KR20140119363A - 보리코나졸이 함유된 안정화된 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보리코나졸 및 가용화제를 포함하는 조성물에 있어서 안정화조성물로서 비환원당을 첨가하여 보리코나졸 포함 조성물의 안정성을 향상시킨 안정화된 보리코나졸 조성물, 이의 제조방법, 및 상기 안정화조성물에 관한 것이다.
안정화제로서 비환원당(Non-reducing sugar)을 이용하면, 가용화되기 어렵고 가용화되어도 수분 및 열에 불안정하여 분해생성물인 보리코나졸 관련 화합물 B(Voriconazole related Compound B ((2S,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol)) 또는 트리아졸 아셉토페논(Triazole acetophenone (1-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone))을 생성하는 등 불안정한 보리코나졸 포함 조성물의 안정성을 향상시킬 수 있어, 분해생성물에 의한 부작용에 대한 우려없이 보리코나졸 포함 조성물을 장기간 보관할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 조성물을 동결건조된 형태로 제제화한 경우 주사용 용매에의 재현탁 또는 용해시간을 줄일 수 있고, 희석시 침전물이 생기지 않아 주사용 조성물로의 조제 편이성을 가진다.

Description

보리코나졸이 함유된 안정화된 조성물{Stable compositions of voriconazole}
본 발명은 보리코나졸 포함 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 보리코나졸 및 가용화제를 포함하는 조성물에 있어서 안정화조성물을 첨가하여 보리코나졸 포함 조성물의 안정성을 향상시킨 안정화된 보리코나졸 조성물, 이의 제조방법, 및 상기 안정화조성물에 관한 것이다.
최근 침습성 아스페르길루스(Aspergillus) 감염, 칸디다혈증 및 칸디다 감염 등의 매우 치명적인 심재성 진균증의 발생 빈도가 증가하고 있다. 그 이유는 각종 악성종양의 항암치료, 면역성 질환에 대한 면역억제치료, 장기이식 및 후천성 면역결핍증의 전파로 인해 면역력이 약화된 환자의 수가 급증하였기 때문이다. 본래 진균 포자는 건조한 환경에서도 수개월간 생존이 가능하고 공기 중에 떠다니다가 주로 호흡기를 통해 인체로 유입되는데, 손상된 피부나 수술한 상처, 각막이나 귀를 통해서도 인체에 유입될 수 있다. 인체에 유입된 진균은 면역기전이 정상인 사람에게는 알레르기나 일반 진균 감염을 일으키는 반면, 면역기능이 저하된 환자에게는 치명적인 심재성 진균 감염을 일으킨다.
이러한 심재성 진균증의 치료에는 암포테리신 B(amphotericin B)가 골드 스탠다드(gold standard)로서 사용되어 왔는데, 전체적으로 반응율은 평균 34% 정도로 매우 낮은 반응율을 나타내는 것으로 보고되고 있다. 더구나, 암포테리신 B의 신독성은 심각한 문제로서, 최근에는 이트라코나졸(itraconazole)의 치료가 권장되기도 하나 치료 성공율은 그다지 높지 않은 것으로 알려져 있다.
한편, 유럽 등록특허 EP0440372B에 공개된 하기 화학식 I의 화합물인 보리코나졸 (Voriconazole CAS No.:137234-62-9)은 새로운 제 2세대 합성 광범위 트리자올(trizaole) 항진균제로서 구인두 칸디다증, 침습성 아스페르길루스증과 다양한 사상형 진균에 의한 진균감염을 치료하는데 광범위하게 사용되고 있다.
[화학식 I]
Figure pat00001
이의 작용 매커니즘은 진균 중의 시토크롬 P-450에 의해 매개되는 14a-라노스테롤의 탈메틸화를 억제시켜, 에르고스테롤의 생물합성을 억제하는 것이다.
보리코나졸은 임상에서는 주로 전신적인 작용을 나타내도록 동결건조분말 주사제, 정제, 건조 서스펜션제 등의 제형으로 정맥 투여 및 경구 투여되고 있다. 보리코나졸을 함유하는 시판 제형으로는 유럽 등록특허 EP 1001813B에 기재된 조성에 근거하여 유럽에서 2002년 5월경 최초 허가되어, "Vfend Lyphilized Powder for Injection ("Vfend™ LV) 및 "Vfend Tablet"로 판매되고 있다. 보다 상세하게는, 정맥투여용 주사제형인 Vfend™ LV 는 30ml Type I 투명 유리 바이알에 200mg의 보리코나졸과, 3200mg 설포부틸에테르시클로덱스트린 소디움을 포함하는 흰색의 동결건조분말이 함유된 제형이다. 상기 제형은 주사용 증류수에 10 mg/ml로 일단 녹인 후, 투여 전에 5 mg/ml 또는 그 이하의 농도로 희석하여 1시간 내지 2시간에 걸쳐 시간당 최대 3 mg/kg의 속도로 정맥내 점적 투여하게 되어 있다.
보리코나졸은 수성 용해도가 낮고(pH 3에서 0.2 mg/ml), 화합물의 반극성 (semi-polar nature, log D = 1.8) 성질 때문에 주사제 개발에 많이 사용되는 오일, 계면활성제 또는 물 혼화성 공용매 등의 통상적인 수단에 의하여 가용화되기 매우 어렵다. 또한, 수용액 상에서 분해생성물로서 불활성 에난티오머인 보리코나졸 관련 화합물 B(Voriconazole related Compound B ((2S,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol))이 가수분해물인 레트로알돌 생성물의 재결합으로부터 형성되고, 수분 및 열에 불안정하여 분해생성물로서 트리아졸 아셉토페논(Triazole acetophenone) (1-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone)이 생성되는 등 안정성이 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 그러므로, 보존기간 중 충분한 저장 수명을 지닌 수성 정맥투여용 제제의 개발이 어렵다.
국제출원 WO 1998/58677에서는 가용화제로서 신규한 부형제인 설포알킬에테르시클로덱스트린 유도체에 의해 가용화된 동결건조 제약 조성물을 개시하고 있지만, 최근에 신규한 설포알킬에테르시클로덱스트린 유도체의 부산물인 1,4-부탄 술톤(1,4-butane sultone)에 대한 유전독성 위험성이 보고되고 있다. 유럽연합의 CHMP Guideline에 따르면 이러한 유전독성 유연물질의 일일 최대 복용허용량은 1.5㎍이다. 그러나, Vfend™ LV에 함유된 설포알킬에테르시클로덱스트린 유도체 3200mg 중 0.47ppm 이하로 품질관리하는 것이 쉽지 않아 제조가능한 업체가 극소수에 달하고, 상당히 고가의 부형제로 상업상 사용이 제한적이다.
국내 공개특허 10-2011-0094138에서는 보조제인 "모노메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리(D,L-젖산)블럭공중합체 mPEG-PDLLA"를 이용하여 보리코나졸의 용해성을 증가시키고 보리코나졸의 수용성을 향상시킨 약물 제제를 개시하고 있지만, 용해보조제로 사용된 mPEG-PDLLA는 신규한 폴리머로서 임상적 안전성이 확립되지 않아 상업상 사용이 제한적이다.
유럽 공개특허 EP2409699A1에서는 가용화제로서 히드록시프로필시클로덱스트린을 함유하고, 수용액상 안정성을 확보하기 위해 보조제로서 글리신(Glycine)을 첨가한 조성물을 개시하고 있다. 하지만, 제조 공정 중 96시간 동안의 단기간 안정성만을 해소하고 있을 뿐, 유통 및 보관 시간을 감안한 장기간 안정성에 대한 근본적인 문제점은 해결하지 못하고 있다.
상기 특허들에 개시된 제약 조성물 외에도 다른 선행기술에 개시된 제약 조성물 역시 안정성이 부족하고, 일정 기간을 넘어서면 제약상 한계를 초과하는 불순물을 생성하여 소비하기에 부적합해지는 치명적 단점을 가진다. 따라서, 이러한 단점들을 모두 고려해 볼 때, 장기간에 걸쳐 안정한 제제가 필요하다.
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 가용화되기 어렵고 가용화되어도 수분 및 열에 불안정하여 분해생성물인 보리코나졸 관련 화합물 B(Voriconazole related Compound B ((2S,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol)) 또는 트리아졸 아셉토페논(Triazole acetophenone (1-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone))을 생성하는 등 불안정한 보리코나졸 포함 조성물의 안정성을 향상시킬 수 있는 안정화제 및 이를 포함하는 안정화된 보리코나졸 포함 조성물을 제공하는데 있다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 주사용 용매에의 재현탁 또는 용해시간을 줄일 수 있고, 희석시 침전물이 생기지 않아 주사용 조성물로의 조제 편이성을 가진다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 비환원당(Non-reducing sugar)을 포함하는 보리코나졸 용액용 안정화조성물 및 비환원당을 처리하여 보리코나졸 용액을 안정화시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 보리코나졸 및 가용화제를 포함하는 조성물에 있어서, 안정화제로서 비환원당을 포함하는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명자들은 보리코나졸 용액에 안정화제로 비환원당(Non-reducing sugar)을 첨가하면, 장기간 보관 중 보리코나졸 분해생성물의 생성율이 현격히 감소됨을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
이에, 일 양태로 본 발명은 비환원당(Non-reducing sugar)을 포함하는 보리코나졸 용액용 안정화조성물 및 비환원당을 처리하여 보리코나졸 용액을 안정화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 명세서에 있어서, 용어 "안정화"는 조성물의 생산, 보관, 또는 유통 도중에 보리코나졸의 분해를 최소화하는 것은 물론이고 보리코나졸의 고유의 구조를 유지하여 이의 생물학적 활성을 유지하는 것을 의미한다. 특히, 상기 안정화는 "저장 안정성"을 포함하는 의미이며, 상기 용어 "저장 안정성"은 5℃ 내지 50℃ 사이의 온도에서 저장된 후 일정 기간 동안 화학적 및/또는 물리적으로 안정된 것을 의미하고, 상기 용어 "화학적 및/또는 물리적 안정"은 가속 또는 가혹 보관 조건에서 보리코나졸의 어떤 물리적 및/또는 화학적 변화가 형성되는지와 관련되는바, 예컨대 분해 또는 산화가 일어날 수 있고, 특히 열 또는 수분에 의해 보리코나졸 관련 화합물 B 또는 트리아졸아셉토페논과 같은 분해생성물이 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 비환원당을 처리하면, 동결건조분말 제형의 보리코나졸 조성물은 안정화되어 가속 또는 가혹 보관 조건에서 Vfend™ LV 과 비교해 동등한 또는 이보다 적은 양의 분해생성물을 생성해내는바, 예컨대 40℃ ± 2℃의 온도 및 75% ± 5% RH의 습도의 가속 조건에서 16일 경과 후에 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.08%, 가장 바람직하게 0.05% 미만의 트리아졸아셉토페논 (PAR, %) 을 생성하고, 60℃ ± 2℃의 가혹 보관 조건에서 16일 경과 후에 3.5%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 가장 바람직하게 0.5% 미만의 트리아졸아셉토페논 (PAR, %) 을 생성한다. 또한, 예컨대 40℃ ± 2℃의 온도 및 75% ± 5% RH의 습도의 가속 조건에서 16일 경과 후에 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.25%, 0.2%, 0.1%, 가장 바람직하게 0.1% 이하의 총 유연물질 (PAR, %) 값을 나타내며, 60℃ ± 2℃의 가혹 보관 조건에서 16일 경과 후에 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 가장 바람직하게 1% 미만의 총 유연물질 (PAR, %) 값을 나타낸다.
상기 비환원당(Non-reducing sugar)은 환원성 관능기를 지니지 않는 당류를 의미하는 것으로 당업계 공지된 다양한 비환원당이 이용될 수 있으며, 예컨대 수크로스, 트레할로오스, 락토오스, 라피노오스, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 이소말트, 락티톨 및 일수화물로 이루어진 군으로부터 1이상이 선택될 수 있으나, 바람직하게 수크로스 또는 트레할로오스가 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게 수크로스가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 구체예에서, 수크로스를 안정화제로 사용한 경우 (실시예 4에 해당함), 실온에서는 물론이고 40℃ ± 2℃의 온도 및 75% ± 5% RH의 습도의 가속 조건에서 16일 경과한 후에도 트리아졸아셉토페논이 전혀 생성되지 않았으며, 60℃ ± 2℃의 가혹 보관 조건에서 16일 경과한 후에도 1% 미만의 총 유연물질 (PAR, %) 값을 나타냄을 확인할 수 있었다.
또한, 트레할로오스를 안정화제로 사용한 경우 (실시예 7에 해당함), 실온에서는 트리아졸아셉토페논이 전혀 생성되지 않았으며, 40℃ ± 2℃의 온도 및 75% ± 5% RH의 습도의 가속 조건에서 16일 경과한 후에도 1% 미만의 트리아졸아셉토페논 (PAR, %) 이 생성되었으며, 60℃ ± 2℃의 가혹 보관 조건에서 16일 경과한 후에도 2% 미만의 총 유연물질 (PAR, %) 값을 나타냄을 확인할 수 있었다.
이로부터, 수크로스 및 트레할로오스가 당업계에 공지된 기타의 부형제, 예컨대 포비돈 K17을 사용하는 경우에 비해 현격히 우수한 보리코나졸 조성물의 안정화 효과를 발휘함을 알 수 있으며, 수크로스 및 트레할로오스 외에 비환원당 역시 마찬가지로 우수한 안정화 효과를 발휘할 것임이 용이하게 예상된다.
다른 양태로 본 발명은 보리코나졸 및 가용화제를 포함하는 조성물에 있어서, 안정화제로서 비환원당을 포함하는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 명세서에 있어서, 용어 "보리코나졸"은 상기 화학식 I로 표시되는 보리코나졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 메탄 술포네이트, 말레인산염, 푸마르산염, 벤젠 술포네이트 혹 p-톨루엔술포네이트; 혹 이의 약물학상에서 수용할 수 있는 산 에스테르, 예를 들면 인산 에스테르 등이 포함될 수 있다. 상기 보리코나졸은 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 0.01 내지 10%(W/V), 0.05 내지 8%(W/V), 0.1 내지 7%(W/V), 0.5 내지 5%(W/V), 0.5 내지 4%(W/V), 0.5 내지 3%(W/V), 0.8 내지 2%(W/V), 또는 0.8 내지 1.5%(W/V)를 포함할 수 있고, 가장 바람직하게 0.9 내지 1.2%(W/V)를 포함할 수 있다.
상기 비환원당은 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 0.05 내지 15%(W/V), 1 내지 15%(W/V), 5 내지 15%(W/V), 5 내지 12%(W/V), 5 내지 11%(W/V), 가장 바람직하게 6 내지 10%(W/V)를 포함할 수 있다. 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 0.05%(W/V) 미만으로 포함하는 경우 보리코나졸 안정화 효과를 기대하기 어렵고, 15%(W/V) 초과로 포함하는 경우 비경제적이다.
특히, 비환원당으로 수크로스를 선택한 경우, 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 3 내지 15%(W/V), 5 내지 15%(W/V), 8 내지 14%(W/V), 9 내지 13%(W/V), 또는 9 내지 12%(W/V)를 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게 9 내지 11%(W/V)를 포함할 수 있다.
또는, 상기 비환원당으로 트레할로오스를 선택한 경우, 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 3 내지 15%(W/V), 3 내지 13%(W/V), 4 내지 9%(W/V), 또는 5 내지 8%(W/V)를 포함할 수 있으며, 더욱 더 바람직하게 5 내지 7%(W/V)를 포함할 수 있다.
상기 가용화제는 보리코나졸을 용매, 특히 물에 용해시키기 위해 첨가하는 물질로써, 보리코나졸을 가용화하기 위해 사용가능한 물질이라면 제한되지 않고 포함될 수 있으나, 바람직하게 하이드록시프로필베타싸이클로텍스트린(Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)이 사용될 수 있다.
상기 가용화제는 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 6 내지 15%(W/V), 7 내지 15%(W/V), 8 내지 14%(W/V), 또는 9 내지 14%(W/V)를 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게 10 내지 13%(W/V)를 포함할 수 있다. 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 5%(W/V) 미만으로 포함하는 경우 보리코나졸 가용화 효과를 기대하기 어렵고, 15%(W/V) 초과로 포함하는 경우 비경제적이다.
본 발명에 따른 보리코나졸 포함 조성물에는 추가적으로 당업계에서 통상적으로 사용되는 활성성분, 등장화제, 완충액 또는 벌킹제 등이 제한되지 않고 선택적으로 포함될 수 있다.
상기 등장화제는 조성물을 용해할 때 조성물이 혈액, 복막액 또는 기타 체액의 생리학적 범위 내의 삼투압을 갖도록 하는 작용제를 의미하며, 이에 제한되지 않지만, 예컨대 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨, 염화 나트륨, 염화 칼륨 또는 염화 칼슘이 사용될 수 있다.
상기 벌킹제는, 동결건조 케이크 특성을 부여하고, 동결건조 공정과 관련된 절단 내지 동결 중 발생하는 다양한 스트레스를 극복하고 보리코나졸의 활성을 유지하도록 도와주는 작용제를 의미하며, 이에 제한되지 않지만 예컨대 만니톨, 글리신, 또는 락토오스가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 보리코나졸 조성물은 액상 또는 고상일 수 있으며, 바람직하게 분말형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게 동결건조분말 형태일 수 있다. 액상 및 고상인 보리코나졸 조성물 모두 우수한 안정성을 가진다. 동결건조분말 형태로 제제화되는 경우 보관 및 유통에 유리하며, 특히 본 발명에 따른 동결건조분말로 제형화된 보리코나졸 조성물은 짧은 시간 내에 주사용 용매에 재현탁 또는 용해시킬 수 있고 희석시 침전물이 생기지 않아 주사용 조성물로의 조제 편이성을 가진다는 장점이 있다.
본 발명에 따른 보리코나졸 포함 조성물은 항진균성 조성물로, 보리코나졸에 의해 당업계에서 통상적으로 예상하는 항균 효과를 발휘하며, 예컨대 침습성 아스페르길루스(Aspergillus) 감염, 칸디다혈증, 칸디다 감염, 또는 Scedosporium apiospermum(Pseudallescheria boydii의 무성생식형) 또는 Fusarium 속(Fusarium solani 포함)에 의한 중증 진균감염 치료 또는 예방 효과를 발휘하는바, 이들 질병, 질환, 증상의 치료 또는 예방용 조성물로 사용될 수 있다.
보리코나졸 약학 조성물이 동결건조분말로 제형화된 경우 주사제로 환자에게 투여되기 위해서는, 사용되기 전에 액상으로 재구성될 필요가 있다. 그러나, 본 발명은 보리코나졸 약학 조성물이 고체 형태로 환자에게 투여될 수 있다는 것도 배제하지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 바람직하게 비경구 투여용으로서, 예컨대 정맥 내, 근육 내, 피하 투여용 등 제한되지 않고 이용될 수 있으며, 가장 바람직하게 정맥 투여용으로 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 보리코나졸 포함 약학 조성물에는 추가적으로 당업계에서 통상적으로 사용되는 pH 조절제, 삼투화제, 안정화제 또는 희석제가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 보리코나졸 포함 조성물 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
(S1) 보리코나졸을 가용화제 포함 용액에 첨가하는 단계; 및
(S2) 상기 용액에 안정화제로서 비환원당을 첨가하는 단계.
또한, 추가적으로, (S3) 여과, 분주, 및 동결건조하는 단계를 포함할 수 있다.
각 단계별로 상세히 설명하면, 하기와 같다.
(S1) 보리코나졸을 가용화제 포함 용액에 첨가하는 단계
용매, 바람직하게 물, 더욱 바람직하게 주사용 정제수에 가용화제를 용해시킨 후, 이 용액에 보리코나졸을 첨가하고 교반하여 혼합한다. 경우에 따라, 벌킹제 등을 첨가할 수 있다.
(S2) 상기 용액에 안정화제로서 비환원당을 첨가하는 단계
상기 용액에 안정화제로서 비환원당을 첨가하고 용해시킨다.
그 다음, 이에, 용매, 바람직하게 물, 더욱 바람직하게 주사용 정제수를 첨가하여 투여경로, 투여속도, 또는 투여목적 등을 고려하여 적절하게 조성물의 농도를 조절할 수 있다. 예컨대, 정맥 투여용 환자에게 사용하기 위한 주입백에 옮기기에 적합한 최종 농도, 약 5.0mg/mL의 농도로 조절할 수 있다.
경우에 따라, pH 조절제, 삼투화제, 안정화제, 충전재, 윤활제, 붕해제, 결합제, 희석제 또는 활택제 등을 첨가할 수 있다.
(S3) 여과, 분주, 및 동결건조하는 단계
(S2) 단계를 거쳐 제조된 용액을 당업계 공지된 다양한 방법으로 여과할 수 있다.
여과된 용액을 적절한 용기에 분주한다. 예컨대, 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 유리 용기, 특히 표준 USP형 I 붕규산유리 용기가 사용될 수 있다.
동결건조 하기에 앞서 멸균 여과 공정을 거칠 수 있다. 용기 및 용액을 냉동하기 위해 임계 생성물 온도 이하의 온도가 동결-건조기의 선반에 적용된다. 물은 진공 조건을 도입함으로써 제거되고 물의 응축은 동결-건조기의 얼음-응축기 상에서 발산된다. 동결건조는 예컨대 약 -60 ~ -40℃에서 동결하는 단계 및 동결제형을 -30 ~ -20℃에서 동결건조시키는 단계, 및 10 ~ 20℃에서 2차 건조시키는 단계를 거쳐 수행될 수 있다.
상기 공정을 거쳐 제조된 동결건조되면, 조성물의 케이크 형태가 되며, 용기를 밀폐하고 봉한 후 사용 전까지 상온에서 보관할 수 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 안정화제로서 비환원당(Non-reducing sugar)을 이용하면, 가용화되기 어렵고 가용화되어도 수분 및 열에 불안정하여 분해생성물인 보리코나졸 관련 화합물 B(Voriconazole related Compound B ((2S,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol)) 또는 트리아졸 아셉토페논(Triazole acetophenone (1-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone))을 생성하는 등 불안정한 보리코나졸 포함 조성물의 안정성을 향상시킬 수 있어, 분해생성물에 의한 부작용에 대한 우려없이 보리코나졸 포함 조성물을 장기간 보관할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 조성물을 동결건조된 형태로 제제화한 경우 주사용 용매에의 재현탁 또는 용해시간을 줄일 수 있고, 희석시 침전물이 생기지 않아 주사용 조성물로의 조제 편이성을 가진다.
도 1은 비교예 1 및 실시예 4에 대한 XRD 측정 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위해 실시예 등을 들어 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
<실시예>
Ingredient Amount(mg)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 비교예1
Voriconazole 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 6000 4500 6000 6000 6000 6000 6000 6000 6000 -
Sulphobutylether β-cyclodextrin, sodium salts - - - - - - - - - 8000
Glycine - - 1040 - - - - - - -
Sucrose - - - 5000 - - - - - -
D-Mannitol - - - - 5000 - - - - -
Poloxamer
188 		- - - - - 250 - - - -
Trehalose - - - - - - 3000 - - -
Edetate disodium dihydrate - - - - - - - 250 - -
Povidone K17 - - - - - - - - 250 -
Water for injection to 50.0ml to 50.0ml to 50.0ml to 50.0ml to 50.0ml to 50.0ml to 50.0ml to 50.0ml to 50.0ml to 50.0ml
실시예 1 내지 실시예 9에서 상기한 표에 제시된 양에 따라 하이드록시프로필베타싸이클로텍스트린(Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) (Kleptose® HPB, Roquette社)을 주사용 정제수 약 40ml을 가하여 용해시킨 후, 이 액에 보리코나졸(Voriconazole) (MSN社, India)을 첨가한 후 약 35℃에서 일정속도로 교반하여 투명한 액을 제조하였다. 이 액에 실시예 3 내지 실시예 9에 해당하는 추가의 부형제인 글리신(Glycine), 수크로스(Sucrose), D-만니톨(D-Mannitol), 폴록사머 188 (Poloxamer 188), 트레할로오스(Trehalose), 에드테이트 디소듐 디하이드레이트(Edtate disodium dehydrate) 및 포비돈 K17(Povidone K17)을 상기한 표에 해당하는 양만큼 추가한 후, 용해시킨 다음, 주사용 정제수를 가하여 최종 50ml이 되도록 하였다. 생성된 용액을 0.22 ㎛의 직경을 갖는 Millex™-GP 시린지-구동 필터 단위를 통해 용액을 여과하고, 각각 5 ml씩 20 ml 유리 바이알에 충전하였다. 헬보에트 파마(Helvoet Pharma)에서 시판하는 동결건조 마개에 의해 바이알을 부분적으로 마개씌우고, 케이크가 바이알의 바닥에 형성될 때까지 동결건조하였다.
비교예 1의 경우, 설포부틸에테르 베타-싸이클로덱스트린, 소듐 염(Sulphobutylether β-cyclodextrin, sodium salts) (Captisol?Research grade, Cydex社)을 주사용 정제수 약 40ml을 가하여 용해시킨 후, 이 액에 보리코나졸(Voriconazole) (MSN社, India)을 첨가한 후 약 35℃에서 일정속도 교반하여 투명한 액을 제조하였고, 실시예에 제시된 바와 동일하게 여과, 분주 및 동결건조 과정을 거쳐 동결건조분말을 제조하였다.
동결건조과정은 다음과 같이 수행하였다.
1) Freezing : -40℃, 3시간
2) Chamber vaccum : 0.05 mba
3) Primary drying : -20℃, 24시간, 0.01 mba
4) 1 K/min의 램프 속도로 온도 상승
5) Secondary drying : 20℃, 8시간
< 실험예 1> 물성 평가
각 실시예 및 비교예에 의해 제조된 동결건조분말에 정제수를 첨가하여 10mg/ml 농도의 보리코나졸(Voriconazole) 용액이 되도록 희석하는 동안 소요되는 용해시간을 측정하였고, 희석액의 삼투압(OSMOMAT 030-D, Gonotec GmbH社) 및 pH(SevenEasy, Mettler toledo社)를 측정하였다. 또한, 이 액을 주사용 정제수를 사용하여 5mg/ml의 농도로 희석하여 냉장보관 상태로 24시간 방치한 후 육안으로 침전여부를 확인한 희석 안정성 평가를 진행하였다. 상기의 결과를 표 2에 나타내었다.
평가항목 실시예3 실시예4 실시예5 실시예7 비교예1
용해시간 1분이내 1분이내 2분이내 1분이내 1분이내
희석안정성 침전없음 침전없음 침전없음 침전없음 침전없음
삼투압 0.209 0.230 0.388 0.148 0.230
pH 4.69 6.43 4.81 6.15 5.49
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 시판제제인 VFEND Lyophilized powder와 동일한 처방으로 구성된 비교예 1과 비교하였을 때, 모든 실시예에서 2분 이내에 완전히 투명한 용액으로 용해되었고 희석하여 24시간 동안 냉장보관 상태에서도 침전이 발생하지 않았으며, 체액의 삼투압 및 pH 범위(pH 3.5~7)를 나타내는 것으로 보아, 희석하여 점적 정맥 투여해야 하는 제품의 특성상 실시예 3, 4, 5, 및 7 모두 특이적인 불편함이 없을 것으로 예상되었다.
<실험예 2> 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 9와 비교예 1에서 제조한 동결건조분말에 대해서 다음의 조건에서 안정성 시험을 실시하였다. 보리코나졸의 분해생성물의 생성 정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
[안정성 시험 조건]
1) 가속 시험
- 온도 및 습도 : 40℃ ± 2℃ / 75% ± 5% RH
- 샘플 보관 포장 : 30ml Type I 투명 유리 바이알
2) 온도 가혹 시험
- 온도 : 60℃ ± 2℃
- 샘플 보관 포장 : 30ml Type I 투명 유리 바이알
[Organic 유연물질분석조건]
1) 유연물질 표준액 조제
트리아졸 아셉토페논(Triazole acetophenone, TAP) 표준품 5mg을 50ml 용량플라스크에 넣고, 아세토니트릴로 희석 용해한다. (100ug/ml)
2) 표준액 조제
보리코나졸 표준품 20.0 mg을 정밀하게 달아 10 ml 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴로 희석 용해한다. (2000ug/ml)
3) 검액 조제
보리코나졸 20mg에 해당하는 검체를 정밀히 취하여 10 ml 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴로 희석 용해한다. (2000ug/ml)
4) 조작
검액 및 표준액 20μl씩을 가지고 다음의 조건으로 약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험한다.
5) 기기조건
컬럼 : Symmetry C8, 250 x 4.6 mm, 5um
희석액 : 소듐 히드로젠 포스페이트 디하이드레이트(Sodium dihydrogen phosphate dehydrate) 7.8g를 1000ml 정제수에 녹인 후 10% 수산화나트륨으로 pH 5.5로 조정한 액
이동상 : 희석액과 아세토니트릴(8:2 비율) 혼합액(A)와 희석액과 아세토니트릴(2:8 비율) 혼합액(B)의 농도구배(Gradient) 시스템
검출기 : 자외부흡광 광도계 (측정파장 254nm)
유속 : 1mL/분
온도 : 40℃
6) 계산
Result (PAR, %) = (At/Av) X (F) X 100
At = 검액으로부터 개개 유연물질의 피크면적
Av = 검액으로부터 보리코나졸의 피크면적
F = 상대반응계수
* Reporting threshold : 0.05%
Test items Test condition Test period 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예9 비교예1
TAP*
(PAR*, %)		 Ambient Temperature Initial 0.00 0.00 0.08 0.00 0.06 0.05
40℃/75%RH 7 days 0.00 0.19 0.40 0.05 0.30
16 days 0.00 0.38 0.64 0.08 0.45 0.06
60℃ 7 days 0.17 1.79 2.68 0.46 2.63
16 days 0.37 3.59 4.85 0.87 3.81 0.56
Total impurites (PAR*, %) Ambient Temperature Initial 0.11 0.29 0.11 0.11 0.20 0.25
40℃/75%RH 7 days 0.10 0.43 0.95 0.20 0.71
16 days 0.07 0.87 1.38 0.25 0.97 0.28
60℃ 7 days 0.41 3.46 5.35 1.08 5.32
16 days 0.89 6.93 9.58 1.97 7.58 1.42
TAP* : Triazole acetophenone
PAR* : Percent area ratio, 주피크 면적 대비 각 불순물 피크 면적의 비율의 합.
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 비환원당을 부형제로서 포함한 실시예 4 및 실시예 7의 동결건조분말 제형은 가속 또는 가혹 보관조건에서 시판제제인 VFEND Lyophilized powder와 동일한 처방으로 구성된 비교예 1에 비해 보리코나졸에서 기인한 유연물질인 트리아졸 아셉토페논(Triazole acetophenone)이 획기적으로 감소하거나 유사한 정도로 생성되는 것을 확인하였다.
<실험예 3> XRD 측정
비교예 1 및 실시예 4에 대해서 XRD 측정을 하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. XRD 측정은 하기 조건으로 수행하였다.
- Maker Bruker AXS, D8 Advance
- 40 kV, 30 mA, 2θ/θ scan, 3°~50°
도 1에서 보는 바와 같이, 실시예 4에서 제조한 동결건조제형의 경우 비교예 1과 동일하게 XRD상에서 보리코나졸의 특정한 결정형 피크를 나타내지 않은 것으로 보아, 싸이클로덱스트린(Cyclodextrin)에 보리코나졸이 안정하게 포접되어 있는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 제2세대의 합성 트리아졸 항진균제 함유 약제학적 조성물의 안정화제로서 비환원성 당류 (Non-reducing sugar)를 사용함으로써 수분 및 열에 의해 생성되는 분해생성물인 Voriconazole related Compound B ((2S,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol) 및 Triazole acetophenone (1-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone)을 획기적으로 줄여 제품의 보관 안정성을 크게 개선한 것이며, 또한 주사용 증류수에 대한 조성물의 재현탁 혹은 용해시간을 줄이고 희석시 침전물이 안정성을 개선하여 조제 편이성을 획기적으로 개선하였으므로 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (12)

  1. 비환원당(Non-reducing sugar)을 포함하는 보리코나졸 용액용 안정화조성물.
  2. 보리코나졸 및 가용화제를 포함하는 조성물에 있어서, 안정화제로서 비환원당을 포함하는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비환원당(Non-reducing sugar)은 수크로스, 트레할로오스, 락토오스, 라피노오스, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 이소말트, 락티톨 및 일수화물로 이루어진 군으로부터 1이상이 선택되는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 비환원당은 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 0.05 내지 15%(W/V)를 포함하는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 비환원당으로 수크로스를 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 3 내지 15 %(W/V)를 포함하거나, 또는 상기 비환원당으로 트레할로오스를 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 3 내지 15%(W/V)를 포함하는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 가용화제는 하이드록시프로필베타싸이클로텍스트린(Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)인 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 가용화제는 전체 보리코나졸 포함 조성물 기준으로 6 내지 15%(W/V)를 포함하는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 보리코나졸 포함 조성물은 침습성 아스페르길루스 (Aspergillus) 감염, 칸디다혈증, 칸디다 감염, 또는 중증 진균감염 치료 또는 예방용 약학조성물인 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 상기 보리코나졸 포함 조성물은 동결건조분말 형태인 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물.
  10. 비환원당을 처리하여 보리코나졸 용액을 안정화시키는 방법.
  11. 보리코나졸 포함 조성물 제조방법에 있어서,
    (S1) 보리코나졸을 가용화제 포함 용액에 첨가하는 단계; 및
    (S2) 상기 용액에 안정화제로서 비환원당을 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 (S2) 다음에 여과, 분주, 및 동결건조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 포함 조성물 제조방법.
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