KR20140090166A - 케모카인-매개 병태 치료에 사용되는 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물 - Google Patents

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KR20140090166A
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radical
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블라니슬라프 뮈시키
제롬 오베르
쟝-기 부아또
로랑스 끌라리
파트리시아 로시오
마를렌 쉬플리-놀레
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I) 으로 나타내는 신규 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물: 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 케모카인-매개 병태 치료를 위한 이들 화합물 및 이들 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

케모카인-매개 병태 치료에 사용되는 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물 {DISUBSTITUTED 3,4-DIAMINO-3-CYCLOBUTENE-1,2-DIONE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF CHEMOKINE-MEDIATED PATHOLOGIES}
본 발명은 신규 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 또한 케모카인-매개 병태 치료를 위한 이들 화합물 및 이들 조성물의 용도에 관한 것이다.
케모카인 또는 사이토카인은 소형 가용성 단백질이다. 가장 잘 알려져 있는 그의 역할로는 면역 시스템 세포의 끌어당김 및 상기 세포의 활성화 상태의 제어이다. 모든 케모카인은 G 단백질-커플링된 수용체에 결합함으로써 그 기능을 수행한다. 일부 케모카인은 전-염증성 (pro-inflammatory) 인 것으로 여겨진다. 이들 케모카인의 분비는 감염 부위에 면역 시스템 세포의 도달을 촉진시키기 위한 면역 응답 과정에서 유도될 수 있다.
2 종류의 케모카인이 있다: 전-염증성 케모카인 및 구성 케모카인.
전-염증성 (또는 "유도성) 케모카인은 병원체와의 접촉 후 침입된 조직 세포 또는 백혈구에 의해 염증 부위에서 생성된다.
구성 (또는 "항상성) 케모카인은 림프 기관에서 및 특정 비-림프 기관, 예컨대 피부 및 점막에서 생성된다. 이들은 림프구 생성 과정에서뿐 아니라 또한 면역감시를 유지하기 위해 림프구 수송 및 이들 기관 내의 림프구의 편재화를 조절한다.
케모카인 수용체의 명명은 그 리간드가 속하는 케모카인의 그룹에 근거한다. 따라서, CXC 그룹의 케모카인에 상응하는 수용체는 예를 들어 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, 등으로 불리고, CC 그룹의 케모카인에 상응하는 수용체는 예를 들어 CCR1, CCR2, CCR3, 등으로 불린다. 이들 수용체는 모두 유사한 3 차 구조를 가지며, G 단백질에 커플링되어 있다: 이들은 따라서 GPCR (G 단백질-커플링된 수용체) 슈퍼패밀리의 일부이다.
인터류킨-8 또는 IL-8 (또한 CXCL-8 로도 알려짐) 은 CXC 케모카인 패밀리의 일원으로서, 염증 부위로의 호중구의 동원 (recruitment) 에 있어 필수적인 역할을 담당한다. 두 수용체 CXCR1 및 CXCR2 는 IL-8 에 의해 특이적으로 활성화되는 것으로 알려져 있다. CXCR2 는 IL-8 및 관련 케모카인, 예컨대 CXCL6, CXCL5, CXCL3, CXCL2 및 CXCL1 에 대해 강력한 친화성으로 결합하지만, CXCR1 은 IL-8 에만 결합한다. 염증성 여드름의 병소에서 고수준의 IL-8 및 관련 케모카인 (CXCL5, CXCL2 및 CXCL1) 이 기재된 바 있다 (J Invest Dermatol. 2006;126:1071-9; Am J Pathol. 2005;166(6):1691-9; Diagn Pathol. 2007 Jan 30;2:4).
1 차 징후들은 염증성 여드름에서의 CXCR2 의 발현을 입증해준다 (Trivedi et al. J Invest Dermatol. 2006 126(5):1071-9). 따라서, CXCR1 및 CXCR2 의 이중 안타고니스트는 IL-8-매개 염증성 반응의 해로운 영향을 재빠르게 감소시킬 수 있을 것이다.
특허 출원 WO 02/083624 (Schering/Pharmacopeia) 에는, 보다 특히, CXC-유형 케모카인 수용체의 활성, 보다 특히 CXCR1 및 CXCR2 수용체의 활성을 조정할 수 있는 치환된 1,2-시클로부텐디온 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물 중에서, 화합물 SCH-527123 (페이지 281 의 실시예 360.71) 은, 또한 나바락신 (Navarixin) 이라고도 불리며, 만성 폐색성 폐질환 (또는 COPD) 의 치료를 위해 개발되는 과정 (II 상) 에 있다. 이 화합물은 또한 천식 및 건선에서 II 상 연구의 대상이었기도 하지만, 이 개발은 중단되었다.
현재, 염증성 유형의 수많은 병태가 케모카인에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 피부과학 분야, 예를 들어 여드름, 주사, 또는 다르게는 호중구성 피부병, 특히 건선에 있어서 해당 병태의 염증 요소를 치료하고자 하는 요구가 존재하며, 이는 지금까지 충족되지 않았다.
마찬가지로, 케모카인 수용체 안타고니스트를 이용한 케모카인-매개 질환의 치료를 위한 효과적인 새로운 치료법을 달성하고자 하는 기대는 충족되지 않았다. 사실, 수 건의 임상 연구가 II 상에서 실패하였다. 이러한 실패를 설명할 수 있는 이유 중 하나는 병리 상황에서 유도된 각종 케모카인의 생물학적 영향이 중복된다는 점이다. 지금까지, 표준 약물 개발 과정의 목적은 표적밖의 영향 없이 특이적 수용체를 목표로 하는 분자를 규명하는 것이다. 의심할 여지 없이 이러한 접근법은 복잡한 염증성 질환을 치료하기 위한 가장 적합한 것은 아니다. 수많은 접근법들이 광범위한 작용을 갖는 안타고니스트 분자 (무차별한 화합물) 에 대한 검색에 있어 유익한 것으로 보여지며, 상기 접근법들은 복잡하고 다인성 질환의 치료에 있어 보다 효과적인 것으로 입증되었다 (Frantz S. Drug discovery: playing dirty. Nature. 2005 Oct 13;437(7061):942-3; Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2004 Apr;3(4):353-9.)
우연히, 출원인은 CXCR1 및 CXCR2 유형의 수용체에 대한 안타고니스트 활성을 가질 뿐만 아니라 케모카인 수용체, 특히 CCR6 및 CXCR3 수용체에 대한 강력한 안타고니스트 활성을 갖는 신규 화합물을 발견하였다. 이러한 신규 화합물은 놀랍게도 다중약리활성을 나타내어, 케모카인-매개 병태, 보다 특히 피부학적 유형의 병태의 치료에 있어 이미 공지된 화합물과 비교하여 또다른 관심 대상이 된다. 나아가, 이러한 신규 화합물은 CXCR1 및 CXCR2 의 활성을 차단할 수 있는 이미 기재된 바 있는 화합물, 예컨대 SCH-527123 화합물보다 훨씬 낮은 간 안정성을 나타낸다. 이러한 특정한 특성은, 놀랍게도 피부과학 유형의 병태의 국소 치료에 보다 적합한 프로파일을 갖는 신규 화합물을 취하는 이점을 제공한다. 실제로, 간 불안정성은 낮은, 또는 심지어 0 의 전신 노출을 유도하므로, 부작용이 제한된다.
본 발명에 기재된 화합물의 또다른 특이성은 CXCR1 및 CXCR2 유형의 수용체에 대한 그의 해리 상수로서, 상기 해리 상수는 특허 출원 WO 02/083624 에 기재된 화합물, 예컨대 SCH-527123 보다 훨씬 더 낮다. 실제로, SCH-527123 분자는 약 22 시간의 해리 시간을 갖는 것으로서 기재된 바 있으나 (유사-비가역적 해리) (Pharmacological Characterization of SCH-527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007), 반면 본 발명의 화합물의 해리 시간은 훨씬 더 짧다.
상기 문헌의 예시에서는 안타고니스트의 재빠른 해리가 그의 독성 감소를 촉진시키는 것이 입증되어 있다. 이것은 도파민 D2 수용체 (Am J Psychiatry (2001) 158(3):360-369), 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 (Nat Rev Drug Disc (2006) 5(2):160-170.) 의 안타고니스트에 관해, 및 또한 비스테로이드성 항-염증성 약물 (Lett Drug Des Discov (2006) 3 (8):569-574. and Pharm Med (2008) 22 (1):23-34) 에 관해 기재된 바 있다. 실제로, 장시간의 해리 시간은 부작용을 유발하는 경향을 가질 수 있다. 빠른 해리 시간에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 결과적으로 감소된 부작용을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 제 1 대상은 하기 일반식 (I) 에 상응하는 신규 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물:
Figure pct00001
및 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이며, 이에 관한 치환기 R1, R2, R3 및 R4 는 이후 본 발명의 상세한 설명에 기재하는 바와 같다.
본 발명에 따른 제 2 대상은 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를, 약학적으로 허용가능한 용매 또는 지지체와 조합하여 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 3 대상은 의약으로서 사용되는 상기한 바와 같은 화합물 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 4 대상은 케모카인-매개 질환의 치료에 사용되는, 상기한 바와 같은 화합물 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 5 대상은 호중구성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 성인에서의 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 이식 거부, 낭성 섬유증 및 피부암을 포함하는 군의 질환의 치료에 사용되는 상기한 바와 같은 화합물 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
달리 지시하지 않는 한, 하기의 정의는 전체 설명 및 청구범위에 적용된다.
이러한 정의는 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는지와 상관없이 적용된다. 따라서, 용어 "아릴" 의 정의는 "아릴" 그 자체에 및 용어 "아릴옥시" 의 "아릴" 부분에 모두 적용된다.
"알킬" 은 탄소수가 명시되어 있는 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소계 사슬을 말한다.
탄소수가 명시되어 있지 않는 경우에는, 알킬 사슬이 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하며, 보다 더 바람직한 것은 사슬 내 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다.
"알콕시" 는 앞서 정의된 알킬 라디칼로 치환된 산소를 말한다.
알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시 라디칼을 포함한다.
"아릴" 은 6 내지 14 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (2 내지 3 개의 고리) 방향족 시클릭 시스템을 말한다.
아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 안트라세닐 및 플루오레닐 라디칼을 들 수 있다.
"헤테로아릴" 은, 시클릭 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상 (1 또는 5 개) 의 헤테로원자(들)을 나타내는, 5 내지 14 개의 시클릭 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 시클릭 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (2 내지 3 개의 고리) 방향족 시스템을 말한다.
바람직한 헤테로아릴은 5 또는 6 개의 시클릭 원자 및 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한다.
헤테로아릴 어근의 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1 개의 질소, 1 개의 산소 또는 1 개의 황이 각각 고리에 존재하는 것을 의미한다.
헤테로아릴의 질소 원자는 임의적으로는 N-옥시드로 산화될 수 있다.
적절한 헤테로아릴의 예로는 하기 헤테로아릴을 들 수 있다:
피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4 티아지닐 및 벤조티아졸릴.
"아릴알킬" 은 아릴 및 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 라디칼을 말한다.
아릴알킬의 예로는 벤질, 페네틸 및 나프탈레닐메틸 라디칼을 들 수 있다.
부착되어 있는 구조에 대한 연결은 알킬 라디칼을 경유한다.
"헤테로아릴알킬" 은 헤테로아릴 및 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 라디칼을 말한다.
헤테로아릴알킬의 예로는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸 및 피라졸릴에틸 라디칼을 들 수 있다.
부착되어 있는 구조에 대한 연결은 알킬 라디칼을 경유한다.
"시클로알킬" 은 3 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 고리를 갖는 비방향족 탄화수소계 시클릭 시스템을 말한다.
바람직한 시클로알킬 라디칼은 5 내지 7 개의 시클릭 원자를 포함한다.
시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 및 아다만킬 라디칼을 들 수 있다.
"시클로알킬알킬" 은 시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 정의한 바와 같은 라디칼을 말한다.
시클로알킬알킬의 예로는, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 노르보르닐메틸 및 아다만틸메틸 라디칼을 들 수 있다.
부착되어 있는 구조에 대한 연결은 알킬 라디칼을 경유한다.
"헤테로시클로알킬" 은 4 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 고리를 갖고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 탄화수소계 시클릭 시스템을 말한다.
바람직한 헤테로시클로알킬 라디칼은 5 내지 7 개의 시클릭 원자를 포함한다.
헤테로시클로알킬 라디칼의 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐기를 들 수 있다.
"플루오로알킬" 은 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 앞서 정의된 알킬 라디칼을 말한다.
플루오로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 라디칼을 들 수 있다.
"퍼플루오로알킬" 은 각각의 수소 원자가 불소 원자로 치환된, 앞서 정의된 알킬 라디칼을 말한다.
퍼플루오로 라디칼의 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 라디칼을 들 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 제 1 대상은 하기 일반식 (I) 에 상응하는 신규 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나에 관한 것이다:
Figure pct00002
(식 중,
R1 은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
R2 는, 하기 구조 (1) 및 (2) 로부터 선택되는, 4 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
Figure pct00003
(여기서, R5 및 X 는 이후 제시되는 의미를 지님),
R3 은 하기 식 (a) 내지 (o) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00004
(여기서, R7, R7a, Y 및 Z 는 이후 제시되는 의미를 지니고, 고리 (a) 내지 (o) 는 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수 개의 R7 기를 지닐 수 있는 것으로 규정되며, 이와 같은 R7 기의 전체 개수는 고리의 치환가능한 원자의 개수와 기껏해야 동일함),
R4 는 하기 식 (p) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ak) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00005
(식 중, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15 는 이후 제시되는 의미를 지님),
R5 는 수소 원자, 불소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
R7 은 라디칼 R16, 할로겐, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 을 나타내고,
R7a 는 수소 원자 또는 그 밖에 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타내고,
R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 다르게는, R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 상기 식 (p) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ak) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 상의 오르토 위치에 있는 경우, 이들은 서로를 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 및 -CO2R16 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R15 는 수소 원자 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나: 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬 및 -CH2COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 다르게는, R16 및 R17 을 동일한 질소 원자가 지니는 경우, R16 및 R17 은, 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지며 임의로는 이들을 지니고 있는 공통의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 -COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환될 수 있고;
X 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고,
Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고, 및
Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타냄).
본 발명에 따른 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 화합물, 및 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은,
R1 은 수소 원자를 나타내고,
R2 는 하기 구조 (2) 에 상응하는 4-원 고리를 나타내고:
Figure pct00006
(식 중, R5 및 X 는 이후 제시되는 의미를 지님),
R3 은 하기 식 (a), (b) 및 (d) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00007
(식 중, R7, R7a, Y 및 Z 는 이후 제시되는 의미를 지니고, 고리 (a), (b) 및 (d) 는 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수 개의 R7 기를 지닐 수 있는 것으로 규정되며, 이와 같은 R7 기의 전체 개수는 고리의 치환가능한 원자의 개수와 기껏해야 동일함);
R4 는 하기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00008
(식 중, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R15 는 이후 제시되는 의미를 지님);
R5 는 수소 원자, 불소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
R7 은 할로겐, 또는 R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
R7a 는 수소 원자 또는 그 밖에 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타내고,
R8 은 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 다르게는, R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 상기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 상의 오르토 위치에 있는 경우, 이들은 서로를 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R13 은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R15 는 수소 원자 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나: 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, 및 -CH2COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 다르게는, R16 및 R17 을 동일한 질소 원자가 지니고 있는 경우, R16 및 R17 은, 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지며 임의로는 이들을 지니고 있는 공통의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 -COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환될 수 있고;
X 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고,
Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고, 및
Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타내는 전술한 식 (I) 에 상응한다.
본 발명의 하나의 보다 특히 바람직한 구현예에서, 상기 화합물, 및 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은,
R1 은 수소 원자를 나타내고,
R2 는, 하기 구조 (2) 에 상응하는, 4 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
Figure pct00009
(식 중, R5 및 X 는 이후 제시되는 의미를 지님),
R3 은 하기 식 (d) 에 상응하는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00010
(식 중, R7, Y 및 Z 는 이후 제시되는 의미를 지니고, 고리 (d) 는 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수 개의 R7 기를 지닐 수 있는 것으로 규정되며, 이와 같은 R7 기의 전체 개수는 고리의 치환가능한 원자의 개수와 기껏해야 동일함);
R4 는 하기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00011
(식 중, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R15 는 이후 제시되는 의미를 지님),
R5 는 수소 원자, 불소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
R7 은 할로겐 원자, 또는 R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
R8 은 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 다르게는, R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 상기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 상의 오르토 위치에 있는 경우, 이들은 서로를 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R13 은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R15 는 수소 원자, 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나: 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, 및 -CH2COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 다르게는, R16 및 R17 을 동일한 질소 원자가 지니고 있는 경우, R16 및 R17 은, 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지며 임의로는 이들을 지니고 있는 공통의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 -COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환될 수 있고;
X 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고,
Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고, 및
Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타내는 전술한 식 (I) 에 상응한다.
본 발명에 따른 하나의 더욱 더 특히 바람직한 구현예에서, 상기 화합물, 및 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은,
R1 은 수소 원자를 나타내고,
R2 는, 하기 구조 (2) 에 상응하는, 4 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
Figure pct00012
(식 중, R5 및 X 는 이후 제시되는 의미를 지님),
R3 은 하기 식 (d) 에 상응하는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00013
(식 중, R7, Y 및 Z 는 이후 제시되는 의미를 지니고, 고리 (d) 는 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수 개의 R7 기를 지닐 수 있는 것으로 규정되며, 이와 같은 R7 기의 전체 개수는 고리의 치환가능한 원자의 개수와 기껏해야 동일함);
R4 는 하기 식 (t) 에 상응하는 방향족 고리를 나타내고:
Figure pct00014
(식 중, R8, R9, R10, R11 및 R12 는 이후 제시되는 의미를 지님),
R5 는 수소 원자, 불소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
R7 은 라디칼 R16, 할로겐, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 을 나타내고,
R8 은 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 다르게는, R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 방향족 고리 (t) 상의 오르토 위치에 있는 경우, 이들은 서로를 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나: 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, 및 -CH2COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 다르게는, R16 및 R17 을 동일한 질소 원자가 지니고 있는 경우, R16 및 R17 은, 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지며 임의로는 이들을 지니고 있는 공통의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 -COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환될 수 있고;
X 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고,
Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고, 및
Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타내는 전술한 식 (I) 에 상응한다.
더욱 특히 바람직한 화합물 중에서는, 예를 들어, 하기를 포함하는 목록으로부터 선택되는 것을 들 수 있다:
1/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[((R)-5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
2/ 3-(2-{[(3-플루오로메틸옥세탄-3-일)-(5-메틸-푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
3/ 3-(2-{[(3-에틸옥세탄-3-일)-(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
4/ 2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조산
5/ 3-[2-히드록시-3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
6/ 3-[2-히드록시-3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
7/ (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
8/ 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
9/ 메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
10/ (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실산
11/ 3-[2-히드록시-3-(1-히드록시에틸)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
12/ 3-(2-히드록시-3-이소부티릴페닐아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
13/ 3-(4-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
14/ 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
15/ 3-[2-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
21/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술폰아미드
22/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술폰아미드
24/ 3-{[(5-메틸-푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조옥사졸-7-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
26/ tert-부틸 3-[[2-(3-디메틸카르바모일-2-히드록시페닐아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-(5-메틸푸란-2-일)메틸]-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트
27/ 3-(2-{[(4,5-디메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
31/ 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
32/ 메틸 1-[3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피페리딘-2-카르복실레이트
33/ 메틸 1-[3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
34/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)티오펜-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
35/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)-(5-메틸티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
36/ 3-(2-{[푸란-2-일-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
37a/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(4-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
37b/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
38/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(4-이소프로필푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
42/ 2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조니트릴
43/ 메틸 (R)-1-[3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술포닐]피롤리딘-2-카르복실레이트
44/ 메틸 (S)-1-[4-클로로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술포닐]피롤리딘-2-카르복실레이트
49/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[((R)-5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
51/ 메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트
52/ 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
53/ 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
본 발명에 따른 제 2 대상은 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 상기 기재한 바와 같은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을, 약학적으로 허용가능한 용매 또는 지지체와 조합하여 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 3 대상은, 의약으로서 사용되는, 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 및 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 그 밖에 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 4 대상은, α-케모카인-매개 질환의 치료에 사용되는, 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 및 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 그 밖에 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제 5 대상은, 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 및 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 그 밖에 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를 포함하는 약학적 조성물을 사용하는 α-케모카인 매개된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
α-케모카인 매개된 질환의 예로는, 호중구성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 성인에서의 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 이식 거부, 낭성 섬유증 및 피부암을 들 수 있다.
용어 "호중구성 피부병" 이란, 가장 넓은 의미로, 스위트 증후군, "에크린 한선염", SAPHO 증후군, 스네든 윌킨슨 증후군 (Sneddon Wilkinson syndrome), 괴저 농피증, 지속융기성 홍반, 건선, 통상적 건선, 농포성 건선, 수장족저 농포증, 발진성 농포증 (AGEP), 맥관염 수반 농포증, 유아 말단 농포증, 베체트병, 및 또한 특정 수포성 질환, 예컨대 피부염 형태 유래의 헤르페스, 호중구성 IgA 피부병, 표피내 IgA 농포증, 수포성 유천포창, IgA 천포창, 맥관염, Leroy Reiter Fiellinger 증후군, 두피의 농포증, 할로포 (Hallopeau) 의 연속말단피부염 및 시클로포스파미드-유도 골수형성부전 (dysmyelopoiesis) 수반, p-ANCA 항체 수반의, 혈관면역모세포 림프절병증 관련된 피부병을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 언급한 화합물 또는 약학적 조성물은 피부 질환, 예컨대 호중구성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 여드름 및 주사의 치료에 사용된다.
본 발명의 또다른 양태는 호중구성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 성인에서의 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 및 피부암을 포함하는 군의 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 및 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도, 또는 그 밖에 유효량의 일반식 (I) 에 상응하는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물 중 하나를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 의 화합물은 하기에 기재되거나 또는 이후 비제한적으로 제시되는 각종 제조예로부터 분명해지는 합성 경로 중 하나 이상에 따라 제조된다.
식 (III) 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로를 스킴 1 에 제시한다. 아민 R'2-NH2 및 R'3-NH2 에 의한 알킬 스쿠아레이트 중간체 (A) 의 순차적 처리에 의해 식 (III) 의 화합물을 수득한다. 식 (A) 에서, R'1 은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 상기 반응은 불활성 및 극성 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 (또는 용매 혼합물 중에서) 실시된다. 아민 R'2-NH2 및 R'3-NH2 는 유리 염기로서 또는 염 형태로 사용될 수 있다. 상기 반응은 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에서 25 ℃ 에서 또는 바람직하게는 50-80 ℃ 의 고온에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 완전 전환이 이루어지도록 하기 위해 통상 1 시간 내지 72 시간이다.
식 (IX) 의 아민 R'3-NH2 은 시판되는 시약으로부터 유기 합성 매뉴얼, 예를 들어 "Comprehensive Organic Functional Group Transformation" Vol. 1-7 A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn, C.W.Rees, Pergamon Press, 1998 에 기재된, 당업자에게 익히 공지된 방법을 이용하여 스킴 2 에 따라 제조된다.
1 차 알코올 (IV) [여기서 X 및 R 은 일반식 (I) 의 화합물에 관해 상기에서 각각 정의한 X 및 R5 와 동일한 의미를 지님] 을 Swern 의 조건 하에서 (Mancuso, A. J.; Huang, S.-L.; Swern, D. (1978). "Oxidation of long-chain and related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride" J. Org . Chem . 43 (12), 2480-2482) 또는 피리디늄 클로로크로메이트를 이용하여 식 (V) 의 알데히드로 산화시킨다.
식 (V) 의 알데히드를 아릴 또는 헤테로아릴 Grignard 시약으로 리튬화된 유도체로 연속 처리하여 식 (VI) 의 2 차 알코올을 수득한다. 상응하는 아지드 (VII) 는, 알코올 (VI) 로부터 이들을 메실레이트 (VIII) 로 전환시키고 금속 아지드 (예컨대 나트륨 아지드) 로 연속 처리함으로써 또는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 로 처리 후 아지드로 직접 전환시킴으로써 제조한다. 아지드 (VII) 를 최종적으로 각종 촉매 (예를 들어, 활성탄 상의 팔라듐) 의 존재 하에 수소를 이용해 또는 트리페닐포스핀으로의 처리 이후 이미도포스포란 중간체의 가수분해에 의해 상응하는 아민 (IX) 으로 환원시킨다 (Gololobov, Y. G. (1981), "Sixty years of staudinger reaction", Tetrahedron 37 (3), 437).
다르게는, 식 (IX) 의 1 차 아민 R'3-NH2 은 스킴 3 에 따라 시판되는 산 (X) [여기서 X 및 R 은 일반식 (I) 의 화합물에 관해 상기에서 각각 정의한 X 및 R5 와 동일한 의미를 지님] 으로부터 이들을 Weinreb 아미드 (XI) 로 전환시키고 (Nahm, S.; Weinreb, S. M. (1981), "N-methoxy-n-methylamides as effective acylating agents", Tetrahedron Letters 22, 3815), 이를 아릴 또는 헤테로아릴 Grignard 시약과의 또는 리튬화된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와의 반응 후 케톤 (XII) 을 수득하고, 이를 2 차 알코올 (VI) 로 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
스킴 2 에 기재된 단계에 따라, 알코올 (VI) 을 임의로는 식 (IX) 의 아민 R'3-NH2 으로 전환시킨다.
구조 (XV) 를 갖는 키랄 1 차 아민 R'3-NH2 는 또한 스킴 4 에 따라 온화한 조건 하에서 거울이성질체상 순수한 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (tert-butanesulfinamide, Elman's sulfinamide: Liu, G. et al. J. Am . Soc . Chem. 1997, 119, 9913) 와 알데히드 (IV) 와의 축합에 의해 제조할 수 있다. 이러한 반응에 의해 tert-부탄술피닐이민 (XIII) 이 수득된다. tert-부탄술피닐기는 Grignard 시약의 첨가를 위한 이민을 활성화시키고, 높은 부분입체선택성을 갖는 생성물 (XIV) 을 생성하기 위한 중요한 키랄 지향성 기로서 작용한다. 온화한 산성 조건 하에서 tert-부탄술피닐기의 탈보호에 의해 키랄 아민 (XV) 을 수득한다.
식 (XVIII) 의 3-아미노살리실산의 아미드 유도체는 스킴 5a/ 에 따라 3-니트로살리실산 (XVI) 으로부터 표준 펩티드 커플링 조건 (Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis Tetrahedron , Volume 60(11), 2447-2467, Han , S.-Y.; Kim , Y.-A.) 을 이용한 후, 적절한 촉매 (예컨대, 활성탄 상의 팔라듐) 의 존재 하에 수소를 이용하여 니트로기를 아미노기로 환원시켜 제조한다. 유도체 (XVIII) 를 시판되는 디메톡시스쿠아레이트 또는 디에톡시스쿠아레이트와 반응시켜 중간체 (XIX) 를 수득하여, 이를 1 차 아민 R'3-NH2 과 반응 후, 화합물 (XX) 로 전환시킨다.
대안적으로, 스킴 5b/ 에 따라 3-아미노살리실산 (XXI) 을 시판되는 디메톡시스쿠아레이트 또는 디에톡시스쿠아레이트와 커플링시켜 중간물 산 유도체 (XXII) 를 수득하고, 이를 1 차 아민 R'3-NH2 과 반응 후, 화합물 (XXIII) 을 수득한다. 상기 화합물 (XXIII) 을 마지막으로 식 RaRbNH 의 아민과 펩티드 커플링 반응에서 사용하여 식 (XX) 의 화합물을 수득할 수 있다.
예시로서, 본 발명의 일반식 (I) 에 상응하는 이하의 화합물들을 상기 제시된 스킴 중 하나에 따라 제조하였다.
실시예 1
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00015
단계 1:
(5- 메틸푸란 -2-일)(3- 메틸옥세탄 -3-일)메탄올
헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 12.0 ml (30 mmol, 1.7 eq) 를 -70 ℃ 로 냉각시킨 50 ml 의 테트라히드로푸란 중의 2.46 g (30 mmol, 1.7 eq) 의 2-메틸푸란의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 교반하고, 3 시간 동안 상온으로 되돌아오게 두었다. 반응 매질을 -70 ℃ 로 냉각시킨 후, 2.17 g (18 mmol, 1eq) 의 83% 의 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드를 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 증발시켰다.
3.02 g 의 (5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올을 주황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 92%.
단계 2:
2-[ 아지도 -(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]-5- 메틸푸란
5.30 g (19 mmol, 1.1 eq) 의 디페닐포스포릴 아지드를 50 ml 의 톨루엔 중의 3.02 g (17 mmol, 1 eq) 의 (5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 2.9 ml (19 mmol, 1.1 eq) 의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센을 적가하였다. 반응 매질을 상온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 가라앉혀 분리시키고, 유기 상을 물 및 이어서 1 N 염산으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 (95/5) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 Analogix SF40-150g, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 1.68 g 의 2-[아지도-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-메틸푸란을 주황색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 48%.
단계 3:
C-(5- 메틸푸란 -2-일)-C-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸아민
30 ml 의 에탄올 중의 1.68 g (8 mmol, 1 eq) 의 2-[아지도-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-메틸푸란의 용액을 252 mg (15 중량%) 의 10% 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 수소 분위기 압력 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 1.42 g 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 녹색조의 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 98%.
단계 4:
2-히드록시-N,N-디메틸-3- 니트로벤즈아미드
42.9 ml (0.50 mol, 3 eq) 의 옥살릴 클로라이드를 1200 ml 의 디클로로메탄 중의 30 g (0.16 mol, 1 eq) 의 3-니트로살리실산의 현탁액에 적가하였다. 30 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다 (대량의 가스가 나옴, 독성의 일산화탄소 증기를 포집하기 위한 시스템 장착). 반응 매질을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 0-5 ℃ 로 냉각시킨 후, 246 ml (0.49 mol, 3 eq) 의 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 2 N 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축 건조시키고, 잔사를 300 ml 1 N 수산화나트륨에 용해시켰다. 수용액 (적색) 을 300 ml 의 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 수상을 물-얼음 배쓰에서 냉각시키고, pH 를 대략 50 ml 의 6 N 염산을 이용해 2 로 조절하였다. 혼합물 (황색으로 변하였음) 을 300 ml 의 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 250 ml 의 물로 2 회, 및 이어서 250 ml 의 포화 염화나트륨 용액으로 1 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 33.5 g 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드를 솜털같은 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 97%.
단계 5:
3-아미노-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드
600 ml 의 에탄올 중의 33.5 g 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드의 용액을 70 ml 의 에탄올 중의 3.35 g 의 Pd/C 10% 의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 2 bar 의 수소 하에서 교반하였다. TLC 및 HPLC 컨트롤 (t=0.66 M+181). 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 29 g 의 3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 오일성 갈색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 100%.
단계 6:
3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드
질소 하에 상온에서, 39.7 g 의 디에톡시스쿠아레이트를 0 ℃ 로 냉각시킨 840 ml 의 에탄올 중의 28 g 의 3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드의 용액에 (15 분에 걸쳐) 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 및 48 시간 동안 상온에서 교반하였다. 700 ml 의 에탄올을 첨가하였다 (예상되는 생성물의 침전을 증가시킴)). 고체를 여과해 내고, 주위 (ambient) 에탄올로 세정하고, 건조시켰다. 36.9 g 의 (2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 밝은 카키 녹색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 78%.
단계 7:
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드
1.42 g (7.8 mmol, 2 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을, 100 ml 의 메탄올 중에 고온 조건 하에서 용해시킨 1.19 g (3.9 mmol, 1 eq) 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드에 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 22 시간 동안 교반하였다 (75% 의 생성물이 6 시간 후 형성됨). 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사 (녹색 오일) 를 98/2 디클로로메탄/메탄올로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 Analogix SF40-150g, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 무정형 고체를 디에틸 에테르에 흡수시키고, 여과하고, 진공 하에 45 ℃ 에서 건조시켰다.
1.51 g 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 88%. (Mp = 196-198 ℃); LC/MS: 98.69% [439].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H); 4.6 (dd, J=28.8 Hz, 2H); 5.6 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.88 (dd, J=11.2 Hz, 2H); 7.76 (q, J=9.3 Hz, 1H); 8.83 (d, J=9.7 Hz, 1H); 9.45 (s, 1H).
실시예 2
3-(2-{[(3- 플루오로메틸옥세탄 -3-일)-(5- 메틸 -푸란-2-일) 메틸 ]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드
Figure pct00016
단계 1:
(3- 플루오로메틸옥세탄 -3-일)메탄올
60 ml 의 디에틸렌 글리콜 중의 21.5 g (0.119 mol, 1 eq) 의 3-브로모메틸-3-히드록시메틸옥세탄 및 27.7 g (0.476 mol, 4 eq) 의 불화칼륨의 혼합물을 150 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 120 ml 의 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (18 × 30 ml) 및 이어서 에틸 아세테이트 (8 × 50 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 30/70 헵탄/에틸 아세테이트 (디에틸렌 글리콜 배제) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 SuperFlash SF40-240g) 상에서 크로마토그래피하였다. 10.55 g 의 (3-플루오로메틸옥세탄-3-일)메탄올을 무색 오일의 형태로 회수하였다. 수율 = 74%. TLC SiO2/헵탄:EtOAc (20/80), KMnO4 로 전개.
단계 2:
3- 플루오로메틸옥세탄 -3- 카르브알데히드
50 ml 의 디클로로메탄 중의 5.3 g (44 mmol, 1 eq) 의 (3-플루오로메틸옥세탄-3-일)메탄올의 용액을 220 ml 의 디클로로메탄 중의 15.2 g (70 mmol, 1.6 eq) 의 피리디늄 클로로크로메이트의 혼합물에 적가하였다. 5.3 g 의 셀라이트를 첨가하고, 반응 매질을 상온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 75 g 의 실리카 상에서 여과하고, 디클로로메탄로 용출시시켰다. 2.16 g 의 3-플루오로메틸옥세탄-3-카르브알데히드를 황색조의 액체의 형태로 수득하였다. 수율 = 42% (~9% 디클로로메탄 존재). TLC SiO2/CH2Cl2:MeOH (96/4), KMnO4 로 전개.
단계 3:
(3- 플루오로메틸옥세탄 -3-일)-(5- 메틸푸란 -2-일)메탄올
헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 11.0 ml (27 mmol, 1.5 eq) 를 -70 ℃ 로 냉각시킨 40 ml 의 테트라히드로푸란 중의 2.25 g (27 mmol, 1.5 eq) 의 2-메틸푸란의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 교반하고, 3 시간 동안 상온으로 되돌아오게 두었다. 반응 매질을 -70 ℃ 로 냉각시킨 후, 2.16 g (18 mmol, 1 eq) 의 3-플루오로메틸옥세탄-3-카르브알데히드를 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 매질을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 증발시켰다. 3.83 g 의 (3-플루오로메틸옥세탄-3-일)-(5-메틸푸란-2-일)메탄올을 짙은 주황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 71%. TLC SiO2/CH2Cl2:MeOH (96/4), KMnO4 로 전개.
단계 4:
2-[ 아지도 -(3- 플루오로메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]-5- 메틸푸란
5.80 g (21 mmol, 1.1 eq) 의 디페닐포스포릴 아지드를 50 ml 의 톨루엔 중의 3.83 g (19 mmol, 1 eq) 의 (3-플루오로메틸옥세탄-3-일)-(5-메틸푸란-2-일)메탄올의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 3.15 ml (21 mmol, 1.1 eq) 의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센을 적가하였다. 반응 매질을 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. (불균일한) 반응 매질을 물 및 에틸 아세테이트로 처리한 후, 가라앉혀 분리하였다. 유기 상을 1 N 염산으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 (91/9) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR-50SI/200G, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 2.25 g 의 2-[아지도-(3-플루오로메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-메틸푸란을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 53%. TLC SiO2/헵탄:EtOAc (80/20), KMnO4 로 전개.
단계 5:
C-(5- 메틸푸란 -2-일)-C-(3- 플루오로메틸옥세탄 -3-일)메틸아민
378 mg (17 중량%) 의 10% 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 40 ml 의 에탄올 중의 2.25 g (10 mmol, 1 eq) 의 2-[아지도-(3-플루오로메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-메틸푸란의 용액을 수소 분위기 압력 하에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 2.0 g 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-플루오로메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 회색조의 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 100%. TLC SiO2/헵탄:EtOAc (70/30), KMnO4 로 전개.
단계 6:
3-(2-{[(3- 플루오로메틸옥세탄 -3-일)-(5- 메틸 -푸란-2-일) 메틸 ]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드
1.50 g (7.5 mmol, 1.5 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-플루오로메틸옥세탄-3-일)메틸아민을, 100 ml 의 메탄올 중에 고온 조건 하에서 용해시킨 1.52 g (5.0 mmol, 1 eq) 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드에 첨가하였다. 반응 매질을 16 시간 동안 50 ℃ 에서 및 이 후 6 시간 동안 60 ℃ 에서 가열하였다. 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사 (녹색 오일) 를 98/2 디클로로메탄/메탄올로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR50SI-120G, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 무정형 고체를 디에틸 에테르에 흡수시키고, 여과하고, 45 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
1.85 g 의 3-(2-{[(3-플루오로메틸옥세탄-3-일)-(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. (Mp = 186-188 ℃). 수율 = 81%. LC/MS: 100% [457].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.26 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 4.47 (t, 2H); 4.59-4.81 (m, 4H); 5.7 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.3 (d, J=3.0 Hz, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.75 (q, J=9.5 Hz, 1H); 8.95 (d, J=12.6 Hz, 1H); 9.48 (s, 1H).
실시예 3
3-(2-{[(3- 에틸옥세탄 -3-일)-(5- 메틸푸란 -2-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00017
단계 1:
3- 에틸옥세탄 -3- 카르브알데히드
60 ml 의 디클로로메탄 중의 (3-에틸옥세탄-3-일)메탄올 (5.0 g, 43.0 mmol) 의 용액을 200 ml 의 디클로로메탄 중의 피리디늄 클로로크로메이트 (14.85 g, 68.9 mmol) 및 셀라이트 (4.30 g) 의 혼합물에 적가하였다. 반응 매질을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 70 g 의 실리카 상에서 여과하고, 클로로메탄으로 용출시켰다. 유기 상을 수합하고, 농축시켰다. 4.0 g 의 목적물을 담녹색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 82.3 %.
단계 2:
실시예 1 (단계 1) 에 준하는 방식으로, (3-에틸옥세탄-3-일)-(5-메틸푸란-2-일)메탄올을 제조하였다. 수율 = 82%.
단계 3:
실시예 1 (단계 2) 에 준하는 방식으로, 2-[아지도(3-에틸옥세탄-3-일)메틸]-5-메틸푸란을 제조하였다. 수율 = 513%.
단계 4:
실시예 1 (단계 3) 에 준하는 방식으로, C-(3-에틸옥세탄-3-일)-C-(5-메틸푸란-2-일)메틸아민을 제조하였다. 수율 = 94%.
단계 5:
실시예 1 (단계 7) 에 준하는 방식으로, 3-(2-{[(3-에틸옥세탄-3-일)-(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 제조하였다. 수율 = 66%, LC / MS: 97.0%, ES+ [454].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.43 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 4.34-4.40 (m, 2H); 4.55 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 5.55 (d, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.27 (d, 1H); 6.87-6.92 (m, 2H); 7.75-7.78 (dm, 1H); 8.95 (d, 1H); 9.46 (s, 1H); 10.00 (s, 1H).
실시예 4
2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4-디 옥소시클로 부트-1- 에닐아미노 )벤조산의 제조
Figure pct00018
단계 1:
3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2- 히드록시벤조산
15 ml 의 에탄올 중의 1.68 g (11 mmol, 1.1 eq) 의 3-아미노살리실산 및 1.70 g (10 mmol, 1 eq) 의 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 반 동안, 이어서 60 ℃ 에서 20 시간 동안 (66% 생성물 형성됨) 및 70 ℃ 에서 4 시간 동안 (55% 생성물 형성됨) 가열하였다. 반응 매질을 여과하고, 여액을 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR50SI-120G, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 고체를 소량의 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 여과하고, 55 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 1.04 g 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤조산을 황색-베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 38%.
단계 2:
2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4-디 옥소시클로 부트-1- 에닐아미노 )벤조산
453 mg (2.5 mmol, 1.5 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을, 50 ml 의 메탄올에 고온 조건 하에서 용해시킨 471 mg (1.7 mmol, 1 eq) 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시벤조산에 첨가하였다. 반응 매질을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 및 이어서 60 ℃ 에서 7 일 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR50SI-120G, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 고체를 소량의 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 여과하고, 55 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 310 mg 의 2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조산을 갈색 고체의 형태로 수득하였다. (Mp = 180-185 ℃). 수율 = 44%. LC/MS: 97.08% [412].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H); 4.6 (dd, J=28.8 Hz, 2H); 5.66 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.46 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.90 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.46 (s, 1H).
실시예 5
3-[2-히드록시-3-((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 ]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00019
단계 1:
(2-히드록시-3- 니트로페닐 )-((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
65 ml 의 디클로로메탄 중의 4.86 g (26 mmol, 1 eq) 의 3-니트로살리실산 및 12.16 g (26 mmol, 1 eq) 의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 혼합물을 13.7 ml (78 mmol, 3 eq) 의 N,N-디이소프로필에틸아민 존재 하에 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 10 ml 의 디클로로메탄 중의 4.52 g (4.10 mmol, 2 eq) 의 (R)-(+)-3-피롤리딘올의 용액을 적가하고, 반응 매질을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 1 N 수산화나트륨 용액으로 추출하고, 가라앉혀 분리시켰다. 수상을 1N 염산 용액을 이용해 산성화하고, 에틸 아세테이트 (5 × 150 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 7.83 g 의 (2-히드록시-3-니트로페닐)-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온을 금황색 무정형 고체의 형태로 수득하였다. 조질의 수율 > 100%. HPLC: 93% [252].
단계 2:
(3-아미노-2- 히드록시페닐 )-((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
100 ml 의 메탄올 중의 84% 의 7.83 g (26 mmol, 1 eq) 의 (2-히드록시-3-니트로페닐)-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온의 용액을 수소 분위기 압력 하에서 728 mg (10 중량%) 의 10% 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (96/4) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR-50SI/300G, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 3.63 g 의 (3-아미노-2-히드록시페닐)-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온을 황색 무정형 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 63%. SiO2 / CH2Cl2 90: MeOH 10, KMnO4 로 전개.
단계 3:
3- 에톡시 -4-[2-히드록시-3-((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 ]-시 클로부트 -3-엔-1,2- 디온
70 ml 의 에탄올 중의 3.63 g (16 mmol, 1 eq) 의 (3-아미노-2-히드록시페닐)-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 및 3.40 g (20 mmol, 1.2 eq) 의 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 여과하고, 여액을 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR-50SI-300G, Spot II 고체 퇴적 있음) 상에서 크로마토그래피하였다. 3.67 g 의 3-에톡시-4-[2-히드록시-3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]시클로부트-3-엔-1,2-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 66%.
단계 4:
3-[2-히드록시-3-((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 ]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
544 mg (3 mmol, 1.5 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을, 30 ml 의 메탄올에 고온 조건 하에서 용해시킨 693 mg (2 mmol, 1 eq) 의 3-에톡시-4-[2-히드록시-3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]시클로부트-3-엔-1,2-디온에 첨가하였다. 반응 매질을 50 ℃ 에서 3 일 동안 및 이후 60 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR-50SI/80G, Spot II) 이후 실리카 겔 (칼럼 puriFlash PF-15SIHP/25Gx2, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 694 mg 의 3-[2-히드록시-3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 주황색 무정형 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 72%. LC/MS: 99.6% [481].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 1.83-1.94 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.68 (m, 2H); 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H); 4.6 (dd, J=29.2 Hz, 2H); 5.02 (s, 1H); 5.64 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.06 (dd, J=3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.90 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.16 (d, J=6.9 Hz, 1H); 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.85 (dd, J=9.7 Hz, 1H); 9.50 (s, 1H).
실시예 6
3-[2-히드록시-3-((S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 ]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00020
실시예 5 (단계 1 내지 4) 에 준하는 방식으로, 3-[2-히드록시-3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. HPLC = 98.87% (2 개의 부분입체이성질체의 혼합물 53.84% + 45.03%).
1H NMR (메탄올-d4, 400 MHz): 1.40 (s, 3H); 1.90-2.15 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.47-3.65 (m, 1H); 3.66-3.90 (m, 3H); 4.35-4.55 (m, 3H); 4.79 (d, J=6.3 Hz, 1H); 4.82-5.00 (m, 1H); 5.67 (s, 1H); 6.00 (dd, J=2.8 Hz, J=0.7 Hz, 1H); 6.23 (d, J=3.0 Hz, 1H); 6.92 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.15-7.25 (m, 1H); 8.05 (bd, J=7.9 Hz, 1H).
실시예 7
(R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure pct00021
단계 1:
실시예 5 (단계 1) 에 준하는 방식으로, tert-부틸 (R)-1-(2-히드록시-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 68%.
단계 2:
실시예 5 (단계 2) 에 준하는 방식으로, tert-부틸 (R)-1-(3-아미노-2-히드록시벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 87%.
단계 3:
실시예 5 (단계 3) 에 준하는 방식으로, tert-부틸 (R)-1-[3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 66%.
단계 4:
tert -부틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
10 ml 의 메탄올 중의 253 mg (1.44 mmol, 1.2 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 및 516 g (1.2 mmol, 1 eq) 의 (R)-1-[3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤조일]피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 50 ℃ 에서 4 일 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 HP (칼럼 RediSep Rf Gold 40g, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 무정형 고체를 소량의 디에틸 에테르에 흡수시키고, 여과하고, 50 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다.
476 mg 의 tert-부틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트가 수득되었다. (Mp = 162-164 ℃). 수율 = 70%. LC/MS: 98.7% [565]: 2 개의 부분입체이성질체 존재.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.20 (s, 3H); 1.32 (s, 3H); 1.42 (s, 6H); 1.89 (m, 3H); 2.24 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 3.61 (m, 2H); 4.29 (dd, J=6.0 Hz, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.6 (dd, J=28.9 Hz, 2H); 5.64 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06 (dd, J=3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=3.0 Hz, 1H); 6.91-7.15 (m, 2H); 7.75-7.87 (m, 1H); 8.83 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.48 (s, 1H).
실시예 8
메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이 트의 제조
Figure pct00022
실시예 7 (단계 1 내지 4) 에 준하는 방식으로, 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)-메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다.
2 개의 형태이성질체 존재, 대략 80% 의 주요 형태이성질체 기재: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.32 (s, 3H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.15-2.35 (m, 4H), 3.55-3.75 (m, 5H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 3.1 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (bd, J = 7.52 Hz, 1H), 7.86 (bd, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (bd, J = 9.72 Hz, 1H), 9.49 (bs, 1H).
실시예 9
메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00023
실시예 7 (단계 1 내지 4) 에 준하는 방식으로, 메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)-메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다.
1H NMR /DMSO-d6, 400 MHz 1.33 (s, 3H); 1.88-1.92 (m, 3H); 2.26-2.33 (m,4H); 3.36-3.41 (m, 1H); 3.62-3.68 (m, 4H); 4.28-4.36 (m, 2H); 4.55-4.60 (m, 2H); 4.65 (d, j=6.2Hz, 1H); 5.65 (d, j=9.7Hz, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.25 (d, j=3.0Hz,1H); 6.94 (d, j=6.7Hz, 1H); 7.15 (d, j=7.5Hz, 1H); 7.86 (d, j=7.4Hz,1H); 8.83 (d, j=9.7Hz,1H); 9.49 (s, 1H); 10.00-11.20 (m, 1H)
실시예 10
(R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트1 - 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실산의 제조
Figure pct00024
단계 1:
(R)-1-[3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2- 히드록시벤조일 ]피롤리딘-2- 카르복실산
1.00 g (2.32 mmol) 의 tert-부틸 (R)-1-[3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 5 ml 의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 25 분 후, 반응 매질을 농축 건조시키고, 톨루엔에 흡수시키고, 이후 다시 농축시켰다. 분홍색 발포체가 수득되었다. 상기 발포체를 교반하에 디에틸 에테르로 흡수시키고, 이후 여과하였다. 0.75 g 을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 86%.
단계 2:
(R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트1 - 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실산
3 ml 의 메탄올 중의 494 mg (2.73 mmol) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 50 ℃ 의 47 ml 의 메탄올 중의 500 mg (1.34 mmol) 의 (R)-1-[3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤조일]피롤리딘-2-카르복실산의 용액에 첨가하였다. 3 일 후, 248 mg (1.37 mmol) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 첨가하였다. 4 일 후, 반응 매질을 농축 건조시켰다. 반응 매질을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 포화 염화암모늄 수용액 및 이후 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 고체를 교반 하에 디에틸 에테르 및 소량의 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 여과하였다. 400 mg 의 베이지색 고체가 수득되었다. 상기 고체를 실리카 겔 (에틸 아세테이트/아세톤/물: 50/50/2 이후 50/50/5) 상에서 크로마토그래피하였다. 240 mg 을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 35%, HPLC = 52.43% + 45.15% (2 개의 부분입체이성질체의 혼합물), Mp = 198-205 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): = 1.32 (s, 3H); 1.75-1.95 (m, 3H); 2.18-2.26 (m, 4H); 3.40-3.51 (m, 2H); 4.27-4.44 (m, 1H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.1 Hz, 1H); 5.66 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.05-6.06 (m, 1H); 6.25 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.80-6.88 (m, 1H); 7.01 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.80-7.85 (m, 1H); 8.92 (bd, J=9.4 Hz, 1H); 9.57 (s, 1H).
실시예 11
3-[2-히드록시-3-(1- 히드록시에틸 ) 페닐아미노 ]-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메 틸옥세탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00025
단계 1:
3- 에톡시 -4-[2-히드록시-3-(1- 히드록시에틸 ) 페닐아미노 ] 시클로부트 -3-엔-1,2-디온
50 ml 의 에탄올 중의 1.16 g (7.6 mmol, 1 eq) 의 2-아미노-6-(1-히드록시에틸)페놀 및 5.15 g (30.3 mmol, 4 eq) 의 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR-50SI/300G, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 800 mg 의 3-에톡시-4-[2-히드록시-3-(1-히드록시에틸)페닐아미노]시클로부트-3-엔-1,2-디온을 주황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 38%.
단계 2:
3-[2-히드록시-3-(1- 히드록시에틸 ) 페닐아미노 ]-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
15 ml 의 메탄올 중의 314 mg (1.73 mmol, 1.2 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 및 400 g (1.44 mmol, 1 eq) 의 3-에톡시-4-[2-히드록시-3-(1-히드록시에틸)페닐아미노]시클로부트-3-엔-1,2-디온의 혼합물을 50 ℃ 에서 2 일 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 HP (칼럼 RediSep Rf Gold 40g, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 상기 무정형 고체를 소량의 디에틸 에테르로 흡수시키고, 여과하고, 50 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 151 mg 의 3-[2-히드록시-3-(1-히드록시에틸)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 주황색 고체의 형태로 수득하였다. (Mp = 129-131 ℃). 수율 = 25%. LC/MS: 96.1% [412]: 2 개의 부분입체이성질체.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H); 2.26 (s, 3H); 4.29 (dd, J=6.1 Hz, 2H); 4.6 (dd, J=29.9 Hz, 2H); 5.06 (q, J=6.3 Hz, 1H); 5.64 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.06 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.25 (d, J=3.0 Hz, 1H); 6.82 (t, J=7.9 Hz, 1H); 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.76 (d, J=9.8 Hz, 1H ); 9.39 (s, 2H).
실시예 12
3-(2-히드록시-3- 이소부티릴페닐아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세 탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00026
단계 1:
2- 브로모페닐 이소부티레이트
100 ml 의 테트라히드로푸란 중의 25 g (145 mmol) 의 2-브로모페놀을 0 ℃ 에서 질소 하에 150 ml 의 테트라히드로푸란 중의 6.40 g (160 mmol) 의 수소화나트륨 (오일 중 60%) 의 현탁액에 적가하였다. 15 분 후, 26.5 ml (160 mmol) 를 적가하였다; 반응 매질이 고체로 되고, 이후 100 ml 의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 매질을 물로 가수분해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (수상 중의 침전물 존재, 분명히 염). 이후, 유기 상을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 34.75 g 의 무색 오일을 수득하였으며, 실리카 (100% 헵탄 이후 대략 90/10 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 여과하였다. 31.59 g 을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 90% (1H NMR 에서 이소부티르산 무수물 존재).
단계 2:
1-(2- 히드록시페닐 )-2- 메틸프로판 -1-온
시클로헥산 중의 1.4 M 의 sec-부틸리튬 100 ml 를 질소 하에 -85 ℃ 에서 300 ml 의 테트라히드로푸란 중의 31.59 g (130 mmol) 의 2-브로모페닐 이소부티레이트의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 30 분 동안 대략 -75 ℃ 에서 유지한 후, 서서히 상혼으로 되돌아가게 두었다. 2 시간 후, 소량의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 대략 400 ml 의 1 M 탄산이수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기 상을 회수하고, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 23.97 g 의 주황색 오일을 수득하여, 실리카 케이크 상에서 정제하였다. 수득한 잔사를 예비충전한 실리카 칼럼 (용출액 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하였다. 4.3 g 의 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 20%.
단계 3:
1-(2-히드록시-3- 니트로페닐 )-2- 메틸프로판 -1-온
1.6 ml 의 발연 질산을 20 분에 걸쳐 5 ℃ 로 냉각시킨 25 ml 의 아세트산 중의 4.1 g 의 1-(2-히드록시페닐)-2-메틸프로판-1-온의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다 (이후 TLC, 10/1 헵탄/에틸 아세테이트). 1-(2-히드록시페닐)-2-메틸프로판-1-온이 모두 소비되기 전에 반응을 정지시켰다. 반응 매질을 70 ml 의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4:1, 3 × 50 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 물 (20 ml) 및 이어서 포화 염화나트륨 용액 (25 ml) 으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 내고, 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 1.40 g 의 1-(2-히드록시-5-니트로페닐)-2-메틸프로판-1-온 및 1.2 g 의 1-(2-히드록시-3-니트로페닐)-2-메틸프로판-1-온을 수득하였다.
단계 4:
1-(3-아미노-2- 히드록시페닐 )-2- 메틸프로판 -1-온
20 ml 의 에탄올 중의 1.04 g 의 (2-히드록시-5-니트로페닐)-2-메틸프로판-1-온의 용액을 200 mg (20 중량%) 의 10% 활성탄 상 팔라듐의 존재 하에 수소 분위기 압력 하에서 밤새 교반하였다. 반응 종료시, 알코올 유도체 IV 가 또한 형성되었다. 용매를 증발시켜 내고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 (10/1) 로 용출시킨 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 390 mg 의 1-(3-아미노-2-히드록시페닐)-2-메틸프로판-1-온을 황색 오일의 형태로 수득하였다 (수율 = 44%). 220 mg 의 2-아미노-6-(1-히드록시-2-메틸프로필)페놀을 베이지색 고체 (수율 = 25%) 의 형태로 수득하였다.
단계 5:
3- 에톡시 -4-(2-히드록시-3- 이소부티릴페닐아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
4 ml 의 에탄올 중의 0.39 g (2.18 mmol, 1 eq) 의 1-(3-아미노-2-히드록시페닐)-2-메틸프로판-1-온 및 1.51 g (8.87 mmol, 4 eq) 의 3,4-디에톡시-3-시클로부트-3-엔-1,2-디온의 용액을 60 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축시켰다. 잔사 (1.80 g) 를 실리카 겔 (120 g 예비충전된 칼럼, 용출액 헵탄/에틸 아세테이트, 10% → 50% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하였다. 0.46 g 의 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 70%.
단계 6:
3- 에톡시 -4-(2-히드록시-3- 이소부티릴페닐아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
3 ml 의 메탄올 중의 551 mg (3.04 mmol, 2 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 50 ℃ 의 10 ml 의 메탄올 중의 0.46 g (1.52 mmol, 1 eq) 의 3-에톡시-4-(2-히드록시-3-이소부티릴페닐아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온의 용액에 첨가하였다. 15 시간 후, 침전물이 형성되었고, 이를 여과해내었다. 0.49 g 의 생성물을 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 73%, HPLC 순도 = 96.75%, Mp = 216-217 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): = 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H); 2.26 (s, 3H); 3.77 (sext, J=6.8 Hz, 1H); 4.28-4.31 (m, 2H); 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.64 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.72 (dd, J =8.3 Hz, J=1.0 Hz, 1H); 8.06 (dd, J=7.9 Hz, J=0.9 Hz, 1H); 8.86 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.57 (s, 1H); 13.00-13.20 (m, 1H).
실시예 13
3-(4-히드록시-2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5- 일아미노 )-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00027
단계 1:
에틸 2- 브로모메틸 -6- 메톡시벤조에이트
19.56 g 의 N-브로모숙신이미드 및 4.84 g 의 벤조일 퍼옥시드를 150 ml 의 사염화탄소 중의 19.40 g 의 에틸 2-메톡시-6-메틸벤조에이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 6 시간 동안 환류시켰다 (더이상의 변화 없음). 반응 매질을 5 ℃ 로 냉각하고, 숙신이미드를 여과하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 (2 × 150 ml) 으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash, IR-50SI/800G, Spot II) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 15.5 g 의 에틸 2-브로모메틸-6-메톡시벤조에이트를 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이후 이를 결정화하였다. 수율 = 56%.
단계 2:
7- 메톡시 -2- 메틸 -2,3- 디히드로이소인돌 -1-온
0 ℃ 의 메틸아민 (메탄올 중의 2 M) 의 용액을 메탄올 중의 14.82 g 의 에틸 2-브로모메틸-6-메톡시벤조에이트의 용액에 적가하고, 반응 매질을 5 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 2 일 동안 상온에서 교반하게 두었다. 용매를 증발시켜 내고, 30 ml 의 포화 탄산수소나트륨 용액을 잔사에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 4.52 g 의 7-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 수득하였다. 수율 = 47%.
단계 3:
7-히드록시-2- 메틸 -2,3- 디히드로이소인돌 -1-온
-78 ℃ 의 디클로로메탄 중의 3브롬화붕소의 1 M 용액 100 ml 를, 50 ml 의 디클로로메탄 중의 3.7 g 의 7-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 1 시간 동안 0 ℃ 로 되돌아가게 두었다. 반응 매질을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, 20 ml 의 메탄올 (온도 -60 ℃ 미만) 을 적가하여 천천히 가수분해하였다. 반응 매질을 30 ml 의 1 M 인산이수소나트륨 용액으로 세정하고, 수상을 에틸 아세테이트 (2 × 50 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 적정하였다. 2.6 g 의 7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 수득하였다.
단계 4:
7-히드록시-2- 메틸 -6-니트로-2,3- 디히드로이소인돌 -1-온
2.49 g (91.5 mmol) 의 7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 0 ℃ 에서 6 ml 의 진한 황산에 용해시켰다. 반응 매질을 -20 ℃ 로 냉각시키고, 1.8 ml 의 70% 의 진한 황산/질산의 4/5 혼합물을 첨가하였다. 10 분 후, 반응 매질을 물로 가수분해하였다. 염화나트륨을 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 C18 칼럼 상에서 2 회 크로마토그래피하였다 (40 g 예비충전된 칼럼, 물/아세토니트릴 구배). 350 mg 의 생성물을 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 11%.
단계 5:
6-아미노-7-히드록시-2- 메틸 -2,3- 디히드로이소인돌 -1-온
38 mg 의 10% 탄소 상 팔라듐을 질소 하에 20 ml 의 메탄올 중의 0.35 g (1.68 mmol) 의 7-히드록시-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이소인돌-1-온의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 수소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 예비충전된 C18 칼럼 (12 g 칼럼, 30 ml/min, 95/5 물/아세토니트릴) 상에서 크로마토그래피하였다. 0.19 g 의 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 64%.
단계 6:
3- 에톡시 -4-(4-히드록시-2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
10 ml 의 에탄올 중의 0.19 g (1.07 mmol) 의 6-아미노-7-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온 및 0.80 g (4.70 mmol) 의 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 혼합물을 60 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축시키고, 교반 하에 디에틸 에테르로 흡수시켰다 (침전물 형성). 수득한 고체를 여과해 내고, 디에틸 에테르로 2 회 세정하고, 건조시켰다. 235 mg 의 생성물을 수득하였다. 수율 = 73%.
단계 7:
3-(4-히드록시-2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5- 일아미노 )-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
3 ml 의 메탄올 중의 287 mg (1.58 mmol) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 55 ℃ 의 20 ml 의 메탄올 중의 235 mg (0.78 mmol) 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 55 ℃ 에서 24 시간 동안 가열한 후, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 (40 g 예비충전된 칼럼, 30 ml/min, 100% 디클로로메탄 이후 4% 의 메탄올) 상에서 크로마토그래피하였다. 잔사 130 mg 을 수득하여 분취용 TLC (용출액: 50/50/1 에틸 아세테이트/아세톤/물) 로 정제하였다. 52 mg 을 수득한 후, 디메틸 술폭시드로부터 침전시키고, 여과해 내었다. 15 mg 의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 4%, HPLC = 98.56%
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.04 (s, 3H); 4.28-4.31 (m, 2H); 4.40 (s, 2H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.64 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.26 (d, J=3.0 Hz, 1H); 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.84 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.50 (s, 1H); 9.76 (s, 1H).
실시예 14
3-[2-히드록시-3-( 피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 ]-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3-메 틸옥세 탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00028
단계 1:
실시예 1 (단계 4) 에 준하는 방식으로, (2-히드록시-3-니트로페닐)피롤리딘-1-일메탄온을 제조하였다.
단계 2:
실시예 1 (단계 5) 에 준하는 방식으로, (3-아미노-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일메탄온을 제조하였다.
단계 3:
100 ml 의 메탄올 중의 0.99 g (4.8 mmol) 의 (3-아미노-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일메탄온 및 2.73 g (19.2 mmol) 의 3,4-디메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 용액을 50 ℃ 에서 5 시간 반 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 2 회 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (300 g 예비충전된 칼럼:, 용출액 헵탄/에틸 아세테이트, 60% 에서 100% 로의 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하였다. 0.85 g 의 생성물을 담황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 56%.
단계 4:
3-[2-히드록시-3-( 피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 ]-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3-메 틸옥세 탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
3 ml 의 메탄올 용액 중의 385 mg (2.12 mmol) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 42 ml 의 메탄올 중의 443 mg (1.40 mmol) 의 3-에톡시-4-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]시클로부트-3-엔-1,2-디온의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 50 ℃ 에서 13 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 2 회 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0.62 g 의 생성물을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 95%, HPLC = 94.06%, Mp = 210 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.33 (s, 3H); 1.86 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 3.53 (m, 4H); 4.28-4.31 (m, 2H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.66 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.66 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.89 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J=7.9 Hz, J=1.4 Hz, 1H); 7.86 (dd, J=8.0 Hz, J=1.2 Hz, 1H); 8.86 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.50 (s, 1H); 11.56 (s, 1H).
실시예 15
3-[2-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐아미노 ]-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3-메 틸옥세 탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00029
단계 1:
실시예 5 (단계 1) 에 준하는 방식으로, (2-히드록시-3-니트로페닐)모르폴린-4-일메탄온을 제조하였다.
단계 2:
실시예 5 (단계 2) 에 준하는 방식으로, (3-아미노-3-히드록시페닐)모르폴린-4-일메탄온을 제조하였다.
단계 3:
3-[2-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐아미노 ]-4- 메톡시시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
100 ml 의 메탄올 중의 1.00 g (4.5 mmol) 의 (3-아미노-2-히드록시페닐)모르폴린-4-일메탄온 및 2.56 g (18.0 mmol) 의 3,4-디메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 용액을 50 ℃ 에서 5 시간 반 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 2 회 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용매를 증발시켜 내고, 잔사를 실리카 겔 (200 g 예비충전된 칼럼, 용출액 디클로로메탄/메탄올, 0 에서 5% 로의 메탄올) 상에서 크로마토그래피하였다. 0.81 g 의 황색 고체를 수득하였다 (오염 분획). 상기 고체를 교반 하에 메탄올에 흡수시키고, 여과하고, 메탄올로 헹구었다. 0.50 g 의 생성물을 담황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 33%.
단계 4:
3-[2-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐아미노 ]-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3-메 틸옥세 탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
3 ml 의 메탄올 용액 중의 205 mg (1.13 mmol) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 22 ml 의 메탄올 중의 249 mg (0.75 mmol) 의 3-[2-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노]-4-메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 현탁액에 첨가하였다. 이후, 반응 매질을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 상온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 2 회 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (25 g 예비충전된 칼럼:, 용출액 헵탄/에틸 아세테이트, 80% 에서 100% 로의 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하였다. 0.23 g 의 생성물을 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 64%, HPLC 순도 = 98.01%
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.20-3.70 (m, 8H); 4.29 (dd, J=6.2 Hz, J=2.4 Hz, 2H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.65 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.82-6.93 (m, 2H); 7.79 (dd, J=7.7 Hz, J=1.7 Hz, 1H); 8.86 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.40-9.55 (m, 1H); 9.85-10.20 (m, 1H).
실시예 16
3-(4- 히드록시피리미딘 -5- 일아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00030
단계 1:
3-(4- 히드록시피리미딘 -5- 일아미노 )-4- 메톡시시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
1.00 g (6.78 mmol, 1 eq) 의 5-아미노피리미딘 4-올 히드로클로라이드 및 0.95 ml (6.78 mmol, 1 eq) 의 트리에틸아민을 20 ml 의 메탄올 중의 3.86 g (27.16 mmol, 4 eq) 의 3,4-디메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 상온에 두었다. 침전물을 여과해 내고, 메탄올로 세정하였다. 1.19 g 의 생성물을 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 79%.
단계 2:
3-(4- 히드록시피리미딘 -5- 일아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
25 ml 의 메탄올 중의 300 mg (1.36 mmol, 1 eq) 의 3-(4-히드록시피리미딘-5-일아미노)-4-메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 및 504 mg (2.78 mmol, 2 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민의 혼합물을 50 ℃ 에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 여과하고, 불용물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 0.36 g 의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 72%, HPLC 순도 = 97.81%, Mp = 281 ℃ (분해).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.30 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.27-4.29 (m, 2H); 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.62 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.60 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.05-6.06 (m, 1H); 6.25 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.98 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.58 (s, 1H); 12.88 (s, 1H).
실시예 17
3-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2-디 히드로퀴 놀린-3- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00031
단계 1:
실시예 1 (단계 6) 에 준하는 방식으로, 3-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. 수율 = 67%.
단계 2:
실시예 1 (단계 7) 에 준하는 방식으로, 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. 수율 = 31%, Mp = 155-161 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.33 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.30 (t, J=4.2-5.6 Hz, 2H); 4.58 (d, J=6.1 Hz, 1H); 4.65 (d, J=9.3 Hz, 1H); 5.65 (d, J=9.3 Hz, 1H); 6.07 (s, 1H); 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H); 7.30 (t, J=6.1-6.4 Hz, 1H); 7.45-7.65 (m, 3H); 8.38 (s, 1H); 9.16 (d, J=9.4 Hz, 1H); 9.88 (s, 1H).
실시예 18
3-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-4-(6- 메틸 -2-옥소-2H-피란-3-일아미노) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00032
단계 1:
실시예 1 (단계 6) 에 준하는 방식으로, 3-메톡시-4-(6-메틸-2-옥소-2H-피란-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다.
단계 2:
실시예 1 (단계 7) 에 준하는 방식으로, 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(6-메틸-2-옥소-2H-피란-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다.
실시예 19
3-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2-디 히 드로피리딘-3- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00033
단계 1:
실시예 1 (단계 6) 에 준하는 방식으로, 3-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. 수율 = 50%.
단계 2:
실시예 1 (단계 7) 에 준하는 방식으로, 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. 수율 = 86%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.31 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 4.27-4.29 (m, 2H); 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.63 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.62 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.05-6.06 (m, 1H); 6.24 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.29 (t, J=7.1 Hz, 1H); 7.41 (dd, J=6.7 Hz, J=1.6 Hz, 1H); 8.00 (dd, J=7.4 Hz, J=1.5 Hz, 1H); 9.08 (bd, J=9.8 Hz, 1H); 9.70 (s, 1H).
실시예 20
3-(2- 히드록시피리딘 -3- 일아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}- 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00034
실시예 1 (단계 6 및 7) 에 준하는 방식으로, 3-아미노피리딘-2-올로부터 3-(2-히드록시피리딘-3-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. HPLC 94.84%, ES- [369].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.31 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H); 4.57-4.65 (m, 2H); 5.63 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.02 ( s, 1H); 6.20-6.25 (m, 2H); 7.05-7.06 (m, 2H); 8.03-8.05 (m, 1H); 9.05 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.64 (s, 1H)
실시예 21
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤젠술폰아미드의 제조
Figure pct00035
단계 1:
2- 메톡시 -N,N- 디메틸벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 2 M 용액 72 ml (144 mmol, 3 eq) 를 질소 하에 0 ℃ 의 300 ml 의 테트라히드로푸란 중의 9.90 g (47.9 mmol, 1 eq) 의 2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드의 용액에 적가하였다. 30 분 후, 반응 매질을 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 다시 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 8.78 g 의 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 85%.
단계 2:
2-히드록시-N,N- 디메틸벤젠술폰아미드
디클로로메탄 중의 트리브로모보란의 1 M 용액 200 ml (200 mmol, 4.9 eq) 를 질소 하에 -70 ℃ 의 250 ml 의 디클로로메탄 중의 8.78 g (40.8 mmol, 1 eq) 의 2-메톡시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 1 시간 동안 -70 ℃ 에 두고, 이후 1 시간 반 동안 10 ℃ 로 되돌아가게 두었다. 이후, 반응 매질을 -70 ℃ 로 냉각시키고, 대략 100 ml 의 메탄올을 적가하였다 (대략 1 시간의 첨가). 이후, 반응 매질을 상온으로 되돌아가게 두고, 농축시켰다. 수득한 잔사를 용출액 6/4 헵탄/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 상에서 여과해 내었다. 7.81 g 의 생성물을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 95%.
단계 3:
2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
2.24 ml (47.4 mmol, 1.3 eq) 의 90% 발연 질산을 15 분에 걸쳐 5 ℃ 의 배쓰에서 35.5 ml 의 아세트산 중의 7.17 g (35.6 mmol, 1 eq) 의 2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드의 혼합물에 첨가하였다. 이후, 반응 매질을 상온에서 교반하였다. 1 시간 반 후, 반응 매질을 물 및 염수로 가수분해하였다. 이후, 반응 매질을 4/1 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물 (2 × 100 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 고체 (8.66 g) 를 GUL1537-178 과 수합하고, 실리카 겔 (예비충전된 칼럼, 용출액 헵탄/(에틸 아세테이트 + 1% 메탄올), 20% 에서 65% 로의 (에틸 아세테이트 + 1% 메탄올)) 상에서 크로마토그래피하였다. 오르토 이성질체가 풍부한 분획, 즉 3.7 g 의 황색 고체를 단리하였다. 상기 고체를 40 ml 의 에탄올로부터 재결정화하였다. 1.93 g 의 생성물을 담황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 20%.
단계 4:
3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸- 벤젠술폰아미드
104 mg (10 중량%) 의 10% 탄소 상 팔라듐을 20 ml 의 메탄올 및 20 ml 의 테트라히드로푸란 중의 1.01 g (4.10 mmol) 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 수소 분위기 하에 17 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 0.94 g 의 생성물을 갈색 고체의 형태로 수득하였다. 정량적 수율.
단계 5:
2-히드록시-3-(2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-N,N- 디메틸벤젠술폰아미드
20 ml 의 메탄올 중의 0.94 g (4.10 mmol) 의 3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 및 2.47 g (17.40 mmol) 의 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 혼합물을 상온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축시켰다. 잔사 (3.29 g) 를 실리카 겔 (200 g 예비충전된 칼럼, 100 ml/min, 용출액 헵탄/에틸 아세테이트, 50% 에서 85% 로의 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하였다. 0.86 g 의 생성물을 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 64%.
단계 6:
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤젠술폰아미드
20 ml 의 메탄올 중의 284 mg (0.87 mmol, 1 eq) 의 2-히드록시-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 및 318 mg (1.75 mmol) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민의 혼합물을 50 ℃ 에서 3 일 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 2 회 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0.29 g 의 생성물을 황토색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 70%, HPLC = 98.68%, Mp = 123 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.73 (s, 6H); 4.28-4.30 (m, 2H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.62 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06-6.07 (m, 1H); 6.27 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.32 (dd, J=8.0 Hz, J=1.3 Hz, 1H); 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H); 8.80 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.54 (s, 1H); 9.66 (s, H).
실시예 22
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤젠술폰아미드의 제조
Figure pct00036
단계 1:
2- tert -부틸-6- 클로로벤조옥사졸 -7-술폰산 디메틸아미드
테트라히드로푸란 중의 4.05 ml 의 트리에틸아민 (29.20 mmol; 3.0 eq) 및 29.2 ml 의 2 M 디메틸아민 (58.41 mmol; 6.0 eq) 을 질소 하에 0 ℃ 에서 90 ml 의 테트라히드로푸란 중의 3.0 g 의 2-tert-부틸-6-클로로벤조옥사졸-7-술포닐 클로라이드 (9.73 mmol; 1.0 eq) 의 용액에 첨가하였다. 2 시간 반 후, 반응 매질을 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
2.96 g 의 2-tert-부틸-6-클로로벤조옥사졸-7-술폰산 디메틸아미드를 수득하였다. 수율 = 95.98%.
단계 2:
3-아미노-6- 클로로 -2-히드록시-N,N- 디메틸벤젠술폰아미드
3.4 ml 의 황산 (63.59 mmol; 1.16 V) 및 3.4 ml 의 물을 13 ml 의 1,4-디옥산 중의 2.93 g 의 2-tert-부틸-6-클로로벤조옥사졸-7-술폰산 디메틸아미드 (9.25 mmol; 1.0 eq) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 4 시간 반 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축시켰다. 130 ml 의 1 M 수산화나트륨을 잔사 (pH = 10) 에 첨가하고, 이후 400 ml 의 물을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 × 250 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (250 g 예비충전된 칼럼: 용출액 헵탄/에틸 아세테이트, 20% 에서 40% 로의 에틸 아세테이트, 유량 100 ml/min) 상에서 크로마토그래피하였다. 1.66 g 의 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 수득하였다. 수율 = 72%.
단계 3:
6- 클로로 -2-히드록시-3-(2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (1.59 g; 6.34 mmol; 1.0 eq) 를 80 ml 의 메탄올 중의 3,4-시클로부탄-1,2-디온 (1.80 g; 12.68 mmol; 2.0 eq) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과해 내었다. 여액을 농축시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 (240 g 예비충전된 칼럼: 용출액 헵탄/에틸 아세테이트, 40% 에서 70% 로의 에틸 아세테이트, 100 ml/min) 상에서 크로마토그래피하였다. 1.04 g 의 6-클로로-2-히드록시-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 수득하였다. 수율 = 45%.
단계 4:
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤젠술폰아미드
20 ml 의 메탄올 중의 6-클로로-2-히드록시-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (0.25 g; 0.69 mmol; 1.0 eq) 및 C-[(R)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)]메틸아민 (0.19 g; 1.04 mmol; 1.5 eq) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 23 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축시키면서 수 밀리리터의 용매를 남기고, 진공 하에 여과하였다. 수득한 고체를 메탄올로 세정하였다. 210.00 mg 의 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(1-메틸시클로부틸)-(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술폰아미드를 수득하였다. 수율 = 59.43%, Mp = 152 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=3.1 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J=9.8 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)
실시예 23
3-(3H- 벤조트리아졸 -4- 일아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00037
단계 1:
3-(3H- 벤조트리아졸 -4- 일아미노 )-4- 메톡시시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
30 ml 의 메탄올 중의 2.045 g (15.2 mmol, 1 eq) 의 1H-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 및 1.80 g (12.7 mmol, 1 eq) 의 3,4-디메톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 혼합물을 상온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 매질 (고체) 을 여과하였다. 3-(3H-벤조트리아졸-4-일아미노)-4-메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 및 4-비스(3H-벤조트리아졸-4-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온의 2.04 g 의 혼합물을 황색 고체의 형태로 수득하였다. 생성물의 혼합물 (29% 적절한 생성물). 수율 = 19%.
단계 2:
3-(3H- 벤조트리아졸 -4- 일아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}- 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
25 ml 의 메탄올 중의 29% 의 263 mg (1.45 mmol, 1.2 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 및 1.02 g (1.21 mmol, 1 eq) 의 3-(3H-벤조트리아졸-4-일아미노)-4-메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 불용물 (이량체) 을 여과해 내고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash PF-30SIHP/40G, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 상기 유기 상을 1 N 인산이수소나트륨 용액으로 수 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 205 mg 의 3-(3H-벤조트리아졸-4-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 황색 고체의 형태로 수득하였다. (Mp = 178-180 ℃). 수율 = 43%, LC / MS: 95.97% [393].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.35 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 4.31 (t, J=5.8 Hz, 1H); 4.6 (dd, J=24.4 Hz, 2H); 5.67 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.08 (dd, J=3.1 Hz, 1H); 6.30 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.45-7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H); 8.93 (d, J=9.2 Hz, 1H); 10.6 (s, 1H); 15.87 (s, 1H).
실시예 24
3-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-4-(2-옥소-2,3- 디히드로벤조옥사졸 -7- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
Figure pct00038
단계 1:
2-아미노-6-니트로페놀
8.6 g 의 2,6-디니트로페놀 (46.71 mmol) 을 95 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이후, 상기 용액을 탈기시키고, 0.86 g (10 중량%) 의 10% 탄소 상 팔라듐을 첨가하였다. 반응 매질을 수소 분위기 하에 6 일 동안 상온에서 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득한 잔사를 100% 디클로로메탄에서 80/20 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔의 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 3.43 g 의 생성물을 짙은 구리색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 48%.
단계 2:
7-니트로-3H- 벤조옥사졸 -2-온
6 ml 의 에틸 아세테이트 중의 균일 현탁액 중의 2.27 g 의 N,N'-카르보닐디이미다졸 (14 mmol, 1.4 eq) 을 10 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중의 1.54 g 의 2-아미노-6-니트로페놀 (10 mmol, 1 eq) 에 첨가하였다. 반응 매질을 격렬하게 3 시간 동안 교반한 후, 10 ml 의 물을 첨가하였다. 교반을 15 분 동안 지속한 후, 대략 3/4 의 에틸 아세테이트를 증발시켜 내었다. 반응 매질을 0 ℃ 가 되게 한 후, 2ml 의 37% 염산을 첨가하였다. 다시 교반을 15 분 동안 지속하였다. 반응 매질을 여과하였다. 수득한 고체를 1 N 염산 용액, 물 및 물-에탄올 (4:1) 혼합물로 세정한 후, 오븐 건조시켰다. 1.3 g 의 생성물을 담황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 73%.
단계 3:
7-아미노-3H- 벤조옥사졸 -2-온
5 ml 의 에탄올 중의 0.3 g 의 7-니트로-3H-벤조옥사졸-2-온 (1.67 mmol) 의 용액을 탈기시킨 후, 0.03 g (10 중량%) 의 탄소 상 팔라듐 (5%- 50% 습식) 을 첨가하였다. 반응 매질을 수소 분위기 하에 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 0.25 g 의 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 99%.
단계 4:
3- 에톡시 -4-(2-옥소-2,3- 디히드로벤조옥사졸 -7- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2-디온
9 ml 의 에탄올 중의 0.247 g 의 7-아미노-3H-벤조옥사졸-2-온 (1.6 mmol, 1 eq) 및 0.36 ml 의 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (2.5 mmol, 1.5 eq) 의 혼합물을 상온에서 2 일 동안 교반하였다 (침전물 형성). 에탄올을 첨가하여 침전물 떨어짐을 촉진시키고, 이것을 여과해 내고, 디에틸 에테르로 세정하고, 45 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 0.35 g 의 생성물을 밝은 카키색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 78%.
단계 5:
3-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-4-(2-옥소-2,3- 디히드로벤조옥사졸 -7- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
6 ml 의 메탄올 중의 0.35 g (1.28 mmol, 1 eq) 의 3-에톡시-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조옥사졸-7-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 및 0.278 g (1.53 mmol, 1.2 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민의 혼합물을 65 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사를 95/5 디클로로메탄/메탄올로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 페이스트를 에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 0.24 g 의 생성물을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 46%. HPLC 96.4%, ES+ [410].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.33 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 4.29-4.31 (m, 2H); 4.58 ( d, J=6.3 Hz, 2H); 4.64 ( d, J=6.2 Hz, 2H); 5.62 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.07 (m, 1H); 6.28 (m, 1H); 6.78-6.80 (m, 1H); 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.62 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.84 (s, 1H); 11.79 (s, 1H).
실시예 25
디메틸아미드 3-히드록시-4-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )티오펜-2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00039
단계 1:
디메틸아미드 3-히드록시-4-(2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )티오펜-2- 카르복실레이트
52 ml 의 메탄올 중의 5.20 g (27.92 mmol, 1.0 eq) 의 디메틸아미드 4-아미노-3-히드록시티오펜-2-카르복실레이트 및 5.95 g (41.88 mmol, 1.5 eq) 의 3,4-디메톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 혼합물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 불용물을 여과해 내고, 45 ℃ 에서 진공 하에 오븐-건조시켰다. 7.38 g 의 디메틸아미드 3-히드록시-4-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 89%.
단계 2:
디메틸아미드 3-히드록시-4-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )티오펜-2- 카르복실레이트
15 ml 의 메탄올 중의 300 mg (1.01 mmol, 1.0 eq) 의 디메틸아미드 3-히드록시-4-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)티오펜-2-카르복실레이트 및 220 mg (1.21 mmol, 1.2 eq) 의 C-[(R)-C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)]메틸아민의 혼합물을 상온에서 2 시간 반 동안 교반한 후, 50 ℃ 에서 21 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (75/25) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR-50SI/40G, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 350 mg 의 디메틸아미드 3-히드록시-4-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 78%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 4.29 (dd, J=2.9-6.2 Hz, 2H), 4.60 (dd, J=6.2-20.4 Hz, 2H), 5.60 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=1.0-3.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.67 (d, J=9.8 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
실시예 26
tert -부틸 3-[[2-(3- 디메틸카르바모일 -2- 히드록시페닐아미노 )-3,4- 디옥소 - 시 클로부트-1- 에닐아미노 ]-(5- 메틸푸란 -2-일) 메틸 ]-3- 메틸아제티딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00040
단계 1:
실시예 1 (단계 1) 에 준하는 방식으로, tert-부틸 3-[히드록시-(5-메틸푸란-2-일)메틸]-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 100%.
단계 2:
실시예 1 (단계 2) 에 준하는 방식으로, tert-부틸 3-[아지도-(5-메틸푸란-2-일)메틸]-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 48%.
단계 3:
실시예 1 (단계 3) 에 준하는 방식으로, tert-부틸 3-[아미노-(5-메틸푸란-2-일)메틸]-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 75%.
단계 4:
실시예 1 (단계 7) 에 준하는 방식으로, tert-부틸 3-[[2-(3-디메틸카르바모일-2-히드록시페닐아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노]-(5-메틸푸란-2-일)메틸]-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 88%, Mp = 162-165 ℃, LC/MS: 99.56% [538].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.27 (s, 3H); 1.36 (s, 9H); 2.27 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 3.55 (s, 2H); 3.9 (m, 2H); 5.45 (d, 1H); 6.07 (dd, J=3.0 Hz, 1H); 6.29 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.75 (d, J=2.9 Hz, 1H); 8.8 (d, 1H); 9.42 (s, 1H); 10.1 (s, 1H).
실시예 27
3-(2-{[(4,5- 디메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 시클로부트-1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00041
단계 1:
실시예 1 (단계 1) 에 준하는 방식으로, 2,3-디메틸푸란으로부터 (4.5-디메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올을 제조하였다. 수율 = 65%.
단계 2:
실시예 1 (단계 2) 에 준하는 방식으로, 5-[아지도(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-2,3-디메틸푸란을 제조하였다. 수율 = 60%.
단계 3:
실시예 1 (단계 3) 에 준하는 방식으로, C-(4.5-디메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 에스테르를 제조하였다. 수율 = 96%.
단계 4:
실시예 1 (단계 7) 에 준하는 방식으로, 3-(2-{[(4.5-디메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 제조하였다. 수율 = 75%, Mp = 207-209 ℃, LC/MS: 97.42% [453].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 1.88 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 4.28 (dd, J=6.2 Hz, 2H); 4.6 (dd, J=29.6 Hz, 2H); 5.59 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.15 (s, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.76 (dd, J=6.6 Hz, 1H); 8.80 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.45 (s, 1H); 10.0 (s, 1H).
실시예 28
3-(2-{[(3- 메틸옥세탄 -3-일)-(3- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-아미노}-3,4- 디옥소시클로 부트-1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00042
단계 1:
(3- 메톡시페닐 )-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메탄올
테트라히드로푸란 (25 ml, 25.0 mmol) 중의 1.0 M 마그네슘 m-메톡시벤젠 브로마이드를, -70 ℃ 로 냉각시킨 8 ml 의 테트라히드로푸란 중의 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드 (0.5 g, 5.0 mmol) 의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 -70 ℃ 에서 교반한 후, 0 ℃ 로 되돌아가게 두고, 포화 염화나트륨 용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 증발시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔의 카트리지 (헵탄/에틸 아세테이트, 구배 90/10 에서 60/40 로 용출시킴) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.45 g 의 생성물을 농후한 무색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 43%.
단계 2:
실시예 1 (단계 2) 에 준하는 방식으로, 3-[아지도(3-메톡시페닐)메틸]-3-메틸옥세탄을 제조하였다. 수율 = 28%.
단계 3:
실시예 1 (단계 3) 에 준하는 방식으로, C-(3-메톡시페닐)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 제조하였다. 수율 = 64%.
단계 4:
실시예 1 (단계 7) 에 준하는 방식으로, 3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)-(3-메톡시페닐)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 제조하였다. 수율 = 76%, HPLC 94.3%, ES+ [466].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.09 (s, 3H); 2.95 (s, 6H); 3.77 (s, 3H); 4.18 (d, 1H); 4.29 (d, 1H); 4.74 (t, 2H); 5.58 (d, 1H); 6.82-6.93 (m, 5H); 7.34 (t, 1H); 8.74 (d, 1H); 9.40 (s, 1H); 10.05 (s, 1H).
실시예 29
3-(2-{[(3- 메틸옥세탄 -3-일)-(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로 부트-1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00043
실시예 28 (단계 1 내지 4) 에 준하는 방식으로, 3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)-(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 제조하였다. HPLC 98.97%, ES+[465].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.28 (s, 3H); 2.95 (s, 6H); 3.75 (s, 3H); 4.18 ( d, 1H); 4.29 (d, 1H); 4.67 (d, 1H); 4.72 (d, 1H); 5.56 (d, 1H); 6.88 (d, 2H); 6.97 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.72-7.74 (m, 1H); 8.74 (d, 1H); 9.40 (s, 1H)
실시예 30
3-(2-{[ 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소 시클로부트-1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00044
단계 1:
실시예 28 (단계 1) 에 준하는 방식으로, 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올을 제조하였다. 수율 = 62%.
단계 2:
실시예 1 (단계 2) 에 준하는 방식으로, C-벤조[1,3]디옥솔-5-일-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아지드를 제조하였다. 수율 = 33%.
단계 3:
실시예 1 (단계 3) 에 준하는 방식으로, C-벤조[1,3]디옥솔-5-일-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을 제조하였다. 수율 = 99%.
단계 4:
실시예 1 (단계 7) 에 준하는 방식으로, 3-(2-{[벤조[1,3]디옥솔-5-일-(3-메틸옥세탄-3-일)-메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 제조하였다. 수율 = 57%, HPLC 98.0%, ES+ [480].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.29 (s, 3H); 2.95 (s, 6H); 4.17 (d, J=6.0Hz, 2H); 4.28 (d, J=6.1Hz, 2H); 4.68-473 (m, 2H); 5.51 (d, J=9.8Hz, 2H); 6.03 (s, 2H); 6.74-6.77 (m, 1H); 6.84-6.95 (m, 4H); 7.71-7.73 (m, 1H); 8.70 (d, , 1H) 9.40 (s, 1H); 10.05 (s, 1H).
실시예 31
3-[3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 ]-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3-메 틸옥세 탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00045
단계 1:
(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-(3- 니트로페닐 ) 메탄온
2.22 g 의 트리에틸아민 (20 mmol), 이후 1.74 g 의 피롤리딘-3-올 (20 mmol) 을, 0 ℃ 로 냉각시킨 40 ml 의 디클로로메탄 중의 3.71 g 의 3-니트로벤조일 클로라이드 (20 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 50 ml 의 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 50 ml 의 1 N 염산 용액 및 이후 50 ml 의 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 3.78 g 의 (3-히드록시피롤리딘-1-일)-(3-니트로페닐)메탄온을 수득하여 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. 수율 = 80%.
단계 2:
(3- 아미노페닐 )-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
40 ml 의 에탄올 중의 2.36 g 의 (3-히드록시피롤리딘-1-일)-(3-니트로페닐)메탄온의 혼합물을 300 mg 의 10% 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 수소 분위기 압력 하에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 50 ml 의 에탄올로 세정하였다. 용매를 30 ml 로 농축시켰다. 이러한 (3-아미노페닐)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온의 용액을 다음 단계에 사용하였다. 추정 수율 = 100%.
단계 3:
3- 에톡시 -4-[3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 ] 시클로부트 -3-엔-1,2-디온
에탄올 중의 (3-아미노페닐)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온의 용액 30 ml 및 6.81 g 의 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (40.0 mmol, 2.5 eq) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 잔사를 4/1, 2:1 의 헵탄/에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄/메탄올 (6%) 로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3.03 g 의 3-에톡시-4-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]시클로부트-3-엔-1,2-디온을 수득하였다. 수율 = 63%.
단계 4:
3-[3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 ]-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3-메 틸옥세 탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
15 ml 의 메탄올 중의 314 mg (1.73 mmol, 1.2 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 및 500 g (1.44 mmol, 1 eq) 의 3-에톡시-4-[2-히드록시-3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]시클로부트-3-엔-1,2-디온의 혼합물을 50 ℃ 에서 6 일 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (구배) 로 용출시킨 실리카 겔 HP (칼럼 RediSep Rf Gold 40g, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다.
388 mg 의 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 58%, Mp = 242-245 ℃, LC/MS: 98.24% [465].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 1.79-1.94 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 3.35-3.43 (m, 2H); 3.50-3.62 (m, 2H); 4.23 & 4.32 (d, J=37.7 Hz, 1H); 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H); 4.6 (dd, J=24.9 Hz, 2H); 4.95 (d, 1H); 5.59 (d, J=9.6 Hz, 1H); 6.06 (dd, J=3.0 Hz, 1H); 6.28 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.16 (dd, J=7.3 Hz, 1H); 7.40-7.47 (m, 2H); 7.64 (s, 1H); 8.27 (d, J=6.6 Hz, 1H); 9.80 (s, 1H).
실시예 32
메틸 1-[3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디 옥소시클로부트-1- 에닐아미노 ) 벤조일 ]피페리딘-2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00046
단계 1:
실시예 31 (단계 1) 에 준하는 방식으로, 메틸 1-(3-니트로벤조일)피페리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 84%.
단계 2:
실시예 31 (단계 2) 에 준하는 방식으로, 메틸 1-(3-아미노벤조일)피페리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 99%.
단계 3:
실시예 31 (단계 3) 에 준하는 방식으로, 메틸 1-[3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피페리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 81%.
단계 4:
실시예 31 (단계 4) 에 준하는 방식으로, 메틸 1-[3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피페리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 52%, Mp = 130-132 ℃, LC/MS: 97.12% [521].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.27 (m, 1H); 1.32 (s, 3H); 1.41-1.52 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 3.66-3.73 (d, 3H); 4.30 (dd, J=6.2 Hz, 1H); 4.6 (dd, J=24.6 Hz, 2H); 5.58 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.06 (dd, J=3.0 Hz, 1H); 6.28 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.03 (m, 1H); 7.42-7.51 (m, 3H); 7.64 (s, 1H); 8.27 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.80 (s, 1H).
실시예 33
메틸 1-[3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디 옥소시클로부트-1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00047
실시예 31 (단계 1 내지 4) 에 준하는 방식으로, 메틸 1-[3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.33 (s, 3H); 1.86-1.92 (m, 3H); 2.20-2.30 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 3.54-3.59 (m, 2H); 367 (s, 3H); 4.29-4.30 (dd, 2H); 4.47-4.51 (1H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.64 (d, J=6.3 Hz, 1H); 5.58 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.28 (d, 1H); 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 1H); 7.52-7.54 (m, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.09-7.11 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.81(s, 1H).
실시예 34
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3- 메틸옥세탄 -3-일)티오펜-2- 일메틸 ]아미노}-3,4-디 옥소시클로 부트-1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00048
실시예 28 (단계 1 내지 4) 에 준하는 방식으로, 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)티오펜-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 제조하였다. HPLC 96.6% ES+ [441]
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.35 (s, 3H); 2.89 (s, 6H); 4.31-4.34 (m, 2H); 4.65-4.69 (m, 2H); 5.95 (d, 1H); 6.88-6.92 (m, 2H); 7.02-7.07 (m, 2H); 7.53-7.55 (d, 1H); 7.74-7.76 (m, 1H); 8.82 (d 1H); 9.45 (s, 1H).
실시예 35
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3- 메틸옥세탄 -3-일)-(5- 메틸티오펜 -2-일) 메 틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00049
실시예 1 (단계 1 내지 7) 에 준하는 방식으로, 2-브로모-5-메틸티오펜으로부터 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)-(5-메틸티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 제조하였다.
HPLC 98.7%, ES+ [457].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.35 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 4.29-4.33 (m, 2H); 4.62-4.67 (m, 2H); 5.84 (d , J=9.7 Hz, 1H); 6.71-6.72 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.87-6.90 (d, 2H); 7.73-7.75 (m, 1H); 8.75 (d 1H); 9.43 (s, 1H); 10.00 (s, 1H);
실시예 36
3-(2-{[푸란-2-일-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1-에 닐아미 노)-2-히드록시-N,N- 디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00050
실시예 1 (단계 1 내지 7) 에 준하는 방식으로, 3-(2-{[푸란-2-일-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 제조하였다.
HPLC 96.8%, ES- [424].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.30 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 4.31 (d, J=6.2 Hz, 2H); 4.62 (d, J=6.3Hz, 1H); 4.67 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.71 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.41 (d, J=3.2 Hz, 1H); 6.48 (m, 1H); 6.87-6.92 (m, 2H); 7.71(m, 1H); 7.75-7.78 (m, 1H); 8.85 (d, J=9.7 Hz, 1H); 9.46 (s, 1H); 10.00 (s, 1H);
실시예 37a 및 37b
(a) 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(4- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드 및 (b) 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥 소시클로부트-1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00051
실시예 1 (단계 1 내지 7) 에 준하는 방식으로, 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(4-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드 및 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를, 위치선택성이 아니며 5- 및 2-위치에서 일어나는 3-메틸푸란의 리튬화 (lithiation) 로부터 제조하였다. 95/5 헵탄/에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 아지드 단계에서 위치이성질체의 분리를 실시하였음에 주목해야 한다.
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(4- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드 :
HPLC 93.8%, ES+ [440]
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.30 (s, 3H); 1.97 (s, 3H); 2.95 (s, 6H); 4.30 (d, J=6.1 Hz, 1H); 4.60 (d, J=6.1 Hz, 1H); 4.66 (d, J=6.0 Hz, 1H); 5.65 (d, J=12.2 Hz, 1H); 6.29 (s, 1H); 6.89-6.92 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.77 (m, 1H); 8.82 (d, J=9.6 Hz, 1H); 10.05 (s, 1H).
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드 :
HPLC 88.00% +12%, ES+ [440]
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.30 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 4.27 (d, J=6.1 Hz, 1H); 4.31 (d, J=6.3 Hz, 1H); 4.48 (d, J=6.1 Hz, 1H); 4.76 (d, J=6.1 Hz, 1H); 5.63 (d, J=9.7Hz, 1H); 6.36 (s, 1H); 6.87-6.91 (m, 2H); 7.61 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 9.00(d, J=9.6 Hz, 1H); 9.49 (s, 1H).
실시예 38
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(4- 이소프로필푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00052
실시예 1 (단계 1 내지 7) 에 준하는 방식으로, 3-이소프로필푸란으로부터 2-히드록시-3-(2-{[(4-이소프로필푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)-메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드를 제조하였다. HPLC 97.2%, ES- [466].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H); 1.30 (s, 3H); 6.68-2.73 (m, 1H); 2.94 (s, 6H); 4.29-4.31 (m, 2H); 4.60 (d, J=6.3 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.67 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.37 (s, 1H); 6.87-6.90 (m, 2H); 7.44 (s, 1H); 7.76-7.79 (m, 1H); 8.84 (d, J=9.7 Hz, 1H); 9.46 (bs, 1H); 10.00 (s, 1H).
실시예 39
3-(2-히드록시-6- 메톡시피리딘 -3- 일아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸 옥세탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00053
단계 1:
3-아미노-6- 메톡시 -1H-피리딘-2-온
1.0 g 의 6-메톡시-3-니트로-1H-피리딘-2-온 (5.88 mmol) 을 16 ml 의 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액을 탈기시킨 후, 10% 탄소 상 팔라듐 (0.10 g, 10 중량%) 을 첨가하였다. 반응 매질을 수소 분위기 하에 40 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 95/5 디클로로메탄/메탄올로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.30 g 의 화합물을 단리하였다. 수율 = 36%.
실시예 1 (단계 1 내지 3, 6 및 7) 에 준하는 방식으로, 3-(2-히드록시-6-메톡시피리딘-3-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. HPLC 98.8%, ES- [399].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.30 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.26-4.29 (m, 2H); 4.56 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.63 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.62 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.05-6.06 (m, 1H); 6.23-6.24 (m, 12H); 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H); 9.40 (s, 1H).
실시예 40
3-(6- 클로로 -2- 히드록시피리딘 -3- 일아미노 )-4-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸 옥세탄-3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00054
단계 1:
3-아미노-6- 클로로 -1H-피리딘-2-온
9.2 g 의 염화주석 2수화물 (40.7 mmol, 7 eq) 을 15 ml 의 에틸 아세테이트 중의 1.0 g 의 6-클로로-3-니트로-1H-피리딘-2-온 (5.73 mmol) 의 용액에 분할 첨가하였다. 반응 매질을 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 60 ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 14 g 의 중탄산나트륨 (분말) 으로 중화시켰다. 반응 매질을 여과하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 (2 × 15 ml) 로 세정하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔사를 95/5 디클로로메탄/메탄올로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.60 g 의 생성물을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 72%.
실시예 1 (단계 1 내지 3, 6 및 7) 에 준하는 방식으로, 6-클로로-3-니트로-1H-피리딘-2-온으로부터 3-(6-클로로-2-히드록시피리딘-3-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 제조하였다. HPLC 94.8%, ES- [402].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 4.33-4.35 (m, 2H); 4.62 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.68 (d, J=62 Hz, 1H); 5.68 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.12 (s, 1H); 6.31 (s, 1H); 8.18 (s, 2H); 9.00 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); 12.70-13.00 (s, 1H).
실시예 41
3-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-4-(2-옥소-2,3- 디 히드로-1H- 벤조이미다졸 -4- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00055
단계 1:
벤젠-1,2,3- 트리아민
메탄올 중의 0.05 mol/l 의 3-니트로벤젠-1,2-디아민의 용액을 유량 1 ml/min 으로 탄소 상 팔라듐의 카트리지 상에서 H-Cube 반응기에 통과시켰다. 1 시간 반 후, 생성물을 완전 수소화하였다. 용매를 농축시켰다. 450.7 g 의 벤젠-1,2,3-트리아민을 녹색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 > 100%.
단계 2:
4-아미노-1,3- 디히드로벤조이미다졸 -2-온
0.53 g (6.5 mmol, 2 eq) 의 N-N'-카르보닐이미다졸을 30 ml 의 아세토니트릴 중의 450.7 mg (3.24 mmol, 1 eq) 의 벤젠-1,2,3-트리아민의 용액에 분할 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 6 시간 동안 교반한 후, 70 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응을 50 ml 의 물을 첨가하여 중지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 낸 후, 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아: 95/5/2) 로 정제하였다. 229.9 mg 의 4-아미노-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온을 수득하였다. 수율 = 42%.
단계 3:
3- 에톡시 -4-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤조이미다졸 -4- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
0.86 ml 의 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (5.9 mmol, 1.5 eq) 을 21 ml 의 에탄올 중의 0.59 g 의 4-아미노-1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온 (4.0 mmol, 1 eq) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 2 일 동안 교반하였다 (침전물 형성). 에탄올을 첨가하여 침전물 떨어짐을 촉진시키고, 이것을 여과해 내고, 디에틸 에테르로 세정하고, 45 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 90/10 디클로로메탄/메탄올로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.42 g 의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 38.6%.
단계 4:
3-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-4-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤조이미다졸 -4- 일아미노 ) 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
0.33 g 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 (1.80 mmol, 1.2 eq) 을 0.41 g 의 3-에톡시-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 (1.50 mmol, 1 eq) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 65 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사를 0.1% 의 트리에틸아민을 포함하는 95/5 디클로로메탄/메탄올을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물이 실리카 위에 붙은 채로 남아 있다. 수득한 페이스트를 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 0.11 g 의 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 수득하였다. 수율 = 18%. HPLC 94.8%, ES- [407].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 4.28-4.30 (m, 2H); 4.59 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.66 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.59 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.07 (m, 1H); 6.27 (m, 1H); 6.75-6.77 (m, 1H); 6.88-6.94 (m, 2H); 8.16 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 10.72-10.75 (m, 2H).
실시예 42
2-히드록시-3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4-디 옥소시클로 부트-1- 에닐아미노 ) 벤조니트릴의 제조
Figure pct00056
실시예 1 (단계 1 내지 7) 에 준하는 방식으로, 3-아미노-2-히드록시벤조니트릴로부터 2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조니트릴을 제조하였다. HPLC 96.13% ES- [393].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 4.28-4.30 (m, 1H); 4.57 (d, J=6.3 Hz, 1H); 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.63 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.02 (m, 1H); 6.26 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 9.85 (d, 1H); 9.50 (s, 1H).
실시예 43
메틸 (R)-1-[3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4-디 옥소시클로 부트-1- 에닐아미노 ) 벤젠술포닐 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00057
단계 1:
메틸 (R)-1-(3- 니트로벤젠술포닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
3.38 ml 의 트리에틸아민을 0 ℃ 로 냉각시킨 30 ml 의 디클로로메탄 (30 ml) 중의 2.56 g 의 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 1.91 g 의 메틸 (R)-피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 용액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 매질을 상온에 두고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 50 ml 의 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 인산수소나트륨 용액 (2 × 50 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (50 ml) 으로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 3.00 g 의 메틸 (R)-1-(3-니트로벤젠술포닐)피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하여 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
메틸 (R)-1-(3-아미노-4- 클로로벤젠술포닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
40 ml 의 메탄올 중의 3.0 g 의 메틸 (R)-1-(3-니트로벤젠술포닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 혼합물을 300 mg 의 10% 탄소 상 팔라듐 (10 중량%) 의 존재 하에 수소 분위기 압력 하에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 용매를 증발시켜 내었다. 2.80 g 의 메틸 (R)-1-(3-아미노-4-클로로벤젠술포닐)피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하여 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 = 100%.
단계 3:
메틸 (R)-1-[3-(2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤젠술포닐 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
50 ml 의 메탄올 중의 2.54 g 의 메틸 (R)-1-(3-아미노-4-클로로벤젠술포닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 및 5.68 g 의 3,4-디메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시켜 내고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 (4:1, 2:1, 및 순수 에틸 아세테이트) 로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.92 g 의 메틸 (R)-1-[3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술포닐]피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 23%.
단계 4:
메틸 (R)-1-[3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4-디 옥소시클로 부트-1- 에닐아미노 ) 벤젠술포닐 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
30 ml 의 에탄올 중의 408.4 mg 의 메틸 (R)-1-[3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술포닐]피롤리딘-2-카르복실레이트 및 350 mg 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시켜 내고, 잔사를 50 ml 의 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 1 M 인산수소나트륨 용액으로 2 회 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 432 mg 의 메틸 (R)-1-[3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술포닐]피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 79%.
실시예 44
메틸 (S)-1-[4- 클로로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤젠술포닐 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이 트의 제조
Figure pct00058
단계 1:
메틸 (S)-1-(4- 클로로 -3- 니트로벤젠술포닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
0 ℃ 에서, 6 ml 의 물 중의 0.647 g (3.9 mmol) 의 메틸 (S)-피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 용액을 0.83 g 의 탄산나트륨 (7.8 mmol, 2 eq) 에 첨가하고, 이후 1.0 g (3.9 mmol) 의 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 분할 첨가하였다. 상기 매질을 0 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 N HCl 로 pH 5-6 이 되게 하였다. 추출 후, 수상을 중탄산나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 1.22 g (90%) 의 생성물을 수득하였다. 수율 = 90%.
단계 2:
메틸 (S)-1-(3-아미노-4- 클로로벤젠술포닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
5.56 g 의 염화주석 2수화물 (24.63 mmol, 7 eq) 을 9 ml 의 에틸 아세테이트 중의 1.21 g 의 4-클로로-N,N-디메틸-3-니트로-벤젠술폰아미드 (3.47 mmol) 의 용액에 분할 첨가하였다. 반응 매질을 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 12 ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 2.50 g 의 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 반응 매질을 여과하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 (2 × 15 ml) 로 세정하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔사를 50/50 디클로로메탄/메탄올로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.622 g 의 생성물을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 56%.
단계 3:
실시예 44 (단계 3) 에 준하는 방식으로, 메틸 (S)-1-[3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술포닐]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 32%.
단계 4:
실시예 44 (단계 4) 에 준하는 방식으로, 메틸 (S)-1-[4-클로로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 87%. HPLC 95.3%, ES- [576].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.34 (s, 3H); 1.55-1.70 (m, 1H); 1.75-1.93 (m, 2H); 1.95-2.10 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 3.20-3.33 (m, 1H); 3.35-3.50 (m, 1H); 3.67 (s, 1H); 4.29-4.32 (m, 2H); 4.45-4.55 (m, 1H); 4.59 (d, J=6.0 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.0 Hz, 1H); 5.65 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.09 (s, 1H); 6.30 (d, J=3.0 Hz, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.00(d, 1H); 8.80 (d, 1H); 9.57 (s, 1H).
실시예 45
메틸 (S)-1-[2,6- 디플루오로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이 트의 제조
Figure pct00059
단계 1:
메틸 (S)-1-(2,6- 디플루오로 -3- 니트로벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
36 ml 의 염화티오닐 중의 1.82 g (8.94 mmol) 의 2,6-디플루오로-3-니트로벤조산의 용액을 3 시간 반 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공-증발시켰다. 수득한 잔사를 질소 하에 50 ml 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1.48 g (8.94 mmol) 의 메틸 (S)-피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드를 첨가하고, 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이후, 2.75 ml (19.67 mmol, 2.2 eq) 의 트리에틸아민을 적가하였다. 22 시간 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기 상을 다시 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 이후 1 M 염산 수용액으로 2 회 더 세정하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2.52 g 을 수득하였다. 수율 = 83%.
단계 2:
메틸 (S)-1-(3-아미노-2,6- 디플루오로벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
0.71 g (28 중량%) 의 10% 탄소 상 팔라듐을 질소 하에 2.52 g 의 메틸 (S)-1-(2,6-디플루오로-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 수소 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3:
메틸 (S)-1-[2,6- 디플루오로 -3-(2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
50 ml 의 메탄올 중의 메틸 (S)-1-(3-아미노-2,6-디플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (상기 제조됨) 및 4.20 g (29.55 mmol) 의 3,4-디메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 혼합물의 용액을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 가열한 후, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축시키고, 잔사 (6.29 g) 를 실리카 겔 (300 g 예비충전된 칼럼, 헵탄/에틸 아세테이트 용출시킴, 70% 에서 100% 로의 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하였다. 2.30 g 의 메틸 (S)-1-[2,6-디플루오로-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]-피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 79 %.
단계 4:
메틸 (S)-1-[2,6- 디플루오로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트
25 ml 의 메탄올 중의 500 mg (1.27 mmol) 의 메틸 (S)-1-[2,6-디플루오로-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]-피롤리딘-2-카르복실레이트 및 344 mg (1.90 mmol, 1.5 eq) 의 C-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민의 혼합물을 60 ℃ 에서 가열한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 2 회 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0.64 g 의 메틸 (S)-1-[2,6-디플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 93%, Mp = 122 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): (2 개의 형태이성질체 존재, 주요 형태이성질체의 기재): 1.33 (s, 3H); 1.80-2.10 (m, 3H); 2.15-2.35 (m, 4H); 3.30-3.50 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 4.28-4.31 (m, 2H); 4.53-4.58 (m, 2H); 4.64 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.61 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.07 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.28 (d, J=2.9 Hz, 1H); 7.28 (t, J=8.4 Hz, 1H); 7.95-8.15 (m, 1H); 8.55-8.65 (m, 1H); 9.68 (m, 1H).
실시예 46
메틸 (S)-1-[2- 클로로 -3-(2-{[(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00060
단계 1:
실시예 46 (단계 1) 에 준하는 방식으로, 메틸 (S)-1-(2-클로로-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 2:
60 ml 의 메탄올 중의 2.64 g 의 메틸 (S)-1-(2-클로로-3-니트로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 및 10.0 g 의 염화주석의 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 여과하고, 여액을 그 부피 절반까지 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 2.20 g 의 메틸 (S)-1-(3-아미노-2-클로로벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 = 92%.
단계 3:
실시예 46 (단계 3) 에 준하는 방식으로, 메틸 (S)-1-[2-클로로-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]-피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 4:
실시예 46 (단계 4) 에 준하는 방식으로, 메틸 (S)-1-[2-클로로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 수율 = 83%. Mp = 148-158 ℃, LC/MS: 99.47% [541].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): (2 개의 형태이성질체 존재, 주요 형태이성질체의 기재): 1.35 (s, 3H); 1.80-2.05 (m, 3H); 2.15-2.35 (m, 4H); 3.20-3.30 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 4.30 (t, J=6.2 Hz, 2H); 4.49-4.52 (m, 1H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.65 (d, J=6.2 Hz, 1H); 5.65 (d, J= .7 Hz, 1H); 6.08 (dd, J=3.0-0.9 Hz, 1H); 6.29 (d, J=3.0 Hz, 1H); 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1H); 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.77 (d, J=9.9 Hz, 1H); 9.46 (s, 1H).
실시예 47
메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00061
실시예 7 (단계 1 내지 4) 에 준하는 방식으로, 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)-메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. Mp = 140 ℃, HPLC: 99.31%, ES+ [524]
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2 개의 형태이성질체 존재, 대략 80% 의 주요 형태이성질체의 기재: 1.32 (s, 3H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.15-2.35 (m, 4H), 3.55-3.75 (m, 5H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 3.1 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (bd, J = 7.52 Hz, 1H), 7.86 (bd, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (bd, J = 9.72 Hz, 1H), 9.49 (bs, 1H).
실시예 48
2-히드록시-N- 메틸 -3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00062
실시예 7 (단계 1 내지 4) 에 준하는 방식으로, 2-히드록시-N-메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 제조하였다. Mp = 123 ℃, HPLC: 99.53%, ES+ [508]
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.85-3.15 (m, 3H), 3.90-4.45 (m, 4H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 3.0, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.45-9.55 (m, 1H), 9.75-10.00 (m, 1H).
실시예 49
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00063
실시예 1 에서 수득한 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 이용하여, 4 ml 의 에탄올에 용해시킨 130 mg 에 대하여 키랄 분리를 실시하였다.
상기 분리는 유량 12 ml/min 으로 80 분에 걸쳐 헵탄/에탄올 (90/10) 로 용출시킨 Chiralpack IA 칼럼 상에서 실시하였다. 주입량은 800 μl (15-20 mg) 이었다. 각 거울상이성질체 23 mg 의 2 분획을 수득하였다:
- (R)-거울상이성질체: 27.1 min, LC/MS: 99.8% [439],
- (S)-거울상이성질체: 33.7 min, LC/MS: 99.5% [439].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (R)- 또는 (S)-거울상이성질체: 1.32 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 4.29 (dd, J=6.2 Hz, 2H); 4.6 (dd, J=28.8 Hz, 2H); 5.6 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J=3.1 Hz, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.76 (q, J=9.5 Hz, 1H); 8.83 (d, J=9.8 Hz, 1H); 9.46 (s, 1H).
실시예 50
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[((R)-5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00064
단계 1 (방법 a)
3- 메틸옥세탄 -3- 카르브알데히드
6.8 ml (80 mmol, 1.6 eq) 의 옥살릴 클로라이드를 -78 ℃ 로 냉각 (아세톤/드라이 아이스 배쓰) 시킨 135 ml 의 디클로로메탄의 용액에 적가한 후, 12 ml 의 디메틸 술폭시드 (0.17 mmol, 3.3 eq) 를 적가하였다 (주의, 대량의 독성 일산화탄소 가스가 나옴). 반응 매질을 15 분 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 110 ml 의 디클로로메탄 중의 5.0 ml (50 mmol, 1 eq) 의 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올의 용액을 -78 ℃ 에서 30 분에 걸쳐 적가하고 (반응 매질의 온도가 -55 ℃ 에 도달함), 반응 매질을 -70 ℃ 에서 한 시간 반 동안 교반하였다. 44 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mol, 5.0 eq) 을 적가하였다 (반응 매질의 온도가 -25 ℃ 에 도달함). 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 매질을 상온으로 서서히 되돌리고, 30 분 동안 교반하였다 (밤새 교반하게 둔 경우 유사한 수율). 격렬한 교반 하에 수상의 pH 가 5 를 유지하도록 조심하면서 10% 나트륨 바이술페이트 150 ml 를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 매질을 200 ml 의 디클로로메탄에 붓고, 가라앉혀 분리시켰다. 100 ml 의 포화 염화나트륨 용액을 수상에 첨가한 후, 수상을 디클로로메탄 (3 × 100 ml) 으로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다 (260 mmHg, 40 ℃ 의 수욕). 41.5 g 의 미정제 생성물을 수득하였다. 형성된 알데히드가 휘발성이 매우 강하기 때문에 너무 많이 농축시키지 않는 것이 중요하였다.
단계 1 (단계 b)
3- 메틸옥세탄 -3- 카르브알데히드
200 ml 의 디클로로메탄 중의 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (20.4 g, 0.2 mol) 의 용액을 700 ml 의 디클로로메탄 중의 피리디늄 클로로크로메이트 (68.9 g, 0.32 mol) 및 셀라이트 (20.4 g) 의 혼합물에 적가하였다. 반응 매질을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 250 g 의 실리카 상에서 여과하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 수합하고, 30 ℃ 에서 ~500 mbar 에서 이후 3 회 30 초 10 ℃ 에서 ~30 mbar 에서 증발시켰다. 12.42 g 의 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드를 휘발성의 담녹색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 62%.
단계 2:
(R)-2- 메틸프로판 -2- 술핀산 1-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메트 -(E)- 일리덴아미드
18 ml 의 티타늄(IV) 에톡시드 (86 mmol, 2 eq) 를 5 ℃ 로 냉각시킨 46 g 의 9.7% 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드 (45 mmol, 1 eq) 에 첨가하였다. 반응 매질을 10 분 동안 교반하였다. 5.73 g 의 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (47.3 mmol, 1.1 eq) 를 첨가하고, 반응 매질을 16 시간 동안 교반하였다. 5.54 g 의 황산나트륨 10수화물 (17.2 mmol) 을 분말로 분쇄하여 반응 매질에 첨가하였다. 반응 매질을 20 분 동안 격렬히 교반하고, 400 ml 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반을 30 분 동안 유지하였다. 100 ml 의 셀라이트 및 20 g 의 황산나트륨을 첨가하고, 반응 매질을 10 분 동안 교반하였다. 현탁액을 100 ml 의 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (2 × 100 ml) 로 세정하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 19.2 g 의 갈색 오일을 수득하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 8.38 g 의 (R)-2-메틸프로판-2-술핀산 1-(3-메틸옥세탄-3-일)메트-(E)-일리덴아미드를 담황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 90%, 2 단계에 대해 81%).
단계 3:
(R)- 2- 메틸프로판 -2- 술핀산 [(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미드
헥산 중의 2.7 M 의 23 ml 의 부틸리튬 (62 mmol, 1.4 eq) 을 5 ℃ 로 냉각시킨 38 ml 의 디에틸 에테르 중의 6.8 ml 의 2-메틸푸란 (75 mmol, 1.7 eq) 의 용액에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 주황색 용액을 1 시간 반 동안 상온에서 교반하였다. 반응 매질을 5 ℃ 로 냉각시키고, 16.0 g 의 고체 마그네슘 브로마이드 에틸 에테레이트 (62.1 mmol, 1.4 eq) 를 첨가하였다. 아이스욕을 제거하고, 수득한 현탁액을 상온에서 45 분 동안 교반하고, 교반을 중지하자 2 개의 상으로 분리되었다 (담황색 상청액 상 및 일부 불용성의 백색 결정 함유하는 갈색의 하청액 상). 9.0 g 의 술피닐이민 (44.3 mmol, 1 eq) 및 240 ml 의 톨루엔을 기계적 교반 시스템이 구비된 1 리터의 3 구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 -70 ℃ 로 냉각시키고 (아세톤-드라이 아이스 욕), Grignard 시약을 파이프를 통해 30 분에 걸쳐 술피닐이민에 넣었다.
반응 매질을 천천히 상온으로 되돌아 가게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 5 ℃ 로 냉각시키고, 100 ml 의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 Grignard 시약을 가수분해하였다. 반응 매질을 상온으로 되돌아 가게 하고, 10 ml 의 물을 첨가하여 존재하는 염을 용해시켰다. 반응 매질을 가라앉혀 분리시키고, 수상을 t-부틸 메틸 에테르 (100 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 13.5 g 을 주황색 오일 형태로 수득하였다. 1H NMR 에 의한 미정제 생성물의 분석에서는 원치않는 부분입체이성질체가 5% 미만 있음을 보여준다. 헵탄/에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 상의 정제에 의해 11.5 g 의 (R)-2-메틸프로판-2-술핀산 [(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미드를 주황색 오일의 형태로 수득할 수 있었고, 이것을 이후 결정화한다. 수율 = 91%.
단계 4:
C-[(R)-C-(5- 메틸푸란 -2-일)-C-(3- 메틸옥세탄 -3-일)]메틸아민
14.5 g 의 보호된 아민 (51.0 mmol, 1 eq) 및 255 ml 의 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME) 를 기계적 교반 시스템이 구비된 1 리터 3 구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 -40 ℃ (아세톤-드라이 아이스 욕) 로 냉각시키고, CPME 중의 1.2 M 염화수소 용액 (94 mmol, 1.85 eq) 78 ml 를 파이프를 통해 30 분에 걸쳐 적가하였다.
반응 매질을 1 시간 반 동안 교반하였다 (온도가 10 ℃ 로 상승됨). TLC 컨트롤 (2/1 에틸 아세테이트/헵탄) 을 통해 출발 물질이 남아 있는 것을 확인하였다. 반응 매질을 셀라이트 (300 ml) 를 통해 여과하고, 케이크를 CPME (4 × 50 ml) 로 세정하였다. 용기를 교체하고, 케이크를 메탄올 (5 × 100 ml) 로 세정하였다. 여액을 증발시켜 15 g 의 밝은 갈색 페이스트를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) 에 의한 미정제 생성물의 분석을 통해 옥세탄의 개환에서 유래하는 부산물 10-15% 가 존재하는 것이 확인되었다 (2 개의 부분입체이성질체). 200 ml 의 이소프로판을 첨가하고, 고체를 잘게 부수고, 현탁액을 일부 농축시켜 75 ml 의 용매를 제거하였다. 이후, 현탁액을 3 시간 동안 상온에서 교반하고, 여과하였다. 케이크를 이소프로판올 (2 × 20 ml) 로 세정하였다. 1H NMR (CD3OD) 분석에 의해 측정하였더니, 8.9 g 의 습윤 백색 고체를 염산염 형태로 수득하였다. 30 분 동안 2 M 수산화나트륨 (80 ml) 및 t-부틸 메틸 에테르 (100 ml) 의 용액 중에서 상기 염산염을 교반함으로써 유리 아민을 수득하였다. 불균일한 매질을 가라앉혀 분리하고, 수상을 t-부틸 메틸 에테르 (3 × 100 ml) 로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 1 시간 동안 진공 (약 1 mm Hg) 하에 건조시켰다. 5.22 g 의 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 56%. [α]D -12.8 (c = 1.9, CHCl3).
단계 5:
2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드
471 mg (2.6 mmol, 1.3 eq) 의 C-(R)-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민을, 고온 조건 하에서 40 ml 의 메탄올 중에 용해시킨 609 mg (2.0 mmol, 1 eq) 의 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드에 첨가하였다. 반응 매질을 50 ℃ 에서 17 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사 (녹색 오일) 를 디클로로메탄/메탄올 (97/3) 로 용출시킨 실리카 겔 (칼럼 puriFlash IR-50SI-80G, Spot II) 상에서 크로마토그래피하였다. 무정형 고체를 디에틸 에테르로 흡수시켜 황색 분말을 수득하고, 이를 n-프로판올로부터 재결정화하였다. 519 mg 의 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 수득하였다. 수율 = 70%.
실시예 51:
메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }아세테이트의 제조
Figure pct00065
단계 1:
메틸 [(2-히드록시-3- 니트로벤조일 ) 메틸아미노 ]아세테이트
18.8 ml (109.2 mmol, 4 eq) 의 N,N-디이소프로필아민 및 이후 7.62 g (54.6 mmol, 2 eq) 의 메틸 메틸아미노아세테이트 히드로클로라이드를 질소 하에 75.00 ml 의 디클로로메탄 중의 25.46 g (54.6 mmol, 2 eq) 의 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 5.0 g (27.30 mmol, 1 eq) 의 3-니트로살리실산의 혼합물에 첨가하엿다. 반응 매질을 상온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 1 M 염산 수용액으로 3 회 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사 (30 g) 를 실리카 겔 (800 g 예비충전된 칼럼, 용출액 헵탄/에틸 아세테이트, 40% 에서 100% 로의 에틸 아세테이트, 200 ml/min) 상에서 크로마토그래피하였다.
5.85 g 의 메틸 [(2-히드록시-3-니트로벤조일)메틸아미노]아세테이트를 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 79.88 %.
단계 2:
메틸 [(3-아미노-2- 히드록시벤조일 ) 메틸아미노 ]아세테이트
75 ml 의 메탄올 중의 5.78 g (21.5 mmol, 1 eq) 의 메틸 [(2-히드록시-3-니트로벤조일)메틸아미노]아세테이트의 용액에 0.52 g (10 중량%) 의 Pd/C 10% 의 존재 하에 수소 분위기 압력 하에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사 (4.78 g) 를 실리카 겔 (300 g 예비충전된 칼럼, 용출액 헵탄/에틸 아세테이트, 40% 에서 90% 로의 에틸 아세테이트, 120 ml/min) 상에서 크로마토그래피하였다. 3.92 g 의 메틸 [(3-아미노-2-히드록시벤조일)메틸아미노]아세테이트를 황색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 76%.
단계 3:
메틸 {[2-히드록시-3-(2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ]메틸아미노}아세테이트
3.92 g (16.4 mmol, 1 eq) 의 메틸 [(3-아미노-2-히드록시벤조일)메틸아미노]아세테이트 및 4.68 g (32.9 mmol, 1 eq) 의 3,4-디메톡시-3-시클로부텐-1.2-디온의 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 내고, 잔사를 실리카 겔 (200 g 예비충전된 칼럼, 용출액 20/80 이후 0/100 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하였다. 3.49 g 의 메틸 {[2-히드록시-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 61%.
단계 4:
메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤조일 ] 메틸아미노 }아세테이트
24 ml 의 메탄올 중의 371 mg (2.07 mmol, 1.2 eq) 의 C-(R)-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 (실시예 50, 단계 1 내지 4 에서 제조) 및 600 mg (1.7 mmol, 1 eq) 의 메틸 {[2-히드록시-3-(2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트의 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사를 실리카 겔 (용출액 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (75/25)) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 페이스트를 디에틸 에테르 및 헵탄으로부터 결정화하고, 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 660 mg 의 메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트를 담황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 76%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.33 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.96 (bs,3H); 3.67 (s,3H); 4.80 (bs, 1H); 4.28 (d, j=6.2Hz, 2H); 4.29 (d, j=6.2Hz, 1H); 4.88 (d, j=6.2Hz, 1H); 4.65 (d, j=6.2Hz, 1H); 5.65 (d, j=9.8Hz, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.26 (m, 1H); 6.85 (bs,1H); 6.88-6.93 (m, 1H); 7.78 (d, j=7.7Hz, 1H); 8.83 (d, j=9.8Hz, 1H); 9.46 (s, 1H); 9.87 (bs, 1H).
실시예 52:
6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세 탄-3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00066
단계 1:
2,6- 디클로로 -N,N-디메틸-3- 니트로벤즈아미드
50 ml 의 염화티오닐 중의 10.0 g (42.4 mmol, 1 eq) 의 2,6-디클로로-3-니트로벤조산의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축시키고, 톨루엔으로 공-증발시켰다. 잔사를 35 ml 의 테트라히드로푸란에 흡수시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 용액 48 ml 를 적가하였다. 20 분 동안 상온에서 교반 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 다시 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 11.36 g 의 2,6-디클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드를 황색 오일의 형태로 수득하였다. 정량적 수율.
단계 2:
6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3- 니트로벤즈아미드
130.00 ml 의 테트라히드로푸란 중의 3.2 ml (177.6 mmol, 4.2 eq) 의 물 및 11.04 g (41.96 mmol; 1.0 eq) 의 2,6-디클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드 (41.96 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을, 0 ℃ 로 냉각시킨 250 ml 의 테트라히드로푸란 중의 7.16 g (179.01 mmol; 4.3 eq) 수소화나트륨의 현탁액에 첨가하였다. 10 분 후, 반응 매질을 상온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 1 N 염산 수용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 1 N 염산 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사 (11.82 g) 를 실리카 겔 (300 g 예비충전된 칼럼, 용출액 헵탄/에틸 아세테이트, 40% 에서 80% 로의 에틸 아세테이트, 150 ml/min) 상에서 크로마토그래피하였다. 6.10 g 의 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드를 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 59%.
단계 3:
6- 클로로 -3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
100 ml 의 메탄올 중의 5.96 g (24.4 mmol, 1 eq) 의 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로-벤즈아미드의 용액을 0.58 g 의 산화백금 수화물의 존재 하에 수소 분위기 압력 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득한 용액을 50 ml 의 메탄올 중의 8.0 g (48.8 mmol, 2 eq) 의 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 내고, 잔사를 실리카 겔 (300 g 예비충전된 칼럼, 용출액 헵탄/아세톤, 50 에서 100% 로의 아세톤) 상에서 크로마토그래피하였다. 4.42 g 의 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 54%.
단계 4:
6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5- 메틸푸란 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 ) 벤즈아미드
45 ml 의 메탄올 중의 412 mg (2.27 mmol, 1.1 eq) 의 C-(R)-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 (실시예 50, 단계 1 내지 4 에서 제조) 및 700 mg (2.07 mmol, 1 eq) 의 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드의 혼합물을 상온에서 3 일 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사를 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사 (0.90 g) 를 실리카 겔 (80 g 예비충전된 칼럼, 용출액 디클로로메탄/메탄올, 0 에서 10% 로의 메탄올) 상에서 크로마토그래피하였다. 520 mg 의 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드를 황토색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 53%. Mp = 165-167 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.55-4.58 (m, 1H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.85-7.05 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.75-8.90 (m, 1H), 9.35-9.60 (m, 1H), 9.90-10.30 (m, 1H)
실시예 53:
3-[4- 클로로 -2-히드록시-3-(4- 메틸피페라진 -1- 술포닐 ) 페닐아미노 ]-4-{[(R)-(5-메 틸푸 란-2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노} 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온의 제조
Figure pct00067
단계 1:
2- tert -부틸-6- 클로로 -7-(4- 메틸피페라진 -1- 술포닐 ) 벤조옥사졸
1.62 ml (11.68 mmol; 1.2 eq) 의 트리에틸아민에 이어서 1.20 ml (10.71 mmol; 1.1 eq) 의 1-메틸피페라진을 45 ml 의 테트라히드로푸란 중의 3.0 g (9.73 mmol; 1.0 eq) 의 2-tert-부틸-6-클로로벤조옥사졸-7-술포닐 클로라이드의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 3.57 g 의 2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메틸피페라진-1-술포닐)벤조옥사졸을 점성의 갈색 발포체의 형태로 수득하였다. 수율 = 98%.
단계 2:
6-아미노-3- 클로로 -2-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페놀
4.3 ml 의 물에 희석시킨 4.27 ml (0.08 mol; 1.20 V) 의 황산을 15 ml 의 1,4-디옥산 중의 3.56 g 의 2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메틸피페라진-1-술포닐)벤조옥사졸 (0.01 mol; 1.0 eq) 의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 6 시간 반 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축시키고, 1 N 수산화나트륨을 첨가하였다 (pH 7 로 함). 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 (용출액 95/5 에틸 아세테이트/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하였다. 2.0 g 의 6-아미노-3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페놀을 농후한 갈색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 68%.
단계 3:
3-[4- 클로로 -2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐 아미노 ]-4- 에톡시시클로부트- 3-엔-1,2-디온
20 ml 의 에탄올 중의 1.98 g (6.5 mmol, 1 eq) 의 6-아미노-3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페놀 및 2.20 g (48.8 mmol, 2 eq) 의 3.4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온의 혼합물의 용액. 반응 매질을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 불용물을 여과해 내고, 에탄올로 세정하고, 45 ℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 2.05 g 의 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온을 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 74%.
단계 4:
3-[4- 클로로 -2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐 아미노 ]-4-{[(R)-(5-메틸푸란-2- 일 )-(3-메틸 옥세탄 -3- 일 )메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
20 ml 의 메탄올 중의 250 mg (1.4 mmol, 1.2 eq) 의 C-(R)-(5-메틸푸란-2-일)-C-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 (실시예 50, 단계 1 내지 4 에서 제조) 및 500 mg (1.16 mmol, 1 eq) 의 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 혼합물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시켜 내고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 으로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 잔사를 1 M 인산이수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 450 mg 의 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온을 짙은 황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 68%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):1.31 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.42 (bs, 3H); 2.70 (bs, 4H); 3.37 (bs, 4H); 4.28 (d, j=6.1Hz, 1H); 4.29 (d, j=6.1Hz, 1H); 4.57 (d, j=6.2Hz, 1H); 4.65 (d, j=6.2Hz, 1H); 5.62 (d, j=9.7Hz, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.24 (m, 1H); 6.70 (bs, 1H); 7.85 (d, j=8.5Hz, 1H); 8.97 ( d, j=9.8Hz, 1H); 9.60 (s, 1H); 10.00 (bs, 1H).
생물학적 시험
실시예 54 : 생체외 친화성
CXCR1 및 CXCR2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 생체외 친화성을 수용체 활성화 후 β-아레스틴 동원 (recruitment) 유형의 관능 시험에서 측정하였다.
PathHunter HEK293-CXCR2 주의 세포 내 CXCR2 수용체 또는 U2OS h CXCR1 β-아레스틴 주의 세포 내 CXCR1 수용체를 CXCL8 에 의해 활성화한 결과 β-아레스틴의 동원이 일어나는 것이 입증되었다 (Richardson et al. 2003 Role of the cytoplasmic tails of CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, activation, and regulation. J. Immunol. 170 : 2904-2911.)
CXCR2 또는 CXCR1 수용체와 β-아레스틴 2 와의 직접적인 상호작용을 평가하기 위해, DiscoveRx Corporation 에 의해 확립된, β-갈락토시다아제 효소 상보성 (Olson KR, Eglen RM. Beta galactosidase complementation: a cell-based luminescent assay platform for drug discovery. Assay Drug Dev Technol. 2007 Feb; 5(1); 137-44) 에 기초한 CXCR2 또는 CXCR1 에 대한 β-아레스틴 2 동원 시험을 사용하였다. CXCL8 (10 nM) 에 의한 이들 두 세포주의 자극은 β-아레스틴 2 동원을 유도하며, 이는 유도 인자의 현저한 증가에 의해 시사된다. 모든 CXCR2 안타고니스트를 투여량-의존 방식으로 시험하였으며, 응답성의 50% 저해에 해당하는 농도를 측정하였다 (IC50 = 절반 저해 농도)
β- 아레스틴 동원 검정:
"PathHunter HEK293-CXCR2" 또는 "U2OS hCXCR1 β-아레스틴" 세포 (DiscoveRx Corporation) 를 20 μl 의 Opti MEM I 배지 중에 10 000 세포 / 웰 (384-웰 포맷) 로 밤새 시딩하였다. 37 ℃ 및 및 5% CO2 에서 30 분 동안 안타고니스트 또는 비히클에 의한 예비인큐베이션 이후 37 ℃ 및 5% CO2 에서 CXCL8 에 의해 60 분간 자극을 행했다. 이후, 상기 세포를 30 분 동안 상온에 두었다. PathHunter 검출 시약 (DiscoveRx Corporation) 을 첨가하였다. 상온에서 60 분 동안 인큐베이션 후, β-아레스틴-CXCR2 상호작용 과정에서 발광에 의해 유도된 β-갈락토시다아제를 Envision 2102 Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences) 에서 0.3 초 동안 측정하였다. XLFit4 외삽 소프트웨어 (IDBS) 를 이용한 비-선형 커브 절차에 의해 데이터를 분석하고, IC50 값을 측정하였다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00074
실시예 55: 다중약리학 (Polypharmacology): "수용체 프로파일링"
세포에 대한 칼슘 플럭스 측정: Molecular Devices 로부터의 FLIPR TETRA® 플랫폼에서 실험을 실시하였다. 기저 수준을 판독한 후, 해당 케모카인 수용체를 발현하는 세포에 화합물을 첨가하고, 아고니스트 활성을 10 초에서 판독하였다. 10 분 간 추가 인큐베이션 후, 이 화합물이 안타고니스트 활성을 발휘하는지 여부를 검지하기 위해 상기 세포를 참조 아고니스트를 이용해 AC80 에 상당하는 농도로 활성화시켰다.
칼슘 신호전달 경로와 수용체를 커플링시키기 위해, 회합된 G 단백질 및 또한 케모카인 수용체의 재조합 형태를 안정적으로 발현하는 Chem-1 세포에 근거하여 케모카인 수용체를 발현하는 각 세포주를 확립하였다.
케모카인 수용체 패밀리에 속하는 21 개의 수용체 (CCR 및 CXCR) 를 분석하였다. 모든 CXCR2 안타고니스트를 투여량-의존 방식으로 시험하여 응답성의 50% 저해에 상응하는 농도를 측정하였다 (IC50).
Figure pct00075
실시예 56: 해리 상수
CXCR2 안타고니스트의 절반-해리 상수의 측정은 앞서 기재한 생체외 β-아레스틴 동원 모델에 기초하였다: "PathHunter HEK293-CXCR2" 세포 (DiscoveRx Corporation) 를 100 μl/웰의 OptiMEM 배양 배지-1% FCS 중에 20 000 세포/웰 (96-웰 포맷으로) 으로 밤새 시딩하였다. 37 ℃-5% CO2 에서 1 시간 동안 안타고니스트 또는 비히클에 의한 예비인큐베이션을 실시하였다. 이후, 세포를 100 μl/웰의 OptiMEM 배양 배지-1% FCS 로 3 회 세정한 후, 37 ℃-5% CO2 에서의 세포의 다양한 인큐베이션 (0 h-0.5 h-6 h-12 h-24 h) 을 실시하였다. 이후, 세포를 1 시간 30 분 동안 37 ℃-5% CO2 에서 4 nM 의 CXCL8 로 자극시켰다. PathHunter 검출 시약 (DiscoveRx Corporation) 을 50μl/웰의 비율로 첨가하였다. 상온에서 60 분 동안 인큐베이션 후, β-아레스틴-CXCR2 상호작용시 보충된 β-갈락토시다아제에 의한 기질의 가수분해를 통해, 방출된 발광을 Envision Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences) 를 이용하여 각 웰 당 0.3 초 동안 측정하였다. XLFit4 외삽 소프트웨어 (IDBS) 를 이용해 비-선형 커브 절차에 의해 데이터를 분석하고, IC50 값을 측정하였다. 절반-해리 시간은 안타고니스트의 포화 농도에서 타입 y =(A*(1-exp(((-1)*B)*x))) (여기서 x=시간 및 y=표준화된 발광) 의 회귀로 측정하였다.
결과:
본 발명에 기재된 분자를 SCH-527123 분자 (유사-비가역적 해리를 갖는 것으로 기재됨) (Pharmacological Characterization of SCH-527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007) 와 비교하였다.
Figure pct00076
실시예 57 : A/ 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
간 마이크로솜을 반응 배지 중에서 0.5 mg/ml 의 단백질 농도로 인큐베이션하였다.
마이크로솜의 반응 배지는 100 mM 의 pH: 7.4 의 포스페이트 완충액, 100 mM (50/50) 의 MgCl2, 1 mg/ml 의 니코틴아미드 아데닌 디포스페이트 (NADP) 및 글루코오스-6-포스페이트 (G6P) 의 혼합물로 이루어진 ATP-생성 시스템, 및 4 U/ml 의 글루코오스-6-포스페이트 데히드로가나아제 (G6PDH) 로 이루어졌다. 화합물을 1 μM 에서 시험하였다 (0.1% DMSO).
마이크로솜의 첨가 후 인큐베이션 배지의 샘플을 5 분, 10 분, 15 분, 30 분 및 60 분의 시점에서 취하였다. 각 시점에서, 메탄올 (1 부피의 인큐베이션 배지/3 부피의 메탄올) 을 첨가하여 대사 반응을 중지시켰다. 모생성물 소멸을 LC/MS/MS 분석에 의해 측정하였다. 모생성물 중 50% 가 소멸된 시간 (T1/2) 을 시간에 따른 모생성물의 소멸 속도로부터 산출하였다.
Figure pct00077
B/ 간세포에서의 대사 안정성
인간 간세포는 24-웰 플레이트에서 Biopredic 에 의해 공급되었다. 배양 중 48 시간의 적응 후, 간세포를 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 처리 배지에 넣고, 화합물을 1 μM 에서 시험하였다 (0.1% DMSO).
시험 화합물 첨가 후의 인큐베이션 배지의 샘플을 t=0, 1, 2, 4, 6 및 24 시간 시점에서 취하였다.
각 시점에서, 메탄올 (1 부피의 인큐베이션 배지/3 부피의 메탄올) 을 첨가하여 대사 반응을 중지시켰다. 모생성물 소멸을 LC/MS/MS 분석에 의해 측정하였다. 모생성물 중 50% 가 소멸된 시간 (T1/2) 을 시간에 따른 모생성물의 소멸 속도로부터 산출하였다.
Figure pct00078

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (I) 에 상응하는 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00079

    (식 중,
    R1 은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,
    R2 는, 하기 구조 (1) 및 (2) 로부터 선택되는, 4 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
    Figure pct00080

    (여기서, R5 및 X 는 이후 제시되는 의미를 지님),
    R3 은 하기 식 (a) 내지 (o) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00081

    (여기서, R7, R7a, Y 및 Z 는 이후 제시되는 의미를 지니고, 고리 (a) 내지 (o) 는 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수 개의 R7 기를 지닐 수 있는 것으로 규정되며, 이와 같은 R7 기의 전체 개수는 고리의 치환가능한 원자의 개수와 기껏해야 동일함);
    R4 는 하기 식 (p) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ak) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00082

    (식 중, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15 는 이후 제시되는 의미를 지님),
    R5 는 수소 원자, 불소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
    R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
    R7 은 라디칼 R16, 할로겐, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 을 나타내고,
    R7a 는 수소 원자 또는 그 밖에 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타내고,
    R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
    R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 다르게는, R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 상기 식 (p) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ak) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 상의 오르토 위치에 있는 경우, 이들은 서로를 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 및 -CO2R16 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R15 는 수소 원자 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
    R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나: 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬 및 -CH2COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 다르게는, R16 및 R17 을 동일한 질소 원자가 지니고 있는 경우, R16 및 R17 은, 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지며 임의로는 이들을 지니고 있는 공통의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 -COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환될 수 있고;
    X 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고,
    Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고, 및
    Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서, 전술한 식 (I) 에서:
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는, 하기 구조 (2) 에 상응하는, 4-원 고리를 나타내고:

    (식 중, R5 및 X 는 이후 제시되는 의미를 지님),
    R3 은 하기 식 (a), (b) 및 (d) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00084

    (식 중, R7, R7a, Y 및 Z 는 이후 제시되는 의미를 지니고, 고리 (a), (b) 및 (d) 는 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수 개의 R7 기를 지닐 수 있는 것으로 규정되며, 이와 같은 R7 기의 전체 개수는 고리의 치환가능한 원자의 개수와 기껏해야 동일함);
    R4 는 하기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00085

    (식 중, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R15 는 이후 제시되는 의미를 지님);
    R5 는 수소 원자, 불소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
    R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
    R7 은 할로겐, 또는 R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
    R7a 는 수소 원자 또는 그 밖에 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타내고,
    R8 은 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
    R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 다르게는, R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 상기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 상의 오르토 위치에 있는 경우, 이들은 서로를 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    R13 은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R15 는 수소 원자 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
    R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나: 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, 및 -CH2COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 다르게는, R16 및 R17 을 동일한 질소 원자가 지니고 있는 경우, R16 및 R17 은, 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지며 임의로는 이들을 지니고 있는 공통의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 -COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환될 수 있고;
    X 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고,
    Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고, 및
    Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 전술한 식 (I) 에서:
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는, 하기 구조 (2) 에 상응하는, 4 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
    Figure pct00086

    (식 중, R5 및 X 는 이후 제시되는 의미를 지님),
    R3 은 하기 식 (d) 에 상응하는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00087

    (식 중, R7, Y 및 Z 는 이후 제시되는 의미를 지니고, 고리 (d) 는 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수 개의 R7 기를 지닐 수 있는 것으로 규정되며, 이와 같은 R7 기의 전체 개수는 고리의 치환가능한 원자의 개수와 기껏해야 동일함);
    R4 는 하기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00088

    (식 중, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R15 는 이후 제시되는 의미를 지님),
    R5 는 수소 원자, 불소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
    R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
    R7 은 할로겐 원자, 또는 R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 라디칼을 나타내고,
    R8 은 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
    R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 다르게는, R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 상기 식 (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) 및 (ah) 에 상응하는 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 상의 오르토 위치에 있는 경우, 이들은 서로를 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    R13 은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R15 는 수소 원자, 또는 -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고,
    R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나: 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, 및 -CH2COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 다르게는, R16 및 R17 을 동일한 질소 원자가 지니고 있는 경우, R16 및 R17 은, 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지며 임의로는 이들을 지니고 있는 공통의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 -COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환될 수 있고;
    X 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고,
    Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고, 및
    Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 식 (I) 에서:
    R1 은 수소 원자를 나타내고,
    R2 는, 하기 구조 (2) 에 상응하는, 4 개의 원자를 포함하는 고리를 나타내고:
    Figure pct00089

    (식 중, R5 및 X 는 이후 제시되는 의미를 지님),
    R3 은 하기 식 (d) 에 상응하는 헤테로방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00090

    (식 중, R7, Y 및 Z 는 이후 제시되는 의미를 지니고, 고리 (d) 는 임의로는 동일 또는 상이할 수 있는 수 개의 R7 기를 지닐 수 있는 것으로 규정되며, 이와 같은 R7 기의 전체 개수는 고리의 치환가능한 원자의 개수와 기껏해야 동일함);
    R4 는 하기 식 (t) 에 상응하는 방향족 고리를 나타내고:
    Figure pct00091

    (식 중, R8, R9, R10, R11 및 R12 는 이후 제시되는 의미를 지님),
    R5 는 수소 원자, 불소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고,
    R6 은 수소 원자, -COOtBu 라디칼 또는 -COOBn 라디칼을 나타내고,
    R7 은 라디칼 R16, 할로겐, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 또는 -CO2R16 을 나타내고,
    R8 은 수소 원자, 또는 -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 라디칼을 나타내고,
    R9, R10, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 또는 -CO2R16 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 다르게는, R9, R10, R11 및 R12 라디칼 중 2 개가 방향족 고리 (t) 상의 오르토 위치에 있는 경우, 이들은 서로를 연결하는 결합과 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    R16 및 R17 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하기 라디칼 중 하나: 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬, 탄소수 1 내지 5 의 플루오로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, 및 -CH2COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 다르게는, R16 및 R17 을 동일한 질소 원자가 지니고 있는 경우, R16 및 R17 은, 3 내지 7 개의 고리 원자를 가지며 임의로는 이들을 지니고 있는 공통의 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 -COOR18 기 (여기서, R18 은 탄소수 1 내지 5 의 알킬 라디칼을 나타냄) 로 치환될 수 있고;
    X 는 R6 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고,
    Y 는 R15 라디칼로 치환된 산소 원자, 황 원자, 또는 질소 원자를 나타내고, 및
    Z 는 탄소 또는 질소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 유효량의 제 1 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 용매 또는 지지체와 조합하여 포함하는 약학적 조성물.
  6. 의약으로서 사용되는, 제 1 항에 기재된 화합물 또는 제 5 항에 기재된 약학적 조성물.
  7. α-케모카인-매개 질환의 치료에 사용되는, 제 1 항에 기재된 화합물 또는 제 5 항에 기재된 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 호중구성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 성인에서의 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 이식 거부, 낭성 섬유증 및 피부암을 포함하는 군의 질환의 치료에 사용되는 화합물 또는 약학적 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 호중구성 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 여드름 및 주사와 같은 피부 질환의 치료에 사용되는 화합물 또는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 목록으로부터 선택되는 화합물:
    1/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    2/ 3-(2-{[(3-플루오로메틸옥세탄-3-일)-(5-메틸-푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    3/ 3-(2-{[(3-에틸옥세탄-3-일)-(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    4/ 2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조산
    5/ 3-[2-히드록시-3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    6/ 3-[2-히드록시-3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    7/ (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    8/ 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    9/ 메틸 (S)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    10/ (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실산
    11/ 3-[2-히드록시-3-(1-히드록시에틸)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    12/ 3-(2-히드록시-3-이소부티릴페닐아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    13/ 3-(4-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    14/ 3-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    15/ 3-[2-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    16/ 3-(4-히드록시피리미딘-5-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸-옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    17/ 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
    18/ 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(6-메틸-2-옥소-2H-피란-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
    19/ 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
    20/ 3-(2-히드록시피리딘-3-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    21/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술폰아미드
    22/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술폰아미드
    23/ 3-(3H-벤조트리아졸-4-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    24/ 3-{[(5-메틸-푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조옥사졸-7-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
    25/ 디메틸아미드 3-히드록시-4-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)티오펜-2-카르복실레이트
    26/ tert-부틸 3-[[2-(3-디메틸카르바모일-2-히드록시페닐아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-(5-메틸푸란-2-일)메틸]-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트
    27/ 3-(2-{[(4,5-디메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    28/ 3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)-(3-메톡시페닐)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    29/ 3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)-(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    30/ 3-(2-{[벤조[1,3]디옥솔-5-일-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    31/ 3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노]-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    32/ 메틸 1-[3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피페리딘-2-카르복실레이트
    33/ 메틸 1-[3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    34/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)티오펜-2-일메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    35/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)-(5-메틸티오펜-2-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    36/ 3-(2-{[푸란-2-일-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    37a/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(4-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    37b/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(3-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    38/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(4-이소프로필푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    39/ 3-(2-히드록시-6-메톡시피리딘-3-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    40/ 3-(6-클로로-2-히드록시피리딘-3-일아미노)-4-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온
    41/ 3-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-일아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
    42/ 2-히드록시-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조니트릴
    43/ 메틸 (R)-1-[3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술포닐]피롤리딘-2-카르복실레이트
    44/ 메틸 (S)-1-[4-클로로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤젠술포닐]피롤리딘-2-카르복실레이트
    45/ 메틸 (S)-1-[2,6-디플루오로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    46/ 메틸 (S)-1-[2-클로로-3-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    47/ 메틸 (R)-1-[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)-메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]피롤리딘-2-카르복실레이트
    48/ 2-히드록시-N-메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드:
    49/ 2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[((R)-5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    51/ 메틸 {[2-히드록시-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤조일]메틸아미노}아세테이트
    52/ 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-(2-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)벤즈아미드
    53/ 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐아미노]-4-{[(R)-(5-메틸푸란-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}시클로부트-3-엔-1,2-디온.
KR1020147011365A 2011-10-28 2012-10-26 케모카인-매개 병태 치료에 사용되는 이치환된 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온 화합물 Withdrawn KR20140090166A (ko)

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Patent event date: 20140428

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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