KR20140075703A - 프리도피딘 하이드로클로라이드의 다형 형태 - Google Patents

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토마스 피텔코우
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Abstract

본 발명은 현재 헌팅턴병의 치료를 위해 개발 중인 약품 물질인 프리도피딘의 신규한 결정 형태에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 프리도피딘 하이드로클로라이드 염의 다형 II 형, 상기 다형 형태를 제조하는 방법, 다형 II 형을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 다형 형태를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

프리도피딘 하이드로클로라이드의 다형 형태{POLYMORPHIC FORM OF PRIDOPIDINE HYDROCHLORIDE}
본 발명은 현재 헌팅턴병의 치료를 위해 개발 중인 약품 물질인 프리도피딘(pridopidine)의 신규한 결정형에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은, 프리도피딘 하이드로클로라이드 염의 다형 형태 II, 상기 다형 형태를 제조하는 방법, 다형 형태 II를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 다형 형태의 사용 방법을 제공한다.
재료공학에서 다형성은, 결정 격자에서 분자의 상이한 방향성 및/또는 입체 구조를 갖는 각각의 형태의 하나 이상의 결정 형태태로 존재할 수 있는 고체 물질의 능력이다. 결정에서 구조적 배열의 차이로 인해, 각각의 다형체가 독특한 물리화학적 성질들을 나타내기 때문에, 다형성은 약제학적 성분의 개발에서 중요하다. 따라서, 용해도 및 용해율이 다형체들 사이에 상이할 수 있어서, 생물학적 이용도에서 잠재적 차이가 있을 수 있다. 또한 화합물의 가공처리 특성에 영향을 줄 수 있는 유동성 및 컴팩트(compactability)과 같은 기계적 특성이 상이할 수 있다. 화합물의 안정성 및 반감기는 또한 선택된 다형체에 따라 달라질 수 있다. 이러한 이유로 인해, 상이한 다형 형태의 존재를 조사하고 발견된 형태를 특성화하는 것이 중요하다. 선택되는 상이한 다형 형태를 갖는 것은, 약제학적 생성물의 효능을 개선시킬 수 있는 새로운 기회를 제공한다.
화학 합성의 다형 결과는 용매의 선택, 용매 첨가 속도, 온도, 교반 속도, 과-포화 정도 및 불순물의 정도와 같은 결정화 조건에 의해 결정된다. 따라서, 상이한 결정화 과정은 상이한 다형체를 제공할 수 있다. 또한 다형체는 상이한 안정성을 갖고 하나의 형태에서 다른 형태로 자발적으로 변할 수 있다.
다형체는 기술의 다양성에 의해 서로 구별될 수 있다. 다형체는 구별되는 스펙트로스코피 특성을 나타내고, 적외선 스펙트로스코피, 라만 스펙트로스코피 및 13C-NMR 스펙트로스코피를 사용하여 확인할 수 있다. 각각의 결정 형태태가 상이한 방식으로 X-선을 회절시킨다는 사실로 인해, X-선 분말 회절분석(XRPD)이 또한 동정에 사용될 수 있다. 또한, 시차주사 열량 분석(DSC) 및 열중량 분석(TGA)과 같은 열적 방법이 각각의 다형체에 대해 독특한 정보를 제공할 수 있다.
프리도피딘, 즉 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘은 현재 헌팅턴병의 치료를 위해 임상 개발 중인 약품 물질이다. 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘의 하이드로클로라이드 염 및 이의 합성 방법이 WO 01/46145에 기술되어 있다. WO 2006/040155에는, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 합성을 위한 10 가지의 대안적 방법이 기술되어 있다. 이러한 합성 방법을 따를 경우, 결정 상은 199 ℃의 녹는점으로 귀결된다. 이러한 결정 상은 I 형으로 표기된다.
프리도피딘 하이드로클로라이드 I 형은, 격자 파라미터 a = 10.5A, b = 23.1A, c = 6.9A, α = 90 ℃, β= 90 ℃, γ = 90 ℃ 및 셀 부피 1682 A3를 갖는 사방정 공간군 Pna2i에서 결정화한다.
I 형은 하기 표 1에서 제시되는 특징적인 d-스페이싱(spacing)을 갖는 X-선 분말 디프랙토그람 또는 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 디프랙토그람; 약 199 ℃의 시작점의 흡열(endotherm)을 갖는 것으로서, 실질적으로 도 2에 나타낸 것과 같은 DSC 온도기록도; 실질적으로 도 3에 도시된 것과 같은 IR 스펙트럼; 및 실질적으로 도 4에 도시된 것과 같은 TGA 온도기록도에 의해 특징된다.
표 1
Figure pct00001

동적 증기 수착 (DVS) 프로파일은, I 형이 80 % RH 미만에서 비-하이그로스코픽이지만, 80 % RH 이상에서 조해성임을 나타낸다(도 5). TGA는 I 형이 비-용매화 형태임을 나타낸다(도 4). I 형은 200 mg/ml 이상의 물용해도로 수용액에서 매우 잘 용해된다.
I 형의 입자 크기- 및 형태 분포는 이미지 분석을 사용하여 조사하고 하기 표 2에 나타내었다. D50 은 21 μιτι이고 Di0 및 D90 은 각각 9 및 42 μητι이다. 종횡비(AR)는 가장 짧은 것으로 입자의 가장 긴 치수를 나눔에 의해 얻어진다. AR50이 3.1이기 때문에, 상기 입자는 바늘 형태이다.
표 2
Figure pct00002

I 형의 부피 밀도 및 탭 밀도는 각각 0.212 g/ml ±2.2%, 및 0.264 g/ml ±1 .1 %이다.
다형체 스크리닝(screening)은, 유기 용매 중의 슬러링(slurrying), 용매 증발, 냉각 결정화, 크래쉬(crash) 냉각 및 안티 용매 첨가와 같은 결정화의 다양한 방법을 포함하여, 프리도피딘 하이드로클로라이드 상에서 수행하였다. 신규한 다형 형태의 발견 기회를 증가시키기 위해 용매의 광범위한 선택이 적용되었다. 그러나, 공지된 I 형 이외에 다른 형태가 스크리닝에서 발견되지 않았다.
본 발명은 첨부 도면을 참조로 추가로 기술된다:
도 1은 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 I 형의 일정한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다;
도 2는 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 I 형의 일정한 DSC 온도기록도를 나타낸다;
도 3은 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 I 형의 일정한 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다;
도 4는 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 I 형의 일정한 TGA 온도기록도를 나타낸다;
도 5는 상대 습도 범위 0-95%에서 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 I 형의 일정한 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일을 나타낸다;
도 6은 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 I 형의 DSC 온도기록도를 나타내고, 여기서, I 형(199 ℃) 및 II 형(210 ℃) 모두의 흡열 특성이 존재한다;
도 7은 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 II 형의 일정한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다;
도 8은 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 II 형의 일정한 DSC 온도기록도를 나타낸다;
도 9는 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 II 형의 일정한 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다;
도 10은 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 I 형의 일정한 TGA 온도기록도를 나타낸다;
도 11은 상대 습도 범위 0-95%에서 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 II 형의 일정한 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일을 나타낸다;
발명의 간단한 설명
약품 물질의 신규한 다형 형태의 발견이 약물의 효능성을 개선시키는 새로운 기회를 제공한다. 녹는점, 흡습성 및 결정도와 같은 중요한 파라미터는 약물의 가장 안정한 형태를 선택하는데 있어서 중요한 파라미터이다. 또한, 입자 크기 및 형태와 같은 부피 특성은 약물 생성물의 제조에 영향을 미칠 수 있다.
프리도피딘은 하이드로클로라이드 염으로서 개발되고 있고, 본 발명은 하이드로클로라이드 염의 결정 형태 II에 관한 것이다. 이러한 결정 형태는, WO 01/46145 및 WO 2006/040155에서 기술된 합성의 개발 중에 발견되지 않았으며, 또한 상기에서 기술된 바와 같이, 신규한 고체 형의 결정화를 촉진하도록 설계된 다형체 스크리닝에서는 발견되지 않았다.
본 발명에 따르면, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 신규한 다형체가 확인되고, 이의 제조 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 하나 이상의 아쥬반트(adjuvant), 부형제, 담체 및/또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 측면에서 보면, 본 발명은, 의약품으로서 사용하기 위한 본 발명의 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 살아있는 동물체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 도파민 매개 질환의 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은, 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 당업자에게 분명할 것이다.
발명의 상세한 설명
프리도피딘은 헌팅턴병의 치료를 위해 현재 개발 중인 도파민 작동성 안정화제이다. 상기 약품 물질은 8.9의 계산된 pKa 값을 갖는 3차 아민 형태의 약염기이다.
Figure pct00003

4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘; 프리도피딘
프리도피딘 하이드로클로라이드의 신규한 결정 형태인 II 형이 I 형의 DSC 분석 중에 발견되었다. 일부의 I 형 배치(batch)에서, DSC 온도기록도는, 약 199 ℃에서 I 형 용융 흡열 후에, 약 210 ℃의 시작점을 갖는 과외의 온도기록도를 나타내었다(도 6). 이것은 신규한 결정 상의 존재를 가리킨다. 이 결정 상을 분리하기 위해, I 형 샘플을 203 ℃로 가열한 후 냉각시켰다. 생성된 고체 상의 XRPD는, 신규한 고체 형태가 형성되고, 이러한 형태가 II 형임을 나타내었다.
따라서, 첫번째 측면에서, 본 발명은, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 신규한 결정 형태인 II 형 또는 이의 용매화합물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 결정 II 형은 무수 형태로 제공된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 결정 II 형은 무수 형 및 비-용매화 형으로 제공된다.
본 발명의 결정 II 형은 실질적으로 도 7에 도시된 것과 같은 디프랙토그람 또는 하기 표 3에 제시된 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 디프랙토그람을 특징으로 한다.
표 3
Figure pct00004

따라서, 세 번째 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정성 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염은 d-스페이싱 값 6.1 및 4.9에 상응하는 반사를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정 형태 II는 d-스페이싱 값 8.9 및 4.1에 상응하는 반사를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
세 번째 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정 형태 II는 d-스페이싱 값 8.9, 7.7, 6.7, 6.1 , 5.1 , 4.9, 4.3, 4.1 및 3.6.에 상응하는 반사를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
세 번째 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정 형태 II는 실질적으로 도 8에 제시된 것과 같은 DSC 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
네 번째 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정 형태 II는 DSC로 수득된 것과 같이, 약 210 ℃의 시작점으로 한 흡열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
다섯 번째 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정 형태 II는 실질적으로 도 9에 도시된 것과 같은 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
여섯 번째 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정 형태 II는 실질적으로 도 10에 도시된 것과 같은 TGA 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
II 형은, 격자 파라미터 a = 12.2A, b = 13.5A, c = 10.2A, α = 90 ℃, β= 91.1 ℃ , γ = 90 ℃ 및 셀 부피 1685 A3를 갖는 단사정 공간군 P21/c에서 결정화한다. 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일은, II 형이 80 % RH 미만에서 비-하이그로스코픽이지만, 80 % RH 이상에서 조해성임을 나타낸다(도 11). TGA는 I 형이 비-용매화 형태임을 나타내고(도 10), Karl Fisher 분석은 상기 염의 무수 특성을 확증한다. II 형이 용매에 노출된 경우 I 형 보다 빠르게 변형되기 때문에 실온에서 II 형의 용해도는 측정할 수 없다.
단지 하나의 다형 형태가 주어진 온도에서 열역학적으로 안정적이다. 따라서 어떤 다형체가 주위 온도에서 가장 안정한 것이고, 온도 변화에 의해 다형체 사이의 안정성 관계가 어떻게 영향을 받는지를 측정하는 것은 흥미로운 일이다. 주위 온도에서의 안정성은, 두 가지 형태를 용매에 노출시켜 슬러리를 형성하도록 함으로써 측정하였다. 용매에 노출된 경우, II 형은 빠르게 I 형으로 변형되었고, 이러한 사실로부터 I 형이 주위 온도에서 안정한 형태라는 것으로 결론 지을 수 있다.
온도 함수로서 상기 형태의 상대 열역학적 안정성을 열적 데이타를 기본으로 조사하였다. Burger & Ramberger (Burger A and Ramberger R: On the polymorphism of pharmaceuticals and other molecular crystals; I. Mikrochim. Acta . II 1979 259-271)에 의해 제안된 융합 열 법칙에 따라, 상기 다형체를 인안티오트로피컬리(enantiotropically) 비교한 결과, II 형이 I 형 보다 더 높은 녹는점 및 더 낮은 융합 열을 가졌다. I 형은 199 ℃의 녹는점 및 34.8 KJ/mol의 융합 열을 갖고, 반면에 II 형은 210 ℃의 녹는점 및 32.0 KJ/mol의 융합 열을 갖는다(DSC에 의해 측정됨).
일곱 번째 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정성 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염은 실질적으로 도 8에 제시된 것과 같은 DSC 온도기록도 및 약 210 ℃의 시작점을 갖는 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.
두 가지 형태를 인안티오트로피컬리 비교한 경우, 약제학적 가공처리 및 합성 결과를 조절하기 위해 전이 온도(Tt)를 측정하는 것은 흥미로운 일이다. Lian Yu (Yu L: Inferring thermodynamic stability relationship of polymorphs from melting data; J. Pharm. Sci. 1995 84 966-974)는, Tt가 녹는점 및 융합 열을 기본으로 계산될 수 있는 모델을 제안하였다. 상기 방법을 적용하여, 127 ℃의 Tt를 얻었다. 이러한 발견을 실험적으로 확인하기 위해, 상기 두 가지 형태의 혼합물을 가변 온도에서 4 시간 동안 유기 용매 중에 슬러링(slurring)하여, 시딩(seeding) 실험을 수행하였다.
슬러링 후, 생성된 고체 상 동정을 XRPD에 의해 측정하였다. 125 ℃ 미만의 온도에서, 다형 결과는 I 형이었고, 130 ℃ 이상에서 결과는 II 형이었다. 따라서, 상기 연구는, I 형 및 II 형을 인안티오트로피컬리 비교하는 경우, I 형이 실온에서 가장 안정한 형태이고, I 형이 127 ℃ 이상의 온도에서 가장 안정한 형태임을 나타낸다
II 형의 입자 크기- 및 형태 분포를 이미지 분석을 사용하여 조사하고 하기 표 4에 제시하였다. D50 은 170 μιτι이고 Dio 및 D90 는 각각 49 및 363 μιτι이다. 가장 긴 입자 치수를 가장 짧은 치수로 나누어 종횡비(AR)를 구한다. I 형의 3.1과 비교하여 II 형의 AR50이 1.6이기 때문에, II 형 결정은 I 형 결정 보다 바늘 형태가 아니다. 이는, 바늘 형태 입자가 분말의 유동성 및 압축성에 영향을 미친다고 알려진 바와 같이, 약제학적 가공처리 관점에서 유리할 수 있다.
표 4
Figure pct00005

II 형의 부피 밀도 및 탭 밀도는 각각 0.382 g/ml ± 0.3% 및 0.486 g/ml ±1 .1 %이고, 이는 I 형의 밀도 보다 매우 높은 것이다(표 2 참조). 이것은 예를 들어 캡슐 제형 과정에서 의미를 가질 수 있으며, 즉, I 형과 비교하여 동일한 양의 II 형을 투여하는데 비교적 딱딱한 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다.
제조 방법
프리도피딘 하이드로클로라이드의 II 형이 127 ℃ 이상에서 열역학적으로 안정하고 따라서, 상승된 온도에서 I 형의 재-결정화로 II 형을 제조할 수 있다. 그러나 II 형의 시드(seed) 결정의 첨가 없이 127 ℃ 이상의 온도에서 I 형의 재-결정화로 II 형을 제조하는 것은 불가능하였다.
성공적 제조를 위해, I 형이 녹을 수 있도록 고체 I 형을 203 ℃로 가열하고 II 형으로 재-결정화되도록 하고 이후 냉각시켜서 II 형 시드 결정을 생성하는 것이 필요하였다. 이는 TGA 오븐에서 수행되었다. 이러한 방식으로 제조된 시드 결정은 II 형을 제조하는 데 사용되었다. I 형을 165 ℃에서 1,2-디-클로로벤젠 중에 용해시켜서 투명한 용액을 만들었다. II 형 시드 결정을 첨가하고 시드 용액은 165 ℃에서 결정화하였다. 생성된 현탁액을 150 ℃에서 여과하고 상기 결정을 진공 하에서 건조하였다.
생물학적 활성
WO 01/46145, WO 01/46146, WO 2005/121087, WO 2007/042295 WO 2008/127188 및 WO 2008/155357는 모두 치환된 4-페닐-N-알킬-피페라진 및 4-페닐-N-알킬-피페리딘을 기술하고, 도파민 신경 전달의 조절인자이고, 중추신경계의 다양한 질환의 증상 치료에 유용하다는 것을 보고하였다. 본 발명의 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염은 상기 공보에 기술된 것과 동일한 의학적 적용에 유용한 것으로 고려되고 따라서 상기 공보는 참조로서 포함된다.
상기 공보에 따라 고려되는 신경학적 적용에는 약물에 의해 유도되는 운동 질환 뿐 만 아니라 헌팅턴병 및 다른 운동 질환의 치료가 포함된다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 헌팅턴병 치료를 위한 의학품으로서 사용하기 위한 것으로서 본 발명의 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 용도에 관한 것이다.
약제학적 조성물
다른 측면에서 보면, 본 발명은 의학품으로서 사용하기 위한 것으로서 결정형의 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염 또는 이의 용매화합물을 제공한다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
치료법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 원료 화학 화합물의 형태로 투여될 수 있으나, 하나 이상의 아쥬반트(adjuvant), 부형제, 담체, 완충액, 희석제 및/또는 다른 통상적인 약제학적 보조제와 함께 약제학적 조성물 중에 임의로 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 활성 성분을 도입시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히, WO 01/46145에서 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.
제형 및 투여에 대한 추가의 기술적 상세 사항은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) 최신판에서 찾아 볼 수 있다.
투여 용량은 처리되는 개체의 연령, 체중 및 질환, 투여 경로, 용량 형태 및 양생에 따라 주의깊게 조절될 수 있고, 정확한 용량은 물론 의사 등에 의해 결정되어야 한다.
실제 용량은 치료되는 질병의 성격 및 중증도에 따라 결정되고, 의사 등의 재량 범위내에 있으며, 바람직한 치료 효과를 얻기 위해 본 발명의 일정 순환으로 용량의 적정에 의해 가변될 수 있다. 그러나, 각각의 복용량 당 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg, 가장 바람직하게는 약 25 내지 약 50 mg의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 치료학적 처리에 적합하다는 것이 현재 고려된다. 일일 용량은 개별 용법에서 일일 4 회 투여가 바람직하다.
치료 방법
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 살아있는 동물체에 투여하는 단계를 포함하는 것으로서, 인간을 포함한 살아있는 동물체의 도파민 매개 질환을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 도파민 매개 질환은 헌팅턴병이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 기술되지만, 청구되는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
프리도피딘 II 형의 제조
더 많은(그람) 양의 II 형을 제조하기 위해 우선 mg 규모의 II 형 시드 결정을 제조하는 것이 필요하다. 이는, 고체 I 형을 203 ℃로 가열하여 I 형을 녹이고 이어서 II 형으로 재-결정화한 후 냉각시킴으로써 수행하였다. 상기 실험은 TGA 오븐에서 수행되었다. 이러한 방식으로 대략 10 mg의 II 형이 제조되었다.
II 형을 제조하기 위해, 프리도피딘 I 형 15 g을 가열 중에 375 ml 1 ,2-디-클로로벤젠에 용해시키고 대략 180 ℃에서 환류시켰다. 투명한 용액이 약 165 ℃에서 생성되었다. 상기 용액을 165 ℃의 오일 배트(bath)에 옮기고, 프리도피딘 II 형의 시드 결정을 첨가하였다. 상기 시드 결정이 성장하자마자 교반을 시작하였다. 30 분 동안 온도를 150 ℃로 낮추었다. 이 후 30 분 후, 상기 현탁액을 150℃에서 여과하고, 헵탄으로 세척하였다. 상기 결정을 진공: m.p. 210 ℃ 하에서 건조하였다. CHN 분석 결과는 하기 표 5에 제시된다.
NMR 1H NMR (DMSO-d6): 0.93 (3H, t), 1 .73-1 .79 (2H, m),2.00-2.13 (4H, m), 2.96-3.06 (5H, m), 3.23 (3H, s),3.54-3.57 (2H, m), 7.61 -7.67 (2H, m), 7.79-7.84 (2H, m),10.52 (1 H, bs)
표 5
Figure pct00006

실시예 2
프리도피딘의 다형체 스크리닝
I 형의 대체 고체 형태가 다양한 용매를 사용한 결정화의 다양한 방법에 의해 생성될 수 있는지 여부를 조사하기 위해 다형체 스크리닝을 프리도피딘에서 수행하였다. 하기 용매 및 용매 혼합물이 적용되었다.
Figure pct00007

하기에서 각 실험의 설명이 제공된다.
용매 중의 슬러링
프리도피딘의 출발 양을 작고 투명한 Eppendorf 플라스틱 바이알에 첨가하였다. 적절한 용매/용매 혼합물을 첨가하고 상기 바이알을 밤새 로타믹서(rotamixer)에 두었다. 일정한 시간에 투명한 용액이 관찰된다면 추가의 혼합물을 첨가하고 상기 바이알을 로타믹서에 다시 넣었다. 고체 프리도피딘을 포함하는 용액이 모든 바이알에서 관찰될 때까지 이와 같이 유지하였다. 총 평형 시간은 7 일이었다. 상기의 건조된 침전물을 XRPD에 의해 분석하였다.
용매 증발
슬러리 실험 동안 생성된 상청액을 구멍이 있는 파라필름으로 도포하고 실온에서 어두운 상태로 두었다. 끓는점이 높은 용매를 40 ℃의 진공 오븐에서 증발시켰다. 건조된 침전물을 XRPD에 의해 분석하였다.
냉각 결정화
프리도피딘 포화 용액을 물 배트(bath)를 사용하여 50 ℃에서 양질의 용매로 제조하였다. 상기 용액을 도포하고 일 주일 동안 냉장고에 두었다. 건조된 침전물을 XRPD에 의해 분석하였다.
크래쉬(Crash) 냉각
프리도피딘 포화 용액을 물 배트를 사용하여 50 ℃에서 양질의 용매로 제조하였다. 상기 용액을 수 분 동안 건조 아이스-염 혼합물에 배치함으로써 크래쉬 냉각시켰다. 침전이 즉시 일어나지 않는 경우, 상기 용액을 다음날까지 냉동고에 유지하였다. 상청액을 제거하고 건조된 물질을 XRPD에 의해 분석하였다.
비-용매 침전
프리도피딘 포화 용액을 물 배트를 사용하여 50 ℃에서 양질의 용매로 제조하였다. 상기 용액 부피가 두배가 될 때까지, 상기 용액에 차가운(실온) 비-용매를 드롭(drop) 방식으로 첨가하였다. 상청액을 제거하고 건조된 물질을 XRPD에 의해 분석하였다.
압축
프리도피딘 분말을 수압식 IR-프레스(press) 다이(die)에 충전시켰다. 상기 다이를 프레스에 넣고 분말을 10 T에서 24 시간 동안 압축시켰다. 압축된 물질을 XRPD에 의해 분석하였다.
XRPD 분석은, 생성된 모든 물질이 I 형임을 나타내었다.
실시예 3
분석 방법
X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 실험을 하기 제시된 것과 같이 설정된 Bruker D8 Advance 회절계를 사용하여 수행하였다:
Figure pct00008

샘플을 베이스라인의 얇은 필름에서 제로 백 그라운드 실리콘 싱글 결정 샘플 홀더 상에 배치하였다. Bruker "XRD Commander", ver. 2.6.1을 사용하여 회절계를 얻고 "Bruker Evaluation", ver. 1 1 ,0,0,3을 사용하여 평가하였다.
상기 과정 후, 표 2에 제시된 d-스페이싱 및 도 8에 제시된 회절계를 얻었다.
시차주사 열량 분석
시차주사 열량 분석(DSC) 실험을 Mettler-Toledo StarE ver. 9.2 소프트웨어 패키지를 사용하여 Mettler Toledo DSC 821 e 시차주사 열량 분석기 상에서 수행하였다. 샘플을 핀홀 알루미늄 팬에서 10 ℃/분으로 30 ℃에서 300 ℃로 가열하였다. 상기 DSC에 지속적으로 건조 질소를 제공하고 인듐 및 아연으로 일정하게 계측하였다.
상기 과정 후 도 9에 제시된 DSC 온도기록도를 얻었다.
열무게 분석
열무게 분석(TGA) 실험을 Mettler Toledo TGA SDTA 851 e 상에서 수행하였다. 샘플을 개방형 Al 도가니에서 10 ℃/분으로 30 ℃에서 300 ℃로 가열하였다. 상기 TGA에 지속적으로 건조 질소를 제공하고 인듐 및 아연으로 일정하게 계측하였다. 데이터를 Mettler-Toledo StarE ver. 9.2 소프트웨어 패키지를 사용하여 평가하였다.
상기 과정 후 도 11에 제시된 TGA 온도기록도를 얻었다.
푸리에 변환 적외분광법
푸리에 변환 적외분광법(FTIR) 실험을 Specac로부터 공급된 attenuated total reflection (ATR) unit Goldengate가 장착된 Perkin-Elmer Spectrum One FTIR 장치 상에서 수행하였다. 샘플을 Spectrum Ver. 5.0.1 소프트웨어를 사용하여 조절하였다. ATR 유닛의 다이아몬드 표면에 직접 배치하고 앤빌(anvil)을 샘플에 대해 단단하게 압축하였다. 샘플을 파수 영역 4000 - 600 cm-1에서 분석하였다. 상기 기구를 내부 폴리스티렌 필터에 대해 일정하게 계측하였다.
상기 과정 후 도 10에 제시된 결정 프리도피딘 하이드로클로라이드 II 형의 FT-IR 스펙트럼을 얻었다.
Karl Fischer 적정법
Karl Fischer (KF) 적정법을 사용한 수분 측정을 막이 없는 발생 전극이 장착된 Metrohm KF 756 KF Coulometer를 사용하여 수행하였다. 상기 적정기는 Metrohm 832 KF Thermoprep 오븐이 장착되었다. 샘플을 작은 HPLC 유리 바이알에 넣고 밀봉하여 오븐(130 ℃)에 도입시켰다. 여기서 HPLC 바이알의 고무 셉텀에 구멍을 내기 위해 바늘을 사용하고, 배출된 수분을 가열된 튜빙을 통해 적정 챔버로 운반하기 위해 건조 운반 기체(N2)를 사용하였다.
샘플 적정 전에, 블랭크(blank) 수준을 측정하기 위해 일련의 블랭크를 적정하였다. 결과는 블랭크 값에 대해 자동으로 수정되었다. 상기 기구를 공인된 수분 함량의 고체 표준을 사용하여 일정하게 조절하였다.
동적 증기 수착 측정법
동적 증기 수착(DVS) 측정법을 TA instruments의 Q5000 SA를 사용하여 수행하였다. 0% RH 및 95% RH의 2 수착/탈착 사이클에서 실험을 수행하였다. 첫 번째 수착 사이클 전에, 샘플을 20% RH에서 평형을 맞추고 초기 중량을 기록하였다. 샘플을 알루미늄 팬에서 분석하였다. 습도는 0% RH 아래로 떨어졌고 중량이 제공된 한계내에서 안정될 때까지 샘플을 건조하였다. 온도는 25 ℃에서 일정하게 유지하였다. 최대 단계 시간은 720 분이었다. 기체 유동은 200 cm3/분이었다.
상기 과정 후, 도 12에 제시된 DVS 프로파일을 얻었다.
CHN 측정
CHN 측정을 a Flash EA 1 1 12 분석기를 사용하여 Mikroanalytisk Laboratorium, Kemisk Institut, University of Copenhagen에서 수행하였다. 약 2 밀리그램의 화합물을 작은 통 베이커에 넣고 연소 챔버에 삽입하였다. 생성된 기체를 칼럼 상에서 수집하고 기체 크로마토그래피를 통해 분석하였다. 분석을 두 번 수행하였다.
이미지 분석
Zeiss Axiolab microscope (Carl Zeiss, Gottingen, Germany)를 사용하여 현미경 분석을 수행하였다. 현미경 사진을 DeltaPix digital camera and Deltapix software version 1 .6 (Maaloev, Denmark)를 사용하여 캡쳐하였다. A 5x 배율 대물렌즈(1 .626 μηη/pixel)가 이멀젼 오일 없이 사용되고, 40x 배율 대물렌즈(0.208 μηη/pixel)가 이멀젼 오일로서 액체 파라핀으로 사용되었다. Motic Image Plus 2.0 software (Motic Group Inc, China)를 사용하여 입자 크기를 측정하고, 상기 사용된 대물렌즈로 잡힌 참조 규모의 사진으로 계측하였다. 입자 크기 분포 및 종횡비 분포를 Matlab version 2009b (Mathworks Inc., USA)를 사용하여 계측하였다.
부피 밀도 및 탭 밀도
밀도 측정을 Ph. Eur. 2.9.34에 기술된 바와 같이 수행하였다. 250 ml 용적 측적용 유리 실린더에 배치된 샘플의 양이 50.0 g이고 2500 탭이 100 탭/분에서 작동되었다는 점에서 상기 방법에 변형이 이루어졌다. 세 번에 걸쳐 측정이 이루어졌다.

Claims (13)

  1. 결정형(II 형)의, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염 또는 이의 용매화합물.
  2. 제1항에 있어서, 결정형이 무수 형인 것인, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염.
  3. 제1항에 있어서, d-스페이싱(spacing) 값 6.1 및 4.9에 상응하는 반사를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염.
  4. 제1항에 있어서, d-스페이싱(spacing) 값 8.9 및 4.1에 상응하는 반사를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염.
  5. 제1항에 있어서, d-스페이싱 값 8.9, 7.7, 6.7, 6.1 , 5.1 , 4.9, 4.3, 4.1 , 3.6에 상응하는 반사를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염.
  6. 제8항에 있어서, 도 8에 제시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염.
  7. 제1항에 있어서, 약 210 ℃의 시작점의 흡열(endotherm)을 갖는, 실질적으로 도 9에 제시된 것과 같은 DSC 온도기록도(thermogram)를 특징으로 하는, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염.
  8. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 10에 도시된 것과 같은 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 하는, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염.
  9. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 11에 제시된 것과 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 하는, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염.
  10. 하나 이상의 아쥬반트(adjuvant), 부형제, 담체 및/또는 희석제와 함께, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 의약품으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염.
  12. 약제학적 조성물/의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 용도.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 살아있는 동물체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 살아있는 동물체의 도파민 매개 질환을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.











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