KR20140074363A - 바닐로이드 수용체 리간드로서의 아릴 또는 n-헤테로아릴 치환된 메탄설폰아미드 유도체 - Google Patents

바닐로이드 수용체 리간드로서의 아릴 또는 n-헤테로아릴 치환된 메탄설폰아미드 유도체 Download PDF

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로베르트 프랑크-폴틴
그레고르 바렌베르크
토마스 크리스토프
베른하르트 레쉬
제우 이
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 바닐로이드 수용체 리간드로서의 화학식 I의 아릴 또는 N-헤테로아릴 치환된 메탄설폰아미드 유도체, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 통증 및 추가 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

바닐로이드 수용체 리간드로서의 아릴 또는 N-헤테로아릴 치환된 메탄설폰아미드 유도체 {ARYL OR N-HETEROARYL SUBSTITUTED METHANESULFONAMIDE DERIVATIVES AS VANILLOID RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은, 바닐로이드 수용체 리간드로서의 아릴 또는 N-헤테로아릴 치환된 메탄설폰아미드 유도체, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 통증 및 추가 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
통증, 특히 신경병증성 통증의 치료는 의학 분야에서 매우 중요하다. 효과적인 통증 치료요법들이 전세계적으로 요구되고 있다. 만성 및 비-만성 통증 상태의 환자 중심적 그리고 표적 지향적 치료(이는 환자 통증의 성공적이고 만족스러운 치료를 의미하는 것으로 이해된다)를 위한 처치의 절박한 필요성은 바르는 진통제 분야 또는 통각에 관한 기초 조사에서 최근 나타나는 다수의 과학적 연구들에서도 보고된다.
종종 캡사이신 수용체로도 불리는 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1)는 통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 치료를 위한 적합한 출발점이다. 이 수용체는 여러 가지 중에서도 특히 캡사이신과 같은 바닐로이드, 열 및 양성자에 의해 자극되며, 통증 발생에서 중요한 역할을 한다. 또한, 이것은 다수의 추가의 생리학적 및 병리생리학적 과정을 위해 중요하며, 다수의 추가 장애들, 예를 들면, 편두통, 우울증, 신경퇴행성 질환, 인지 장애, 불안 상태, 간질, 기침, 설사, 가려움증, 염증, 심혈관계 장애, 섭식 장애, 약제 의존, 약제 오용 및 요실금의 치료요법을 위한 적합한 표적이다.
바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 자체에 대한 친화도에 관해서 뿐만 아니라, 필적하거나 더 우수한 특성들(효력, 효능)을 갖는 추가의 화합물들이 요구된다.
따라서, 상기 화합물들의 대사 안정성, 수성 매질에서의 용해도 또는 투과성을 개선시키는 것이 유리할 수 있다. 이들 인자는 경구 생체이용률에 대한 유익한 효과를 가질 수 있거나, PK/PD(약동학적/약력학적) 프로파일을 변경시킬 수 있으며; 이로 인해, 예를 들면 더 유익한 유효성 기간이 초래될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 신규 화합물, 바람직하게는 선행 기술의 화합물들보다 우수한 이점들을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다. 당해 화합물은, 약제학적 조성물, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물에서의 약리학적 활성 성분으로서 특히 적합할 것이다.
상기 목적은 본 명세서에 기술된 주제에 의해 달성된다.
놀랍게도, 아래에 기재된 바와 같은 화학식 I의 치환된 화합물들은 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 우수한 친화도를 나타내고, 따라서 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은, 임의로 단일 입체이성체 또는 입체이성체들의 혼합물의 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 형태 또는 용매화물, 특히 수화물의 형태인, 화학식 I의 치환된 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
잔기 R1 및 R2 중의 하나는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R1 및 R2 중의 각각의 나머지 잔기는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH3, CF3, OH, O-CH3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, O-C2H5, O-C2H4-OH, O-C2H4-O-CH3 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, O-CH3, O-CF3 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 N 또는 C-R4b(여기서, R4b는 H 또는 CH3을 나타낸다)를 나타내고;
R4a는 H 또는 CH3을 나타내고;
R5는 H 또는 CH3을 나타내고;
X는 N 또는 CH를 나타내고;
R6은 CF3, 치환되지 않은 포화 C1-4 지방족 잔기 또는 치환되지 않은 포화 C3-6 사이클로지방족 잔기를 나타내고;
A1은 N 또는 CR9를 나타내고;
A2는 N 또는 CR10을 나타내고;
A3은 N 또는 CR11을 나타내고;
A4는 N 또는 CR12를 나타내고;
A5는 N 또는 CR13을 나타내고;
변수 A1, A2, A3, A4 및 A5 중의 0개, 1개, 2개 또는 3개는 질소 원자를 나타내고,
R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2; C1-4 지방족 잔기, O-C1-4 지방족 잔기, NH-C1-4 지방족 잔기 및 N(C1-4 지방족 잔기)2를 나타내고, 여기서, 상기 C1-4 지방족 잔기는 각각의 경우, 치환되지 않을 수 있거나 OH, O-CH3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, O-C2H5, O-C2H4-OH, O-C2H4-O-CH3, O-CF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
여기서, "지방족 잔기"는, 별도의 지시가 없는 경우, 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 불포화될 수 있다.
용어 "단일 입체이성체"는, 본 발명의 의미 내에서, 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체를 포함한다. 용어 "입체이성체들의 혼합물"은, 본 발명의 의미 내에서, 임의의 혼합 비의 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 라세미체 및 혼합물들을 포함한다.
용어 "생리학적으로 허용되는 염"은, 본 발명의 의미 내에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 포함한다.
용어 "C1-4 지방족 잔기"는, 본 발명의 의미 내에서, 별도의 지시가 없는 경우, 분지되거나 분지되지 않을 수 있고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는, 각각 탄소수 1 내지 4(즉, 탄소수 1, 2, 3 또는 4)의 비환식의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 잔기들, 즉, 각각 C1 -4 알카닐(C1 -4 알킬), C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐을 포함한다. 알케닐은 적어도 하나의 C-C 이중 결합(C=C 결합)을 포함하고, 알키닐은 적어도 하나의 C-C 삼중 결합(C≡C 결합)을 포함한다. 바람직하게는, 지방족 잔기는 알카닐(알킬) 및 알케닐 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 알카닐(알킬) 잔기이다. 바람직한 C1-4 알카닐 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-4 알케닐 잔기는 에테닐(비닐), 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3) 및 부테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-4 알키닐 잔기는 에티닐, 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3) 및 부티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "C3 -6 사이클로지방족 잔기"는, 본 발명의 목적상, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클릭 지방족 탄화수소를 의미하고, 여기서, 상기 탄화수소는 각각의 경우, 포화되고, 치환되지 않는다. 상기 사이클로지방족 잔기는 상기 사이클로지방족 잔기의 임의의 목적하는 그리고 가능한 환 구성원을 통해 각각의 상위의 일반 구조로 결합될 수 있다. 바람직한 C3 -6 사이클로지방족 잔기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 C3 -6 사이클로지방족 잔기는 사이클로프로필 및 사이클로부틸이고, 사이클로프로필이 가장 바람직하다.
용어 "지방족 잔기"와 관련하여, 용어 "치환된"이란, 본 발명의 의미 내에서, 상기 잔기에 관해, 하나 이상의 수소 원자가 적어도 하나의 치환체에 의해 각각 서로 독립적으로 단일 치환(일치환) 또는 다중 치환(다치환), 예를 들면 이치환 또는 삼치환된 것을 의미한다. 다중 치환의 경우, 즉, 이치환 또는 삼치환된 잔기와 같은 다치환된 잔기의 경우, 이들 잔기는 상이하거나 동일한 원자 위에서 다치환될 수 있는데, 예를 들면, CF3, CH2CF3의 경우에서와 같이 동일한 탄소 원자 위에서 삼치환될 수 있거나, 또는 CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 다양한 지점들에서 삼치환될 수 있다. 다중 치환은 동일하거나 상이한 치환체들을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식들에서 사용된 기호
Figure pct00002
는 상응하는 잔기의 각각의 상위의 일반 구조에 대한 연결을 나타낸다.
잔기가 분자 내에서 다중으로 발생하면, 이 잔기는 각종 치환체들에 대해 각각 상이한 의미를 가질 수 있는데, 예를 들면, R9 및 R10이 둘 다 C1-4 지방족 잔기를 나타내는 경우, 상기 C1 -4 지방족 잔기는, 예를 들면, R9의 경우 메틸을 나타낼 수 있고 R10의 경우 에틸을 나타낼 수 있다.
용어 "생리학적으로 적합한(compatible) 산으로 형성된 염" 또는 "생리학적으로 허용되는 산의 염"은, 본 발명의 의미에서, 생리학적으로 적합한(특히, 사람 및/또는 다른 포유동물에 사용되는 경우) 무기 또는 유기 산을 갖는, 각각의 활성 성분의 염을 의미한다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산, 아스파르트산이다. 시트르산 및 염산이 특히 바람직하다.
용어 "생리학적으로 적합한 염기로 형성된 염" 또는 "생리학적으로 허용되는 염기의 염"은, 본 발명의 의미에서, 생리학적으로 허용되는(특히, 사람 및/또는 다른 포유동물에 사용되는 경우) 적어도 하나의 양이온 또는 염기를 갖는, 바람직하게는 적어도 하나의 무기 양이온을 갖는, 본 발명에 따른 각각의 화합물(예를 들면, 적합한 관능 그룹이 탈양성자화될 때, 음이온으로서의)의 염을 의미한다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염, 특히 (일)나트륨 염 또는 (이)나트륨 염, (일)칼륨 염 또는 (이)칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염, 및 암모늄 염[NHxR4 -x]+(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 분지되거나 분지되지 않은 C1 -4 지방족 잔기이다)이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 화학식 I-a 및/또는 I-b를 갖는다.
화학식 I-a
Figure pct00003
화학식 I-b
Figure pct00004
여기서, 특정 라디칼들 및 변수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에 기재된 의미를 갖는다. 화학식 I-a에 따른 본 발명의 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 I-a 및 I-b의 화합물의 특히 바람직한 양태는 각각 화학식 I-a-1 및/또는 I-b-1을 갖는다.
화학식 I-a-1
Figure pct00005
화학식 I-b-1
Figure pct00006
여기서, 특정 라디칼들 및 변수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에 기재된 의미를 갖는다. 화학식 I-a-1에 따른 본 발명의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
화학식 I-a-1 및 I-b-1의 화합물의 특히 바람직한 양태는 각각 화학식 I-a-1-a, I-a-1-b, I-b-1-a 및/또는 I-b-1-b를 갖는다.
화학식 I-a-1-a
Figure pct00007
화학식 I-a-1-b
Figure pct00008
화학식 I-b-1-a
Figure pct00009
화학식 I-b-1-b
Figure pct00010
여기서, 특정 라디칼들 및 변수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에 기재된 의미를 갖는다. 화학식 I-a-1-a 및/또는 I-a-1-b에 따른 본 발명의 화합물이 특히 바람직하고, 화학식 I-a-1-b에 따른 본 발명의 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 I-a-1-a 및 I-a-1-b의 화합물의 또 다른 특히 바람직한 양태는 각각 화학식 I-a-2-a 및/또는 I-a-2-b를 갖는다.
화학식 I-a-2-a
Figure pct00011
화학식 I-a-2-b
Figure pct00012
여기서, 특정 라디칼들 및 변수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에 기재된 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 하나의 바람직한 양태는 화학식 I-c, I-d, I-c-1, I-d-1, I-c-2 및/또는 I-c-3을 갖는다.
화학식 I-c
Figure pct00013
화학식 I-d
Figure pct00014
화학식 I-c-1
Figure pct00015
화학식 I-d-1
화학식 I-c-2
Figure pct00017
화학식 I-c-3
Figure pct00018
여기서, 특정 라디칼들 및 변수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에 기재된 의미를 갖는다. 화학식 I-c, I-c-1, I-c-2 및/또는 I-c-3에 따른 본 발명의 화합물이 바람직하고, 화학식 I-c-2 및/또는 I-c-3에 따른 화합물이 특히 바람직하며, 화학식 I-c-3에 따른 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 하기 화학식 중의 하나를 갖는다:
화학식 I-e
Figure pct00019
화학식 I-f
Figure pct00020
화학식 I-e-1
Figure pct00021
화학식 I-f-1
Figure pct00022
여기서, 특정 라디칼들 및 변수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에 기재된 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
잔기 R1 및 R2 중의 하나는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R1 및 R2 중의 각각의 나머지 잔기는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는,
잔기 R1 및 R2 중의 하나는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R1 및 R2 중의 각각의 나머지 잔기는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는,
잔기 R1 및 R2 중의 하나는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R1 및 R2 중의 각각의 나머지 잔기는 H, F, Cl, CH3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
R2는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는,
R2는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는,
R2는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R1은 H, F, Cl, CH3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 하나의 바람직한 양태에서,
R1은 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는,
R1은 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는,
R1은 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R2는 H, F, Cl, CH3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
R3은 H, F, Cl, CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는,
R3은 H, F, Cl, CH3 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는,
R3은 H, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 H 또는 F, 특히 H를 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
Z는 N을 나타내고
R4a는 H를 나타내거나,
Z는 C-R4b(여기서, R4b는 H 또는 CH3을 나타낸다)를 나타내고
R4a는 H를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 하나의 바람직한 양태에서,
Z는 N을 나타내고
R4a는 H를 나타내거나,
Z는 C-R4b(여기서, R4b는 H를 나타낸다)를 나타내고
R4a는 H 또는 CH3을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
Z는 N을 나타내고 R4a는 H를 나타내거나;
Z는 CR4b를 나타내고 R4a 및 R4b는 각각 H를 나타내거나;
Z는 CR4b를 나타내고 R4a는 메틸을 나타내고 R4b는 H를 나타내거나;
Z는 CR4b를 나타내고 R4a는 H를 나타내고 R4b는 메틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
R5는 H를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
X는 N을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
X는 CH를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
R6은 CF3, 메틸, 에틸, 2-프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 나타낸다.
바람직하게는,
R6은 CF3, 메틸, 에틸, 2-프로필, 3급-부틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸을 나타낸다.
더욱 바람직하게는,
R6은 CF3, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 변수 A1, A2, A3, A4 및 A5 중의 0개, 1개 또는 2개는 질소 원자를 나타내고, 바람직하게는 변수 A1, A2, A3, A4 및 A5 중의 0개 또는 1개는 질소 원자를 나타내고, 더욱 더 바람직하게는 변수 A1, A2, A3, A4 및 A5 중의 어느 것도 질소 원자를 나타내지 않는데, 즉, A1은 C-R9를 의미하고, A2는 C-R10을 의미하고, A3은 C-R11을 의미하고, A4는 C-R12를 의미하고, A5는 C-R13을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 하위구조인 화학식 T1인 하위구조는 화학식 T1-a, T1-b, T1-c, T1-d, T1-e, T1-f, T1-g, T1-h, T1-i, T1-j, T1-k, T1-m, T1-n, T1-o, T1-p 및/또는 T1-q인 하위구조들 중의 하나 이상을 나타낸다.
화학식 T1
Figure pct00023
Figure pct00024
여기서, 특정 라디칼 R9, R10, R11, R12 및 R13은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본 명세서에 기재된 의미를 갖는다. 화학식 T1의 하위구조가 화학식 T1-a, T1-b, T1-c, T1-d, T1-e, T1-f, T1-g, T1-h, T1-i 및/또는 T1-j를 나타내는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하고, 화학식 T1의 하위구조가 화학식 T1-a, T1-b, T1-c 및/또는 T1-j를 나타내는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 더욱 더 바람직하다. 화학식 T1이 T1-j를 나타내는 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
라디칼 R9, R10, R11, R12 및 R13 중의 적어도 하나는 H가 아니고, 바람직하게는 2개의 라디칼 R10 및 R12 중의 적어도 하나는 H가 아니고, 더욱 바람직하게는 2개의 라디칼 R10 및 R12 중 정확히 하나는 H가 아니다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
라디칼 R9, R10, R11, R12 및 R13 중의 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개는 H이다.
바람직하게는, 라디칼 R9, R11 및 R13 중의 적어도 하나, 바람직하게는 정확히 하나는 H이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 하나의 바람직한 양태에서,
R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2; C1-4 지방족 잔기, O-C1-4 지방족 잔기, NH-C1-4 지방족 잔기 및 N(C1-4 지방족 잔기)2를 나타내고, 여기서, 상기 C1-4 지방족 잔기는 각각의 경우, 치환되지 않을 수 있거나 OH, O-CH3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, O-C2H5, O-C2H4-OH 및 O-C2H4-O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
바람직하게는,
R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 또는 C1 -4 지방족 잔기, O-C1 -4 지방족 잔기, NH-C1 -4 지방족 잔기 또는 N(C1 -4 지방족 잔기)2를 나타내고, 여기서, 상기 C1 -4 지방족 잔기는 각각의 경우, 치환되지 않을 수 있거나 OH, O-CH3 및 O-C2H5로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
더욱 바람직하게는,
R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 또는 C1 -4 지방족 잔기, O-C1 -4 지방족 잔기, NH-C1 -4 지방족 잔기 또는 N(C1 -4 지방족 잔기)2를 나타내고, 여기서, 상기 C1 -4 지방족 잔기는 각각의 경우, 치환되지 않을 수 있거나 OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
더욱 더 바람직하게는,
R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타낸다.
특히 더 바람직하게는,
R9, R10, R11, R12 및 R13은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 또는 메틸, 에틸, 2-프로필, 3급-부틸, CH2-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
R9, R10, R11, R12 및 R13 중의 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개는 H를 나타내고, R9, R10, R11, R12 및 R13 중의 나머지 각각의 잔기들은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고, 바람직하게는 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, 2-프로필, 3급-부틸, CH2-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 하나의 바람직한 양태에서,
R9, R11 및 R13 중의 적어도 하나는 H를 나타내고,
R9, R11 및 R13 중의 나머지 각각의 잔기들은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고, 바람직하게는 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, 2-프로필, 3급-부틸, CH2-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고,
라디칼 R10 및 R12 중의 적어도 하나는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고, 바람직하게는 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, 2-프로필, 3급-부틸, CH2-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고,
R10 및 R12 중의 각각의 나머지 잔기는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고, 바람직하게는 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, 2-프로필, 3급-부틸, CH2-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
R9는 H, F 또는 Cl을 나타내고,
R10은 H, F, Cl, CN 또는 CH3을 나타내고,
R11은 H, F, Cl, CN, CH3, O-CH3 또는 O-C2H5를 나타내고,
R12는 H, F, Cl, CN, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, 2-프로필, 3급-부틸, CH2-OH, CH2-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고,
R13은 H, F, Cl, CN, CH3, O-CH3 또는 O-C2H5를 나타내고,
바람직하게는, 단, R9, R10, R11, R12 및 R13 중의 적어도 하나는 H가 아니다.
특히 바람직한 것은,
잔기 R1 및 R2 중의 하나가 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R1 및 R2 중의 나머지 잔기가 각각 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3이 H, F, Cl, CH3 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z가 N을 나타내고
R4a가 H를 나타내거나,
Z가 C-R4b(여기서, R4b는 H 또는 CH3을 나타낸다)를 나타내고
R4a가 H를 나타내고,
R5가 H를 나타내고,
X가 N 또는 CH를 나타내고,
R6이 CF3, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,
A1이 N 또는 CR9를 나타내고;
A2가 N 또는 CR10을 나타내고;
A3이 N 또는 CR11을 나타내고;
A4가 N 또는 CR12를 나타내고;
A5가 N 또는 CR13을 나타내고;
변수 A1, A2, A3, A4 및 A5 중의 0개, 1개 또는 2개는 질소 원자를 나타내고,
R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
특히 더 바람직한 것은,
잔기 R1 및 R2 중의 하나가 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
R1 및 R2 중의 나머지 잔기가 각각 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3이 H, F, Cl, CH3 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z가 N을 나타내고
R4a가 H를 나타내거나,
Z가 C-R4b(여기서, R4b는 H 또는 CH3을 나타낸다)를 나타내고
R4a가 H를 나타내고,
R5가 H를 나타내고,
X가 N 또는 CH를 나타내고,
R6이 CF3, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,
A1이 N 또는 CR9를 나타내고;
A2가 N 또는 CR10을 나타내고;
A3이 N 또는 CR11을 나타내고;
A4가 N 또는 CR12를 나타내고;
A5가 N 또는 CR13을 나타내고;
변수 A1, A2, A3, A4 및 A5 중의 0개, 1개 또는 2개는 질소 원자를 나타내고,
R9가 H, F 또는 Cl을 나타내고,
R10이 H, F, Cl, CN 또는 CH3을 나타내고,
R11이 H, F, Cl, CN, CH3, O-CH3 또는 O-C2H5를 나타내고,
R12가 H, F, Cl, CN, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, 2-프로필, 3급-부틸, CH2-OH, CH2-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고,
R13이 H, F, Cl, CN, CH3, O-CH3 또는 O-C2H5를 나타내고,
바람직하게는, R9, R10, R11, R12 및 R13 중의 적어도 하나는 H가 아닌, 화학식 I에 따른 화합물이다.
임의로 단일 입체이성체 또는 입체이성체들의 혼합물의 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 형태인, 다음의 그룹으로부터의 본 발명에 따른 화합물들이 특히 바람직하다:
1 2-(3-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
2 N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
3 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아세트아미드;
4 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
5 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-페닐-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
6 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
7 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
8 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
9 N-((2-(2,3-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
10 N-((2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
11 N-((2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
12 N-((2-(2,5-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
13 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
14 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
15 N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
16 N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
17 (S)-N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
18 (R)-N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
19 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-o-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
20 N-((6-사이클로프로필-2-m-톨릴피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
21 N-((5-3급-부틸-3'-메틸바이페닐-2-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
22 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((3'-메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일)메틸)프로판아미드;
23 N-((6-3급-부틸-2-m-톨릴피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
24 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
25 (S)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
26 (R)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
27 N-(2-플루오로-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
28 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아세트아미드;
29 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-p-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
30 N-((2-(2,3-디메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
31 N-((2-(3,4-디메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
32 N-((2-(3,5-디메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
33 N-((2-(2,5-디메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
34 N-((2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
35 N-((2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
36 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
37 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
38 N-((2-(2-시아노-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
39 N-((2-(4-시아노-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
40 N-((2-(3-시아노-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
41 N-((2-(2-시아노-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
42 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-메톡시-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
43 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
44 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-메톡시-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
45 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
46 N-((2-(4-에톡시-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
47 N-((2-(3-에톡시-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
48 N-((2-(2-에톡시-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
49 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-(메톡시메틸)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
50 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-이소프로필페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
51 N-((2-(3-3급-부틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
52 N-((2-(3-(디플루오로메틸)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
53 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
54 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
55 N-((2-(3-(디메틸아미노)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
56 N-((2-(2-시아노페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
57 N-((2-(3-시아노페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
58 N-((2-(4-시아노페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
59 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-하이드록시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
60 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
61 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
62 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(4-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
63 N-((2-(2-에톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
64 N-((2-(3-에톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
65 N-((2-(4-에톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
66 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-2,2'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
67 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
68 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
69 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((5'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
70 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((4'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
71 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
72 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
73 N-((5'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
74 N-((4'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
75 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(5-메틸피라진-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
76 N-(2,6-디플루오로-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
77 2-(3-클로로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
78 2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
79 N-(2-하이드록시-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
80 N-(2-메톡시-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
81 N-(2-메틸-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
82 N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)에탄설폰아미드;
83 2-(4-(에틸설폰아미도메틸)-3-플루오로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
84 1-{[2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-{4-[(설파모일아미노)메틸]페닐}우레아;
85 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
86 1-{3-플루오로-4-[(설파모일아미노)메틸]페닐}-3-{[2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}우레아;
87 2-(3-플루오로-4-((N-메틸메틸설폰아미도)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
88 2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
89 (S)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
90 (R)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
91 (S)-2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
92 (R)-2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
93 (S)-N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
94 (R)-N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
95 (S)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
96 (R)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
97 2-(3-메틸-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
98 N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
99 N-((2-(3-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
100 N-((2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
101 N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
102 N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
103 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-(3-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
104 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드; 및
105 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드.
또한, 사람 VR1 유전자로 형질감염된 CHO K1 세포들을 사용하는 FLIPR 검정에서, 2,000nM 미만, 바람직하게는 1,000nM 미만, 특히 바람직하게는 300nM 미만, 가장 특히 바람직하게는 100nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 75nM 미만, 추가로 바람직하게는 50nM 미만, 가장 바람직하게는 10nM 미만의 농도에서, 100nM의 농도로 존재하는 캡사이신의 50% 치환(displacement)을 초래하는 본 발명에 따른 화합물들이 바람직할 수 있다.
상기 프로세스에서, Ca2 + 유입은, 후술되는 바와 같이, 형광 이미징 플레이트 판독기(FLIPR(fluorescent imaging plate reader), 미국 서니베일에 소재한 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices)에서 Ca2 +-민감성 염료(타입 Fluo-4, 네덜란드 라이덴에 소재한 몰레큘러 프로베스 외로페 BV(Molecular Probes Europe BV))의 보조하에 FLIPR 검정으로 정량화된다.
위에 언급된 화학식 I의 본 발명에 따른 치환된 화합물들 및 상응하는 입체이성체들 및 또한 각각의 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물은 독성학적으로 안정하며, 따라서 약제학적 조성물 중의 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 추가로, 각각 적절한 경우, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 중의 하나의 형태, 이의 라세미체 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성체들, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물의 형태, 또는 각각 상응하는 염의 형태, 또는 각각 상응하는 용매화물의 형태의 위에 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적절한 경우 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이들 약제학적 조성물은 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 특히 적합하며, 즉, 이들은 작용적 또는 길항적 효과를 발휘한다.
마찬가지로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물들은 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 성인에게 그리고 유아 및 영아를 포함하는 소아에게 투여하기에 적합하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 약제학적 형태, 예를 들면, 주사 용액제, 점적제, 주스, 시럽제, 분무제, 현탁액제, 정제, 패치, 캡슐제, 플라스터, 좌제, 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼제, 에어로졸 형태 또는 다중미립자 형태, 예를 들면, 펠릿 또는 과립제 형태로서 발견되고, 적절한 경우, 정제로 되도록 압축되거나, 캡슐제로 되도록 디켄팅(decanted)되거나 또는 액체 중에 현탁되고, 또한 그 자체로 투여될 수도 있다.
적절한 경우, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 중의 하나의 형태, 이의 라세미체 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성체들, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물의 형태, 또는 적절한 경우 상응하는 염의 형태 또는 각각 상응하는 용매화물의 형태인, 위에 기재된 화학식 I의 적어도 하나의 치환된 화합물 이외에도, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로, 예를 들면 부형제, 충전제, 용매, 희석제, 표면 활성 물질, 염료, 보존제, 기폭제(blasting agent), 슬립(slip) 첨가제, 윤활제, 방향제 및 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 추가의 생리학적으로 적합한 약제학적 보조제를 함유한다.
사용되는 생리학적으로 적합한 보조제 및 이의 양의 선택은, 상기 약제학적 조성물이, 예를 들면 피부, 점막 및 눈의 감염부에, 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 협측, 직장 또는 국소 투여되는지의 여부에 좌우된다. 정제, 당의정, 캡슐제, 과립제, 펠릿, 점적제, 주스 및 시럽제 형태의 제제는 바람직하게는 경구 투여에 적합하고; 용액제, 현탁액제, 용이하게 재구성 가능한 건식 제제 및 분무제는 바람직하게는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 적절한 경우 피부 침투 촉진제가 첨가되는, 용해된 형태의 저장기 중의 또는 플라스터 중의 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용되는 본 발명에 따른 치환된 화합물들은 적합한 경피 투여 제제이다. 경구 또는 경피 투여 가능한 제제 형태는 본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물을 지연된 방식으로도 방출시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물들은, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17th Edition., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, in particular in Part 8, Chapters 76 to 93]에 기재된 바와 같은, 당업계에 공지된 통상의 수단, 장치, 방법 및 공정의 보조하에 제조된다. 해당 기술내용은 본 명세서에 인용되어 포함되어 본 발명의 일부를 형성한다. 위에 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물이 환자에게 투여되는 양은 가변적일 수 있으며, 예를 들면 환자의 체중 또는 연령 및 투여 방식, 징후 및 장애의 중증도에 좌우된다. 통상적으로, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물은 환자 체중 1㎏당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 0.05 내지 75㎎, 특히 바람직하게는 0.05 내지 50㎎이 투여된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능 장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반증; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제에 대한, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에; 이뇨에; 나트륨뇨 배설 항진 억제에; 심혈관계의 자극에; 각성의 증가에; 상처 및/또는 화상의 치료에; 손상된 신경의 치료에; 성욕 증가에; 운동 활성의 조절에; 불안 완화에; 국소 마취에 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이는 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이는 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제에 적합하다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능 장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제에 대한 내성의 발생, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
가장 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 또한, 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절에 사용하기 위한, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 치환된 화합물, 및 적절한 경우, 화학식 I에 따른 치환된 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한, 바닐로이드 수용체 1에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 치환된 화합물, 및 적절한 경우, 화학식 I에 따른 치환된 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.
따라서, 특히, 본 발명은 추가로, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능 장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반증; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제에 대한, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에; 이뇨에; 나트륨뇨 배설 항진 억제에; 심혈관계의 자극에; 각성의 증가에; 상처 및/또는 화상의 치료에; 손상된 신경의 치료에; 성욕 증가에; 운동 활성의 조절에; 불안 완화에; 국소 마취에 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이는 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이는 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 치환된 화합물, 및 적절한 경우, 화학식 I에 따른 치환된 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 치환된 화합물, 및 적절한 경우, 화학식 I에 따른 치환된 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제가 가장 특히 바람직하다.
추가로 본 발명은, 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적절한 경우 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제의 용도에 관한 것이며, 추가로, 바닐로이드 수용체 1에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 및/또는 질환, 예를 들면, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능 장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반증; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제에 대한, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한; 이뇨를 위한; 나트륨뇨 배설 항진 억제를 위한; 심혈관계의 자극을 위한; 각성의 증가를 위한; 상처 및/또는 화상의 치료를 위한; 손상된 신경의 치료를 위한; 성욕 증가를 위한; 운동 활성의 조절을 위한; 불안 완화를 위한; 국소 마취를 위한 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이는 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이는 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제를 위한, 화학식 I에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적절한 경우 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 방법, 및 추가로, 포유동물에서, 바닐로이드 수용체 1에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 및/또는 질환, 바람직하게는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능 장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반증; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제에 대한, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한; 이뇨를 위한; 나트륨뇨 배설 항진 억제를 위한; 심혈관계의 자극을 위한; 각성의 증가를 위한; 상처 및/또는 화상의 치료를 위한; 손상된 신경의 치료를 위한; 성욕 증가를 위한; 운동 활성의 조절을 위한; 불안 완화를 위한; 국소 마취를 위한 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이는 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이는 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제를 위한 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 화학식 I의 적어도 하나의 화합물을 유효량으로 투여함을 포함한다.
통증에 대한 유효성은, 예를 들면, 베넷 또는 정 모델(Bennett or Chung model)[참조: Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363]에서, 꼬리 자르기 실험(예를 들면, 문헌[참조: D'Amour und Smith, J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)]에 따름)에 의해 또는 포르말린 시험(예를 들면, 문헌[참조: D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174]에 따름)에 의해 입증될 수 있다.
본 발명은 또한 위에 기재된 화학식 I의 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 합성을 위해 적용할 수 있는 모든 반응들은, 예를 들면 압력 또는 성분 첨가 순서에 관해, 각각 당업자에게 친숙한 통상의 조건들하에 수행될 수 있다. 적절한 경우, 당업자는 간단한 예비 시험을 수행함으로써 각각의 조건하에서의 최적의 절차를 결정할 수 있다. 상술된 반응들을 사용하여 수득된 중간체 및 최종 생성물들은, 목적하는 경우 및/또는 필요한 경우, 당업자에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 각각 정제 및/또는 단리될 수 있다. 적합한 정제 공정은, 예를 들면, 추출 공정 및 크로마토그래피 공정, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 크로마토그래피이다. 본 발명에 따른 화합물의 합성을 위해 적용할 수 있는 반응 순서의 모든 공정 단계들 뿐만 아니라 중간체 또는 최종 생성물들의 각각의 정제 및/또는 단리는, 부분적으로 또는 전체적으로, 불활성 기체 분위기하에, 바람직하게는 질소 분위기하에 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 치환된 화합물들은 이의 유리 염기 및 이의 유리 산의 형태와, 상응하는 염, 특히 생리학적으로 적합한 염, 즉 생리학적으로 허용되는 염의 형태 둘 다로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물의 유리 염기는, 예를 들면, 무기 또는 유기 산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산과의 반응에 의해 상응하는 염, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다. 위에 언급된 화학식 I의 각각의 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체의 유리 염기는 또한 유리 산 또는 당 첨가제의 염, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜을 사용하여 상응하는 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 치환된 화합물의 유리 산은 적합한 염기와의 반응에 의해 상응하는 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다. 이의 예에는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염 [NHxR4 -x]+(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 분지되거나 분지되지 않은 C1 -4 지방족 잔기이다)이 포함된다.
본 발명에 따른 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체는, 적절한 경우, 이들 화합물의 상응하는 산, 상응하는 염기 또는 염과 마찬가지로, 또한 당업자에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 이들의 용매화물의 형태, 바람직하게는 이들의 수화물의 형태로 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 치환된 화합물이 이의 제조 후 이의 입체이성체들의 혼합물 형태, 바람직하게는 이들의 라세미체 또는 이들의 각종 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 기타 혼합물 형태로 수득되는 경우, 상기 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 공정들을 사용하여 분리되고 적절한 경우 단리될 수 있다. 이의 예에는 크로마토그래피 분리 공정, 특히 정상 압력하의 또는 승압하의 액체 크로마토그래피 공정, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 공정, 및 분별 결정화 공정이 포함된다. 이들 공정은, 형성된 개별 에난티오머, 예를 들면 부분입체이성체성 염을 키랄 정지상 HPLC에 의해 또는 키랄 산, 예를 들면 (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포르설폰산에 의한 결정화에 의해 서로 분리되도록 한다.
후술되는 반응 및 반응식에서 사용되는 화학물질 및 반응 성분은 시판 중이거나, 각각의 경우 당업자에게 공지된 통상의 방법들에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 반응 단계들을 수행하기 위한 당업자에게 친숙한 방법들은, 예를 들면 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007; team of authors, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons]과 같은 유기 화학분야에서의 표준 연구로부터 추론될 수 있다. 또한, 추가의 방법들 및 참조 문헌들은, 예를 들면 네덜란드 암스테르담에 소재한 엘스비어(Elsevier)의 Reaxys® 데이터베이스 또는 미국 워싱턴에 소재한 아메리칸 케미컬 소사이어티(American Chemical Society)의 SciFinder® 데이터베이스와 같은 통상의 데이터베이스에 의해 공표될 수 있다.
이하, 본 발명을 여러 실시예들의 보조하에 기술할 것이다. 이 기술내용은 단지 예시로서 제공되며, 본 발명의 일반적인 개념을 한정하지 않는다.
실시예
용어 "당량"("eq." 또는 "eq")은 몰 당량을 의미하고, "RT" 또는 "rt"는 실온(23±7℃)을 의미하고, "M"은 mol/ℓ 단위의 농도 표시이고, "aq."는 수성을 의미하고, "sat."는 포화됨을 의미하고, "sol."은 용액을 의미하고, "conc."는 농축됨을 의미한다.
추가의 약어:
ACN 아세토니트릴
BH3ㆍSMe2 보란-메틸 설파이드 복합체
bipy 2,2'-바이피리딘/2,2'-바이피리딜
Boc 3급-부틸옥시카보닐
Boc2O 디-3급-부틸 디카보네이트
염수 염화나트륨 포화 수용액
n-BuLi n-부틸리튬
t-BuOH t-부탄올
CC 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피
d 일
DCM 디클로로메탄
DETA 디에틸렌트리아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
에테르 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
GC 기체 크로마토그래피
H2O 물
H2SO4 황산
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
m/z 질량-대-전하 비
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분석
NaH 수소화나트륨
NBS N-브로모석신이미드
TEA 트리에틸아민
NiBr2 bipy 브롬화니켈(II)과 2,2'-바이피리딘의 복합체
NiCl2ㆍH2O 염화니켈(II) 육수화물
Pd/C 목탄 담지 팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
TBTU O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
Tf2O 트리플산 무수물
TLC 박층 크로마토그래피
THF 테트라하이드로푸란
v/v 용적 대 용적
w/w 중량 중 중량
제조된 화합물들의 수율은 최적화되지 않았다.
모든 온도는 보정되지 않는다.
명백하게 기술되지 않은 모든 출발 재료들은 시판 중이거나(공급 회사들, 예를 들면 아크로스(Acros), 아보카도(Avocado), 알드리치(Aldrich), 아폴로(Apollo), 바켐(Bachem), 플루카(Fluka), 플루오로켐(FluoroChem), 랭커스터(Lancaster), 맨체스터 오가닉스(Manchester Organics), 매트릭스사이언티픽(MatrixScientific), 매이브릿지(Maybridge), 머크(Merck), 로바틴(Rovathin), 시그마(Sigma), TCI, 오크우드(Oakwood) 등의 상세사항은, 예를 들면 미국 산라몬에 소재한 MDL의 Symyx® Available Chemicals 데이터베이스 또는 미국 워싱턴 디씨에 소재한 ACS의 SciFinder® 데이터베이스에서 찾을 수 있다) 이의 합성이 전문 문헌에 이미 정확하게 기술되어 있거나(실험 가이드라인은, 예를 들면 네덜란드 암스테르담에 소재한 엘스비어(Elsevier)의 Reaxys® 데이터베이스 또는 미국 워싱턴 디씨에 소재한 ACS의 SciFinder® 데이터베이스에서 찾을 수 있다) 당업자에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
컬럼 크로마토그래피에 사용된 정지상은 독일 다름슈타트에 소재한 에. 머크(E. Merck)로부터의 실리카 겔 60(0.04 내지 0.063mm)이었다.
크로마토그래피를 위한 용매 또는 용리액의 혼합 비는 v/v로 명시된다.
모든 중간 생성물들 및 예시 화합물들은 1H-NMR 분광학을 사용하여 분석적으로 특성확인되었다. 또한, 질량 분석 시험(MS, [M+H]+에 대한 m/z)을 모든 예시 화합물 및 선택된 중간체 생성물에 대해 수행하였다.
예시 화합물의 합성:
예시 화합물 1 내지 2, 4 내지 27, 29 내지 37, 39, 42 내지 52, 55, 57 내지 62, 64, 67 내지 69, 71 내지 73, 77, 78, 80 내지 86, 88 및 97은 위에 및 아래에 기재된 방법들 중의 하나에 의해 수득되었다. 예시 화합물 3, 28, 38, 40 내지 41, 53 내지 54, 56, 63, 65 내지 66, 70, 74 내지 76, 79, 87, 89 내지 96 및 98 내지 105는 위에 및 아래에 기재된 방법들 중의 하나에 의해 수득될 수 있다. 당업자는 특정한 예시 화합물을 수득하기 위해 사용해야 하는 방법을 인식하고 있다.
선택된 예시 화합물들에 대한 상세한 합성
예시 화합물 1의 합성 - 2-(3-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00025
단계 1: 메탄올 중의 2-(3-시아노페닐)아세트산(700㎎, 43.4mmol) 용액에 실온에서 황산(0.42㎖, 4.34mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 분위기하에 70℃에서 3시간 동안 환류시켰다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 용매를 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(3-시아노페닐)아세테이트(660㎎, 84%)를 수득하였다.
단계 2: 무수 테트라하이드로푸란 중의 수소화나트륨(91㎎, 2.285mmol, 오일 중 60% 현탁액)의 냉각된 용액에 0℃에서 메틸 2-(3-시아노페닐)아세테이트(400㎎, 2.285mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 염수로 켄칭(quenching)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(3-시아노페닐)프로파노에이트(180㎎, 48%)를 수득하였다.
단계 3: 물/테트라하이드로푸란(1:2, 30㎖) 중의 메틸 2-(3-시아노페닐)프로파노에이트(180㎎, 9mmol)의 용액을 0℃에서 수산화리튬(27mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합한 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜, 2-(3-시아노페닐)프로판산(147㎎, 88%)을 수득하였다.
단계 4: 1,4-디옥산 중의 2-(3-시아노페닐)프로판산(85㎎, 48.8mmol)의 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(139㎎, 73.2mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(98㎎, 73.2mmol), 트리에틸아민(172㎕, 170mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(130㎎, 48.8mmol)을 연속으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 NaHCO3 포화 용액, 0.5N HCl 및 이어서 물로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 2-(3-시아노페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(110㎎, 53%)를 수득하였다.
단계 5: 0℃로 냉각시킨, 무수 에탄올(15㎖) 중의 2-(3-시아노페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(217㎎, 5.13mmol)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 육수화물(121㎎, 5.13mmol)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(136㎎, 35.9mmol)을 10분에 걸쳐 작은 분획들로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 자주색 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 2-(3-(아미노메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(130㎎, 60%)를 수득하였다.
단계 6: 디클로로메탄 중의 2-(3-(아미노메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(90㎎, 21mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 트리에틸아민(45㎕, 42mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 10분에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드(24.4㎕, 31.6mmol)로 적가 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 1)(67㎎, 60%)를 수득하였다.
Figure pct00026
예시 화합물 2의 합성 - N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드
Figure pct00027
단계 1: 톨루엔(10㎖) 중의 (4-니트로페닐)메탄올(2g, 13.06mmol)의 용액에 실온에서 메탄 설포닐 클로라이드(1.21㎖, 15.67mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-니트로벤질 메탄설포네이트(2.2g, 72%)를 수득하였다.
단계 2: 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 4-니트로벤질 메탄설포네이트(2.2g, 9.51mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드(1.9g, 10.5mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 결정화에 의해 정제하여, 2-(4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.6g, 60%)을 수득하였다.
단계 3: 2-(4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.4g, 4.96mmol)을 테트라하이드로푸란(8㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 하이드라진 일수화물(1.48㎖, 19.84mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(94㎎, 0.5mmol)을 첨가하였다. 이를 6시간 동안 환류시켰다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-니트로페닐)메탄아민(651㎎, 86%)을 수득하였다.
단계 4: (4-니트로페닐)메탄아민(651㎎, 4.28mmol)을 피리딘(4㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 메탄 설포닐 클로라이드(0.43㎖, 5.56mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-니트로벤질)메탄설폰아미드(881㎎, 89%)를 수득하였다.
단계 5: N-(4-니트로벤질)메탄설폰아미드(881㎎, 3.83mmol)를 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1, 35㎖)에 용해시켰다. 여기에 10% Pd/C(264㎎, 3당량)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 H2하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-아미노벤질)메탄설폰아미드(352㎎, 46%)를 수득하였다.
단계 6: N-(4-아미노벤질)메탄설폰아미드(352㎎, 1.76mmol)를 아세토니트릴(3㎖) 및 테트라하이드로푸란(4㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 피리딘(0.17㎖, 2.11mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.23㎖, 1.85mmol)를 첨가하고, 질소 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 페닐 4-(메틸설폰아미도메틸)페닐카바메이트(438㎎, 78%)를 수득하였다.
단계 7: 아세토니트릴(3㎖) 중의 페닐 4-(메틸설폰아미도메틸)페닐카바메이트(59㎎, 0.18mmol)의 용액에 실온에서 4-디메틸아미노피리딘(23㎎, 0.18mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(49㎎, 0.18mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드(예시 화합물 2)(57㎎, 63%)를 수득하였다.
Figure pct00028
예시 화합물 76, 79 및 80은 예시 화합물 2의 실시예에 따라 유사한 방식으로 제조되었거나 동등하게 제조될 수 있다.
예시 화합물 4의 합성 - 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00029
단계 1: 피리딘 중의 (4-브로모페닐)메탄아민(500㎎, 2.687mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.4㎖, 5.106mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-(4-브로모벤질)메탄-설폰아미드(675㎎)가 95% 수율로 수득되었다.
단계 2: 디메틸포름아미드 중의 N-(4-브로모벤질)메탄설폰아미드(675㎎, 2.555mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-클로로프로피오네이트(0.42㎖), 망간(280㎎) 및 (2,2'-바이피리딘)니켈(II)-디브로마이드(67㎎, 0.17885mmol)를 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(2액적)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 1N HCl로 가수분해하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로파노에이트(325㎎)를 수득하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란과 물의 조용매(co-solvent)(1:1) 중의 에틸 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로파노에이트(325㎎, 1.139mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(114㎎, 2.8475mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 아세트산에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(74㎎, 25%)을 수득하였다.
단계 4: 아세토니트릴 중의 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(60㎎, 0.233mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(62㎎, 0.233mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(67㎎, 0.349mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(47㎎, 0.349mmol) 및 트리에틸아민(0.08㎖, 0.582mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 4)(81㎎, 69%)를 수득하였다.
Figure pct00030
예시 화합물 5의 합성 - 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-페닐-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00031
단계 1: 보호 기체 분위기 중에 0℃에서 피리딘(100㎖) 중의 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민(25g, 122.5mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(14.22㎖, 183.8mmol)를 분획으로 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉수(20㎖)로 희석하고, 16% HCl 수용액을 사용하여 pH를 약 1로 조절하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 세척하고, 밤새 건조시켰다. 조악한 N-(4-브로모-2-플루오로벤질)메탄설폰아미드(29.24g, 85%)는 추가 정제 없이 그대로 사용되었다.
단계 2: N-(4-브로모-2-플루오로벤질)메탄설폰아미드(29g, 102.8mmol) 및 에틸-2-클로로프로피오네이트(18.26g, 133.6mmol)를 보호 기체 분위기 중에 실온에서 디메틸포름아미드(155㎖)에 용해시켰다. 이어서, 망간(11.29g, 205.6mmol), (2,2'-바이피리딘)니켈(II) 디브로마이드(2.69g, 7.2mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.48㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 65℃에서 36시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(50㎖)을 사용하여 가수분해하고, 디에틸 에테르(4×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(40㎖) 및 염수 용액(40㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디에틸 에테르/n-헥산 9:1)로 정제하여, 에틸 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로파노에이트(12.27g, 39%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로파노에이트(12.5g, 40.4mmol)를 테트라하이드로푸란-물 혼합물(120㎖, 2:1)에 용해시키고, 수산화리튬(2.8g, 121.1mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 환류를 수행하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 디클로로메탄(3×250㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도-메틸)페닐)프로판산(9.56g, 86%)을 수득하였다.
단계 4: 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 (2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(2.9g, 13.8mmol) 및 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(3.8g, 13.8mmol)의 교반된 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(1.89㎖, 13.8mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(4.4g, 13.8mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(7㎖, 41.4mmol)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(1㎖)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200 메쉬, 용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)로 정제하여, N-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드(3.96g, 61%)를 수득하였다.
단계 5: N-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드(100㎎, 0.214mmol)를 톨루엔-에탄올 혼합물(8:2) 1.2㎖에 첨가하였다. (페닐보란디일)디메탄올(39㎎, 0.324mmol), 2M 탄산나트륨 수용액 0.2㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(25㎎)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 배기(evacuating) 및 질소 플러싱(flushing)하여 산소를 제거하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물 15㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200 메쉬, 용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:3)로 정제하여, 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-페닐-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 5)(92㎎, 84%)를 수득하였다.
예시 화합물 3, 6 내지 14, 19, 28, 29 내지 75 및 87은 예시 화합물 5의 실시예에 따라 유사한 방식으로 제조되었거나 동등하게 제조될 수 있다.
예시 화합물 16의 합성 - N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드
Figure pct00032
단계 1: 디클로로메탄(75㎖) 중의 4-디메틸아미노피리딘(0.1g, 1.0mmol) 및 트리플루오로 아세트산 무수물(23.2g, 1.1mol)의 교반된 용액에, -10℃에서 에틸 비닐 에테르(7.5g, 1mol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반한 후, 25 내지 30℃로 승온시켰다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 이어서, 유기 층을 물(2×60㎖)로, 중탄산나트륨 포화 용액(2×25㎖)으로, 마지막으로 염수(1×30㎖)로 세척하였다. 세척된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 농갈색의 오일상 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 최종적으로 증류시켜, 무색의 액체 화합물(14.5g, 82%)을 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(70㎖) 및 2-시아노아세트아미드(7.25g, 0.086mol)의 용액에, 10 내지 15℃에서 수소화나트륨(4.12g, 60%, 0.13mol)을 분획으로 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 이를 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1,4-디옥산(70㎖) 중의 (E)-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-온(14.5g, 0.086mol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 마친 후, 수득된 용액을 22시간 동안 온화하게 환류시켰다. 상기 혼합물에서 고체가 분리되었다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 소결된 깔대기를 통해 여과하였다. 상기 잔류물을 1,4-디옥산 2ℓ로 세척하였다. 세척된 고체를 물에 용해시키고, 4N HCl(200㎖)로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출하였다. 전체 에틸 아세테이트 층을 염수(75㎖)로 세척하고, 마지막으로 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거한 후, 황색 고체(11g, 68%)가 수득되었다.
단계 3: 디클로로메탄(50㎖) 중의 2-하이드록시-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(10g, 53.19mmol)의 교반된 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민(11㎖, 79.78mmol)을 첨가하고, 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리플산 무수물(19㎖, 106.38mmol)을 0 내지 5℃에서 상기 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 부분을 물(2×250㎖)로 세척하였다. 세척된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였고, 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200; 용리액: n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 순수한 3-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트(12.5g, 73%)를 수득하였다.
단계 4: 500㎖ 환저 플라스크에서, 3-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트(12g, 37.48mmol)를 톨루엔(70㎖)에 용해시키고, 여기에 4-플루오로-3-클로로 보론산(7.48g, 44.97mmol), 탄산나트륨 수용액(2M, 75㎖) 및 Pd(PPh3)4(2.16g, 1.87mmol)를 첨가하고, 마지막으로 상기 시스템을 질소로 플러싱하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 해당 온도에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(300㎖)로 희석하고, n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 이를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200 메쉬, 용리액: n-헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(9.2g, 82%)을 수득하였다.
단계 5: 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(7.1g, 23.66mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(70㎖)에 용해시키고, 냉각시키고, 여기에 질소 분위기하에 0 내지 5℃에서 보란-디메틸 설파이드(3.41㎖, 35.44mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 과량의 보란 디메틸 설파이드를 냉각 조건하에 메탄올(6㎖)로 켄칭시킨 후, 여기에 디-3급-부틸 디카보네이트(10.86㎖, 47.32mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 재료의 완전한 전환을 나타냈다. 유기 휘발 물질을 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200 메쉬, 용리액: n-헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고체(5.27g, 55%)를 수득하였다.
단계 6: 1,4-디옥산(5㎖) 중의 3급-부틸 (2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸카바메이트(5.27g, 13.04mmol)의 교반된 용액에 냉각하에 1,4-디옥산.HCl(10㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 메탄올과 함께 3회 공동 증류시키고, 수득된 고체를 소결된 깔대기를 통해 여과하고, n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 세척하여, 순수한 (2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(4.14g, 93%)를 수득하였다.
Figure pct00033
단계 7: 테트라하이드로푸란(28㎖) 중의 (2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(1.104g, 3.632mmol) 및 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(1g, 3.632mmol)의 교반된 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.49㎖, 3.632mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.166g, 3.632mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(1.852㎖, 10.896mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 고체를 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/사이클로헥산 2:1)로 정제하여, 백색 고체(예시 화합물 16)(605㎎, 30%)를 수득하였다.
예시 화합물 17 및 18의 합성 - (S)-N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)-페닐)프로판아미드 및 (R)-N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드
Figure pct00034
에난티오머 분리(enantioseparation): N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드(예시 화합물 16)를 키랄 고성능 액체 크로마토그래티(HPLC)로 분리하였다. HPLC 에난티오머 분리는 Chiralpak AD-H, 5μM, 250×20mm, JASCO UV-1575 파장 UV 모니터에 의한 검출로 수행하였다. 이동 상은 25℃에서 유속 19㎖/min을 갖는 n-헥산/에탄올(7:3, v/v)이었다. 예시 화합물 16 300㎎을 각각 15㎎의 라세믹 모 화합물의 20회 분리에 의해 분리시켰다. 각각의 크로마토그래피 피크들에 상응하는 용리액 분획들을 수집하고 증발시켜, 에난티오머 순수 분획들인 (S)-N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드(예시 화합물 17)(143㎎) 및 (R)-N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드(예시 화합물 18)(96㎎)를 수득하였다.
예시 화합물 20의 합성 - N-((6-사이클로프로필-2-m-톨릴피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드
Figure pct00035
단계 1: 피리딘 중의 4-브로모-2-플루오로페닐-메탄아민(5.834g, 28.592mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(4.2㎖, 54.325mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-(4-브로모-2-플루오로벤질)메탄설폰아미드(7.597g)가 93% 수율로 수득되었다.
단계 2: 디메틸포름아미드 중의 N-(4-브로모-2-플루오로벤질)메탄설폰아미드(2.94g, 10.421mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-클로로프로피오네이트(1.725㎖), 망간(1.145g) 및 (2,2'-바이피리딘)니켈(II)-디브로마이드(273㎎, mmol)를 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 1 내지 2액적을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 1N HCl로 가수분해하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로파노에이트(218㎎)가 수득되었다.
단계 3: 테트라하이드로푸란과 물의 조용매(1:1) 중의 에틸 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐) 프로파노에이트(458㎎, 1.51mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬(190㎎, 4.529mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 아세트산에 의한 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(218㎎)이 52% 수율로 수득되었다.
단계 4: 디옥산 중의 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐) 프로판산(41㎎, 0.148mmol) 및 (6-사이클로프로필-2-m-톨릴피리딘-3-일)메탄아민(35㎎, 0.148mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(43㎎, 0.222mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(30㎎, 0.222mmol) 및 트리에틸아민(0.05㎖, 0.37mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-((6-사이클로프로필-2-m-톨릴피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드(예시 화합물 20)(38㎎)가 52% 수율로 수득되었다.
Figure pct00036
예시 화합물 21의 합성 - N-((5-3급-부틸-3'-메틸바이페닐-2-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드
Figure pct00037
단계 1: 피리딘 중의 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민(5.834g, 28.592mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(4.2㎖, 54.325mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-브로모-2-플루오로벤질)메탄설폰아미드(7.597g, 93%)를 수득하였다.
단계 2: 디메틸포름아미드 중의 N-(4-브로모-2-플루오로벤질)메탄설폰아미드(2.94g, 10.421mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-클로로프로피오네이트(1.725㎖), 망간(1.145g) 및 (2,2'-바이피리딘)니켈(II)-디브로마이드(273㎎, mmol)를 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(2액적)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 1N HCl로 가수분해하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로파노에이트(218㎎)를 수득하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란과 물(1:1)의 조용매 중의 에틸 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-프로파노에이트(458㎎, 1.51mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬(190㎎, 4.529mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 아세트산에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(218㎎, 52%)을 수득하였다.
단계 4: 아세토니트릴 중의 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(66㎎, 0.18mmol) 및 (5-3급-부틸-3'-메틸바이페닐-2-일)메탄아민(113㎎, 0.119mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(52㎎, 0.270mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(36㎎, 0.27mmol) 및 트리에틸아민(0.063㎖, 0.45mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-((5-3급-부틸-3'-메틸바이페닐-2-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드(예시 화합물 21)(74㎎)가 81% 수율로 수득되었다.
Figure pct00038
예시 화합물 22의 합성 - 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((3'-메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00039
단계 1 내지 3: 예시 화합물 21의 실시예에 따른다.
단계 4: 아세토니트릴 중의 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(51㎎, 0.185mmol) 및 (3'-메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일)메탄아민(60㎎, 0.222mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(53㎎, 0.2775mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(38㎎, 0.270mmol) 및 트리에틸아민(0.06㎖, 0.4625mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((3'-메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 22)(81㎎)가 84% 수율로 수득되었다.
Figure pct00040
예시 화합물 23의 합성 - N-((6-3급-부틸-2-m-톨릴피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드
Figure pct00041
단계 1 내지 3: 예시 화합물 21의 실시예에 따른다.
단계 4: 아세토니트릴 중의 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(82㎎, 0.297mmol) 및 (6-3급-부틸-2-m-톨릴피리딘-3-일)메탄아민(76㎎, 0.297mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(85㎎, 0.445mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(60㎎, 0.445mmol) 및 트리에틸아민(0.1㎖, 0.742mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-((6-3급-부틸-2-m-톨릴피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드(예시 화합물 23)(122㎎)가 80% 수율로 수득되었다.
Figure pct00042
예시 화합물 24의 합성 - 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00043
단계 1: 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(3g, 14.56mmol)을 톨루엔(70㎖) 및 에탄올(14㎖)에 용해시켰다. m-톨릴보론산(2.969g, 21.814mmol), 탄산나트륨 수용액(2M, 14㎖) 및 Pd(PPh3)4(1.684g, 1.456mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 마이크로웨이브 조건(7bar)하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 농축된 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 셀라이트(사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1, 2×1ℓ)를 통과시키고, 진공하에 농축시켜, 2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(1.87g, 49%)을 수득하였다.
단계 2: 2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(1.87g, 7.159mmol)을 2M 메탄올성 암모니아 용액(286㎖, 0.025mmol/㎖)에 용해시키고, H-큐브 장치(10bar, 80℃, 1㎖/min, 0.25mol/ℓ)에서 수소화시켰다. 상기 용매를 진공하에 제거한 후, (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(1.787g, 94%)이 백색 고체로서 수득되었다. 상기 반응 단계를 반복하여 총 3.61g의 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민을 수득하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란(102㎖) 중의 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(3.5g, 13.143mmol) 및 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판산(5.415g, 19.715mmol)의 교반된 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(1.834㎖, 13.143mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(4.213g, 13.143mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(6.676㎖, 39.429mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200 메쉬, 용리액: 에틸 아세테이트/사이클로헥산 2:1)로 정제하여, 백색 고체(2.65㎎, 32%)를 수득하였다.
예시 화합물 15는 예시 화합물 24의 실시예와 유사한 방식으로 제조되었다.
예시 화합물 25 및 26의 합성 - (S)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드 및 (R)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00044
에난티오머 분리: 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 24)를 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리하였다. HPLC 에난티오머 분리는 Chiralpak AD-H, 5μM, 250×20mm, JASCO UV-1575 파장 UV 모니터에 의한 검출로 수행하였다. 이동 상은 25℃에서 유속 19㎖/min을 갖는 n-헥산/에탄올(7:3, v/v)이었다. 예시 화합물 24 2.65g을 각각 40㎎의 라세믹 모 화합물의 70회 분리에 의해 분리시켰다. 각각의 크로마토그래피 피크들에 상응하는 용리액 분획들을 수집하고 증발시켜, 에난티오머 순수 분획들인 (S)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 25)(972㎎) 및 ((R)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 26)(1.07g)를 수득하였다.
예시 화합물 27의 합성 - N-(2-플루오로-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드
Figure pct00045
단계 1: 사염화탄소 중의 2-플루오로-1-메틸-4-니트로벤젠(1g, 6.446mmol)의 교반된 용액에 벤조일 퍼옥사이드(497㎎, 1.2847mmol) 및 N-브로모석신이미드(1.377g, 7.736mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하여, 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-니트로벤젠(1.335g)을 조악한 물질로서 수득하였다.
단계 2: 디메틸포름아미드 중의 조악한 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-니트로벤젠(1.335g, 5.705mmol)의 교반된 용액에 칼륨 프탈이미드(2.324g, 12.55mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-플루오로-4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.229g, 88%)을 수득하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란 중의 2-(2-플루오로-4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(500㎎, 1.665mmol)의 교반된 용액에 하이드라진 일수화물(333㎎, 6.661mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(29㎎, 0.167mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄아민(194㎎, 68%)을 수득하였다.
단계 4: 0℃로 냉각시킨, 피리딘 중의 (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄아민(194㎎, 1.140mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(248㎎, 2.166mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-(2-플루오로-4-니트로벤질)메탄설폰아미드(250㎎)가 88% 수율로 수득되었다.
단계 5: 조용매로서의 테트라하이드로푸란 및 에탄올 중의 N-(2-플루오로-4-니트로벤질)메탄설폰아미드(250㎎, 1.007mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(25㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2(기체) 벌룬으로 충전시켰다. 수득된 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-(4-아미노-2-플루오로벤질)메탄설폰아미드(190㎎)가 86% 수율로 수득되었다.
단계 6: 조용매로서의 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 중의 N-(4-아미노-2-플루오로벤질)메탄설폰아미드(190mg, 0.871mmol)의 교반된 용액에 페닐클로로포르메이트(0.115㎖, 0.914mmol) 및 피리딘(0.084㎖, 1.045mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 페닐 3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐카바메이트(250㎎)가 85% 수율로 수득되었다.
단계 7: 아세토니트릴 중의 페닐 3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)-페닐카바메이트(67㎎, 0.198mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(53㎎, 0.198mmol)의 교반된 용액에 4-디메틸아미노피리딘(24㎎, 0.198mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-(2-플루오로-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드(예시 화합물 27)(72㎎)가 72% 수율로 수득되었다.
Figure pct00046
예시 화합물 77의 합성 - 2-(3-클로로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00047
단계 1: 메탄올(35㎖) 중의 2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)아세트산(3g, 16.078mmol)의 교반된 용액에 황산(0.3㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 메틸 2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)아세테이트(3.557g)가 99% 수율로 수득되었다.
단계 2: 디클로로메탄 중의 메틸 2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)아세테이트(3.557g, 17.73mmol) 및 트리메틸아민(2.5㎖, 17.73mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리플산 무수물(3㎖, 17.73mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 중에서 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸설포닐-옥시)페닐)아세테이트(5.15g, 87%)를 수득하였다.
단계 3: 디메틸포름아미드 중의 메틸 2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-페닐)아세테이트(4.419g, 13.283mmol)의 교반된 용액에 시안화아연(1.6g, 13.681mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(1.5g, 1.3283mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 34시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)아세테이트(1.044g, 37%)를 수득하였다.
단계 4: 디메틸포름아미드 중의 메틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)아세테이트(931㎎, 4.441mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨(178㎎, 4.441mmol) 및 요오도 메탄(0.3㎖, 4.441mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)프로파노에이트(642㎎, 65%)를 수득하였다.
단계 5: 테트라하이드로푸란과 물(1:1)의 조용매 중의 메틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)프로파노에이트(642㎎, 2.87mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(287㎎, 7.175mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 아세트산에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(3-클로로-4-시아노페닐)프로판산(665㎎)이 99% 수율로 수득되었다.
단계 6: 아세토니트릴 중의 2-(3-클로로-4-시아노페닐)프로판산(95㎎, 0.454mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(121㎎, 0.454mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(131㎎, 0.681mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(92㎎, 0.681mmol) 및 트리에틸아민(0.16㎖, 1.135mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(182㎎)가 88% 수율로 수득되었다.
단계 7: 0℃로 냉각시킨, 메탄올 중의 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(182㎎, 0.397mmol)의 교반된 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(173㎎, 0.794mmol) 및 NiCl2ㆍH2O(9㎎, 0.0397mmol)를 첨가하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨(105㎎, 2.779mmol)을 작은 분획들로 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 디에틸렌트리아민(0.04㎖, 0.397mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3급-부틸 2-클로로-4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질카바메이트(132㎎)가 59% 수율로 수득되었다.
단계 8: 0℃로 냉각시킨, 디클로로메탄(4㎖) 중의 3급-부틸 2-클로로-4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질카바메이트(132㎎, 0.234mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 NaHCO3에 의해 pH 8 내지 9로 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-(아미노메틸)-3-클로로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(90㎎)가 83% 수율로 수득되었다.
단계 9: 0℃로 냉각시킨, 피리딘 중의 2-(4-(아미노메틸)-3-클로로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(90㎎, 0.195mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(90㎎)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(3-클로로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 77)(87㎎)가 83% 수율로 수득되었다.
Figure pct00048
예시 화합물 78의 합성 - 2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00049
단계 1: 디메틸포름아미드 중의 1-메톡시-2-니트로벤젠(3g, 19.59mmol)의 교반된 용액에, 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 칼륨 3급-부톡사이드(8.792g, 78.36mmol) 및 에틸 2-클로로프로피오네이트(2.5㎖, 19.59mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -30℃에서 5분 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 에틸 2-클로로프로피오네이트(0.25㎖, 1.959mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로파노에이트(683㎎)가 14% 수율로 수득되었다.
단계 2: 조용매로서의 테트라하이드로푸란과 에탄올 중의 에틸 2-(3-메톡시-4-니트로페닐)프로파노에이트(683㎎, 2.697mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(70㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2(기체) 벌룬으로 충전시켰다. 수득된 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(4-아미노-3-메톡시페닐)프로파노에이트(447㎎)가 74% 수율로 수득되었다.
단계 3: 아세토니트릴 및 물 중의 에틸 2-(4-아미노-3-메톡시페닐)프로파노에이트(447㎎, 2.002mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.142g, 6.006mmol), 아질산나트륨(276㎎, 4.004mmol) 및 요오드화칼륨(831㎎, 5.005mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(4-요오도-3-메톡시페닐)프로파노에이트(468㎎)가 70% 수율로 수득되었다.
단계 4: 디메틸포름아미드 중의 에틸 2-(4-요오도-3-메톡시페닐)프로파노에이트(626㎎, 1.873mmol)의 교반된 용액에 시안화아연(227㎎, 1.929mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(216㎎, 0.1873mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 36시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)프로파노에이트(222㎎)가 51% 수율로 수득되었다.
단계 5: 테트라하이드로푸란과 물(1:1)의 조용매 중의 에틸 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)프로파노에이트(222㎎, 0.952mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(95㎎, 2.38mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 아세트산에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)프로판산(188㎎)이 96% 수율로 수득되었다.
단계 6: 아세토니트릴 중의 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)프로판산(112㎎, 0.545mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(145㎎, 0.546mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(157㎎, 0.819mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(111㎎, 0.819mmol) 및 트리에틸아민(0.19㎖, 1.36mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(222㎎)가 90% 수율로 수득되었다.
단계 7: 0℃로 냉각시킨, 메탄올 중의 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(222㎎, 0.49mmol)의 교반된 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(220㎎, 0.98mmol) 및 NiCl2ㆍH2O(12㎎, 0.05mmol)를 첨가하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨(130㎎, 3.43mmol)을 작은 분획들로 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 디에틸렌트리아민(0.05㎖, 0.49mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3급-부틸 2-메톡시-4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질카바메이트(161㎎)가 59% 수율로 수득되었다.
단계 8: 0℃로 냉각시킨, 디클로로메탄(4㎖) 중의 3급-부틸 2-메톡시-4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질카바메이트(161㎎, 0.29mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 NaHCO3에 의해 pH 8 내지 9로 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-(아미노메틸)-3-메톡시페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(151㎎)가 99% 수율로 수득되었다.
단계 9: 0℃로 냉각시킨, 피리딘 중의 2-(4-(아미노메틸)-3-메톡시페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(151㎎, 0.33mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(151㎎)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 78)(38㎎)가 22% 수율로 수득되었다.
Figure pct00050
예시 화합물 81의 합성 - N-(2-메틸-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드
Figure pct00051
단계 1: 아세토니트릴 및 물 중의 2-메틸-4-니트로아닐린(500㎎, 3.286mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.875g, 9.858mmol), 아질산나트륨(453㎎, 6.572mmol) 및 요오드화칼륨(1.363g, 8.215mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-요오도-2-메틸-4-니트로벤젠(812㎎, 94%)을 수득하였다.
단계 2: 디메틸포름아미드 중의 1-요오도-2-메틸-4-니트로벤젠(812㎎, 3.087mmol)의 교반된 용액에 시안화아연(544㎎, 4.63mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(713㎎, 0.6174mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-4-니트로벤조니트릴(407㎎, 81%)을 수득하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란 중의 2-메틸-4-니트로벤조니트릴(407㎎, 2.510mmol)의 교반된 용액에 테트라하이드로푸란 중의 2M BH3ㆍSMe2(2.1㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-메틸-4-니트로페닐)메탄아민(178㎎, 43%)을 수득하였다.
단계 4: 0℃로 냉각시킨, 피리딘 중의 (2-메틸-4-니트로페닐)메탄아민(178㎎, 1.071mmol)의 교반된 용액에 메탄 설포닐클로라이드(0.16㎖, 2.0349mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-메틸-4-니트로벤질)메탄설폰아미드(100㎎, 38%)를 수득하였다.
단계 5: 조용매로서의 테트라하이드로푸란 및 에탄올 중의 N-(2-메틸-4-니트로벤질)메탄설폰아미드(100㎎, 0.409mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(40㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2(기체) 벌룬으로 충전시켰다. 수득된 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-(4-아미노-2-메틸벤질)메탄설폰아미드(61㎎)가 70% 수율로 수득되었다.
단계 6: 조용매로서의 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 중의 N-(4-아미노-2-메틸벤질)메탄설폰아미드(61㎎, 0.285mmol)의 교반된 용액에 페닐클로로포르메이트(0.04㎖, 0.299mmol) 및 피리딘(0.03㎖, 0.342mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 페닐 3-메틸-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐카바메이트(93㎎, 98%)를 수득하였다.
단계 7: 아세토니트릴 중의 페닐 3-메틸-4-(메틸설폰아미도메틸)-페닐카바메이트(46㎎, 0.137mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(36㎎, 0.137mmol)의 교반된 용액에 4-디메틸아미노피리딘(17㎎, 0.137mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. N-(2-메틸-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드(예시 화합물 81)(61㎎)가 88% 수율로 수득되었다.
Figure pct00052
예시 화합물 82의 합성 - N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)에탄설폰아미드
Figure pct00053
단계 1: 톨루엔(10㎖) 중의 (4-니트로페닐)메탄올(2g, 13.06mmol)의 용액에 실온에서 메탄 설포닐클로라이드(1.21㎖, 15.67mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-니트로벤질 메탄설포네이트(2.2g, 72%)를 수득하였다.
단계 2: 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 4-니트로벤질 메탄설포네이트(2.2g, 9.51mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드(1.9g, 10.50mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 결정화에 의해 정제하여, 2-(4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.6g, 60%)을 수득하였다.
단계 3: 2-(4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.6g, 5.67mmol)을 테트라하이드로푸란(8㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 하이드라진 일수화물(1.7㎖, 22.675mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(108㎎, 0.57mmol)을 첨가하였다. 이를 6시간 동안 환류시켰다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-니트로페닐)메탄아민(715㎎, 83%)을 수득하였다.
단계 4: (4-니트로페닐)메탄아민(715㎎, 4.7mmol)을 피리딘(4㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 에탄 설포닐 클로라이드(0.58㎖, 6.11mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-니트로벤질)에탄설폰아미드(776㎎, 68%)를 수득하였다.
단계 5: N-(4-니트로벤질)에탄설폰아미드(776㎎, 3.18mmol)를 메탄올 및 테트라하이드로푸란(1:1, 35㎖)에 용해시켰다. 여기에 10% Pd/C(264㎎, 3당량)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 H2하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-아미노벤질)에탄설폰아미드(504㎎, 74%)를 수득하였다.
단계 6: N-(4-아미노벤질)에탄설폰아미드(504㎎, 2.35mmol)를 아세토니트릴(3㎖) 및 테트라하이드로푸란(4㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 피리딘(0.23㎖, 2.78mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.31㎖, 2.43mmol)를 첨가하고, 질소 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 페닐 4-(에틸설폰아미도메틸)페닐카바메이트(697㎎, 87%)를 수득하였다.
단계 7: 아세토니트릴(3㎖) 중의 페닐 4-(에틸설폰아미도메틸)페닐카바메이트(74㎎, 0.22mmol)의 용액에 실온에서 4-디메틸아미노피리딘(27㎎, 0.22mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(59㎎, 0.22mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 50℃로 가열하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)에탄설폰아미드(예시 화합물 82)(50㎎, 45%)를 수득하였다.
Figure pct00054
예시 화합물 83의 합성 - 2-(4-(에틸설폰아미도메틸)-3-플루오로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00055
단계 1: (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민(924㎎, 4.53mmol)을 피리딘에 용해시키고, 0℃에서 상기 용액에 에탄 설포닐 클로라이드(0.82㎖, 8.60mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-에탄설폰아미드(1.06g, 79%)를 순수한 형태로 수득하였다.
단계 2: 디메틸포름아미드 중의 N-(4-브로모-2-플루오로벤질)에탄설폰아미드(305㎎, 1.03mmol)의 용액에 망간(113㎎, 2.06mmol), (2,2'-바이피리딘)니켈(II)-디브로마이드(27㎎, 0.07mmol), 에틸 2-클로로프로파노에이트(0.17㎖, 1.34mmol)를 첨가하였다. 이후, 트리플루오로아세트산(0.002㎖, 0.028mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진한 HCl(7액적)로 켄칭시켰다. 이어서, 이를 디에틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-(에틸설폰아미도메틸)-3-플루오로페닐)프로파노에이트(65㎎, 20%)를 순수한 형태로 수득하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란 및 물 조용매 중의 에틸 2-(4-(에틸설폰아미도메틸)-3-플루오로페닐)프로파노에이트(60㎎, 0.189mmol)의 용액에 실온에서 수산화나트륨(19㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(에틸설폰아미도메틸)-3-플루오로페닐)프로판산(55㎎)을 수득하였다.
단계 4: 2-(4-(에틸설폰아미도메틸)-3-플루오로페닐)프로판산(60㎎, 0.207mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(61㎎, 0.228mmol)을 1,4-디옥산에 용해시키고 혼합한 후, N-하이드록시벤조트리아졸(42㎎, 0.311mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(60㎎, 0.311mmol) 및 트리에틸아민(0.07㎖, 0.518mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(에틸설폰아미도메틸)-3-플루오로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 83)(52㎎, 47%)를 순수한 형태로 수득하였다.
Figure pct00056
예시 화합물 84의 합성 - 1-{[2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-{4-[(설파모일아미노)메틸]페닐}우레아
Figure pct00057
단계 1: N-브로모석신이미드(1.51g, 8.509mmol)를 사염화탄소 중의 1-메틸-4-니트로벤젠(1.2g, 7.735mmol)의 용액에 첨가하였다. 70% 벤조일 퍼옥사이드(약 120㎎)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류시켰다. 24시간 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠을 수득하였다.
단계 2: 디메틸포름아미드 중의 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠(1.1g, 4.69mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드(1.9g, 10.314mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 반응시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수(3×20㎖)로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.6g, 99%)을 수득하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란 중의 2-(4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.6g, 5.33mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(4당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 중탄산칼륨으로 pH 12 내지 13까지 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-니트로페닐)메탄아민(592㎎, 65%)을 수득하였다.
단계 4: 클로로설포닐 이소시아네이트(0.063㎖) 및 t-부탄올(0.07㎖)을 디클로로메탄 중에서 혼합하였다. 10분 후, 디클로로메탄 중의 (4-니트로페닐)메탄아민(100㎎, 0.657mmol)의 용액을 50℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.11㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 N-(4-니트로벤질)설파모일카바메이트(112㎎, 51%)를 수득하였다.
단계 5: 10% Pd/C(7㎎)를 에탄올 및 테트라하이드로푸란 중의 3급-부틸 N-(4-니트로벤질)설파모일-카바메이트(65㎎)의 용액에 첨가하고, H2로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 진공하에 증발시켜, 3급-부틸 N-(4-아미노벤질)설파모일카바메이트(58㎎, 98%)를 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 N-(4-아미노벤질)설파모일카바메이트(86㎎, 0.285mmol)를 테트라하이드로푸란/아세토니트릴(1:1 혼합물)에 용해시켰다. 피리딘(0.03㎖, 0.342mmol)을 첨가한 후, 0℃에서 페닐클로로포르메이트(0.04㎖, 0.3mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 추가로 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[4-[[(3급-부톡시카보닐-설파모일)아미노]-메틸]-페닐]-카밤산 페닐 에스테르(59㎎, 49%)를 수득하였다.
단계 7: N-[4-[[(3급-부톡시카보닐-설파모일)아미노]-메틸]-페닐]-카밤산 페닐 에스테르(100㎎, 0.237mmol)를 아세토니트릴에 용해시키고, (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(63㎎, 0.237mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(29㎎)을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)설파모일카바메이트(50㎎, 60%)를 수득하였다.
단계 8: 디클로로메탄(6㎖) 중의 3급-부틸 N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)설파모일카바메이트(60㎎, 0.101mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 추가로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨에 의해 pH 7 내지 8로 중화시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-{[2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-{4-[(설파모일아미노)메틸]페닐}우레아(예시 화합물 84)(35㎎, 70%)를 순수한 형태로 수득하였다.
Figure pct00058
예시 화합물 85의 합성 - 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00059
단계 0 (중간체 A): 클로로설포닐 이소시아네이트 1당량을 무수 디클로로메탄 중의 3급-부틸 알코올(1당량)의 냉각된 용액에 적가한다. 이어서, 디메틸아미노피리딘(2당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 유기 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척한다. 컬럼 크로마토그래피 후, N-(1-(N-(3급-부톡시카보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(A)이 무색 분말로서 수득된다.
단계 1: 메탄올 중의 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(2.5당량)를 첨가하고, 얼음욕을 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여, 메틸 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 2: 10% 탄소 담지 팔라듐을 메탄올 중의 메틸 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로파노에이트의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 H2(g)로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀라이트 충전된 여과기를 사용하여 여과하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 3: 아세토니트릴 중의 p-TsOH H2O(3당량)의 용액을 아세토니트릴 중의 메틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트(1당량)의 용액에 첨가하였다. 수득된 아민 염의 현탁액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 여기에 물 중의 NaNO2(2당량) 및 KI(2.5당량)의 용액을 점진적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 20℃로 되도록 하고, 출발 재료가 소모될 때까지 교반하였다. 4시간 후, 물, NaHCO3(pH 9 내지 10까지)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산을 용매 시스템으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 메틸 2-(3-플루오로-4-요오도페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 4: 메틸 2-(3-플루오로-4-요오도페닐)프로파노에이트, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 및 시안화아연을 디메틸포름아미드 중에 위치시키고, N2로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 충전된 여과기로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산을 용매 시스템으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 메틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 5: 테트라하이드로푸란 및 물(1:1) 중의 메틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로파노에이트의 용액에 NaOH(2.5당량)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 15시간 후, 상기 반응 혼합물을 아세트산에 의해 pH 2 내지 3까지 산성화시켰다. 상기 산을 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여, 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로판산을 수득하였다.
단계 6: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(1.5당량), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.5당량) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(1당량)을 트리에틸아민(2.5당량) 중의 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로판산(5당량)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 정제(에틸아세테이트:헥산)로 정제하여, 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드를 수득하였다.
단계 7: 니켈(II) 클로라이드 육수화물(1당량) 및 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드를 활성화를 위해 무수 에탄올 중에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 수소화붕소나트륨(7당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 셀라이트를 첨가하고, 이를 셀라이트 충전된 여과기를 사용하여 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후 정제하여, 2-(4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드를 수득하였다.
단계 9: 2-(4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드 및 중간체(A)를 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(0.1당량)을 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시켰다. 유기 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시켰다. 정제한 후, 3급-부틸 N-(2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질)설파모일카바메이트가 수득되었다.
단계 10: 트리플루오로아세트산(12㎖)을 디클로로메탄 중의 3급-부틸 N-(2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질)설파모일카바메이트 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 적가하고, 유기 화합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 후 정제하여, 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 85)를 수득하였다.
Figure pct00060
예시 화합물 86의 합성 - 1-{3-플루오로-4-[(설파모일아미노)메틸]페닐}-3-{[2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}우레아
Figure pct00061
단계 1: N-브로모석신이미드(1.27g, 7.09mmol)를 사염화탄소 중의 2-플루오로-1-메틸-4-니트로벤젠(1g, 6.446mmol)의 용액에 첨가하였다. 70% 벤조일 퍼옥사이드(약 150㎎)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-니트로벤젠(1.05g, 69%)을 수득하였다.
단계 2: 디메틸포름아미드 중의 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-니트로벤젠(1.05g, 4.48mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드(1.8g, 9.852mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 반응시켰다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수(3×20㎖)로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-플루오로-4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.35g, 99%)을 수득하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란 중의 2-(2-플루오로-4-니트로벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.35g, 4.48mmol)의 용액에 65% 하이드라진 일수화물(1.3㎖, 4당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 출발 재료가 소모된 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산칼륨으로 pH 12 내지 13까지 처리하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄아민(316㎎, 41%)을 수득하였다.
단계 4: 클로로설포닐 이소시아네이트(0.1㎖) 및 t-부탄올(0.12㎖)을 디클로로메탄 중에서 혼합하였다. 10분 후, 디클로로메탄 중의 (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄아민(200㎎, 1.176mmol)의 용액을 50℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.11㎖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 N-(2-플루오로-4-니트로벤질)설파모일카바메이트(139㎎, 34%)를 수득하였다.
단계 5: 10% Pd/C(42㎎)를 에탄올 및 테트라하이드로푸란 중의 3급-부틸 N-(2-플루오로-4-니트로벤질)설파모일카바메이트(135㎎)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2로 충전시키고, 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 진공하에 증발시켜, 3급-부틸 N-(4-아미노-2-플루오로벤질)설파모일카바메이트(127㎎, 99%)를 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 N-(4-아미노-2-플루오로벤질)설파모일카바메이트(127㎎, 0.398mmol)를 테트라하이드로푸란/아세토니트릴에 용해시켰다. 피리딘(0.04㎖, 0.478mmol)을 첨가한 후, 0℃에서 페닐클로로포르메이트(0.05㎖, 0.418mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온까지 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(N-(2-플루오로-4-(페녹시카보닐아미노)벤질)설파모일-카바모일옥시)-2-메틸프로판-1-일륨(160㎎, 91%)을 수득하였다.
단계 7: 2-(N-(2-플루오로-4-(페녹시카보닐아미노)벤질)설파모일카바모일옥시)-2-메틸프로판-1-일륨(100㎎, 0.225mmol)을 아세토니트릴에 용해시켰다. (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(60㎎, 0.225mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(27㎎)을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 N-(2-플루오로-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)설파모일카바메이트(70㎎, 51%)를 수득하였다.
단계 8: 디클로로메탄(6㎖) 중의 3급-부틸 N-(2-플루오로-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)설파모일카바메이트(100㎎, 0.164mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 추가로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 중탄산나트륨에 의해 pH 7 내지 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-{3-플루오로-4-[(설파모일아미노)메틸]페닐}-3-{[2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}우레아(예시 화합물 86)(72㎎, 86%)를 수득하였다.
Figure pct00062
예시 화합물 88의 합성 - 2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00063
단계 0 (중간체 A): 예시 화합물 85의 실시예 참조.
단계 1: 에탄올(10㎖) 중의 2-(4-브로모페닐)아세트산(2g, 9.3mmol)의 교반된 용액에 황산(0.3㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 층을 물로 2회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트(2.1 g)가 91% 수율로 수득되었다.
단계 2: 무수 디메틸포름아미드 중의 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트(2.1g, 8.445mmol)의 교반된 용액에 시안화아연(1.5g, 12.668mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(1.0g, 0.845mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 여액을 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 수득하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(4-시아노페닐)아세테이트(0.8g)가 49% 수율로 수득되었다.
단계 3: 무수 디메틸포름아미드 중의 에틸 2-(4-시아노페닐)아세테이트(0.8g, 4.101mmol)의 교반된 용액에 60% 수소화나트륨(180㎎, 4.511mol)을 첨가하고, 10분 후 얼음욕에서 요오도 메탄을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(4-시아노페닐)프로파노에이트(453㎎)가 48% 수율로 수득되었다.
단계 4: 테트라하이드로푸란과 물(1:1)의 조용매 중의 에틸 2-(4-시아노페닐)프로파노에이트(453㎎, 1.968mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(197㎎, 4.919mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 조악한 2-(4-시아노페닐)프로판산(422㎎)이 99% 수율로 수득되었다.
단계 5: 아세토니트릴 중의 2-(4-시아노페닐)프로판산(148㎎, 0.85mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(243㎎, 1.27mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(171㎎, 1.27mmol), (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(247㎎, 0.93mmol) 및 트리에틸아민(0.29㎖, 2.11mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-시아노페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(311㎎)가 87% 수율로 수득되었다.
단계 6: 에탄올 중의 2-(4-시아노페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(305㎎, 0.72mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, NiCl2ㆍ6H2O(17㎎, 0.072mmol)를 첨가하고, 15분 넘게 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨(191㎎, 5.04mmol)을 작은 분획들로 첨가하였다. 상기 반응은 발열성 및 비등성이었다. 수득된 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 농축 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였으나, 이것이 용이하게 분리되지 않는 경우, 1N HCl 및 포화된 NaHCO3을 소량 사용하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-(아미노메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(167㎎)가 64% 수율로 수득되었다.
단계 7: 디클로로메탄 중의 2-(4-(아미노메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(167㎎, 0.39mmol)의 교반된 용액에 중간체(A)(117㎎, 0.39mmol) 및 트리에틸아민(0.20㎖, 0.56mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 증발시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3급-부틸 N-(4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질)설파모일카바메이트(118㎎)가 50% 수율로 수득되었다.
단계 8: 얼음욕에 의해 냉각된 디클로로메탄(5㎖) 중의 3급-부틸 N-(4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질)설파모일카바메이트(118㎎, 0.19mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(4.0㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후, NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 88)(79㎎)가 79% 수율로 수득되었다.
Figure pct00064
예시 화합물 88의 합성 - 2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(키랄 분리를 위한 더 큰 규모의 합성)
Figure pct00065
단계 0 (중간체 A): 클로로설포닐이소시아네이트(10g, 70.65mmmol)를 0℃에서 디클로로메탄(50㎖) 중의 t-부탄올(6.74㎖, 70.65mmol)의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 디메틸아미노피리딘(8.63g, 70.63mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(200㎖)과 디클로로메탄(100㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(4×200㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조악한 화합물을 아세토니트릴(130㎖)로 재결정화시켜, N-(1-(3급-부톡시카보닐)설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(A)(9.5g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 1: 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 에틸 2-(4-시아노페닐)아세테이트(4.0g, 21.14mmmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 60% 수소화나트륨(850㎎, 21.14mmol)의 현탁액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 요오드화메틸(1.36㎖, 21.14mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액(20㎖)으로 켄칭시키고, 물(200㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 조악한 물질을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 60 내지 120 메쉬)로 정제하였다; 상기 생성물은 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리되었고, 에틸 2-(4-시아노페닐)프로파노에이트(3.2g, 75%)가 무색 액체로서 수득되었다.
단계 2: 20% Pd/C(1.2g) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(12.89㎖, 57.97mmol)를 에탄올(60㎖) 중의 에틸 2-(4-시아노페닐)프로파노에이트(6.0g, 28.98mmol)의 용액에 첨가하고, 60psi에서 18시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올(100㎖)로 세척하고, 농축시켜, 에틸 2-(4-((3급-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐)프로파노에이트(6.0g, 67%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 트리플루오로아세트산(6㎖)을 0℃에서 디클로로메탄(30㎖) 중의 에틸 2-(4-((3급-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐)프로파노에이트(6.0g, 19.54mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 증발시키고, 포화된 NaHCO3으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물(100㎖), 염수 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 에틸 2-(4-(아미노메틸)페닐)프로파노에이트(3.5g, 86%)를 무색 액체로서 수득하였다.
단계 4: N-(1-(3급-부톡시카보닐) 설파모일)피리딘-4(1H)-일리덴)-N-메틸메탄아미늄(A)(5.81g, 19.32mmol)을 실온에서 디클로로메탄(40㎖) 중의 에틸 2-(4-(아미노메틸)페닐)프로파노에이트(4.0g, 19.32mmol)의 현탁액에 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 100 내지 200 메쉬)로 정제하였다. 상기 생성물은 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리되었고, 에틸 2-(4-((N-(3급-부톡시카보닐)설파모일아미노)메틸)페닐)프로파노에이트(3.8g, 51%)가 담황색 고체로서 수득되었다.
단계 5: 물(10㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(826㎎, 19.68mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 에틸 2-(4-((N-(3급-부톡시카보닐)설파모일아미노)메틸)페닐)프로파노에이트(3.8g, 9.84mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시키고, 상기 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(2×20㎖)로 추출하였다. 수성 층을 0℃에서 아세트산에 의해 산성화시키고(pH 약 5), 침전된 고체를 여과하고 감압하에 건조시켜, 2-(4-((N-(3급-부톡시카보닐)설파모일아미노)메틸)페닐)프로판산(2.3g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 2-(4-((N-(3급-부톡시카보닐)설파모일아미노)메틸)페닐)프로판산(269㎎, 0.751mmol) 및 (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(200㎎, 0.751mmol)을 테트라하이드로푸란(5.8㎖)에 용해시키고 혼합한 후, N-하이드록시벤조트리아졸(103㎎, 0.751mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(238㎎, 0.751mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.338㎖, 2.25mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 N-(4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질)설파모일카바메이트(258㎎, 57%)를 순수한 형태로 수득하였다.
단계 7: 디클로로메탄(2㎖) 중의 3급-부틸 N-(4-(1-옥소-1-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-2-일)벤질)설파모일카바메이트(250㎎, 0.412mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(0.2㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 중탄산나트륨에 의해 pH 7 내지 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 88)(138㎎, 66%)를 수득하였다.
Figure pct00066
예시 화합물 89 내지 96은 예시 화합물 18, 19, 25 및 26의 실시예에 대해 기술된 키랄 분리에 따라 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
예시 화합물 97의 합성 - 2-(3-메틸-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00067
단계 1: 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 칼륨 4급 부톡사이드(2.05g, 18.3mmol)의 교반된 용액에 -30℃에서 1-메틸-2-니트로벤젠(1g, 7.29mmol) 및 에틸-2-클로로프로피오네이트(0.98㎖, 7.70mmol)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 승온시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 층을 물로 2회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(3-메틸-4-니트로페닐)프로파노에이트(1.20g)가 70% 수율로 수득되었다.
단계 2: 에틸 2-(3-메틸-4-니트로페닐)프로파노에이트(1.2g, 5.05mmol)를 메탄올 및 테트라하이드로푸란(1:1, 15㎖)에 용해시켰다. 여기에 10% Pd/C(180㎎, 10%)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 H2하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)프로파노에이트(944㎎, 90%)를 수득하였다.
단계 3: 아세토니트릴 중의 에틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)프로파노에이트(944㎎, 4.55mmol)의 교반된 용액에 p-TsOHㆍH2O(2.62g, 13.66mmol)를 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 활성화시켰다. 이어서, 물 중의 NaNO2(629㎎, 9.11mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 물 중의 요오드화칼륨(1.89g, 11.39mmol)을 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완결된 후, 1M NaOH 용액을 첨가하여 상기 반응물을 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기 층을 물로 2회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(4-요오도-3-메틸페닐)프로파노에이트(1.22g)가 84% 수율로 수득되었다.
단계 4: 무수 디메틸포름아미드 중의 에틸 2-(4-요오도-3-메틸페닐)프로파노에이트(1.22g, 5.34mmol)의 교반된 용액에 시안화아연(645㎎, 5.50mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(617㎎, 0.53mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하고, 상기 여액을 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 수득하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 2-(4-시아노-3-메틸페닐)프로파노에이트(1.05g)가 90% 수율로 수득되었다.
단계 5: 테트라하이드로푸란과 물(1:1)의 조용매 중의 에틸 2-(4-시아노-3-메틸페닐)프로파노에이트(1.05g, 4.82mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(482㎎, 12.06mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 조악한 2-(4-시아노-3-메틸페닐)프로판산(1.1g)이 99% 수율로 수득되었다.
단계 6: 아세토니트릴 중의 2-(4-시아노-3-메틸페닐)프로판산(100㎎, 0.53mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(152㎎, 0.80mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(107㎎, 0.80mmol), (2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(155㎎, 0.58mmol) 및 트리에틸아민(0.18㎖, 1.33mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(152㎎)가 86% 수율로 수득되었다.
단계 7: 에탄올 중의 2-(4-시아노-3-메틸페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(147㎎, 0.34mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, NiCl2ㆍ6H2O(80㎎, 0.34mmol)를 첨가하고, 15분 넘게 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨(81㎎, 2.35mmol)을 작은 분획들로 첨가하였다. 상기 반응은 발열성 및 비등성이었다. 수득된 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 상기 여액을 농축 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였으나, 이것이 용이하게 분리되지 않는 경우, 1N HCl 및 포화된 NaHCO3을 소량 사용하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(83㎎)가 56% 수율로 수득되었다.
단계 8: 피리딘 중의 2-(4-(아미노메틸)-3-메틸페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(83㎎, 0.19mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.02㎖, 0. 24mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(3-메틸-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드(예시 화합물 97)(60㎎)가 61% 수율로 수득되었다.
Figure pct00068
예시 화합물 98 내지 101은 예시 화합물 88의 실시예에 대해 기술된 절차에 따라 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
예시 화합물 102 내지 105는 예시 화합물 85의 실시예에 대해 기술된 절차에 따라 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
질량 분석 데이터가 하기 예시 화합물들에 대해 예로서 아래에 제시된다(표 1):
Figure pct00069
약리학적 방법
I. 바닐로이드 수용체 1( VRI / TRPV1 수용체)에 대해 수행된 기능성 시험
래트-종 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 대한 피검 물질들의 작용적 또는 길항적 효과는 하기 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 당해 검정에서, 수용체 채널을 통한 Ca2 +의 유입은 형광 이미징 플레이트 판독기(FLIPR, 몰레큘러 디바이시즈, 미국 서니베일에 소재함)에서 Ca2+-민감성 염료(타입 Fluo-4, 네덜란드 라이덴에 소재한 몰레큘러 프로베스 외로페 BV)의 보조하에 정량화된다.
방법:
완전 배지: 10용적% FCS(소 태아 혈청, 독일 칼스루에에 소재한 깁코 인비트로겐 게엠베하(Gibco Invitrogen GmbH)), 열-불활성화됨); 2mM L-글루타민(독일 뮌헨에 소재한 시그마(Sigma)); 1중량% AA 용액(항생제/항진균제 용액, 오스트리아 파슁에 소재한 PAA) 및 25ng/㎖ NGF 배지(2.5 S, 독일 칼스루에에 소재한 깁코 인비트로겐 게엠베하)를 갖는 50㎖ HAMS F12 영양소 혼합물(독일 칼스루에에 소재한 깁코 인비트로겐 게엠베하).
세포 배양 플레이트: 투명 기재를 갖는, 폴리-D-리신 피복된 흑색의 96웰 플레이트(96웰 흑색/투명 플레이트, 독일 하이델베르크에 소재한 BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences))를 라미닌(독일 칼스루에에 소재한 깁코 인비트로겐 게엠베하)으로 추가로 피복한다(상기 라미닌은 PBS(Ca-Mg 무함유 PBS, 독일 칼스루에에 소재한 깁코 인비트로겐 게엠베하)에 의해 100㎍/㎖ 농도로 희석됨). 100㎍/㎖의 라미닌 농도를 갖는 분취량(aliquot)들을 제거하고 -20℃에서 저장한다. 상기 분취량들을, PBS에 의해 라미닌 10㎍/㎖까지 1:10의 비로 희석하고, 상기 용액을 각각 50㎕씩 세포 배양 플레이트의 오목부 안에 피펫팅한다. 상기 세포 배양 플레이트를 37℃에서 적어도 2시간 동안 항온배양하고, 과량의 용액을 흡입 제거하고, 상기 오목부를 PBS로 각각 2회 세척한다. 피복된 세포 배양 플레이트를 과량의 PBS(이는 세포 공급 직전까지 제거되지 않는다)와 함께 저장한다.
세포의 제조:
절두시킨 랫트로부터 척추를 제거하고, 이를 AA 용액(항생제/항진균제 용액, 오스트리아 파슁에 소재한 PAA) 1용적%와 혼합된 차가운 HBSS 완충액(행크 완충 염수 용액, 독일 칼스루에에 소재한 깁코 인비트로겐 게엠베하), 즉 얼음욕에 위치된 완충액에 즉시 넣는다. 상기 척추를 종방향 절단하고, 척수관으로부터 근막과 함께 제거한다. 이어서, 배근 신경절(DRG)을 제거하고, 다시 AA 용액 1용적%와 혼합된 차가운 HBSS 완충액 중에 저장한다. 모든 혈액 잔류물 및 척수 신경이 제거된 상기 DRG를 각각의 경우 콜드 타입 2 콜라게나제(오스트리아 파슁에 소재한 PAA) 500㎕로 옮기고 37℃에서 35분 동안 항온배양한다. 트립신(오스트리아 파슁에 소재한 PAA) 2.5용적%를 첨가한 후 37℃에서 10분 동안 계속 항온배양한다. 항온배양이 완료된 후, 효소 용액을 조심스럽게 피펫팅하고, 남은 DRG 각각에 500㎕의 완전 배지를 첨가한다. DRG를 각각 여러 번 현탁하고, 시린지를 사용하여 1번, 12번 및 16번 캐뉼러를 통해 뽑아내고, 완전 배지로 15㎖까지 충전된 50㎖ 팔콘 튜브(Falcon tube)로 옮긴다. 각각의 팔콘 튜브의 내용물을 각각 70㎛ 팔콘 필터 부재를 통해 여과하고, 1.200rpm 및 실온에서 10분 동안 원심분리한다. 수득된 펠렛을 각각 완전 배지 250㎕에 취하고, 세포 수를 측정한다.
상기 현탁액 중의 세포들의 갯수를 1㎖당 3×105로 설정하고, 이 현탁액 150㎕를 각각의 경우 상술된 바와 같이 피복된 세포 배양 플레이트의 오목부에 도입한다. 항온배양기에서, 상기 플레이트를 37℃, 5용적% CO2 및 95% 상대 습도에서 2일 내지 3일 동안 방치한다. 이어서, 상기 세포들을 37℃에서 30분 동안 HBSS 완충액(행크 완충 염수 용액, 독일 칼스루에에 소재한 깁코 인비트로겐 게엠베하) 중의 2μM Fluo-4 및 0.01용적% Pluronic F127(네덜란드 라이덴에 소재한 몰레큘러 프로베스 외로페 BV)로 부하하고, HBSS 완충액으로 3회 세척하고, 실온에서 추가로 15분 항온배양 후, FLIPR 검정에서의 Ca2 + 측정에 사용한다. 이 경우, 물질 첨가 전 및 첨가 후에 Ca2 +-의존 형광성을 측정한다(λex = 488nm, λem = 540nm). 정량화는, 최고 형광 강도(FC, 형광 수)를 경시적으로 측정함으로써 수행한다.
FLIPR 검정:
FLIPR 프로토콜은 2개의 물질 첨가로 구성된다. 먼저, 피검 화합물(10μM)을 세포들 위에 피펫팅하고, Ca2 + 유입을 대조군(캡사이신 10μM)과 비교한다. 이는, 10μM 캡사이신(CP) 첨가 후의 Ca2 + 신호에 기초하는 활성화(%) 결과를 제공한다. 5분 항온배양 후, 캡사이신 100nM을 적용하고, 다시 Ca2 + 유입을 측정한다.
탈감작 작용제 및 길항제는 Ca2 + 유입의 억제를 유도한다. 억제율(%)은 10μM 캅사제핀에 의한 최대 달성 가능한 억제와 비교하여 산출된다.
삼중 분석(n=3)을 수행하고, 이는 적어도 3회의 독립적 실험에서 반복한다(N=4).
화학식 I의 시험 화합물들의 상이한 농도들에 의해 야기되는 치환율로부터 출발하여, 캡사이신의 50% 치환을 야기하는 IC50 억제 농도를 산출하였다. 시험 물질에 대한 Ki 값은 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)[참조: Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]을 사용하는 전환에 의해 수득하였다.
약리학적 데이터
바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 본 발명에 따른 화합물들의 친화도는 상술된 바와 같이 측정하였다(약리학적 방법 I).
본 발명에 따른 화합물들은 VR1/TRPV1 수용체에 대한 우수한 친화도를 나타낸다(표 2).
표 2에서, 하기 약어는 다음의 의미를 갖는다:
Cap = 캡사이신
기호 "@" 뒤의 값은, 해당 억제율(%)이 각각 측정되었을 때의 농도를 나타낸다.
Figure pct00070

Claims (15)

  1. 임의로 단일 입체이성체 또는 입체이성체들의 혼합물의 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 형태인, 화학식 I의 치환된 화합물.
    화학식 I
    Figure pct00071

    상기 화학식 I에서,
    잔기 R1 및 R2 중의 하나는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
    R1 및 R2 중의 각각의 나머지 잔기는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH3, CF3, OH, O-CH3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, O-C2H5, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-O-CH3 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, O-CH3, O-CF3 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 N 또는 C-R4b(여기서, R4b는 H 또는 CH3을 나타낸다)를 나타내고;
    R4a는 H 또는 CH3을 나타내고;
    R5는 H 또는 CH3을 나타내고;
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    R6은 CF3, 치환되지 않은 포화 C1-4 지방족 잔기 또는 치환되지 않은 포화 C3-6 사이클로지방족 잔기를 나타내고;
    A1은 N 또는 CR9를 나타내고;
    A2는 N 또는 CR10을 나타내고;
    A3은 N 또는 CR11을 나타내고;
    A4는 N 또는 CR12를 나타내고;
    A5는 N 또는 CR13을 나타내고;
    변수 A1, A2, A3, A4 및 A5 중의 0개, 1개, 2개 또는 3개는 질소 원자를 나타내고,
    R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2; C1-4 지방족 잔기, O-C1-4 지방족 잔기, NH-C1-4 지방족 잔기 및 N(C1 -4 지방족 잔기)2를 나타내고, 여기서, 상기 C1 -4 지방족 잔기는 각각의 경우, 치환되지 않을 수 있거나 OH, O-CH3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, O-C2H5, O-C2H4-OH, O-C2H4-O-CH3, O-CF3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
    여기서, "지방족 잔기"는, 별도의 지시가 없는 경우, 분지되거나 분지되지 않고, 포화되거나 불포화될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    잔기 R1 및 R2 중의 하나는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
    R1 및 R2 중의 각각의 나머지 잔기는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H, F, Cl, CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 N을 나타내고
    R4a는 H를 나타내거나,
    Z는 C-R4b(여기서, R4b는 H 또는 CH3을 나타낸다)를 나타내고
    R4a는 H를 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 N을 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 CF3, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 하위구조인 화학식 T1인 하위구조는 화학식 T1-a, T1-b, T1-c, T1-d, T1-e, T1-f, T1-g, T1-h, T1-i, T1-j, T1-k, T1-m, T1-n, T1-o, T1-p 및/또는 T1-q인 하위구조들 중의 하나 이상을 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
    화학식 T1
    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1은 CR9를 나타내고;
    A2는 CR10을 나타내고;
    A3은 CR11을 나타내고;
    A4는 CR12를 나타내고;
    A5는 CR13을 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 또는 C1 -4 지방족 잔기, O-C1 -4 지방족 잔기, NH-C1 -4 지방족 잔기 또는 N(C1 -4 지방족 잔기)2를 나타내고, 여기서, 상기 C1 -4 지방족 잔기는 각각의 경우, 치환되지 않을 수 있거나 OH, O-CH3 및 O-C2H5로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기 R1 및 R2 중의 하나는 CH2-N(R7)-S(=O)2-R8(여기서, R7은 H, CH3 또는 C2H5를 나타내고, R8은 NH2, CH3 또는 C2H5를 나타낸다)을 의미하고,
    R1 및 R2 중의 각각의 나머지 잔기는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 H, F, Cl, CH3 및 O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 N을 나타내고
    R4a는 H를 나타내거나,
    Z는 C-R4b(여기서, R4b는 H 또는 CH3을 나타낸다)를 나타내고
    R5는 H를 나타내고;
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    R6은 CF3, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고;
    A1은 N 또는 CR9를 나타내고;
    A2는 N 또는 CR10을 나타내고;
    A3은 N 또는 CR11을 나타내고;
    A4는 N 또는 CR12를 나타내고;
    A5는 N 또는 CR13을 나타내고;
    변수 A1, A2, A3, A4 및 A5 중의 0개, 1개 또는 2개는 질소 원자를 나타내고,
    R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, OCH3, O-C2H5, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 임의로 단일 입체이성체 또는 입체이성체들의 혼합물의 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 형태인, 다음의 그룹으로부터 선택되는 치환된 화합물:
    1 2-(3-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    2 N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
    3 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아세트아미드;
    4 2-(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    5 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-페닐-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    6 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    7 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    8 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    9 N-((2-(2,3-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    10 N-((2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    11 N-((2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    12 N-((2-(2,5-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    13 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    14 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    15 N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    16 N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    17 (S)-N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    18 (R)-N-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    19 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-o-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    20 N-((6-사이클로프로필-2-m-톨릴피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    21 N-((5-3급-부틸-3'-메틸바이페닐-2-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    22 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((3'-메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일)메틸)프로판아미드;
    23 N-((6-3급-부틸-2-m-톨릴피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    24 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    25 (S)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    26 (R)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    27 N-(2-플루오로-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
    28 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아세트아미드;
    29 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-p-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    30 N-((2-(2,3-디메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    31 N-((2-(3,4-디메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    32 N-((2-(3,5-디메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    33 N-((2-(2,5-디메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    34 N-((2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    35 N-((2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    36 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    37 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    38 N-((2-(2-시아노-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    39 N-((2-(4-시아노-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    40 N-((2-(3-시아노-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    41 N-((2-(2-시아노-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    42 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-메톡시-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    43 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    44 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-메톡시-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    45 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    46 N-((2-(4-에톡시-3-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    47 N-((2-(3-에톡시-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    48 N-((2-(2-에톡시-5-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    49 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-(메톡시메틸)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    50 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-이소프로필페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    51 N-((2-(3-3급-부틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    52 N-((2-(3-(디플루오로메틸)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    53 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    54 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    55 N-((2-(3-(디메틸아미노)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    56 N-((2-(2-시아노페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    57 N-((2-(3-시아노페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    58 N-((2-(4-시아노페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    59 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-하이드록시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    60 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    61 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    62 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(4-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    63 N-((2-(2-에톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    64 N-((2-(3-에톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    65 N-((2-(4-에톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    66 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-2,2'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    67 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    68 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    69 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((5'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    70 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((4'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    71 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    72 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((6'-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    73 N-((5'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    74 N-((4'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    75 2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(5-메틸피라진-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    76 N-(2,6-디플루오로-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
    77 2-(3-클로로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    78 2-(3-메톡시-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    79 N-(2-하이드록시-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
    80 N-(2-메톡시-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
    81 N-(2-메틸-4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)메탄설폰아미드;
    82 N-(4-(3-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤질)에탄설폰아미드;
    83 2-(4-(에틸설폰아미도메틸)-3-플루오로페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    84 1-{[2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-{4-[(설파모일아미노)메틸]페닐}우레아;
    85 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    86 1-{3-플루오로-4-[(설파모일아미노)메틸]페닐}-3-{[2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}우레아;
    87 2-(3-플루오로-4-((N-메틸메틸설폰아미도)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    88 2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    89 (S)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    90 (R)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    91 (S)-2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    92 (R)-2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    93 (S)-N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    94 (R)-N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)프로판아미드;
    95 (S)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    96 (R)-2-(3-플루오로-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    97 2-(3-메틸-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)-N-((2-m-톨릴-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    98 N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
    99 N-((2-(3-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
    100 N-((2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
    101 N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
    102 N-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)프로판아미드;
    103 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-(3-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드;
    104 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드; 및
    105 2-(3-플루오로-4-((설파모일아미노)메틸)페닐)-N-((2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능 장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반증; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제에 대한, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한; 이뇨를 위한; 나트륨뇨 배설 항진 억제를 위한; 심혈관계의 자극을 위한; 각성의 증가를 위한; 상처 및/또는 화상의 치료를 위한; 손상된 신경의 치료를 위한; 성욕 증가를 위한; 운동 활성의 조절을 위한; 불안 완화를 위한; 국소 마취를 위한 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이는 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이는 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제를 위한, 치환된 화합물.
  15. 포유동물에서, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환; 인지 기능 장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경성 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반증; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류머티스성 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 섭식 장애; 약제 의존; 약제 오용; 약제 의존에 따른 금단 증상; 약제에 대한, 바람직하게는 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성의 발생; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한; 이뇨를 위한; 나트륨뇨 배설 항진 억제를 위한; 심혈관계의 자극을 위한; 각성의 증가를 위한; 상처 및/또는 화상의 치료를 위한; 손상된 신경의 치료를 위한; 성욕 증가를 위한; 운동 활성의 조절을 위한; 불안 완화를 위한; 국소 마취를 위한 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 작용제(이는 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 투여에 의해 촉발되는 원치않는 부작용들(이는 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 억제를 위한 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 유효량으로 투여함을 포함하는, 방법.
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