KR20140122017A - 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 속붕해성 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 속붕해성 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스 감염을 치료에 사용되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 속붕해성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 활성성분인 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 부형제인 수용성 당 알코올 류를 함께 사과하고 혼합하여 제조된 정립물을 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하여 제조함으로써, 제조된 정제의 전체 약물 함량이 균일하고, 장기 안정성이 우수하다. 또한, 본 발명에 따른 속붕해성 제제의 제조는 습식공정을 이용하므로 제조가 용이하며, 종래에 엔테카비르를 유효성분으로 함유하는 제제에 비하여 전체 중량을 줄임으로써 환자에게 요구되는 복용량이 현저히 적어 복용이 용이하다. 나아가, 복용 시, 빠른 속도로 붕해되어 식음료 없이도 구강 내 복용이 가능하고, 엔테카비르 특유의 쓴맛 및 식감을 개선하여 환자의 복약 순응도를 향상시키므로, 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료용 속붕해성 정제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 속붕해성 제제 및 이의 제조방법{Fast-disintegrating formulation containing entecavir or pharmaceutically acceptable salt thereof and preparation method thereof}
본 발명은 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료에 사용되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 속붕해성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 정제나 캅셀제는 200 mL 내지 250 mL의 물과 함께 삼켜서 복용해야 하나 일부의 환자들에게는 이러한 복용법이 불편하거나 실행 불가능할 수 있다. 특히, 노인, 유아, 어린이, 연하운동이 곤란한 사람, 수분 섭취를 제한해야 하는 환자, 치매나 파킨슨병 등 신체적, 정신적인 이유에서 관리가 어려운 환자와 같은 경우 통상적인 방법으로 정제를 투여하기 곤란하다. 이와 관련하여 최근에 제약업계에서는 다양한 방법으로 구강 속붕해정을 제조하는 기술이 각광을 받고 있다. 구강 속붕해정은 물 없이 구강에서 타액에 의하여 신속히 붕해 및 용해됨으로써 용액 혹은 현탁액 상태로 되어 타액 등과 함께 순차적으로 구강, 식도, 십이지장, 소장 등 소화기관의 흡수부위로 이동한다. 임상에서는 연하장애가 있거나 물을 삼키는 것이 힘든 노인 및 영유아 등 광범한 연령층 환자들에게 물 없이 복용을 가능하게 하여 복약순응도를 개선할 뿐만 아니라, 약효를 신속하고도 충분히 나타내는 특성을 가지고 있다.
현재까지 다양한 구강 속붕해정의 제조공정이 개발되어 있는데, 크게 아래의 몇 가지로 방법으로 분류된다.
1. 동결건조법(Lyphilization): 동결건조법 가운데서 가장 대표적인 것이 자이디스(Zydis)법이다. 이는 약물과 부형제가 포함된 용액 혹은 현탁액을 정제모양의 특정된 몰드에 정량으로 가한 후, 동결건조하여 용매를 제거하여 몰드 모양의 고형분을 남겨 정제를 제조하는 방법이다. 상기 제조된 정제는 내부 구조에 미세한 구멍이 많이 생긴 정제로서 소량의 물을 만나면 수 초 내에 붕해 분산되는 제제이다. 하지만 이 기술은 값 비싼 제조설비와 한번 제조하는데 상당히 많은 시간이 필요하며 제조된 정제의 경도 및 마손도가 약하기에 포장에 대한 어려움이 있다. 현재, 이 기술을 이용하여 제조되어, 시판되고 있는 제제는 엑스피데트(Expidet), 리오크(Lyoc), 라피디스(Rapidis), 웨이퍼(Wafer), 조프란 자이디스(Zofran Zydis) 등이 있다.
2. 플래쉬탭(Flashtab)법: 플래쉬탭법은 프랑스 에치팜(Ethypharm)에서 개발한 기술로서, 고체분산기술을 이용하여 약물 입자를 코팅기제, 예를 들면 암모니오메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit)로 코팅하여 쓴맛을 차폐하였으며, 코팅과정에서 적절한 부형제와 함께 사용하여 코팅된 마이크로 입자로 이루어진 정제이다. 이 정제는 입 안에 넣으면 물 없이도 30초 내에 미세한 입자로 분산된다. 플래쉬탭 기술을 이용하여 시판되고 있는 구강 속붕해정은 아세트아미노펜을 함유한 복합제제인 엑세드린 퀵 탭(Excedrin Quick Tabs) 등이 있다.
3. 분무건조(spray dry)법: 분무건조법을 이용한 가장 대표적인 방법은 일본 야마노치(Yamanouchi) 제약사의 와우탭(WowTab) 기술이다. 상기 방법은 저성형성 당류와 고성형성 당류를 적당한 비율로 혼합한 후, 약물과 함께 분무건조하여 제조한 정제이다. 특허문헌 1 및 특허문헌 2는 분무건조법을 이용한 방법으로 와우탭의 기술에 관련된 것이다.
4. 직접압축(direct compression)법: 직접 압축법은 발포성 붕해제와 감미제를 사용하여 직접 압축하여 만든 정제로서, 특허문헌 3에 기재된 바와 같은 시마랩(Cima Labs, Inc.)의 오라솔브(ORASOLV) 기술을 들 수 있다. 이때, 발포성 붕해제는 물과 접촉하면 탄산가스를 방출하는 화합물인 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼륨을 포함한다. 또한 이 회사에서는 오라솔브(ORASOLV) 기술을 발전시켜 듀라솔브(DURASOLV) 기술을 개발하였는데, 특허문헌 4에 기재된 바와 같이 호일 파우치 또는 병에 포장하기 위한 더욱 강한 정제를 제공하였다. 상기 정제의 주요 성분은 비-직접적 압축 충진제(non-direct compression filler), 감미제 및 윤활제이다. 비-직접적 압축 충전제는 아주 미세한 부형제로서 주로 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 및 수크로오스이며, 전체 정제 중량의 약 60 내지 95%의 양으로 포함된다.
상기한 바와 같이 구강 속붕해정의 제조기술은 다양하지만, 공통적으로 제조된 구강 속붕해정의 내부구조상 통상의 제제보다 다공성이 높고 물이 쉽게 침투되도록 설계되었다. 이러한 정제는 물이 침투되면 신속히 붕해되어 아주 작은 입자로 분산되거나 용액으로 되는 것이다. 구강 속붕해정을 제조하는 기술에 있어서 향후 지속적으로 해결되어야 하는 과제는 다공성이 좋으면서도 경도와 마손도가 좋으며 붕해도와 경도 및 마손도가 장기간 보존하였을 때 온도와 습도의 영향을 받지 않도록 하는 것이라고 할 수 있다.
한편, 엔테카비르(Entecavir)는 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료제로서, 라미부딘이나 아데포비르에 비해서 내성 발현이 적은 약물로 알려져 있다. 예를 들어, 복용 4년 경과 후, 라미부딘과 아데포비르의 내성 발현률은 각각 67% 및 18%인 반면, 엔테카비르는 같은 기간에 1.2% 밖에 내성이 발현되지 않는다. 치료 효과에 있어서도 엔테카비르는 라미부딘이나 아데포비르에 비해 간조직 개선율, B형 간염바이러스 디옥시리보핵산(HBV DNA) 검출한계와 알라닌아미노전이효소(ALT, alanine aminotransferase) 수치 정상화, 혈청전환 검사에서 더욱 향상된 개선 효과를 나타낸 것으로 알려져 있다.
그러나, 엔테카비르는 실온에서 상대적으로 물에 대하여 낮은 용해도(2.4 mg/mL)를 나타내므로 용출속도가 느린 문제가 있다. 상기의 문제를 해결하기 위하여, 물에 대하여 낮은 용해도를 갖는 엔테카비르의 용해를 위하여 유기용매의 사용이 제안된 바 있으나, 이는 제조원가의 상승 및 제제 내에 잔류용매의 잔존 가능성으로 인해 약물의 변성 초래 및 체내 독성을 야기할 수 있는 문제점을 가지고 있다. 또한, 내성이 발현되지 않는, 치료를 위한 최소 유효량인 1.0 mg 이하 저용량의 엔테카비르 사용은 통상의 제제화 방법에 의해서 함량 균일성을 확보하기가 곤란하다. 또한, 엔테카비르 원료는 불규칙한 입자 모양 및 결정형 구조를 가지고 있어, 용출속도에 있어서 편차가 매우 심할 뿐만 아니라, 초기 용출속도에 있어서도 오차가 매우 큰 문제점이 있다. 이러한 엔테카비르 원료에서 나타나는 용출속도의 편차는 경구 투여 시, 약물흡수에 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 엔테카비르와 같은 저용량의 복용량을 함유하는 경구용 조성물을 설계함에 있어서, 함량 균일성 확보뿐만 아니라 엔테카비르 원료의 결정형 구조 및 불규칙한 입자 모양으로 인한 큰 용출속도 편차 발생의 문제점을 해결할 필요가 있다.
이와 같은 엔테카비르의 제제화에 있어서의 문제점 특히, 함량 균일성을 확보하기가 곤란한 문제점을 해결하기 위하여, 특허문헌 5는 담체 기질의 표면에 엔테카비르를 부착시켜 제제화한 제약 조성물을 개시한 바 있다. 특허문헌 5에 따르면, 점착성 물질에 용해시킨 엔테카비르 용액을 유동층 과립기 중에서 담체 표면에 분무건조하여, 담체 기질의 표면에 약물이 코팅된 입자를 제조한다. 또한, 얻어진 입자를 붕해제 또는 윤활제 등과 혼합하여 정제로 압착하거나 또는 캡슐에 충진하여 고형의 약학 조성물을 제조한다. 그러나, 이와 같이 담체 표면에 엔테카비르를 부착시켜 얻어진 입자는 모양이 불규칙할 뿐만 아니라, 용출속도의 편차를 근본적으로 해결할 수 없는 문제점이 있다. 따라서 이러한 용출속도 편차는 체내 약물 흡수 패턴에도 영향을 미칠 수 있다.
이에, 본 발명자들은 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료에 사용되는 엔테카비르의 균일한 함량 및 빠른 용출속도를 갖는 속붕해성 제제 개발을 위하여 다양한 연구를 하던 중, 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께, 부형제로서 수용성 당 알코올 류를 사과하고 혼합하여 제조된 정립물에 붕해제로서 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하여 정제를 제조할 경우, 붕해 시간이 30초 이내로 짧을 뿐만 아니라, 정제 내 활성성분의 함량이 균일하고, 엔테카비르 특유의 쓴맛을 개선시킬 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
미국특허 제5,576,014호; 미국특허 제6,589,554호; 미국특허 제5,178,878호; 미국특허 제6,024,981호; 대한민국 등록특허 제10-0757155호.
본 발명의 목적은 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료제인 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 속붕해성 제제를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 속붕해성 제제의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 활성성분인 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제;
에리스리톨, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 말티톨 및 아라비톨로 이루어지는 수용성 당 알코올 류로부터 선택되는 1종 이상의 부형제; 및
약학적으로 허용가능한 첨가제;를 포함하는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
.
또한, 본 발명은 활성성분인 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 보조 부형제를 사과하여 혼합하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 혼합된 혼합물을 정제수를 사용하여 연합하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 연합된 연합물을 조립하고, 건조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 건조된 과립을 정립하고, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 후혼합된 과립에 활택제를 혼합하여 활택시키는 단계(단계 5); 및
상기 단계 5에서 활택된 과립을 타정하는 단계(단계 6);를 포함하는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
.
본 발명에 따른 속붕해성 제제는 활성성분인 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 부형제인 수용성 당 알코올 류를 함께 사과하고 혼합하여 제조된 정립물을 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하여 제조함으로써, 제조된 정제의 전체 약물 함량이 균일하고, 장기 안정성이 우수하다. 또한, 본 발명에 따른 속붕해성 제제의 제조는 습식공정을 이용하므로 제조가 용이하며, 종래에 엔테카비르를 유효성분으로 함유하는 제제에 비하여 전체 중량을 줄임으로써 환자에게 요구되는 복용량이 현저히 적어 복용이 용이하다. 나아가, 복용 시, 빠른 속도로 붕해되어 식음료 없이도 구강 내 복용이 가능하게 하였으며, 엔테카비르 특유의 쓴맛 및 식감을 개선 시킴으로써 환자의 복약 순응도를 향상시킨 결과, 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료용 속붕해성 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 2 및 비교예 8의 엔테카비르정의 pH에 따른 약물 용출률을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 활성성분인 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제;
에리스리톨, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 말티톨 및 아라비톨로 이루어지는 수용성 당 알코올 류로부터 선택되는 1종 이상의 부형제; 및
약학적으로 허용가능한 첨가제;를 포함하는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제를 제공한다:
Figure pat00003
이하, 본 발명에 따른 속붕해성 제제를 각 성분별로 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 활성성분으로서, 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료에 사용되는 유효성분이다. 상기 엔테카비르는 종래 간염 치료제로 사용되고 있는 라미부딘이나 아데포비르에 비해서 내성 발현이 적은 약물로 알려져 있다. 예를 들어, 복용 4년 경과 후 라미부딘과 아데포비르의 내성 발현률은 각각 67% 및 18%인 반면, 엔테카비르는 같은 기간에 1.2% 밖에 내성이 발현되지 않는다. 치료 효과에 있어서도 엔테카비르는 라미부딘이나 아데포비르에 비해 간조직 개선율, B형 간염바이러스 디옥시리보핵산(HBV DNA) 검출한계와 알라닌아미노전이효소(ALT, alanine aminotransferase) 수치 정상화, 혈청전환 검사에서 더욱 향상된 개선 효과를 나타낸 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 속붕해성 제제는 상기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 전체 중량에 대하여 0.1 - 5 중량% 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 전체 중량 약 170 mg을 기준으로 활성성분인 엔테카비르가 1 mg(약 0.6 중량%)의 함량으로 포함될 수 있도록 되는 것을 가능하게 함으로써, 환자에게 요구되는 전체 제제의 복용량을 현저히 감소시킬 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 붕해제는 체내에 투여될 경우, 물을 흡수하여 정제의 캡슐을 파괴하여, 본 발명에 따른 속붕해성 제제의 붕해속도를 촉진시키는 역할을 수행한다. 바람직하게는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 들 수 있으나, 그 외 공지된 붕해제, 예를 들면, 예비 젤라틴화된 전분, 곡물 전분 등을 배제하는 것은 아니다.
상기 붕해제의 함량은 제제의 전체 중량에 대하여 5 - 10 중량% 일 수 있다.
본 발명에 따른 붕해제의 함량이 5 중량% 미만인 경우, 낮은 붕해제의 함량으로 인한 충분한 붕해속도를 얻을 수 없고 그 결과, 속붕해성 제제로서의 기능을 충족시키지 못하는 문제가 있고, 10 중량%을 초과하는 경우에는 초과되는 함량 대비 속붕해성 제제의 붕해속도의 향상이 미미할 뿐만 아니라, 구강 내에 잔류감의 증가로 인한 복약 순응도의 감소 및 타종공정에서의 스티킹(sticking) 등의 타정장애가 발생하는 문제가 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 부형제는 제제의 붕해를 보조하고, 청량감을 더해주는 역할을 수행하는 당 알코올 류를 사용할 수 있다. 상기 당 알코올 류는 예를 들면, 에리스리톨, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 말티톨, 아라비톨 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 에리스리톨 또는 만니톨을 들 수 있다.
상기 부형제의 함량은 제제의 전체 중량에 대하여 50 - 90 중량%를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 70 - 80 중량%를 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 부형제가 50 중량% 미만인 경우, 정제의 크기가 상당히 축소되고, 활성성분인 엔테카비르 고유의 쓴맛 및 식감이 개선되지 않아 복약 순응도가 감소하는 문제가 있고, 90 중량%을 초과하는 경우에는 제조되는 정제의 함량균일성을 확보하기 어려울 뿐만 아니라, 정제의 붕해속도가 감소하는 문제가 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 예를 들면, 붕해제 및 부형제의 기능을 보다 증가시키기 위한 보조 부형제, 속붕해성 제제의 관능성을 향상시키기 위한 착향제 및 감미제, 과립의 유동성을 향상시켜 압출 및 방출을 용이하게 하기 위한 활택제, 결합제, 수분 부족을 방지하기 위한 보습제 및 제제로부터 약물방출을 제어하기 위해 사용되는 제어방출 첨가제 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 보조 부형제, 착향제, 감미제 및 활택제를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 보조 부형제로는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 또는 경질무수규산을 사용할 수 있고; 상기 착향제로는 딸기향 에센스, 레몬향 에센스, 바나나향 에센스, 사과향 에센스, 딸기향 코튼, 레몬향 코튼, 포도향 코튼, 바나나향 코튼, 요구르트향 코튼 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며; 상기 감미제로는 사카린, 토마틴, 아세설팜 K, 아스파탐, 스테비아엑기스, 스테비오사이드, 글리시리진산, 수크랄로스, 소마틴, 아세설팜칼륨, 5-이노신산나트륨, 네오헤스페리딘디하드로칼콘, 감차 분말, 요구르트 플레이버, 바닐라 플레이버, 후루츠 플레이버, 스트로베리 플레이버, 초콜릿 플레이버, 레몬, 레몬 라임, 오렌지 엑기스, 오렌지미크론, 페퍼민트미크론, 체리미크론, 엘-멘톨, 엘-캠퍼로 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있고; 및 상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당지방산 에스테르, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 수소화피마자유, 폴리에틸렌글리콜, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 첨가제의 총 함량은 제제의 전체 중량에 대하여 1 - 35 중량% 일 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 실시형태에 해당하는 속붕해성 제제는 다음의 성분 및 함량으로 구성될 수 있다:
활성성분인 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 - 5 중량%;
크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제 5 - 10 중량%;
부형제인 에리스리톨 또는 만니톨 50 - 90 중량%; 및
보조 부형제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 또는 경질무수규산; 착향제; 감미제인 수크랄로스; 및 활택제인 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하는 약학적으로 허용가능한 첨가제 1 - 35 중량%:
[화학식 1]
Figure pat00004
.
상술한 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 복용이 용이하고, 함량이 균일하여 제형의 안정성 및 유효성이 우수하므로, 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료용 속붕해성 제제로 유용하다.
전체 중량 400 mg 기준으로 활성성분인 엔테카비르 1 mg을 포함하도록 제조된 종래의 엔테카비르 함유 제제는 전체 중량에 대하여 활성성분의 함량이 0.25 중량%에 불과하여 적절한 함량의 활성성분 복용량을 확보하기 위해서는 필연적으로 환자에게 다량의 제제 복용을 요구하는 문제가 있을 뿐만 아니라, 제제 내 엔테카비르의 함량의 균일성 확보에도 어려움이 있으므로, 제제의 약효 및 안정성을 보장할 수 없다는 문제가 있었다.
반면, 실시예 1 내지 실시예 4를 통해 구현되는 바와 같이, 본 발명은 제제의 전체 중량을 현저히 줄이고(172 mg), 활성성분인 엔테카비르의 함량(1 mg)을 종래 제제 대비 2배 이상 높은(0.58 중량%) 속붕해성 제제를 제공함으로써, 환자에게 요구되는 복용량을 현저히 감소시켜 복용을 용이하게 할 뿐만 아니라, 복용 이후 30초 이내의 빠른 속도로 붕해됨으로써 식음료 없이도 구강 내 복용을 가능하게 하여 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다(실험예 1 참조). 또한, 상기 속붕해성 제제의 부형제로서 수용성 당 알코올 류를 사용함으로써 엔테카비르 특유의 쓴맛 및 식감을 개선시킬 수 있고(실험예 2 참조), 제제의 전체 약물 함량을 균일하게 분포시킬 수 있다(실험예 3 참조). 나아가, 제제의 균일성으로 인하여 종래에 시판 중인 제제(바라크루드® 정)과 동등한 약물동력학적 효과 및 약효를 나타낼 수 있으며(실험예 4 참조), 가속조건에서도 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다(실험예 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료용 속붕해성 제제로 유용하다.
또한, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하여 구성되는 상기 속붕해성 제제의 제조방법을 제공한다:
하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 보조 부형제를 사과하여 혼합하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 혼합된 혼합물을 정제수를 사용하여 연합하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 연합된 연합물을 조립하고, 건조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 건조된 과립을 정립하고, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 후혼합된 과립에 활택제를 혼합하여 활택시키는 단계(단계 5); 및
상기 단계 5에서 활택된 과립을 타정하는 단계(단계 6).
[화학식 1]
Figure pat00005

이하, 상기 속붕해성 제제의 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 보조 부형제를 사과하여 혼합하는 단계로서, 보다 구체적으로는 활성성분인 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 당 알코올 류의 부형제; 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물인 보조 부형제를 체를 이용하여 사과공정을 수행한 다음, 균일하게 혼합하는 단계이다.
본 발명에 따른 상기 단계 1의 사과공정은 속붕해성 제제의 성분 혼합 전에 제제의 활성 및 붕해성을 좌우하는 엔테카비르와 부형제의 입자 크기를 균일하게 함으로써, 제조된 속붕해성 제제의 함량 편차를 줄이고 이로 인하여 의약품의 안전성 및 유효성을 확립시키는 필수 단계이다(실험예 2 참조).
이때, 본 발명에 따른 상기 단계 1의 사과공정은 40 메쉬(mesh) 이하의 체를 이용하여 수행되는 것이 바람직하다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 혼합된 혼합물을 정제수를 사용하여 연합하는 단계로서, 보다 구체적으로는 상기 단계 1에서 활성성분, 부형제 및 보조 부형제가 균일하게 혼합된 혼합물에 정제수를 가하여 혼합하여 과립 형태의 연합물을 제조하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 연합된 연합물을 조립하고, 건조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 상기 단계 2에서 연합된 연합물을 18 메쉬(mesh) 체를 이용하여 조립하여 균일화 및 치밀한 구형화를 시킨 다음, 55℃ 상형건조기에서 건조감량(LOD, Loss on drying) 값이 1 내지 2%가 되도록 건조시키는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 건조된 과립을 정립하고, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하는 단계로서, 보다 구체적으로는 균일한 크기 및 함량의 정제를 제조하기 위하여 상기 단계 3에서 건조된 과립을 40 메쉬(mesh) 체로 정립하여 동일한 크기의 과립자로 분별하고, 정립된 과립자를 붕해제인 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 감미제인 수크랄로스 및 착향제와 균일하게 후혼합하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 후혼합된 과립에 활택제를 혼합하여 활택시키는 단계로서, 보다 구체적으로는 상기 단계 4에서 균일하게 혼합된 과립 즉, 분립된 과립체를 활택제와 혼합하여 활택시킴으로써, 과립체의 유동성을 향상시키는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 6은 상기 단계 5에서 활택된 과립을 타정하는 단계로서, 보다 구체적으로는 상기 단계 5에서 활택되어 유동성이 향상된 과립을 타정하여 압축된 정제를 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 6은 당업계에서 사용되는 일반적인 타정기를 사용하여 수행될 수 있으며, 바람직하게는 단발 타정기 또는 로타리(rotary) 타정기를 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 속붕해성 제제는 습식 과립공정에 의해 수행될 수 있다. 상기 습식과립공정은 당업계에서 통용되는 과립 제조공정으로서, 과립을 제조하기 위하여 수행되는 유동층 건조 또는 분무 건조와 같은 타공정 방식과는 달리, 고가의 장비가 요구되지 않고, 제조가 용이하여 제조되는 의약품의 의약 단가를 낮추는 효과가 우수하다.
이하, 본 발명을 실시예, 비교예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 1
활성성분인 엔테카비르(1 mg)를 부형제인 에리스리톨(128.5 mg), 보조 부형제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(22.3 mg) 및 경질무수규산(3 mg)과 함께, 40 메쉬(mesh) 체로 사과한 다음 혼합하였다. 혼합된 혼합물을 정제수(5 g)를 용매로 이용하여 연합하고, 18 메쉬(mesh) 체로 조립하였다. 그 후, 조립된 조립물을 55℃ 상형건조기에서 1 내지 2%의 건조감량(LOD, Loss on drying) 값이 될 때까지 건조하고, 40 메쉬(mesh) 체로 정립한 다음, 붕해제인 크로스포비돈(12 mg); 착향제인 사과향(0.5 mg), 요구르트향(0.5 mg) 및 멘톨향(0.1 mg); 및 감미제인 수크랄로스(0.8 mg)를 후혼합하였다. 후혼합된 과립을 활택제인 스테아릴푸마르산나트륨과 혼합하여 활택하고, 로타리(rotary) 타정기로 타정하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 실시예 2> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 2
상기 실시예 1에서 부형제로서 에리스리톨(128.5 mg)을 사용하는 대신에 만니톨(128.5 mg)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 실시예 3> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 3
상기 실시예 1에서 부형제로서 에리스리톨(128.5 mg)을 사용하는 대신에 만니톨(128.5 mg)을 사용하고, 붕해제로서 크로스포비돈(12 mg)을 사용하는 대신에 크로스카멜로오스나트륨(12 mg)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 실시예 4> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 4
상기 실시예 1에서 부형제로서 에리스리톨(128.5 mg)을 사용하는 대신에 만니톨(128.5 mg)을 사용하고, 붕해제로서 크로스포비돈(12 mg)을 사용하는 대신에 나트륨 전분 글리콜레이트(12 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 비교예 1> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 5
상기 실시예 1에서 부형제로서 에리스리톨(128.5 mg)을 사용하는 대신에 이소말트(128.5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 비교예 2> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 6
상기 실시예 1에서 부형제로서 에리스리톨(128.5 mg)을 사용하는 대신에 유당수화물(128.5 mg)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 비교예 3> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 7
상기 실시예 1에서 부형제로서 에리스리톨(128.5 mg)을 사용하는 대신에 미결정셀룰로오스(128.5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 비교예 4> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 8
상기 실시예 1에서 부형제로서 에리스리톨(128.5 mg)을 사용하는 대신에 무수 인산규소칼슘(128.5 mg)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 비교예 5> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 9
상기 실시예 1에서 부형제로서 에리스리톨(128.5 mg)을 사용하는 대신에 전호화 전분(128.5 mg)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 비교예 6> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 10
상기 실시예 2에서 붕해제로서 사용되는 크로스포비돈(12 mg)을 사용하지 않고, 부형제인 만니톨의 사용량을 23 mg 증량한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 비교예 7> 엔테카비르 속붕해성 정제의 제조 11
상기 실시예 2에서 엔테카비르 및 부형제인 만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(22.3 mg) 및 경질무수규산(3 mg)의 혼합 후, 사과하는 과정을 수행하지 않는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 엔테카비르 속붕해성 정제(약 172 mg)를 제조하였다.
< 비교예 8> 엔테카비르 정제
종래에 시중에 판매 중인, 엔테카비르를 유효성분으로 함유하는 바라크루드® 정(한국 BMS 제약)을 구입하여 사용하였다.
< 실험예 1> 본 발명에 따른 속붕해성 정제의 제제 평가
본 발명에 따른 엔테카비르를 유효성분으로 함유하는 속붕해성 정제의 제제 평가를 하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 4, 및 비교예 1 내지 비교예 6에서 제조된 속붕해성 정제의 제제 평가를 위하여 제조된 정제의 경도, 타정장애 및 붕해 시간을 평가하였다. 먼저, 경도는 정제 경도계(TBH310 MD, ERWEKA GmbH)를 사용하여 측정하였다. 다음으로, 타정장애는 본 발명에 따른 속붕해성 정제의 제조 시, 단발 타정기(AR402, ERWEKA GmbH) 또는 로타리 타정기(Piccola D-8, RIVA S.A.)를 이용하여 타정하는 과정에서의 후혼합물의 타정 정도를 육안으로 관찰하여 평가하였다. 다음으로, 붕해 시간은 37±2℃의 정제수를 이용하여 붕해시험기(DIT-400, LABFINE Inc.)를 사용하여 측정하였으며, 측정된 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
경도(kp) 타정장애 붕해 시간(초)
실시예 1 5.9 × 32
실시예 2 6.5 × 16
실시예 3 6.2 × 29
실시예 4 5.5 × 44
비교예 1 - ○ -
비교예 2 5.4 × 28
비교예 3 6.1 × 24
비교예 4 5.6 × 33
비교예 5 6.6 ○ 54
비교예 6 6.8 × 130
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 속붕해성 정제의 제제 경도, 타정성 및 붕해성은 우수한 것을 알 수 있다. 보다 상세하게, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 속붕해성 제제들은 5.5 kp 내지 6.5 kp의 우수한 제제 경도를 갖는 것으로 나타났으며, 타정공정 수행 시, 타정장애가 없는 것으로 확인되었다. 또한, 붕해성을 나타내는 붕해시간 측정 결과, 16초 내지 44초의 빠른 붕해속도를 갖는 것으로 나타났다. 특히, 본 발명에 따른 실시예 2에서 제조된 속붕해성 제제는 경도 6.5 kp 및 16초의 붕해시간을 가지는 것으로 확인되어, 제제 경도 및 붕해성이 현저히 우수한 것을 알 수 있다. 반면, 부형제로서 이소말트를 사용한 비교예 1의 경우, 제제의 타정과정 중 제조된 과립의 타정이 불가하여 정제 형태로 제조하지 못하였으며, 이로 인하여 경도 및 붕해시간의 측정이 불가능하였다. 또한, 비교예 2 내지 비교예 6에서 제조된 속붕해성 제제의 경우, 제제 경도는 5.4 kp 내지 6.8 kp로 우수하나, 부형제로서 무수인산규소칼슘을 사용한 비교예 5의 속붕해성 제제는 타정공정 수행 시, 과립들의 분리가 이루어지지 않고 들러붙는 스티킹(sticking) 현상이 발생하였으며, 붕해제를 사용하지 않은 비교예 6의 속붕해성 제제는 붕해 시간이 130초로 붕해성이 현저히 저하되는 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트의 붕해제 및 당 알코올 류의 부형제를 포함함으로써, 타정장애가 없어 작업성이 우수하고, 정제에 요구되는 경도 및 속붕해성이 상당히 우수한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트의 붕해제 및 당 알코올 류의 부형제를 포함함으로써, 타정장애가 없어 작업성이 우수하고, 정제에 요구되는 경도 및 속붕해성이 상당히 우수하므로, 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료용 속붕해성 정제로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 본 발명에 따른 속붕해성 정제의 함량 균일성 평가
본 발명에 따른 엔테카비르를 유효성분으로 함유하는 속붕해성 정제의 함량 균일성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 4, 및 비교예 7에서 제조된 속붕해성 정제의 함량 균일성을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC, Agilent Technologies)를 사용하여 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
함량 (%)
실시예 1 99.5 ± 1.4
실시예 2 100.2 ± 1.6
실시예 3 98.6 ± 2.2
실시예 4 99.8 ± 1.7
비교예 7 97.4 ± 13.3
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 속붕해성 정제의 함량은 1.4 내지 2.2의 편차를 가져 전체적으로 균일한 것으로 나타났다. 반면, 실시예 2에서 사과공정을 제외한 나머지 공정을 동일하게 수행하여 제조된, 비교예 7의 속붕해성 정제의 경우에는 정제의 함량이 13.3 %의 큰 편차를 갖는 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따른 속붕해성 정제는 활성성분인 엔테카비르 및 부형제인 만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(22.3 mg) 및 경질무수규산(3 mg)의 혼합한 다음, 사과하는 과정을 통하여, 속붕해성 제제의 성분 혼합 이전에 제제의 활성 및 붕해성을 좌우하는 엔테카비르와 부형제의 입자 크기를 균일하게 함으로써, 제조된 속붕해성 제제의 함량 편차를 줄일 수 있는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 제조 시, 활성성분인 엔테카비르와 부형제의 혼합한 다음 사과공정을 수행함으로써, 혼합된 혼합물의 입자를 균질화하여 제조되는 속붕해성 제제의 함량을 균일화시키는 효과가 우수하며, 이로 인하여 의약품의 안전성 및 유효성이 뛰어나므로, 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료용 속붕해성 정제로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> 본 발명에 따른 속붕해성 정제의 관능성 평가
본 발명에 따른 엔테카비르를 유효성분으로 함유하는 속붕해성 정제의, 복약 순응도와 상관관계를 갖는 관능성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
상기 실험예 1 및 실험예 2에서 우수한 결과를 보였던 본 발명에 따른 실시예 2와, 비교예 2 내지 비교예 5에서 제조된 속붕해성 정제를 건강한 성인 남녀 15명에서 경구 투여하여, 투여된 각각의 제제에 대하여 쓴맛, 식감 및 선호도 정도를 평가하였으며, 이때, 식감은 모래알 씹는 듯한 껄끄러운 맛(Grittiness)의 정도에 대하여 평가하였다. 선호도 정도는 5개의 정제를 선호하는 순서대로 1-5 점으로 표기하도록 하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
쓴맛(명) 식감(Grittiness 정도) 선호도
실시예 2 0 0 4.7
비교예 2 0 6 2.3
비교예 3 0 4 2.6
비교예 4 0 5 2.8
비교예 5 0 5 2.7
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 속붕해성 정제는 쓴맛 및 식감의 개선 효과와 선호도가 우수한 것을 알 수 있다. 반면, 본 발명에 따른 속붕해성 제제의 부형제만 상이한 비교예 2 내지 비교예 5에서 제조된 속붕해성 정제의 경우, 쓴맛은 느껴지지 않으나, 엔테카비르 특유의 모래알 씹는 듯한 껄끄러운 맛이 개선되지 않아 식감이 좋지 않은 것을 알 수 있으며, 이로 인하여 정제에 대한 선호도가 본 발명에 따른 속붕해성 정제에 비하여 약 1.7 내지 2배 높은 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따른 속붕해성 정제는 속붕해성 제제의 붕해성을 촉진시키고, 청량감을 더해주는 당 알코올 류를 부형제로 사용함으로써 쓴맛 및 식감을 개선시키는 효과가 우수하며, 이로 인하여 속붕해성 정제에 대한 선호도가 높은 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 붕해성을 촉진시키고, 청량감을 더해주는 당 알코올 류를 부형제로 사용함으로써, 본 발명에 따른 속붕해성 정제의 유효성분으로 함유되는 엔테카비르 특유의 쓴맛과 식감을 개선시키는 효과가 상당히 우수하고 이로 인한, 정제에 대한 선호도가 높아 환자의 복약 순응도를 향상시키는 효과가 현저히 뛰어나므로, 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료용 속붕해성 정제로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 4> 본 발명에 따른 속붕해성 정제의 약물동력학 평가
본 발명에 따른 엔테카비르를 유효성분으로 함유하는 속붕해성 정제의 약물동력학을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 2 및 종래 시판되고 있는 비교예 8의 속붕해성 정제를 이용하여 약물동력학적 비교평가를 실시하였다. 상기 약물 동력학 평가는 패들(Paddle)법에 따라 50 rpm에서 수행하였다. 용출액은 인체 내, 생리조건과 유사한 pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액 및 식염수(1000 mL)를 사용하여, 용출 개시 5분, 10분, 15분 및 30분이 경과한 시점에 용출액을 분취하여 용출률을 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2에서 제조된 속붕해성 정제는 생리조건과 유사한 pH 범위 내에서, 종래에 시판 중이며 엔테카비르를 유효성분으로 함유하고 있는 비교예 8의 정제와 용출률이 유사한 것으로 나타났다. 이로부터, 본 발명에 따른 속붕해성 정제는 시판 제제인 비교예 8의 정제와 약물동력학적인 측면 및 약효 측면에서 그 효과가 동등한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 속붕해 효과가 우수할 뿐만 아니라, 종래에 시판 제제인 비교예 8의 바라크루드정과 약물동력학적인 측면 및 약효 측면에서 동등하므로, 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료용 속붕해성 정제로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 본 발명에 따른 속붕해성 정제의 안정성 평가
본 발명에 따른 엔테카비르를 유효성분으로 함유하는 속붕해성 정제의 실온 및 가속 조건에서의 안정성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 2 및 비교예 8의 속붕해성 정제를 알루미늄 포장(Alu Alu 포장)한 다음, 실온(25℃, 60% RH) 및 가속조건(40℃, 75% RH)에서 3개월 동안 보관하면서 성상, 성분확인, 붕해, 용출, 함량 및 주성분의 분해산물인 유연물질을 평가하였다. 성상의 경우, 경과시간에 따른 정제의 색이 흰색 또는 거의 흰색이고, 형태가 원형인지 여부를 육안으로 확인하였으며, 붕해는 붕해 소요시간을 측정하여 확인하였다. 또한, 용출은 30분간 물에서의 엔테카비르 용출률을 확인하였다. 나아가, 함량(%)은 초기 함량을 100%으로 하여 상대값을 나타내었으며, 성분확인, 함량 및 유연물질은 고성능 액체크로마토그래피(HPLC, Agilent Technologies)를 이용하여 분석하였다.
이때, 상기 고성능 액체크로마토그래피의 분석은 고성능 액체크로마토그래피에 75 μL의 시료를 주입하고, 컬럼온도 30℃에서 1.0 mL/min의 유속으로 수행하였다. 용출용매로서 이동상 A는 물:아세토니트릴:트리플루오로아세트산무수물=99.1:1:0.1의 혼합용매를, 이동상 B는 물:아세토니트릴:트리플루오로아세트산무수물=70:30:0.1의 혼합용매를 사용하였다. 또한, 용출용매의 농도구배는 0-3.5분 구간에서 용출용매 A:용출용매 B=100:0(isocratic), 3.5-21분 구간에서 용출용매 A:용출용매 B=100-69:0-31(gradient), 21-24분 구간에서 용출용매 A:용출용매 B=69-51:31-49(gradient), 24-27분 구간에서 용출용매 A:용출용매 B=51-0:49-100(gradient), 27-28분 구간에서 용출용매 A:용출용매 B=0-100:100-0(초기화), 28-35분 구간에서 용출용매 A:용출용매 B=100:0(평형, equilibration)으로 조절하였다. 상기 조건으로 평가된 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
기준 조건 개시시 3개월 경과 후
실시예 2 비교예 8 실시예 2 비교예 8
성상 색상: 흰색
형태: 원형		 실온 적합 적합 적합 적합
가속 적합 적합 적합 적합
성분확인 정량법에서의 주피크 유지시간이 표준용액과 동일 실온 적합 적합 적합 적합
가속 적합 적합 적합 적합
붕해 붕해소요시간:3분 이내 실온 적합 적합 적합 적합
가속 적합 적합 적합 적합
함량 엔테카비르: 95.0-105.0% 실온 101.45% 100.35% 100.27% 100.28%
가속 101.45% 100.83% 101.35% 100.44%
유연물질 1)개별 유연물질:
각각 0.5% 이하
2)총 유연물질:
1.0% 이하		 실온 적합 적합 적합 적합
가속 적합 적합 적합 적합
용출 용출률 80% 이상 실온 99.01% 98.27% 103.76% 97.36%
가속 99.01% 96.53% 9898% 99.26%
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 속붕해성 정제는 실온 및 가속 조건에서 장기간 동안 정제의 변형 및 변질 없이 안정성을 유지하는 것으로 나타났다. 특히, 본 발명에 따른 실시예 2에서 제조된 속붕해성 정제는 종래에 시판 중이며 엔테카비르를 유효성분으로 함유하고 있는 비교예 8의 정제와 동일 조건에서 유사한 안정성을 갖는 것으로 확인되었다. 이로부터, 본 발명에 따른 속붕해성 정제는 시판 제제인 비교예 8의 정제와 장기 안정성이 동등한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 속붕해성 제제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트의 붕해제 및 당 알코올 류의 부형제를 사용하여 타정장애가 없어 작업성이 우수하고, 정제에 요구되는 경도 및 속붕해성이 상당히 우수하다. 또한, 활성성분인 엔테카비르와 부형제의 혼합한 다음 사과공정을 수행함으로써, 혼합된 혼합물의 입자를 균질화하여 제조되는 속붕해성 제제의 함량을 균일화시키는 효과가 우수하며 이로 인하여 의약품의 안전성 및 유효성을 뛰어나다. 나아가, 붕해성을 촉진시키고, 청량감을 더해주는 당 알코올 류를 부형제로 사용함으로써, 본 발명에 따른 속붕해성 정제의 유효성분으로 함유되는 엔테카비르 특유의 쓴맛 및 식감을 개선시키는 효과가 상당히 우수하며 이로 인한, 정제에 대한 선호도가 높아 환자의 복약 순응도를 향상시키는 효과가 현저히 뛰어나다. 또한, 가속조건 하에서도 정제의 변형 및 변질 없이 장기간 안정하므로, 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료용 속붕해성 정제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 활성성분인 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제;
    에리스리톨, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 말티톨 및 아라비톨로 이루어지는 수용성 당 알코올 류로부터 선택되는 1종 이상의 부형제; 및
    약학적으로 허용가능한 첨가제;를 포함하는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제:
    [화학식 1]
    Figure pat00006
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 당 알코올 류는 에리스리톨 또는 만니톨인 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 보조 부형제, 착향제, 감미제, 활택제, 결합제, 보습제 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 보조 부형제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 또는 경질무수규산인 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 감미제는 사카린, 토마틴, 아세설팜 K, 아스파탐, 스테비아엑기스, 스테비오사이드, 글리시리진산, 수크랄로스, 소마틴, 아세설팜칼륨, 5-이노신산나트륨, 네오헤스페리딘디하드로칼콘, 감차 분말, 요구르트 플레이버, 바닐라 플레이버, 후루츠 플레이버, 스트로베리 플레이버, 초콜릿 플레이버, 레몬, 레몬 라임, 오렌지 엑기스, 오렌지미크론, 페퍼민트미크론, 체리미크론, 엘-멘톨 및 엘-캠퍼로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당지방산 에스테르, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 수소화피마자유, 폴리에틸렌글리콜 및 경질무수규산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 활성성분인 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 속붕해성 제제의 전체 중량에 대하여 0.1 - 5 중량% 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 붕해제는 속붕해성 제제의 전체 중량에 대하여 5 - 10 중량% 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 부형제는 속붕해성 제제의 전체 중량에 대하여 50 - 90 중량% 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 속붕해성 제제의 전체 중량에 대하여 1 - 35 중량% 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 속붕해성 제제는 구강 붕해정인 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    활성성분인 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 - 5 중량%;
    크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제 5 - 10 중량%;
    부형제인 에리스리톨 또는 만니톨 50 - 90 중량%; 및
    보조 부형제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 또는 경질무수규산; 착향제; 감미제인 수크랄로스; 및 활택제인 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하는 약학적으로 허용가능한 첨가제 1 - 35 중량%;를 포함하는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제:
    [화학식 1]
    Figure pat00007
    .
  13. 활성성분인 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 보조 부형제를 사과하여 혼합하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 혼합된 혼합물을 정제수를 사용하여 연합하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 연합된 연합물을 조립하고, 건조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 건조된 과립을 정립하고, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 후혼합된 과립에 활택제를 혼합하여 활택시키는 단계(단계 5); 및
    상기 단계 5에서 활택된 과립을 타정하는 단계(단계 6);를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 속붕해성 제제의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00008
    .
  14. 제13항에 있어서,
    상기 단계 1에서 사과 단계는 40 메쉬(mesh) 이하의 체를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 단계 6은 단발 타정기 또는 로타리(rotary) 타정기를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 속붕해성 제제의 제조방법.
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