KR20140053952A - 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피라지노-트리아진 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 가용화제 또는 안정화제를 포함하여 용해도와 안정성이 매우 우수하다.

Description

피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 조성물{COMPOSITION COMPRISING PYRAZINO-TRIAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 유효성분인 피라지노-트리아진 유도체의 가용화 및 안정성이 매우 우수한 조성물에 대한 것이다.
치료제로서 가능한 활성을 위한 분자의 무작위 스크리닝은 다년간 수행되어 왔고 그 결과로 수많은 중요한 약들이 발견되었다.
그 중 WO12/050393호, WO10/120112, US7576084, US7566711, US7671054, 및 WO09/148192호에는 항암제로 사용될 수 있는 피라지노-트리아진 유도체 형태의 다수 화합물이 개시되어 있다.
특히 WO10/120112에서는 프로드러그 작용기를 구조 내 포함함으로써 화합물의 용해도 및 안정성이 향상되었으나, 이 특허에 기재된 방식으로 조제된 주사제에서는 피라지노-트리아진 유도체가 충분히 용해되지 않았으며, 수용액 상태에서 시간경과에 따라 화합물이 분해될 가능성이 존재하였음을 본 발명자에 의해 최초로 발견하였다. 이와 같은 문제는 분해산물 발생 및 침전을 유발시켜 정맥내 투여시 침전에 의한 혈관통, 혈관막힘이나 정맥염 유발 등의 문제까지도 야기할 수 있다. 또한 의약 조성물의 경우 시간 경과에 따른 유연물질의 발생량을 최소화하는 것이 중요하다. ICH가이드라인에 따르면, 1일 최대 투여량이 1g이하인 경우에 의약의 유연물질이 0.1%이상인 경우에 해당 유연물질을 반드시 보고하도록 하고 있다. 따라서, 주사제로의 사용에 충분한 피라지노-트리아진 유도체의 용해도를 나타내며, 장기간 보관시에도 피라지노-트리아진 유도체가 안정할 뿐 아니라, 유연물질의 함량을 최소화한 조성물을 제조 하는 것이 필요한 실정이다.
이에 본 발명자는, 피라지노-트리아진 유도체 함유 조성물에 본 발명에 따른 안정화제 및 가용화제를 첨가하는 경우, 피라지노-트리아진 유도체의 용해도와 안정성이 매우 증가하여 제제화가 매우 용이하며, 특히 장기간 보관 또는 상온보관에서도 안정한 수용액을 제공 할 수 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 또한 이러한 안정한 효과는 안전한 액상 주사제 조성물을 제공에서 뿐만 아니라, 보관과 수송시에도 매우 유리한 장점을 제공한다.
본 발명의 목적은 피라지노-트리아진 유도체의 용해도와 안정성을 향상시켜 제제화가 용이한 조성물을 제공하는 것이다.
하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 있어서, 상기 조성물은 가용화제 및 안정화제를 포함하며, 상기 가용화제는 당, 알코올, 산, 염 및 폴리머에서 선택된 하나 이상이고, 상기 안정화제는 당, 산, 염, 항산화제 및 폴리머에서 선택된 하나 이상인 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 치환 또는 비치환된 C3~C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환 또는 비치환된 C3~C10 헤테로아릴기이며; R3은 수소, C1~C6 알킬기, C2~C6 알케닐기, C2~C6 알키닐기, C3~C6 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기, C3~C10 아릴알킬기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10헤테로아릴알킬기이며; A는 수소 또는 C1~C6 알킬기이며; B는 수소 또는 C1~C6 알킬기이며; X는 -O-PO3H2, -O-SO2NH2, 카바메이트(carbamate),
Figure pct00002
,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이며; 및 Y는 수소, C3~C10 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기 또는 C1~C6 알킬기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 예에 따르면, 상기 치환된 C3~C10 아릴기 또는 상기 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환된 C3~C10 헤테로아릴기는, C1~C6 알킬기 또는
Figure pct00005
로 치환된 것으로, 상기 Ra는, 수소 또는 C1~C6 알킬기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 예에 따르면, R1은 나프틸기, 퀴노리닐기, 인돌릴기, 인다졸일기, 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기, 치환된 인돌릴기 또는 치환된 인다졸일기로서, 상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기, 치환된 인돌릴기 및 치환된 인다졸일기는 C1~C6 알킬기 또는
Figure pct00006
로 치환된 것으로, 상기 Ra는, 수소 또는 C1~C6 알킬기일 수 있으며; R3은 메틸기 또는 프로페닐기이며; A와 B중 적어도 한 개는 수소이며; X는 -O-PO3H2 이며; 및 Y는 수소일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, R1은
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
중 어느 하나이며; R3은
Figure pct00011
또는 메틸기이며; A와 B중 적어도 한 개는 수소이며; X는 -O-PO3H2이며; 및 Y는 수소일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 유효성분은, 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-3으로 표시되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있다:
[화합물 1-1]
Figure pct00012
[화학식 1-2]
Figure pct00013
[화학식 1-3]
Figure pct00014
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 유효성분은, 하기 화학식 2 내지 6으로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있다:
Figure pct00015
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 안정화제로, 만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose), 락토오즈(Lactose), 글루코오즈(Glucose), 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-B-CD) 또는 솔비톨(Sorbitol)의 당; 벤젠설폰산(Benzene sulfonic acid), 안식향산(Benzoic acid), 구연산(Citric acid), 젖산(Lactic acid), 말레산(Maleic acid), 메탄설폰산(Methane sulfonic acid), 호박산(Succinic acid), 주석산(Tartaric acid) 또는 겐티신산(gentisic acid) 중 하나 이상의 유기산, 염산(Hydrochloric acid), 인산(Phosphoric acid), 브롬산(Hydrogen bromide) 또는 황산(Sulfuric acid) 중 하나 이상의 무기산, 글루타민(Glutamine), 아스파라긴(Asparagine), 류신(Leucine), 글리신(Glycine), 이소류신(Isoleucine), 스레오닌(Threonine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 히스티딘(Histidine), 시스테인(Cystein) 또는 라이신(Lycine) 중 하나 이상의 아미노산 또는 지방산인 산; 염화 나트륨(Sodium chloride), 구연산 나트륨(Sodium citrate), 아황산나트륨(Sodium sulfite), 염화칼슘(Calcium chloride), 디소듐 에디테이트(Disodium edentate), 제이인산나트륨(Dibasic Sod. phosphate), 인산일수소나트륨 이수화물(Dibasic Sod. phosphate dehydrate), 제일인산나트륨 이수화물(Monobasic Sod. phosphate dehydrate), 탄산수소나트륨(Sod. bicarbonate), 호박산나트륨(Disodium succinate), 켄티신산 에탄올아민(Gentisic acid ethanolamine), 수산화암모늄(Ammonium hydroxide), 안식향나트륨(Sod. benzoate), 치오황산나트륨(Sod. dithionite), 글루타메이트나트륨(Sod. glutamate), 젖산나트륨(Sod. lactate), 메타중아황산나트륨(Sod. metabisulfite), 주석산나트륨(Sod. tartrate), 치오글리콜레이트나트륨(Sod. thioglycolate) 또는 염화아연(Zinc chloride)인 염; 아세톤 중아황산나트륨(Acetone sodium bisulfate), 중아황산나트륨(Sod. bisulfate), 부틸 하이드록시 아니솔(Butylated hydroxyl anisole (BHA)), 부틸 하이드록시 톨루엔(Butylated hydroxyl toluene (BHT)), 포름알데히드 황산나트륨(Sod. Formaldehyde sulfoxylate), 치오글리세롤(Monothioglycerol (Thioglycerol)), 프로필 갈레이트(Propyl gallate), 비타민 C(Vitamin C), 에틸렌디아민테트라아세틱산(EDTA) 또는 토코페롤(Tocopherol)인 항산화제; 및 폴리에틸렌글리콜 (Polyethylene glycol), 폴리솔베이트(Polysorbate), 폴리옥시프로필렌(Polyoxypropylene), 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer) 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate)인 폴리머 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 가용화제로,
만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose), 락토오즈(Lactose), 솔비톨(Sorbitol), 미결정 셀룰로오즈(Microcrystallin cellulose) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-B-CD)인 당; 벤질알콜(Benzyl alcohol), 글리세롤(Glycerol), 이소프로판올(Isopropanol) 프로필렌글리콜(Propylene Glycol) 또는 에탄올(Ethanol)인 알코올; 구연산(Citric acid) 또는 젖산(Lactic acid) 중 하나 이상의 유기산, 염산(Hydroxychloric acid), L-알지닌 (L-Arginine) 또는 L-글리신(L-Glycine)인 아미노산 또는 스테아르산(Stearic acid) 인 산; 탄산수소나트륨(Sod. Bicarbonate), 탄산 나트륨(Sod. Carbonate), 구연산 나트륨(Sod. Citrate), 수산화 나트륨(Sod. Hydroxide), 초산나트륨(Sod. Acetate), 염화 나트륨(Sod. Chloride), 붕산나트륨(Sod. Borate), 아황산나트륨(Sod. Sulfite), 탄산칼슘(Calcium Carbonate), 구연산칼륨(Potassium Citrate), 데속시콜린산나트륨(Sod. Desoxycholate) 또는 디소듐 에데테이트(Disodium edatate) 인 염; 및 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 폴리솔베이트(Polysorbate), 폴리옥시프로필렌(Polyoxypropylene), 폴리옥시에틸렌(Polyoxyethylene), 폴리옥시에틸레이티드 지방산(Polyoxyethylated fatty acid), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리옥실캐스터오일(polyoxyl castor oil), 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer), 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레이트(polyoxyethyleneglyceroltriricinolate), 폴리에틸레이티드캐스터오일(polyethoxylated castor oil) 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate)인 폴리머 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 안정화제로,
당, 나트륨(Sodium)염 및 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 당은 만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose) 및 솔비톨(Sorbitol) 중 하나 이상이며; 및 상기 나트륨(Sodium)염은 염화 나트륨(Sodium chloride), 구연산 나트륨(Sodium citrate) 및 아황산나트륨(Sodium sulfite) 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 안정화제는 염화나트륨(Sodium chloride), 수크로스(Sucrose) 및 솔비톨(Sorbitol) 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 안정화제는 수크로스(Sucrose)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 유효성분 대비 상기 안정화제의 중량비가 1: 0.02 내지 30일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 조성물은 액상 주사제형일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에, 당, 산, 염, 항산화제 및 폴리머에서 선택된 하나 이상의 안정화제를 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물을 안정화 시키는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00016
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환된 C3~C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환 또는 비치환된 C3~C10 헤테로아릴기이며; R3은 수소, C1~C6 알킬기, C2~C6 알케닐기, C2~C6 알키닐기, C3~C6 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기, C3~C10 아릴알킬기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10헤테로아릴알킬기이며; A는 수소 또는 C1~C6 알킬기이며; B는 수소 또는 C1~C6 알킬기이며; X는 -O-PO3H2, -O-SO2NH2, 카바메이트(carbamate),
Figure pct00017
,
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이며; 및 Y는 수소, C3~C10 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기 또는 C1~C6 알킬기이다.
본 발명의 조성물은 유효성분의 용해도와 안정성을 매우 향상시켜 제제화가 극히 용이하다. 특히 액상 주사제형의 개발을 가능하게 함으로써 분말 주사제나 동결건조 주사제가 가질 수 있는 용시조제의 번거로움이나 문제점들, 예를 들어 투여전 약제를 녹이는 전처리 단계에서 충분히 용해되지 않아 발생되는 의료사고를 방지 할 수 있다. 또한 장기간 보관시 안정성이나 실온에서의 안정성이 유지됨으로써 안전한 약제 조성물 제공 및 보관과 수송에서 유리한 장점이 있다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 발명은 유효성분인 피라지노-트리아진 유도체와 가용화제 및 안정화제를 포함하는 조성물에 대한 것으로, 유효성분의 용해도와 안정성이 향상되어 제제화가 용이한 조성물에 대한 것이다.
본 발명자는, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체에 안정화제 및 가용화제를 첨가하는 경우, 용해도 및 안정성이 매우 향상되어 제제화가 극히 용이해 지는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 유도체를 뜻한다.
구체적으로, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
[화학식 1]
Figure pct00020
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환된 C3~C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환 또는 비치환된 C3~C10 헤테로아릴기일 수 있다.
여기서 상기 치환된 C3~C10 아릴기 또는 상기 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환된 C3~C10 헤테로아릴기는, C1~C6 알킬기 또는
Figure pct00021
로 치환된 것으로, 상기 Ra는, 수소 또는 C1~C6 알킬기일 수 있다.
바람직하게 R1은 나프틸기, 퀴노리닐기, 인돌릴기, 인다졸일기, 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기, 치환된 인돌릴기 또는 치환된 인다졸일기로서, 상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기, 치환된 인돌릴기 및 치환된 인다졸일기는 C1~C6 알킬기 또는
Figure pct00022
로 치환된 것으로, 상기 Ra는, 수소 또는 C1~C6 알킬기일 수 있으며, 더욱 바람직하게 R1은
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
중 어느 하나일 수 있다.
상기 식에서 R3은 수소, C1~C6 알킬기, C2~C6 알케닐기, C2~C6 알키닐기, C3~C6 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기, C3~C10 아릴알킬기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10헤테로아릴알킬기이며, 바람직하게는 메틸기 또는 프로페닐기(
Figure pct00027
)일 수 있다.
상기 식에서, A는 수소 또는 C1~C6 알킬기일 수 있고, B는 수소 또는 C1~C6 알킬기일 수 있으며, A와 B중 적어도 한 개는 수소인 것이 바람직하다.
X는 -O-PO3H2, -O-SO2NH2, 카바메이트(carbamate),
Figure pct00028
,
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
일 수 있으며, -O-PO3H2 인 것이 바람직하다.
Y는 수소, C3~C10 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기 또는 C1~C6 알킬기일 수 있으며, 수소인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 하기 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-3으로 표시되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 일 수 있다:
[화합물 1-1]
Figure pct00031
[화학식 1-2]
Figure pct00032
[화학식 1-3]
Figure pct00033
또한, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 화학식 2 내지 6으로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00034
본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 국제공개 특허 WO12/050393호, WO10/120112호, WO09/051397호 또는 WO09/148192호에 기재된 제조방법을 참고하여 제조될 수 있으며, 또한 다음의 반응식 1에 따라서도 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00035
반응식1에서 A, B, R1, R3, X,및 Y의 정의는 상기의 정의와 같다.
상기 반응식 1의 반응을 대략적으로 설명하면 다음과 같다.
1단계(step 1): 치환된 아미노 아세탈 (amino acetal)이 알데히드 내지 알킬 할로겐과 반응하는 단계;
2단계(step 2): 상기 1단계의 반응을 완료한 치환된 아미노 아세탈이 아미노산 (amino acid)과 커플링하여 펩티드를 형성하는 단계;
3단계(step 3): 상기 2단계에서 형성된 펩티드를 염에 의해 탈보호하는 단계;
4단계(step 4): 상기 3단계에서 탈보호된 펩티드가 히드라진 산 중간체(hydrazine acid side chain)와 커플링하는 단계;
5단계(step 5): 상기 4단계에서 형성된 펩티드가 산성 조건에서 고리화되어 피라지노-트리아진 유도체(pyrazino-triazin derivatives)가 생성되는 단계;
6단계(step 6): 상기 5단계에서 생성된 피라지노-트라이진 유도체에서 X치환기를 도입하는 단계;
7단계(step 7): 상기 6단계에서 도입된 X치환기에 염을 도입하는 단계.
본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 나트륨, 마그네슘, 칼슘 또는 칼륨 등 일 수 있으며, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염일 수 있다.
본 발명의 조성물에는 안정화제 및, 가용화제를 포함한다.
본 발명의 안정화제는 당, 산, 염, 항산화제 및 폴리머일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
구체적으로, 본 발명의 안정화제는, 만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose) 락토오즈(Lactose), 글루코오즈(Glucose), 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린(HP-B-CD) 또는 솔비톨(Sorbitol) 중 하나이상의 당; 벤젠설폰산(Benzene sulfonic acid), 안식향산(Benzoic acid), 구연산(Citric acid), 젖산(Lactic acid), 말레산(Maleic acid), 메탄설폰산(Methane sulfonic acid), 호박산(Succinic acid), 주석산(Tartaric acid) 또는 겐티신산(gentisic acid) 중 하나 이상의 유기산, 염산(Hydrochloric acid), 인산(Phosphoric acid), 브롬산(Hydrogen bromide) 또는 황산(Sulfuric acid) 중 하나 이상의 무기산, 글루타민(Glutamine), 아스파라긴(Asparagine), 류신(Leucine), 글리신(Glycine), 이소류신(Isoleucine), 스레오닌(Threonine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 히스티딘(Histidine), 시스테인(Cystein) 또는 라이신(Lycine) 중 하나 이상의 아미노산 또는 지방산 중 하나 이상의 산; 염화 나트륨(Sodium chloride), 구연산 나트륨(Sodium citrate), 아황산나트륨(Sodium sulfite), 염화칼슘(Calcium chloride), 디소듐 에디테이트(Disodium edentate), 제이인산나트륨(Dibasic Sod. phosphate), 인산일수소나트륨 이수화물(Dibasic Sod. phosphate dehydrate), 제일인산나트륨 이수화물(Monobasic Sod. phosphate dehydrate), 탄산수소나트륨(Sod. bicarbonate), 호박산나트륨(Disodium succinate), 켄티신산 에탄올아민(Gentisic acid ethanolamine), 수산화암모늄(Ammonium hydroxide), 안식향나트륨(Sod. benzoate), 치오황산나트륨(Sod. dithionite), 글루타메이트나트륨(Sod. glutamate), 젖산나트륨(Sod. lactate), 메타중아황산나트륨(Sod. metabisulfite), 주석산나트륨(Sod. tartrate), 치오글리콜레이트나트륨(Sod. thioglycolate) 또는 염화아연(Zinc chloride) 중 하나 이상의 염; 아세톤 중아황산나트륨(Acetone sodium bisulfate), 중아황산나트륨(Sod. bisulfate), 부틸 하이드록시 아니솔(Butylated hydroxyl anisole (BHA)), 부틸 하이드록시 톨루엔(Butylated hydroxyl toluene (BHT)), 포름알데히드 황산나트륨(Sod. Formaldehyde sulfoxylate), 치오글리세롤(Monothioglycerol (Thioglycerol)), 프로필 갈레이트(Propyl gallate), 비타민 C(Vitamin C), 에틸렌디아민테트라아세틱산(EDTA), 또는 토코페롤(Tocopherol)의 항산화제; 또는폴리에틸렌글리콜 (Polyethylene glycol), 폴리솔베이트(Polysorbate), 폴리옥시프로필렌(Polyoxypropylene), 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer) 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene Sorbitan monooleate) 중 하나 이상의 폴리머 일 수 있다.
바람직하게 상기 안정화제는 만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose) 또는 솔비톨(Sorbitol) 중 하나이상의 당; 유기산, 글루타민(Glutamine), 아스파라긴(Asparagine) 등의 아미노산 또는 지방산 중 하나 이상의 산; 염화 나트륨(Sodium chloride), 구연산 나트륨(Sodium citrate) 또는 아황산나트륨(Sodium sulfite) 중 하나 이상의 나트륨염; 비타민 C(Vitamin C) 또는 토코페롤(Tocopherol)의 항산화제; 또는 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer) 일 수 있다.
더욱 바람직하게, 상기 안정화제는 당, 나트륨(Sodium)염 및 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer) 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 이때 상기 당은 만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose) 및 솔비톨(Sorbitol) 중 하나 이상이고, 상기 나트륨(Sodium)염은 염화 나트륨(Sodium chloride), 구연산 나트륨(Sodium citrate) 및 아황산나트륨(Sodium sulfite) 중 하나 이상일 수 있다.
가장 바람직하게, 본 발명의 안정화제는 염화 나트륨(Sodium chloride), 수크로스(Sucrose) 및 솔비톨(Sorbitol) 중 하나일 수 있으며, 수크로스(Sucrose)를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 유효성분 대비 상기 안정화제의 중량비가 1: 0.02 내지 30인 것이 바람직하나, 상기 수치에 한정되는 것은 아니다. 상기 비율보다 안정화제가 많이 포함되는 경우 점도상승과 안정화제 자체가 갖고 있는 독성으로 인한 문제를 유발할 수 있으므로 바람직하지 않으며, 안정화제가 적게 포함되는 경우 보관조건에서의 안정성이 확보되지 않아 유통기간 중 효과가 저하된 약제를 환자에게 투여할 소지가 있을 뿐 아니라, 분해산물로 인한 독성 또는 침전이나 변질에 의한 독성 유발과 주사제 특성에 따른 혈관 내에서의 문제점 유발 등이 발생 될 수 있으므로 바람직하지 않다.
안정화제의 첨가량은 화합물의 안정성을 나타낼 수 있는 범위 내에서 통상의 기술적 수준으로 결정할 수 있으며, 안정화제로 사용 될 수 있는 각 성분의 1일 최대 사용량을 참고하여 결정할 수 있다. 보다 바람직하게는 유효성분 대비 염화나트륨의 중량비는 1:0.5이상, 유효성분 대비 수크로즈의 중량비는 1:0.4이상, 유효성분 대비 솔비톨의 중량비는 1:0.05이상, 유효성분 대비 만니톨의 중량비는 1:1이상, 유효성분 대비 구연산 나트륨의 중량비는 1:0.04이상, 유효성분 대비 아황산나트륨의 중량비는 1:0.02이상, 유효성분 대비 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코 폴리머의 중량비는 1:0.03이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 가용화제는 당, 알코올, 산, 염 및 폴리머일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
구체적으로, 상기 가용화제는, 만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose), 락토오즈(Lactose), 솔비톨(Sorbitol), 미결정 셀룰로오즈(Microcrystallin cellulose) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-B-CD) 중 하나 이상의 당; 벤질알콜(Benzyl alcohol), 글리세롤(Glycerol), 이소프로판올(Isopropanol) 프로필렌글리콜(Propylene Glycol) 또는 에탄올(Ethanol) 중 하나 이상의 알코올; 구연산(Citric acid) 또는 젖산(Lactic acid) 중 하나 이상의 유기산, 염산(Hydroxychloric acid), L-알지닌 (L-Arginine) 또는 L-글리신(L-Glycine) 중 하나 이상의 아미노산 또는 스테아르산 (Stearic acid) 중 하나 이상의 산; 탄산수소나트륨(Sod. Bicarbonate), 탄산 나트륨(Sod. Carbonate), 구연산 나트륨(Sod. Citrate), 수산화 나트륨(Sod. Hydroxide), 초산나트륨(Sod. Acetate), 염화 나트륨(Sod. Chloride), 붕산나트륨(Sod. Borate), 아황산나트륨(Sod. Sulfite), 탄산칼슘(Calcium Carbonate), 구연산칼륨(Potassium Citrate), 데속시콜린산나트륨(Sod. Desoxycholate) 또는 디소듐 에데테이트(Disodium edatate) 중 하나 이상의 염; 또는 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 폴리솔베이트(Polysorbate), 폴리옥시프로필렌(Polyoxypropylene), 폴리옥시에틸렌(Polyoxyethylene), 폴리옥시에틸레이티드 지방산(Polyoxyethylated fatty acid), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리옥실캐스터오일(polyoxyl castor oil), 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer), 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레이트(polyoxyethyleneglyceroltriricinolate), 폴리에틸레이티드캐스터오일(polyethoxylated castor oil) 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate) 중 하나 이상의 폴리머일 수 있다.
바람직하게 상기 가용화제는 만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose), 락토오즈(Lactose) 또는 솔비톨(Sorbitol) 중 하나 이상의 당; 벤질알콜(Benzyl alcohol), 글리세롤(Glycerol) 또는 에탄올(Ethanol) 중 하나 이상의 알코올; 구연산(Citric acid) 등의 유기산, L-알지닌 (L-Arginine) 등의 아미노산 또는 스테아르산 (Stearic acid) 등의 지방산 중 하나 이상의 산; 탄산수소나트륨(Sod. Bicarbonate), 탄산 나트륨 (Sod. Carbonate), 구연산 나트륨(Sod. Citrate), 수산화 나트륨(Sod. Hydroxide), 초산나트륨 (Sod. Acetate), 염화 나트륨(Sod. Chloride), 붕산나트륨 (Sod. Borate), 아황산나트륨 (Sod. Sulfite), 탄산칼슘(Calcium Carbonate), 구연산칼륨(Potassium Citrate) 또는 구연산 나트륨(Sod. Citrate) 중 하나 이상의 염; 또는 폴리옥실캐스터오일(polyoxyl castor oil), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate), 솔비탄 트리올레이트(sorbitan trioleate) 또는 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer) 중 하나 이상의 폴리머일 수 있다.
더욱 바람직하게 상기 가용화제는 탄산수소나트륨(Sod. Bicarbonate), 탄산나트륨(Sod. Carbonate), 구연산나트륨(Sod. Citrate), 수산화나트륨(Sod. Hydroxide), 초산나트륨(Sod. Acetate), 또는 L-알기닌(L-Arginine) 일 수 있다.
상기 유효성분 대비 상기 가용화제의 중량비가 1: 0.1 내지 3인 것이 바람직하나, 상기 수치에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 용해도와 안정성이 매우 향상되어, 제제화가 용이하다. 따라서 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 고형주사제 또는 액상 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 특히 액상 주사제로 제형화하는 것이 바람직하다.
한편, 일반적으로 주사제형은 약제 분말을 포함하는 파우더형과 동결건조에 의한 고형 주사제형 및 액상 주사제형으로 제공할 수 있는데, 부형제 성분과 단순 혼합된 파우더 또는 동결건조 제형의 주사제는 처치 전에 즉시 용해되는 수용성 물질이면서 수용액 내에서 활성성분이 불안정한 약물을 상기와 같은 주사제형으로 제공하는데 효과적인 제형이나, 환자에게 투약전 전처리를 통한 용해 과정이 필요하고 용해 후 육안으로 확인하기 힘든 미세입자의 존재유무를 확인할 수 없으며 이로 인한 혈관통, 혈관 막힘이나 정맥염 등을 유발할 가능성이 있을 뿐 아니라, 제조과정 중 동결건조 과정을 통한 제조 조건과 제조시간이 장시간 소요되는 단점이 있다. 이에 반해, 액상 주사제형은 액상으로 제공됨으로써 비교적 단순한 제조공정과 제조비용을 최소화 할 수 있으며, 또한 의료인의 투약전 전처리를 배제할 수 있어 액상 주사제형의 개발이 보다 바람직하며, 본 발명으로 인하여 비로소 안정성이 우수한 피라지노-트리아진 유도체의 액상 주사제 조성물이 개발 가능하게 되었다. 특히 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체 조성물은 장기간 보관시나 상온에서도 안정하므로 안전한 액상 주사제형 제공의 유리한 장점 및 보관과 수송시에 유리한 장점이 있다.
본 발명에 의하여 유효성분의 안정성을 최대화 하는 것이 바람직하며, 장기간 보관시에도 유효성분이 95%이상인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 97%이상이다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제, 등장화제, 보존제, 완충제, 팽화제, 무통화제 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제를 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 0.1 내지 300mg/kg/day 이며, 0.5 내지 20mg/kg/day 가 보다 바람직하나, 이는 환자의 중증, 나이, 성별 등에 따라 변화될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물에, 당, 산, 염 항산화제 및 폴리머에서 선택된 하나 이상의 안정화제를 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물을 안정화시키는 방법을 제공한다.
발명의 실시를 위한 형태
이하 하기 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 가용화제가 첨가된 화학식 1- 1화합물을 포함하는 조성물의 제조
(1) 화학식 1-1의 피라지노- 트리아진 유도체의 합성
반응식1 및 국제공개 특허 WO12/050393호, WO10/120112호, WO09/051397호 또는 WO09/148192호에 기재된 제조방법을 참고하여 화학식 1-1의 화합물을 제조하였다.
(2) 가용화제 첨가 조성물의 제조
가용화제로 탄산수소나트륨(NaHCO3 Sod. Bicarbonate) 25 mg 및 상기 (1)에서 제조한 화학식 1-1의 화합물 500 mg을 균질하게 혼합하고 주사용수 10 mL를 넣어 녹여 액상 주사 제형을 제조하였다.
실시예 2 내지 64: 가용화제가 첨가된 화학식 1- 1화합물을 포함하는 조성물의 제조
하기 표 1에 기재 되어 있는 가용화제를 각각의 양만큼 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2 내지 64를 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 65 내지 81: 가용화제 및 안정화제가 첨가된 화학식 1- 1화합물을 포함하는 조성물의 제조
상기 실시예 1의 (1)에서 제조한 화학식 1-1의 화합물(500mg)에, 하기 표 2에 기재 되어 있는 안정화제(단위: mg)와 가용화제로써 탄산 나트륨(Sod. Carbonate)(70mg)를 차례로 넣어 균질하게 혼합하고 주사용수 10 mL를 넣어 녹여, 화학식 1-1화합물을 함유한 액상 주사 제형을 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00039
실시예 82 내지 88: 가용화제 및 안정화제가 첨가된 화학식 1- 1화합물을 포함하는 조성물의 제조
상기 실시예 1의 (1)에서 제조한 화학식 1-1의 화합물(50mg)에, 하기 표 3에 기재 되어 있는 안정화제(단위: mg)와 가용화제로써 탄산 나트륨(Sod. Carbonate)(7.42mg)를 차례로 넣어 균질하게 혼합하고 주사용수 1 mL를 넣어 녹여 화학식 1-1화합물을 함유한 액상 주사 제형을 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00040
실시예 89 내지 92: 가용화제 및 안정화제가 첨가된 화학식 1- 1화합물을 포함하는 조성물의 제조
상기 실시예 1의 (1)에서 제조한 화학식 1-1의 화합물(50mg)에, 하기 표 4에 기재 되어 있는 안정화제(단위: mg)와 가용화제로써 탄산 나트륨(Sod. Carbonate)(7.42mg)를 차례로 넣어 균질하게 혼합하고 주사용수 1 mL를 넣어 녹여 화학식 1-1화합물을 함유한 액상 주사 제형을 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00041
실시예 93 내지 95: 안정화제가 첨가된 화학식 1-3 화합물을 포함하는 조성물의 제조
(1) 화학식 1-3의 피라지노- 트리아진 유도체의 합성
화학식 1-3의 피리지노-트리아진 유도체를 반응식 1 및 국제공개 특허 WO12/050393호, WO10/120112호, WO09/051397호 또는 WO09/148192호에 기재된 제조방법을 참고하여 제조하였다.
(2) 안정화제 첨가 조성물의 제조
상기 (1)에서 제조한 화학식 1-3의 화합물 50 mg에, 하기 표 5에 기재 되어 있는 안정화제(단위: mg)를 균질하게 혼합하고 주사용수 1 mL를 넣어 녹여 액상 주사 제형을 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00042
실시예 96 내지 98: 가용화제 및 안정화제가 첨가된 화학식 1-2 화합물을 포함하는 조성물의 제조
(1) 화학식 1-2의 피라지노- 트리아진 유도체의 합성
화학식 1-2의 피리지노-트리아진 유도체를 반응식1 및 국제공개 특허 WO12/050393호, WO10/120112호, WO09/051397호 또는 WO09/148192호에 기재된 제조방법을 참고하여 제조하였다.
(2) 가용화제 및 안정화제 첨가 조성물의 제조
상기 실시예 1의 (1)에서 제조한 화학식 1-2의 화합물(4mg)에, 하기 표 6에 기재 되어 있는 안정화제(단위: mg)와 가용화제로써 탄산 나트륨(Sod. Carbonate)(0.64mg)를 차례로 넣어 균질하게 혼합하고 주사용수 1 mL를 넣어 녹여 화학식 1-2화합물을 함유한 액상 주사 제형을 제조하였다.
[표 6]
Figure pct00043
실시예 99 내지 108: 가용화제 및 안정화제가 첨가된 화학식 1- 1를 함유하는 조성물의 제조
(1) 화학식 1-1의 피라지노- 트리아진 유도체의 합성
화학식 1-1의 피리지노-트리아진 유도체를 반응식 1 및 국제공개 특허 WO12/050393호, WO10/120112호, WO09/051397호 또는 WO09/148192호에 기재된 제조방법을 참고하여 제조하였다.
(2) 가용화제 및 안정화제 첨가 조성물의 제조
상기 (1)에서 제조한 화학식 1-1의 화합물(50mg)에, 하기 표 7에 기재 되어 있는 안정화제(단위: mg)와 가용화제로써 탄산 나트륨(Sod. Carbonate)(7.42mg)을 차례로 넣어 균질하게 혼합하고 주사용수 1 mL를 넣어 녹인 후 화학식 1-1화합물을 함유한 액상 주사 제형을 제조하였다.
[표 7]
Figure pct00044
실시예 109 내지 113: 가용화제 및 안정화제가 첨가된 화학식 1- 1를 함유하는 조성물의 제조
(1) 화학식 1-1의 피라지노- 트리아진 유도체의 합성
화학식 1-1의 피리지노-트리아진 유도체를 반응식 1 및 국제공개 특허 WO12/050393호, WO10/120112호, WO09/051397호 또는 WO09/148192호에 기재된 제조방법을 참고하여 제조하였다.
(2) 가용화제 및 안정화제 첨가 조성물의 제조
상기 (1)에서 제조한 화학식 1-1의 화합물(50mg)에, 하기 표 8에 기재 되어 있는 안정화제(단위: mg)와 가용화제로써 탄산 나트륨(Sod. Carbonate)(7.42mg)를 차례로 넣어 균질하게 혼합하고 주사용수 1 mL를 넣어 녹인 후 화학식 1-2화합물을 함유한 액상 주사 제형을 제조하였다.
[표 8]
Figure pct00045
비교예 1: 가용화제를 첨가하지 않은 조성물의 제조
가용화제를 첨가하지 않은 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 비교예 1의 조성물을 제조하였다.
비교예 2: 안정화제를 첨가하지 않은 조성물의 제조
안정화제를 첨가하지 않은 것을 제외하고, 실시예 65 내지 81과 동일한 방법으로 비교예 2의 조성물을 제조하였다.
실험예 1: 본 발명의 조성물의 용해도 평가
(1) 실험방법
실시예 1~64, 비교예 1에 각각 주사용수 5 mL를 추가하여 vortex로 잘 혼합하면서 녹였다. 20분간 중탕한 후 37 ℃ Water-bath에서 18시간 흔들어 혼합(shaking)한 후 상징액을 취하여 원심분리기(centrifuge)를 이용하여 원심분리하고 다시 상징액을 취하여 실린지 필터(syringe filter)로 거른(filter)후 액체크로마토그래피를 이용하여 분석하였다.
(2) 실험결과
하기 표 9에 나타낸 바와 같다.
[표 9]
Figure pct00046
위 실험결과를 통해, 본 발명의 가용화제를 첨가하는 경우, 조성물의 용해도가 현저히 상승됨을 알 수 있다.
실험예 2: 본 발명의 조성물의 안정성 평가_ 보관 조건 별 유효물질의 함량 평가
(1) 실험방법
실시예 및 비교예를 차광하여 온도와 습도가 다음의 표 10과 같은 냉장/실온/고온 가혹(1, 2) 조건에서 일정기간 유지시킨 후, 유효성분인 피라지노-트리아진 유도체의 함량을 구해 안정성을 확인하였다. 함량은 액체크로마토그래피를 이용하여 분석하였다.
[표 10]
Figure pct00047
구체적으로 다음과 같은 방법으로, 유효성분의 함량을 평가하였다.
＜표준액 제조＞
각각의 유효성분 표준품 20 mg을 정밀히 칭량하여 50 mL 용량플라스크에 희석액*으로 녹인 후 표선까지 정확히 채웠다. 0.45 ㎛ 멤브레인 필터를 이용하여 필터한 액을 표준액으로 하였다.
＜검액 제조＞
평가대상 실시예(또는, 비교예)를 희석액에 녹여 50 mL 용량플라스크에 정확히 표선하였다. 이 액을 1 mL 취하여 20 mL 용량플라스크에 넣어 희석하였다. 0.45 ㎛ 멤브레인 필터를 이용하여 필터한 액을 검액으로 하였다. (희석액: 50% Acetonitrile)
＜유효성분의 함량 계산＞
Figure pct00048
(2) 실험결과
1) 냉장조건에서의 안정성
하기 표 11 내지 13에 나타낸 바와 같다.
[표 11]
Figure pct00049
[표 12]
Figure pct00050
[표 13]
Figure pct00051
냉장조건에서 본원발명에 따른 실시예는 모두 100% 가까운 값을 나타내어, 안정한 것으로 확인되었다.
2) 실온조건에서의 안정성
하기 표 14에 나타낸 바와 같다.
[표 14]
Figure pct00052
실온 조건에서도 본원발명에 따른 실시예는 비교예 2에 비해 현저히 안정한 것으로 확인되었다.
3) 고온 가혹조건-1(60℃, 1 week )에서의 안정성
하기 표 15 및 표16에 나타낸 바와 같다.
[표 15]
Figure pct00053
[표 16]
Figure pct00054
4) 고온가혹조건-2(60℃, 2 week )에서의 안정성
하기 표 17 및 표 18에 나타낸 바와 같다.
[표 17]
Figure pct00055
[표 18]
Figure pct00056
고온가혹 조건에서 역시 본원발명에 따른 실시예는 현저히 안정한 것으로 확인되었다.
실험예 3: 본 발명의 조성물의 안정성 평가_ 유연물질의 함량 평가
(1) 실험방법
＜표준액 제조＞
각각의 유효성분 표준품 20 mg을 정밀히 칭량하여 50 mL 용량플라스크에 희석액*으로 녹인 후 표선까지 정확히 채웠다. 0.45 ㎛ 멤브레인 필터를 이용하여 필터한 액을 표준액으로 하였다.
＜검액 제조＞
평가대상 실시예(또는, 비교예)를 희석액에 녹여 50 mL 용량플라스크에 정확히 표선하였다. 이 액을 1 mL 취하여 20 mL 용량플라스크에 넣어 희석하였다. 0.45 ㎛ 멤브레인 필터를 이용하여 필터한 액을 검액으로 하였다. (희석액: 50% Acetonitrile)
보관조건은 표10의 냉장조건이였으며, 유연물질의 함량분석은 액체크로마토그래피를 이용하였다. 본 발명 화합물의 안정성 저하는 대개 화학식 1의 X치환기가 -OH로 변화하는 것에서 발생되지만, 본 실험예 3에서는 그 안정성 저하 정도가 낮으므로, X치환기가 -OH로 변화하는 정도가 아닌 안정성 실험 중에 발생된 새로운 분해산물을 기준으로 유연물질 평가를 진행하였다.
＜유연물질의 함량 계산＞
Figure pct00057
(2) 실험결과
고온 가혹조건에서도 매우 우수한 안정성을 보여준 실험예 2의 표15의 실험결과 중 착색이나 침전 등의 문제가 전혀 발생되지 않은 안정화제인 염화나트륨, 아황산나트륨, 수크로스 및 솔비톨에 대해서 장기 안정성을 평가하였다.
1) 실시예 89( 안정화제로 염화나트륨 첨가)의 결과
[표 19]
Figure pct00058
2) 실시예 90( 안정화제로 수크로스 첨가)의 결과
[표 20]
Figure pct00059
3) 실시예 91( 안정화제로 D - 솔비톨 첨가)의 결과
[표 21]
Figure pct00060
4) 실시예 92( 안정화제로 아황산나트륨 첨가)의 결과
[표 22]
Figure pct00061
실험결과, 아황산나트륨을 안정화제로 사용하였을 경우에 6개월 동안 유연물질 발생 없이 안정하였으며, 염화나트륨 및 당을 안정화제로 사용하였을 경우에 1년 6개월 동안 유연물질 발생 없이 안정하였고, 특히 당으로서 수크로즈를 사용한 경우에 2년 보관시에도 유연물질 발생 없이 안정함을 확인하였다.
실험예 4: 안정화제 사용량에 따른 본 발명의 조성물의 안정성 평가
(1) 실험방법
60℃ 조건에서 2주 동안 유지시킨 후, 상기 실험예 2 및 실험예 3과 동일한 방법으로, 실시예 99 내지 108의 유효성분 및 유연물질의 함량을 측정하였다.
(2) 실험결과
실험결과는 표 23에 나타내었다.
[표 23]
Figure pct00062
본 발명의 조성물은 용해도와 안정성을 매우 향상시켜 제제화가 극히 용이하며, 특히 액상 주사제형의 개발을 가능하게 함으로써 분말 주사제나 동결건조 주사제가 가질 수 있는 용시조제의 번거로움이나 문제점들, 예를 들어 투여전 약제를 녹이는 전처리 단계에서 충분히 용해되지 않아 발생되는 의료사고를 방지 할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 있어서,
    상기 조성물은 가용화제 및 안정화제를 포함하며, 상기 가용화제는 당, 알코올, 산, 염 및 폴리머에서 선택된 하나 이상이고, 상기 안정화제는 당, 산, 염, 항산화제 및 폴리머에서 선택된 하나 이상인 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pct00063

    상기 식에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 C3~C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환 또는 비치환된 C3~C10 헤테로아릴기이며;
    R3은 수소, C1~C6 알킬기, C2~C6 알케닐기, C2~C6 알키닐기, C3~C6 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기, C3~C10 아릴알킬기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10헤테로아릴알킬기이며;
    A는 수소 또는 C1~C6 알킬기이며;
    B는 수소 또는 C1~C6 알킬기이며;
    X는 -O-PO3H2, -O-SO2NH2, 카바메이트(Carbamate),
    Figure pct00064
    ,
    Figure pct00065
    또는
    Figure pct00066
    이며; 및
    Y는 수소, C3~C10 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기 또는 C1~C6 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 치환된 C3~C10 아릴기 또는 상기 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환된 C3~C10 헤테로아릴기는,
    C1~C6 알킬기 또는
    Figure pct00067
    로 치환된 것으로, 상기 Ra는, 수소 또는 C1~C6 알킬기인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 나프틸기, 퀴노리닐기, 인돌릴기, 인다졸일기, 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기, 치환된 인돌릴기 또는 치환된 인다졸일기로서, 상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기, 치환된 인돌릴기 및 치환된 인다졸일기는 C1~C6 알킬기 또는
    Figure pct00068
    로 치환된 것으로, 상기 Ra는, 수소 또는 C1~C6 알킬기이며;
    R3은 메틸 또는 프로페닐이며;
    A와 B중 적어도 한 개는 수소이며;
    X는 -O-PO3H2 이며; 및
    Y는 수소인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00069
    ,
    Figure pct00070
    ,
    Figure pct00071
    또는
    Figure pct00072
    중 어느 하나이며;
    R3은
    Figure pct00073
    또는 메틸기이며;
    A와 B중 적어도 한 개는 수소이며;
    X는 -O-PO3H2이며; 및
    Y는 수소인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분은, 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-3으로 표시되는 화합물인, 조성물
    [화합물 1-1]
    Figure pct00074

    [화학식 1-2]
    Figure pct00075

    [화학식 1-3]
    Figure pct00076
  6. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분은, 하기 화학식 2 내지 6으로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물인, 조성물:
    Figure pct00077
  7. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제로, 만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose), 락토오즈(Lactose), 글루코오즈(Glucose), 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-B-CD) 또는 솔비톨(Sorbitol)의 당;
    벤젠설폰산(Benzene sulfonic acid), 안식향산(Benzoic acid), 구연산(Citric acid), 젖산(Lactic acid), 말레산(Maleic acid), 메탄설폰산(Methane sulfonic acid), 호박산(Succinic acid), 주석산(Tartaric acid) 또는 겐티신산(gentisic acid) 중 하나 이상의 유기산, 염산(Hydrochloric acid), 인산(Phosphoric acid), 브롬산(Hydrogen bromide) 또는 황산(Sulfuric acid) 중 하나 이상의 무기산, 글루타민(Glutamine), 아스파라긴(Asparagine), 류신(Leucine), 글리신(Glycine), 이소류신(Isoleucine), 스레오닌(Threonine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 히스티딘(Histidine), 시스테인(Cystein) 또는 라이신(Lycine) 중 하나 이상의 아미노산 또는 지방산인 산;
    염화 나트륨(Sodium chloride), 구연산 나트륨(Sodium citrate), 아황산나트륨(Sodium sulfite), 염화칼슘(Calcium chloride), 디소듐 에디테이트(Disodium edentate), 제이인산나트륨(Dibasic Sod. phosphate), 인산일수소나트륨 이수화물(Dibasic Sod. phosphate dehydrate), 제일인산나트륨 이수화물(Monobasic Sod. phosphate dehydrate), 탄산수소나트륨(Sod. bicarbonate), 호박산나트륨(Disodium succinate), 켄티신산 에탄올아민(Gentisic acid ethanolamine), 수산화암모늄(Ammonium hydroxide), 안식향나트륨(Sod. benzoate), 치오황산나트륨(Sod. dithionite), 글루타메이트나트륨(Sod. glutamate), 젖산나트륨(Sod. lactate), 메타중아황산나트륨(Sod. metabisulfite), 주석산나트륨(Sod. tartrate), 치오글리콜레이트나트륨(Sod. thioglycolate) 또는 염화아연(Zinc chloride)인 염;
    아세톤 중아황산나트륨(Acetone sodium bisulfate), 중아황산나트륨(Sod. bisulfate), 부틸 하이드록시 아니솔(Butylated hydroxyl anisole (BHA)), 부틸 하이드록시 톨루엔(Butylated hydroxyl toluene (BHT)), 포름알데히드 황산나트륨(Sod. Formaldehyde sulfoxylate), 치오글리세롤(Monothioglycerol (Thioglycerol)), 프로필 갈레이트(Propyl gallate), 비타민 C(Vitamin C), 에틸렌디아민테트라아세틱산(EDTA) 또는 토코페롤(Tocopherol)인 항산화제; 및
    폴리에틸렌글리콜 (Polyethylene glycol), 폴리솔베이트(Polysorbate), 폴리옥시프로필렌(Polyoxypropylene), 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer) 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate)인 폴리머 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제로,
    만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose), 락토오즈(Lactose), 솔비톨(Sorbitol), 미결정 셀룰로오즈(Microcrystallin cellulose) 또는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(HP-B-CD)인 당;
    벤질알콜(Benzyl alcohol), 글리세롤(Glycerol), 이소프로판올(Isopropanol) 프로필렌글리콜(Propylene Glycol) 또는 에탄올(Ethanol)인 알코올;
    구연산(Citric acid) 또는 젖산(Lactic acid) 중 하나 이상의 유기산, 염산(Hydroxychloric acid), L-알지닌 (L-Arginine) 또는 L-글리신(L-Glycine)인 아미노산 또는 스테아르산 (Stearic acid) 인 산;
    탄산수소나트륨(Sod. Bicarbonate), 탄산 나트륨(Sod. Carbonate), 구연산 나트륨(Sod. Citrate), 수산화 나트륨(Sod. Hydroxide), 초산나트륨(Sod. Acetate), 염화 나트륨(Sod. Chloride), 붕산나트륨(Sod. Borate), 아황산나트륨(Sod. Sulfite), 탄산칼슘(Calcium Carbonate), 구연산칼륨(Potassium Citrate), 데속시콜린산나트륨(Sod. Desoxycholate) 또는 디소듐 에데테이트(Disodium edatate) 인 염; 및
    폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 폴리솔베이트(Polysorbate), 폴리옥시프로필렌(Polyoxypropylene), 폴리옥시에틸렌(Polyoxyethylene), 폴리옥시에틸레이티드 지방산(Polyoxyethylated fatty acid), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리옥실캐스터오일(polyoxyl castor oil), 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer), 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레이트(polyoxyethyleneglyceroltriricinolate), 폴리에틸레이티드캐스터오일(polyethoxylated castor oil) 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate)인 폴리머 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제로,
    당, 나트륨(Sodium)염 및 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 코폴리머(polyethylene-propylene glycol copolymer) 중 하나 이상을 포함하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 당은 만니톨(Mannitol), 수크로스(Sucrose) 및 솔비톨(Sorbitol) 중 하나 이상이며; 및
    상기 나트륨(Sodium)염은 염화 나트륨(Sodium chloride), 구연산 나트륨(Sodium citrate) 및 아황산나트륨(Sodium sulfite) 중 하나 이상인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제는 염화 나트륨(Sodium chloride), 수크로스(Sucrose), 만니톨 및 솔비톨(Sorbitol) 중 하나 이상인 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제는 수크로스(Sucrose)인 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분 대비 상기 안정화제의 중량비가 1: 0.02 내지 30인 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 액상 주사제형인 조성물.
  15. 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에, 당, 산, 염, 항산화제 및 폴리머에서 선택된 하나 이상의 안정화제를 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물을 안정화 시키는 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00078

    상기 식에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 C3~C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환 또는 비치환된 C3~C10 헤테로아릴기이며;
    R3은 수소, C1~C6 알킬기, C2~C6 알케닐기, C2~C6 알키닐기, C3~C6 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기, C3~C10 아릴알킬기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10헤테로아릴알킬기이며;
    A는 수소 또는 C1~C6 알킬기이며;
    B는 수소 또는 C1~C6 알킬기이며;
    X는 -O-PO3H2, -O-SO2NH2, 카바메이트(Carbamate),
    Figure pct00079
    ,
    Figure pct00080
    또는
    Figure pct00081
    이며; 및
    Y는 수소, C3~C10 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3~C10 헤테로아릴기 또는 C1~C6 알킬기이다.
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