KR20140130757A

KR20140130757A - Ｇｎｒｈ 길항제 데가렐릭스를 이용한 전립선암 치료 방법

Info

Publication number: KR20140130757A
Application number: KR1020147030003A
Authority: KR
Inventors: 티네 콜드 올레센; 보-에릭 페르손; 페르 칸토르; 데르 뮬렌 에그버트 에이. 반; 옌스-크리스티안 슬롯 옌센
Original assignee: 페링 인터내셔널 센터 에스 에이
Priority date: 2008-02-11
Filing date: 2009-02-10
Publication date: 2014-11-11
Also published as: EP2249859B1; ZA201005697B; TWI442932B; US20210128673A1; EP4257197A2; HK1190912A1; HRP20150633T1; TW200938217A; US9877999B2; CN107412726A; US20140349935A1; PL2650012T3; US8841081B2; KR20150091543A; CA2714444A1; MX2010008817A; JP2025160167A; JP2016193910A; NZ603932A; US20240316142A1

Abstract

본 발명은, 테스토스테론 스파이크, 및/또는 요로 감염 또는 관절통-관련 또는 심혈관 부작용 등의 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 요법의 그외 다른 부작용을 야기하지 않으면서, 안전하고 효과적으로 안드로겐-의존성 전립선암을 치료하기 위한, GnRH 길항제의 용도와 투약 요법을 제공한다.

Description

ＧＮＲＨ 길항제 데가렐릭스를 이용한 전립선암 치료 방법{METHOD OF TREATING PROSTATE CANCER WITH THE GNRH ANTAGONIST DEGARELIX}

본 발명은 데가렐릭스를 포함하는 개체의 전립선암 치료용 조성물에 관한 것이다.

산업화된 세계에서 전립선암은 남성의 질병율 및 사망율의 주된 요인이다. 미국 암 학회에서는, 미국에서만도 2007년에 약 218,890명이 전립선암 환자로 신규 진단되었다고 추산하였다. 전립선암은 폐암 다음으로 미국 남성의 암 사망 요인 2위를 차지하고 있다. 그러나, 평생 남성 6명 중 약 1명이 전립선암으로 진단받지만, 실제 35명 중 1명만 전립선암으로 사망한다. 미국 암 학회에서는, 2007년에 미국에서 전립선암으로 사망하는 남성의 수가 27,050명에 이를 것으로 예상하였다. 전립선암은 남성의 암으로 인한 사망의 약 9%를 차지하고 있다.

전립선암 발병율은 1980년대 후반에 급격하게 증가하였는데, 이러한 급격한 증가는 널리 보급된 전립선-특이 항원(PSA) 검사를 이용한 검출 및 진단법이 개선된 결과를 반영하는 것으로 생각된다. 실제, 전립선암의 발병은 1990년대 초반 이후로 감소되고 있으며, 전립선암의 사망율 역시 1990년대 초반 이후로 줄어들고 있다(SEER Program and the National Center for Health Statistics (http://seer.cancer.gov/) 참조). 전립선암 10건 중에서 9건 이상이 국소 및 국지적 단계인 것으로 확인되고 있다(국소는 전립선으로 여전히 한정되어 있음을 의미하며, 국지적은 전립선에서부터 뼈와 같이 먼 부위가 아닌 가까운 영역으로 퍼져있음을 의미함). 암에 걸리지 않은(상대적으로 생존적임) 동일 연령 및 인종의 남성들과 비교해 보면, 이러한 남성의 5년 상대 생존율은 거의 100%이지만, 진단 시점에 이미 먼 부위까지 전립선암이 퍼진 남성의 5년 상대 생존율은 약 32%에 불과하다. 미국에서만도 매년 전립선암 치료에 약 80억 달러가 지출되는 것으로 추산된다(Cancer Trends Progress Report (http://progressreport.cancer.gov)).

대부분의 전립선암은 성장용 테스토스테론에 의존하며, 진행된 전립선암의 현행 의료적 조치는 양측 고환절제술이나, 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 수용체 작용제의 투여에 의해 시술될 수 있는, 안드로겐 박탈(androgen deprivation) 방법을 포함한다. 고환의 제거(거세)는 다년간 전립선암의 증식을 감소시키기 위한 수단으로서 생식선에 의한 남성 호르몬의 분비를 방지하는 표준적인 방법이었다. 근래 들어, 남성 호르몬의 분비는 화학적 수단에 의해 안드로겐의 합성을 조절하는 황체형성 호르몬(LH)의 생산을 간섭함으로써 교란된다. 무작위 실험으로부터 수득한 증거들을 통해, 림프절 전이를 수반하거나 수반하지 않는, 비전이성 국소 진행된 질병에 대한 조기 내분비 요법이 생존 효과와 관련있는 것으로, 명확하게 나타났다(Granfors et al . (1998) J. Urol. 159:2030-34; Messing et al . (1999) N. Eng. J. Med. 341:1781-88; 및 (1997) Br . J. Urol. 79:235-46).

고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH)은 뇌하수체에서 수용체와 상호작용하여 LH의 생산을 자극하는, 시상하부에 의해 생산되는, 천연 호르몬이다. LH 생산을 줄이기 위해, 루프롤리드 및 고세렐린 등의 GnRH 수용체(GnRH-R)의 작용제들이 개발되었다. 이들 GnRH 작용제들은 통상적으로 GnRH의 작용제, 데카펩타이드 pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂이다. 예컨대, 6번에 Gly 대신 D-이성체를 가지는 GnRH 작용제가 천연 호르몬 보다 생물학적 효능이 우수하고 수용체에 대한 결합 친화성/강도가 더 높다: 일 예, 식: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂의 [D-Ala⁶]-GnRH이다(미국 특허 4,072,668). 이러한 GnRH-R 작용제는 먼저 LH 분비를 자극하는 것으로 작용하며, 장기간의 처리 이후에만 LH가 더이상 생산되지 않도록 GnRH-R을 탈민감화시키는 작용을 한다. 이 작용제에 의한 초기의 LH 생산 자극으로 인한 작용제 요법에 대한 초기 반응은, 남성 성 호르몬의 생산을 초기에 급증시켜, 환자의 상태를 완화시키기 보다는 악화시키게 된다(예, 종양 증식이 증가될 수 있음). 이러한 현상은 "테스토스테론 서지(surge)" 또는 "플레어 반응(flare reaction)"이라고 하는데, 길게는 4주간 지속될 수 있다. 또한, 작용제의 각각의 연속 투여는 상태를 더욱 악화시킬 수 있는 작은 LH 서지("만성의 급성" 현상)를 추가적으로 야기할 수 있다. 테스토스테론 서지는 전립선암을 자극하여, 현재의 증상을 악화시키거나 척추 압박, 뼈의 통증 및 요도 폐쇄 등의 새로운 증상이 나타날 수 있다(Thompson et al. (1990) J. Urol. 140:1479-80; Boccon-Gibod et al. (1986) Eur. Urol. 12: 400-402). 이러한 문제점을 피하기 위해 취해지는 방법은 전체 안드로겐 제거술(AAT: total androgen ablation therapy)로 알려져 있는 플루타미드 등의 항안드로겐을 GnRH-R 작용제와 조합 투여하는 방법이다. GnRH-R 작용제와 항안드로겐을 조합하여 이용하는 호르몬 요법은 보강 요법으로 알려진 근치적 전립선 절제술(radical prostatectomy) 전에 전처리로서 이용되고 있다. 그러나, 항안드로겐의 사용은 심각한 간과 위장 부작용을 수반한다.

GnRH 작용제와 관련있는 "테스토스테론 서지" 또는 "플레어 반응"을 해결하기 위해, 고나도트로핀 분비 호르몬 수용체(GnRH-R)의 길항제가 개발되었다. 그러나, GnRH 길항제 펩타이드는 대게 히스타민-분비 활성 발현을 수반한다. 이러한 히스타민-분비 활성은, 히스타민 분비로 인해 부종 및 가려움과 같은 부작용이 나타나기 때문에, 이러한 길항제의 임상적인 이용에 심각한 장애가 된다.

개선된 GnRH 길항제에 대한 연구를 통해, 안티드(Antide), 즉 [Ac-D-2Nal¹, D-4ClPhe², D-3Pal³, Lys(Nic)⁵, D-Lys(Nic)⁶, ILys⁸, D-Ala¹⁰ ]-GnRH; 및 세트로렐릭스(Cetrorelix), 즉 [Ac-D-2Nal¹, D-4ClPhe², D-3Pal³, D-Cit⁶, D-Ala¹⁰]-GnRH가 제조되었다. 미국 특허 5,516,887에는 혈장 테스토스테론 억제에 안티드 보다 더욱 효과적인 것으로 칭해지는 GnRH 길항제, 예, 안타렐릭스(Antarelix)로 칭해지는 [Ac-D-2Nal¹, D-4ClPhe², D-3Pal³, D-N^ε-carbamoyl Lys⁶, Ilys⁸, D-Ala¹⁰ ]-GnRH가 기술되어 있다. 또한, 미국 특허 5,296,468에는 선택된 잔사들로 이루어진 측쇄를 반응시켜 시아노구아니디노 모이어티를 만드고, 이것들 중 일부는 이후에 자발적으로 바람직한 헤테로사이클, 예컨대 3-아미노-1,2-트리아졸(atz)로 변환되는, 다수의 GnRH 길항제의 설계와 합성이 기술되어 있다. 이러한 시아노구아니디노 모이어티들은 라이신, 오르니틴, 4-아미노 페닐알라닌(4Aph) 등의 아미노산 측쇄 또는 4-아미노 호모페닐알라닌(4Ahp) 등의 이의 연장된 체인 버전에서, 오메가-아미노기를 형성한다. 5번 및 6번 위치에서 현저하게 변형된 아미노산 또는 비천연 아미노산을 가지는 GnRH 길항제는, 우수한 생물학적 효능을 나타내며, Aph 상에 형성된 것이 통상적으로 특히 유력한 것으로 간주된다. 특히 유용한 것은 아잘린(Azaline) B, 즉 [Ac-D-2Nal¹, D-4ClPhe², D-3Pal³, 4Aph(atz)⁵, D-4Aph(atz)⁶, ILys⁸, D-Ala¹⁰ ]-GnRH이다. 미국 특허 5,506,207에는 5번 및 6번 위치의 잔기에 아실화되고 아미노 치환된 페닐알라닌 측쇄를 가진, 생물 효능의 GnRH 길항제가 기술되어 있으며, 이러한 데카펩타이드 중 한가지는 아실린, 즉 [Ac-D-2Nal¹, D-4ClPhe², D-3Pal³, 4Aph(Ac)⁵, D-4Aph(Ac)⁶, ILys⁸, D-Ala¹⁰ ]-GnRH이다. 이러한 GnRH 길항제 그룹의 흥미로운 특징에도 불구하고, 더욱 개선된 GnRH 길항제, 특히 생물학적 작용의 지속 기간이 긴 길항제에 대한 연구가 여전히 계속되고 있다. 펩타이드 유사체는 LH 분비와 관련하여 활성을 장기간 지속시킬 수 있어야 한다는 점이 대체로 중요할 수 있는데, 이러한 특성은 단기 및 장기 치료 증상들에서 펩타이드의 체내 단백질 분해 효소에 대한 분해 내성을 통해 강화될 수 있다. 또한, 이들 화합물을, 현저한 젤화없이, 포유류, 특히 인간에게 쉽게 투여될 수 있도록 하기 위해, 이러한 GnRH 길항성 데카펩타이드는 정상적인 생리 pH, 즉 약 pH 5 - 약 pH 7.4에서 높은 수용성을 가지는 것이 특히 좋을 것으로 생각된다.

전립선암을 치료하기 위해 GnRH 작용제와 길항제 둘다를 안드로겐 박탈 요법에 사용하면 기대되는 결과를 얻을 수 있지만, 이용가능한 약물들의 상대적인 안전성에 대해 논란이 있다. 예컨대, GnRH 아바렐릭스(abarelix)는 저혈압성 아나필랙시스 및 졸도 등의 심각한 알레르기 반응을 일으킬 위험성이 있는 것으로 확인되었으며, 또한 일부 사례들에서는 치료 기간 동안 효능이 없어지는 것으로 확인되었다. 실제, Abarelix™(미국에서는 Plenaxis™)는 진행된 전립선암 환자에 대해서만 마침내 승인 받았으나, 이러한 문제와 관련된 것으로 보이는 상업적인 이유로 2005년에 시장에서 결국 철수되었다. 더욱이, 전립선암-특이 사망율은 감소되고 있지만, 이들 그룹의 사망율에는 전반적인 효과가 거의 없고, 이는 전립선암 이외의 암 관련 요인으로 인한 사망 위험성을 증가시킬 가능성이 있음을 시사한다. 특히, 특정 안드로겐 박탈 요법들이 심혈관의 건강에 나쁘게 작용할 수 있는 것으로 시사되었다(Yannucci et al . (2006) J. Urology 176:520-525; and Etzioni et al . (1999) J. Natl . Canc . Inst. 91:1033).

따라서, GnRH 작용제의 부작용 결과인 테스토스테론 스파이크와 이용가능한 GnRH 길항제 요법들에서 나타나는 부적절한 부작용이 둘다 없는, 전립선암에 대한 새로운 치료 요법들이 필요하다.

발명의 개요

본 출원인은, 데가렐릭스 GnRH 길항제를 28일마다 약 1번(예, 매달) 상대적으로 낮은 용량으로 전달하면, 전립선암 환자에서 테스토스테론 수준을 치료 수준으로 안전하고 신속하게 억제할 수 있으며, 심장 장애, 관절통 및/또는 요로 감염 등의 안드로겐 박탈 요법과 관련된 부적절한 부작용(투여 부위 이외, 예컨대 주사 부위의 부작용)을 야기할 위험성이 눈에 띄게 감소되고 테스토스테론 스파이크가 나타나지 않는다는 것을, 확인하였다. 데가렐릭스를 전립선암의 치료에 사용하였을 때의 이점은, 부반응, 나쁜 현상 또는 장기나 조직에 대한 부작용의 증상들의 발생 가능성 감소 및/또는 중증도 감소를 포함할 수 있다.

본 발명의 제1 측면은 데가렐릭스를 포함하는 개체의 전립선암 치료용 조성물을 제공하며, 상기 치료는 주사 부위 관련 부작용 이외의 다른 부작용의 발생 감소 및/또는 발생 가능성이 감소되게 하는 것이다. 상기 조성물은 개체의 전립선암 치료용으로 사용될 수 있으며, 이러한 치료는 투여 부위 관련 부작용 이외의 다른 부작용의 발생 감소 및/또는 발생 가능성이 감소되게 하는 것이다. 본 발명의 다른 측면은, 개체의 전립선암 치료용 약제 제조에 있어서의 데가렐릭스의 용도를 제공하며, 상기 치료는 주사 부위 관련 부작용 이외의 다른 부작용의 발생 감소 및/또는 발생 가능성이 감소되게 하는 것이다.

상기 치료는 심혈관 부작용 및/또는 혈관 부작용들(예, 심근 경색, 흉통, 흉통 확대, 심장 잡음, 심장 잡음 확대, 심근 허혈증, 심방실 차단(atrioventricular blockage), 심부 정맥 혈전증(DVT), 심장 부정맥, 관상 동맥 장애, 및/또는 심장 장애 중 한가지 이상의 발병 또는 발병 가능성 감소), 근골격 장애(예, 관절염 및/또는 근골격 경직), 결합 조직 장애, 비뇨계 및/또는 신장계 장애 중 한가지 이상의 발병 또는 발병 가능성을 감소시키거나 이러한 감소와 관련있을 수 있다.

상기 조성물(또는 약제)은 데가렐릭스를 초기 투여량 160 - 320 mg으로, 그후 유지 투여량 60 -160 mg으로 20일 내지 36일마다 1회씩 투여하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물(또는 약제)은, 주사 및/또는 투여 부위 관련 부작용 이외의 다른 부작용의 발병 및/또는 발병 가능성을, GnRH 작용제 루프롤리드를 이용한 치료와 관련있는 그러한 부작용의 발병 또는 발병 가능성에 비해 감소되게 하는, 치료용 조성물일 수 있다.

상기 조성물(또는 약제)은, 개체에서 치료 28일까지 혈청내 테스토스테론 수치가 0.5 ng/mL 이하의 치료학적으로 낮은 수준으로 유지될 가능성이 95% 이상인, 예컨대 개체에서 치료시 28일 - 365일간 혈청내 테스토스테론 수치가 0.5 ng/mL 이하의 치료학적으로 낮은 수준으로 유지될 가능성이 95% 이상인, 치료용 조성물일 수 있다. 상기 조성물(또는 약제)은, 개체에서 치료 14일까지 전립선 특이 항원(PSA)을 30% 이상 감소(예컨대, 50% 이상 감소)되게 하는, 치료용 조성물일 수 있다. 상기 조성물(또는 약제)은, 개체에서 치료 28일까지 전립선 특이 항원(PSA)을 60% 이상 감소(예컨대, 75% 이상 감소)되게 하는, 치료용 조성물일 수 있다. 상기 조성물(또는 약제)은, 치료 중에 전립선 특이 항원(PSA)의 수준이 5 ng/mL 미만으로 유지될 가능성을 80% 이상이게 하는, 치료용 조성물일 수 있다.

상기 조성물(또는 약제)은 예컨대 치료받는 개체에서 심혈관 및/또는 혈관 부작용(들)의 발생 및/또는 발생 가능성을 감소시키는 치료용 조성물일 수 있다. 예컨대, 심근 경색, 흉통, 흉통 확대, 심장 잡음, 심장 잡음 확대, 심근 허혈증, 심방실 차단, 심부 정맥 혈전증(DVT), 심장 부정맥, 관상 동맥 장애 및/또는 심장 장애 중 한가지 이상의 발병 및/또는 발병 가능성을 감소시키는, 치료용 조성물일 수 있다.

상기 조성물(또는 약제)은 예컨대 치료받는 개체에서 근골격 장애 및/또는 결합 조직 장애 중 한가지 이상의 발병 및/또는 발병 가능성을 감소시키는, 치료용 조성물일 수 있다. 예컨대, (예로, 국소 진행된 전립선암 환자 및/또는 65세 미만의 개체에서의) 관절통 및/또는 근골격 경직 발병 또는 발병 가능성을 감소시키는, 치료용 조성물일 수 있다.

상기 조성물(또는 약제)은 비뇨계 또는 신장계 장애의 발병 및/또는 발병 가능성을 감소시키는 치료용 조성물일 수 있다. 예컨대, 비뇨기 수축 및/또는 요로 감염(예, 비감염성 방광염)의 발병 및/또는 발병 가능성을 감소시키는 치료용 조성물일 수 있다. 상기 조성물(또는 약제)은 국소적으로 진행된 전립선암 환자를 치료하기 위한 것일 수 있다.

상기 조성물(또는 약제)은 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m² 미만인 개체, 예컨대 체질량 지수(BMI)가 20 - 30 kg/m²인 개체, 예컨대 20 - 25 kg/m²인 개체를 치료하기 위한 조성물일 수 있다. 상기 조성물(또는 약제)은 콜레스테롤 수치가 4 mmol/L 이상인 개체를 치료하기 위한 조성물일 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, 체질량 지수가 20 - 30 kg/m²인 개체, 예컨대 체질량 지수가 20 - 25 kg/m²인 개체에서 전립선암을 치료하기 위한, 데가렐릭스를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은, 콜레스테롤 수치가 4 mmol/L 이상인 개체에서 전립선암을 치료하기 위한, 데가렐릭스를 포함하는 조성물을 제공한다.

일 측면에서, 본 발명은, 테스토스테론 스파이크나 또는 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 요법의 다른 부작용의 발병 가능성을 감소시키는, 환자에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 개체에게 데가렐릭스를 약 240 mg의 초기 용량으로 투여하는 단계와, 이후에 약 28일마다 1회씩 약 80 mg의 데가렐릭스를 유지 용량으로 투여하는 단계를 포함하며, 그로 인해 테스토스테론 스파이크나 그외 GnRH 작용제 요법의 부작용의 발병 가능성을 감소시키면서 개체에서 전립선암을 치료한다.

다른 측면에서, 본 발명은 테스토스테론 스파이크나 또는 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 요법의 다른 부작용의 발병 가능성을 감소시키는, 환자에게서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 개체에게 데가렐릭스를 약 160-320 mg의 초기 용량으로 투여하는 단계와, 이후에 약 20-36일마다 1회씩 약 60-160 mg의 데가렐릭스를 유지 용량으로 투여하는 단계를 포함하며, 그로 인해 테스토스테론 스파이크나 그외 GnRH 작용제 요법의 부작용의 발병 가능성을 감소시키면서 개체에서 전립선암을 치료한다.

본 발명의 이러한 방법에 대한 특정 구현예에서, 유지 용량은 매달 투여된다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체에서 치료받는 동안에 부적절한 부작용이 발병하거나 경험하게 될 가능성이 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드로 치료시에 비해 줄어든다. 특정 구현예에서, 치료받는 개체에서 치료받는 동안에 심근 경색, 흉통, 심장 잡음 또는 혈관 부작용(예, 심부 정맥 혈전증(DVT)) 등의 심혈관 부작용이 발병하거나 경험하게 될 가능성이 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드로 치료시에 비해 줄어든다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 치료받는 개체의 심장 부정맥, 관상 동맥 장애 및 심장 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 부작용의 발병 가능성을 감소시킨다. 특히 유용한 구현예에 있어서, 상기 치료받는 개체는 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m² 미만, 특히 BMI가 25 kg/m² 미만이다. 추가적으로 유용한 구현예에서, 상기 치료받는 개체는 콜레스테롤 수치가 4 mmol/L (155 mg/dL) 이상이다.

다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 심혈관 질환 위험성이 있는 개체를 치료하는데 사용된다. 특히 유용한 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 방법에 의한 치료를 위해 심혈관 질환 위험성이 있는 전립선암 환자를 식별하는 단계를 더 포함한다.

또다른 구현예에서, 상기 치료받는 개체는 치료받는 동안에 관절통 및/또는 근골격 경직이 발병하거나 심화를 경험할 가능성이, 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드를 이용한 치료시와 비교하여 감소된다. 이에 대한 특히 유용한 구현예에서, 치료받는 개체는 국소적으로 진행된 전립선암을 가지며, 및/또는 65세 미만이다.

다른 구현예에서, 치료받는 개체는 치료받는 동안에 근골격 장애 및/또는 결합 조직 장애의 발병 가능성이, 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드를 이용한 치료시와 비교하여 줄어든다. 특정 구현예에서, 근골격 장애 및/또는 결합 조직 장애는 관절통이다. 다른 구현예에서, 근골격 장애 및/또는 결합 조직 장애는 근골격 강직이다.

본 발명의 이러한 방법에 대한 또다른 구현예에 있어서, 치료받는 개체는 치료받는 동안에 비감염성 방광염의 발병 가능성이 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드를 이용한 치료시와 비교하여 줄어든다.

다른 구현예에서, 치료받는 개체는 치료받는 동안에 비뇨계 또는 신장계 장애의 발병 가능성이 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드를 이용한 치료시와 비교하여 줄어든다. 특정 구현예에서, 상기 비뇨계 또는 신장계 장애는 요로 감염이다. 이에 대해 특히 유용한 구현예에 있어서, 치료받는 개체는 국소적으로 진행된 전립선암을 가지고 있다. 다른 구현예에서, 상기 비뇨계 또는 신장계 장애는 요폐(urinary retention) 증가이다. 또다른 구현예에서, 상기 비뇨계 또는 신장계 장애는 비감염성 방광염이다.

또다른 구현예에서, 치료받는 개체는 치료받는 동안에 발기 부전 발병 가능성이 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드를 이용한 치료시와 비교하여 줄어든다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 치료받는 동안에 성욕이 감소될 가능성이 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드를 이용한 치료시와 비교하여 줄어든다.

본 발명의 상기 방법들에 대한 구체적인 구현예에 있어서, 치료받는 개체가 치료 28일까지 0.5 ng/mL 이하의 치료학적으로 낮은 혈청내 테스토스테론 수치를 유지할 가능성은 약 95% 이상이다. 특정 구현예에서, 치료받는 개체가 치료 28일부터 364일까지 0.5 ng/mL 이하의 치료학적으로 낮은 혈청내 테스토스테론 수치를 유지할 가능성은 약 95% 이상이다. 또다른 구현예에서, 치료받는 개체에서의 치료 14일까지의 전립선 특이 항원(PSA)의 감소율은 약 30% 이상이다. 특정 구현예에서, 치료받는 개체에서의 치료 14일까지의 전립선 특이 항원(PSA)의 감소율은 약 50% 이상이다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체에서의 치료 28일까지의 전립선 특이 항원(PSA)의 감소율은 약 60% 이상이다. 또다른 구현예에서, 치료받는 개체에서의 치료 14일까지의 전립선 특이 항원(PSA)의 감소율은 약 75% 이상이다.

본 발명의 방법에 대한 다른 구현예에서, 치료받는 개체가 치료받는 동안에 약 5 ng/mL 미만의 낮은 전립선 특이 항원(PSA) 수준을 유지할 가능성은 약 80% 이상(예, 95%)이다.

본 발명의 방법에 대한 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 국소 진행된 전립선암을 가지며, 치료 14일째까지 PSA가 약 40% 이상 감소된다.

또다른 구현예에서, 치료받는 개체는 전이성 전립선암을 가지고 있으며, 치료 14일째까지 PSA가 약 60% 이상 감소된다.

본 발명의 상기한 방법들에 대한 구체적인 구현예에 있어서, 치료받는 개체는 체질량 지수가 30 kg/m² 미만(특히 25 kg/m² 미만)이다. 본 발명의 추가적인 측면은, 심혈관 질환이나 장애의 발병 가능성이 높은 개체에서, 전립선암을 치료하기 위한, 데가렐릭스를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은, 심혈관 질환이나 장애의 발병 가능성이 높은 개체에서, 전립선암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 데가렐릭스의 용도를 제공한다. 상기 조성물(또는 약제)은 데가렐릭스를 초기 투여량 160 - 320 mg으로, 그후 유지 투여량 60 -160 mg으로 20일 내지 36일마다 1회씩 투여하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물(또는 약제)은, 데가렐릭스를 초기 투여량 약 240 mg으로, 그후 유지 투여량 약 80 mg으로 치료 시기 약 28일마다 1회 투여하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 전립선암을 가지고 있으며 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 적합한 개체를 식별하는 단계를 포함하는, 치료용일 수 있다. 상기 심혈관 질환 또는 장애는 예컨대 심장 잡음, 심방실 차단 또는 심근 허혈증일 수 있다.

상기 조성물 또는 약제는 심혈관 질환의 위험성 증가 및/또는 고위험성 지표를 가진 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 심혈관 질환의 위험성 증가를 나타내는 지표는 고혈압, 높은 저밀도 지단백질 콜레스테롤, 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 고혈당 및 습관성 흡연 중 한가지 이상이다. 상기 조성물 또는 약제는 혈압이 130/85 mmHg 이상인 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 매일 흡연하는 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 저밀도 지단백질 콜레스테롤이 약 160 mg/dL 이상인 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 고밀도 지단백질 콜레스테롤이 35 mg/dL 미만인 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 공복시 혈당이 약 120 mg/dL 이상인 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 심혈관 질환의 고위험도를 나타내는 지표는 고혈청 C-반응성 단백질(CRP), 혈청내 높은 수준의 호모시스테인, 혈청내 높은 수준의 피브리노겐, 및 혈청내 높은 수준의 지단백질(a)(Lp(a)) 중 한가지 이상이다. 상기 조성물 또는 약제는 C-반응성 단백질 농도가 3 mg/dL 보다 높은 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 혈청내 호모시스테인 농도가 30 μmol/L 보다 높은 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 혈청내 피브리노겐의 농도가 7.0 g/L 보다 높은 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 혈청내 Lp(a)의 농도가 30 mg/dL 보다 높은 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다.

상기 조성물 또는 약제는 체질량 지수가 30 kg/m² 미만, 예컨대 25 kg/m² 미만인 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 체질량 지수가 20 - 30 kg/m²인, 예컨대 20 - 25 kg/m²인 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 콜레스테롤 농도가 4 mmol/L 이상인 개체를 치료하기 위한 것일 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은, 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 전립선암 환자에게 치료학적 유효량의 데가렐릭스를 투여함으로써, 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 개체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 치료학적 유효량은 초기 개시 투여량이 데가렐릭스 160 - 320 mg이고, 매달 유지 투여량이 데가렐릭스 60 - 160 mg이다. 다른 구현예에서, 데가렐릭스의 치료학적 유효량은, 치료시 약 28일마다 1회씩 데가렐릭스 약 80 mg을 투여하는 유지 투여량이다. 이에 대한 특정 구현예에서, 데가렐릭스의 치료학적 유효량은 치료 개시시에 데가렐릭스를 약 240 mg으로 투여하는 단일 초기 투여량이다.

구체적인 구현예에서, 치료받는 개체는 심장 잡음, 심방실 차단 및/또는 심근 허혈증 등의 특정 심혈관 질환이나 장애의 위험성이 있는 것으로 파악되었다.

추가적인 구현예에서, 치료받는 개체는 심혈관 질환에 대한 위험성 증가를 나타내는 지표, 예컨대 고혈압, 높은 저밀도 지단백질 콜레스테롤, 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 고혈당 및/또는 습관성 흡연 습관을 가지고 있다. 구체적인 구현예에서, 치료받는 개체는 130/85 mmHg 이상의 고혈압 개체이다. 추가적인 구현예에서, 치료받는 개체는 매일 흡연한다. 또다른 구현예에서, 치료받는 개체는 저밀도 지단백질 콜레스테롤이 약 160 mg/dL 이상 높은 수준으로 나타나는 개체이다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 고밀도 지단백질 콜레스테롤이 35 mg/dL 보다 낮은 수준으로 나타나는 개체이다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 공복시의 혈당이 약 120 mg/dL 보다 높은 수준으로 나타나는 개체이다.

또다른 특히 유용한 구현예에 있어서, 치료받는 개체는 혈청내 높은 C-반응성 단백질(CRP), 혈청내 높은 수준의 호모시스테인, 혈청내 높은 수준의 피브리노겐, 및 혈청내 높은 수준의 지단백질(a)(Lp(a)) 등의 심혈관 질환의 위험성 증가를 나타내는 지표를 가지고 있다. 구체적인 구현예에서, 치료받는 개체는 C-반응성 단백질이 3 mg/dL 보다 높다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 혈청내 호모시스테인의 농도가 30 μmol/L 보다 높다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 혈청내 피브리노겐의 농도가 7.0 g/L 보다 높다. 또다른 구현예에서, 치료받는 개체는 혈청내 Lp(a)의 농도가 30 mg/dL 보다 높다.

특정 구현예에서, 치료받는 개체는 체질량 지수가 30 kg/m² 미만 (특히 25 kg/m²미만)이다.

다른 구현예에서, 치료받는 개체는 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드를 이용한 치료시와 비교하여, 심장 부정맥, 관상 동맥 장애 및/또는 심장 장애 등의 심혈관 부작용의 발병 가능성이 감소된다. 이에 대한 구체적인 구현예에서, 치료받는 개체는 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m² 미만(특히 25 kg/m²미만)이다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 콜레스테롤 농도가 4 mmol/L (155 mg/dL) 이상이다.

또다른 측면에서, 본 발명은, 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 적합한 전립선암 환자를 먼저 식별하는, 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 개체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 다음으로, 상기 심혈관 위험성이 있는 적합한 환자에게 데가렐릭스를 약 240 mg의 초기 투여량으로 투여한 다음, 데가렐릭스를 약 240 mg의 유지 투여량으로 약 28일마다 1번씩 투여하며, 그로 인해 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 개체의 전립선암이 치료된다. 특정 구현예에서, 데가렐릭스의 유지 투여량은 매달 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 적합한 전립선암 환자를 먼저 식별하는, 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 개체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 다음으로, 상기 심혈관 위험성이 있는 적합한 환자에게 데가렐릭스를 160 - 320 mg의 초기 투여량으로 투여한 다음, 데가렐릭스를 약 60 - 160 mg의 유지 투여량으로 약 28일마다 1번씩 투여하며, 그로 인해 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 개체의 전립선암이 치료되며, 테스토스테론 스파이크 또는 그외 GnRH 작용제 부작용 발병 위험성은 감소된다. 특정 구현예에서, 데가렐릭스의 유지 투여량은 매달 투여된다. 이러한 측면의 구체적인 구현예에 있어서, 치료받는 개체는 체질량이 30 kg/m² 미만(특히 BMI 25 kg/m²미만)이다. 추가적인 구현예에서, 치료받는 개체는 심장 잡음, 심방실 차단 및/또는 심근 허혈증 등의 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있다. 또다른 구현예에서, 치료받는 개체는 심혈관 질환 위험성이 증가된 것을 나타내는 지표를 가지고 있다. 추가적인 구체적인 구현예에서, 치료받는 개체는 심혈관 질환 위험성이 증가된 것을 나타내는 지표, 예컨대 고혈당, 높은 저밀도 지단백질 콜레스테롤, 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 고혈당 및/또는 습관성 흡연 습관을 가지고 있다. 구체적인 구현예에서, 치료받는 개체는 130/85 mmHg 이상의 고혈압을 가지고 있다. 추가적인 구현예에서, 치료받는 개체는 매일 담배를 피운다. 또다른 구현예에서, 치료받는 개체는 저밀도 지단백질 콜레스테롤이 약 160 mg/dL 이상 높은 수준인 개체이다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 고밀도 지단백질 콜레스테롤이 35 mg/dL 보다 낮은 수준인 개체이다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 공복시의 혈당이 약 120 mg/dL 보다 높은 수준인 개체이다.

또다른 구현예에서, 치료받는 개체는 혈청내 높은 C-반응성 단백질(CRP), 혈청내 높은 수준의 호모시스테인, 혈청내 높은 수준의 피브리노겐, 및 혈청내 높은 수준의 지단백질(a)(Lp(a)) 등의 심혈관 질환의 위험성 증가를 나타내는 지표를 가지고 있다. 구체적인 구현예에서, 치료받는 개체는 C-반응성 단백질의 농도가 3 mg/dL 보다 높다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 혈청내 호모시스테인의 농도가 30 μmol/L 보다 높다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 혈청내 피브리노겐의 농도가 7.0 g/L 보다 높다. 또다른 구현예에서, 치료받는 개체는 혈청내 Lp(a)의 농도가 30 mg/dL 보다 높다. 다른 구현예에서, 치료받는 개체는 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드를 이용한 치료시와 비교하여, 심장 부정맥, 관상 동맥 장애 및/또는 심장 장애 등의 심혈관 부작용의 발병 가능성이 감소된다. 이에 대한 특정 구현예에서, 치료받는 개체는 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m² 미만(특히 25 kg/m²미만)이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 체질량 지수가 약 25 kg/m²미만인 전립선암 개체를 식별함으로써, 바람직한 개체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 식별한 바람직한 개체에게 데가렐릭스를 약 160-320 mg의 초기 용량으로 투여하고, 이후에 약 20-36일마다 1회씩 약 60-160 mg의 데가렐릭스를 유지 용량으로 투여한다. 특정 구현예에서, 치료받는 개체는 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작용제 루프롤리드를 이용한 치료시와 비교하여, 심장 부정맥, 관상 동맥 장애 및/또는 심장 장애 등의 심혈관 부작용의 발병 가능성이 감소된다. 구체적인 구현예에서, 데가렐릭스의 초기 투여량은 약 240 mg이고, 데가렐릭스의 유지 투여량은 매달 투여되는 약 80 mg이다. 추가적인 특정 구현예에서, 바람직한 개체는 콜레스테롤 수치가 4 mmol/L 이상 (155 mg/dL)이다.

도 1은 데가렐릭스의 화학 구조를 나타낸다.
도 2는 치료기 0일 - 364일간 데가렐릭스 240 mg/80 mg을 투여하였을 때의 혈장내 테스토스테론의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 치료기 0일 - 28일간 데가렐릭스 240 mg/80 mg 또는 루프론 7.5 mg을 투여하였을 때의 혈장내 테스토스테론의 변화율을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 치료기 0일 - 364일간 데가렐릭스 240 mg/160 mg, 데가렐릭스 240 mg/80 mg 또는 루프론 7.5 mg을 투여하였을 때의 황체형성 호르몬(LH) 중앙값 수준에 대한 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 치료기 0일 - 364일간 데가렐릭스 240 mg/160 mg, 데가렐릭스 240 mg/80 mg 또는 루프론 7.5 mg을 투여하였을 때의 여포 자극 호르몬(FSH) 중앙값 수준에 대한 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 치료기 0일 - 364일간 데가렐릭스 240 mg/160 mg, 데가렐릭스 240 mg/80 mg 또는 루프론 7.5 mg을 투여하였을 때의 전립선 특이 항원(PSA) 농도 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 특정 측면들을 하기에서 보다 상세하게 설명한다. 본원에 언급된 특허와 과학 문헌들은 원용에 의해 본 발명에 포함된다.

일반적인 사항

일반적으로, 본 발명은 최적의 효능을 도출하고, 특히 특정 환자 서브그룹에서, 심각한 부작용, 예컨대 심혈관 질환, 관절통(예, 투여 부위 관련 부작용 이외의 다른 부작용)을, 다른 안드로겐 박탈 요법들, 특히 루프롤리드와 같은 GnRH 작용제와 비교하여, 감소시키는, 투약 요법을 이용하는, 전립선암 치료를 위한 GnRH 길항제의 용도 (및 치료 방법)을 제공한다.

GnRH 작용제 요법제인 루프롤리드(또한, 루프로렐린 또는 LUPRON DEPOT)의 상대적인 효능과 안정성(부작용 포함)는 당해 기술 분야에 공지되어 있다(예, Persad (2002) Int . J. Clin . Pract. 56:389-96; Wilson et al . (2007) Expert Opin. Invest . Drugs 16:1851-63; 및 Berges et al. (2006) Curr . Med . Res . Opin. 22:649-55). 또한, GnRH 길항제 요법제인 아바렐릭스(PLENAXIS)의 상대적인 효능과 안전성도 보고되었다(예, Mongiat-Artus et al . (2004) Expert Opin . Pharmacother. 5:2171-9; 및 Debruyne et al . (2006) Future Oncol. 2:677-96). 특정 환자 서브집단에 대해, 안전성, 효능 및 선택적인 이점 등의, 본원에 기술된 통제된 타입의 임상 연구들을 실시 및 분석하는데 있어, 기초적인 방법들에 대한 내용들을 볼 수 있다(Spilker (1991) Guide to Clinical Trials Raven Press, New York; 및 Spilker (1996) Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials Lippincott - Raven Publishers New York).

정의

단수형 "하나(a, an, the)"는 문맥에서 명확하게 지정되지 않은 한 복수 언급도 포함한다.

본원에서, 용어 "ADR"은 이상 약물 반응을 의미하며, 용어 "AE"는 "이상 반응"을 의미한다.

용어 "대략" 및 "약"은 언급된 숫자나 수치와 거의 동일한 것을 의미한다. 본원에서, 용어 "대략" 및 "약"은 통상적으로 기술된 양, 횟수 또는 수치에서 ± 10%를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "작용제"는 본원에서 단백질의 생활성을 모방하거나 또는 상향-조절하는(예, 효능을 높이거나 또는 보강하는) 물질을 의미한다. 작용제는 야생형 단백질이나 또는 상기 야생형 단백질의 한가지 이상의 생활성을 가진 그 유도체일 수 있다.

"길항제"는 단백질의 한가지 이상의 생활성을 하향-조절하는(예, 억제하거나 저해하는) 물질을 의미한다.

본원에서, 용어 "관절통"은 1곳 이상의 관절에서 발생하는 통증으로서, 상처, 감염, 질병, 특히 관절염의 증상으로서, 또는 약물 치료에 대한 알레르기 반응으로서 발생할 수 있다. 용어 "관절통"을 용어 "관절염"과 구별함에 있어, "관절통"이 특히 비-염증성 증상을 의미하며, 용어 "관절염"은 염증성 증상인 경우에 사용되어야 한다.

용어 "체질량(BMI) 지수"는 개체의 신장에 따른 체중에 대한 통계적인 수치로서, 인간 신체의 지방량과 근육량의 상대적인 퍼센트를 나타내는 대략적인 수치이다. BMI는 개체의 체중을 신장의 제공으로 나누어 산출하며, 의학에서 사용되는 식은 단위 = 수치 kg/m²이다.

용어 "CI"는 통계 신뢰 구간이다.

용어 "심혈관"은 본원에서 심장 및/또는 혈관에서 발생하는 이상에 사용된다.

용어 "심장 부정맥"은 본원에서 심장의 전기적 활동이 불규칙적이거나 정상보나 느리거나 빠른 일군의 증상들이다.

본원에서, 용어 "관상 동맥 장애" 또는 "관상 동맥 질환"은 관상 동맥으로부터 심장 근육으로의 혈액 흐름을 감소시키는 상태(예, 경화증 또는 혈전증)를 의미한다.

용어 "심장 장애"는 본원에서 관상 신장 질환, 심장 마비, 심혈관 질환, 폐 심장 질환 및 고혈압 등의 심장에서 발병하는 다수의 비정상적인 장기 증상들을 의미한다.

용어 "심부 정맥 혈전증"(또한, 심부-정맥성 혈전증 또는 DVT라 함)은 심부 정맥내 응혈("혈전")이 형성된 것이다. 심부 정맥 혈전증은 보통 대퇴 정맥 또는 오금 정맥과 같은 다리 정맥이나, 또는 골반의 심부 정맥에서 나타난다. 가끔 팔 정맥에서도 나타난다(일명 Paget-Schroetter 질환). 혈전 정맥염은 이러한 유형의 병태에서 보다 포괄적인 클래스이다. 혈전 색전을 일으키고 폐로 이동하여 폐 색전증을 야기할 위험성이 높다.

용어 "ECG"는 심전도이다.

용어 "MedDRA"는 의학 사전에서 조절 활동을 의미한다.

용어 "심근 경색"은 갑작스러운 흉통, 숨 가쁨, 구역질 또는 의식 상실이 특징적이며, 때로는 사망에 이를 수 있는, 전형적인 관상 폐쇄로 인한 심근의 경색을 의미한다. "경색"은 혈전이나 색전에 의한 국소 순환의 폐색으로 인해 유발되는 조직 또는 장기내 괴사 부분인 경색부를 형성하는 과정을 의미한다.

"남성 성 기능장애"는 성적 무능력, 성욕 상실, 발기 부전을 포함한다. "발기 부전"은 수컷 포유류가 발기, 사정 또는 둘다를 못하는 질환이다.

용어 "전립선암"은 전립선의 세포가 돌연변이되어 통제 불능 상태가 배가되기 시작하는, 전립선의 모든 암을 의미한다. 용어 "전립선암"은 전립선의 초기 단계의 국소 암; 전립선의 후기 단계의 국소적으로 진행된 암; 전립선의 말기 단계의 전이성 암(암세포는 전립선에서 신체의 다른 부위, 특히 뼈와 림프절로 전파(전이)됨)을 포함한다.

용어 "전립선 특이 항원" 또는 "PSA"는 정상 남성의 혈청내에는 소량 존재하지만 전립선암이 있거나 다른 전립선 장애가 있을 때 대게 상승하는, 전립선 세포에 의해 생산되는 단백질을 의미한다. PSA를 측정하기 위한 혈액 검사는 전립선암의 조기 검출에 현재 이용할 수 있는 가장 효과적인 검사이다. PSA이 정상 수준 보다 높은 수준은 국소 및 전이성 전립선암(CaP) 둘다와 관련있다.

용어 "PD"는 약력학(pharmacodynamic)을 의미하며, 용어 "PK"는 약물 동역성(pharmacokinetic)을 의미한다.

용어 "PT"는 대표 용어를 의미한다.

용어 "SAE"는 심각한 이상 반응을 의미한다.

용어 "SD"는 표준 편차이다.

용어 "SOC"는 전신 장기 클래스(system organ class)이다.

용어 "SUSAR"은 추정의 예상 밖의 심각한 이상 반응(suspected, unexpected serious adverse reaction)이다.

"개체" 또는 "환자"는 포유류 수컷, 바람직하게는 인간 남성이다. 인간을 제외한 포유류 수컷으로는 농장 동물, 스포츠 동물 및 애완 동물 등이 있으나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

"요로 감염(UTI)"은 뇨가 통과하는 관이며, 신장의 세관과 신우를 포함하는 요로, 수뇨관, 방광 및 요도의 임의 부분에 침범하는 세균성 감염이다. 가장 일반적인 유형의 UTI는 흔히 방광염이라고 하는 방광 감염이다. 다른 유형의 UTI로는 보다 심각한 증상인, 신우신염이라고 알려져 있는 신장 감염이 있다.

데가렐릭스 및 관련 약학 제형

데가렐릭스는 GnRH 데카펩타이드의 유사체(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂)이며 5번 및 6번 위치에 p-우레이도-페닐알라닌이 삽입되어 있는, 강력한 GnRH 길항제이다(Jiang et al . (2001) J. Med . Chem. 44:453-67). 이것은 안드로겐 박탈이 필요한 전립선암 환자(이미 전립선 절제 또는 방사성요법을 시술받은 후 PSA 수치 증가를 보이는 환자가 포함됨)의 치료용으로 처방된다.

데가렐릭스는 뇌하수체 GnRH 수용체에 경쟁적이고 가역적으로 결합하여 고나도트로핀의 분비를 신속하게 감소시키고 따라서 테스토스테론(T)의 분비를 줄이는, 선택적인 GnRH 수용체 길항제(차단제)이다. 전립선암은 호르몬-민감성 전립선암의 치료에서 주된 원칙인 테스토스테론 박탈에 민감하다. GnRH 작용제와는 달리, GnRH 수용체 차단제는 황체형성 호르몬(LH) 서지를 유발하지 않으며, 치료 개시 후 후속적인 테스토스테론 서지/종양 자극 및 잠재적인 징후성 플레어(flare)를 유도하지 않는다.

활성 성분인 데가렐릭스는 5개의 아미노산이 D-아미노산이며 7개의 비천연 아미노산을 포함하는, 선형의 합성 데카펩타이드이다. 약물 물질은 아세테이트염이지만, 이 물질의 활성 모이어티는 유리 염기로서의 데가렐릭스이다. 데가릴렉스의 아세테이트염은 동결건조 후 수득시 저밀도의 백색 내지는 오프-백색의 비정질 분말이다. 화학명은 D-알라닌아미드, N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-4-[[[(4S)-헥사하이드로-2,6-디옥소-4-피리미디닐]카르보닐]아미노]-L 페닐알라닐-4-[(아미노카르보닐)아미노]-D-페닐알라닐-L 루실-N6-(1-메틸에틸)-L-라이실-L-프롤릴이다. 이의 실험식은 C₈₂H₁₀₃N₁₈O₁₆Cl이고, 분자량은 1,632.3 Da이다. 데가렐릭스의 화학 구조는 이미 공지되어 있으며(EP 1003774, US 5,925,730, US 6,214,798), 도 1에 나타내었다. 이는 또한 식: Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂로 표시할 수 있다.

투여 및 투약

데가렐릭스는 아래에 보다 상세하게 기술되는 바와 같이, 일반적으로 복부 부위의, 정맥내와는 대비되는, 피하 투여용으로 제형화될 수 있다. 피하 주사에 의해 투여하는 다른 약물에서와 같이, 치료 방법을 주사 부위 불편에 따라 조정하여 주사 부위를 주기적으로 바꿀 수 있다. 일반적으로, 주사는 환자가 압력에 노출되지 않는 부위, 예컨대 허리끈이나 벨트에 접하지 않거나 늑골에 접하지 않는 부위에 실시하여야 한다.

피하 또는 근육내 주사에 의한 데가렐릭스의 투여는 원활하게 작동되지만, 일반적으로 매일 주사는 적절하지 않아, WO 03/006049 및 미국 출원 공개번호 20050245455 및 20040038903에 상세하게 기술된 바와 같이, 데가렐릭스 데포(depot) 제형을 이용할 수 있다. 간략하게 설명하면, 데가렐릭스의 피하 투여는, 펩타이드가 (전형적으로) 1달 내지 3달 동안의 기간에 걸쳐 생분해성 폴리머 매트릭스로부터 방출되는, 데포 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 데가렐릭스와, WO 03/006049 및 미국 출원 공개번호 20050245455 및 20040038903에 상세하게 기술된 관련 GnRH 길항제 펩타이드는, GnRH 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며, 다른 GnRH 유사체들 보다 수용성이 훨씬 더 높다. 데가렐릭스와 이들 관련 GnRH 길항제들은 피하 주사 후 젤을 형성할 수 있으며, 이 젤이 데포로 작용하여 펩타이드를 수주 내지는 수개월간 방출시킨다.

효과적인 데가렐릭스 데포의 제조에 있어 중요한 변수는 투여되는 물질 자체의 양과 관련있는 용액의 농도이다. 농도는 기능적인 범위내여야 한다. 제형이 심하게 희석되면, 데포가 형성되지 않고 제공된 약물 물질의 양과 상관없이 장기적인 작용이 이루어지지 않게 된다. 제형이 너무 농축되어 있으면, 약물을 투여할 수 있기도 전에 젤 제형이 형성될 것이다. 데가렐릭스의 효과적인 데포-형성 제형은 일반적으로 데가렐릭스를 5 mg/mL 이상, 예컨대 5 - 40 mg/mL로 포함한다.

따라서, 데가렐릭스는 (용매를 사용하여) 재구성하기 위한 분말로서, 주사용 용액으로서(예, 예를 들어 전술한 바와 같이 데포를 형성하기 위한 피하 주사용 용액) 제공될 수 있다. 분말은 데가렐릭스(예, 아세트염으로서) 및 만니톨을 포함하는 동결건조체로서 제공될 수 있다. 적합한 용매는 물(예, 주사용 물 또는 WFI)이다. 예컨대, 데가렐릭스는, 용액 1 mL에 데가렐릭스 약 40 mg이 포함되도록, 3 mL WFI로 재구성하기 위한, 데가렐릭스(아세트염) 120 mg이 든 바이얼로 제공될 수 있다. 다른 예로, 데가렐릭스는 데가렐릭스(아세트염) 80 mg이 든 바이얼로 제공될 수 있다. 약 4 mL WFI, 예컨대 4.2 mL WFI로 재구성시, 용액 1 mL 당 약 20 mg의 데가렐릭스가 포함된다.

상기 조성물은, 초기 투여량 160 - 320 mg; 이후 20 - 36일마다 1회씩 유지 투여량 60 - 160 mg으로 데가렐릭스를 투여하기 위한 것일 수 있다. 예컨대, 상기 조성물은, 초기 투여량 약 240 mg; 이후 약 28일마다 1회씩 유지 투여량 80 mg으로 데가렐릭스를 투여하기 위한 것일 수 있다.

전립선암에 걸린 성인 남성을 치료하기 위한 바람직한 투약 요법은, 데가렐릭스 120 mg 피하 주사를 2회 투여로서, 데가렐릭스를 단독으로 240 mg 개시 투여량으로 투여한 다음, 최초 개시 투여 후 약 1개월부터 시작하여 단일 피하 주사 투여로서 데가렐릭스를 80 mg의 유지 투여량으로 매달 투여하는 것이다.

예컨대, 데가렐릭스의 투약 요법은 약 40 mg/mL의 데가렐릭스 제형 3 mL을 2회 주사로 투여하는 초기 개시 투여량 240 mg을 투여한 다음, 약 20 mg/mL의 데가렐릭스 제형 4 mL을 1회 주사로서 투여하는 유지 투여량 80 mg을 매달 투여하는 것일 수 있다. 다른 예에서, 예컨대 약 40 mg/mL의 데가렐릭스 제형 4 mL을 매달 투여함으로써, 매달 유지 투여량 160 mg을 적용할 수 있다.

재구성된 용액은 투명한 액체이고, 불용성 물질이 없어야 한다. 단일 투여량 240 mg의 데가렐릭스와 이후의 80 mg의 매달 유지 투여량의 투여는, 황체형성 호르몬(LH), 여포 자극 호르몬(FSH) 및 이후 테스토스테론의 농도 감소를 신속하게 초래한다. 혈장내 디하이드로테스토스테론(DHT)의 농도도 테스토스테론과 유사한 방식으로 줄어든다.

데가렐릭스는 테스토스테론을 의학적 거세 수준인 0.5 ng/mL 보다 낮게 잘 억제하고 이를 유지하는데 효과적이다. 아래에서 상세하게 언급된 바와 같이, 매달 유지 투여량 80 mg은 환자의 97%에서 적어도 1년 이상 지속적으로 테스토스테론을 억제시킨다. 특히, 치료 1년 이후의 테스토스테론 중앙값은 0.087 ng/mL이었다.

전립선암 환자에게서 조사한 데가렐릭스의 해당 약물 동역학 파라미터를 하기 표 1에 종합하였다. 20 mg/mL 농도의 80 mg을 이용한 유지 단계에서의 데가렐릭스 최저 농도(trough concentration) 중앙값은 10.9 ng/mL이었다.

데가렐릭스를 40 mg / mL 의 농도로 240 mg 피하 투여한 이후의 데가렐릭스의 약동학 파라미터

약동학 파라미터	데가렐릭스 240 mg
Cmax (ng/mL)	53.4
Tmax (days)	1.4
T½(days)	43
AUC (day·ng/mL)	1240

데가렐릭스 240 mg(40 mg/mL 농도로 6 ml)을 전립선암 환자에게 피하 투여한 다음, 데가렐릭스는 이상(biphasic) 양상으로 소거되며, 최종 반감기(terminal half-life) 중앙값은 약 43일이다. 피하 투여한 후의 긴 반감기는 주사 부위(들)에서 형성된 데포로부터 데가렐릭스가 매우 천천히 방출된 결과이다. 약물의 약물 동역학적 행태는 주사 현탁물내 농도에 따라 강하게 영향을 받는다.

건강한 나이든 남성에서 형성되는 분포 용적은 약 1 L/kg이다. 혈장 단백질 결합은 약 90%로 추산된다.

데가렐릭스는 간-담도계를 통과하는 동안에 일반적인 펩타이드 분해로 처리되며, 주로 변에서 펩타이드 단편으로 분비된다. 피하 투여 후 혈장 샘플에서는 현저한 대사산물은 검출되지 않았다. 시험관내 연구에서, 데가렐릭스가 인간 CYP450 시스템에 대한 기질은 아닌 것으로 확인되었다. 따라서, 다른 약물과의 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 발생하지 않을 것으로 보인다.

데가렐릭스는 건강한 남성에서는 투여한 투여량의 약 20%가 신장을 통해 배출되므로, 약 80%는 인간의 간-담도계를 통해 배출되는 것으로 보인다. 건강한 나이든 남성에서의 소거율(clearance)은 35-50 mL/hr/kg이다.

이상 반응(부작용)

데가렐릭스는 임상 실험에서 일반적으로 충분히 허용되는 것으로 확인되었다. FIRMAGON 요법 수행 중에 가장 흔히 관찰되는 이상 반응들은 테스토스테론 억제로 인한 예상되는 생리학적 효과, 주로 홍조와 체중 증가, 그리고 주사 부위 관련 이상 반응(주사 부위 관련 부작용들), 주로 주사 부위 통증과 주사 부위 홍반이 원인이다.

전립선암 환자를 12개월간 치료하는 동안에 데가렐릭스 피하(s.c.) 투여와 루프롤리드 근육내(i.m.) 투여를 비교한 확증적인 활성-통제된 임상 실험에서, 가장 많이 보고된 부작용은 주사 부위에서 나타나는 통증(28%), 홍반(17%), 부어오름(6%), 경화(4%) 및 혹(3%) 등의 이상 반응(주사 부위 관련 부작용)이었다. 이러한 이상 반응들은 대부분 일시적이며, 중증도는 경도 내지 중도였으며, 주로 투약 개시시에 발생하였고, 극소수는 중단시켜야 하였다(<1%). 대부분의 주사 부위 이상 반응들은 어떠한 치료가 필요하지 않았다. 보고된 사례의 20%는 진통제 또는 냉찜질과 같은 일반 판매(OTC) 약물로 치료한 환자들에서 완화되었다. 또한, 표 2에 종합하여 나타낸 바와 같이, 체중 증가, 피로, 한기, 홍조, 고혈압, 등 통증, 관절통 및 요로 감염 등의 그외 다수의 빈번한 이상 반응들이 있다.

데가렐릭스 대 루프롤리드 치료시 가장 빈번하게 발생하는 이상 반응의 비교

	데가렐릭스 240/80mg (s.c.) N = 207	루프롤리드 7.5mg (i.m.) N = 201
	%	%
이상 반응 발생율	79	78
전신
주사 주위 이상 반응**	35	<1
체중 증가*	9	12
피로	3	6
한기	5	0
심혈관계
홍조*	26	21
고혈압	6	4
근골격계
등 통증	6	8
관절통	5	9
비뇨계
요로 감염	5	9
소화계
변비	5	5

간 기능에 어떠한 임상적으로 현저한 변화를 나타내는 증거는 없었다. 간 효소의 소폭 증가가 확인되었지만, 이러한 변화는 대게 약하고 일시적이었다. 전립선암 치료에서, 다른 투약 요법으로 시술받고 있는 환자를 포함하여, 데가렐릭스를 이용한 모든 임상 시험으로부터 수득한 안전성 데이타를 모았다. 평가자에 의해 이미 나열된 것 이외의 다음과 같은 이상 반응들이 환자의 ≥ 1%에서 약물과 관련있는 것으로 보고되었다: 발기 부전, 여성형 유방증, 발한, 고환의 기능 퇴화 및 설사.

의학 문헌에서, 거세하거나 또는 GnRH 작용제로 치료받는 적이 있는 남성에서 골 밀도 감소가 보고되었다. 남성의 오랜 의학적 거세 기간이 골 밀도에 영향을 미칠 것으로 예상할 수 있다.

전립선암의 치료에서의 데가렐릭스의 치료학적 투약 요법의 이점은, 다른 장기나 조직에 이상 반응, 이상 현상 또는 부작용을 발생시킬 가능성 감소 및/또는 이러한 이상 반응, 이상 현상 또는 부작용의 증상들의 중증도 감소를 포함한다. 약물 요법과 관련된 잠재적인 이상 현상에 대한 광범위한 조사에 대한 내용들이 기술되어 있다.

이상 반응 일람표가 있어, 조사자는 동일한 이상 반응을 동일한 용어로 구분하고 상이한 이상 반응을 상이한 용어로 구분할 수 있다. 표준 일람표를 사용할 수 있지만, 이상 반응 용어와 이의 동의어를 정의하기 위한 특별한 약물 일람표가 개발되어 있다(Gillum (1989) "The Merck regulatory dictionary: A pragmatically developed drug effects vocabulary" Drug Info . J. 23:217-220). 세계 보건 기구(WHO)의 이상 반응 용어집을 약물-유도성 부작용의 의의를 한정하는데 사용할 수도 있다(예, Saltzman (1985) "Adverse reaction terminology standardization" Drug Info . J. 19:35-41). 또한, 이상 반응 관련 용어의 시소러스를 위한 코드화 기호(COSTART: Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) 체계도 당해 기술 분야에 공지되어 있다(예, NcNeil et al . (1982) N. Engl . J. Med. 306:1259-62; 및 Teal and Dimmig (1985) "Adverse drug experience management" Drug Info . J. 19:17-25). 이러한 리스트들은 신체 체계별로 보통 분할되어 있으며, 어떤 용어에는 대체 분류가 주석으로 첨부되어 있다.

COSTART는 다양한 소스로부터 나오는 이상 반응 보고들에 대한 어휘 관리의 근간을 제공한다. COSTART는 주로 해부학적으로 조직되어 있다. 이것은 가장 광의적인 범주(신체 시스템 범주)에서부터 가장 좁은 범주(구체적으로 대표 용어 또는 심지어 특수 연구 범주)에 이르는 용어들의 분류 체계 정렬을 포함한다. COSTART 일람표는 식의약청(FDA)의 약물 및 생물제제 센터에서 시판 의약품 감시에 사용하고 유지하고 있으며, 다양한 검토 부서에서 다수의 고급 관리자들이 기입하고 있다. COSTART에는 4가지 인덱스가 있는데, 인덱스 A는 신체-시스템 검색 카테고리를 포함하는 3개의 리스트와 특수 검색 카테고리(예, 종양 형성)가 있다.

이상 반응의 WHO 전문 용어 시스템은 상대적으로 짧다. 코드 번호는 이들 용어 각각에 대해 할당되어 있다. 이것은, 용어가 여러가지 언어로 번역되었을 때에도 동일한 코드를 유지하고 있다는 장점이 있다. WHO 시스템은 이상 반응을 나타내기 위해 "대표 용어"의 분류 체계를 이용한다. 그외 통상적으로 사용되는 용어는 "포괄 용어(included terms)"라고 하며, 대표 용어와 같이 기재되어 있다.

FDA와 수많은 약학 회사들은 이의 입수, 채집, 가공하는 방법과 이상 반응을 정의하는 방법에서 체계 발전을 거쳤다. FDA에서 사용하고 있는 의학 사전("The Center for Drugs and Biologics Ingredient Dictionary")은 당해 기술 분야에 알려져 있으며, 이상 현상 분류화에서의 이의 사용도 검토되었다(예, Forbes et al . (1986) Drug Info . J. 20:135-45; 및 Turner et al. (1986) Drug Info . J. 20:147-50).

COSTART, SNOMED 및 WHO 이상 반응 체계의 특별한 이점과 단점은 스테펜에 의해 검토되었다("The Detection of New Adverse Drug Reactions" pp. 18-124, Stockton Press, New York).

MedDRA(Medical dictionary for regulatory activity)는 약물 실험과 관련있는 이상 반응을 정의하는데 특히 유용한 소스이다. MedDRA는 실용적이고 의학적으로 적절한 용어를 사용하며, 규제 환경에서의 민감성과 특이성 사이의 적절한 균형 뿐만 아니라 데이타 등록, 검색, 분석 및 제시의 용이성에 중점을 두고 있다. 이것은 국제 조화 회의(International Conference on Harmonisation: ICH)에서 진행되었으며, 국제 제약사 연맹(International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations: IFPMA)이 소유하고 ICH 조정 위원회의 관재인으로서 활동하고 있다(예, MedDRA 웹 사이트 www.meddramsso.com). MedDRA 유지 및 지원 서비스 기구(MSSO)는 국제 제약사 연맥과 관계를 유지하면서, 용어의 채택을 옹호하고 지원하고 있다. MedDRA 용어는 동물 독물학을 제외한, 약물의 모든 개발 단계에 적용되며, 이후의 실례들에 사용되고 있다.

아래에서 보다 상세히 기술되는 바와 같이, 심혈관 이상(예, 심장 부정맥, 관상 동맥 장애 및 심장 장애), 관절통 및 요로 감염 등의 다수의 그외 이상 반응들은, GnRH 길항제 루프롤리드 등의 기존의 안드로겐 고갈 요법들에 비해 예상치 못하게도, 더 낮은 빈도로 발생한다.

심혈관 질환

본 발명은 심혈관 질환의 발병 위험성이 있는 전립선암 개체를 치료하는 방법 뿐만 아니라 정상적인 전립선암 환자를 심혈관 부작용 발병 가능성을 감소시키면서 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면은, 기존의 안드로겐 박탈 요법으로 치료받고 있는 환자들에서, 특히 전립선암 이외의 원인, 특히 심혈관 건강상의 부작용과 관련된 원인으로 인한 사망 위험성을 증가시킬 가능성을 시사하는 최근 확인된 사실 측면에서 특히 유의하다(Yannucci et al . (2006) J. Urol. 176:520-5).

심혈관 질환의 발병 위험성을 나타내는 지표에 대한 광범위한 조사가 이루어졌으며, 당해 기술분야에 공지되어 있다(예, Wilson et al . (1998) Circulation 97:1837-47; Hackam (2003) JAMA 290:932-940). 이러한 심혈관 위험 인자들로는, 고혈압(특히 130/85 mm Hg 이상), 높은 저밀도 지단백질 콜레스테롤(특히, 160 mg/dL 이상), 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤(특히, 35 mg/dL 미만), 고혈당(특히, 공복시 > 약 120 mg/dL), 혈청낸 높은 C-반응성 단백질(CRP)(특히 > 3 mg/dL), 혈청내 높은 수준의 호모시스테인(특히, > 30 μmol/L), 혈청내 높은 수준의 피브리노겐(특히, > 7.0 g/L), 및 혈청내 높은 수준의 지단백질(a)(Lp(a))(특히, > 30 mg/dL)이 있다. 또한, 습관성 흡연도 심혈관 질환의 위험성 증가와 연관있는 것으로 알려져 있다.

나아가, 전체 체중, 체질량 지수(BMI) 및 "대사 증후군"의 징후 존재와의 관련성도 보고되었다(예, Behn and Ur (2006) Curr . Opin . Cardiol. 21:353-60; and Romero-Corral et al . (2006) The Lancet 368:666-78).

본 발명은 하기 실시예를 들어 더욱 설명하지만, 하기 실시예들로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

데가렐릭스의 전립선암 치료에 대한 임상 연구

본 실시예에서, 개방형 오픈-라벨, 멀티-센터, 무작위, 병렬 그룹 연구를 수행하여, 데가렐릭스 1달 투약 요법의 효능과 안전성을 평가하였다. 2가지 데가렐릭스 처리군의 환자에게는, 데가렐릭스 개시 투여량으로 약 40 mg/mL 농도를 240 mg 투여한 후, 2가지의 상이한 매달 1회 투약 요법 160 mg (약 40 mg/mL) 및 80 mg (약 20 mg/mL) 중 한가지를 제공하였다. 이러한 데가렐릭스 투약 요법은, 안드로겐 제거 요법이 필요한 전립선암 환자에 대한 LUPRON DEPOT ™ 7.5 mg 투여군과 비교하였다.

또한, 데가렐릭스의 안전성과, 12개월의 치료 기간 동안에 테스토스테론을 ≤ 0.5 ng/mL로 억제하는 환자의 비율로 평가하고, 처음 치료 28일간 루프롤리드 7.5 mg 투약 대 데가렐릭스 투약 요법의 테스토스테론과 전립선 특이 항원(PSA)의 혈청내 수준을 비교하여 확인된, 테스토스테론을 거세 수준으로 만들고 유지하는데 효과적인지를 조사하였다. 실험에서는 또한 루프롤리드 7.5 mg 처리군과 비교하여 데가렐릭스 투약 요법의 안전성과 허용성을 비교하였고, 또한, 황체형성 호르몬(LH), 여포 자극 호르몬(FSH) 및 PSA 반응을 루프롤리드 7.5 mg에 대비하여 데가렐릭스 투약 요법을 이용하여 비교하였다. 또한, 연구에서는, 치료하는 동안에 루프롤리드 7.5 mg 투약군 대비, 데가렐릭스 투약 요법의 환자가 기록한 결과(삶의 질 인자와 홍조)를 비교하였다. 마지막으로, 이러한 연구에서는 조사한 데가렐릭스 투약 요법의 약물 동력학을 평가하였다.

실험 설계

총 620명의 환자를 3가지 치료군으로 1:1:1로 무작위 할당하였다. 이들 중, 환자 610명에게는 임상 의약품(IMP)를 투여하였다. 무작위 배정된 환자 10명은 투약 실시 전에 실험에서 빠졌다.

2가지 치료군의 환자에게는, 각각 120 mg씩 2번 동일한 피하(s.c.) 주사를 투여하여, 0일에 40 mg/mL 농도로 240 mg(240@40)을 데가렐릭스 개시 투여량으로 투여하였다. 그 후, 환자에게, 20 mg/mL 농도의 80 mg(80@20; 데가렐릭스 240/80 mg 군), 또는 40 mg/mL 농도의 160 mg(160@40; 데가렐릭스 240/160 mg 군)을 단일 피하(s.c.) 데가렐릭스 투여량으로 28일마다 12번 투여하였다. 3번째 치료군의 환자에게는, 0일에 루프롤리드 7.5 mg으로 활성 치료제를 투여한 다음, 28일마다 단일 근육내(i.m.) 주사로서 투여하였다. 루프롤리드 7.5 mg을 처리한 환자들에서, 비칼루타미드(bicalutamide)는 연구자의 재량으로 임상적인 플레어 보호로서 제공될 수 있었다.

환자들을 지리학적 위치(중부 유럽, 동부 유럽, 서부 유럽 및 미국)과 체중(<90 kg 및 ≥90 kg)에 따라 층화하였다.

데가렐릭스 240/160 mg 군

이 그룹에는 0일에 40 mg/mL의 농도로 240 mg(240@40)을 개시 투여량으로 투여하였다. 개시 투여량은 각각 120 mg 씩 2번의 동일한 피하(s.c.) 주사로 투여하였다. 그런 후 이 그룹에게, 40 mg/ml 농도로 160 mg(160@40)을 유지 투여량으로서 28일마다 단일 s.c. 투약으로서 12번 투여하였다.

데가렐릭스 240/80 mg 군

이 그룹에는 0일에 40 mg/mL의 농도로 240 mg(240@40)을 개시 투여량으로 투여하였다. 개시 투여량은 각각 120 mg 씩 2번의 동일한 피하(s.c.) 주사로 투여하였다. 그런 후 이 그룹에게, 20 mg/ml 농도로 80 mg(80@20)을 유지 투여량으로서 28일마다 단일 s.c. 투약으로서 12번 투여하였다.

루프롤리드 7.5 mg 군

이 그룹에게는 비교 치료제로 루프롤리드 7.5 mg을 투여하였다. 이는 단일 근육내(i.m.) 주사로서 0일부터 시작하여 28일마다 1회 투여하였다.

치료 방법

치료군	개시 투여량	유지 투여량
데가렐릭스 240/160　mg	240@40 (0일에 2번 투약)	160@40 (28일마다 단일 투약 12회)
데가렐릭스 240/80　mg	240@40 (0일에 2번 투약)	80@20 (28일마다 단일 투약 12회)
루프롤리드 7.5　mg	0일에 7.5 mg 투약한 다음, 28일마다 단일 근육내 주사. 비칼루타미드는 연구자의 재량에 따라 제공됨

환자를 지속적으로 관찰하였고, 최대 1년 매달 임상 센터에서 진찰받도록 하였다. 환자에게 실험 약물을 각각 투여한 후 적어도 1시간 이상 동안 임상적으로 관찰하였다. 실험을 종료하고 적정 기준을 충족시키는 환자들에게는 장기 치료를 받고 연장 연구에서 지원을 받을 기회를 제공하였다.

총 807명의 환자를 탐색하고, 620명의 환자를 3개의 치료군, 즉 데가렐릭스 240/160 mg, 데가렐릭스 240/80 mg 및 루프롤리드 7.5 mg 그룹으로 1:1:1로 무작위 할당하였다. 이들 620명 중, 환자 610명에게는 실험 약물을 실제 투여하여, 데가렐릭스 240/160 mg, 데가렐릭스 240/80 mg 및 루프롤리드 7.5 mg 처리군 환자는 각각 202명, 207명 및 201명이었다. 총 504명의 환자가 실험을 완수하였다.

진단 및 실험 포함 기준

18세이고 조직학적으로 전립선의 선암종(모든 단계)으로 확인(글리슨 등급)받았으며 안드로겐 제거 치료를 처방받은(신보조 호르몬 요법 제외) 남성이 대상자로서 가장 적합하였다. 연구 관련 활동을 하기 전에 사전 동의 사인을 받았다. 탐색시의 환자의 베이스라인 테스토스테론 수치는 >1.5 ng/mL이고, PSA 수치는 ≥2 ng/mL이었다. 전립선 절제술 또는 치료 목적으로 방사선 요법을 받은 후 PSA가 증가된 환자를 본 실험에 포함시켰다. 환자는 ECOG 수치가 ≤2이어야 하면 예상 수명이 12개월 이상이어야 한다. 전립선암의 기존 또는 현행 호르몬 조치(외과적 거세 또는 그외 호르몬 조작, 예, GnRH 작용제, GnRH 길항제, 항안드로겐제 또는 에스트로겐)는 실험에서 제외시켰다. 그러나, 전립선 절제술 또는 치료 목적의 방사선 요법을 받은 환자에게는, 신보조 호르몬 치료는 최대 6개월 동안 허용되었으나, 단 이러한 치료는 스크리닝 방문하기 전 적어도 6개월 전에 완료되었다. 5-α-리덕타제 저해제를 이용한 동시 치료도 실험에서 제외시켰다. 치료 요법(즉, 완전한 전립선 절제 또는 방사선요법)의 후보자인 환자도 제외시켰다. 연구자의 판단에 따라 실험의 결과에 영향을 줄 수도 있는, 과민 반응 또는 임상적으로 심각한 장애(전립선암 이외) 병력을 가진 환자는 실험에 포함시키는 것은 적절하지 않았다. QT/QTcF 간격의 현저한 베이스라인 연장(>450 msec)을 보이는 환자, 또는 QT/QTcF 간격을 연장할 수 있는 약물을 병행 사용하였거나, Torsade de Pointes 심실성 부정맥에 대한 추가적인 위험 요인 병력을 가진 환자는 제외시켰다. 탐색 진찰에서 혈청내 ALT 또는 전체 빌리루빈 수치가 정상 범위의 상한 보다 높게 상승한 환자 또는 간, 징후성 담도계 질환이 확인되거나 추정되는 환자도 제외시켰다. 또한, 조사 제품의 어느 성분에 대해 인지하고 있는 과민성이 있는 경우 제외시켰다. 또한, 과거 5년 이내에 모든 형태의 전립선암을 제외한 암이 있으며, 피부의 기저 또는 편평 세포 암종을 외과적으로 제거한 환자도 실험에서 제외하였다. 정신적 불능(mental incapacity) 또는 충분한 이해 또는 협력이 어려운 언어 장벽이 있는 환자는 실험에서 참가시키는데 적합하지 않았다. 탐색 진찰 전 28일 동안 다른 연구 약물은 투여하지 않았다.

치료 기간

데가렐릭스 치료 그룹의 환자들에게는, 0일에 개시 투여량 240@40을, 그런 후 28일 마다 160@40 (데가렐릭스 240/160 mg 그룹) 또는 80@20 (데가렐릭스 240/80 mg 그룹)을 유지 투여량으로 투여하였다. 임상실험 의약품의 투여는 0일, 28일(±2 일) 및 그후 실험 진찰 종료할 때까지 28일 마다(±7 일); 364일 (±7 일)에 실시하였다. 실험을 완료하고 적정 기준을 충족시키는 환자에게는 장기 치료를 받고 연장 연구 지원을 받을 기회를 제공하였다.

비교 치료군의 환자에게는 0일에 루프롤리드 7.5 mg을 투여한 다음 28일 간격으로 유지 투여량을 12회 투여하였다. 실험을 완료한 환자는 총 13번 투약 받았다. 실험을 완료하고 적정 기준을 충족시키는 환자에게는 연속 실험에서 데가렐릭스 치료제로 교체할 기회를 제공하였다. 이러한 환자들은 데가렐릭스 처리 240/80 mg 또는 240/160 mg으로 무작위 배정하였다. 실험 0일에, 이전 실험 CS21에서 루프롤리드 7.5 mg으로 치료받는 환자에게 240 mg (40 mg/mL)의 데가렐릭스 개시 투여량을 투여한 다음 매달 80 mg (20 mg/mL) 또는 160 mg (40 mg/mL) 중 한가지의 유지 투여량을 투여하였다.

비교군 환자에게는 루프롤리드 7.5 mg이 미리 충전된 이중-챔버 시린지로 근육내(i.m.) 주사로 처리하였다. 환자에게 0일에 루프롤리드 7.5 mg을 주사한 다음, 이후 28일마다 단일 i.m. 주사로 투여하였다. 연구자의 재량으로 비칼루타미드를 임상 플레어 예방 조치로서 제공할 수 있었다.

효능 평가 기준

일차 효능 평가 항목(primary efficacy endpoint)은 28일 부터 364일까지 테스토스테론 수치가 <0.5 ng/mL로 유지될 확률이다.

2차 효능 평가 항목은, 처음 2주간의 치료 기간 동안 테스토스테론 서지를 보이는 환자 비율, 3일에 테스토스테론 수치가 <0.5 ng/mL인 환자의 비율, 베이스라인에서 28일까지 PSA의 변화율, 56일부터 364일까지의 테스토스테론이 <0.5 ng/mL일 확률, 실험 전 기간의 혈청내 테스토스테론, LH, FSH 및 PSA의 수치, 최저 대비, 2번의 연속적인 50% 증가 및 5 ng/mL 이상으로 정의되는, PSA 실패 시기, 첫번째 개월동안의 데가렐릭스 농도와 308일 및 336일의 최저 농도, 252일째의 테스토스테론 수치와 비교하여 255일 및/또는 259일의 테스토스테론 증가 수준과 횟수, 0일, 28일, 84일, 168일 및 실험 종료시의 삶의 질, 홍조 경험 횟수 및 세기(실험 시작날부터 실험 종료시까지 매일 점수 매김)이다. 또한, 추가적인 2차 평가 항목 2가지를 추가하였다: 28일부터 364일까지의 충분한 테스토스테론 반응 발생율(28일 이후에 테스토스테론 수치가 > 1.0 ng/mL이거나 2번 연속 테스토스테론 수치가 > 0.5 ng/mL인 경우, 테스토스테론 반응이 불량한 것으로 간주됨), 및 베이스라인에서부터 14일까지의 PSA 변화율.

안전성 평가 기준

본 실험에서의 안전성 항목은 하기로 평가하였다: 이상 반응(AE) 횟수와 중증도; 실험 파라미터(임상 화학, 혈액학 및 소변 검사)에서의 임상적으로 유의한 변화 존재; 심전도(ECG)와 생명신호에서의 변화; 신체 검사에서 검출되는 변화; 및 체중.

이상 반응(AE)은 임상 의약품(IMP)을 투여받은 개체 또는 임상 연구 대상에서의 임의의 나쁘지만 실험 치료와의 인과 관계를 반드시 가지진 않는 의학적 현상으로서 정의된다. 따라서, AE는 IMP인지의 여부에 관계없이 비우호적이거나 의도하지 않은 임의의 신호(비정상적인 실험 결과 포함), 제품 사용과 관련있는 일시적인 증상 또는 질환이다.

또한, 이러한 정의에는 의약품(약물 및/또는 투약), 모든 의학적, 간호적 또는 약학적 협의에서의 변화 또는 병원이나 외과 수술 허가의 변화를 위한, 우발적인 상해 및 이유가 포함된다. 또한, 일반적으로 관찰되는 AE와 IMP의 약물 동력학 효과를 기초로 예상되는 AE가 포함된다. 적극적인 조치(즉, 투여량 변화, 실험 약물의 불연속, 보다 잦은 추적 또는 주사 부위의 치료)가 필요한 임의의 임상적으로 심각한 중증의 주사 부위 반응 역시 AE로 간주하였고, AR log에 기록하였다. 이러한 정의는 주사 부위 반응과 관련있는 AE를 기록하는데 최소 요건이었다. 적극적인 추적 관찰은 없었지만 반응이 여전히 AE로 간주되는 상황들이 있을 수 있다.

이상 약물 반응(ADR)은 연구자가 IMP를 이용한 치료와 관련성이 있거나 가능성이 있는 것으로 평가한 AE로서 정의된다.

예기치 못한 AE는 스폰서의 현 연구자 개요 또는 루프롤리드 7.5 mg 패키지 인서트내 "부적절한 효과" 섹션에서 특성, 중증도 또는 빈도로 특정되지 않는 AE로 정의된다.

AE는 환자가 자발적으로 자원하거나 또는 연구자가 환자의 안녕에 대한 일반적인 의문에 대한 반응으로, 또는 전신 및 국소 허용성, 실험 파라미터 또는 신체 검사에서의 변동된 결과일 수 있었다. 모든 AE를 기록하였다. 각 현상의 특성, 개시 시기와 일, 기간, 강도, 중등도 기준, 이의 원인과 실험 약물에 대한 관련성 평가, 특이적 치료의 필요성 및 이의 성과를 기재하였다. AE 때문에 취해진 행위는 의약품에 따라 분류하였다(무변화, 중지, 그외 변화[구체화됨]). AE를 치료하기 위해 사용한 모든 의약품은 병행 약물 로그(concomitant medication log)에 기록하였다.

AE를 경험하는 환자들 모두, 실험 약물의 사용과의 관련있는지 와는 고려하지 않고, AE가 해결될 때까지, 안정화될 때까지 또는 환자의 실험 참여가 끝날 때까지(즉, 환자의 실험 참여가 완료될 때까지) 추적 관찰하였다.

연구자가 심각하거나, 중증이거나 및/또는 실험 제품과 관련성이 있을 것으로 판단한 모든 AE는, 해소될 때까지 도는 환자의 의학적 증상이 안정될 때까지 추적 관찰하였고, 이와 관련된 모든 추적 관찰 정보는 Ferring Pharmaceuticals A/S에 보고하였다. 또한, 연구자는 간 기능 검사(LFT)와 관련있는 모든 AE를 추적 관찰하였다. AE의 결과는 회복, 회복되나 후유증이 있음, 아직 미회복 또는 사망으로 분류하였다.

사소한 AE도 연구자가 IMP와 관련있는 것으로 판단하던지의 여부와 관계없이 모두 기록하였다. AE의 중증도가 악화되고 환자가 관찰 사이에 회복되지 않는다면, 가장 정도가 강한 하나의 AE를 기록하였다. AE 기록 기간은 환자가 사전 동의한 시점부터 실험 참여가 끝날 때까지 였다. 치료가 필요한 AE는 환자의 건강과 안녕을 보호하기 위해 승인된 표준 의학적 케어로 치료하였다. 응급 상황의 최선의 가능한 치료를 확보하기 위해 적합한 소생 장비와 의약품을 이용할 수 있었다.

국립 암 센터(NCI)의 부작용 평가 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Event: CTCAE)에 따라 AE를 등급화하였다. CTCAE 기준에서, AE를 약함, 보통, 심각, 생명 위협 또는 무력, 및 사망의 5가지 등급으로 매겼다. CTCAE에 기재되어 있지 않은 AE의 경우, 하기와 같이 AE의 정도를 등급화하기 위해 5 포인트 등급 범위를 사용하였다:

1 등급 AE: 약함 - 최소, 특정한 의학적 개입이 필요없음, 무증상이며 연구소에서만 발견됨, 방사능 사진에서만 발견됨, 임상 관련성을 겨우 만족시킴

2 등급 AE: 보통 - 최소 개입 내지 국소 개입, 또는 비침투적 개입

3 등급: 중증 - 입원이나 침투적 개입, 수혈, 긴급을 요하지 않는 중재적 방사성 시술, 치료학적 내시경 또는 수술이 필요한 심각한 증상

4 등급: 생명 위협 또는 무력 - 순환 부전, 출혈, 패혈증 등의 급성의 생명을 위협하는 대사성 또는 심혈관 합병증이 복합적으로 나타남, 생명을 위협하는 생리적 현상, 집중 치유 또는 긴급한 침투성 시술이 요함, 긴급한 중재적 방사능 시술, 치료학적 내시경 또는 수술

5 등급: 사망

또한, 임상 제품에 대한 AE의 인과 관계를 매기기 위해 하기와 같은 4 포인트 스케일을 사용하였다.

거의 확실함 - 테스트 약물의 중지 또는 용량 감소 시의 개선과 명확하고 경시적으로 조합됨

가능성 있음 - 투여 후 적합한 경시적 연속 상황 발생, 환자의 임상 상태 또는 환경 요인 또는 그외 투여하는 치료제에 의해 발생될 수 있음.

가능성 적음 - 투여 후 적합한 경시적 연속 상황 발생되지 않음. 개체의 임상적인 상태 또는 환경 요인이나 다른 투여 치료제에 의해 발생될 수도 있음.

관련 없음 - 외부 요인으로 인한 것임이 명백하고 확실함, 가능성 적음, 가능성 있음, 거의 확실함에 기재된 기준을 만족시키지 않음.

심각한 이상 반응(SAE)은, 사망에 이르게 하는 임의 투여량에서, 생명을 위협하거나, 환자의 입원 또는 장기 입원이 필요하거나, 영구적이거나 현저한 불능/무능을 초래거나, 중대한 의학적 반응이거나 또는 선천적인 이상/출생 결함을 초래하는, 임의의 나쁜 의학적 사건 발생으로서 정의된다.

본 실험에 참여한 환자의 죽음은 본질적으로 사건으로 간주하지 않고, 결과로 보았다. 치료 종료 후 4주 이내에 발생하는, 사망 등의 치명적인 결과를 초래하는 임의의 사건은, IMP에 대한 원인 관련성과 관계없이, 전부 기록하고 보고하였다.

SAE의 정의에서 용어 '생명 위협'은, 환자가 사건 발생시 즉각적인 사망 위험에 놓이는 것을 의미한다. 이는, 더욱 심각했었더라면 사망을 초래할지도 모르는 현상을 지칭하는 것은 아니다.

실험 파라미터(표 4)는 탐색시와 실험 수행 중에 기록하였다. 사용한 방법과 장비에 대한 상세 내용과, 다양한 파라미터의 정상 범위는 당해 기술 분야에 공지되어 있다.

실험 파라미터

혈액	임상 화학	소변 검사
헤마토크릿 헤모글로빈 평균 세포 헤모글로빈 농도(MCHC) 평균 세포 용적(MCV) 혈소판 수 레티큘로사이트 적혈구 세포수(RBC) 백혈구 세포수(WBC), (호염기구, 호산구, 림프구, 단핵수, 호중구) 수 다양	알부민 알카리 포스파타제 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 바이카보네이트 칼슘 콜레스테롤 크레아티닌 감마-글루타밀트랜스퍼라제(Gamma-GT) 칼륨 나트륨 총 빌리루빈 우레아/혈액 유레아 질소(BUN) 요산	헤모글로빈 포도당 케톤 백혈구 세포 백혈구 pH 단백질 과립 원주 초자 원주 적혈구 세포 원주 납양 원주 백혈구 세포 원주 박테리아 콜레스테롤 시스틴 결정 루신 결정 타이로신 결정

또한, 0일, 168일에 투약 전, 그리고 실험 참여 종료시에 혈액 샘플에서 항-데가렐릭스 항체의 존재를 조사하였다.

적극적인 조처(즉, 용량 변화, 약물 중지, 보다 잦은 추적 관찰 또는 진단적 조사)가 필요한 중증도의 질환 또는 장기 독성을 시사하는 임상적으로 유의한 실험 이상은, AE로 기록하였다.

혈압과 심박을, 탐색시, 각 투약 방문시의 투약 전에, 실험 참여 종료 시에 측정하였다. 이완압과 수축압, 그리고 심박은 앉은 자세에서 5분간 휴식을 취한 후 측정하였다. 임상 의약품(IMP)를 각각 투여하고 적어도 1시간 동안 환자를 임상적으로 관찰하여, 어떠한 즉각적인 과민 반응 발생을 지켜보았다. 관찰 기간 동안에, 투여 후 5, 10, 30 및 60분 후에 수축기 및 이완기 혈압과 심박을 측정하였다.

스크리닝시, 0일, 3일, 0일 후 12주 마다(84일) 및 실험 참여 종료시에, 12-lead 심전도(ECG)를 실무자를 통해 수행하였다. ECG는 투약 방문이 잡혀있는 경우에는 투약 전에 수행하였다. ECG를 디지탈 처리하고, 측정은 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이 수행하였다. ECG 측정에는 심장 박동, pR, QRS 간격, QT 및 QTc, T 및 U 웨이브가 포함되었다.

또한, 스크리닝시, 0일, 그후 12주 마다, 및 실험 참여 종류시에, 각 환자의 신체 검사를 수행하였다. 스크리닝시에 관찰되는 임상적으로 유의한 이상 결과는 모두 기록하였다. 그 후 관찰되는 임상적으로 유의한 이상 결과는 AE로 기록하였다.

스크리닝시와 실험 참여 종료 시점에 체중을 측정하였다. 키(신발 벗고)도 스크리닝시에 측정하였다. 체질량 지수(BMI)는 개체의 체중을 키의 제곱으로 나눈 것이다. 의료계에서 일반적으로 사용되는 식은 kg/m²이다. 체질량 지수는 하기 식을 이용하여 정확하게 계산할 수 있다.

통계적 방법

모든 통계적 분석들을 수행하였으며, 통계 분석 소프트웨어 SAS™ 버전 9 또는 더 높은 버전을 이용하여 계산한 통계를 요약하였다. 분석 집단은 다음과 같다:

치료 의도 분석(ITT: intention-to-treat) 세트에는 임상 의약품(IMP)를 1회 이상 투약받은 모든 무작위 할당된 환자가 포함된다.

프로토콜에 근거한 분석(PP 분석 세트)에는 어떠한 주된 프로토콜 위반을 하지 않은 모든 ITT 분석 세트로 구성된다.

안전성 집단은 ITT 분석 세트와 동일하였으므로, 따라서, 모든 안전성 분석은 ITT 분석 세트를 대상으로 수행하였다.

1차 효능 평가 항목은 ITT와 PP 분석 세트 둘다에서 분석하였고, ITT 분석 세트를 먼저 수행하였다. 1차 효능 평가 항목을 카플랜 메이어 방법을 이용하여 분석하였다. 3가지 치료군 각각에서, 95% 신뢰 구간(CI)의 테스토스테론 반응율을 생존 함수의 log/log 변환에 의해 계산하였다. 데가렐릭스 치료군과 프룰리드 7.5 mg 군 사이의 차이는 통합 표준 오차를 이용한 정규 근사에 의해 계산된 97.5% CI를 이용하여 산출하였다.

데가렐릭스의 효능을 분석하기 위해, 2가지 가설을 테스트하였다:

(1) FDA 기준은 28일에서 364일간 테스토스테론이 ≤ 0.5 ng/ml일 누적 확률에 대한 95% 신뢰 구간(CI)의 하한이 90% 이상인지를 결정하기 위한 것이었다.

(2) EMEA 기준은, 28일에서 364일간 테스토스테론이 ≤ 0.5 ng/ml일 누적 확률에 대하여 데가렐릭스가 루프롤리드 7.5 mg 보다 하위가 아님을 결정하기 위한 것이었다. 치료군(데가렐릭스 대 루플로리드 7.5 mg) 간의 차이에 대한 비열등성 한계(non-inferiority limit)는 -10%였다.

별도의 언급이 없는 한, 제2 효능 평가의 모든 항목들을 ITT 및 PP 분석 세트들에서 분석하였다. 치료 첫 2주간 테스토스테론 서지를 보이는 환자의 비율을 피셔의 직접 검사(Fisher's exact test)를 이용하여 분석하였다. 피셔의 직접 검사를 또한 이용하여 3일째의 테스토스테론 ≤ 0.5 ng/ml인 환자의 비율을 분석할 수 있었다. 28일까지의 베이스라인으로부터의 PSA의 변화율을 윌콕손 테스트로 분석하였다. 피셔의 직접 검사와 윌콕손 테스트 둘다에서, 치료군, 지리학적 구역, 체중 계층(<90 kg, ≥ 90 kg) 및 루프롤리드 7.5 mg 서브그룹들에 대한 독립 데이타(separate data)가 제시되었다.

이차 효능 평가 항목: 56일에서 364일까지의 테스토스테론이 ≤ 0.5 ng/ml일 확률, PSA 실패 시기, 및 28일에서 364일까지의 충분한 테스토스테론 반응 확률을 카플란-메이어 방법으로 분석하였다.

효능 결과

본 실험의 일차 과제는 12개월의 치료 기간 동안 테스토스테론이 ≤ 0.5 ng/ml로 억제된 환자의 비율로서 평가한, 테스토스테론을 거세 수준으로 억제시키고 이를 유지하는데 있었어서의 데가렐릭스의 효능을 입증하는 것이었다.

그 결과, 240/80 mg 투약 요법으로 전달된 데가렐릭스는 테스토스테론 수치를 신속하고 효과적으로 억제시켰으며, 364일간의 전체 치료 기간 동안 낮게 유지되는 것으로 확인되었다(도 2).

28일에서 364일까지 테스토스테론이 ≤ 0.5 ng/ml일 확률에 대한 카플란-메이어 추정값은 데가렐릭스 240/160 mg, 데가렐릭스 240/80 mg 및 루프롤리드 7.5 mg 그룹 각각에 대해 98.3%, 97.2% 및 96.4%였다. 3가지 그룹들 모두에서, 95% CI의 하한은 사전 지정된 90% 역치 보다 높았다. 데가렐릭스 치료는, 28일부터 364일까지 테스토스테론이 ≤ 0.5 ng/ml일 확률에 대해서, 루프롤리드 7.5 mg 보다 열등하지 않은 것으로 확인되었다. 2가지의 데가렐릭스 치료군에서, 루프롤리드 7.5 mg 군에 비해, 확률 차이에 대한 전체 97.5 % CI는 비열등성 한계 -10% 보다 더 높았다. 따라서, 효능에 대한 FDA 및 EMEA 기준을 본 실험은 모두 만족시켰다.

일차 효능 평가 결과의 강건성(robustness)은 관찰한 사례들의 분석에 의해 뒷받침되었으며, 상기 분석에서 데가렐릭스 240/160 mg, 데가렐릭스 240/80 mg 및 루프롤리드 7.5 mg 그룹에서 28일에서부터 364일까지 테스토스테론이 ≤ 0.5 ng/ml인 환자의 전체 비율은 각각 98.2%, 97.0% 및 96.0%로 비슷한 값이 산출되었다. 이러한 일차 분석 결과는, 56일에서부터 364일까지 테스토스테론이 ≤ 0.5 ng/ml일 확률을 분석한 이차 효능 분석에서도 입증되었다.

예상한 바와 같이, 루프롤리드 7.5 mg군의 경우, 상당히 높은 비율의 환자(80.1%)들이, 처음 2주간의 치료 기간 동안, 통합한 데가렐릭스 그룹들(0.2%: 환자 1명) (p<0.0001, Fisher's exact test)에 비해, 테스토스테론 서지(베이스라인으로부터 ≥ 15% 증가)를 보였다. 데가렐릭스로 치료받는 환자들은, 베이스라인에서 낮은 테스토스테론(0.0065 ng/mL)을 나타내어 낮은 베이스라인 수치로부터의 서지는 주목할만한 것이 아니므로, 작위적인 것(artifact)으로 간주될 수 있다. 반대로, 데가렐릭스 복용 환자의 96%는 3일째에 테스토스테론 억제를 나타내었지만, 루프롤리드 7.5 mg군에서는 그러한 환자가 없었다(p<0.0001, Fisher's exact test). 도 3에 나타낸 바와 같이, 데가렐릭스 240/ 80 mg 투약 요법은 테스토스테론 수치를 빠르고 효과적으로 억제하였지만, 루프론 7.5 mg은 훨씬 더 천천히 초기 테스토스테론 서지 이후에만 작용하였다.

경시적인 혈청내 LH 수치 프로파일은 테스토스테론 관찰 결과와 비슷하였다. 데가렐릭스 투여 후, ITT 분석 세트에 따른 LH 중앙값은 빠르게 감소되어 1일째에 <0.7 IU/L이었으며, 이는 베이스라인에서 약 88% 감소된 것이다. 2가지 데가렐릭스 치료군의 경우, LH 중앙값은 실험 종료일 364일째까지 억제된 상태로 유지되었다. 반면, LH 중앙값에서의 서지는 루프롤리드 7.5 mg 군의 환자들에서 1일째에 31.0 IU/L 피크(베이스라인에서 >400% 증가)로 관찰되었고, 그후 56일째까지 0.035 IU/L로 기하급수적으로 감소되어, 364일째까지 유지되었다(도 4).

또한, 데가렐릭스로 치료한 환자들에서 FSH 수치의 신속한 감소도 관찰되었다. 데가렐릭스 투여시, 7일째까지 베이스라인으로부터 > 80% 감소된 ≤ 1.5 IU/L의 FSH 중앙값 감소가 나타났다. 2가지 데가렐릭스 치료군에서, FSH 중앙값은 실험 종료 시점이 364일째까지 억제된 상태로 유지되었다. 루프롤리드 7.5 mg 군의 환자들의 경우, LH 수치에서 관찰된 결과와 유사하게, 1일째에 22.5 IU/L 피크(베이스라인으로부터 146% 증가)를 보인 FSK 수치의 초기 서지가 있었으며, 그후 14일째까지 2.0 IU/L까지 기하급수적으로 감소되었다. 이후 FSH 중앙값은 약 56일쯤에 약 4.40 IU/L의 안정 상태까지 증가된 후 364일째까지 유지되었다(도 5).

도 6에 나타낸 바와 같이, 데가렐릭스 240/ 80 mg 투약 요법은 또한 루프론 7.5 mg 치료한 그룹 보다 PSA 수준을 보다 빠르고 효과적으로 감소시켰다. PSA 수치의 신속한 감소는 데가렐릭스로 치료한 환자들에서 관찰되었다. 반면에, 루프롤리드 7.5 mg 치료군에서의 PSA 수치는 처음 치료 일주일 동안 안정 상태에 도달한 다음, 억제된 수준으로 기하급수적으로 감소되었다. 루프롤리드 7.5 mg 치료군의 환자들과 비교하여, 데가렐릭스 치료 환자들에서는 14일과 28일째에 관찰되었던 PSA 중앙값의 베이스라인으로부터 현저한 감소가 나타났다(p<0.0001, Wilcoxon test). 통합한 데가렐릭스 치료군들에서의 PSA 관찰 수준이 루프롤리드 7.5 mg 치료군 보다 낮을 확률은 28일(0.70) 보다 14일(0.82)이 약간 더 높았다. PSA 실패를 경험하지 않고 실험을 완료할 확률은 데가렐릭스 240/80 mg 치료군 (91.2%)이 가장 높았고, 다음으로 240/160 mg 치료군과 루프롤리드 7.5 mg 치료군 둘다가 이보다 조금 낮은 수준(~85.8%)이었지만, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.

프로토콜에 따라 항-안드로겐 요법을, 플레어 예방을 위해 치료 개시시에, 루프롤리드 7.5 mg 치료군 환자 22명에게 제공하였다. 이들 환자들의 PSA 데이타에서, 14일(61.7% 감소) 및 28일(89.1%)에 베이스라인으로부터의 보다 높은 중앙값 변화율이 나타났지만, 항-안드로겐 요법을 실시하지 않은 루프롤리드 7.5 mg 치료군의 환자들에서는 변화율이 14일 및 28일 각각에 15.3% 및 61.7%로 낮았다. 루프롤리드 + 항안드로겐 요법을 실시한 환자에서, PSA 수치의 중앙값 변화율은 데가렐릭스 치료군 환자의 결과와 비슷하므로, 이러한 결과는, 데가렐릭스가 치료 초기에 PSA를 억제함에 있어서 기존의 GnRH 작용제 요법 보다 훨씬 효과적임을 나타낸다는 것에 유념하여야 한다. 데가렐릭스는 플레어에 대한 예방제로서 추가적인 병행 약제를 필요로 하지 않으며, 여전히 개시 투여량 240 mg은 GnRH 작용제 + 항안드로겐 조합 요법과 유사한 PSA 수치 효과를 가진다.

데가렐릭스의 약력학 프로파일은 신속하게 혈청내 테스토스테론, LH 및 FSH 수준을 억제시키는 GnRH 길항제의 특징이었다. 반면, 루프롤리드 7.5 mg 치료군의 환자의 경우, 처음 치료 일주일 이내에 LH와 FSH가 빠르게 증가된 다음, 억제된 수준으로 감소되었다.

안전성 결과

안전성과 허용성은, 주사 부위 반응, 혈액검사, 임상 화학 및 소변 검사의 실험 파라미터, 생명 신호/임상 관찰결과, 및 체중 측정과 신체 검사, ECG 및 수반 약물 치료 등의, 치료후 발생(treatment-emergent) AE의 관찰 및 보고된 결과로 평가하였다.

안전성 파라미터는 ITT 분석 세트에 포함시킨 모든 환자들에서 평가하였는데 환자는 실험 약물을 1회 이상 복용한 무작위 환자 610명으로 구성되었다. 모든 안전성 표에는 열 4개가 포함된다: 3가지 치료군이 각각 표시되어 있으며, 데가렐릭스 치료군의 통합 결과.

이상 반응의 간략 요약

최초 투약에서부터 실험 종료시까지의 기간에 이상 반응이 발생되면, 이를 '치료후 발생'으로 간주하였다. 이상 반응이 탐색과 IMP 최초 주사 사이에 발생하면 '치료전'으로 간주하였다. 전술한 바와 같이, 모든 AE는 알파벳 순으로 적혀있으며 적지만 대표 용어(PT)가 기재되어 있는 MedDRA (version 10.0) 시스템 장기 클래스(SOC)로 분류하였다. 치료후 발생 AE는 강도(NCI CTCAE 이용)와 실험 약물과의 관련성으로 나타내었다. 치료후 발생 AE의 전체 결과는 표 5에 나타낸다.

치료 후 발생 AE 의 전체 결과 요약

	치료군
	데가렐릭스			루프롤리드 7.5 mg
이상 반응 범주	240/160 mg	240/80 mg	Total	루프롤리드 7.5 mg
이상 반응 범주	N (%) E	N (%) E	N (%) E	N (%) E

ITT 분석 세트	202 (100%)	207 (100%)	409 (100%)	201 (100%)

모든 AE	167 (83%) 941	163 (79%) 937	330 (81%) 1878	156 (78%) 777
강도 (5 등급)	5 ( 2%) 6	5 ( 2%) 5	10 ( 2%) 11	9 ( 4%) 10
중증 AE	24 (12%) 41	21 (10%) 26	45 (11%) 67	28 (14%) 54
중지를 초래한 AE	19 ( 9%) 19	15 ( 7%) 15	34 ( 8%) 34	12 ( 6%) 12
ADRs	120 (59%) 463	118 (57%) 459	238 (58%) 922	84 (42%) 146
N = 이상 반응을 보인 환자의 수
% = 이상 반응을 보인 환자의 %
E = 이상 반응의 갯수
ADR = 연구자가 임상 약물과의 관련성을 가능성 있음/거의 확실함으로 평가한 AE
이상 반응에 대한 일반 독성 범주를 강도 등급화에 사용하였다.

치료후 발생 AE를 경험하는 환자의 전체 비율을 3가지 치료군 모두에서 비교할 수 있었다. 치료후 발생 AE를 보이는 환자는, 데가렐릭스 240/160 mg 치료군은 167 (83%)명이었고, 데가렐릭스 240/80 mg 치료군은 163 (79%)명, 루프롤리드 7.5 mg 치료군은 156 (78%)명이었다. ADR로 보고된 경우는, 데가렐릭스 치료군 통합시 238 (58%)명으로, 데가렐릭스 240/160 mg 치료군은 120 (59%)명, 데가렐릭스 240/80 mg 치료군은 118 (57%)명이었다. 루프롤리드 7.5 mg 치료군은 42%가 ADR로 보고되었다. 이러한 차이는 예상되었으며, 주로 주사-관련 AE(주사 부위 관련 부작용)에 의한 것으로 알 수 있었으며, 데가렐릭스 치료군 통합에서 더 높은 비율로 나타났다. 주사-부위 ADR을 제외하고는, 나머지 ADR의 발생율은 3가지 치료군들에서 비슷하였다:

데가렐릭스 240/160 mg 치료군의 ADR은 주사 부위 반응을 제외하면, 88 (44%)명의 환자에게서 보고됨

데가렐릭스 240/80 mg 치료군의 ADR은 주사 부위 반응을 제외하면, 90 (43%)명의 환자에게서 보고됨

루프롤리드 7.5 mg 치료군의 ADR은 주사 부위 반응을 제외하면, 84 (42%)명의 환자에게서 보고됨

이러한 결과들은, 데가렐릭스 유지 투여량 2가지(80@20 mg/mL 또는 160@40 mg/ml)가 비슷한 ADR 발생율을 보임을 시사한다.

통합한 데가렐릭스 치료군 환자의 전체 45(11%)명에서 67건의 심각한 AE가 보고되었고, 이중 10건은 사망이었다. 전체적으로, 데가렐릭스 240/160 mg 치료군에서 24(12%)명의 환자들에서 중증 AE가 보고되었고, 데가렐릭스 240/80 mg 치료군에서는 21(10%)명의 환자들에서 중증 AE가 보고되었고, 루프롤리드 7.5 mg 치료군에서는 9명의 사망을 포함한 28(14%)명의 환자들에서 중증 AE가 보고되었다. 사망 사례들은 모두 실험 치료과 무관하거나 또는 무관할 것으로 판단되었다. 이러한 결과는 또한, 나이든 환자 집단(평균 72세)에게는 전립선암과 그외 다른 근본적인 건강상의 문제가 있다는 점에 입각하여 해석되어야 한다.

통합한 데가렐릭스 치료군 환자들 중 34(8%)명은 AE(치명적 AE 및 비-치명적 AE 둘다 포함)로 인해 중지된 것으로 보고되었는데, 이는 데가렐릭스 240-160 mg 치료군 환자 19(9%)명과 데가렐릭스 240/80 mg 치료군 환자 15(7%)명이었으며, 루프롤리드 7.5 mg 치료군의 경우 중지된 환자는 12(6%)명이었다. 통합한 데가렐릭스 치료군 환자들 중, SAE로 인해 중지된 환자의 수는 17명이었다.

이상 반응에 대한 상세 분석

전체 이상 반응 발생율은 2가지 데가렐릭스 치료군과 루프롤리드 대조군에서 비슷하였지만, 데가렐릭스 치료군에서 대부분 발생 사례는 주로 데가렐릭스를 사용하는 피하/데포 전달 시스템과 관련있는 주사 부위 반응이었다. 비교로, 루프롤리드 근육내 주사는 전체 이상 반응 발생율은 비슷하였지만, 주사 부위 반응의 높은 발생율과 관련있지 않았다. 즉, 각 실험군에서 발생하는 이상 반응의 정확한 유형에 대한 상세한 분석을 수행하여, 전반적으로 유사한 이상 반응 발생율을 설명하기 위해, 루프롤리드 치료군에서 발생될 것으로 보이는, 주사 부위 반응(주사 부위 관련 부작용) 이외의 다른 이상 반응의 유형들을 특정하였다.

표 6은 SOC에 의해 제시한 치료후 발생 AE를 보고한 환자의 수를 요약한 것이다. 모든 치료후 발생 AE는 전신 장기 클래스 및 Med-DRA 대표 용어로 기재하였다.

전신 장기 클래스에 의한 치료후 발생 이상 반응

	치료군
	데가렐릭스			루프롤리드 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스	240/160 mg	240/80 mg	총	루프롤리드 7.5 mg
	N (%)	N (%)	N (%)	N (%)
ITT 분석 세트	202 (100%)	207 (100%)	409 (100%)	201 (100%)
치료 후 발생한 이상 반응	167 (83%)	163 (79%)	330 (81%)	156 (78%)

혈액 & 림프계 장애	11 ( 5%)	5 ( 2%)	16 ( 4%)	12 ( 6%)
심장 장애	19 ( 9%)	17 ( 8%)	36 ( 9%)	27 (13%)
선천적, 가족성 & 유전적 장애				1 (<1%)
귀 & 내이의 미로(LABYRINTH) 장애	3 ( 1%)	6 ( 3%)	9 ( 2%)	3 ( 1%)
내분비 장애	2 (<1%)		2 (<1%)	3 ( 1%)
눈 장애	4 ( 2%)	6 ( 3%)	10 ( 2%)	5 ( 2%)
위장 장애	33 (16%)	38 (18%)	71 (17%)	39 (19%)
일반적 장애 & 투여 부위 증상	102 (50%)	92 (44%)	194 (47%)	36 (18%)
간 담도계 장애	2 (<1%)	2 (<1%)	4 (<1%)	3 ( 1%)
면역계 장애	1 (<1%)	1 (<1%)	2 (<1%)
감염 & 침입	38 (19%)	45 (22%)	83 (20%)	49 (24%)
상해, 독 & 시술후 합병증	11 ( 5%)	10 ( 5%)	21 ( 5%)	17 ( 8%)
조사(INVESTIGATIONS)	58 (29%)	54 (26%)	112 (27%)	62 (31%)
대사 & 영양 장애	26 (13%)	14 ( 7%)	40 (10%)	15 ( 7%)
근골격 & 결합 조직 장애	37 (18%)	31 (15%)	68 (17%)	53 (26%)
양성, 악성& 비특정 종양 (봉입낭 및 폴립)	12 ( 6%)	10 ( 5%)	22 ( 5%)	16 ( 8%)
신경계 장애	27 (13%)	24 (12%)	51 (12%)	23 (11%)
정신과 장애	16 ( 8%)	16 ( 8%)	32 ( 8%)	21 (10%)
신장 & 비뇨 장애	26 (13%)	28 (14%)	54 (13%)	39 (19%)
생식계 & 유방 장애	13 ( 6%)	9 ( 4%)	22 ( 5%)	21 (10%)
호흡기, 흉부 & 종격 장애	17 ( 8%)	25 (12%)	42 (10%)	18 ( 9%)
피부 & 피하 조직 장애	21 (10%)	18 ( 9%)	39 (10%)	10 ( 5%)
외과 & 의학적 시술	2 (<1%)		2 (<1%)
관상 장애	65 (32%)	71 (34%)	136 (33%)	60 (30%)
N = 이상 반응을 보인 환자의 수
% = 이상 반응을 보인 환자의 %

3가지 치료군에서 치료후 발생한 AE를 나타낸 환자의 비율은 비슷한 것으로 보고되었으며, 데가렐릭스 240/160 mg, 데가렐릭스 240/80 mg 및 루프롤리드 7.5 mg 각각에서 83%, 79% 및 78%이었다. 상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 2가지 데가렐릭스 치료군에서 병이난 SOC 간에 주목할만한 차이는 없었다. 데가렐릭스 치료군 2종 모두에서 장애가 나타나는 현저한 전신 장기 클래스는 '일반적인 장애 및 투여 부위 증상'이었으며, 통합 데가렐릭스 치료군 환자들에서는 47%, 루프롤리드 7.5 mg 치료 환자들에서는 18%로 보고되었다. 이러한 AE 대부분은 주사 부위 통증이었으며, 이러한 통증은 통합 데가렐릭스 치료군 환자들의 29%에서 나타났다. 또한, '관상 장애'는 데가렐릭스 치료군 환자들에서 33%, 루프롤리드 7.5 mg 치료군 환자들에서 30%로 보고되었다. 그외 ≥15%에서 나타난 SOC는, 데가렐릭스 치료군에서 27%이고 루프롤라이드 7.5 mg 치료군에서 31%인 '조사', 각각 20% 및 24%인 '감염 및 침입', 각각 17% 및 26%인 '근골격 및 결합 조직 장애'. 각각 17% 및 19%인 '위장 장애'이었다. 가장 빈도수가 높은 근골격 및 결합 조직 장애는, 데가렐릭스 치료군 환자 및 루프롤리드 7.5 mg 치료군에서 각각 6% 및 8%로 보고된 등 통증과, 각각 4% 및 9%로 보고된 관절통이었다.

루프롤리드와 비교하여 데가렐릭스 치료와 관련된 AE의 SOC 조사에서, 데가렐릭스에 비해 루프롤리드에 대한 위험성이 증가된 몇가지 영역들이 나타났다. 예를 들면, 근골격 및 결합 조직 장애'는 데가렐릭스 치료군 전체 환자들에서는 17%에 불과하였지만(심지어 데가렐릭스 240/80 mg 치료군에서는 15%였음) 루프롤리드 치료군 환자에서는 26%이었다. 또한, '신장 및 비뇨 장애'는 루프롤리드 치료군 환자에서는 19%이었지만, 데가렐릭스 치료군 환자에서는 13%에 불과하였고, '생식계 및 유방 장애'는 루프롤리드 치료군 환자에서는 10%였지만, 데가렐릭스 치료군 환자에서는 5%에 불과하였다. 또한, '심장 장애'는 루프롤리드 치료군(13%)이 데가렐릭스 치료군(2가지 치료군에서 9%) 보다 약간 높은 발생 빈도를 보였다. 이는, 상기에서 설명한 바와 같이, 특정 안드로겐 박탈 요법들이 심혈관 건강에 유해하게 작용한다는 당해 기술 분야에서의 일부 부여가 있기 때문에, 특히 흥미로울 수 있다(Yannucci et al . (2006) J. Urology 176:520-525; 및 Etzioni et al . (1999) J. Natl . Canc . Inst. 91:1033). 따라서, 심혈관 부작용 위험성을 최소화하는 안드로겐 박탈 요법이 특히 바람직하다.

데가렐릭스와 비교하여, 루프롤리드의, 심장 장애, 근골격 및 결합 조직 장애, 신장 및 비뇨 장애, 및 생식계 장애의 높은 발생 위험성은, 데가렐릭스에서 관찰되는 대부분의 이상 반응이 주로 피하 전달 방식과 관련된 주사 부위 반응이며 다른 장기 시스템에 대한 유해한 전신 작용으로 인한 것인 아니라는 사실에도 불구하고, 루프롤리드와 데가렐릭스 간에 전체적인 이상 반응 유사성이 있는 것으로 보이게 할 것이다.

표 7에 나타낸 바와 같이, 데가렐릭스로 치료한 환자에서 가장 빈번하게 보고되는 치료후 발생되는 AE는 주사 부위 반응(특히 주사 부위 통증 및 홍반)이었다. 실험 기간 동안 데가렐릭스 및 루프롤리드 치료군 환자 둘다에서 가장 많이 보고된 AE는, 홍조로, 데가렐릭스 240/160 mg 치료군은 52 (26%)명, 데가렐릭스 240/80 mg 치료군은 53 (26%)명, 루프룰리드 7.5 mg 치료군은 43 (21%)명이었다.

모든 치료군에서 ≥ 5% 발생하는 전신 장기 클래스에 의한 이상 반응 및 대표 용어

	치료군
				루프롤리드 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어	240/160 mg	240/80 mg	통합	루프롤리드 7.5 mg
	N (%)	N (%)	N (%)	N (%)
ITT 분석 세트	202 (100%)	207 (100%)	409 (100%)	201 (100%)
치료후 발생되는 이상 반응	167 (83%)	163 (79%)	330 (81%)	156 (78%)

위장 장애	33 (16%)	38 (18%)	71 (17%)	39 (19%)
구역질	11 ( 5%)	9 ( 4%)	20 ( 5%)	8 ( 4%)
변비	6 ( 3%)	11 ( 5%)	17 ( 4%)	10 ( 5%)

일반 장애 및 투여 부위 증상	102 (50%)	92 (44%)	194 (47%)	36 (18%)
주사 부위 통증	61 (30%)	58 (28%)	119 (29%)	1 (<1%)
주사 부위 홍반	48 (24%)	36 (17%)	84 (21%)
주사 부위 부종	14 ( 7%)	13 ( 6%)	27 ( 7%)
피로	13 ( 6%)	7 ( 3%)	20 ( 5%)	13 ( 6%)
주사 부위 경화	11 ( 5%)	8 ( 4%)	19 ( 5%)
주사 부위 혹	13 ( 6%)	6 ( 3%)	19 ( 5%)
한기	7 ( 3%)	11 ( 5%)	18 ( 4%)

감염 & 침투	38 (19%)	45 (22%)	83 (20%)	49 (24%)
요로 감염	3 ( 1%)	10 ( 5%)	13 ( 3%)	18 ( 9%)

조사	58 (29%)	54 (26%)	112 (27%)	62 (31%)
체중 증가	22 (11%)	18 ( 9%)	40 (10%)	24 (12%)
알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가	17 ( 8%)	20 (10%)	37 ( 9%)	11 ( 5%)
아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 증가	10 ( 5%)	11 ( 5%)	21 ( 5%)	6 ( 3%)

대사 및 영양 장애	26 (13%)	14 ( 7%)	40 (10%)	15 ( 7%)
고콜레스테롤혈증	12 ( 6%)	7 ( 3%)	19 ( 5%)	5 ( 2%)

근골격 및 결합 조직 장애	37 (18%)	31 (15%)	68 (17%)	53 (26%)
등 통증	12 ( 6%)	12 ( 6%)	24 ( 6%)	17 ( 8%)
관절통	6 ( 3%)	11 ( 5%)	17 ( 4%)	18 ( 9%)

관상 장애	65 (32%)	71 (34%)	136 (33%)	60 (30%)
홍조	52 (26%)	53 (26%)	105 (26%)	43 (21%)
고혈압	14 ( 7%)	12 ( 6%)	26 ( 6%)	8 ( 4%)
N = 이상 반응을 보인 환자의 수 % = 이상 반응을 보인 환자의 %

데가렐릭스 및 루프롤리드 7.5 mg 장기 치료시, 홍조, 성욕 감소, 발기 부전 및 불임, 및 발한 등의 테스토스테론 억제와 관련된 이상 반응이 발생할 것으로 예상할 수 있었다. 따라서, 홍조 현상은 비교적 일반적이며, 대게 치료와 직접 관련있거나 관련 가능성이 있을 것으로 예상할 수 있었다. 그러나, 성 기능 장애 또는 발한과 관련된 몇 건의 AE가 보고되었다. 전체적으로, 생식계/유방 장애는 통합한 데가렐릭스 치료군 환자에서 22 (5%)명으로, 루프롤리드 환자에서는 21 (10%)명으로 보고되었고, 발한 장애(피부 및 피하 조직 SOC)는 데가렐릭스 치료군 환자에서 약 1%: 발기 부전 환자 6(1%)명, 식은땀 환자 6(1%)명, 고환 통증 경험 환자 4(1%)명, 골반 통증 환자 3(<1%)명, 다한증 환자 3(<1%)명, 여성형 유방, 전립선염 또는 고환 위축증이 나타난 환자 2(2%)명, 및 그외 생식계/유방 장애는 1(<1%)명이었고, 다른 발한 장애는 보고되지 않았다.

SOC/대표 용어 데이타 분석은, 루프롤리드 치료군 대비 데가렐릭스 치료군에서, 근골격계 장애 감소 및 신장과 비뇨 장애 감소에 대한 전술한 결과들이 더욱 뒷받침되었다. 예컨대, 루프롤리드 환자의 9%에서 치료 기간 동안 요로 감염이 나타났으며, 전체 데가렐릭스 치료군 환자들에서는 3%에 불과하였다. 마찬가지로, 루프롤리드 치료군 환자의 9%에서 치료 기간 동안 관절통(관절 통증)이 나타났지만, 전체 데가렐릭스 치료군 환자들에서는 4%만 관절통이 나타났다.

종합하면, 치료후 발생되는 AE 발생율은 데가렐릭스 및 루프롤리드 7.5 mg 치료 환자들에서 비슷하였다. 치료후 발생되는 AE가 나타난 환자는, 통합 데가렐릭스 치료군 330(81%)명, 루프롤리드 7.5 mg 치료군 156(78%)명이었다. AE 대부분은 약한 내지 보통의 강도이었다.

조사물(ADR)에 의해 IMP와 직접 관련/관련 가능성 있는 것으로 간주되는 보고된 AE를 나타내는 환자는, 데가렐릭스 치료군에서 58%였고, 루프롤리드 7.5 mg 치료군에서의 ADR은 42%이었다. 그러나, 치료후 발생되는 ADR 대부분은, 통합 데가렐릭스 치료군의 173(42%)명의 환자에서 발생된, 주사 부위 반응 등의 투여 부위 증상 및 일반 장애였다. 데가렐릭스로 치료한 환자들에서, 치료후 발생되는 주사 부위 반응의 총 발생율은 100회 주사 당 4.4건이었다. 대부분의 주사 부위 반응은 2회 주사를 실시하는 1차 데가렐릭스 투여 이후에 나타났으며, 주사 부위 반응은 시간 경과에 따라 약화되었다. MedDRA 대표 용어에서, 통합 데가렐릭스 치료군에서의 최대 발생건은 주사 부위 통증(100회 주사 당 2.9회) 및 주사 부위 홍반(100회 주사 당 1.9회)이었다. 그외 다른 대표 용어들에서 100회 주사 당 발생율은 0.5회 미만이었다. 주사 관련 ADR은 심각한 것으로 간주되지 않았으며, 즉각적인 과민 반응은 개시되지 않았다. 5(1.2%)명의 환자는 중지가 필요한 데가렐릭스-관련 주사 부위 반응이 나타났다. 그외 공통적으로 보고되는 ADR은 테스토스테론 억제와 관련있는 예상되는 부반응인 홍조였다. 전체적으로, 홍조는 데가렐릭스 치료군 환자들 중에서는 104(25%)명에서 나타났으며, 루프롤리드 7.5 mg 치료군 환자들 중에서는 42(21%)명에서 나타났다. 데가렐릭스 치료군 환자들 중에서 1명은 홍조로 인해 중지시켰다. 특히, 성 불능과 관련있는 AE가 테스토스테론 억제로 인해 예상되었지만, 실제 극히 적은 수만 보고되었다.

환자 73(12%)명에서 보고되었으며, 치료군들에서 비교적 비슷한 발생율을 보이는, 중증의 이상 반응 SAE는 121건 있었다. 가장 많은 SAE는, 통합 데가렐릭스 치료군 10(2%)명 및 루프롤리드 7.5 mg 치료군 10(5%)명에서 발생한, 심장 장애; 및 통합 데가렐릭스 치료군 10(2%)명 및 루프롤리드 7.5 mg 치료군 6(3%)명에서 발생한, 신장 및 비뇨 장애이었다.

체중 증가는 공지된 안드로겐 박탈 효과로서, 베이스라인으로부터 ≥ 7%로 현저한 비정상적인 체중 증가는 데가렐릭스 치료군에서 10%, 루프롤리드 치료군에서는 13%로 관찰되었다. 그외 현저한 비정상적인 생명 신호의 변화 발생은, 많은 수가 심장병 또는 고혈압 의학 병력을 가지고 있는 노년 환자 그룹들에서 나타났다.

따라서, 데가렐릭스 치료시 작은 주사 부위 반응을 경험하는 개체의 수가 상당히 많았지만, 이러한 부작용은 GnRH 작용제인 루프롤리드와 관련된 수많은 부작용들 보다 중증도가 현저하게 낮았다. 특히, 이러한 사소한 주사 부위 반응들은 다른 GnRH 길항제, 아바렐릭스(미국에서는 Plenaxis)와 관련있는 생명을 위협할 수 있는 부작용 보다 훨씬 덜 심각하였다(www.fda.gov/cder/drug/infopage/plenaxis). 실제, 아바렐릭스/플레낙시스는 중증의 알레르기 반응(예, 혀/인후 팽창, 천식, 색색거림 및 심각한 호흡 곤란)과 관련있어, 약물을 투여하고 모니터링하기 위한 적합한 능력을 가진 의사에 의해 안전하게 사용되는, 오직 특별한 "유저 안전 프로그램"을 통해서만 이용할 수 있다.

서브그룹 집단에 대한 추가적인 통계 분석

루프롤리드 치료시에 비하여 우수한, 데가렐릭스의 우수한 효능 및/또는 부작용 감소에 있어서의 임의 이점들이 특정한 환자 서브그룹에서 특히 현저한지는 보기 위해, CS21 임상 실험 결과에 대한 추가적인 통계학적 분석을 수행하였다. 특정 환자 서브그룹이, 루프롤리드 치료군과 비교하여, 데가렐릭스 치료군에서 관찰되는 심장, 관절통 및/또는 요로 감염 부작용 중 임의의 부작용에 기여하는지에 대해, 각별한 주의를 기울였다.

임상 효능 요약(SCE) 및 임상 안전성 요약(SCS) 결과를 이용하여, 다른 환자 서브그룹을 분석하였다. 서브그룹 분류 기준으로는 인종(백인, 흑인 및 기타), 연령(< 65세, ≥ 65세 - > 70세, ≥ 75세), 체중(< 70 kg, ≥ 70 - < 90 kg, 및 ≥ 90 kg), 체질량 지수(BMI)(≤ 20, > 20 내지 30, > 30 kg/m²)), 지역(북미, 서유럽, 중앙 유럽 및 동유럽 등) 및 전립선암의 단계(예, 국소, 국소적으로 진행, 및 전이)를 포함시켰다.

SCS는, CS21 실험(실험은 3상 통제 실험군으로 구성됨)을 포함하는 모든 실험군들과 모든 서브-그룹들에서, 포아송 모델을 기초로 하며 MedDRA 대표 용어에 따라 기재한(그리고 SOC로 그룹화됨), 실제 95% CI를 포함하는, 조 발생율(crude incidences)(n/N) 뿐만 아니라 이상 반응의 발생율(1000인년(person years) 당 조사한 이상 반응 1가지 이상을 가지고 있는 환자의 수) 모두를 요약하고 있다. 간략하게, 포아송 모델은 정확한 1-α 하한(LL) 및 상한(UL) 신뢰 한계, LL =

및 UL =

각각을 제공하며, 이때 T는 1000 인년의 수이며, x는 조사중인 이상 반응으로 기록되는 한가지 이상을 가진 개체의 수이다(Gerlinger et al . (2003) Eur . J. Contracept . Reprod . Health Care 8:87-92).

3상 통제 실험(CS21)에서, 데가렐릭스에서의 조 발생율을 루프롤리드 7.5 mg에서의 조 발생율과, 양측 피셔의 정확 검정과 플래깅 장치로서 해당 P 값을 이용하여, 비교하였다. 이러한 P 값은 * (0.01 < P ≤ 0.05), ** (0.001 < P ≤ 0.01), 및 *** (P ≤ 0.001)으로 표시하였다. 마찬가지로, 발생율을 포아송 모델-기반의 UMOU 검정과 조합된 P 값을 이용하여 비교하였다. 간략하게, x_i ~ 포아송(l_iT_i)을 추즉하고, 이때 xi = 발생한 개체의 수, T_i= arm i에서 1,000인년의 총 수, 및 l_i = arm i (i=1,2)에서의 발생율이며, 그런 후 P 값 = 2 min (P(S ≥1) , P(S ≤x₁), 0.5)이며, S~ 이항식(x₁+x₂, T₁/(T₁+T₂))이 된다(예, Lehmann (1986) Testing Statistical Hypotheses, 2^nd edition, Springer-Verlag, New York).

이러한 결과들을 기초로, 루프롤리드 7.5 mg과 비교하여, 데가렐릭스 치료군에서 통계학적으로 유의하거나(P≤.05) 또는 경계적으로 유의한(.05 <P<0.2) 낮은 발생 또는 발생율을 보이는 모든 이상 반응들을 (SOC 또는 PT 수준에서) 구분하였다.

SCS에서, 심혈관 사건은 보다 집합적인 MedDRA 수준에서 보다 특이적으로 조사하였으며, 즉, 하기 하이 레벨 그룹 용어의 AE를 가진 개체의 발병 및 발생율을 실험 그룹과 치료에 따라 표를 작성하였다:.

HLGT = 중추 신경계 혈관 장애

HLGT = 심장 부정맥

HLGT = 관상 동맥 장애

HLGT = 심장 부전

특이적인 심장 장애에 대해 루프롤리드 보다 데가렐릭스가 낮은 발생율을 보인다는 구체적인 대표 용어 수준에서 명확하지만 잠재적으로 분리되는 증거를 더욱 증명하기 위해, 상기 언급한 HLGT들의 발생율 뿐만 아니라 SOC = 이들 HLGT사 속하는 심장 장애를, 가능성 있는 위험-인자(콜레스테롤, BMI, 체중, 수축기/이완기 혈압, 심장 장애 병력, 연령, 맥박)를 기준으로 한 서브그룹에서 조사하였다. 이들 서브그룹 분석은 SCS 부분과 같이 사전 계획된 것은 아니었다. 다. 현상 분석시(Cox 비례 위험 모형) 치료(데가렐릭스/루프롤리드 7.5 mg) 상호작용에 의한 위험-인자의 통계학적 유의성을 검정함으로써, 서브그룹의 잠재 효과에 대한 이러한 공분산을 탐색하였다. 이로써 체질량 지수와 적은 수준의 콜레스테롤이 동정되었다. 다음으로, BMI 서브그룹(<25, 25 - <30, 및 ≥ 30 kg/m²), 및 낮은/정상 콜레스테롤 서브그룹(각각 ≤ 4mmol/L 및 > 4 mmol/L)을 이용하고, 전술한 포아송 모델을 이용하여, 데가렐릭스와 루프롤리드 간의 발생율 차이를 검정하고 정량하였다. SOC = 심장 장애(P=0.0045), HLGT = 관상 동맥 장애(P=0.005), 및 HLGT = 심장 부정맥(경계선,　 P=0.056)에 대해, 루프롤리드와 비교되는 통계학적으로 유의한 낮은 발생율은 BMI가 <25 kg/m²인 환자들에서 나타났으며, 각각의 상대 위험도는 0.242 (95% CI:　 0.08 - 0.67), 0.0 (95% CI:　 0.0 - 0.47) 및 0.312 (95% CI:　 0.09 -1.03])였다. HLGT = 심장 부정맥(P=0.035)에 대해, 루프롤리드와 비교되는 통계학적으로 유의한 낮은 발생율은 콜레스테롤 수치가 4 mmol/L　이상인 환자들에서 나타났으며, 상대 위험도는 0.41 (95% CI:　 0.18 - 0.94)이었다.

SCE 서브그룹에 대한 효능 결과를 나타낸 표 8-10, SCS로부터 서브그룹 결과를 나타낸 표 11-19, 및 심혈관 위험에 대한 탐구적으로 입증하는 서브그룹의 결과를 나타낸 표 20-23을 참조한다. 요약하여, 주목할만한 결과들이 포함되어 있다:

65세 미만의 서브그룹을 대상으로 한, 28일, 56일, ..., 364일 동안의 테스토스테론 유출(testosterone escape) 시기에 있어서, 2가지 데가렐릭스 투약 요법이 LUPRON DEPOT ^® 7.5 mg 보다 현저하게 우수하였다(하기 표 8 참조).

65세 미만의 서브그룹에 의한 통제 실험 CS21 에서, 테스토스테론 종말점의 1년 효능 평가 결과

투약 요법	28일 - 364일 동안 테스토스테론이 < 0.5 ng/ml일 확률			56일 - 364일 동안 테스토스테론이 < 0.5 ng/ml일 확률			충분한 테스토스테론 반응이 나타날 확률*
	(%)	95% CI	N	(%)	95% CI	N	(%)	95% CI	N
데가렐릭스 240@40/80@20	97.4%	82.8;99.6%	43	97.4%	82.8;99.6%	43	97.4%	82.8;99.6%	43
데가렐릭스 240/160@40	96.7%	78.6;99.5%	37	96.7%	78.6;99.5%	37	96.7%	78.6;99.5%	37
LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	89.5%	74.3;95.9%	38	89.5%	74.3;95.9%	38	92.1%	77.5;97.4%	38
로그-랭크 테스트t:
데가렐릭스 240@40/80@20 대 LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	p=0.1318			p=0.1318			p=0.2588
데가렐릭스 240/160@40 대 LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	p=0.1851			p=0.1851			p=0.3373

주의: 플레깅 장치로서의 P 값은 3상 실험에서만 사용됨(LUPRON DEPOT 7.5 mg과 일대일 비교),

* = 0.01 < P ≤ 0.05, ** = 0.001 < P ≤ 0.01, *** = P ≤ 0.001 (피셔 정확 검정, 양측).

PSA 실패 시기는, > 75세 서브그룹에서는 데가렐릭스 240/80 mg 치료군이 LUPRON DEPOT ^® 7.5 mg 치료군 보다 현저하게 우수하였으며(P=0.03), < 65세 서브그룹에서도 현저하게 우수하였다(P=0.06)(하기 표 9 참조).

연령 서브그룹에 의한 통제 실험에서, PSA 종말점의 1년 효능 평가 결과

연령(세) =<65
투약 요법	PSA 무실패 확률*
	(%)	95% CI	N
데가렐릭스 240@40/80@20	85.2%	70.0;93.1%	43
데가렐릭스 240/160@40	71.6%	53.6;83.6%	37
LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	68.2%	50.9;80.6%	38
	로그-랭크 검정:
데가렐릭스 240@40/80@20 대 LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	p=0.0679
데가렐릭스 240/160@40 대 LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	p=0.7273
연령(세) = >=75
투약 요법	PSA 무실패 확률*
	(%)	95% CI	N
데가렐릭스 240@40/80@20	96.6%	87.0;99.1%	78
데가렐릭스 240/160@40	94.5%	85.9;97.9%	82
LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	86.8%	77.4;92.5%	92
로그-랭크 검정:
데가렐릭스 240@40/80@20 대 LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	p=0.0376
데가렐릭스 240/160@40 대 LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	p=0.1125

베이스라인으로부터의 PSA 변화율은 전이 단계의 전립선암 환자에서 보다 현저하였다(하기 표 10 참조). 모든 서브그룹들은 LUPRON DEPOT ^® 7.5 mg 보다 통계학적으로 유의적으로 우수하였다.

전립선암 서브그룹의 단계에 의한, 통제 실험에서, 처음 한달 동안의 치료 기간 동안에 개시 투여량이 PSA 에 미치는 영향

PCA = 국소
0일 투여량	Day 14 percentage change in PSA			Day 28 percentage change in PSA
	중앙값 %	사분위 범위	N	중앙값 %	사분위 범위	N
데가렐릭스 240@40	-50.6%	-65.0;-30.4%	128	-75.0%	-85.2;-60.5%	128
LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	-13.2%	-29.3;-0.518%	63	-55.7%	-66.7;-33.8%	63
	윌콕슨 순위 합 검정:
데가렐릭스 240@40 대 LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	p=<.0001			p=<.0001
PCA - 국소 진행됨
	중앙값 %	사분위 범위	N	중앙값 %	사분위 범위	N
데가렐릭스 240@40	-66.6%	-75.9;-49.6%	126	-84.1%	-91.8;-75.0%	126
LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	-21.3%	-36.2;-9.20%	52	-73.2%	-84.0;-50.0%	52
	윌콕슨 순위 합 검정:
데가렐릭스 240@40 대 LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	p=<.0001			p=<.0001
PCA = 전이됨
	중앙값 %	사분위 범위	N	중앙값 %	사분위 범위	N
데가렐릭스 240@40	-77.9%	-85.3;-62.3%	78	-89.9%	-95.6;-83.1%	78
LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	-25.3%	-53.2;-0.943%	47	-79.7%	-90.6;-70.7%	47
	윌콕슨 순위 합 검정:
데가렐릭스 240@40 대 LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	p=<.0001			p=0.0003

전체 실험 집단에서 주목할만한 통계적으로 유의한 사실이 확인되었다(표 11 참조):

심근 경색 (PT): 0.5 % (2/409, 데가렐릭스 조합함) 대 2.5% (5/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

말초 부종 (PT) 2% (8/409, 데가렐릭스 조합함) 대 5% (10/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

흉통: 0.5% (2/409, 데가렐릭스 조합함) 대 3% (6/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

요로 감염 (PT): 3 % (13/409, 데가렐릭스 조합함) 대 9% (18/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

심장 잡음 (PT): 0 % (0/409, 데가렐릭스 조합함) 대 1.5% (3/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

근골격 및 결합 조직 장애 (SOC): 17 % (68/409, 데가렐릭스 조합함) 대 26% (53/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

관절통 (근골격 및 CTD SOC 범주내 PT): 4.2% (17/409, 데가렐릭스 조합함) 대 9% (18/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

근골격 강직 (근골격 및 CTD SOC 범주내 PT): 0% (0/409, 데가렐릭스 조합함) 대 1% (3/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

성욕 감소: 0% (0/409, 데가렐릭스 조합함) 대 1.5% (3/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

요폐(urinary retention): 1.2% (5/409, 데가렐릭스 조합함) 대 4.5% (9/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

비감염성 방광염: 0% (0/409, 데가렐릭스 조합함) 대 2% (4/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

발기 불능: 1.5% (6/409, 데가렐릭스 조합함) 대 4.5% (9/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg),

DVT: 0% (0/409, 데가렐릭스 조합함) 대 1.5% (3/201, LUPRON DEPOT^® 7.5 mg).

특히 주목할만한 통계학적으로 유의한 결과들이 서브그룹들내 및 전체에서 확인되었다.

MedDRA 전신 장기 클래스 및 대표 용어에 의한 치료후 발생되는 이상 반응의 조 발생율

	1달 통제
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^®7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어	N (%)	N (%)
노출 개체	409 (100%)	201 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	330 (81%)	156 (78%)

혈액 & 림프계 장애	16 (4%)	12 (6%)
심근 허혈증	2 (<1%)*	5 (2%)*
일반 장애 및 투여 부위 증상
말초 부종	8 ( 2%)*	10 (5%)*
흉통	2 (<1%)*	6 (3%)*
감염 및 침입
요로 감염	13 ( 3%)**	18 (9%)**
조사	113 (28%)	62 (31%)
심장 잡음		3 (1%)*
근골격 및 결합 조직 장애	68 (17%)**	53 (26%)**
관절통	17 ( 4%)*	18 (9%)*
근골격 강직		3 (1%)*
정신 장애
성욕 감소	0	3 (1%)*
신장 및 비뇨 장애
요폐	5 (1%)*	9 (4%)*
비감염성 방광염		4 (2%)*
생식계 및 유방 장애	22 ( 5%)*	21 (10%)*
발기 부전	6 (1%)*	9 (4%)*
관상 장애
심부 혈전증	0	3 (1%)*

주의: 플레깅 장치로서의 P 값은 3상 실험에서만 사용됨(LUPRON DEPOT 7.5 mg과 일대일 비교), * = 0.01 < P ≤ 0.05, ** = 0.001 < P ≤ 0.01, *** = P ≤ 0.001 (피셔 정확 검정, 양측).

근골격 및 결합조직 장애(SOC) 및 관절통에 대한 우월성은 전이 단계 뿐만 아니라 모든 질병 단계의 서브그룹들에서 나타났다(표 12 참조). 관절통은 국소 진행된 환자들에서 통계적으로 유의하였다.

전립선암 단계에 따른, MedDRA 전신 장기 클래스 및 대표 용어에 의한, 치료후 발생되는 이상 반응의 조 발생율

PCA = 국소
	1달 통제
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어	N (%)	N (%)
노출 개체	128 (100%)	63 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	104 (81%)	48 (76%)
일반 장애 및 투여 부위 증상
말초 부종	2 (2%)*	6 (10%)*
감염 및 침입	22 (17%)	14 (22%)
요로 감염	2 (2%)*	5 (8%)*
상부 호흡기 감염	4 (3%)	6 (10%)
근골격 및 결합 조직 장애	20 (16%)	16 (25%)
양성, 악성 및 비특정 종양(봉입종 및 폴립)	4 (3%)	6 (10%)

정신 장애	11 (9%)	9 (14%)
우울증	1 (<1%)*	4 (6%)*
성욕 감소		2 (3%)
생식계 및 유방 장애	5 (4%)	7 (11%)
여성형 유방증	1 (<1%)	2 (3%)
발기 부전	1 (<1%)*	4 (6%)*
PCA = 국소 진행됨
	1달 통제
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어	N (%)	N (%)
노출 개체	126 (100%)	52 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	93 (74%)	37 (71%)
심장 장애	4 (3%)	5 (10%)
1도 심방실 차단		3 (6%)*
위장 장애	16 (13%)	11 (21%)
설사	1 (<1%)*	4 (8%)*
감염 및 침입	16 (13%)	11 (21%)
요로 감염	1 (<1%)**	5 (10%)**
상해, 중독 및 시술후 합병증	2 ( 2%)**	6 (12%)**
PCA = 국소 진행됨( con't .)

	1달 통제

	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
	N (%)	N (%)
추락	1 (<1%)	1 (2%)
찰과상		2 (4%)
근육 긴장	1 (<1%)
근골격 및 결합 조직 장애	13 (10%)	10 (19%)
등 통증	6 (5%)	4 (8%)
관절통	2 (2%)**	7 (13%)**
호흡기, 흉부 및 종격 장애	9 (7%)	5 (10%)
호흡 곤란	0	3 (6%)*
PCA = 전이됨
	1달 통제
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어	N (%)	N (%)
노출 개체	78 (100%)	47 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	63 (81%)	39 (83%)
위장 장애	12 (15%)	12 (26%)

근골격 및 결합 조직 장애	16 (21%)	17 (36%)
등 통증	4 (5%)	6 (13%)
관절통	4 (5%)	6 (13%)
극심한 통증	1 (1%)	4 ( 9%)

연령 < 65세 그룹에서 신장 및 비뇨 장애, 및 근골격 및 결합 조직 장애(표 13 참조).

< 65세 서브그룹에서, MedDRA 전신 장기 클래스 및 대표 용어에 따른 치료후 발생되는 부작용의 조 발생율

연령(세) = <65
MedDRA 전신 장기 클래스/ 대표 용어	1달 통제
	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
	N (%)	N (%)
노출 개체	80 (100%)	38 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	60 (75%)	31 (82%)
위장 장애	7 (9%)*	9 (24%)*
감염 및 침입	13 (16%)	10 (26%)
근골격 및 결합 조직 장애	7 (9%)**	13 (34%)**
관절통		5 (13%)**
신장 및 비뇨 장애	8 (10%)*	11 (29%)*
요폐쇄	1 (1%)*	5 (13%)*

주의: 다른 연령-범주에서는 발견되지 않음

다른 서브그룹들에서 확인된 결과에 대해 표 14 및 15를 참조한다.

체중 범주에 따른, MedDRA 전신 장기 클래스 및 대표 용어로 나타낸 치료후 발생되는 이상 반응의 조 발생율

체중 ( kg ) = < 70
	1달 통제
	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어
	N (%)	N (%)
노출 개체	102 (100%)	39 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	80 (78%)	30 (77%)
근골격 및 결합조직 장애	17 (17%)*	14 (36%)*
관절통	3 (3%)**	7 (18%)**
생식계 및 유방 장애	4 (4%)*	7 (18%)*
골반 통증	0	3 (8%)*
체중 ( kg ) = 70 - < 90
	1달 통제
	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/ 대표 용어어
	N (%)	N (%)
노출 개체	227 (100%)	125 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	183 (81%)	95 (76%)
심장 장애	12 (5%)*	16 (13%)*
신경계M 장애	27 (12%)	13 (10%)
졸도		3 (2%)*
생식계 및 유방 장애	11 (5%)	10 (8%)
발기 부전	2 (<1%)*	7 (6%)*
체중 ( kg ) = ≥ 90
	1달 통제
	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/대표 용어
	N (%)	N (%)
노출 개체	80 (100%)	37 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	67 (84%)	31 (84%)
감염 및 침입	21 (26%)	12 (32%)
요로 감염	2 (3%)*	5 (14%)*
기관지염		3 (8%)*
근골격 및 결합조직 장애	12 (15%)*	12 (32%)*
관절통	4 (5%)	4 (11%)
등 통증	4 (5%)*	7 (19%)*
양성, 악성 및 비특정 종양(봉입종 및 폴립)	1 (1%)*	4 (11%)*

MedDRA 전신 장기 클래스 및 대표 용어로 나타낸 치료후 발생되는 이상 반응의 조 발생율

인종 = 백인종
	1달 통제
MedDRA 전신 장기 클래스/ 대표 용어	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/ 대표 용어	N (%)	N (%)
노출 개체	339 (100%)	172 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	267 (79%)	131 (76%)
심장 장애	33 (10%)	25 (15%)
심근 허혈증	2 (<1%)*	5 ( 3%)*
일반 장애 및 투여 부위 장애
말초 부종	5 ( 1%)*	10 ( 6%)*
흉통	2 (<1%)*	5 ( 3%)*
감염 및 침입	64 (19%)	39 (23%)
상부 호흡기 감염	3 (<1%)*	7 ( 4%)*
조사	88 (26%)	52 (30%)
심장 잡음		3 ( 2%)*
근골격 및 결합조직 장애	52 (15%)**	44 (26%)**
근골격 강직	0	3 ( 2%)*
신장 및 비뇨 장애	46 (14%)	34 (20%)
요 폐쇄	4 ( 1%)*	7 ( 4%)*
신장 및 비뇨 장애 (cont.)
비감염성 방광염	0	4 ( 2%)*
관상 장애	106 (31%)	52 (30%)
기립성 저혈압	0	3 ( 2%)*
심부 정맥 혈전증	0	3 ( 2%)*
인종 = 백인종을 제외한 그 외 인종
	1달 통제
MedDRA 전신 장기 클래스/ 대표 용어	데가렐릭스	LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
MedDRA 전신 장기 클래스/ 대표 용어	N (%)	N (%)
노출 개체	42 (100%)	19 (100%)
이상 반응을 보인 개체의 총수	40 (95%)	16 (84%)
감염 및 침입	14 (33%)	7 (37%)
요로 감염	2 ( 5%)*	5 (26%)*
생식계 및 유방 장애	4 (10%)	5 (26%)
발기 부전	1 ( 2%)*	4 (21%)*

주의: 흑인종에서는 발견되지 않음

Lupron과 비교하여 데가렐릭스를 이용한 안드로겐 고갈 요법을 실시한 경우에, 치료받는 개체들에서, 관상 동맥 장애, 심부전, 심근 경색, 심장 부정맥, 관상 동맥 질환이나 심부전 발생 위험성이 현저하게 감소된다는 것을 하기 표 16 및 표 17에 나타낸 결과로 확인된다.

백그라운드 발생율 대비 심혈관 증상의 발생율(1,000 py )

CV 증상의 유형	데가렐릭스				LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
CV 증상의 유형	N (%)	PY	발생율	95% CI	N (%)	PY	발생율	95% CI
발작	3 (<1%)	0.354	8.49	[1.75;24.8]	1 <1%)	0.178	5.63	[0.142;31.4]	P=1.0
관상 동맥 질환	12 ( 3%)	0.351	34.2	[17.7;59.7]	11 (5%)	0.174	63.4	[31.6;113]	P=0.2
심부전	5 ( 1%)	0.354	14.1	[4.59;33.0]	5 (2%)	0.176	28.4	[9.21;66.2]	P=0.42
MI	2 (<1%)	0.354	5.64	[0.683;20.4]	4 (2%)	0.177	22.6	[6.15;57.8]	P=0.2

고수위 그룹으로 한정한 심혈관 증상의 발생율

MedDRA HLGT	데가렐릭스				LUPRON DEPOT^® 7.5 mg
MedDRA HLGT	N (%)	PY	발생율	95% CI	N (%)	PY	발생율	95% CI
중추 신경계 혈관 장애	5 (1%)	0.353	14.2	[4.60;33.1]	1 (<1%)	0.178	5.63	[0.142;31.4]	P=0.69
심장 부정맥	20 (5%)	0.347	57.7	[35.3;89.1]	17 (8%)	0.170	100	[58.2;160]	P=0.13
관상 동맥 장애	12 (3%)	0.351	34.2	[17.7;59.7]	11 (5%)	0.174	63.4	[31.6;113]	P=0.21
심부전	5 (1%)	0.354	14.1	[4.59;33.0]	5 (2%)	0.176	28.4	[9.21;66.2]	P=0.42

통계학적으로(ISS의 부분과 같이 사전 계획된) 유의한 결과를 보이는 서브그룹의 사망률

치료군 사망률

연령(세) = ≥65 - < 75
					사망률/1,000 PY
치료군	N	사망 수	조 사망률	노출 PY	추정치	95% CI
데가렐릭스	169	3	( 2%)	0.148	20.2	[4.17;59.1]
LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	71	6	( 8%)	0.061	99.0	[36.3;216]
사망률의 균일성 검정	P=0.0426

치료군의 사망률

PCA = 국소
					사망률/1,000 PY
치료군	N	사망 수	조 사망률	노출 PY	추정치	95% CI
데가렐릭스	128	0	(0%)	0.113	0	[0, 32.6 ]
LUPRON DEPOT^® 7.5 mg	63	4	(6%)	0.057	70.3	[19.2;180]
사망률의 균일성 검정	P=0.0251

CS21 에서 BMI 에 따른 심장 부정맥 발생율 - 데가렐릭스 vs 루프롤리드

	데가렐릭스		Lupron		상대 위험도
체질량 지수 범주	발생율	95% CI	발생율	95% CI	RR	95% CI	P값(a)
1: < 25 kg/m²	46.58	(17.1- 101)	149.3	(64.4- 294)	0.312	(0.09-1.03)	.0556
2: 25 - <30 kg/m²	52.66	(24.1- 100)	93.09	(40.2- 183)	0.566	(0.19-1.68)	.3495
3: ≥30 kg/m²	84.50	(27.4- 197)	26.73	(0.68- 149)	3.161	(0.35- 150)	.5069

(a) 발생율 균일성 검정을 위한 P 값

PY: 1,000 인년

이러한 결과들은, BMI가 30 kg/m² 미만(예, 25 kg/m² 미만, 예컨대 20-25 kg/m²)인 치료받는 개체에서 Lupron에 비해 데가렐릭스로 안드로겐 고갈 요법을 수행하였을 때, 심장 부정맥의 발병 위험성이 현저하게 감소됨을 나타낸다.

CS21 에서 BMI 에 따른 관상 동맥 장애의 발생율 - 데가렐릭스 vs 루프롤리드

	데가렐릭스		Lupron		상대 위험도
체질량 지수 범주	발생율	95% CI	발생율	95% CI	RR	95% CI	P값(a)
1: < 25 kg/m²	0.00	(0.00-28.0)	87.96	(28.6- 205)	0.000	(0.00-0.47)	0.0050
2: 25 - <30 kg/m²	46.88	(20.2-92.4)	46.27	(12.6- 118)	1.013	(0.27-4.60)	1.000
3: ≥30 kg/m²	65.16	(17.8- 167)	53.53	(6.48- 193)	1.217	(0.17-13.5)	1.000

(a) 발생율 균일성 검정을 위한 P 값

PY: 1,000 인년

이러한 결과들은, BMI가 25 kg/m² 미만, 예컨대 20-25 kg/m²인 치료받는 개체에서 Lupron에 비해 데가렐릭스로 안드로겐 고갈 요법을 수행하였을 때, 관상 동맥 장애의 발병 위험성이 현저하게 감소됨을 나타낸다.

CS21 에서 BMI 에 따른 심장 장애( SOC ) 발생율 - 데가렐릭스 vs 루프롤리드

	데가렐릭스		Lupron		상대 위험도
체질량 지수 범주	발생율	95% CI	발생율	95% CI	RR	95% CI	P값(a)
1: < 25 kg/m²	54.32	(21.8- 112)	224.9	( 116- 393)	0.242	(0.08-0.67)	.0045
2: 25 - <30 kg/m²	101.5	(59.1- 162)	132.6	(66.2- 237)	0.765	(0.34-1.81)	.6106
3: ≥30 kg/m²	209.6	( 108- 366)	107.7	(29.4- 276)	1.946	(0.59-8.28)	.3606

(a) 발생율 균일성 검정을 위한 P 값

PY: 1,000 인년

이러한 결과들은, BMI가 30 kg/m² 미만(예, 25 kg/m² 미만, 예컨대 20-25 kg/m²)인 치료받는 개체에서 Lupron에 비해 데가렐릭스로 안드로겐 고갈 요법을 수행하였을 때, 심장 장애의 발병 위험성이 현저하게 감소됨을 나타낸다.

CS21 에서 콜레스테롤에 따른 심장 부정맥의 발생율 - 데가렐릭스 vs 루프롤리드

	데가렐릭스		Lupron		상대 위험도
콜레스테롤 범위	발생률	95% CI	발생률	95% CI	RR	95% CI	P 값(a)
1: < 4 mmol/L	156.1	(62.8- 322)	79.12	(16.3- 231)	1.973	(0.45-11.8)	.4981
2: ≥ 4 mmol/L	41.39	(22.0-70.8)	100.7	(55.1- 169)	0.411	(0.18-0.94)	.0350

(a) 발생율 균일성 검정을 위한 P 값

PY: 1,000 인년

이러한 결과들은, 콜레스테롤 수치가 4 mmol/L 이상인 치료받는 개체에서 Lupron에 비해 데가렐릭스로 안드로겐 고갈 요법을 수행하였을 때, 심장 부정맥의 발병 위험성이 현저하게 감소됨을 나타낸다.

SEQUENCE LISTING <110> FERRING INTERNATIONAL CENTER S.A. <120> Method of treating prostate cancer with GnRH antagonist <130> P/60346.WO01 <150> US 61/027741 <151> 2008-02-11 <150> EP 08250703.9 <151> 2008-02-29 <160> 1 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <222> (1)..(1) <223> N-terminal glutamate which has formed an internal cyclic lactam (Glu modified to pyroGlu) <400> 1 Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 10

Claims

주사 부위 관련 부작용 이외의 다른 부작용의 발병 및/또는 발병 가능성이 감소되도록 하는, 데가렐릭스(degarelix)를 포함하는 개체의 전립선암을 치료하기 위한 조성물.
제1항에 있어서, 투여 부위 관련 부작용 이외의 다른 부작용의 발병 및/또는 발병 가능성이 감소되도록 하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 데가렐릭스를 초기 투여량 160 - 320 mg 및 이후 20 - 36일마다 1회씩 유지 투여량 60 -160 mg으로 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체에서 치료 28일째까지 혈청내 테스토스테론의 수치를 치료학적으로 낮은 수준인 0.5 ng/ml 이하로 유지할 가능성은 95% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체에서 치료 28일째부터 365일까지 혈청내 테스토스테론의 수치를 치료학적으로 낮은 수준인 0.5 ng/ml 이하로 유지할 가능성은 95% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체에서 치료 14일째까지 전립선 특이 항원(PSA)이 30% 이상 감소(예, 50% 이상 감소)되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체에서 치료 28일째까지 전립선 특이 항원(PSA)이 60% 이상 감소(예, 75% 이상 감소)되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체에서 치료 기간 동안에 전립선 특이 항원(PSA)의 수준을 5 ng/mL로 유지될 가능성이 80% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료받는 개체에서 심혈관 부작용 및/또는 관상 부작용의 발병 및/또는 발병 가능성이 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제9항에 있어서, 심근 경색, 흉통, 흉통 확대(development), 심장 잡음, 심장 잡음 확대, 심근 허혈증, 심방실 차단(atrioventricular blockage), 심부 정맥 혈전증(DVT), 심장 부정맥, 관상 동맥 장애, 및/또는 심장 장애 중 한가지 이상의 발병 및/또는 발병 가능성이 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 치료받는 개체에서의 근골격 장애 및/또는 결합 조직 장애 중 한가지 이상의 발병 및/또는 발병 가능성이 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제11항에 있어서, 관절통 및/또는 근골격 경직의 발병 또는 발병 가능성이 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제12항에 있어서, 국소 진행된 전립선암 환자를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제12항에 있어서, 65세 미만의 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 있어서, 비뇨계 또는 신장계 장애의 발병 및/또는 발병 가능성이 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제15항에 있어서, 요폐(urinary retention) 증가 및/또는 요로 감염(예, 무감염성 방광염)의 발병 및/또는 발병 가능성이 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제16항에 있어서, 국소 진행된 전립선암 환자를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서, 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m² 미만인 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 있어서, 체질량 지수(BMI)가 20 - 30 kg/m²인 개체, 예컨대 20 - 25 kg/m²인 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 콜레스테롤 수치가 4 mmol/L 이상인 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한항에 있어서, 상기 주사 부위 및/또는 투여 부위 관련 부작용 이외의 다른 부작용의 발병 및/또는 발병 가능성이 GnRH 작용제인 루프롤리드(leupolide)를 이용한 치료 관련 부작용의 발병 및/또는 발병 가능성에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
데가렐릭스를 포함하는, 체질량 지수(BMI)가 20 - 30 kg/m²인 개체에서 전립선암을 치료하기 위한 조성물.
제22항에 있어서, 상기 개체의 체질량 지수는 20 - 25 kg/m²인 것을 특징으로 하는 조성물.
데가렐릭스를 포함하는, 콜레스테롤 수치가 4 mmol/L 이상인 개체에서 전립선암을 치료하기 위한 조성물.
데가렐릭스를 포함하는,
심혈관 질환이나 장애의 발병 가능성이 증가된 개체에서, 전립선암을 치료하기 위한 조성물.
제25항에 있어서, 데가렐릭스가 초기 투여량 160 - 320 mg 및 이후 20 - 36일마다 1회씩 유지 투여량 60 -160 mg으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항 또는 제26항에 있어서, 데가렐릭스가 초기 투여량 약 240 mg 및 이후 약 28일마다 1회씩 유지 투여량 약 80 mg으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물. 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항 내지 제27항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료는 전립선암과, 심혈관 질환 또는 장애 위험성이 있는 개체를 식별하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항 내지 제28항 중 어느 한항에 있어서, 상기 심혈관 질환 또는 장애는 심장 잡음, 심방실 차단 또는 심근 허혈증인 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항 내지 제29항 중 어느 한항에 있어서, 심혈관 질환 위험성 증가 또는 고위험도를 나타내는 지표를 가진 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제30항에 있어서, 상기 심혈관 질환 위험성 증가를 나타내는 지표는 높은 혈압, 높은 저밀도 지단백질 콜레스테롤, 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 고혈당 및 습관성 흡연 중 한가지 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
제31항에 있어서, 혈압이 130/80 mmHg 이상인 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제31항에 있어서, 매일 흡연하는 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제31항에 있어서, 저밀도 지단백질 콜레스테롤이 약 160 mg/dL 이상인 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제31항에 있어서, 고밀도 지단백질 콜레스테롤이 35 mg/dL 미만인 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제31항에 있어서, 공복 혈당이 약 120 mg/dL 보다 높은 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제30항에 있어서, 상기 심혈관 질환의 고위험도를 나타내는 지표는 혈청내 높은 C-반응성 단백질(CRP), 혈청내 높은 수준의 호모시스테인, 혈청내 높은 수준의 피브리노겐, 및 혈청내 높은 수준의 지단백질(a)(Lp(a)) 중 한가지 이상 인 것을 특징으로 하는 조성물.
제37항에 있어서, C-반응성 단백질의 수준이 3 mg/dL 보다 높은 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제37항에 있어서, 혈청내 호모시스테인 수준이 30 μmol 보다 높은 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제37항에 있어서, 혈청내 피브리노겐의 수준이 7.0 g/L 보다 높은 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제37항에 있어서, 혈청내 Lp(a)의 수준이 30 mg/dL 보다 높은 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항 내지 제41항 중 어느 한항에 있어서, 체질량 지수가 30 kg/m² 미만 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항 내지 제42항 중 어느 한항에 있어서, 체질량 지수가 25 kg/m² 미만인 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항 내지 제43항 중 어느 한항에 있어서, 체질량 지수가 20 - 30 kg/m²인, 바람직하게는 20 - 25 kg/m²인 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제25항 내지 제44항 중 어느 한항에 있어서, 콜레스테롤 농도가 4 mmol/L 이상인 개체를 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
주사 부위 관련 부작용 이외의 다른 부작용의 발병 및/또는 발병 가능성이 감소되도록 하는, 전립선암 치료용 약제의 제조에 있어서의, 데가렐릭스(degarelix)의 용도.
심혈관 질환 또는 장애의 발병 가능성이 증가된 개체에 대한 전립선암 치료용 약제의 제조에 있어서의, 데가렐릭스의 용도.