조될 수 있으나, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하기 위해 유용한 기타 산의 염은 또한 본 발명의 부분을 형성한다.
본 발명의 맥락에서, 하기 정의가 적용된다:
- 할로겐 원자: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자;
- Ct-Cz: 가능하게는 t 내지 z개의 탄소 원자 (여기서, t 및 z는 값 1 내지 7을 취할 수 있음)를 함유하는 탄소계 쇄; 예를 들어, C1-C3은 가능하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 탄소계 쇄이고;
- 알킬: 선형 또는 분지형 포화 지방족 기. 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 포함하고;
- 알킬렌: 알킬기에 의해 임의로 치환된, 쇄의 2개의 말단 탄소 원자 각각으로부터 수소 원자의 제거에 의해, 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼; 예를 들어 기 C1-C3-알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소계 쇄, 더욱 특히 메틸렌, 에틸렌, 메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타내고;
- 알케닐렌: 알킬 또는 알케닐 기에 의해 임의로 치환된, 쇄의 2개의 말단 탄소 원자 각각으로부터 수소 원자의 제거에 의해, 알켄으로부터 유래된 2가 라디칼; 예를 들어 기 C2-C3-알케닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소계 쇄, 더욱 특히 에테닐렌 또는 프로페닐렌을 나타내고;
- 알키닐렌: 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기에 의해 임의로 치환된, 쇄의 2개의 말단 탄소 원자 각각으로부터 수소 원자의 제거에 의해, 알킨으로부터 유래된 2가 라디칼; 예를 들어 기 C2-C3-알키닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소계 쇄, 더욱 특히 에티닐렌 또는 프로피닐렌을 나타내고;
- 시클로알킬: 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬기. 언급될 수 있는 예는 기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하고;
- 시클로알킬옥시: 라디칼 -O-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬기는 앞서 정의된 바와 같음);
- 플루오로알킬: 그의 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알킬기;
- 알콕시: 라디칼 -O-알킬 (여기서, 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음);
- 플루오로알콕시: 그의 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알콕시기;
- 티오알킬 또는 알킬티오: 라디칼 -S-알킬 (여기서, 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음);
- 아릴: 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 이환식 방향족 기. 언급될 수 있는 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸 기를 포함하고;
- 아릴렌: 2개의 고리 탄소 원자로부터 수소 원자의 제거에 의해 아릴로부터 유래된 2가 기. 언급될 수 있는 아릴렌기의 예는 페닐렌기를 포함하고;
- 헤테로사이클: O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5- 내지 7-원 단환식 기. 언급될 수 있는 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피롤릴 또는 테트라히드로피리딜, [1,3]디옥솔릴, [1,3]디옥시닐, 디히드로[1,4]디옥시닐, 디히드로[1,2]옥사지닐, 디히드로[1,3]옥사지닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로이속사졸릴, 디히드로[1,4]옥사지닐, 테트라히드로[1,3]옥사제피닐, 테트라히드로[1,4]옥사제피닐, 테트라히드로[1,3]디아제피닐 및 테트라히드로[1,4]디아제피닐을 포함하고;
- 헤테로아릴: O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 12-원 단환식 또는 이환식 방향족 기. 언급될 수 있는 단환식 헤테로아릴의 예는 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다. 언급될 수 있는 이환식 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 이소벤조티아졸릴, 피롤로[2,3-c]피리딜, 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[3,2-b]피리딜, 피롤로[3,2-c]피리딜, 피롤로[1,2-a]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피롤로[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[4,5-b]피라지닐, 이미다조[4,5-b]피리딜, 이미다조[4,5-c]피리딜, 피라졸로[2,3-a]피리딜, 피라졸로[2,3-a]피리미디닐, 피라졸로[2,3-a]피라지닐, 티아졸로[5,4-b]피리딜, 티아졸로[5,4-c]피리딜, 티아졸로[4,5-c]피리딜, 티아졸로[4,5-b]피리딜, 옥사졸로[5,4-b]피리딜, 옥사졸로[5,4-c]피리딜, 옥사졸로[4,5-c]피리딜, 옥사졸로[4,5-b]피리딜, 이소티아졸로[5,4-b]피리딜, 이소티아졸로[5,4-c]피리딜, 이소티아졸로[4,5-c]피리딜, 이소티아졸로[4,5-b]피리딜, 이속사졸로[5,4-b]피리딜, 이속사졸로[5,4-c]피리딜, 이속사졸로[4,5-c]피리딜 및 이속사졸로[4,5-b]피리딜을 포함한다.
- "옥소"는 "=O"를 의미하고;
- "티오"는 "-S-"를 의미한다.
본 발명의 맥락에서, 하기 약어 및 실험식을 사용한다:
Boc tert-부틸옥시카르보닐
CuI 아이오딘화구리(I)
CH2Cl2 디클로로메탄
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분석법
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
℃ 섭씨 온도
Et3N 트리에틸아민
h 시간(들)
HCl 염산
IR 적외선
MeOH 메탄올
min. 분
ml 밀리리터
MgSO4 황산마그네슘
NaCl 염화나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
NaHCO3 탄산수소나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NMR 핵 자기 공명
Rt 체류 시간
SEM [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸
THF 테트라히드로푸란
TOSMIC 토실메틸이소시아니드
트리틸 트리페닐메틸
Xphos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제1 하위군은 W가 질소 원자 또는 기 CH를 나타내는 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제2 하위군은 W가 질소 원자를 나타내는 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제3 하위군은 Y가 기 C2-C3-알키닐렌, 더욱 특히 에티닐렌을 나타내는 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제4 하위군은
- Z가 결합, 기 CR1R2를 나타내고;
- R1이 수소 원자, 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 5- 또는 6-원-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 기 C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 기를 나타내고;
- R6이 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- n이 1, 2 또는 3인 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제5 하위군은
- Z가 기 CR1R2를 나타내고;
- R1이 수소 원자, 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 또는 5- 또는 6-원-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 기 C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 기를 나타내고;
- R6이 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- n이 1, 2 또는 3인 화합물에 의해 구성된다.
Y가 기 C2-C3-알키닐렌, 더욱 특히 에티닐렌을 나타내는 경우는, Z는 기 CR1R2 (R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제6 하위군은 R4가 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내는 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제7 하위군은 R4가 기 C1-C6-알킬, 더욱 특히 에틸을 나타내는 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제8 하위군은 R5가 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내는 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제9 하위군은 R5가 수소 원자를 나타내는 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제10 하위군은 상기 제시된 W, Y, Z, R3, R4 및 R5의 정의가 조합된 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제11 하위군은
- W가 질소 원자 또는 기 CH를 나타내고;
- Y가 기 C2-C3-알키닐렌, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 1,4-페닐렌을 나타내고;
- Z가 결합, 기 CR1R2를 나타내고;
- R1이 수소 원자, 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 기 C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 기를 나타내고;
- R3이 수소 원자를 나타내고;
- R4가 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- R5가 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- R6이 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- n이 1, 2 또는 3인 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제12 하위군은
- W가 질소 원자 또는 기 CH를 나타내고;
- Y가 기 C2-C3-알키닐렌을 나타내고;
- Z가 기 CR1R2를 나타내고;
- R1이 수소 원자, 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 기 C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 기를 나타내고;
- R3이 수소 원자를 나타내고;
- R4가 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- R5가 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- R6이 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
- n이 1, 2 또는 3인 화합물에 의해 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제13 하위군은 R1 및 R2가 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 C3-C7-시클로알킬을 형성하는 화합물에 의해 구성된다.
물론, 상기 언급된 하위군 각각을 다른 하위군 중 하나 이상과 조합할 수 있고 상응하는 화합물은 또한 본 발명의 대상이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물들을 언급할 수 있다:
1: 2-아미노-1-에틸-7-((3R)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
2: 2-아미노-1-프로필-7-((3R)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
3: 2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
4: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-피리딘-2-일-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
5: 2-아미노-1-에틸-7-[(3R)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
6: 2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시펜트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
7: 2-아미노-1-에틸-7-[(3R)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일]-3-(1H-이미다졸-2-일)퀴놀린-4(1H)-온
8: 2-아미노-7-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
9: 2-아미노-1-에틸-7-[3-(2-플루오로페닐)-3-히드록시부트-1-인-1-일]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
10: 2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3-히드록시펜트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
11: 2-아미노-7-(3-히드록시펜트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1-(3-메톡시프로필)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
12: 2-아미노-7-(3-히드록시펜트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
13: 2-아미노-1-에틸-7-[(1-히드록시시클로부틸)에티닐]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
14: 2-아미노-1-에틸-7-[(1-히드록시시클로펜틸)에티닐]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
15: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
16: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-메틸펜트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
17: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐부트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
18: 2-아미노-1-에틸-7-[3-(3-플루오로페닐)-3-히드록시부트-1-인-1-일]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
19: 2-아미노-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-페닐부트-1-인-1-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
20: 2-아미노-7-(3-시클로프로필-3-히드록시부트-1-인-1-일)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
21: 2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(티오펜-2-일)부트-1-인-1-일]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
22: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시부트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
23 : 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시펜트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
24: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시헥스-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
25: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메틸펜트-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
26: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐프로프-1-인-1-일)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
27: 2-아미노-7-((3R)3,4-디히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
28: 2-아미노-7-((3S)3,4-디히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
29: 2-아미노-1-에틸-7-((3S)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
이하에 본문에서, 용어 "이탈 기"는 전자쌍 손실과 함께 불균등(heterolytic) 결합을 붕괴시킴으로써 분자로부터 용이하게 개열될 수 있는 기를 의미한다. 따라서 당해 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 또 다른 기로 용이하게 대체될 수 있다. 그러한 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈 기의 예 및 그의 제조에 관한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001]에 제공되어 있다.
이하에 본문에서, 용어 "보호 기" (PG)는 반응 동안 분자의 부분을 일시적으로 불활성화하기 위해 화학 구조에 순간적으로 혼입될 수 있고, 후속 합성 단계에서 용이하게 제거될 수 있는 기를 의미한다. 보호 기 및 그의 특성에 관한 언급은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3rd Edition, Wiley Interscience 1999]에 제공되어 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1, 2 및 3에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00002
<반응식 2>
Figure pct00003
<반응식 3>
Figure pct00004
상기 반응식 1에 따라서, 단계 (i)에서, 화학식 II의 2,6-디할로게노-니코틴산을 실온, 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열과 함께 50℃ 내지 100℃의 온도에서 및 양성자성 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올, n-부탄올, tert-부탄올 또는 물 중에서, 화학식 R4-NH2의 아민 (여기서, R4는 화학식 I의 화합물과 관련하여 앞서 정의된 바와 같음)으로 위치 2에서 일치환시킨다. 그 다음, 단계 (i)로부터 생성된 산 (III)을, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 및 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서, 문헌 [G. Olah et al., in Synthesis (1973), 487]에 기재된 바와 같이, 실온에서 시아누릴 플루오라이드의 작용에 의해 산 플루오라이드의 형태로, 또는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 카르보닐디이미다졸의 작용에 의해 이미다졸리드의 형태로 또는 당업자에 의해 공지된 다른 방법, 예컨대 문헌 [Mukaiyama and Tanaka in Chem. Lett. (1976), 303]에 의해, 또는 문헌 [Ishikawa and Sasaki in Chem. Lett. (1976), 1407]에 의해 기재된 것에 의해, 단계 (ii)에 따라서 화학식 IV의 유도체로 활성화한다.
화학식 V의 시아노메틸이미다졸은 두 단계로 이미다졸의 위치 (4,5)에서 비치환되거나 치환된 이미다졸-2-카르복스알데히드로부터 제조한다. 단계 (iii)에서 이미다졸-2-카르복스알데히드의 자유 질소를, 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 기재된 바와 같이, 당업자에 의해 공지된 통상적인 작업 조건에서, 반응식 1에서 PG로 지정된 보호 기, 예를 들어 SEM, Boc 또는 트리틸 기 등에 의해 보호한다. 적용가능한 경우, 후속 반응에서의 구별 없이, 보호된 이미다졸의 2개의 이성질체 Tau 및 Pi를 수득하고 사용한다. 그 다음, 보호된 이미다졸-2-카르복스알데히드를 단계 (iv)에서, 알데히드 관능기를 칼륨 tert-부틸레이트를 저온 (-50℃)에서 TOSMIC의 무수 DME 용액에 첨가하여 형성된 TOSMIC의 음이온과 반응시킨 후, 형성된 음이온성 중간체, 4-토실-2-옥사졸린을 개환시킨 다음, 반응 혼합물을 문헌 [Van Leusen A. et al. (Synthetic Comm, 10(5) 1980, 399-403)]에 기재된 방법에 따라서 메탄올의 존재하에 환류 가열하여 아세틸니트릴 관능기를 형성하도록 함으로써 화학식 V의 시아노메틸이미다졸로 변환시킨다.
그 다음, 매우 반응성이지만 안정성인, 단계 (ii)의 종료시에 수득된 화학식 IV의 이미다졸리드 또는 산 플루오라이드를 단계 (v)에서, -5℃ 내지 실온의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서, 1당량의 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에, 위치 (4,5)에서 비치환되거나 치환된 화학식 V의 시아노메틸이미다졸과 반응시킨 다음, 제2 당량의 사용된 염기를 첨가하고 형성된 화학식 VI의 화합물을 실온에서 동일반응계 내에서 고리화시켜, 단계 (vi)에 따라서 화학식 VII의 피리디노-피리디논 화합물을 수득한다.
반응식 2에 따라서, 단계 (vii)에서, 화학식 VIII의 2,4-디할로게노-톨루엔을 실온에서, 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열과 함께 50℃ 내지 100℃의 온도에서 및 비양성자성 용매, 예컨대 물 중에서 및 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 강 산화제, 예컨대 과망간산칼륨을 사용하여, 또는 당업자에 의해 공지된 다른 방법, 예컨대 하기 특허: US 6,187,950에 기재된 것에 의해, 상응하는 산 유도체 (IX)로 산화시킨다. 단계 (vii)로부터 생성된 산 (IX)을 실온에서, 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열과 함께 50℃ 내지 100℃의 온도에서 및 양성자성 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올, n-부탄올, tert-부탄올 또는 물 중에서, 화학식 R4-NH2의 아민 (여기서, R4는 화학식 I의 화합물과 관련하여 앞서 정의된 바와 같음)으로 위치 2에서 일치환시킨다. 그 다음, 단계 (viii)로부터 생성된 산 (X)을 실온에서, 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열과 함께 50℃ 내지 120℃의 온도에서 및 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, 톨루엔, THF, 디옥산 중에서 카르보닐디이미다졸 또는 트리포스겐의 작용에 의해 벤조-1,3-옥사진-2,4-디온 (XI)에서 고리화시켰다. 그 다음, 벤조-1,3-옥사진-2,4-디온 (XI)을 실온에서, 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열과 함께 50℃ 내지 120℃의 온도에서 및 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, 톨루엔, 디옥산 중에서 및 염기, 예컨대 트리에틸아민, 또는 피리딘의 존재하에 또는 당업자에 의해 공지된 다른 방법, 예컨대 문헌 [Iminov et al. in Synthesis (2008) 1535]에 기재된 것에 의해, 말로노니트릴에 의해 처리하여 니트릴 (XII)을 수득한다. 단계 (x)로부터 생성된 당해 니트릴 (XII)을 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈과, 구리 촉매, 예컨대 CuCl의 존재하에, 실온에서, 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열과 함께 50℃ 내지 120℃의 온도에서 및 비양성자성 용매, 예컨대 DME, DMF, 톨루엔, 디옥산 중에서 반응시킨다. 그 다음, 단계 (xi)로부터 생성된 아세탈 (XIII)을 강한 산성 조건, 예컨대 HCl (12N)을 사용하여 실온에서, 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열과 함께 50℃ 내지 120℃의 온도에서 및 양성자성 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올, n-부탄올, tert-부탄올 또는 물 중에서 이미다졸 (XIV)로 고리화시킨다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 VII 또는 XIV의 할로겐화 중간체로부터 출발하여 반응식 3에 기재된 두 가지 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물을 생성하는 제1 방법에 따라서, 화학식 VII 또는 XIV의 할로겐화 중간체를, 단계 (xiii)에서, 화학식 XVa의 프로파르길 알콜 R1R2CH(OR3)C≡CH (여기서, R1, R2 및 R3은 앞서 정의된 바와 같음)의 적합한 유도체를 사용한 소노가시라 커플링 반응에서 또는 화학식 XVb의 적합한 아릴 보론산을 사용한 스즈키 커플링 반응에서 사용한다. 소노가시라 반응 (xiii)을 비양성자성 극성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서, 아이오딘화구리, 트리에틸아민의 존재하에, 팔라듐 착물 (산화 상태 (0) 또는 (II)에서), 예를 들어 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 등의 존재하에, 80 내지 120℃에서 통상적으로 가열하거나 마이크로웨이브 가열에 의해 수행한다.
스즈키 반응 (xiii)을 염기, 예컨대 탄산세슘, 수성 탄산수소나트륨, 또는 K3PO4의 존재하에, 양성자성 또는 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DME, 에탄올, DMF, 디옥산, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 팔라듐 착물 (산화 상태 (0) 또는 (II)에서), 예를 들어 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3, Xphos 또는 PdCl2(dppf) 등의 존재하에, 80 내지 120℃에서 통상적으로 가열하거나 130 내지 170℃의 마이크로웨이브 가열에 의해 수행한다.
소노가시라 (XVIa) 또는 스즈키 (XVIb) 생성물을, 예를 들어, -5℃ 내지 60℃의 온도에서 용매, 예컨대 에탄올 또는 디클로로메탄 중에서 디옥산 또는 트리플루오로아세트산 중 HCl (4N)과 같은 산의 존재하에 탈보호 (xiv)의 통상적인 단계에 따라서 마지막으로 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 제2 방법에 따라서, 화학식 VII 또는 XIV의 할로겐화 중간체를 우선, 단계 (xiv)에 관해서와 동일한 통상적인 절차에 따라서 탈보호한다 (xv). 그리고 생성된 보호되지 않은 화합물 (XVII)을 프로파르길 알콜 R1R2CH(OR3)C≡CH (XVa) (여기서, R1, R2 및 R3은 앞서 정의된 바와 같음)의 적합한 유도체를 사용한 소노가시라 커플링 반응에서; 또는 단계 (xiii)에 관해 이전에 기재된 바와 동일한 조건에 따라서 화학식 XVb의 적합한 아릴 보론산을 사용한 스즈키 커플링 반응에서 사용한다. 커플링 반응은 둘 다 화학식 I의 화합물을 직접 생성한다.
필요한 경우, 반응식 1에 제시된 반응 단계 동안, 기 R1, R2 및 R3 상에 위치된 히드록실기 또는 일부 반응성 관능기는 당업자에게 공지되고 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 기재된 바와 같은 보호 기로 일시적으로 보호될 수 있다.
그의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명의 대상은 또한 반응식 1에 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물에 대한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
그의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명의 대상은 또한, 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 XVa의 화합물과 반응시키거나 하기 화학식 XVb의 화합물과 반응시키고, 화학식 VII의 화합물과 화학식 XVa의 화합물 또는 화학식 XVb의 화합물의 반응 전후에 통상적인 탈보호의 단계를 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 VII>
Figure pct00005
상기 식에서, X는 염소 또는 브로민이고 R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
<화학식 XVa>
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
<화학식 XVb>
Figure pct00007
상기 식에서, R3 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니라 단지 예시하기 위한 것이다. 예시된 화합물의 번호는 표 1의 번호를 지칭한다. 원소 미량분석, LC/MS 분석 및 IR 또는 NMR 스펙트럼은 수득된 화합물의 구조를 확인해 준다.
실시예 1: (화합물 번호 1)
2-아미노-1-에틸-7-((3R)-3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8]- 나프티리딘 -4-온
1.1: 6- 클로로 -2- 에틸아미노 -니코틴산
180 ml의 에틸아민의 용액 (물 중 70%) 중 2,6-디클로로니코틴산의 18.0 g (84.4 mmol)의 용액을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 그 다음 과량의 아민을 감압하에 증발제거하고, 10%에서의 아세트산 수용액을 생성물이 침전될 때까지 첨가하였다. 베이지색 고체를 스핀 필터(spin-filter)-건조시키고, 냉수로 세정하고 오븐에서 건조시켰다. 10.5 g의 기대 생성물을 수득하였다.
융점 = 158 내지 160℃.
수율 = 62%.
1.2: 6- 클로로 -2- 에틸아미노 - 니코티노일 플루오라이드
2 ml (24.8 mmol)의 피리딘 및 4.2 ml (49.8 mmol)의 2,4,6-트리플루오로트리아진을 125 ml의 디클로로메탄 중 5.0 g (24.8 mmol)의 6-클로로-2-에틸아미노-니코틴산의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 50 ml의 디클로로메탄으로 세정하고 여액을 60 ml의 빙냉수로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거하였다. 5.01 g의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
수율 = 99%.
1.3: 1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카르발데히드
광유 (50%, 0.52 mol) 중 20.8 g의 수소화나트륨의 오일상 현탁액을 헥산으로 3회 교반함으로써 광유가 없도록 세척하고 400 ml DMF에 현탁시켰다. 주위 온도에서 교반하에 50.0 g (0.520 mol) 이미다졸-2-카르발데히드를 현탁액에 첨가하였다. 1.5 h 후, 101.0 ml (0.572 mol) 2-(트리메틸실라닐)에톡시메틸 클로라이드를 첨가하고 반응물을 추가의 시간 동안 교반하였다. 그 다음 과량의 물을 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거하였다. 그 다음 원료를 칼럼 크로마토그래피 (DCM)에 의해 정제하여 85.0 g (0.376 mol)의 SEM-보호된 이미다졸-2-카르발데히드를 수득하였다.
Figure pct00008
1.4: [1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]- 아세토니트릴
1.73 g (8.84 mmol) 토실메틸이소시아니드를 10 ml DME에 용해시키고 -60℃로 냉각하였다. 그 다음 당해 온도에서 우선 1.98 g 칼륨 tert-부톡시드를 5 ml DME 중 2.00 g (8.84 mmol) 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르발데히드의 용액에 서서히 첨가하였다. -60℃에서 2시간 동안 교반 후 반응을 0℃에 이르게 하고 5 ml 메탄올 (123.60 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 추가의 24시간 동안 및 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 물을 첨가하고 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨 후 원료를 역상 칼럼 크로마토그래피 (물 0.1% TFA/아세토니트릴 = 80/20)에 의해 정제하여 0.87 g (0.367 mol)의 SEM-보호된 이미다졸-아세토니트릴을 수득하였다.
Figure pct00009
1.5: 3-(6- 클로로 -2- 에틸아미노 -피리딘-3-일)-3-히드록시-2-[1-(2-( 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]- 아크릴로니트릴
0.283 g (2.53 mmol)의 칼륨 tert-부틸레이트를 소량으로, 10 ml의 무수 THF 중 0.600 g (2.53 mmol) [1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아세토니트릴의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 0℃로 다시 냉각하였다. 그 다음 10 ml의 THF 중 0.512 g (2.53 mmol) 6-클로로-2-에틸아미노-니코티노일 플루오라이드의 용액을 첨가하고 매질을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 0℃로 다시 냉각하고 제2 당량의 칼륨 tert-부틸레이트 (0.283 g, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2 h 교반 후 50 ml 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 2N HCl로 pH를 7로 조정한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합해진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 원료를 추가로 칼럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올=90:10)에 의해 정제하여 418 mg (수율=38%)의 표제 화합물을 중간체로서 수득하고 이를 후속적으로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00010
1.6: 2-아미노-7- 클로로 -1-에틸-3-[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
0.112 g (1 mmol)의 칼륨 tert-부틸레이트를 소량으로, 5 ml의 무수 THF 중 1.5 하에 제조된 중간체 3-(6-클로로-2-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-히드록시-2-[1-(2-(트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아크릴로니트릴 418 mg (1 mmol)의 0℃ 냉 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48 h 동안 교반한 후 50 ml의 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 2N HCl로 pH를 7로 조정하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합해진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 400 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00011
1.7: (±)-2- 메틸 - 부트 -3-인-1,2- 디올
테트라히드로푸란 중 시판되는 에티닐마그네슘 클로라이드의 0.5 M 용액을 200 ml의 테트라히드로푸란으로 희석하고 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 200 ml의 테트라히드로푸란 중 히드록시아세톤의 용액을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 (대략 200 mbar) 농축하였다. 마지막으로, 20 g의 기대 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하고, 이를 후속 정제 없이 (정량적 조 수율) 라세미 형태로 사용하거나 키랄 HPLC 칼럼에서 정제용 HPLC에 의해 순수 거울상이성질체로 분리할 수 있었다. 광학 순수 거울상이성질체를 수득하기 위해, 상응하는 라세미 혼합물을 이동상으로서 압력 100 bar에서 유량 60 ml/분을 사용하는 CO2/2-프로판올 (70%/30%) 또는 유량 120 ml/분과 0.3%의 TFA를 이용하는 이소헥산/에탄올 (70/30) 혼합물을 사용하는 키랄 고정상 (키랄팩(Chiralpak) AD-H 칼럼, 250 x 21 mm, 5 mm)에서 정제용 크로마토그래피에 적용하였다.
용리 및 증발 후, 각각의 거울상이성질체를 단리하고, 각각의 화학적 순도 및 거울상이성질체 순도를 당업자에게 공지된 분석 방법에 의해 측정하였다.
1.8: 2-아미노-1-에틸-7-((3R)-3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-3-[1-(2-트 리메 틸실라닐- 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
아르곤 충전된 마이크로웨이브 반응 플라스크에서 500 mg (1.2 mmol) 2-아미노-7-클로로-1-에틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온, 204 mg (1.8 mmol) (3R)-1-메톡시-2-메틸-부트-3-인-2-올, 84 mg (0.120 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 30 mg (0.16 mmol) 아이오딘화구리(I), 2 ml DMF (탈기됨), 2 ml 트리에틸아민 (탈기됨)을 제공하고 반응 혼합물을 120℃에서 24 h 동안 유지하는 방식으로 마이크로웨이브에서 조사하였다. 용매를 증발시키고 고체를 3 ml DMF에 재현탁시키고 여과하였다. 그 다음 여액을 HPLC에 의해 정제하여 430 mg (0.702 mmol)의, 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00012
1.9: 2-아미노-1-에틸-7-((3R)-3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
240 mg (0.4 mmol) SEM 보호된 나프티리디논 1.8을 0℃에서 1.2 ml TFA 및 1.2 ml DCM에 용해시켰다. 분석용 HPLC가 나프티리디논의 완전한 탈보호를 나타낼 까지 용액을 3 내지 5℃에서 밤새 유지하였다. 과량의 NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 용액을 중화하였다. 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합해진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거하였다. 이렇게 수득된 원료를 실리카겔 (DCM:MeOH = 4:1) 상에서 정제하여 143 mg (정량적 수율)의 보호되지 않은 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00013
실시예 2: (화합물 번호 2)
2-아미노-1-프로필-7-((3R)-3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
단계 1.6 이하에 기재된 절차를 이용하여, 2-아미노-7-클로로-1-프로필-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온을 단계 1.1에서의 에틸아민 대신에 n-프로필아민을 사용하여 합성하였다. 이 중간체를 실시예 1에 관해 개설된 상세한 절차와 유사한 방식에 따라서 (3R)-1-메톡시-2-메틸-부트-3-인-2-올에 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00014
실시예 3: (화합물 번호 3, 번호 27 및 번호 28)
2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1,8- 나프티리딘 -4(1H)-온
2-아미노-7-((3R)3,4-디히드록시-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1,8- 나프티리딘 -4(1H)-온
2-아미노-7-((3S)3,4-디히드록시-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1,8- 나프티리딘 -4(1H)-온
3.1. 2-아미노-1-에틸-7-(3,4-디히드록시-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-1-에틸-3-[1-(2-트 리메틸 실라닐- 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1,8- 나프티리딘 -4(1H)-온
단계 1.8에 개설된 상세한 절차에 따라서, 1.6 하에 기재된 중간체 (2-아미노-7-클로로-1-에틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일-1,8-나프티리딘-4(1H)-온) 및 단계 1.7에 기재된 절차에서와 같이 앞서 제조된 (±)-2-메틸-부트-3-인-1,2-디올을 사용하여, 수득하였다.
Figure pct00015
3.2. 2-아미노-1-에틸-7-((3R)3,4-디히드록시-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-1-에틸 3-[1-(2-트 리메 틸실라닐- 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1,8- 나프티리딘 -4(1H)-온
2-아미노-1-에틸-7-((3S)3,4-디히드록시-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-1-에틸-3-[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1,8- 나프티리딘 -4(1H)-온
단계 3.1에서 수득된 라세미 화합물을 방법, 베르거(Berger) prep SFC, 230 nm에서 UV 검출, 고정상 키랄팩 IC 20 x 250 nm 5 ㎛, 이동상 65%/ 35% CO2/ (MeOH + 0.5% 이소프로필아민), 50 ml/분, 100 bar를 사용하는, 정제용 키랄 SFC 정제에 적용하여, 2개의 거울상이성질체를 분리하였다.
2개의 거울상이성질체에 대해 키랄 순도를, 키랄 SFC 방법, 베르거 SFC, 210 nm에서 UV 검출, 고정상 키랄팩 AD-H (250 mm x 4.6) 5 ㎛, 이동상 65/ 35% CO2/ (이소프로판올 + 0.5% 이소프로필아민), 2.4 ml/분, 100 bar를 사용하여 제어하였다.
R 거울상이성질체 (tr= 6.9분, 거울상이성질체 순도 = 97.9%)
S 거울상이성질체 (tr= 5.9분, 거울상이성질체 순도 = 96.8%)
3.3. 2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1,8- 나프티리딘 -4(1H)-온
2-아미노-7-((3R)3,4-디히드록시-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1,8- 나프티리딘 -4(1H)-온
2-아미노-7-((3S)3,4-디히드록시-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-1-에틸-3-(1H- 이미다 졸-2-일)-1,8- 나프티리딘 -4(1H)-온
단계 1.9에 따른 탈보호 단계 후 화합물 3, 27 및 28을 황색 분말로서 단리하였다.
Figure pct00016
2개의 거울상이성질체에 대해 키랄 순도를, 키랄 SFC 방법, 베르거 SFC, 230 nm에서 UV 검출, 고정상 키랄팩 AD-H (250 mm x 4.6) 5 ㎛, 이동상 60/ 40% CO2/ (이소프로판올 + 0.5% 이소프로필아민), 2.4 ml/분, 100 bar를 사용하여 제어하였다.
R 거울상이성질체 (tr= 8.37분, 거울상이성질체 순도 = 99.2%)
S 거울상이성질체 (tr= 7.29분, 거울상이성질체 순도 = 98.5%)
실시예 4: (화합물 번호 4)
2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-피리딘-2-일- 부트 -1- 이닐 )-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
1.6 하에 기재된 중간체 (2-아미노-7-클로로-1-에틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온)를 사용하고 이를 실시예 1에 개설된 상세한 절차에 따라서 유사한 방식으로 (±)-2-피리딘-2-일-부트-3-인-2-올에 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 5 (화합물 번호 5)
2-아미노-1-에틸-7-[(3R)-3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸 - 부트 -1-인-1-일]-3-(4- 메틸 -1H-이 미다 졸-2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
5.1: 4- 메틸 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카르발데히드 :
실시예 1 단계 1.3에서와 동일한 절차를 사용하여, 73 ml DMF 중 4 g (36.3 mmol) 4(5)-메틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드, 1.5 g (38 mmol)의 수소화나트륨 및 6.7 g (40 mmol) 2-(트리메틸실라닐)에톡시메틸 클로라이드로부터 출발하여, 8.7 g의 표제 화합물을 갈색 오일 (정량적 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00018
5.2: [4- 메틸 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]- 아세토니트릴
무수 DME (54 ml) 중 용액으로, 8.7 g (32.7 mmol)의 4-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르발데히드, 6.7 g (34.3 mmol)의 TOSMIC 및 7.3 g (65 mmol)의 칼륨 tert-부틸레이트로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 1.4에 기재된 것과 동일한 절차. 6.6 g의 화합물을 위치이성질체 tau 및 Pi의 70/30 혼합물로서 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00019
5.3: 2-아미노-7- 클로로 -1-에틸-3-[4- 메틸 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
무수 THF (83 ml) 중 용액으로, 단계 6.2의 종료시에 수득된 화합물 6.3 g (25 mmol), 단계 1.2의 종료시에 수득된 화합물 5 g (25 mmol) 및 7.2 g (62 mmol)의 칼륨 tert-부틸레이트로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 (1.5-1.6)에 기재된 것과 동일한 절차. 베이지색 분말의 형태로 4 g의 생성물을 2개의 이성질체 Tau 및 Pi의 80/20 혼합물로서 수득하고, 다음 단계에서 혼합물로서 사용하였다.
Figure pct00020
5.4: 2-아미노-1-에틸-7-[(3R)-3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸 - 부트 -1-인-1-일]-3-[4- 메틸 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
아르곤 충전된 마이크로웨이브 반응 플라스크에서 단계 5.3의 종료시에 수득된 화합물 0.5 g (1.15 mmol), 0.26 g (2.3 mmol) (R)-1-메톡시-2-메틸-부트-3-인-2-올, 40 mg (0.06 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 22 mg (0.12 mmol) 아이오딘화구리(I), 3 ml DMF (탈기됨), 3 ml 트리에틸아민 (탈기됨)을 80℃에서 3 h 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고; 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 및 HCl (1N)로 연속하여 세척하였다. 그 다음 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 그 다음 잔류물을 실리카겔 (DCM/THF 95/5: 0% 내지 10%의 MeOH (1% NH4OH)) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.19 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00021
5.5: 2-아미노-1-에틸-7-[(3R)-3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸 - 부트 -1-인-1-일]-3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
단계 5.4의 종료시에 수득된 화합물 0.18 g (0.36 mmol)을 0℃에서 1.7 ml TFA 및 1.7 ml DCM에 용해시켰다. 용액을 3 내지 5℃에서 밤새 유지하였다. 과량의 NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 용액을 중화하였다. 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합해진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거하였다. 원료를 DCM에서 결정화에 의해 정제하여 62 mg (수율 46%)의 보호되지 않은 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 6 : (화합물 번호 6)
2-아미노-1- 시클로프로필메틸 -7-(3-히드록시- 펜트 -1- 이닐 )-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
6.1: 6- 클로로 -2-( 시클로프로필메틸 -아미노)-니코틴산
기밀성 관에, 3 g (42 mmol)의 시클로프로필메틸아민을 tert-부탄올 (14 ml) 중 용액으로 3 g (14 mmol)의 2,6-디클로로니코틴산에 첨가하고, 관을 밀봉하고 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로웨이브에서 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 (100 ml)에 희석하고 아세트산의 10% 수용액 (12 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 진공하에 건조시켰다. 3.4 g의 생성물을 오렌지 오일의 형태로 수득하였다.
수율은 정량적이었다.
MH+ = 227.
Tr = 4.54분.
6.2: 6- 클로로 -2-( 시클로프로필메틸 -아미노)- 니코티노일 플루오라이드
4 ml의 디클로로메탄 중 용액으로, 단계 7.1의 종료시에 수득된 화합물 0.334 g (1.4 mmol), 0.38 g (2.8 mmol)의 시아누릭 플루오라이드, 및 0.28 g (2.8 mmol)의 트리에틸아민으로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 1.2에 기재된 것과 동일한 절차. 그린색 오일의 형태로 수득된 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
6.3: 2-아미노-7- 클로로 -1-( 시클로프로필메틸 )-3-[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
단계 6.2의 종료시에 수득된 미가공 화합물, 5 ml의 무수 THF 중 용액으로 단계 1.3의 종료시에 수득된 화합물 0.32 g (1.4 mmol) 및 0.4 g (0.35 mmol)의 칼륨 tert-부틸레이트로부터 출발하는, 실시예 1, 단계 (1.5-1.6)에 기재된 것과 동일한 절차. 0.56 g의 생성물을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00023
6.4: 2-아미노-1-( 시클로프로필메틸 )-7-(3-히드록시- 펜트 -1- 이닐 )-3-[1-(2-트리메틸실라닐- 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
단계 6.3의 종료시에 수득된 화합물 0.5 g (1.2 mmol), 0.22 g (2.5 mmol) 펜트-4-인-3-올, 43 mg (0.06 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 23 mg (0.12 mmol) 아이오딘화구리(I), 3 ml DMF (탈기됨), 3 ml 트리에틸아민 (탈기됨)으로부터 출발하는, 실시예 5, 단계 5.4에 기재된 것과 동일한 절차. 0.19 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00024
6.5: 2-아미노-1- 시클로프로필메틸 -7-(3-히드록시- 펜트 -1- 이닐 )-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
실시예 5, 단계 5.5에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 1.7 ml TFA 및 1.7 ml DCM 중 단계 7.4의 종료시에 수득된 화합물 0.18 g (0.36 mmol)으로부터 출발하여, 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 7: (화합물 번호 7)
2-아미노-1-에틸-7-((R)-3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-퀴놀린-4-온
7.1: 2- 플루오로 -4- 아이오도 -벤조산
13.39 g (84.74 mmol) 과망간산칼륨을 물 중 5 g (21.18 mmol)의 2-플루오로-4-아이오도-톨루엔 및 25.13 g (317.77 mmol)의 피리딘의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응이 종료되지 않았으므로, 3.34 g (21.18 mmol)의 과망간산칼륨을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 70℃에서 또 다른 6시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, 이를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조 후, HCl 6N 수용액으로 수성상을 pH =1로 산성화하였다. 백색 고체를 우선 여과시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합해진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거하였다. 여과된 백색 고체 및 에틸 아세테이트로 추출된 고체를 합하여 4.1 g을 수득하였다.
Figure pct00026
7.2: 2- 에틸아미노 -4- 아이오도 -벤조산
3.5 g (13.16 mmol)의 2-플루오로-4-아이오도벤조산을 밀봉된 관에서 16.11 ml의 에틸아민의 용액 (물 중 70%)에 혼합하였다. 반응 용기를 가열하고 125℃에서 24시간 동안 가열하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 버블링시켜 과량의 에틸아민을 제거하였다. 그 다음 반응 혼합물을 빙수 용액에 붓고 아세트산으로 혼합물을 pH = 3 내지 4로 산성화하였다. 그 다음 생성된 백색 고체를 여과해 내고, 물로 세척하고 건조시켜 2.2 g (7.55 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00027
7.3: 1-에틸-7- 아이오도 -1H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4- 디온
0.785 g (2.65 mmol)의 트리포스겐을 실온에서 30 ml의 디옥산 중 2.2 g (7.55 mmol)의 2-에틸아미노-4-아이오도-벤조산에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 가열하고 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고 20 ml의 톨루엔을 2회 첨가한 후 2회 재증발시켜 2.39 g (7.5 mmol)의 고체를 수득하였다.
Figure pct00028
7.4: 2-아미노-1-에틸-7- 아이오도 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르보니트릴
0.32 g (6.31 mmol)의 말로노니트릴 및 1.45 g (14.35 mmol) 트리에틸아민을 25 mL의 DMF에 용해시킨 2 g (6.31 mmol)의 1-에틸-7-아이오도-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온에 첨가하였다. 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하고 0.73 g (7.17 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 후, 110℃에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 DMF를 감압하에 증발시키고 잔류물을 물과 디클로로메탄의 혼합물 상에서 취하였다. 이 혼합물을 여과시켜 기대 화합물의 제1 분획: 0.55 g (1.62 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00029
7.5: 2-아미노-N-(2,2- 디에톡시 -에틸)-1-에틸-7- 아이오도 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복사미딘
0.38 g (2.86 mmol)의 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈 및 0.155 g (1.57 mmol)의 CuCl을 20 ml의 DME에 용해시킨 0.48 g (1.43 mmol)의 2-아미노-1-에틸-7-아이오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴을 첨가하였다. 용액을 교반하고 100℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브로 조사하였다.
그 다음 용액을 여과해 내고 증발 건조시켰다. 그 다음 원료를 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 9/1)에 의해 정제하여 0.57 g (1.2 mmol)의 고체를 수득하였다.
Figure pct00030
7.6: 2-아미노-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-7- 아이오도 -1H-퀴놀린-4-온
0.37 ml의 12N HCl 용액을 0℃에서 0.13 g (0.28 mmol)의 2-아미노-N-(2,2-디에톡시-에틸)-1-에틸-7-아이오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복사미딘의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 0.55 ml의 물로 희석하고, 0.32 ml의 1N NaOH 용액 및 0.134 ml의 NH4OH 용액으로 염기성화하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 생성된 고체를 물, 아세토니트릴 및 펜탄으로 세척하여 0.08 g (0.21 mmol)의 갈색 고체를 수득하였다.
Figure pct00031
7.7: 2-아미노-1-에틸-7-((R)-3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-3-(1H-이 미 다졸-2-일)-1H-퀴놀린-4-온
0.43 mg (1.15 mmol)의 2-아미노-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-7-아이오도-1H- 퀴놀린-4-온, 0.262 (23 mmol)의 (R)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-인, 및 0.397 g (3.45 mmol)을 15 ml의 DMF 중에서 혼합하였다. 아르곤을 이 용액을 통해 10분 동안 플러싱하였다. 0.126 mg (0.17 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 및 0.033 mg (0.17 mmol)의 아이오딘화구리의 첨가 후, 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 DCM과 물의 혼합물에 부었다. 흑색 불용성 고체를 여과해 냈다 (100 mg). 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합해진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거하였다. 그 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH aq: 9/1/0.1)에 의해 정제하여 0.80 g (1.2 mmol)의 황색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 디클로로메탄에서 재결정화시켜 0.02 g의 베이지색 고체를 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 8: (화합물 번호 8)
2-아미노-7-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
8.1: 2-아미노-7-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )-1-에틸-3-[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
환저 플라스크에서 0.3 g (0.71 mmol) 2-아미노-7-클로로-1-에틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온, 0.185 g (1.07 mmol) 3-클로로-4-히드록시-페닐보론산, 0.098 g (0.11 mmol) 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 0.030 mg (0.011 mmol) 트리시클로헥실 포스핀, 0.303 g의 3염기성 인산칼륨, 및 8 mL의 디옥산 /물 (50/50) (탈기됨)을 교반하고85℃에서 8 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 9/1)에 의해 정제하여 0.4 g의 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
8.2: 2-아미노-7-(3- 클로로 -4-히드록시- 페닐 )-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
400 mg (0.59 mmol)의 불순물이 섞인 2-아미노-7-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-1-에틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온을 20 ml DCM에 용해시켰다. 0℃에서, 3.39 g의 TFA를 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 과량의 NaHCO3 수용액을 첨가하여 중화하였다. 그 다음 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합해진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거하였다. 이렇게 수득된 원료를 실리카겔 (DCM:MeOH:NH4OH = 4:10:1) 상에서 정제하여 0.035 g의 보호되지 않은 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 9: (화합물 번호 9)
2-아미노-1-에틸-7-[3-(2- 플루오로페닐 )-3-히드록시- 부트 -1- 이닐 ]-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
9.1: 2-아미노-1-에틸-7- 클로로 -3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
2-아미노-7-클로로-1-에틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 (1.0 g, 2.38 mmol)을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 30 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 분석용 HPLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켜, 574 mg의 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure pct00034
9.2: 2-아미노-1-에틸-7-[3-(2- 플루오로페닐 )-3- 히드록시부트 -1- 이닐 ]-3-(1H-이 미 다졸-2-일)-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
아이오딘화구리(I) (23.7 mg, 0.12 mmol), N-에틸모르폴린 (130 μL, 1.04 mmol) 및 2-(2-플루오로페닐)부트-3-인-2-올 (76 μL, 0.52 mmol)을 2.5 mL의 DMF에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 1:1 착물과 디클로로메탄 (5.6 mg, 0.01 mmol) 및 중간체 20.1 (100 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 잔존 출발 물질이 LCMS에서 관찰되지 않을 때까지, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물, 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발제거하였다. 그 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH aq: 100/0/0 -> 95/5/0.5)에 의해 정제하여 30 mg의 황백색(off-white) 분말을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 10: (화합물 번호 12)
2-아미노-7-(3- 히드록시펜트 -1- 이닐 )-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-1-(2- 메톡시에틸 )-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
시클로프로필메틸아민 대신에 2-메톡시에탄아민으로부터 단계 1을 출발하는, 실시예 6 단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 절차 및 이어서 2-(2-플루오로페닐)부트-3-인-2-올 대신에 펜트-1-인-3-올로부터 출발하는, 실시예 20 단계 2에서와 동일한 절차에 따름. 15 mg의 생성물을 분말로서 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 11: (화합물 번호 19)
2-아미노-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-7-(4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-3- 페닐 -부트-1- 이닐 )-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
11.1: 2-아미노-1-에틸-7-(4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-3- 페닐 - 부트 -1- 이닐 )-3-[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
0.4 g (0.95 mmol)의 2-아미노-7-클로로-1-에틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온, 0.4 g (1.9 mmol) 1,1,1-트리플루오로-2-페닐-부트-3-인-2-올, 33 mg (0.05 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 18 mg (0.1 mmol) 아이오딘화구리(I), 3 ml DMF (탈기됨), 3 ml 트리에틸아민 (탈기됨)으로부터 출발하는, 실시예 5, 단계 5.4에 기재된 것과 동일한 절차. 0.15 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00037
11.2: 2-아미노-1-에틸-3-(1H- 이미다졸 -2-일)-7-(4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-3- 페닐 - 부트 -1- 이닐 )-1H-[1,8] 나프티리딘 -4-온
1.2 ml TFA 및 1.2 ml DCM 중 단계 21.1의 종료시에 수득된 화합물 0.145 g (0.25 mmol)으로부터 출발하는, 실시예 5, 단계 5.5에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 97 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00038
화합물 10 및 11을 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다.
화합물 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 25를 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다.
화합물 22, 23 및 24를 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다.
화합물 29를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다.
실시예 5 및 6 용으로 사용된 장비
마이크로웨이브 장비: 바이오티지, 이니시에이터
분석 방법 LC / UV / MS 체류 시간 ( Rt ) 검출
화합물 ( Rt ) 1, 2, 3 및 4를 분석하는데 사용된 분석 방법 LC / UV / MS
칼럼: 메르크 크로모리스(Merk Chromolith) 성능 RP18e, 100 x 4.6 mm, 3.5 ㎛
용매 A: H2O/TFA (99.9/0.1)
용매 B: ACN/TFA (99.9/0.1)
유량: 2 ml/분
구배 (A/B): 98/2 (0분) -> 0/100 (8분) -> 98/2 (10분)
검출: 254.16 nM
화합물 ( Rt ) 9, 12, 13, 14, 17, 18 및 20을 분석하는데 사용된 분석 방법 LC/UV/MS:
UPLC SQD 전기분무 이온화, 양성 모드 ( positive mode ) (30V)
칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) 50x2.1 mm 2.7 ㎛, T=55℃
용매 A: H2O+0.02% TFA
용매 B: CH3CN+0.014% TFA
유량: 1 mL/분
구배 (A/B v/v): 98/2 (t=0분), 2/98 (t=1분), 2/98 (t=1.3분), 98/2 (t=1.33분), 다음 주입 (t=1.5 min)
검출: 220 nm
화합물 5, 6, 10, 11, 19, 22, 23 및 24를 분석하는데 사용된 분석 방법:
HPLC 체인: 시리즈 1100, 질량 분석계 MSD SL (애질런트(Agilent))
소프트웨어: 켐스테이션(Chemstation) 버전 B.01.03 (애질런트로부터)
이온화 모드 : 전기분무 양성 모드 ESI+
질량 범위: 90-1500 uma
칼럼: 대칭 C18 3.5 ㎛ (2.1 x 50 mm) (워터스(Waters)) T= 25℃, pH: 3
용리액 : A: H2O + 0.005% TFA / B: CH3CN + 0.005% TFA
유량: 0.4 ml/분
구배 : 0 내지 10분 0 내지 100% B 및 10 내지 15분 100 B%
검출: 220 nm
화합물 ( Rt ) 7, 8, 15, 16, 21, 25, 및 26 용으로 사용된 분석 방법 LC / UV / MS
UPLC LCT 전기분무 이온화, 양성 모드 (15V, 30V)
소프트웨어: 매스릭스(Masslyx) V4.1
칼럼: 액쿼티(Acquity) UPLC BEH C1850x2.1 mm 2.7 ㎛, T=40℃
용매 A: H2O+0.05% TFA
용매 B: CH3CN+0.035% TFA
유량: 1 mL/분
구배 (A/B v/v): 98/2 (t=0분), 0/100 (t=1.6분), 0/100 (t=2.1분), 98/2 (t=2.5분), 다음 주입 (t= 3분)
검출: 220 nm
NMR
1H NMR 스펙트럼을, DMSO-d5의 피크를 내부 기준으로서 사용하여, DMSO-d6 중 NMR 분광계 브루커(Bruker) 250, 300, 400, 또는 600 MHz를 사용하여 수득하였다. 화학적 이동 δ는 백만분율 (ppm)로 나타냈다.
관찰된 신호는 다음과 같이 나타냈다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; m = 다중선 또는 큰 단일선; br = 넓은; H = 양성자.
융점
260℃ 미만의 융점은 코플러(Kofler) 벤치(bench)로 측정하고 260℃ 초과의 융점은 부치(Buchi) B-545 기기로 측정하였다.
회전력
회전력을 유형: 편광계 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 에너지 55 μA의 편광계 상에서 측정하였다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
본 발명에 따른 화합물은 VEGFR-3의 자가인산화에 대한 그의 억제 효과를 측정할 뿐만 아니라 하기 분석에 기재된 그의 생체외 활성을 평가하기 위한 약리학적 분석의 대상이었다.
HEK 세포에서 VEGFR -3의 자가인산화에 대한 화합물의 효과
VEGFR-3 자가인산화를 차단하는데 있어서 화합물의 효과를 HEK 세포에서 VEGFR-3의 과발현 후 ELISA에 의해 정량화하였다. HEK293T 세포를 10% 송아지 태아 혈청 (FCS) 및 글루타민으로 보충된 MEM에서 유지하였다. 형질감염 전날 104개 세포/웰을 48 웰 플레이트 상에 시딩하고 퓨젠(Fugene)-6 (로슈(Roche), 바젤)를 사용하여 형질감염을 행하였다. 퓨젠-6 (18 μL)를 282 μl의 옵티멤(optimem)과 함께 5분 동안 예비배양하였다. 그 다음 3 ㎍ DNA 상응 VFGR-3-Flag를 첨가하고 실온에서 10분 동안 방치한 후 HEK 세포 상에 200 μl를 분배하였다. 24 h 후, 배지를 제거하고 혈청 없이 새로운 것으로 대체하고 상이한 농도 (3 내지 1000 nM 범위)로 1 h 동안 인큐베이션하였다. 오르토바나데이트 (0.4 mM)와 함께 추가의 30분 인큐베이션 후, 세포를 오르토바나데이트에 의해 보충된 냉 PBS로 세척한 다음 300 μl의 RIPA 완충제로 용해하였다. 그 다음 용해물을 10000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액 (75 μl)을 항-Flag로 예비코팅된 96 웰 플레이트 상에 이중으로 분배하고 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 0.5% 트윈 20을 함유하는 TBS 완충제로 3회 세척 후, HRP에 접합된 항-포스포-티로신을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 웰을 트윈 20 (0.5%) 및 MgCl2 (2 mM)를 함유하는 TBS 완충제로 3회 세척하였다. 반응을 50 μl의 H2SO4 (2 N)로 정지시키고 신호를 엔비전(envision)에서 485 및 530에서 판독하였다.
농도-반응 곡선을 라트코브스키(Ratkovsky)와 리디(Reedy) (문헌 [Ratkovsky DA., Reedy TJ. Choosing near-linear parameters in the four parameters logistic model radioligands and related assays. Biometrics 1986 Sep 42(3):575-82])에 따라서 4-모수 로지스틱(parameter logistic) 모델을 사용하는 내부 소프트웨어 비오스트@t-스피드(SPEED) v2.0으로 분석하였다.
본 발명에 따른 화합물은 VEGFR-3의 자가인산화에 대한 억제 활성을 가지며 HEK 세포 중 자가인산화에서 1 μM 미만, 특히 1 내지 500 nM, 더욱 특히 1 내지 100 nM의 IC50 값을 나타냈다.
예로서, 표 1의 일부 화합물의 IC50 값을 하기 표 2에 표시하였다.
Figure pct00042
본 발명에 따른 VEGFR-3 티로신 키나제의 억제제는 선행 기술의 억제제 중 하나의 것보다 훨씬 양호한, VEGFR3의 자가인산화의 억제를 측정하는 분석을 사용하여 양호한 생체외 활성을 나타냈다.
생체외 분석
마우스로의 생성물 투여에 관한 프로토콜:
생성물을 0.5% 트윈 80 및 0.6% 메틸셀룰로스를 충분한 양의 최종 부피로 모르타르에서 제조하였다. 현탁액을 생후 8 내지 15주의 수컷 Balb/c 마우스에게 위관영양 (10 ml/kg)으로 투여하였다. 30 mg/kg의 단일 경구 투여 후 3시간 또는 6시간에, 동물을 펜토바르비탈로 마취하고 혈액 샘플 (400 μl)을 하대 정맥(cava vein)으로부터 수집하고 리튬 헤파린을 함유하는 유리관으로 옮겼다. 원심분리 (10분 동안 1500 - 2000 g) 후, 혈장 샘플을 분석 때까지 -20℃ 근처의 온도로 동결시켰다.
혈장에서의 생성물의 생체외 활성을 검출하기 위해, 본 발명자들은 앞서 기재된 HEK 세포에서의 자가인산화 분석을 사용하였다. 이러한 목적으로, 형질감염 세포를 화합물 대신에 혈장 (10%)과 함께 인큐베이션하였다. 미처리 세포 (최대 자가인산화) 및 미형질감염 세포 (배경)와 비교하여 VEGFR-3 자가인산화 억제의 퍼센트로서 결과를 나타냈다.
본 발명의 화합물의 생체외 활성을 하기 표 3에 요약하였다. (한 번에) 수집된 혈장의 존재하에, 화합물의 경구 (p.o.) 투여 후, HEK 세포에서 VEGFR-3 자가인산화의 억제 백분율로서 결과를 나타냈다. 본 발명의 화합물에 관한 이러한 활성을 평가하기 위해, 동일 측정에 적용된 선행 기술 (WO 2009/007535)의 화합물과의 비교가 표 3에 제시되었다.
Figure pct00043
따라서, 본 발명에 따른 화합물이 VEGFR-3의 자가인산화에 대한 억제 활성을 가지며, 이로써 의약, 특히 VEGFR-3을 억제하는 의약의 제조에 사용될 수 있는 것으로 보인다.
화합물의 노출 특히 생체이용율의 증가는 본 발명의 화합물의 VEGFR3의 자가인산화의 생체외 억제의 증가에 대한 기준 중 하나이다.
본 발명에 따른 VEGFR-3 티로신 키나제의 억제제는 선행 기술의 억제제 중 하나의 것보다 훨씬 나은 양호한 생체이용률을 나타냈다.
생체이용률은 활성 모이어티 (약물 또는 대사물질)가 전신 순환으로 들어가고, 그로 인해 작용 부위에 접근하는 정도 및 속도를 지칭한다.
약물의 생체이용률은 대체로, 흡수 가능성을 결정하는 약물의 물리화학적 특성에 의해서라기 보다는, 투여 형태 (부분적으로 그의 디자인 및 제조에 의존함)의 특성에 의해 결정된다. 소정의 약물의 제제 중에서 생체이용률의 차이는 임상적 유의성을 가질 수 있고; 따라서, 약물 제제가 등가물인지 여부를 아는 것은 필수적이다.
생체이용률을 사용하여 약물의 주된 약동학 특성 중 하나인 전신 순환에 이르는 변치않는 약물의 투여된 용량의 분율을 기재한다. 정의에 의해, 약물을 정맥내 투여할 경우, 그의 생체이용률은 100%이다. 그러나, 약물을 다른 경로 (예컨대 경구)를 통해 투여할 경우, 그의 생체이용률은 (불완전 흡수 및 1차 통과(first-pass) 대사로 인해) 감소하거나 (개인 간의 차이로 인해) 환자에 따라 달라질 수 있다. 생체이용률은 비-정맥내 투여 경로에 관한 투여량을 계산하는 경우 고려되어야 하기 때문에, 생체이용률은 약동학의 필수적인 툴(tool) 중 하나이다.
따라서, 그의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물과 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 또한 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (그의 혼합물 포함)를 포함하는 의약이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 치료제의 조합물을 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는
- 알킬화제,
- 삽입제,
- 항미세관제,
- 항유사분열제,
- 항대사물질,
- 항증식제,
- 항생제,
- 면역조절제,
- 소염제,
- 키나제 억제제,
- 항혈관신생제,
- 항혈관제,
- 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬
으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 치료제와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 방사선 치료와 조합하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물과 상기 언급된 치료제 및/또는 방사선의 조합은 본 발명의 또 다른 대상이다.
상기 언급된 치료제 및/또는 방사선은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 치료는 치료할 환자에 따라서 의사가 조정할 것이다.
이들 의약은 치료적으로, 특히
- 암 및 그의 전이, 예컨대 교모세포종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 피부 혈관육종, 고형 종양, 림프종, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 비-소세포암을 비롯한 폐암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 두경부암, 간암, 난소암, 기도 및 흉부의 암, VEGFR-3을 발현시키거나 혈관신생 또는 림프관신생 과정을 수반하는 기타 종양의 치료 및/또는 예방,
- VEGFR-3에 연계된 비-종양 증식성 질환 및 병리학적 혈관신생, 예컨대 관절증, 재협착, 건선, 혈관종, 림프관종, 녹내장, 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 간 경변증, 아테롬성동맥경화증, 기관 이식 거부, 혈관신생 또는 림프관신생 과정을 수반하는 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 황반 변성의 치료 및/또는 예방,
- 또는 염증 (만성 또는 비-만성), 미생물 감염 및 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염의 치료 및 예방,
- 또는 희귀 질환, 예컨대 림프관평활근종증의 치료에 사용된다.
그의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라서 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국부, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식편을 포함한다. 국부 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태에서 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
그의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 또한 환자에게 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (24)

  1. 염기 또는 산-부가 염의 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00044

    상기 식에서,
    - W는 질소 원자 또는 기 CH를 나타내고;
    - Y는 기 C2-C3-알키닐렌, 하나 이상의 할로겐 원자(들)를 나타내는 R7로 임의로 치환된 1,4-페닐렌을 나타내고;
    - Z는 결합 또는 기 CR1R2를 나타내고;
    - R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 기 C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸기, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R1 및 R2는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 C3-C7-시클로알킬을 형성할 수 있고;
    - R3은 수소 원자를 나타내고;
    - R4는 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R5는 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R6은 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    - n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 질소 원자 또는 기 CH를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 질소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 기 C2-C3-알키닐렌, 더욱 특히 에티닐렌을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - Z가 결합, 기 CR1R2를 나타내고;
    - R1이 수소 원자, 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 또는 5- 또는 6-원-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R2가 수소 원자, 기 C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R6이 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    - n이 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    - Z가 기 CR1R2를 나타내고;
    - R1이 수소 원자, 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 또는 5- 또는 6-원-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R2가 수소 원자, 기 C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R6이 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    - n이 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 기 C1-C6-알킬, 더욱 특히 에틸을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    - W가 질소 원자 또는 기 CH를 나타내고;
    - Y가 기 C2-C3-알키닐렌, 또는 할로겐 원자를 나타내는 R7로 임의로 치환된 1,4-페닐렌을 나타내고;
    - Z가 결합, 기 CR1R2를 나타내고;
    - R1이 수소 원자, 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R2가 수소 원자, 기 C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R3이 수소 원자를 나타내고;
    - R4가 기 C1-C6-알킬, 기 (CH2)nOR6, C3-C7-시클로알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R5가 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    - R6이 수소 원자 또는 기 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
    - n이 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 C3-C7-시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염의 형태의 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    2-아미노-1-에틸-7-((3R)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-프로필-7-((3R)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-피리딘-2-일-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-[(3R)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시-펜트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-[(3R)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-퀴놀린-4-온
    2-아미노-7-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-[3-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-부트-1-이닐]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3-히드록시-펜트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-7-(3-히드록시-펜트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1-(3-메톡시프로필)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-7-(3-히드록시-펜트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-[(1-히드록시시클로부틸)에티닐]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-[(1-히드록시시클로펜틸)에티닐]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-메틸-펜트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-[3-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-부트-1-이닐]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-페닐-부트-1-이닐)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-7-(3-시클로프로필-3-히드록시-부트-1-이닐)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(티오펜-2-일)부트-1-이닐]-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-펜트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-헥스-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메틸-펜트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐-프로프-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온
    2-아미노-7-((3R)3,4-디히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
    2-아미노-7-((3S)3,4-디히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-1-에틸-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
    2-아미노-1-에틸-7-((3S)-3-히드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  14. 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 XVa의 화합물과 반응시키거나 하기 화학식 XVb의 화합물과 반응시키고, 화학식 VII의 화합물과 화학식 XVa의 화합물 또는 화학식 XVb의 화합물의 반응 전후에 통상적인 탈보호의 단계를 수행하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure pct00045

    상기 식에서, X는 염소 또는 브로민이고 R4 및 R5는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
    <화학식 XVa>
    Figure pct00046

    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
    <화학식 XVb>
    Figure pct00047

    상기 식에서, R3 및 R7은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 혼합물을 포함하는 의약.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물과
    - 알킬화제,
    - 삽입제,
    - 항미세관제,
    - 항유사분열제,
    - 항대사물질,
    - 항증식제,
    - 항생제,
    - 면역조절제,
    - 소염제,
    - 키나제 억제제,
    - 항혈관신생제,
    - 항혈관제,
    - 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬
    으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와의 조합물.
  18. VEGFR-3이 연관된 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  19. 암 및 전이의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  20. 교모세포종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 피부 혈관육종, 고형 종양, 림프종, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 비-소세포암을 비롯한 폐암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 두경부암, 간암, 난소암, 기도 및 흉부의 암, 또는 VEGFR-3을 발현시키거나 혈관신생 또는 림프관신생 과정을 수반하는 기타 종양의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  21. VEGFR-3에 연계된 비-종양 증식성 질환 또는 병리학적 혈관신생의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  22. 관절증, 재협착, 건선, 혈관종, 림프관종, 녹내장, 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 간 경변증, 아테롬성동맥경화증, 기관 이식 거부, 또는 혈관신생 또는 림프관신생 과정을 수반하는 안질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  23. 만성 또는 비-만성 염증, 미생물 감염 및 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  24. 희귀 질환, 예컨대 림프관평활근종증 또는 고램병(Gorham's Disease)의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
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