KR20140061379A - 항­ｃｄ20 및 항­ｇｍ­ｃｓｆ 항체의 치료 조합물 및 이의 용도 - Google Patents

항­ｃｄ20 및 항­ｇｍ­ｃｓｆ 항체의 치료 조합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항-CD20 항체 및 항-GM-CSF 항체의 약학적 조합물을 기재한다. 상기 조합물은 B 세포 악성종양 및 염증 질병의 치료에서 매우 효과적이다.

Description

항­ＣＤ20 및 항­ＧＭ­ＣＳＦ 항체의 치료 조합물 및 이의 용도{THERAPEUTIC COMBINATIONS OF ANTI-CD20 AND ANTI-GM-CSF ANTIBODIES AND USES THEREOF}
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 그 전문이 참조로서 포함된 2011년 7월 6일 출원된 미국 가특허출원 일련번호 61/504,744호의 이익을 주장한다.
본 발명의 기술분야
본 출원은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 같은 염증 질병, 및 B 세포 악성종양과 같은 혈액 질병의 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다.
CD20
CD20은 모든 성숙 B-세포의 표면 상에서 발현되는 글리코실화된 인단백질이다. 인간에서, CD20은 MS4A1 유전자에 의해 엔코딩된다. 이러한 유전자는 막-스패닝(membrane-spanning) 4A 유전자 패밀리의 구성원을 엔코딩한다. 이러한 발생기 단백질 패밀리의 구성원은 공통의 구조적 특징 및 유사한 인트론/엑손 스플라이스 경계를 특징으로 하고 조혈 세포 및 비림프구성 조직 사이에서 독특한 발현 패턴을 나타낸다. 이러한 유전자는 B-세포의 발생 및 형질 세포로의 분화에서 역할을 담당하는 B-림프구 표면 분자를 엔코딩한다. 이러한 패밀리 구성원은 패밀리 구성원의 클러스터 중에서 11q12로 국소화된다. 이러한 유전자의 대안적인 스플라이싱은 동일한 단백질을 엔코딩하는 2개의 전사 변이체를 발생시킨다. CD20은 첫 번째 및 마지막을 제외하고는 B 세포 발생의 모든 단계에서 발현된다; 이것은 후기 프로-B 세포로부터 기억 세포를 통해 존재하나, 초기 프로-B 세포 또는 형질모세포 및 형질 세포 상에는 존재하지 않는다. 이것은 B-세포 림프종(lymphomas), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia), B-세포 만성 림프성 백혈병, 및 흑색종암 줄기 세포 상에서 발견된다.
CD20은 모든 B 세포 림프종 및 백혈병의 치료에서 모두 활성제인 리툭시맙(rituximab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 및 토시투모맙(tositumomab)과 같은 여러 모노클로날 항체(mAb)의 표적이다. 항-CD20 항체 오파투무맙(ofatumumab)(Genmab)은 만성 림프성 백혈병에 대해 2009년 10월에 FDA에 의해 승인되었다. AME-133v (Applied Molecular Evolution), 오크렐리주맙(ocrelizumab)(Roche, Biogen Idee), TRU-015 (Trubion), 및 IMMU-106 (벨투주맙(veltuzumab); Immunomedics)을 포함하는 다수의 추가 항-CD20 항체 치료제가 개발 중에 있다 (개발되었다).
항체 FMC7은 FMC7 항원으로도 알려진 CD20의 입체형태 변이체를 인지하는 것으로 보인다.
GM - CSF
GM-CSF (과립구-대식구 집락-자극 인자)는 대식세포, T 세포, 비만 세포, 내피 세포, 및 섬유모세포에 의해 분비되는 단백질이다. GM-CSF는 백혈구 성장 인자로서 기능하는 사이토카인이다. GM-CSF는 줄기 세포를 자극하여 과립구 (호중구, 호산구, 및 호염구) 및 단핵구를 생산한다. 단핵구는 순환에서 빠져나와 조직으로 이동한 후에, 대식세포로 성숙된다. 따라서, 이것은 면역/염증 캐스케이드의 일부이며, 이에 의해 소수의 대식세포의 활성화는 감염에 대항하기 위한 결정적 과정인 그 수에서의 증가를 신속하게 초래할 수 있다. 단백질의 활성 형태는 세포외적으로 단량체로서 발견된다. 인간 과립구 대식세포 집락-자극 인자는 이의 성숙 형태로 글리코실화된다. GM-CSF는 류마티스 관절염을 지닌 관절에서 높은 수준으로 발견되고 GM-CSF를 차단하는 것은 염증 또는 손상을 감소시킬 수 있다.
일부 치료제 (예컨대, MOR103)는 항-GM-CSF mAb인 MOR103 (MorphoSys)과 같이, GM-CSF를 차단하기 위해 개발중이다. 개발 중인 그 밖의 항-GM-CSF 항체 치료제는 KB002 및 KB003 (KaloBios) 및 MT203 (Micromet 및 Nycomed)을 포함한다. 모르포텍(Morphotek), 에벡(Evec), 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim) 및 암젠(Amgen)과 같은 다른 회사도 항-GM-CSF 항체를 개발하고 있거나 개발하였다.
조합 요법
항-CD20 mAb 및 항-GM-CSF mAb가 개별적으로 이용되거나 다른 작용제와 조합 요법으로 이용되긴 하나, 이들이 함께 질환의 치료에 이용된 적은 없었다. 항-GM-CSF mAb는 염증 질병의 치료를 위해 개발 중이다. 항-CD20 mAb는 주로 B 세포 악성종양의 치료에 이용되나, 류마티스 관절염에도 이용된다. 추가로, 항-CD20 mAb는 다발성 경화증에 대한 임상 시험에서 유망한 결과를 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 새롭고 우수한 치료가 상기 언급된 질환 및 질병에 걸린 환자에게 여전히 긴급하게 필요하다. WO2010115554, WO2000027428; WO2000047228 및 WO2003068821와 같은 특정 기재는 GM-CSF 또는 GM-CSF로부터 유래된 펩티드와 함께 항-CD20 mAb의 잠재적인 조합 치료를 대충 언급하고 있으나, 어떤 것도 항-GM-CSF mAb와의 조합물을 예시하고 있지 않다.
Sakagami 등 (Am J Respir Crit Care Med (2010) 182, 49-61)은 항-GM-CSF 자가항체가 건강한 동물에서 폐포단백증 (PAP)의 분자, 세포 및 조직학적 특징을 재현할 수 있음을 보고한다. Sakagami 등은 PAP를 지닌 생검-입증된 환자로부터 분리된 폴리클로날 GM-CSF 자가항체를 활용한다. Sakagami 등은 항-GM-CSF 항체를 이용한 치료를 보고하거나 제안하고 있지 않으며, 그와 반대로 이러한 항-GM-CSF 항체가 특정 질환 또는 증상, 즉 PAP를 야기하거나 유도할 수 있다고 지적한다. 따라서, Sakagami 등은 항-GM-CSF 항체, 특히 임의의 모노클로날 항-GM-CSF 항체를 이용한 어떠한 질환의 치료를 기재하고 있지 않다. Sakagami 등은 또한 상기 항-GM-CSF 자가항체의 존재하에 항-CD20 매개된 B 세포 고갈이 강력하게 증진되고 B 세포 재구성이 강력하게 억제된다는 동시적인 발견을 이들의 문헌에서 보고한다. 그러나 그러한 발견을 설명할 수 있는 기계론적 이론은 현재 존재하지 않는다.
추가로, 항-CD20-항-GM-CSF 조합 요법의 유용성과 모순되는 보고가 존재한다. 문헌[Kavuru et al. (Eur Respir J. 2011 38:1361-7) and Vallerskog et al. (Clin Immunol (2007) 122, 62-74)]을 참조하라. 상기 두 문헌 모두는, Kavuru에서 항-CD20 mAb가 항-GM-CSF 항체의 존재하에 사용되었다는 사실에도 불구하고, 항-CD20 mAb를 이용한 치료시 유사한 수준의 B-세포 고갈을 나타낸다. 이러한 발견은 항-GM-CSF 항체의 존재가 B-세포를 고갈시키는데 있어서 항-CD20 mAb의 유효성을 증가시키지 않음을 시사한다. Kavuru 등은 특발성 폐포단백증 (PAP)을 지닌 환자에서 항-CD20 mAb인 리툭시맙을 이용한 치료시에 B 세포가 고갈됨을 나타낸다. PAP는 항-GM-CSF 항체의 존재를 특징으로 한다. B-세포 집단의 회복은 치료한 지 약 6개월 후에 관찰되었다. Vallerskog 등은 전신 홍반 루푸스 (SLE)를 지닌 환자에서 리툭시맙을 이용한 치료시에 B 세포 고갈을 조사하였다. 이들도 역시 치료한 지 약 6개월 후에 B-세포 회복을 발견하였다. 그러나, PAP와 대조적으로, SLE 환자는 항-GM-CSF 자가항체를 특징으로 하지 않는다. 이에 따라 Kavuru 등과 Vallerskog 등으로부터의 연구에서 얻어진 유사한 결과는 오히려 항-CD20과 항-GM-CSF 항체의 조합이 항-CD20 mAb 단독에 비해 B 세포 고갈을 증가시키지 않음을 시사하고 있다.
발명의 개요
특정 양태에서 본 발명은 약제에 사용하기 위한 CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 항체의 상승작용 조합물에 관한 것이다. 바람직한 특정 양태에서, CD20에 특이적이고 GM-CSF에 특이적인 상기 항체는 모노클로날 항체이다.
상기 상승작용 조합물은 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 소림프구 림프종(small lymphocytic lymphoma), 원발성 삼출성 림프종(primary effusion lymphoma), 미만성 큰 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 비장 변연 림프종(splenic marginal zone lymphoma), MALT (점막연관림프조직) 림프종, 털세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프성 백혈병, B 세포 림프종 (예컨대, 호지킨병(Hodgkin's disease), B 세포 비호지킨 림프종 (NHL)의 다양한 형태), 백혈병 (예컨대, 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL; B 세포 만성 림프성 백혈병 BCLL로도 명명됨), 털세포 백혈병 및 만성 근모세포 백혈병(myoblastic leukemia)) 및 골수종 (예컨대, 다발성 골수종(multiple myeloma))을 포함하는 B 세포 악성종양의 치료에 이용될 수 있다.
상기 상승작용 조합물은 또한 궤양대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 염증성창자병(inflammatory bowel disease), 류마티스 관절염, 근육염(myositis), 다발성 경화증, 시신경척수염(neuromyelitis optica), 죽상경화증(atherosclerosis), 건선(psoriasis), 전신 홍반 루푸스, 신장염(nephritis), 사구체신염(glomerulonephritis), 자가면역 간담즙 질환(autoimmune hepatobiliary disease), 이식편대숙주병(graft-versus-host disease), 아토피피부염(atopic dermatitis), 천식(asthma), 신경변성 질환 (neurodegenerative disease)(예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease)), 탈수초성 다발신경근병증(demyelinating polyradiculopathy), 신경병증 통증(neuropathic pain), 죽상경화증, 노인황반변성(age-related macular degeneration), 당뇨 신장병증(diabetic nephropathy), 사르코이드증-기원 포도막염(sarcoidosis-origined uveitis), 또는 당뇨병(diabetes mellitus)을 포함하는 염증 질병의 치료에 이용될 수 있다.
특정 양태에서 본 발명의 상승작용 조합물의 구성요소는 별도로 투여된다. CD20에 특이적인 항체는 GM-CSF에 특이적인 항체보다 먼저 투여될 수 있다. 대안적으로, GM-CSF에 특이적인 항체는 CD20에 특이적인 항체보다 먼저 투여될 수 있다. 특정 양태에서 본 발명의 상승작용 조합물의 구성요소는 동시에 또는 거의 동시에 투여된다.
리툭시맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 벡사(Bexxar), 오파투무맙, 오크렐리주맙, BLX-301, 벨투주맙, DXL625 또는 본 발명에서 언급되거나 당 분야에 공지된 CD20에 특이적인 임의의 다른 항체를 포함하는, CD20에 특이적인 임의의 항체를 이용하여 본 발명을 실시할 수 있다. 마찬가지로, MOR103 또는 WO2006111353, US20090297532, WO2007049472, US20080317757, WO2009064399, US20100122819, WO2003068920, US20040053365, WO2007092939, US20080292641, WO2008141391, US20100297135, WO2009038760, US 12/675,013, WO2009062238, US20100297135, WO2009134805, US20090274706, WO2010124163, US20100291075에 기재된 항-GM-CSF 항체 또는 본 발명에서 언급되거나 당 분야에 공지된 GM-CSF에 특이적인 임의의 다른 항체 중 어느 하나를 포함하는, GM-CSF에 특이적인 임의의 항체를 이용하여 본 발명을 실시할 수 있다. 특정 양태에서, GM-CSF에 특이적인 항체는 서열 GFTFSSYWMN의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM의 LCDR3 영역을 포함한다.
도 1은 MOR04357의 아미노산 서열 및 DNA 서열을 도시한다.
발명의 설명
"시너지", "상승효과" 또는 "상승작용"은 예상한 것 이상의 조합물의 추가 효과를 의미한다. 조합물의 "시너지", "상승효과" 또는 "상승작용" 효과는 그 전문이 참조로서 포함된 문헌[Chou et al., and/or Clarke et al. See Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006)]의 방법에 의해 본원에서 측정된다. 또한, 그 전문이 참조로서 포함된 문헌[Clarke et al., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997)]을 참조하라.
용어 "항체"는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 아이소형을 포함하는 모노클로날 항체를 의미한다. IgG 항체는 디설파이드 결합에 의해 결합된 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역을 함유한다. 각각의 가변 영역은 소위 "상보성-결정 영역("CDR") 또는 "과가변 영역"인 3개의 세그먼트를 함유하는데, 이들은 주로 항원의 에피토프에 결합하는 책임을 진다. 이들은 N-말단으로부터 차례로 번호를 매겨 CDR1, CDR2, 및 CDR3으로 언급된다. CDR의 밖에 있는 가변 영역의 더욱 고도로 보존된 부분을 "프레임워크 영역"이라고 일컫는다. "항체 단편"은 각각이 CDR과 프레임워크 영역을 함유하는 하나 이상의 가변 중쇄 또는 가변 경쇄를 함유하는 Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' F(ab')2 단편, 또는 그 밖의 단편을 의미한다.
용어 "모노클로날"은 당 분야에서 이에 대해 전형적으로 여겨지는 의미를 갖는 것으로 이해되어야 하며, 즉 B 세포와 같은 항체-생산 세포의 단일 클론으로부터 발생하고, 결합된 항원 상의 단일 에피토프를 인지하는 항체 또는 항체 단편이다.
"VH"는 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 언급한다. "VL"은 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 언급한다.
본원에서 "CDR"은 코티아(Chothia) 등 또는 케이뱃(Kabat) 등에 의해 정의된다. 그 전문이 참조로서 포함된 문헌[Chothia C, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17]을 참조하라. 그 전문이 참조로서 포함된 문헌[Kabat E.A, Wu T.T., Perry H.M., Gottesman K.S. and Foeller C. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th edit., NIH Publication no. 91 -3242, US Dept. of Health and Human Services, Washington, DC]을 참조하라.
용어 "GM-CSF" 및 "GMCSF"는 다음과 같은 유의어를 갖는, GM-CSF 또는 과립구-대식구 집락-자극 인자로서 알려진 단백질을 언급한다: 집락-자극 인자 2, CSF2, GMCSF, GM-CSF, 과립구-대식구 집락-자극 인자, MGC131935, MGC138897, 몰그라모스틴(Molgramostin), 사르그라모스팀(Sargramostim). 인간 GM-CSF는 다음의 아미노산 서열을 지닌다 (UniProt P04141):
Figure pct00001
.
"MOR103"은 항-GM-CSF 항체이고, 이의 아미노산 서열 및 DNA 서열은 도 1에 제공된다. "MOR103" 및 "MOR04357" 및 "MOR4357"은 도 1에 도시된 항체를 기재하기 위한 유의어로서 이용된다. MOR04357은 서열 GFTFSSYWMN의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM의 LCDR3 영역을 포함한다. MOR04357은 서열
Figure pct00002
의 가변 중쇄 및 서열
Figure pct00003
의 가변 경쇄를 포함한다.
특정 구체예에서, GM-CSF에 특이적인 항체는 서열 GFTFSSYWMN의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM의 LCDR3 영역을 포함하는 GM-CSF에 특이적인 항체와 교차-경쟁하는 항체이다.
특정 구체예에서, GM-CSF에 특이적인 항체는 서열 GFTFSSYWMN의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM의 LCDR3 영역을 포함하는 GM-CSF에 특이적인 항체와 같은 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 항체의 상승작용 조합물을 제공하고, 여기서 GM-CSF에 특이적인 항체는 서열 GFTFSSYWMN의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM의 LCDR3 영역을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 항체의 상승작용 조합물을 제공하고, 여기서 GM-CSF에 특이적인 항체는 서열
Figure pct00004
의 가변 중쇄 및 서열
Figure pct00005
의 가변 경쇄를 포함한다.
GM-CSF에 특이적인 항체는 Micromet (현재 Amgen)에 의해 개발된 GM-CSF에 대한 완전한-인간 IgG1인 나밀루맙(namilumab)(MT-203)을 포함하고, MORAb-022는 Morphotek (Eisai)에 의해 개발된 GM-CSF를 표적화하는 완전한-인간 mAb이며 GM-CSF 항체는 인간 IgG 기억 B-세포로부터 유래된다 (Theraclone Sciences, 원래는 Spaltudaq). GM-CSF에 특이적인 그 밖의 항체는 WO2006111353 (U.S. 11/918,368, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (Micromet), WO2007049472 (U.S. 12/149,009, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (Evec), WO2009064399 (U.S. 12/681,396, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (Evec, Boehringer Ingelheim), WO2003068920 (U.S. 10/365,123, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (Ludwig Institute for Cancer Research), WO2007092939 (U.S. 11/672,902, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (Morphotek), WO2008141391 (U.S. 12/601,514, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (CRC for Asthma and Airways), WO2009038760 (U.S. 12/675,013, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (Amgen), WO2009062238 (U.S. 12/742,467, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (CRC for Asthma and Airways), WO2009134805 (U.S. 12/431,661 , 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (Kalobios) 및 WO2010124163 (U.S. 12/766,444, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨) (Theraclone)에 기재되어 있다. 상기 언급된 특허 및 특허 출원에 기재된 모든 항체는 본 발명 내에서 이용될 수 있다.
상기 언급된 특허에 기재된 항체 중 일부 역시 긴 목록 유형의 방식으로 조합 요법을 개략적으로 언급한다. 그러나 어떤 것도 항-GM-CSF 항체와의 조합 요법을 기재하고 있지 않다. GM-CSF에 특이적인 항체 및 IL17 길항제의 특수한 조합 요법이 WO 2009/133103 (Micromet)에 기재되어 있다.
용어 "CD20"은 다음과 같은 유의어를 갖는, CD20 또는 MS4A1로서 알려진 단백질을 언급한다: B1, B-림프구 항원 CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Bp35, CD20, CVID5, LEU-16, 백혈구 표면 항원 Leu-16, 막-스패닝 4-도메인 서브패밀리 A 구성원 1, MGC3969, MS4A2, S7. 인간 CD20은 다음의 아미노산 서열을 지닌다 (UniProt P011836):
Figure pct00006
.
CD20 항원에 특이적인 항체의 예는 현재 "리툭시맙"으로 불리는 CD20을 표적화하는 키메라 pan-B 항체인 "C2B8" ("리툭산®") (U.S. Pat. No. 5,736,137, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨); 이트륨-[90]에 킬레이팅을 위해 MX-DTPA에 공유적으로 연결된 뮤린 IgG1 카파 mAb인 "Y2B8" 또는 "이브리투모맙 티욱세탄" ZEVALIN® (U.S. Pat. No. 5,736,137, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨)으로 불리는 이트륨-[90]-표지된 2B8 뮤린 항체; "131I-B1"항체 (아이오딘 131 토시투모맙, BEXXAR™)를 생성하기 위해 방사성 131I으로 임의로 표지된 "토시투모맙"으로도 불리는 뮤린 IgG2a "BI" (U.S. Pat. No. 5,595,721, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨); 뮤린 모노클로날 항체 "1F5" (Press et al. Blood 69 (2):584-591 (1987)) 및 "프레임워크 패치드(framework patched)" 또는 인간화 1F5를 포함하는 이의 변이체 (W003/002607, Leung, S.; ATCC 기탁 HB-96450); 뮤린 2H7 및 키메라 2H7 항체 (U.S. Pat. No. 5,677,180, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨); 오크렐리주맙 (PRO-70769)으로도 알려진 인간화 2H7; CD20 huMax-CD20 상의 신규한 에피토프에 대한 완전한 인간 IgG1인 오파투무맙 (Arzerra) (Genmab, Denmark; WO2004/035607 (U.S. 10/687,799, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨)); CD20에 대한 완전한-인간화 및 최적화 IgG1 mAb인 AME-133 (오카라투주맙(ocaratuzumab); Applied Molecular Evolution); 키메라 또는 인간화 A20 항체 (각각 cA20, hA20)와 같은 A20 항체 또는 이의 변이체 (U.S. 10/366,709, 본원에 참조로서 명백하게 포함됨, Immunomedics); 및 국제 백혈구 타이핑 워크샵으로부터 이용가능한 모노클로날 항체 L27, G28-2, 93-1B3, B-CI 또는 NU-B2 (Valentine et al, In: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987))을 포함한다. 추가로, 적합한 항체는, 예컨대 Biogen Idec/Genentech/Roche의 3세대 인간화 항-CD20-항체인 항체 GA101 (오비누투주맙(obinutuzumab))을 포함한다. 더욱이, 최적화 글리코실화된 인간화 항-CD20인 Biolex Therapeutics의 BLX-301 또는 Immunomedics의 2세대 인간화 항-CD20 항체인 벨투주맙 (hA20) 또는 벨투주맙의 유도체로서, 벨투주맙의 이가 항-CD20 IgG 및 밀라투주맙(milatuzumab)으로부터 유래된 Fab의 한 쌍의 안정화 이량체로 구성된 IBC Pharmaceuticals (Immunomedics)의 2특이적 6가 항체와 같이, Inexus Biotechnology의 InNexus' Dynamic Cross Linking 기법으로 향상된 항-CD20 mAb인 DXL625 (둘 모두는 인간화 항-CD20 항체이다)가 적합하다. 추가로 적합한 항체는 BM-ca (인간화 항-CD20 항체 (Int J Oncol. 2011 Feb;38(2):335-44)), C2H7 (키메라 항-CD20 항체 (Mol Immunol. 2008 May;45(10):2861-8)), PRO131921 (Genentech에 의해 개발된 3세대 항-CD20 항체), 레디툭스(Reditux) (Dr Reddy's에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), PBO-326 (Probiomed에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), Zenotech에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼, TL-011 (Teva에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), CMAB304 (Shanghai CP Guojian에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), GP-2013 (Sandoz (Novartis)에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), SAIT-101 (Samsung BioLogics에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), Intas Biopharmaceuticals에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼, CT-P10 (Celltrion에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), Biocad에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼, 유블리툭시맙(Ublituximab) (LFB-R603, GTC Biotherapeutics (LFB Biotechnologies)에 개발된 CD20을 표적화하는 유전자이식에 의해 생산된 mAb), PF-05280586 (Pfizer에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼으로 추정됨), 림포뮨(Lymphomun) (Bi-20, Trion Pharma에 의해 개발된 3작용성 항-CD20 및 항-CD3 항체), Natco Pharma에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼, iBio에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼, Gedeon Richter/Stada에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼, Curaxys에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼, Coherus Biosciences/Daiichi Sankyo에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼, BioXpress에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼, BT-D004 (Protheon에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), AP-052 (Aprogen에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), BioXpress에 의해 개발된 오파투무맙의 바이오시밀러 버젼, MG-1106 (Green Cross에 의해 개발된 리툭시맙의 바이오시밀러 버젼), IBI-301 (Innovent Biologies에 의해 개발된 CD20에 대한 인간화 모노클로날 항체), BVX-20 (Vaccinex에 의해 개발된 CD20에 대한 인간화 mAb), 20-C2-2b (Immunomedics에 의해 개발된 CD20 및 인간 백혈구 항원-DR (HLA-DR)을 표적화하는 2특이적 mAb-IFNalpha), MEDI-552 (Medlmmune/AstraZeneca에 의해 개발됨), NeoRx (현재는 Poniard Pharmaceuticals)에 의해 개발된 항-CD20/스트렙타비딘 컨쥬게이트, Favrille (현재는 MMRGIobal)에 의해 개발된 2세대 항-CD20 인간 항체, TRU-015, Trubion/Emergent BioSolutions에 의해 개발된 항-CD20 항체 단편뿐 아니라 다양한 회사 및 법인에 의한 그 밖의 임상전 접근이다. 상기 언급된 모든 공개문헌, 참조문헌, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 참조로서 포함된다. 여기에 기재된 모든 항체는 본 발명 내에서 이용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, CD20에 특이적인 상기 항체는 리툭산(rituxan)이다. 리툭산은 서열 SYNMH의 HCDR1 영역, 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG의 HCDR2 영역, 서열 STYYGGDWYFNV의 HCDR3 영역, 서열 RASSSVSYIH의 LCDR1 영역, 서열 ATSNLAS의 LCDR2 영역, 및 서열 QQWTSNPPT의 LCDR3 영역을 포함한다. 리툭산은 서열
Figure pct00007
의 가변 중쇄 및 서열
Figure pct00008
의 가변 경쇄를 포함한다.
특정 구체예에서, CD20에 특이적인 항체는 서열 SYNMH의 HCDR1 영역, 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG의 HCDR2 영역, 서열 STYYGGDWYFNV의 HCDR3 영역, 서열 RASSSVSYIH의 LCDR1 영역, 서열 ATSNLAS의 LCDR2 영역, 및 서열 QQWTSNPPT의 LCDR3 영역을 포함하는 CD20에 특이적인 항체와 교차-경쟁하는 항체이다.
특정 구체예에서, CD20에 특이적인 항체는 서열 SYNMH의 HCDR1 영역, 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG의 HCDR2 영역, 서열 STYYGGDWYFNV의 HCDR3 영역, 서열 RASSSVSYIH의 LCDR1 영역, 서열 ATSNLAS의 LCDR2 영역, 및 서열 QQWTSNPPT의 LCDR3 영역을 포함하는 CD20에 특이적인 항체와 같은 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
"조합물"은 하나를 초과하는 아이템, 예컨대 항체 CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 항체와 같은 화합물을 의미한다.
본 발명은 또한 조합물, 약제, 및 기재된 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 상승작용 조합물의 두 구성요소, 즉 CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 항체는 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 함께 투여되는 경우, 두 구성요소는 하나의 약학적 조성물에서 함께 제형화될 수 있는데, 이러한 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 두 구성요소는 또한 상이한 약학적 조성물에서 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 구체예에서, CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 항체를 포함하는 상승작용 조합물은 별도로 투여된다. 이러한 경우에 두 구성요소는 동시에 또는 후속하여 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, CD20에 특이적인 상기 항체는 모노클로날 항체이다. 본 발명의 그 밖의 바람직한 구체예에서, GM-CSF에 특이적인 상기 항체는 모노클로날 항체이다. 본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, CD20에 특이적인 상기 항체 및 GM-CSF에 특이적인 상기 항체는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 상기 상승작용 조합물은 CD20에 특이적인 항체를 포함하는데, CD20에 특이적인 상기 항체는 리툭시맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 벡사, 오파투무맙, 오크렐리주맙, BLX-301, 벨투주맙 및 DXL625로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, CD20에 특이적인 상기 항체는 리툭산이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 상기 상승작용 조합물은 GM-CSF에 특이적인 항체를 포함하는데, GM-CSF에 특이적인 상기 항체는 MOR103 또는 WO2006111353, WO2007049472, WO2009064399, WO2003068920, WO2007092939, WO2008141391, WO2009038760, WO2009062238, WO2009134805 또는 WO2010124163에 기재된 항-GM-CSF 항체 중 어느 하나로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구체예에서, CD20에 특이적인 항체는 GM-CSF에 특이적인 항체보다 먼저 투여된다. 본 발명의 다른 구체예에서, GM-CSF에 특이적인 항체는 CD20에 특이적인 항체보다 먼저 투여된다.
또한 본 발명의 그 밖의 구체예에서, GM-CSF에 특이적인 항체 및 CD20에 특이적인 항체는 동시에 투여된다. 본 문맥에서 "동시에"라는 용어는 2개의 조성물이 거의 동시에, 즉 동시이거나 서로의 직후에 (예컨대, 제 2 항체를 포함하는 두 번째 주입 직전에 제 1 항체를 포함하는 한 번의 주입이 제공된다) 투여되는 상황을 언급한다.
약학적 조성물은 활성제, 예컨대 인간에서 치료 용도를 위한 항체를 포함한다. 약학적 조성물은 허용될 수 있는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
"투여되는" 또는 "투여"는 이로 제한하려는 것은 아니지만, 예를 들어 흡입용 비내 스트레이 또는 에어로졸 또는 섭취가능한 용액, 캡슐 또는 정제로서, 예를 들어 정맥내, 근내, 피내 또는 피하 경로 또는 점막 경로와 같은 주입가능한 형태에 의한 전달을 포함한다.
화합물 또는 조합물의 "치료적 유효량"은 주어진 질환이나 질병 및 이의 합병증의 임상 증상을 치유, 경감 또는 부분적으로 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 특별한 치료 목적에 효과적인 양은 질환 또는 상해의 중증도뿐 아니라 피검체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 달라질 것이다. 적절한 용량의 결정은 통상적인 실험을 이용하여, 행렬값을 구하고 행렬의 상이한 포인트를 시험함에 의해 달성될 수 있고, 이 모두는 숙련된 의사 또는 임상학자의 통상의 기술 내에 있음이 이해될 것이다.
"B-세포 악성종양"은 B 세포의 임의의 유형의 백혈병 또는 림프종을 포함한다. B-세포 악성종양은 이로 제한하려는 것은 아니지만 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 비장 변연 림프종, MALT (점막연관림프조직) 림프종, 털세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프성 백혈병, B 세포 림프종 (예컨대, 호지킨병, B 세포 비호지킨 림프종 (NHL) 및 관련 림프종 (예컨대, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinaemia) (림프형질세포성 림프종 또는 면역세포종으로도 불림) 또는 중추신경계 림프종)의 다양한 형태), 백혈병 (예컨대, 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL; B 세포 만성 림프성 백혈병 BCLL로도 불림), 털세포 백혈병 및 만성 근모세포 백혈병) 및 골수종 (예컨대, 다발성 골수종)을 포함한다. 추가의 B 세포 악성종양은 소림프구 림프종, B 세포 전림프성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연 림프종, 형질 세포 골수종, 뼈의 고립성 형질세포종(solitary plasmacytoma of bone), 단독골형질세포종(extraosseous plasmacytoma), 점막연관 (MALT) 림프 조직의 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 소포 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 큰 B 세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 그레이 존(grey zone) 림프종, 잠재적인 불특정 악성종양의 B 세포 증식, 림프종모양 육아종증(lymphomatoid granulomatosis), 및 이식후 림프구증식 질병을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 상승작용 조합물은 B 세포 악성종양의 치료에 이용된다. 다른 구체예에서, 상기 B 세포 악성종양은 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 비장 변연 림프종, MALT (점막연관림프조직) 림프종, 털세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프성 백혈병, B 세포 림프종 (예컨대, 호지킨병, B 세포 비호지킨 림프종 (NHL)의 다양한 형태), 백혈병 (예컨대, 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL; B 세포 만성 림프성 백혈병 BCLL로도 불림), 털세포 백혈병 및 만성 근모세포 백혈병) 및 골수종 (예컨대, 다발성 골수종)으로부터 선택된다.
본원에서 이용된 "염증 질병"은 면역계가 비정상적으로 활성화되는 임의의 질환, 질병 또는 병태를 언급한다. 염증 질병은, 예컨대, 궤양대장염, 크론병, 염증성창자병, 류마티스 관절염, 근육염, 다발성 경화증, 시신경척수염, 죽상경화증, 건선, 전신 홍반 루푸스 (예컨대, 중추신경계의 루푸스 또는 루푸스 신장염), 신장염, 사구체신염, 자가면역 간담즙 질환 (예컨대, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 또는 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis)), 이식편대숙주병, 아토피피부염, 천식, 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머병), 탈수초성 다발신경근병증 (예컨대, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) 또는 만성 염증 탈수초성 다발신경근병증), 신경병증 통증, 암의 내장 통증, 죽상경화증, 노인황반변성, 당뇨 신장병증, 사르코이드증-기원 포도막염, 또는 당뇨병일 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 상승작용 조합물은 염증 질병의 치료에 이용된다. 그 밖의 구체예에서, 상기 염증 질병은 궤양대장염, 크론병, 염증성창자병, 류마티스 관절염, 근육염, 다발성 경화증, 시신경척수염, 죽상경화증, 건선, 전신 홍반 루푸스, 신장염, 사구체신염, 자가면역 간담즙 질환, 이식편대숙주병, 아토피피부염, 천식, 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머병), 탈수초성 다발신경근병증, 신경병증 통증, 죽상경화증, 노인황반변성, 당뇨 신장병증, 사르코이드증-기원 포도막염, 또는 당뇨병으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 항체의 상승작용 조합물을 이용하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 환자의 상기 치료는 B 세포 악성종양, 예를 들어 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 비장 변연 림프종, MALT (점막연관림프조직) 림프종, 털세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프성 백혈병, B 세포 림프종 (예컨대, 호지킨병, B 세포 비호지킨 림프종 (NHL)의 다양한 형태), 백혈병 (예컨대, 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL; B 세포 만성 림프성 백혈병 BCLL으로도 불림), 털세포 백혈병 및 만성 근모세포 백혈병) 및 골수종 (예컨대, 다발성 골수종)으로부터 선택된 B 세포 악성종양의 치료이다. 다른 구체예에서, 환자의 상기 치료는 염증 질병, 예를 들어 궤양대장염, 크론병, 염증성창자병, 류마티스 관절염, 근육염, 다발성 경화증, 시신경척수염, 죽상경화증, 건선, 전신 홍반 루푸스, 신장염, 사구체신염, 자가면역 간담즙 질환, 이식편대숙주병, 아토피피부염, 천식, 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머병), 탈수초성 다발신경근병증, 신경병증 통증, 죽상경화증, 노인황반변성, 당뇨 신장병증, 사르코이드증-기원 포도막염, 또는 당뇨병으로부터 선택된 염증 질병의 치료이다.
시험관내 및 생체내 모델은 어떠한 특정 화합물 또는 화합물의 조합물이 인간에서 거동할지에 대한 예측시험으로서 고려된다. 여기서, CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 항체의 조합물을 관련 모델에서 시험한다. 화합물이 시험관내 또는 생체내에서 조합될 때, 당업자는 조합물이 단지 부가적인 효과만을 지닐 것으로 예상한다. 예상치 못하게, 본 발명자들은 CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 항체의 조합물이 상승적인 활성을 나타냄을 발견하였다. 두 항체의 조합물의 활성은 단독의 각 항체의 개별적인 활성보다 현저하게 강력하고, 또한 조합물의 예상되는 계산된 활성보다 현저하게 강력하다. 조합물의 상승작용 효과는 상승작용 조합물이 임상적으로 이용될 모든 질환 및 질병의 치료에 유용할 것이다. 이는 상기 언급된 적응증, 즉 B 세포 악성종양 및 염증 질병을 포함한다.
실시예
실시예 1: GM - CSF 결함 ( GM - CSF -/- ) 마우스의 생성
GM-CSF-/- 마우스의 생성은 문헌[Stanley et al (1994). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 5592]에 기재되어 있다. 간단히 말해, 키메라 마우스는 붕괴된 GM-CSF 유전자를 지닌 129/OLA-유래된 ES 세포 (H-2b)를 C57BL/6 (H-2b) 숙주 주머니배에 미세주입시킴에 의해 생성되었다. 돌연변이된 GM-CSF 대립유전자의 생식세포 전달물질을 11세대 동안의 C57BL/6 마우스로 교차시켜, 상호교배된 GM-CSF+/- 마우스를 제공함으로써 실험에 이용되는 GM-CSF-/-, GM-CSF+/-, 및 GM-CSF+/+ 마우스를 얻었다. GM-CSF 유전자형 상태를 테일 DNA의 PCR 분석에 의해 결정하였다. 동물에게 표준 설치류 사료 및 물을 임의로 공급하였고 톱밥이 깔린 우리에 동일한 성의 한배 새끼를 수용시켰다. 두 성별 모두의 마우스는 8 내지 15주령에 실험에 투입되었다.
실시예 2: 생체내 실험: GM - CSF -/- 마우스에서 B-세포 고갈
본 실험에서, 본 발명자들은 GM-CSF-/- 녹-아웃 마우스에서 B-세포 고갈에 대한 항-CD20 항체의 효과를 입증한다. GM-CSF-/- 녹-아웃 마우스 및 야생형 균주 대조군 마우스 둘 모두를 250 ㎍ (i.p)의 항-뮤린 CD20 IgG2a 항체 (클론 18B12; US 20070136826을 참조하라)의 3주 용량으로 처리하였다.
둘 모두의 마우스 균주의 말초혈 및 비장으로부터 수득된 B-세포 집단을 항-CD20 항체를 이용한 처리 후 다양한 시점에 회수하고, CD22 및 CD19 양성에 대해 유동세포계수법에 의해 모니터한다. 둘 모두의 마우스 균주에 대해, B-세포는 말초혈 및 비장에서 고갈되나, B-세포 고갈은 두 구획 모두에서 야생형 C57BL/6 대조군 마우스에 비해 GM-CSF-/- 마우스에서 현저하게 오랜 기간 동안 유지된다.
이는, GM-CSF 및 CD20 둘 모두의 조합된 고갈이 B-세포의 통계적으로 유의한 장기간 고갈을 발생시킴을 나타낸다.
실시예 3: 생체내 실험: B-세포 림프종의 모델에서 B-세포 고갈
5x10E6 CD20-양성 뮤린 B-림프종 세포 (BL3750; 문헌[Minard-Colin et al. (Blood (2008) 112, 1205-13)]에 기재된 대로 분리됨)를 면역적격 동계 C57BL/6 마우스의 복부에서 s.c 접종한다. 그 후 마우스를 종양 접종 3일 후에 치료하기 위해 4개의 상이한 치료 그룹 (그룹 당 10-15마리 마우스)으로 나눈다:
그룹 1: 대조군; 아이소형 대조군 항체 (마우스IgG2a)
그룹 2: 항-마우스 CD20 항체 (마우스IgG2a; 클론 18B12)
그룹 3: 항-마우스 GM-CSF 항체 (래트 IgG2a, 클론 22E9)
그룹 4: 항-마우스 CD20 클론 18B12 및 항-마우스 GM-CSF 항체 클론 22E9
그 후 마우스를 지시된 항체 (매주 25㎍/용량)로 처리한다. 항-마우스-CD20 항체, 예컨대, 마우스 CD20와 교차 반응성이어서 항체 효과기 기능을 통해 B-세포 고갈을 발생시키는 임의의 CD20 항체를 이용한다. 여기서, 본 발명자들은 예시적인 항-마우스 GM-CSF 항체로서 IgG2a 아이소형의 래트 항-마우스 GM-CSF-특이적 항체인 22E9를 이용한다. 22E9는 AbD Serotec (Martinsried, Germany; Cat. No. 1023501)으로부터 구입한다. 대안적인 공급처는, 예컨대 eBioscience (SanDiego,CA, USA, Cat. No. 14-7331)이다.
둘 모두의 항체로 처리된 마우스, 즉 그룹 4의 마우스는 다른 처리 그룹에 비해 종양 성장에 있어서 통계적으로 유의한 지연 및 생존 시간에 있어서의 증가를 나타낸다. 이는 항-CD20-항-GM-CSF 조합 요법이 개개의 어떠한 단일요법보다 고도로 그리고 현저하게 더욱 효과적임을 입증한다.
실시예 4: 생체내 실험: 시노몰구스 원숭이에서 B-세포 고갈
모든 시노몰구스 원숭이를 1일 차에 10㎍/kg 및 3일 차에 1000㎍/kg의 두 순차적인 용량의 항-CD20 인간 IgG1 항체 (리툭시맙)로 i.v. 처리하였다. 처리 그룹 1의 동물은 1일 차에 중화 인간 IgG1 항-GM-CSF 항체 (MOR103; 5000㎍/kg i.v.)의 공동-투여를 추가로 받은 반면, 대조군 2는 동일한 주입 부피를 갖는 염수를 투여받았다.
시노몰구스 원숭이의 두 그룹 모두의 B-세포 집단을 처리 후 다양한 시점에 회수하고 유동세포계수법에 의해 모니터한다. 이를 위해 정맥혈 샘플을 대퇴부 정맥을 통해 수집하였다. B-세포 계수를 FACS에 의해 측정하였다. 림프구를 동정하고 광 산란기에 의해 게이팅하고, 림프구 게이트에서 CD19-양성 B 세포의 빈도에서의 변화를 측정하였다.
두 처리 그룹 모두에 대해, B-세포는 고갈되나, B-세포 고갈은 항-CD20 항체만으로 처리된 그룹에 비해, 둘 모두의 항체, 즉 항-CD20 항체 및 항-GM-CSF 항체로 처리된 시노몰구스 원숭이 그룹에서 현저하게 오랜 기간 동안 유지된다.
이는, GM-CSF 및 CD20 둘 모두의 조합된 고갈이 B-세포의 통계적으로 유의한 장기간 고갈을 발생시킴을 나타낸다.
실시예 5: Elisa -기반 교차-경쟁 검정
항-CD20 항체 또는 또 다른 CD20 결합제의 교차-경쟁은 하기 표준 절차에 따른 ELISA 검정을 이용하여 검출될 수 있다. 유사하게, 항-GM-CSF 항체 또는 또 다른 GM-CSF 결합제의 교차-경쟁이 검출될 수 있다.
ELISA-검정의 일반적인 원리는 ELISA 플레이트의 웰 상에 항-CD20 (또는 항-GM-CSF) 항체를 코팅시키는 것을 포함한다. 그 후 과량의 잠재적으로 교차-경쟁성인 제 2의 항-CD20 (또는 항-GM-CSF) 항체를 용액에 첨가한다 (즉, ELISA 플레이트에 결합되지 않음). 그 후, 제한된 양의 CD20-Fc (또는 GM-CSF-Fc)를 그 후 웰에 첨가한다.
웰에 코팅된 항체 및 용해된 상태의 항체는 제한된 수의 CD20 (또는 GM-CSF) 분자의 결합에 대해 경쟁할 것이다. 그 후, 플레이트를 세척하여 코팅된 항체에 결합되지 않은 CD20 (GM-CSF) 분자를 제거하고, 또한 제 2의 용액상 항체뿐 아니라 제 2의 용액상 항체와 CD20 (GM-CSF)간에 형성된 임의의 복합체를 제거한다. 그 후 결합된 CD20 (GM-CSF)의 양을 적절한 CD20 (GM-CSF) 검출 시약을 이용하여 측정한다. 따라서, CD20 (GM-CSF)은 적절한 (tag)-특이적 항체를 통해 검출될 수 있는, 예컨대 Fc, Flag 등과 같은 태그와 융합될 수 있다.
코팅된 항체와 교차-경쟁성인 용해된 상태의 항체는 제 2의 용액상 항체의 부재하에 코팅된 항체가 결합할 수 있는 CD20 (GM-CSF) 분자의 수에 비해 코팅된 항체가 결합할 수 있는 CD20 (GM-CSF) 분자의 수에서의 감소를 야기할 수 있을 것이다.
이러한 검정은 Ab-X 및 Ab-Y라고 불리는 2개의 항체에 대해 하기에 더욱 상세히 추가로 기재된다. Ab-X가 고정된 항체로서 선택되는 경우, 이것은 ELISA 플레이트의 웰에 코팅되고, 그 후 플레이트는 적합한 차단 용액으로 차단되어 후속하여 첨가되는 시약의 비특이적 결합을 최소화한다. 그 후 과량의 Ab-Y를 ELISA 플레이트에 첨가시켜, ELISA 플레이트의 코팅 동안 웰 당 Ab-Y CD20 (GM-CSF) 결합 부위의 몰이 웰 당 이용된 Ab-X CD20 (GM-CSF) 결합 부위의 몰보다 적어도 10배 높아지도록 한다. 그 후 CD20 (GM-CSF)을 첨가시켜, 웰 당 첨가된 CD20 (GM-CSF)의 몰이 각 웰을 코팅하기 위해 이용된 Ab-X CD20 (GM-CSF) 결합 부위의 몰보다 적어도 25배 낮아지게 하였다. 적합한 인큐베이션 기간 후에, ELISA 플레이트를 세척하고, CD20 (GM-CSF) 검출 시약을 첨가시켜 코팅된 항-CD20 (GM-CSF) 항체 (이 경우에 Ab-X)에 의해 특이적으로 결합되는 CD20 (GM-CSF) 분자의 양을 측정한다. 검정에 대한 배경 신호는 코팅된 항체 (이 경우에 Ab-X), 제 2의 용액상 항체 (이 경우에 Ab-Y), 완충액 단독 (즉, CD20 (GM-CSF) 없음) 및 CD20 (GM-CSF) 검출 시약을 지닌 웰에서 수득된 신호로서 정의된다. 검정에 대한 양성 대조 신호는 코팅된 항체 (이 경우에 Ab-X), 제 2의 용액상 항체 완충액 단독 (즉, 제 2의 용액상 항체 없음), CD20 (GM-CSF) 및 CD20 (GM-CSF) 검출 시약을 지닌 웰에서 수득된 신호로서 정의된다. ELISA 검정은 배경 신호보다 6배 이상의 양성 대조 신호를 지니도록 하는 방식으로 진행될 필요가 있다.
코팅 항체로서 이용되고 제 2의 (경쟁자) 항체로서 이용되는 항체의 선택에 따른 임의의 인위성 (예컨대, CD20 (GM-CSF)에 대해 Ab-X 및 Ab-Y간의 현저하게 상이한 친화성)을 배제하기 위해, 교차-차단 검정은 2개의 포맷으로 진행될 필요가 있다: 1) 포맷 1은 Ab-X가 ELISA 플레이트 상에 코팅된 항체이고 Ab-Y가 용해된 상태인 경쟁자 항체인 경우이고, 2) 포맷 2는 Ab-Y가 ELISA 플레이트 상에 코팅된 항체이고 Ab-X가 용해된 상태인 경쟁자 항체인 경우이다.
SEQUENCE LISTING <110> MorphoSys AG <120> Combinations and uses thereof <130> MS154 <160> 12 <170> BiSSAP 1.0 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> synthetic construct <220> <221> SOURCE <222> 1..10 <223> /mol_type="protein" /note="HCDR1_MOR103" /organism="synthetic construct" <400> 1 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn 1 5 10 <210> 2 <211> 19 <212> PRT <213> synthetic construct <220> <221> SOURCE <222> 1..19 <223> /mol_type="protein" /note="HCDR2_MOR103" /organism="synthetic construct" <400> 2 Gly Ile Glu Asn Lys Tyr Ala Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> synthetic construct <220> <221> SOURCE <222> 1..6 <223> /mol_type="protein" /note="HCDR3_MOR103" /organism="synthetic construct" <400> 3 Gly Phe Gly Thr Asp Phe 1 5 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> synthetic construct <220> <221> SOURCE <222> 1..11 <223> /mol_type="protein" /note="LCDR1_MOR103" /organism="synthetic construct" <400> 4 Ser Gly Asp Ser Ile Gly Lys Lys Tyr Ala Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> synthetic construct <220> <221> SOURCE <222> 1..5 <223> /mol_type="protein" /note="LCDR2_MOR103" /organism="synthetic construct" <400> 5 Lys Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> synthetic construct <220> <221> SOURCE <222> 1..8 <223> /mol_type="protein" /note="LCDR3_MOR103" /organism="synthetic construct" <400> 6 Ser Ala Trp Gly Asp Lys Gly Met 1 5 <210> 7 <211> 144 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> SOURCE <222> 1..144 <223> /mol_type="protein" /note="GM-CSF" /organism="Homo sapiens" <400> 7 Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser Ile 1 5 10 15 Ser Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His 20 25 30 Val Asn Ala Ile Gln Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp 35 40 45 Thr Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe 50 55 60 Asp Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys 65 70 75 80 Gln Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met 85 90 95 Met Ala Ser His Tyr Lys Gln His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser 100 105 110 Cys Ala Thr Gln Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys 115 120 125 Asp Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu 130 135 140 <210> 8 <211> 117 <212> PRT <213> synthetic construct <220> <221> SOURCE <222> 1..117 <223> /mol_type="protein" /note="variable heavy chain MOR103" /organism="synthetic construct" <400> 8 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Glu Asn Lys Tyr Ala Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Gly Phe Gly Thr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 9 <211> 106 <212> PRT <213> synthetic 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Asn Glu Glu Asp Ile Glu Ile Ile Pro Ile Gln Glu Glu Glu Glu 260 265 270 Glu Glu Thr Glu Thr Asn Phe Pro Glu Pro Pro Gln Asp Gln Glu Ser 275 280 285 Ser Pro Ile Glu Asn Asp Ser Ser Pro 290 295 <210> 11 <211> 351 <212> DNA <213> synthetic construct <220> <221> source <222> 1..351 <223> /mol_type="DNA" /note="variable heavy chain MOR103" /organism="synthetic construct" <400> 11 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60 agctgtgccg ccagcggctt caccttcagc agctactgga tgaactgggt gaggcaggcc 120 cctggcaagg gcctggagtg ggtgtccggc atcgagaaca agtatgccgg cggagccacc 180 tactacgccg ccagcgtgaa gggccggttc accatcagcc gggacaacag caagaacacc 240 ctgtacctgc agatgaacag cctgagggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgccagg 300 ggcttcggca ccgatttctg gggccagggc accctggtga cagtcagctc a 351 <210> 12 <211> 318 <212> DNA <213> synthetic construct <220> <221> source <222> 1..318 <223> /mol_type="DNA" /note="variable light chain MOR103" /organism="synthetic construct" <400> 12 gacatcgagc tgacccagcc ccccagcgtg tctgtggccc ctggccagac cgcccggatc 60 agctgctccg gcgacagcat cggcaagaag tacgcctact ggtatcagca gaagcccggc 120 caggcccccg tgctggtgat ctacaagaag cggcccagcg gcatccccga gcggttcagc 180 ggcagcaaca gcggcaacac cgccaccctg accatcagcg gcacccaggc cgaggacgag 240 gccgactact actgctccgc ctggggcgac aagggcatgg tgtttggcgg cggaacaaag 300 ttaaccgtgc tggggcag 318

Claims (15)

  1. 약제에 사용하기 위한 CD20에 특이적인 모노클로날 항체 및 GM-CSF에 특이적인 모노클로날 항체의 상승작용 조합물.
  2. 제 1항에 있어서, 약제에서의 상기 용도가 B 세포 악성종양의 치료인 상승작용 조합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 B 세포 악성종양이 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 비장 변연 림프종, MALT (점막연관림프조직) 림프종, 털세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프성 백혈병, B 세포 림프종 (예컨대, 호지킨병, B 세포 비호지킨 림프종 (NHL)의 다양한 형태), 백혈병 (예컨대, 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL; B 세포 만성 림프성 백혈병 BCLL으로도 불림), 털세포 백혈병 및 만성 근모세포 백혈병) 및 골수종 (예컨대, 다발성 골수종)으로부터 선택되는 상승작용 조합물.
  4. 제 1항에 있어서, 약제에서의 상기 용도가 염증 질병의 치료인 상승작용 조합물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 염증 질병이 궤양대장염, 크론병, 염증성창자병, 류마티스 관절염, 근육염, 다발성 경화증, 시신경척수염, 죽상경화증, 건선, 전신 홍반 루푸스, 신장염, 사구체신염, 자가면역 간담즙 질환, 이식편대숙주병, 아토피피부염, 천식, 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머병), 탈수초성 다발신경근병증, 신경병증 통증, 죽상경화증, 노인황반변성, 당뇨 신장병증, 사르코이드증-기원 포도막염, 또는 당뇨병으로부터 선택되는 상승작용 조합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, CD20에 특이적인 항체 및 GM-CSF에 특이적인 상기 항체가 별도로 투여되는 상승작용 조합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, CD20에 특이적인 상기 항체가 GM-CSF에 특이적인 상기 항체보다 먼저 투여되는 상승작용 조합물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, GM-CSF에 특이적인 상기 항체가 CD20에 특이적인 상기 항체보다 먼저 투여되는 상승작용 조합물.
  9. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, GM-CSF에 특이적인 상기 항체 및 CD20에 특이적인 상기 항체가 거의 동시에 투여되는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, CD20에 특이적인 상기 항체가 하기 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 결합하는 상승작용 조합물:
    Figure pct00009
  11. 제 10항에 있어서, CD20에 특이적인 상기 항체가 서열 SYNMH의 HCDR1 영역, 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG의 HCDR2 영역, 서열 STYYGGDWYFNV의 HCDR3 영역, 서열 RASSSVSYIH의 LCDR1 영역, 서열 ATSNLAS의 LCDR2 영역, 및 서열 QQWTSNPPT의 LCDR3 영역을 포함하는 CD20에 특이적인 항체인 상승작용 조합물.
  12. 제 10항에 있어서, CD20에 특이적인 상기 항체가 서열 SYNMH의 HCDR1 영역, 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG의 HCDR2 영역, 서열 STYYGGDWYFNV의 HCDR3 영역, 서열 RASSSVSYIH의 LCDR1 영역, 서열 ATSNLAS의 LCDR2 영역, 및 서열 QQWTSNPPT의 LCDR3 영역을 포함하는 CD20에 특이적인 항체와 교차-경쟁하는 항체인 상승작용 조합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, GM-CSF에 특이적인 상기 항체가 하기 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 결합하는 상승작용 조합물:
    Figure pct00010
  14. 제 10항에 있어서, GM-CSF에 특이적인 상기 항체가 서열 GFTFSSYWMN의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM의 LCDR3 영역을 포함하는 GM-CSF에 특이적인 항체인 상승작용 조합물.
  15. 제 10항에 있어서, GM-CSF에 특이적인 상기 항체가 서열 GFTFSSYWMN의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM의 LCDR3 영역을 포함하는 GM-CSF에 특이적인 항체와 교차-경쟁하는 항체인 상승작용 조합물.
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