KR20140054029A - 디아민 유도체 함유 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는 중성 영역에 있어서의 용출이 양호한, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다. 본 발명은 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, (B) 산 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

디아민 유도체 함유 의약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING DIAMINE DERIVATIVE}
본 발명은 활성화 혈액 응고 제 X 인자의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용한 화합물을 함유하는, 용출성이 개선된 의약 조성물에 관한 것이다.
하기의 식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
로 나타내는, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드 (본 명세서 중, 식 (I) 로 나타내는 화합물을 화합물 I 이라고 칭하는 경우가 있다.), 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (activated blood coagulation factor X, 본 명세서 중, FXa 라고 칭하는 경우가 있다) 의 저해 작용을 나타내고, 의약, 특히, 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제 (본 명세서 중, FXa 저해제 또는 항 FXa 라고 칭하는 경우가 있다) 및/또는 혈전 혹은 색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 6).
화합물 I 은 염기성 화합물로, 강산성 수용액에서는 양호한 용해성을 나타내지만, 중성 영역의 수용액 (예를 들어, 중성의 완충액 등) 에서는 용해성이 저하된다. 그 때문에, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제는 중성 영역의 수용액에서는 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 용출성이 좋지않다. 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제의 중성 영역에 있어서의 용출성을 개선하는 방법으로서는, 화합물 I 을 당 알코올 및/또는 수팽윤성 첨가제와 조합한 조성물로 함으로써 (특허문헌 4), 화합물 I 을 함유하는 조성물을 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 화합물, 아크릴산 유도체 및 당류에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 코팅제에 의해 코팅함으로써 (특허문헌 4), 혹은, 의약 조성물 중의 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 비율을 조절함으로써 (특허문헌 5), 그 용출률을 개선하는 방법이 알려져 있다. 혹은, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제의 중성 영역에 있어서의 용출성은, 당해 제제에 사용되는 화합물 I 을 함유하는 조립물을, 조립 중의 조립물의 최대 수분치를 10 ％ 이하로 유지하는 조건하에서 제조함으로써, 개선되는 것이 알려져 있다 (특허문헌 6).
또, 화합물 I 을 함유하는 제제로서는, 화합물 I 을 함유하는 서방성 제제가 알려져 있다 (특허문헌 7 ∼ 9).
WO2003/000657 WO2003/000680 WO2003/016302 WO2008/129846 WO2010/147169 WO2011/115067 WO2011/102504 WO2011/102505 WO2011/102506
본 발명의 과제는 중성 영역에 있어서의 용출이 양호한, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 고형 제제의 용출성에 대해 검토한 결과, 본 발명자들은 이들 제제는 중성보다 높은 pH 의 수용액에 노출되면 겔 모양의 구조체를 형성하고, 그 결과, 그 제제에 함유되는 약물의 용출이 지연되는 것을 알아냈다. 또한, 본 발명자들은 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 고형 제제에 산 성분을 첨가하면 이 겔 모양의 구조체의 생성이 회피되고, 그것에 의해 그 제제로부터의 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 용출성이 개선되는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은,
[1] 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, (B) 산 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물 ；
[2] 성분 (B) 가 유기산 또는 그 염인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[3] 성분 (B) 가 상온에서 고체의 유기산 또는 그 염인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[4] 성분 (B) 가 카르복실산, 에놀 또는 이들의 염인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[5] 성분 (B) 가 카르복실산 또는 그 염인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[6] 성분 (B) 가 에놀 또는 그 염인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[7] 성분 (B) 가 상온에서 고체의 카르복실산 또는 그 염인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[8] 성분 (B) 가 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머 분산액, 아디프산, 아황산수소나트륨, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스파르트산, 알긴산, 에리소르브산, 에리소르브산나트륨, 염산, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 시트르산, 크로스카르멜로오스나트륨, 숙신산, 숙신산-나트륨, 아세트산, 아세트산칼슘, 아세트산비닐 수지, 타르타르산, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산나트륨, 소르브산, 소르브산칼륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 푸마르산-나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 말레산, 말론산, 무수 황산나트륨, 메타크릴산코폴리머 L, 메타크릴산코폴리머 LD, 말산, 인산, 인산 2 수소칼륨 및 인산 2 수소나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 성분인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[9] 성분 (B) 가 아디프산, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스파르트산, 알긴산, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 시트르산, 크로스카르멜로오스나트륨, 숙신산, 타르타르산, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 푸마르산-나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 말레산, 말론산, 메타크릴산코폴리머 L 및 말산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 성분인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[10] 성분 (B) 가 아스코르브산, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 푸마르산 및 푸마르산스테아릴나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 성분인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[11] 고형 제제인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[12] 정제 또는 캡슐제인, [1] 에 기재된 의약 조성물 ；
[13] 즉방성의 정제 또는 캡슐제인, [12] 에 기재된 의약 조성물 ；
[14] 성분 (A) 및 성분 (B) 를 과립 내에 함유하는, [12] 에 기재된 의약 조성물 ；
[15] 성분 (A) 를 과립 내에 함유하고 성분 (B) 를 과립 외에 함유하는, [12] 에 기재된 의약 조성물
에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 중성 영역에 있어서 양호한 용출성을 갖는, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물이 제공된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 정제의 밀도에 관계없이, 양호한 용출성을 나타낸다는 우수한 특징을 갖는다.
도 1a 는 처방 A ∼ C 의 소정(素錠)의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 1b 는 처방 A, L ∼ N 의 소정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 1c 는 처방 A ∼ C 및 L ∼ N 의 소정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 2a 는 처방 A ∼ C 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 2b 는 처방 A, L ∼ N 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 2c 는 처방 A ∼ C 및 L ∼ N 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 3a 는 처방 D ∼ F 의 소정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 3b 는 처방 D, O ∼ Q 의 소정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 3c 는 처방 D ∼ F 및 O ∼ Q 의 소정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 4a 는 처방 D ∼ F 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 4b 는 처방 D, O ∼ Q 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 4c 는 처방 D ∼ F 및 O ∼ Q 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 5 는 처방 G 및 H 의 소정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 6 은 처방 G 및 H 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 7 은 처방 J 및 K 의 소정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 8 은 처방 J 및 K 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 9 는 처방 R 및 S 의 소정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 10 은 처방 R 및 S 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 11 은 처방 T ∼ V 의 필름 코팅정의 중성 영역에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 도면이다. 세로축은 화합물 I 의 용출률을 나타내고, 가로축은 시간 (분) 을 나타낸다.
본 명세서 중 「산」이란, 산성을 나타내는 화합물로서 의약품에 첨가할 수 있는 화합물을 말하며, 유기산 및 무기산을 포함한다.
본 명세서 중 「유기산」이란, 의약품 첨가물로서 사용 가능한 산성을 나타내는 유기 화합물을 말한다. 유기산으로서는, 예를 들어, 카르복실산, 술폰산 또는 에놀을 들 수 있다.
본 명세서 중, 「산성」이란 pH (수소 이온 지수) 가 7 보다 작은 것을 말하며, 「중성」이란 pH 가 7 인 것을 말한다.
본 발명의 의약 조성물의 용출성에 관해서 사용되는 「중성 영역」이란, pH 가 6 이상 8 이하의 범위를 말한다.
하기의 식 (I)
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드 (화합물 I) (N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide) 는 국제 일반 명칭 (International Nonproprietary Names, INN) 을, 에독사반 (edoxaban), N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-디메틸카르바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드)시클로헥실]옥사미드 (N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclo hexyl]oxamide) 라고 한다.
화합물 I 은 용매화물 (수화물을 포함한다) 이어도 되고, 약리학상 허용되는 염 또는 그 염의 용매화물 (수화물을 포함한다) 이어도 된다.
화합물 I 의 염으로서는, 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 시트르산, 요오드화수소산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 만델산염 등을 들 수 있다.
화합물 I 의 염으로서는, 염산염, 타르타르산염 또는 p-톨루엔술폰산염이 바람직하고, p-톨루엔술폰산염이 특히 바람직하다.
화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물로서 바람직한 것으로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드 ；
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드염산염 ；
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 ； 및
하기의 식 (Ia)
[화학식 3]
Figure pct00003
로 나타내는, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1 수화물 (본 명세서 중, 식 (Ia) 로 나타내는 화합물을 화합물 Ia 라고 칭하는 경우가 있다).
이들의 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은 특허문헌 1 ∼ 3 에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
정제 등의 경구 투여용의 의약 조성물에 있어서는, 약효 성분의 용출성이 유효성 및 안전성에 큰 영향을 미치는 점에서, 각국에 있어서 용출성에 관한 기준이 정해져 있다. 예를 들어, 일본, 미국 및 유럽에서는, 각국의 약국방에 용출 시험의 방법이 기재되고, 그 용출 시험에 있어서는, 여러 가지의 용출 시험액이 사용되고 있다. 이들 용출 시험액은 pH 1 ∼ 8 의 범위로 조정되어 있다. 예를 들어, 각국의 약국방 등에는, 용출 시험액으로서 강산성의 용출 시험액 (예를 들어, 일본 약국방 기재의 제 1 액이나, 0.1 N 염산 수용액 등), pH 3 ∼ 5 의 용출 시험액 (예를 들어, 아세트산-아세트산나트륨 완충액, McIlvaine 완충액 등), pH 6.8 의 용출 시험액 (예를 들어, 일본 약국방 기재의 제 2 액이나, pH 6.8 의 인산염 완충액 등) 또는 물 등이 나타나 있다. 경구 투여용 제제는, 이들 용출 시험액을 사용한 용출 시험에 있어서, 용출성이 양호한 것이 요구되고 있다.
화합물 I 은 염기성 화합물로, 강산성 수용액에서는 양호한 용해성을 나타내지만, 중성 영역의 수용액 (중성의 완충액 등) 에서는 용해성이 저하된다. 그 때문에, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물도 또 중성 영역의 수용액에 있어서의 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 용출성이 좋지 않다.
본 발명의 특징 중 하나는, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물에 산 또는 그 염을 배합함으로써, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물의 중성 영역에 있어서의 용출률을 올린다는 것이다. 본 발명의 의약 조성물에 사용되는 산이란, 산성을 나타내는 화합물로서 의약품에 첨가할 수 있는 화합물을 말하며, 예를 들어, 무기산 또는 유기산 (예를 들어, 카르복실산, 에놀 또는 술폰산) 을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 상온에서 고체인 유기산 또는 그 염으로서는, 예를 들어, 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 벤조산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 글루탐산, 숙신산, 타르타르산, 소르브산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 무수 시트르산, 메타크릴산코폴리머, 말산, 아스코르브산, 에리소르브산, L-아스파르트산나트륨, 벤조산나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 시트르산 2 수소나트륨, 시트르산 2 나트륨, 글루콘산칼슘, L-글루탐산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 숙신산-나트륨, 아세트산칼슘, 아세트산비닐 수지, 타르타르산나트륨, 타르타르산수소칼륨, 소르브산칼륨, 락트산칼슘, 푸마르산-나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 무수 시트르산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 또는 에리소르브산나트륨을 들 수 있고, 바람직하게는, 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 타르타르산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 메타크릴산코폴리머, 말산, 아스코르브산, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 카르멜로오스, 푸마르산, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 아스코르브산, 또는 아스코르브산나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 무기산은 의약품에 첨가할 수 있는 무기산이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염산 또는 인산을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 무기산의 염은 의약품에 첨가할 수 있는 무기산의 염이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아황산수소나트륨, 인산 2 수소칼륨, 또는 인산 2 수소나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 카르복실산은 의약품에 첨가할 수 있는 카르복실산이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머 분산액, 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 벤조산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 글루탐산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 락트산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 무수 시트르산, 메타크릴산코폴리머, 또는 말산을 들 수 있고, 바람직하게는, 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 타르타르산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 메타크릴산코폴리머 또는 말산을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 카르멜로오스 또는 푸마르산을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 카르복실산의 염은 의약품에 첨가할 수 있는 카르복실산염이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아스파르트산나트륨, L-아스파르트산나트륨, 벤조산나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 시트르산 2 수소나트륨, 시트르산 2 나트륨, 글루콘산칼슘, L-글루탐산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 숙신산-나트륨, 아세트산칼슘, 아세트산비닐 수지, 타르타르산나트륨, 타르타르산수소칼륨, 소르브산칼륨, 락트산칼슘, 푸마르산-나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 무수 시트르산나트륨 또는 말산나트륨을 들 수 있고, 바람직하게는, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 에놀은 의약품에 첨가할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아스코르브산 또는 에리소르브산을 들 수 있고, 바람직하게는, 아스코르브산을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 에놀의 염은 의약품에 첨가할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아스코르브산나트륨 또는 에리소르브산나트륨을 들 수 있고, 바람직하게는, 아스코르브산나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 상온에서 고체인 카르복실산 또는 그 염으로서는, 예를 들어, 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 벤조산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 글루탐산, 숙신산, 타르타르산, 소르브산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 무수 시트르산, 메타크릴산코폴리머, 말산, L-아스파르트산나트륨, 벤조산나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 시트르산 2 수소나트륨, 시트르산 2 나트륨, 글루콘산칼슘, L-글루탐산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 숙신산-나트륨, 아세트산칼슘, 아세트산비닐 수지, 타르타르산나트륨, 타르타르산수소칼륨, 소르브산칼륨, 락트산칼슘, 푸마르산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 무수 시트르산나트륨, 말산나트륨을 들 수 있고, 바람직하게는, 아디프산, 아스파르트산, 알긴산, 카르복시비닐폴리머, 카르멜로오스, 시트르산, 타르타르산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 말레산, 말론산, 메타크릴산코폴리머, 말산, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 카르멜로오스, 푸마르산, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 함유되는 산 또는 그 염의 양은 특별히 한정되지 않고, 원하는 용출성을 나타내는 바와 같이 본 명세서 중에 기재되는 용출 시험 방법 및 용출 기준을 이용하여 당업자에 의해 적절히 결정될 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 산 성분의 양은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 정제 중량에 대해, 0.1 중량％ ∼ 80 중량％, 0.1 중량％ ∼ 70 중량％, 0.1 중량％ ∼ 60 중량％, 0.1 중량％ ∼ 50 중량％, 0.1 중량％ ∼ 40 중량％, 0.1 중량％ ∼ 30 중량％, 0.1 중량％ ∼ 20 중량％ 또는 0.1 중량％ ∼ 10 중량％ 함유되고, 바람직하게는, 1 중량％ ∼ 50 중량％, 1 중량％ ∼ 40 중량％, 1 중량％ ∼ 30 중량％, 1 중량％ ∼ 20 중량％ 또는 1 중량％ ∼ 10 중량％, 보다 바람직하게는, 1 중량％ ∼ 20 중량％, 1 중량％ ∼ 10 중량％ 또는 1 중량％ ∼ 5 중량％ 함유된다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 부형제는 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 부형제를 사용하는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 부형제로서는, 당 알코올류, 수팽윤성 첨가제 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
당 알코올류로서는, 만니톨, 에리트리톨 또는 자일리톨 등이 바람직하고, 만니톨이 보다 바람직하다.
수팽윤성 첨가제란, 물을 첨가하면 팽윤되는 의약용 첨가물을 의미한다. 수팽윤성 첨가제로서는, 예를 들어, 수팽윤성을 갖는 부형제 및 기제를 들 수 있다. 본 발명에 있어서 사용되는 수팽윤성 첨가제는 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 수팽윤성 첨가제를 사용하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스 (카르복시메틸셀룰로오스), 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 (크로스카르복시메틸셀룰로오스나트륨), 대두 레시틴, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 트래거캔스 분말, 벤토나이트 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 수팽윤성 첨가제로서는, 부분 알파화 전분 또는 결정 셀룰로오스가 바람직하고, 부분 알파화 전분이 보다 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은 당 알코올류를 0.01 중량％ ∼ 99.0 중량％, 바람직하게는 20 중량％ ∼ 80 중량％, 더욱 바람직하게는 40 중량％ ∼ 60 중량％ 함유하고 있어도 된다. 또, 본 발명의 의약 조성물은 수팽윤성 첨가제를 0.01 중량％ ∼ 90 중량％, 바람직하게는 0.1 중량％ ∼ 80 중량％, 더욱 바람직하게는 5 중량％ ∼ 50 중량％ 함유하고 있어도 된다. 수팽윤성 첨가제 및 당 알코올류를 함유하는 제제의 경우, 배합비는, 수팽윤성 첨가제 1 중량부에 대해, 당 알코올류가 0.05 중량부 ∼ 50 중량부인 것이 바람직하고, 1 중량부 ∼ 10 중량부인 것이 더욱 바람직하고, 1.5 중량부 ∼ 4 중량부가 한층 더 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 산 혹은 그 염, 당 알코올류 또는 수팽윤성 첨가제에 더하여, 당 알코올류 이외의 수용성 부형제, 수불용성의 부형제, pH 조정제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 유동화제, 착색제, 광택화제 등을 배합해도 된다.
수용성 부형제로서는, 예를 들어, 과당, 정제 백당, 백당, 정제 백당 구상 과립, 유당, 무수 유당, 백당·전분 구상 과립, 반소화체 전분, 포도당, 포도당 수화물, 풀루란, β-시클로덱스트린 등의 당류, 아미노에틸술폰산, 염화나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨, 글리신, 글루콘산칼슘, L-글루타민, 타르타르산, 타르타르산수소칼륨, 탄산암모늄, 덱스트란 40, 덱스트린, 락트산칼슘, 포비돈, 마크로골(폴리에틸렌글리콜) 1500, 마크로골 1540, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 무수 시트르산, DL-말산, 인산수소나트륨, 인산 2 수소칼륨 또는 인산 2 수소나트륨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 수용성 부형제로서는, 당류가 바람직하고, 구체적으로는, 정제 백당, 백당, 유당, 유당 조립물, 포도당, 포도당 수화물 또는 풀루란이 바람직하고, 유당이 보다 바람직하다.
수불용성의 부형제로서는, 예를 들어, L-아스파르트산, 알긴산, 카르멜로오스나트륨, 함수 이산화규소, 크로스포비돈, 글리세로린산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 합성 규산알루미늄·하이드록시프로필스타치·결정 셀룰로오스, 밀 전분, 쌀 전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 산화티탄, 산화마그네슘, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 제 3 인산칼슘, 탤크, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 천연 규산알루미늄, 옥수수 전분, 옥수수 전분 조립물, 감자 전분, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 무수 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘 조립물 또는 인산 2 수소칼슘을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 수불용성의 부형제로서는, 결정 셀룰로오스 또는 분말 셀룰로오스가 바람직하다.
pH 조정제로서는, 예를 들어, 아디프산, 시트르산, 시트르산칼슘, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 락트산, 락트산칼슘, 푸마르산, 푸마르산나트륨, 말레산, 무수 시트르산, 무수 인산 1 수소나트륨 또는 말산을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. pH 조정제로서는, 푸마르산이 바람직하다.
붕괴제로서는, 예를 들어, 아디프산, 알긴산, 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 함수 이산화규소, 시트르산칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 밀 전분, 쌀 전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 스테아르산칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 트래거캔스 분말, 감자 전분, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 부분 알파화 전분, 푸마르산-나트륨, 포비돈, 무수 시트르산, 메틸셀룰로오스 또는 인산 2 수소칼슘을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 붕괴제는 적어도 1 종 이상이 유기산 또는 그 염인 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 바람직한 붕괴제로서는, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘 또는 카르복시메틸스타치나트륨을 들 수 있다.
결합제로서는, 아라비아검, 아라비아검 분말, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 가수 분해 젤라틴 분말, 가수 분해 전분 가경질 무수 규산, 과당, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 함수 이산화규소, 한천 분말, 경질 무수 규산, 경질 무수 규산 함유 하이드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 고분자 폴리비닐피롤리돈, 코폴리돈, 밀 전분, 쌀 전분, 아세트산비닐 수지, 아세트산프탈산셀룰로오스, 디옥틸소듐술포숙시네이트, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 타르타르산나트륨칼륨, 자당 지방산 에스테르, 정제 젤라틴, 정제 백당, 젤라틴, D-소르비톨, 덱스트린, 전분, 옥수수 전분, 트래거캔스, 트래거캔스 분말, 유당, 농글리세린, 백당, 감자 전분, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2906, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합물, 피페로닐부톡시드, 포도당, 부분 알파화 전분, 푸마르산, 푸마르산스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합물, 풀루란, 포비돈, 폴리비닐알코올 (완전 비누화물), 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), 폴리인산나트륨, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 마크로골 20000, D-만니톨 또는 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 바람직한 결합제로서는, 카르복시비닐폴리머, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 또는 포비돈을 들 수 있다.
활택제로서는, 카카오지(脂), 카르나우바로우, 함수 이산화규소, 건조 수산화 알루미늄겔, 글리세린 지방산 에스테르, 규산마그네슘, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 경화유, 합성 규산알루미늄, 사라시미트로우, 산화마그네슘, 타르타르산나트륨칼륨, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아릴알코올, 스테아르산폴리옥실 40, 세타놀, 대두 경화유, 젤라틴, 탤크, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 푸마르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 마크로골 600, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 밀랍, 메타규산알루민산마그네슘, 라우르산나트륨 또는 황산마그네슘 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 활택제는 적어도 1 종 이상이 유기산 또는 그 염인 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 바람직한 활택제로서는, 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있다.
유동화제로서는, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 산화티탄, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 제 3 인산칼슘, 탤크, 옥수수 전분 또는 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
착색제로서는, 예를 들어, 황색 3 이산화철, 3 이산화철, 산화티탄, 오렌지 에센스, 갈색 산화철, β-카로틴, 흑산화철, 식용 청색 1 호, 식용 청색 2 호, 식용 적색 2 호, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 식용 황색 4 호 또는 식용 황색 5 호를 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
광택화제로서는, 예를 들어, 카르나우바로우, 경화유, 아세트산비닐 수지, 사라시미트로우, 산화티탄, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산폴리옥실 40, 스테아르산마그네슘, 정제 셸락, 정제 파라핀·카르나우바로우 혼합 왁스, 세타놀, 탤크, 중금박, 백색 셸락, 파라핀, 포비돈, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 밀랍, 모노스테아르산글리세린 또는 로진을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 광택화제로서는, 카르나우바로우, 산화티탄 또는 탤크가 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물의 제형은 경구 투여 가능한 제형이거나 비경구 투여 가능한 제형이어도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 경구 투여 가능한 제형이다.
경구 투여 가능한 제형으로서는, 고형 제제이거나 비고형 제제이어도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 고형 제제이다.
경구 투여 가능한 고형 제제는 특별히 제한되지 않지만, 정제 (구강 내 붕괴정을 포함한다), 과립제 (세립을 포함한다), 산제 또는 캡슐제가 바람직하고, 정제 또는 캡슐제가 보다 바람직하고, 정제가 한층 더 바람직하다. 경구 투여 가능한 고형 제제의 제조 방법은 고형 제제의 주지의 제조 방법을 채용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 제형이 과립제인 경우, 예를 들어, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에, 산 또는 그 염, 당 알코올류 및/또는 수팽윤성 첨가제를 배합하고, 추가로 필요에 따라, 부형제, 결합제, 붕괴제, 혹은 그 밖의 적절한 첨가물을 배합하여 혼화해서 균질로 한 후, 적절한 방법으로 입상으로서 과립을 얻는다. 또한, 유동층 코팅기로, 얻어진 과립에, 코팅제의 현탁액/용해액을 분무하여 코팅하는 것도 가능하다.
또, 본 발명의 의약 조성물의 제형이 산제인 경우, 예를 들어, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에, 산 또는 그 염, 당 알코올류 및/또는 수팽윤성 첨가제를 배합하고, 추가로 필요에 따라, 부형제, 결합제, 붕괴제, 혹은 그 밖의 적절한 첨가물을 배합하여 혼화해서 균질로 한 후, 적절한 방법으로 분말 또는 미립상으로서 분말 또는 미립상인 것을 얻는다. 또한, 유동층 코팅기로, 얻어진 분말 또는 미립상인 것에, 코팅제의 용해액/현탁액을 분무하여 코팅하는 것도 가능하다.
또, 본 발명의 의약 조성물의 제형이 캡슐제인 경우, 상기 과립제 또는 산제를 적당한 캡슐제피에 충전하면 된다.
본 발명의 의약 조성물의 제형이 정제인 경우, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 및 사용 가능한 의약품 첨가물의 혼합 분말을 그대로 압축 성형함으로써 제조해도 되고, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 및 사용 가능한 의약품 첨가물의 혼합 분말을 유동층 조립이나 교반 조립 등에 의해 조립하고, 얻어진 과립을 압축 성형함으로써 제조해도 된다. 압축 성형압은, 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 범위에서, 적절히 결정할 수 있지만, 예를 들어, 5 ∼ 30 kN, 바람직하게는, 6 ∼ 29 kN 으로 압축 성형하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물이 정제인 경우, 밀도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 1.1 ∼ 1.5 mg/㎣, 바람직하게는, 1.2 ∼ 1.4 mg/㎣ 이다. 또, 정제의 형상은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 렌즈형, 원반형, 원형, 타원형 (예를 들어, 캐플릿), 삼각형이나 마름모꼴 등의 다각형 또는 Tear Drop 형을 들 수 있다. 또한, 팬 코팅기로, 얻어진 정제에 코팅제의 현탁액/용해액을 분무하여 코팅하는 것도 가능하다.
본 발명의 의약 조성물이 정제 또는 캡슐제인 경우, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 산 또는 그 염은 동일한 과립 내에 배합되어도 되고, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 과립 내에 배합하여 유기산 또는 그 염을 과립 외에 배합하는 형식을 취해도 된다.
본 발명의 의약 조성물이 고형 제제인 경우, 그 고형 제제는 코팅제를 배합하고 있어도 된다. 코팅 고형 제제는 정제 등의 고형 제제를 코팅한 것에 한정되지 않고, 코팅제를 배합한 여러 가지의 고형 제제를 포함한다. 예를 들어, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 고형 제제에 있어서, 코팅제가 그 고형 제제 중에 매트릭스상으로 배합되는 고형 제제 등도 포함된다.
코팅제로서는, 제제 분야에서 정제나 과립을 코팅할 때에 사용되는 일반적인 코팅제를 들 수 있고, 장 내의 pH 환경하에서 용해되기 어려운 것이 바람직하고, 보다 구체적으로는 일반적으로 장용성 코팅제로서 사용되고 있는 것보다, 장 내의 pH 환경하에서 용해되기 어려운 코팅제가 바람직하다. 코팅제로서는, 예를 들어, 하이프로멜로오스 (하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 하이드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 또는 아세트산비닐 수지 등의 폴리비닐 화합물, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS 또는 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머 분산액 등의 아크릴산 유도체, 백당 또는 만니톨 등의 당류, 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 바람직한 코팅제로서는, 하이프로멜로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 또는 이들의 조합을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 하이프로멜로오스를 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 상기의 코팅제와, 코팅액을 조제하기 위해서 필요한 가소제 등을 조합하여 배합할 수 있다. 코팅액을 조제하기 위해서 필요한 가소제 등으로서는, 예를 들어, 마크로골 1000, 마크로골 1500, 마크로골 1540, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 마크로골 8000, 마크로골 20000, 마크로골 35000 등의 마크로골 (평균 분자량 1000 ∼ 35000 의 폴리에틸렌글리콜), 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 피마자유, 시트르산트리에틸, 트리아세틴 또는 탤크 등을 들 수 있다. 또한, 상기에 예시한 코팅제에, 후술하는 착색제를 첨가하여, 본 발명의 의약 조성물에 배합해도 된다.
본 발명의 의약 조성물은 코팅제를 0.5 ∼ 20 중량％, 바람직하게는 1.0 ∼ 15 중량％, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 10 중량％ 를 함유한다.
본 발명에 있어서, 상기의 코팅제를 사용하여, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 고형 제제를 코팅하려면, 주지의 고형 제제의 코팅 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 고형 제제에, 유동층 코팅기나, 팬 코팅기를 사용하여 코팅제의 용해액/분산액을 분무하여 코팅하는 방법이나, 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 고형 제제를 코팅액에 침지하는 방법, 나아가서는, 기류 충격을 이용한 건식 코팅법 등을 들 수 있지만, 코팅 방법은 이들로 한정되는 것은 아니다. 또, 코팅하기 전의 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 고형 제제의 제조에 있어서도, 종래부터 알려져 있는 방법을 이용하면 된다.
1 단위의 의약 조성물 중에 함유되는 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 양은, 화합물 I 의 프리체 환산으로, 통상적으로 1 mg ∼ 200 mg 의 범위이며, 5 mg ∼ 100 mg, 5 mg ∼ 90 mg, 5 mg ∼ 80 mg, 5 mg ∼ 75 mg, 5 mg ∼ 70 mg 혹은 5 mg ∼ 60 mg 이 바람직하고, 15 mg ∼ 60 mg 이 한층 더 바람직하다.
본 발명 의약 조성물에 있어서의, 상기 화합물 I, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 용출성은, 예를 들어, 일본 약국방, 미국 약국방 (USP) 및 유럽 약국방에 기재되어 있는 용출 시험법에 의해 평가할 수 있다. 이들의 용출 시험에 있어서 사용되는 용출 시험액을 이하에 예시한다.
강산성의 용출 시험액으로서는, 예를 들어, 일본 약국방 기재의 제 1 액이나, 미국 약국방에 기재된 USP 0.1N HCl, Simulated Gastric Fluid without Enzyme 등을 들 수 있다. 단, 강산성의 용출 시험액은 이들에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, pH 6.8 의 용출 시험액으로서는, 일본 약국방 기재의 제 2 액이나 인산염 완충액 pH 6.8, 미국 약국방 기재의 USP Phosphate Buffer (pH 6.8), Simulated Interstinal Fluid without Enzyme, 유럽 약국방 기재의 Phosphate Buffer Solution pH 6.8 등을 들 수 있다. 단, pH 6.8 의 용출 시험액은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또, pH 3 ∼ 5 의 용출 시험액으로서는, 예를 들어, pH 4.0 이나 pH 4.5 의 용출 시험액이며, 구체적으로는, 일본 약국방 기재의 아세트산-아세트산나트륨 완충액이나 미국 약국방 기재의 USP Acetate Buffer, 유럽 약국방 기재의 Acetate Buffer Solution pH 4.5 등을 들 수 있다. 또, pH 4.0 의 묽게 한 McIlvaine 의 완충액도 사용된다. 단, pH 3 ∼ 5 의 용출 시험액은 이들에 한정되는 것은 아니다.
이들의 용출 시험액은 각국의 약국방 등에 기재된 방법으로 조제된다. 이들의 용출 시험액의 pH 는, 용출 시험액이 완충액인 경우, 각 용출 시험액에 규정된 pH 의 ± 0.05 이내가 되는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 일본 약국방 용출 시험법에 기재된 방법 (패들법 ； 매분 50 회전) 으로 용출 시험을 실시할 때, pH 6.8 의 용출 시험액 중에 있어서의 화합물 I 의 평균 용출률이 용출 시험 개시 후 45 분에 70 ％ 이상이며, 바람직하게는 용출 시험 개시 후 45 분에 75 ％ 이상이며, 더욱 바람직하게는 45 분에 80 ％ 이상이다.
또, 본 발명의 의약 조성물은, 일본 약국방 용출 시험법에 기재된 방법 (패들법 ； 매분 50 회전) 으로 용출 시험을 실시할 때, pH 4.5 의 용출 시험액 중에 있어서의 화합물 I 의 평균 용출률이 용출 시험 개시 후 30 분에 85 ％ 이상인 것이 바람직하고, 용출 시험 개시 후 15 분에 85 ％ 인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 높은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해 작용을 나타내는 점에서, 혈액 응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 본 발명의 의약 조성물은 사람을 포함하는 포유류를 위한 의약, 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제, 혈액 응고 억제제, 혈전 및/또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약, 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 폐경색, 폐색전, 심근경색, 협심증, 비판막성 심방 세포 (NVAF) 에 수반되는 혈전 및/또는 색전증, 심부 정맥 혈전증, 외과적 수술 후의 심부 정맥 혈전증, 인공변/관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 (THR) 후의 혈전 색전증, 무릎 관절 전치환술 (TKR) 후의 혈전 색전증, 고관절 골절 수술 (HFS) 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및/또는 재폐색, 버거병, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 다장기 부전 (MODS), 체외 순환시의 혈전 형성 혹은 채혈시의 혈액 응고의 예방제 (본 명세서에 있어서, 예방이란 2 차 예방을 포함한다) 및/또는 치료제로서 유용하다.
다음으로 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 전혀 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 실시예에 있어서 용출성 시험은 일본 약국방에 기재된 제 2 법 (패들법, 50 rpm) 에 따랐다. 용출률은 정제 6 개의 평균 용출률을 산출했다. 용출 시험액에는, pH 6.8 인산염 완충액 (USP Phosphate buffer (pH 6.8) 을 사용했다.
본 실시예에 있어서, 이하의 성분을 사용했다. 부형제 ： D-만니톨 (Roquette 사 제조 (상품명 ： Pearitol 50C) 및 부분 알파화 전분 (아사히 화성 케미컬즈사 제조 (상품명 ： PCS PC-10)), 붕괴제 ： 크로스포비돈 (ISP 사 제조 (상품명 ： Polyplasdone INF-10)), 카르멜로오스 (고토쿠 약품사 제조 (상품명 ： NS-300)), 크로스카르멜로오스나트륨 (FMC Biopolymer 사 제조 (상품명 ： Ac-Di-Sol)), 카르멜로오스칼슘 (고토쿠 약품사 제조 (상품명 ： ECG-505)) 또는 카르복시메틸스타치나트륨 (JRS 사 제조 (상품명 ： EXPLOTAB)), 결합제 ： 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다사 제조 (상품명 ： HPC-L)), pH 조정제 ： 푸마르산 (와코 준야쿠 공업사 제조 또는 Merck 사 제조), 아스코르브산 (로슈사 제조), 활택제 ： 스테아르산마그네슘 (말린크롯트사 제조) 또는 푸마르산스테아릴나트륨 (JRS 사 제조 (상품명 ： PRUV), 코팅제 ： 주성분으로서 하이프로멜로오스를 함유하는 프레믹스품 [OPADRY03F42132 또는 OPADRY03F430000 (상품명)].
(실시예 1)
(실시예 1A)
표 1A 에 기재된 성분 중, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 혼합하고, 유동층 조립 건조기를 사용하여, 하이드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 분무하여 조립했다. 이 과립에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 타정용 과립으로 한 후, 이것을 타정기 (VIRGO, 키쿠스이사 제조) 로 압축 성형 (13.3 × 8.2 mm, Tear drop 형 구저(臼杵), 타정압 약 13 kN) 함으로써, 제정을 실시하여, 밀도가 약 1.25 mg/㎣ 의 소정을 얻었다.
[표 1A]
Figure pct00004
각 소정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 1a 에 나타낸다. 푸마르산을 첨가한 처방 B 및 크로스포비돈 대신에 카르멜로오스를 첨가한 처방 C 는 처방 A 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
또한 시판되는 코팅제를 사용하여, 팬 코팅기 (DRC-200, 파우레크사 제조) 로, 필름 코팅정을 제조했다. 코팅제로서는, 주성분으로서 하이프로멜로오스를 함유하는 프레믹스품 [OPADRY03F42132 (상품명)] 을 사용하고, 코팅량은 20 mg 으로 했다.
각 필름 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 2a 에 나타낸다. 필름 코팅정에 있어서도, 푸마르산 또는 카르멜로오스를 첨가한 처방 B 및 C 는 처방 A 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
(실시예 1B)
표 1B 에 기재된 성분 중, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 혼합하고, 유동층 조립 건조기를 사용하여, 하이드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 분무하여 조립했다. 이 과립에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 타정용 과립으로 한 후, 이것을 타정기 (VIRGO 또는 18 HUK, 키쿠스이사 제조) 로 압축 성형 (처방 A ： 13.3 × 8.2 mm, Tear drop 형 구저, 타정압 약 13 kN. 처방 L ∼ N ： 정경(錠徑) φ 10.5 mm, 환형 구저, 타정압 약 10 kN) 함으로써, 제정을 실시하여, 밀도가 약 1.25 mg/㎣ 의 소정을 얻었다.
[표 1B]
Figure pct00005
각 소정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 1b 에 나타낸다. 아스코르브산을 첨가한 처방 L, 및 크로스포비돈 대신에 각각 크로스카르멜로오스나트륨 또는 카르멜로오스칼슘을 첨가한 처방 M 및 N 은 처방 A 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
또한 실시예 1A 와 마찬가지로, 소정 1 정당 20 mg 의 OPADRY03F42132 (상품명) 를 사용하여 필름 코팅정을 얻었다.
각 필름 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 2b 에 나타낸다. 필름 코팅정에 있어서도, 아스코르브산, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 카르멜로오스칼슘을 첨가한 처방 L, M 및 N 은 처방 A 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
실시예 1A 및 1B 에서 얻어진 소정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 정리한 것을 도 1c 에, 실시예 1A 및 1B 에서 얻어진 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 정리한 것을 도 2c 에 나타낸다.
(실시예 2)
(실시예 2A)
표 2A 에 기재된 처방 중, 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 및 스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 혼합하고, 유동층 조립 건조기를 사용하여, 하이드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 분무하여 조립했다. 이 과립에 처방 D 는 스테아르산마그네슘만을 첨가하여 혼합, 처방 E, F 에 대해서는 스테아르산마그네슘에 더하여, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 카르멜로오스칼슘을 첨가하여 혼합하고, 타정용 과립으로 한 후, 이것을 타정기 (VIRGO, 키쿠스이사 제조) 로 압축 성형 (정경 11.0 mmφ, 환형 구저, 타정압 약 14 kN) 함으로써, 제정을 실시하여, 밀도가 약 1.25 mg/㎣ 의 소정을 얻었다.
[표 2A]
Figure pct00006
각 소정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 3a 에 나타낸다. 크로스카르멜로오스나트륨 또는 카르멜로오스칼슘을 첨가한 처방 E 및 F 는 처방 D 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
또한 실시예 1A 와 마찬가지로, 소정 1 정당 20 mg 의 OPADRY03F430000 (상품명) 을 사용하여 필름 코팅정을 얻었다.
각 필름 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 4a 에 나타낸다. 필름 코팅정에 있어서도, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 카르멜로오스칼슘을 첨가한 처방 E 및 F 는 처방 D 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
(실시예 2B)
표 2B 에 기재된 처방 중, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 푸마르산, 아스코르브산, 및 스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 혼합하고, 유동층 조립 건조기를 사용하여, 하이드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 분무하여 조립했다. 이 과립에 처방 D 는 스테아르산마그네슘만을 첨가하여 혼합, 처방 O, P 및 Q 에 대해서는, 각각, 스테아르산마그네슘에 더하여, 카르멜로오스, 푸마르산 또는 아스코르브산을 첨가하여 혼합하고, 타정용 과립으로 한 후, 이것을 타정기 (VIRGO 또는 18 HUK, 키쿠스이사 제조) 로 압축 성형 (처방 D ： 정경 11.0 mmφ, 환형 구저, 타정압 약 14 kN. 처방 O ∼ Q ： 정경 10.5 mmφ, 환형 구저, 타정압 약 13 kN) 함으로써, 제정을 실시하여, 밀도가 약 1.25 mg/㎣ 의 소정을 얻었다.
[표 2B]
Figure pct00007
각 소정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 3b 에 나타낸다. 카르멜로오스, 푸마르산 또는 아스코르브산을 첨가한 처방 O, P 및 Q 는 처방 D 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
또한 실시예 1A 와 마찬가지로, 소정 1 정당 20 mg 의 OPADRY03F42132 (상품명) 또는 OPADRY03F430000 (상품명) 을 사용하여 필름 코팅정을 얻었다.
각 필름 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 4b 에 나타낸다. 필름 코팅정에 있어서도, 카르멜로오스, 푸마르산 또는 아스코르브산을 첨가한 처방 O, P 및 Q 는 처방 D 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
실시예 2A 및 2B 에서 얻어진 소정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 정리한 것을 도 3c 에, 실시예 2A 및 2B 에서 얻어진 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 정리한 것을 도 4c 에 나타낸다.
(실시예 3)
표 3 에 기재된 처방 중, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 혼합하고, 유동층 조립 건조기를 사용하여, 하이드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 분무하여 조립했다. 이 과립에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 타정용 과립으로 한 후, 이것을 타정기 (VIRGO, 키쿠스이사 제조) 로 압축 성형 (13.3 × 8.2 mm, Tear drop 형 구저, 타정압 약 13 kN) 함으로써, 제정을 실시하여, 밀도가 약 1.25 mg/㎣ 의 소정을 얻었다.
[표 3]
Figure pct00008
각 소정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 5 에 나타낸다. 처방 H 는 처방 G 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
또한 실시예 1A 와 마찬가지로, 소정 1 정당 20 mg 의 OPADRY03F42132 (상품명) 를 사용하여 필름 코팅정을 얻었다.
각 필름 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 6 에 나타낸다. 필름 코팅정에 있어서도, 카르복시메틸스타치나트륨을 첨가한 처방 H 는 처방 G 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
(실시예 4)
표 4 에 기재된 처방 중, 하이드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 및 푸마르산스테아릴나트륨을 제외한 성분을 혼합하고, 유동층 조립 건조기를 사용하여, 하이드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 분무하여 조립했다. 이 과립에 스테아르산마그네슘 또는 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 타정용 과립으로 한 후, 이것을 타정기 (VIRGO, 키쿠스이사 제조) 로 압축 성형 (13.3 × 8.2 mm, Tear drop 형 구저, 타정압 약 13 kN) 함으로써, 제정을 실시하여, 밀도가 약 1.25 mg/㎣ 의 소정을 얻었다.
[표 4]
Figure pct00009
각 소정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 7 에 나타낸다. 처방 K 는 처방 J 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
또한 실시예 1A 와 마찬가지로, 소정 1 정당 20 mg 의 OPADRY03F42132 (상품명) 를 사용하여 필름 코팅정을 얻었다.
각 필름 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험 결과를 도 8 에 나타낸다. 필름 코팅정에 있어서도 처방 K 는 처방 J 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
(실시예 5)
표 5 에 기재된 처방 중, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 혼합하고, 유동층 조립 건조기를 사용하여, 하이드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 분무하여 조립했다. 이 과립에 처방 R 은 스테아르산마그네슘만을 첨가하여 혼합, 처방 S 에 대해서는 스테아르산마그네슘에 더하여, 카르복시메틸스타치나트륨을 첨가하여 혼합하고, 타정용 과립으로 한 후, 이것을 타정기 (VIRGO 또는 18 HUK, 키쿠스이사 제조) 로 압축 성형 (처방 R ： 정경 11.0 mmφ, 환형 구저, 타정압 약 14 kN. 처방 S ： 정경 10.5 mmφ, 환형 구저, 타정압 약 12 kN.) 함으로써, 제정을 실시하여, 밀도가 약 1.25 mg/㎣ 의 소정을 얻었다.
[표 5]
Figure pct00010
각 소정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 9 에 나타낸다. 카르복시메틸스타치나트륨을 첨가한 처방 S 는 처방 R 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
또한 실시예 1A 와 마찬가지로, 소정 1 정당 20 mg 의 OPADRY03F42132 (상품명) 를 사용하여 필름 코팅정을 얻었다.
각 필름 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 10 에 나타낸다. 필름 코팅정에 있어서도, 카르복시메틸스타치나트륨을 첨가한 처방 S 는 처방 R 에 비해 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.
(실시예 6)
표 6 에 기재된 처방 중, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 혼합하고, 유동층 조립 건조기를 사용하여, 하이드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 분무하여 조립했다. 이 과립에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 타정용 과립으로 했다. 처방 T 에 대해서는, 타정용 과립을 타정기 (VELA2 또는 AQU3 10362L2JII, 키쿠스이사 제조) 로 압축 성형 (정경 10.5 mmφ, 환형 구저, 타정압 약 6 kN (밀도 1.15 mg/㎣) 및 약 14 kN (밀도 1.25 mg/㎣)) 함으로써, 제정을 실시하여, 밀도가 약 1.15 및 약 1.25 mg/㎣ 의 소정을 얻었다. 처방 U 및 V 에 대해서는, 타정용 과립을 타정기 (VELA2 또는 AQU3 10362L2JII, 키쿠스이사 제조) 로 압축 성형 (정경 13.3 × 8.2 mm, Tear drop 형 구저, 타정압 약 8 kN (밀도 1.15 mg/㎣) 및 약 16 kN (밀도 1.25 mg/㎣)) 함으로써, 제정을 실시하여, 밀도가 약 1.15 및 약 1.25 mg/㎣ 의 소정을 얻었다. 또한 실시예 1A 와 마찬가지로, 소정 1 정당 20 mg 의 OPADRY03F42132 (상품명) 를 사용하여 필름 코팅정을 얻었다.
[표 6]
Figure pct00011
각 필름 코팅정의 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험의 결과를 도 11 에 나타낸다. 푸마르산 또는 카르멜로오스를 첨가한 처방 U 및 V 는 처방 T 에 비해 정제 밀도의 영향을 받지 않고 pH 6.8 에 있어서의 용출성이 향상되었다.

Claims (13)

  1. (A) 하기의 식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00012

    로 나타내는, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, (B) 카르복실산, 에놀 또는 이들의 염을 함유하는 고형 제제이고, 여기서, 제형은 정제 또는 캡슐제인 고형 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    제형이 정제인 고형 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    성분 (B) 가 카르복실산 또는 그 염인 고형 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    성분 (B) 가 에놀 또는 그 염인 고형 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    성분 (B) 가 아디프산, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스파르트산, 알긴산, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 시트르산, 크로스카르멜로오스나트륨, 숙신산, 타르타르산, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 푸마르산-나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 말레산, 말론산, 메타크릴산코폴리머 및 말산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 성분인 고형 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    성분 (B) 가 아스코르브산, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 푸마르산 및 푸마르산스테아릴나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 성분인 고형 제제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    즉방성의 정제 또는 캡슐제인 고형 제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    성분 (A) 및 성분 (B) 를 과립 내에 함유하는 고형 제제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    성분 (A) 를 과립 내에 함유하고 성분 (B) 를 과립 외에 함유하는 고형 제제.
  10. (A) 하기의 식 (I)
    [화학식 2]
    Figure pct00013

    로 나타내는, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, (B) 산 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    성분 (B) 가 유기산 또는 그 염인 의약 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    성분 (B) 가 상온에서 고체의 유기산 또는 그 염인 의약 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    성분 (B) 가 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머 분산액, 아디프산, 아황산수소나트륨, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스파르트산, 알긴산, 에리소르브산, 에리소르브산나트륨, 염산, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 시트르산, 크로스카르멜로오스나트륨, 숙신산, 숙신산-나트륨, 아세트산, 아세트산칼슘, 아세트산비닐 수지, 타르타르산, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산나트륨, 소르브산, 소르브산칼륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 푸마르산, 푸마르산-나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 말레산, 말론산, 무수 황산나트륨, 메타크릴산코폴리머 L, 메타크릴산코폴리머 LD, 말산, 인산, 인산 2 수소칼륨 및 인산 2 수소나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 성분인 의약 조성물.
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