KR20140133601A - 농약 - Google Patents

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피터 잭슨
데릭 린지
토머스 스크린
벤자민 모울튼
크리스토퍼 우르치
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레드엑스 파마 리미티드
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Abstract

본 발명은 농업 분야에서 유용한 것으로 알려진 화합물의 유도체들에 대한 것이다. 이 유도체들은 활성 화합물들의 산화환원 유도체들인 점에서 모 화합물과 다르다. 이것은 활성 화합물들의 하나 이상의 기가 하나 이상의 변화로 다른 기로 전환된 것을 의미하고, 그 변화는 원래 화합물의 기들에 대해서 산화 상태의 변화를 나타내는 것으로 인식된다. 화합물들은 살충제, 제초제 및 방충제로서 유용하다.

Description

농약{Agricultural Chemicals}
본 발명은 농업 분야에서 유용한 화합물들의 유도체들에 관련된 것이다. 이 유도체들은 활성 화합물의 산화환원 유도체들인 점에서 모 활성 화합물과 구별된다. 이는 활성 화합물에서 하나 이상의 작용기 하나 이상의 변화로 다른 기로 전환된 것을 의미하며, 변화 중 하나 이상은 원래 화합물의 기들에 대해서 산화 상태로의 변화를 나타내는 것일 수 있다. 일반적으로 이 화합물들은 산화환원 유도체들로 불린다.
전 세계적으로 식량에 대한 수요가 증가하고 있는 상황에서, 질병, 곤충 및 잡초로 인한 식용 작물 손실을 줄이기 위한 새로운 처리가 국제적으로 필요하다. 전세계적으로 수확 전에는 40% 이상으로 수확 후에는 10% 이상으로 작물의 손실이 발생한다. 1990년대 중반 이후부터 손실이 실제로 증가하고 있다.
이에 기여하는 새로운 위험은 화학 약품-내성 미생물의 출현, 예를 들어 미국에서 글리포세이트(glyphosate) 내성 잡초의 출현이다.
현재 작물을 보호하기 위한 많은 제품은 해롭고, 노출된 사람의 건강에, 피부 및 눈의 가려움에서부터 예를 들어 중추 신경계 장애 및 암 같은 더 심한 영향에 이르기까지, 급성 및 만성 영향을 을 야기할 수 있다. 또한 선천적 이상, 태아 사망, 그리고 비정상 신경발달을 야기한다는 강력한 증거도 있다.
세계보건기구는 개발도상국가에서 매년 3백만 명의 농업인이 작물 보호 화학물질에 의한 심각한 중독을 겪으며 18,000명은 사망하는 것으로 추산한다. 개발도상국에서 매년 2천5백만 명의 농업인이 경증 중독을 겪는다.
작물 보호 화학물질은 장기 환경 오염의 주원인이다. 살충제(insecticde)의 98%, 제초제의 95%가 직접적인 대상 이외의 종들에 영향을 주고, 주변 공기, 물 및 토양을 오염시킨다. 많은 화학물질은 분해되지 않고 유기 오염물로 존재한다.
너무 많이 사용하게 되면 생물 다양성을 감소시킬 수 있고, 질소 고정을 감소시킬 수 있고, 수분 매개체(pollinator) 감소에 일조를 할 수 있고, 새가 둥지를 트는 서식지를 파괴할 수 있고, 그리고 멸종위기에 처한 동식물 종을 위협할 수 있다. 유기체가 화학물질에 대한 내성을 또한 가질 수 있으며, 이로 인해 내성에 대응하여 더 많은 양의 살해충제(pesticide)가 필요하여 오염 문제의 소용돌이를 야기하게 된다.
본 발명의 목적은 비-선택적 활성 즉 광범위 활성을 나타내는 또는 선택된 표적 유기체에 대해 특히 활성을 나타내는 살해충제(예를 들어, 제초제, 살충제, 방충제)를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 사용 후에 모 활성 화합물보다 환경에 덜 지속하는 화합물을 제공하는 것이다.
대안으로 또는 추가로 본 발명의 화합물은 모 활성 화합물에 비해서 먹이 사 슬에서 세포 내 축적이 쉽지 않다 .
본 발명의 다른 목적은 모 활성 화합물보다 사람에게 덜 해로운 화합물을 제공하는 것이다.
대안으로 또는 추가로, 본 발명의 화합물은 모 활성 화합물에 비해서 다음의 그룹 중 하나 이상에 덜 해로울 수 있다: 양서류, 어류, 포유류(개, 고양이, 젖소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 가축 포함), 파충류, 조류, 이로운 무척추 동물(예를 들어, 곤충 또는 벌레), 선충, 이로운 균류 그리고 질소 고정 박테리아.
본 발명의 화합물은 모 활성 화합물과 동일한 활성을 또는 더 높은 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 모 활성 화합물에 대해 내성을 가진 유기체에 대해서 활성을 나타낼 수 있다. 하지만, 본 발명은 또한 모 화합물의 활성에 비해서 단지 낮은 수준의 활성을 가지는 활성 화합물의 산화환원 유도체에 관한 것이다. 이 낮은 활성의 유도체는 여전히 살충제, 방충제 그리고/또는 제초제로서 효과적이며, 현재 화합물에 대해 다른 장점을 예를 들어 환경에 대해 감소한 영향을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 모 화합물에 비해서 더 선택성이 있을 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 표적대상 종에 대해서 모 화합물보다 더 높은, 비슷한 또는 약간 더 낮은 활성을 보이나 비-표적대상 종(예를 들어 보호되어야 할 작물)에 대해서는 현저히 낮은 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 유도체는 단지 한 번의 변화에 의해 농업적으로 유용한 최초 모 활성 화합물에 관련될 수 있고 또는 하나 이상의 산화 상태(oxidation state)의 변화를 포함하여 여러 변화를 통해 관련될 수 있다. 몇몇 사례에서, 둘 이상의 변형 후에 얻어진 작용기(functional group)는 모 활성 화합물과 동일한 산화 상태일 수 있다(그리고 산화환원 유도체의 정의에 이 같은 화합물들이 포함된다). 다른 사례에 있어서, 본 발명의 유도체의 산화 상태는 모 화합물의 산화 상태와 다른 것으로 간주될 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 동일한 대상표적에 대해서 알려진 모 활성 화합물의 활성과 동일한 활성 유형을 갖는 산화 환원 유도체에 관련된 것이다. 몇몇 실시 예에서, 화합물은 모 화합물의 활성에 더해서 또한 다른 대상표적에 대해 새로운 활성을 가질 수 있고 또는 모 화합물의 활성보다 우선적으로 다른 표적대상에 대해 활성을 가질 수 있다. 하지만, 본 발명의 화합물의 활성은 그 유형에 있어서 대응하는 근본적인 모 화합물, 즉 본 발명의 산화 환원 화합물이 근본적으로 기초하는 알려진 활성 화합물의 활성과 동일하다.
본 발명은 전술한 목적 중 하나 이상을 달성하는 화합물을 제공한다. 이 화합물은 그 자체로 활성이 있고 또는 수성 매질에서 대사 또는 반응하여 모 활성 화합물을 생성할 수 있다. 궁극적으로, 종합적인 뼈대 즉 모 활성 분자의 기본 구조는 실질적으로 유지되나, 다양한 작용기가 변형되었고 이 같은 화합물들의 새로운 종에서 "활성 섬들"(islands of activity)이 확인되었다. 본 발명의 이 같은 화합물들의 활성은 대응하는 모 화합물들에 대한 경험 기반 또는 지식으로는 예측될 수 없으며, 그 이유는 억제제의 변화 능력이 단백질에 대한 억제제의 결합 및 단백질에 도달하는 능력에 의존하기 때문이다.
본 발명의 일 측면에 따르면 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.
Figure pct00001
;
상기 화학식 I에서, Z는 CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), 헤테로아릴(heteroaryl), CH2OR4 에서 독립적으로 선택되고;
Q1 및 Q2는 S(O) 및 S(O)2 에서 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬(haloalkyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl)에서 독립적으로 선택되는 기(group)이고;
R4는 H, Ac에서 독립적으로 선택되는 기이고;
R6은 독립적으로 각 발생에서(at each occurrence) C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기(group)이고; 또는 두 R6 기는 그들이 부착하는 원자와 함께 5원자(five-membered) 또는 6원자(six-membered)로 구성된 고리를 형성하고;
상기 알킬기, 할로알킬기, 페닐기, 벤질기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 각 발생에서 옥소(oxo), 이미노(imino), 옥시모(oximo), 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 그리고 C1-C4 할로알콕시(haloalkoxy)에서 선택된다.
일 실시 예에서, Z는 CHO 및 CH=NOR3에서 독립적으로 선택된다. 일 실시 예에서, Z는 CHO이다. 대안 실시 예에서, Z는 CH=NOR3이다. 이 실시 예에서, R3은 H 일 수 있다. 대안으로, R3은 C1-C4 알킬 즉 메틸 또는 에틸일 수 있다.
특정 실시 예에서, Z는 CH2OR4 이다. 따라서, R4는 H 일 수 있다. 대안으로 R4는 Ac 일 수 있다.
대안 실시 예에서, Z는 헤테로아릴일 수 있다. 따라서 Z는 5원자(five-membered)로 구성된 헤테로아릴기, 즉 Z는 피롤(pyrrol), 퓨란(furan), 티오펜(thiophene), 피라졸(pyrazole), 이미다졸(imidazole), 옥사졸(oxazole), 이속사졸(isoxazole), 트리아졸(triazole), 옥사디아졸(oxadiazole), 티오디아졸(thiodiazole), 테트라졸(tetrazole)일 수 있다. 일 실시 예에서, Z는 피롤, 퓨란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티오디아졸일 수 있다.
일 실시 예에 있어서, Q1은 S(O)2 이다.
일 실시 예에 있어서, Q2는 S(O)2 이다.
특정 실시 예에 있어서, Q1 및 Q2는 모두 S(O)2 이다.
일 실시 예에 있어서, 화학식 I의 화합물은:
Figure pct00002
및
Figure pct00003
에서 선택된다.
본 발명의 제1 측면에 따른 화합물은 메조설퓨론(mesosulfuron)에 기반하며 제초제로 사용될 있다. 메조설퓨론은 아세토락테이스 생성효소(acetolactate synthase, ALS) 억제제로서 가지 사슬 아미노산(루신, 발린, 이소루신)의 합성을 차단한다. 화학식 I의 화합물이 마찬가지로 민 억제제 및 제초제이고 또는 사용 상태에 따라 이 같은 활성을 갖는 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 하기 화학식 IIa의 화합물이 제공된다:
Figure pct00004
여기서, X는 NH, CH2 또는 O이고;
Y1은 H, Y2는 W, OR5 및 H에서 독립적으로 선택되는 기이고, 그리고 Y3 및 Y4는 함께 =O 및 =NOR3 에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고; 또는 Y3은 H이고 Y4는 W, OR5 및 H 에서 독립적으로 선택되는 기이고, Y1 및 Y2는 함께 =O 및 =NOR3 에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고; 또는
Figure pct00005
는
Figure pct00006
이고; 또는
Figure pct00007
는
Figure pct00008
이고;
W는 H, CN, CO2R5, CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CSNHR5 , CH2OR4, CONHR5 에서 독립적으로 선택되는 기이고;
또는 Y2 및 W, 상기 Y2 및 W가 부착하는 원자들 및 상기 Y2 및 W의 부착 점 사이의 산소 원자는 함께 5개 원자로 구성된 고리를 형성하며 이 고리에서 두 개의 원자는 산소이고, 이 고리는 선택적으로 =O 또는 OR5 에서 선택되는 기로 치환되고;
R3은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R4는 독립적으로 H 및 Ac에서 선택되는 기이고;
R5는 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R6은 C1-C4 알킬, 벤질; 또는 두 개의 R6 기는 그들이 부착하는 원자들과 함께 5개 원자 또는 6개 원자로 구성된 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 할로 및 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 기이고;
R9는 독립적으로 각 발생에서 할로, C1-C4 알킬, C1-C4-할로알킬에서 선택되는 기이고;
전술한 알킬기, 할로알킬기, 페닐기 및 벤질기 각각은 선택적으로 치환되고 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개 치환기가 독립적으로 각 발생에서 옥소(oxo), 이미노(imino), 옥시모(oximo), 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4- 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시에서 선택되고;
u는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이고; 그리고,
v는 0, 1, 2, 3, 4, 5에서 선택되는 정수이고;
단, 화합물은 다음에 열거된 것에서 선택되는 화합물은 아니다:
Figure pct00009
;
Figure pct00010
; 및
Figure pct00011
.
일 실시 예에서, Y1 은 H 이고 Y2 는 W, OR5 및 H에서 독립적으로 선택되는 기이고, Y3 및 Y4 는 함께 =O 및 =NOR3에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고; 또는 Y3 은 H 이고 Y4 는 W, OR5 및 H에서 독립적으로 선택되는 기이고, Y1 및 Y2는 함께 =O 및 =NOR3 에서 독립적으로 선택되는 기를 형성한다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물이다:
Figure pct00012
;
여기서, X는 O 또는 NH이고;
Y5는 H이고 Y6은 OR5 및 H에서 독립적으로 선택되는 기이고;
또는 Y5 및 Y6는 함께 =O 및 =NOR3에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고;
W는 H, CN, CO2R5, CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CH2OR4, CONHR5에서 독립적으로 선택되는 기이고;
또는 Y6 및 W, 상기 Y6 및 W가 부착되는 원자들 그리고 상기 Y6 및 W의 부착 점 사이의 산소 원자는 함께 5개 원자로 구성된 고리를 형성하고 이 고리에서 2개의 원자는 산소이고, 이 고리는 =O 또는 OR5에서 선택되는 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R4는 독립적으로 H 및 Ac에서 선택되는 기이고;
R5는 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R6은 독립적으로 각 발생에서 C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기이고; 또는 두 개의 R6 기는 그들이 부착하는 원자들과 함께 5개 원자 또는 6개 원자로 구성된 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 할로 및 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 기이고;
R9는 독립적으로 각 발생에서 할로, C1-C4 알킬, C1-C4-할로알킬에서 선택되는 기이고;
전술한 알킬기, 할로알킬기, 페닐기 및 벤질기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기는 독립적으로 옥소, 이미노, 옥시모, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4-알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시에서 선택되고;
u는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이고; 그리고
v는 0, 1, 2, 3, 4, 5에서 선택되는 정수이며;
단, 이 화합물은 아래 열거된 것에서 선택되는 화합물은 아니다:
Figure pct00013
;
Figure pct00014
; 및
Figure pct00015
.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IIc의 화합물이다:
Figure pct00016
;
여기서, Y7은 H이고 Y8은 OR5 및 H에서 독립적으로 선택되는 기이고;
또는 Y7 및 Y8은 함께 =O 및 =NOR3에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고;
W는 H, CN, CO2R5, CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CH2OR4, CONHR5에서 독립적으로 선택되는 기이고;
또는 Y8 및 W, 상기 Y8 및 W가 부착되는 원자들 그리고 상기 Y8 및 W의 부착 점 사이의 산소 원자는 함께 5개 원자로 구성된 고리를 형성하고 이 고리에서 2개의 원자는 산소이고, 이 고리는 =O 또는 OR5에서 선택되는 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R4는 독립적으로 각 발생에서 H 및 Ac에서 선택되는 기이고;
R5는 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R6은 독립적으로 각 발생에서 C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기이고; 또는 두 개의 R6 기는 그들이 부착하는 원자들과 함께 5개 원자 또는 6개 원자로 구성된 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 할로 및 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 기이고;
R9는 독립적으로 각 발생에서 할로, C1-C4 알킬, C1-C4-할로알킬에서 선택되는 기이고;
전술한 알킬기, 할로알킬기, 페닐기 및 벤질기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기는 독립적으로 옥소, 이미노, 옥시모, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4-알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시에서 선택되고;
u는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이고; 그리고
v는 0, 1, 2, 3, 4, 5에서 선택되는 정수이다.
일 실시 예에서, 화학시 IIa의 화합물은 하기 화학식 IId의 화합물이다:
Figure pct00017
;
여기서, R7, R8, Y1, Y2, X, W, R9, u 및 v 는 화학식 IIa에서 설명한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa, IIb, 및 IIc의 화합물에서 u는 1이다. 바람직하게 u는 0이다. 일 실시 예에서, v는 1이다. 바람직하게 v는 0이다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이다:
Figure pct00018
;
여기서, R7, R8, X, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IIIb의 화합물이다:
Figure pct00019
;
여기서, R7, R8, X, Y5, Y6 및 W는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IIIc의 화합물이다:
Figure pct00020
;
여기서, R7, R8, X, Y7, Y8 및 W는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa - IIIc의 화합물에서 R7은 할로이다. 따라서, R7은 브롬(Br)일 수 있다. 대안으로서, R7은 염소(Cl)일 수 있다. 대안으로서, R7은 불소(F)일 수 있다. 대안 실시 예에서, 화학식 IIa - IIIc의 화합물에서 R7은 C1-C4-할로알킬(예를 들어 C1-C4 플루오로알킬)이다. 특정 실시 예에서, R7은 CF3 이다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa - IIIc의 화합물에서 R8은 할로이다. 따라서, R8은 브롬(Br)일 수 있다. 대안으로서, R8은 염소(Cl)일 수 있다. 대안으로서, R8은 불소(F)일 수 있다. 대안 실시 예에서, 화학식 IIa - IIIc의 화합물에서 R8은 C1-C4-할로알킬(예를 들어 C1-C4 플루오로알킬)이다. 특정 실시 예에서, R8은 CF3 이다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IVa, Va 또는 VIa의 화합물이다:
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
여기서, X, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IVb, Vb, 또는 VIb이다:
Figure pct00024
;
Figure pct00025
;
Figure pct00026
;
여기서, X, Y1, Y2 및 W는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IVc, Vc 또는 VIc의 화합물이다:
Figure pct00027
;
Figure pct00028
;
Figure pct00029
;
여기서, X, Y7 , Y8 및 W는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 IVa의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 Va의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 VIa의 화합물이다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 IVb의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 Vb의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 VIb의 화합물이다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 IVc의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 Vc의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 VIc의 화합물이다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa-VIc 의 임의의 화합물에서 X는 O이다. 대안 실시 예에서, X는 NH이다. 또 다른 대안 실시 예에서, X는 CH2 이다. 다른 실시 예에서, X는 NH 또는 CH2 에서 선택된다.
따라서, 예를 들어, 화학식 IIb의 화합물에서, X가 O일 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa-VIc의 임의의 화합물에서 W는 CN이다. 대안 실시 예에서, W는 H일 수 있다. 일 실시 예에서, W는 H가 아니다. 다른 실시 예에서, W는 CO2R5 이다. R5 는 C1-C4 알킬 예를 들어 에틸일 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 IIb 화합물에서 Y5 및 Y6 는 함께 =O를 형성한다. 다른 실시 예에서, Y5 및 Y6 는 함께 =O를 형성하고 X는 HN이다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa, IId, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb의 임의의 화합물에서 Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성한다. 다른 실시 예에서, Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성하고 X는 HN이다.
일 실시 예에서, 화학식 IIc, IIIc, IVc, Vc 및 VIc의 임의의 화합물에서 Y7 및 Y8 은 함께 =O를 형성한다.
일 실시 예에서, 화학식 IIb의 화합물에서 기 는:
Figure pct00031
,
Figure pct00032
및
Figure pct00033
에서 선택된다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 VII, VIII 또는 IX의 화합물이다:
Figure pct00034
;
Figure pct00035
;
Figure pct00036
;
여기서, Y1 및 Y2 는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 VIIa, VIIa 또는 IXa의 화합물이다:
Figure pct00037
;
Figure pct00038
;
Figure pct00039
;
여기서 Y1 및 Y2 는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 VIIa의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 XIa의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 VIIa, VIIIa 및 IXa의 임의의 화합물에서 Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성한다.
일 실시 예에 있어서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 VIIb, VIIIb 또는 IXb의 화합물이다:
Figure pct00040
;
Figure pct00041
;
Figure pct00042
;
여기서, Y1 및 Y2 는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 VIIb의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 VIIIb의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 XIb의 화합물이다. 일 실시 예에서, 화학식 VIIb, VIIIb 및 IXb의 임의의 화합물에서 Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성한다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa, IId, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb의 임의의 화합물에서 X는 CH2 이고 Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성한다. 따라서,
Figure pct00043
는
Figure pct00044
일 수 있다. 추가로, Y1 및 Y2 가 함께 =O를 형성할 때,
Figure pct00045
는
Figure pct00046
일 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 IIb의 화합물에서 X는 CH2 이고 Y5 및 Y6 는 함께 =O를 형성한다. 따라서,
Figure pct00047
는
Figure pct00048
이다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa, IId, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, IXa 및 IXb의 임의의 화합물에서 Y1 은 H이다. 다른 대체 실시 예에서, Y1 은 OR5 이다. 이 실시 예에서, R5 는 H 일 수 있다. 대안으로, R5 는 H가 아닐 수 있다. R5 는 C1-C4 알킬일 수 있다. 따라서, R5 는 에틸일 수 있고 또는 R5 는 메틸일 수 있다. 또 다른 실시 예에서, Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성한다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa, IId, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa, VIb의 임의의 화합물에서 X는 O이고, Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성하지 않는다. 일 실시 예에서, 화학식 VII, VIII 및 IX의 화합물에서 Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성하지 않는다.
일 실시 예에서, 화학식 IIb의 화합물에서 X는 O이고 Y5 및 Y6 는 함께 =O를 형성하지 않는다.
일 실시 예에서, 화학식 IIa의 화합물은:
Figure pct00049
;
Figure pct00050
;
Figure pct00051
;
Figure pct00052
;
Figure pct00053
;
Figure pct00054
;
Figure pct00055
; 및
Figure pct00056
에서 선택된다.
본 발명의 제2 측면에 따른 화합물들은 퍼메트린(permethrin), 델타메트린(deltamethrin) 그리고 사이할로트린(cyhalothrin)에 기반을 둔다. 이 화합물들은 살충제로 사용될 수 있다. 이 화합물들은 동물 또는 동물 집단에서의 진드기 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이 화합물들은 또한 예를 들어 말라리아, 뎅기열 그리고/또는 웨스트 나일 바이러스 같은 질병의 치료에서 모기를 죽이거나 물리치는데 사용될 수 있다. 이 화합물들은 또한 해충 제어에 사용될 수 있다. 예를 들어 이 화합물들은 개미, 바퀴벌레, 빈대, 어리호박벌, 응애(spider mite), 애벌레(caterpillar), 진딧물, 딱정벌레와 같은 해충의 제어에 사용될 수 있다. 화학식 II-IX의 화합물이 또한 살충 기능을 가질 수 있고 또는 이와 같은 살충 기능을 갖는 화합물로 전환될 수 있음을 예측할 수 있다. 본 발명자들은, 이 측면의 화합물들이 진딧물, 배추 나방 애벌레, 응애 및 모기 애벌레에 대해 활성을 가진다는 것을 입증했다.
본 발명의 제3 측면에서 하기 화학식 X의 화합물이 제공된다:
Figure pct00057
;
여기서, Z는 CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CH2OR4에서 독립적으로 선택되는 기이고;
R3은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬(haloalkyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl)에서 선택되는 기이고;
R4는 독립적으로 H, Ac에서 선택되는 기이고;
R6은 독립적으로 각 발생에서 C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기이고; 또는 두 R6 기는 그들이 부착하는 원자와 함께 5원자(five-membered) 또는 6원자(six-membered)로 구성된 고리를 형성하고;
R9 는 헤테로아릴기이고;
상기 알킬기, 할로알킬기, 페닐기, 벤질기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 각 발생에서 옥 소(oxo), 이미노(imino), 옥시모(oximo), 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 그리고 C1-C4 할로알콕시(haloalkoxy)에서 선택된다.
일 실시 예에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI 또는 XII의 화합물이다:
Figure pct00058
;
Figure pct00059
;
여기서, Z는 전술한 바와 같다.
R10 및 R11 은 독립적으로 각 발생에서 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬에서 선택되는 기이고;
전술한 알킬기, 할로알킬기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기는 독립적으로 각 발생에서 옥소, 이미노, 옥시모, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4-알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시에서 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이고; 그리고
q는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이다.
일 실시 예에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 XI의 화합물이다. 대안으로, 화학식 X의 화합물은 화학식 XII의 화합물이다.
일 실시 예에서, R10은 할로이다. 따라서, R10은 염소(Cl)일 수 있다. 대안으로서 R10은 불소(F)일 수 있다. 대안 실시 예에서, R10은 C1-C4-할로알킬(예를 들어 C1-C4 플루오로알킬)이다. 특정 실시 예에서, R10은 CF3 이다.
일 실시 예에서, p는 0이다. 대안으로서, p는 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이다. 바람직한 실시 예에서 p는 1이다. 대안의 바람직한 실시 예에서 p는 2이다.
일 실시 예에서, R11은 할로이다. 따라서, R11은 염소(Cl)일 수 있다. 대안으로서 R11은 불소(F)일 수 있다. 대안 실시 예에서, R11은 C1-C4-할로알킬(예를 들어 C1-C4 플루오로알킬)이다. 따라서, R11은 CF3 일 수 있다.
일 실시 예에서, q는 0이다. 대안으로서, q는 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이다. 바람직한 실시 예에서 q는 1이다.
일 실시 예에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XIII, XIV 또는 XV의 화합물이다:
Figure pct00060
;
Figure pct00061
;
Figure pct00062
;
여기서 Z는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 XIII의 화합물이다. 다른 실시 예에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 XIV의 화합물이다. 또 다른 실시 예에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 XV의 화합물이다.
일 실시 예에서, 화학식 X-XV의 화합물에서, Z는 CHO 및 CH=NOR3에서 독립적으로 선택된다. 일 실시 예에서, Z는 CHO이다. 대안 실시 예에서, Z는 CH=NOR3이다. 이 실시 예에서, R3은 H 일 수 있다. 대안으로, R3은 C1-C4 알킬 예를 들어 R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 또 다른 대안 실시 예에서, R3 은 벤질일 수 있다. Z는 또한 CH2OR4 일 수 있다. R4는 H 또는 Ac일 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 X의 화합물은:
Figure pct00063
;
Figure pct00064
;
Figure pct00065
;
Figure pct00066
; 그리고,
Figure pct00067
에서 선택된다.
본 발명의 제3 측면에 따른 화합물들은 페녹사프로프(fenoxaprop), 플루아지포프(fluazifop) 그리고 클로디나포프(clodinafop)에 기반을 둔다. 이 화합물들은 제초제로 사용될 수 있다. 페녹사프로프, 플루아지포프 및 클로디나포프는 아세틸 CoA 카르복시화효소(carboxylase)를 방해하고 따라서 지질의 생합성을 방해한다. 이 활성 화합물들은 카르복시산을 함유하고 전형적으로 에스테르로 판매된다. 화학식 X-XV의 화합물들이 비슷하게 아세틸 CoA 카르복시화효소를 억제하고 제초제로서 작용을 하거나 또는 사용 상태하에서 이 같은 활성을 갖는 화합물로 변경될 수 있다.
본 발명의 제4 측면에서 하기 화학식 XVI의 화합물이 제공된다:
Figure pct00068
;
여기서, X는 CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CH2OR5서 독립적으로 선택되는 기이고;
R3은 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R5 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R6은 독립적으로 C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기이고; 또는 두 R6 기는 그들이 부착하는 원자와 함께 5원자(five-membered) 또는 6원자(six-membered)로 구성된 고리를 형성하고;
R19 는 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
상기 알킬기, 할로알킬기, 페닐기 및 벤질기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 각 발생에서 옥소, 이미노, 옥시모, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 그리고 C1-C4 할로알콕시에서 선택된다.
일 실시 예에서, A는 NH이다. 대안 실시 예에서 A는 O이다.
일 실시 예에서, R19 는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시 예에서, R19 는 C1-C4 알킬이다. 따라서, R19 는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필일 수 있다. 특정 실시 예에서, R19 는 C4 알킬이다. 대안 실시 예에서 R19 는 엔-부틸(n-butyl) 또는 2차-부틸(sec-butyl)이다.
일 실시 예에서, 화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물이다:
Figure pct00069
;
여기서, X는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 XVI 및 XVII의 화합물들에서, X는 CHO 및 CH=NOR3에서 독립적으로 선택되는 기이다. 일 실시 예에서, X는 CHO이다. 대안 실시 예에서, X는 CH=NOR3이다. 이 실시 예에서, R3은 H 일 수 있다. 대안으로, R3은 C1-C4 알킬 즉 메틸 또는 에틸일 수 있다.
대안 실시 예에서, X는 CO2R5 이다. 따라서, R5 는 H일 수 있다. R5 는 또한 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 XVI의 화합물은:
Figure pct00070
;
Figure pct00071
;
Figure pct00072
; 및
에서 선택된다.
본 발명의 제4 측면의 화합물들은 이카리딘(icaridin)에 기반을 둔다. 이 화합들은 살충제 또는 방충제로 사용될 수 있다. 이 화합물들은 예를 들어 말라리아, 뎅기열 그리고/또는 웨스트 나일 바이러스 같은 질병의 예방에서 모기 퇴치에 사용될 수 있다. 이 화합물들은 또한 개미, 파리, 바퀴벌레, 진딧물, 응애, 애벌레를 퇴치하는데 사용될 수 있다. 화학식 XVI 및 XVII의 화합물들이 마찬가지로 살충제로서 활성이 있고 또는 마찬가지로 모 활성 같이 곤충을 퇴치할 수 있고 또는 사용 상태하에서 이 같은 활성을 갖는 화합물로 전환될 것으로 예측된다. 제4 측면의 화합물들이 집파리, 바퀴벌레, 개미 및 빈대에 대해서 활성을 가진다는 것을 입증하였다.
본 발명의 제5 측면에서 하기 화학식 XVIII의 화합물이 제공된다:
Figure pct00074
;
여기서,
Figure pct00075
는
Figure pct00076
및
Figure pct00077
에서 선택되는 기이고;
V1은 O 및 NH에서 선택되는 기이고;
Y1은 H이고 Y2는 독립적으로 각 발생에서 OR5 및 H에서 선택되는 기이고;
또는 Y1 및 Y2는 함께 =O 및 =NOR3에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고;
W는 C(O)NR18R19, CO2R5, CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), 헤테로아릴 또는CH2OR4에서 독립적으로 선택되는 기이고;
R3은 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R4는 독립적으로 각 발생에서 H 및 Ac에서 선택되는 기이고;
R5는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R6은 독립적으로 각 발생에서 C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기이고; 또는 두 개의 R6 기는 그들이 부착하는 원자들과 함께 5개 원자 또는 6개 원자로 구성된 고리를 형성하고;
R15, R16, R17은 독립적으로 각 발생에서 할로, C1-C4 알킬, C1-C4-할로알킬 및 시아노에서 선택되는 기이고;
R18, R19는 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐 및 벤질에서 선택되는 기이고;
전술한 알킬기, 할로알킬기, 페닐기 및 벤질기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기는 독립적으로 각 발생에서 옥소, 이미노, 옥시모, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4-알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시에서 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이고;
b는 0, 1, 2에서 선택되는 정수이고;
c는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이며;
단, Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성하고 V1 이 NH일 경우, W는 C(O)NHMe가 아니다.
일 실시 예에서, a는 O이다. 대안 실시 예에서, a는 1, 2, 3, 4에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 a는 1이다.
일 실시 예에서, b는 O이다. 대안 실시 예에서, b는 1, 2에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 b는 1이다.
일 실시 예에서, c는 O이다. 대안 실시 예에서, c는 1, 2, 3, 4에서 독립적으로 선택된다. 따라서 c는 1일 수 있다. 바람직하게 c는 2이다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물이다:
Figure pct00078
;
여기서,
Figure pct00079
, W, R15, R16 및 R17 은 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물들에서, R15 는 독립적으로 각 발생에서 할로 및 C1-C4-할로알킬에서 선택된다. 일 실시 예에서, R15 는 독립적으로 각 발생에서 할로이다. 따라서, R15 는 Br 일 수 있고 그리고/또는 R15 는 Cl 일 수 있고 그리고/또는 R15 는 F일 수 있다. 바람직하게는 R15 는 Cl이다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물들에서, R16 은 독립적으로 각 발생에서 할로이다. 따라서, R16 은 Br 일 수 있고 또는 R16 은 Cl 일 수 있고 또는 R16 은 F일 수 있다. 바람직하게는 R16 은 Br이다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물들에서, R17 은 독립적으로 각 발생에서 C1-C4-알킬이다. 따라서, R17 은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 바람직하게 R17 은 적어도 한 번은 메틸이다. 대안 또는 추가로, R17 은 적어도 한번은 시아노이다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물들에서, R18 은 C1-C4-알킬, 페닐 및 벨질에서 독립적으로 선택된다. 다른 실시 예에서, R18 은 C1-C4 알킬이다. 따라서, R18 은 메틸 또는 에틸일 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XX의 화합물이다:
Figure pct00080
;
여기서
Figure pct00081
및 W는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XXI 또는 XXII의 화합물이다:
Figure pct00082
;
Figure pct00083
;
여기서,
Figure pct00084
및 W는 전술한 바와 같다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XXI의 화합물이다. 대안 실시 예에서, 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XXII의 화합물이다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII, XIX, XX 및 XXI의 화합물들에서,
Figure pct00085
는
Figure pct00086
이다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII, XIX, XX 및 XXI의 화합물들에서,
Figure pct00087
는
Figure pct00088
이다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII, XIX, XX 및 XXI의 화합물들에서, V1은 NH이다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII, XIX, XX 및 XXI에서, Y1 및 Y2는 함께 =O를 형성한다. 대안 실시 예에서, Y2는 H이다. 또 대안 실시 예에서 Y1 및 Y2는 함께 =NO3 을 형성한다.
또 다른 대안 실시 예에서, 화학식 XVIII, XIX, XX 및 XXI에서 Y2 는 OR5 이고 V1 은 NH이다. 이 실시 예들에서, R5 는 H가 아닐 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII, XIX, XX 및 XXI의 화합물들에서, W는 CHO 및 CH=NOR3 에서 독립적으로 선택된다. 일 실시 예에서, W는 CHO이다. 대안 실시 예에서, W는 CH=NOR3 이다. 이 실시 예에서, R3 은 H일 수 있다. 대안으로서, R3 은 C1-C4 알킬일 수 있다. 따라서 R18 은 메틸 또는 에틸일 수 있고 예를 들어 R18 은 메틸일 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII, XIX, XX 및 XXII의 화합물들에서 W는 C(O)NR18R19 이다. 더 나아가 실시 예에서, R19 는 H이다. 더 나아가 또 다른 실시 예에서, R18 은 C1-C4 알킬, 페닐 및 벤젠에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시 예에서, R18 은 C1-C4 알킬이다. 따라서, R18 은 메틸 또는 에틸 일 수 있고 예를 들어 R18 은 메틸일 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII, XIX, XX 및 XXII의 화합물들에서 W는 CO2R5 이다. 따라서 R5 는 H일 수 있다. 대안으로 R5 는 C1-C4 알킬일 수 있다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII, XIX, XX 및 XXII의 화합물들에서 Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성할 경우, W는 C(O)NR18R19 가 아니다. 더 나아가 실시 예에서, Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성할 경우, W는 C(O)NR18R19 도 아니고 CO2H도 아니다.
일 실시 예에서, 화학식 XVIII의 화합물은:
Figure pct00089
;
Figure pct00090
; 및
Figure pct00091
에서 선택된다.
본 발명의 제5 측면의 대안 표현에서 하기 화학식 XXIII의 화합물이 제공된다:
Figure pct00092
;
여기서,
Figure pct00093
는
Figure pct00094
및
Figure pct00095
에서 선택되는 기이고;
Figure pct00096
는
Figure pct00097
및
Figure pct00098
에서 선택되는 기이고;
V1 및 V2 는 O 및 NH에서 독립적으로 선택되는 기이고;
Y1 및 Y3 은 H이고 Y2 및 Y4 독립적으로 각 발생에서 OR5 및 H에서 선택되는 기이고;
또는 Y1 및 Y2는 함께 =O 및 =NOR3에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고; 그리고/또는 Y3 및 Y4 는 함께 =O 및 =NOR3에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고;
R3은 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R5는 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
R15, R16, R17은 독립적으로 각 발생에서 할로, C1-C4 알킬, C1-C4-할로알킬 및 시아노에서 선택되는 기이고;
R18은 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐 및 벤질에서 선택되는 기이고;
전술한 알킬기, 할로알킬기, 페닐기 및 벤질기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기는 독립적으로 각 발생에서 옥소, 이미노, 옥시모, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4-알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시에서 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3, 4에서 독립적으로 선택되는 정수이고;
b는 0, 1, 2에서 독립적으로 선택되는 정수이고;
c는 0, 1, 2, 3, 4에서 독립적으로 선택되는 정수이며;
단, Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성하고, Y3 및 Y4 는 함께 =O를 형성하며, V1 이 NH일 경우, V2는 NH가 아니다.
화학식 XXIII는 다른 방식으로 아래와 같이 표현된다:
Figure pct00099
;
여기서,
Figure pct00100
는
Figure pct00101
및
Figure pct00102
에서 선택되는 기이고;
Figure pct00103
는
Figure pct00104
및
Figure pct00105
에서 선택되는 기이다.
명백히, 이 대안 표현에서, R17, R18, R16, R15, a, b 및 c는 전술한 바와 동일하다.
본 발명의 제5 측면에 따른 화합물들은 사이안트라닐리프롤cyantraniliprole), 리아노딘(ryanodine) 수용체 작용물질에 기반을 둔다. 이 화합물들은 살충제로 사용될 수 있다. 화학식 XVIII-XXIII의 화합물들이 동일하게 리아노딘 수용체 작용물질 및 살충제일 수 있고 또는 사용 시에 이 같은 활성을 갖는 화합물로 전환될 수 있다는 것이 예측된다. 본 발명자들은 이 측면의 화합물들이 진딧물, 나방 애벌레, 응애, 모기 유충에 대해 활성을 갖는다는 것을 입증하였다.
전술한 측면들에서, 헤테로아릴기는: 이종원자 방향족 고리(heteroaromatic ring)가 O, S 및 N에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 이종원자(heteroatom)로 치환된 5개 원자로 구성된 헤테로아릴기; 이종원자 방향족 고리가 1-3개(예를 들어 1-2개)의 질소 원자 치환된 6개 원자로 구성된 헤테로아릴기; 이종원자 방향족 시스템이 1-4개의 이종 원자로 치환된 9개 원자로 구성된 2개의 고리 헤테로아릴기; 이종원자 방향족 시스템이 1-4의 질소 원자로 치환된 10개 원자로 구성된 2개의 고리 헤테로아릴기에서 독립적으로 선택될 수 있다. 특히, 헤테로아릴기는: 피롤(pyrrole), 퓨란(furan), 티오펜(thiophene), 피라졸(pyrazole), 이미다졸(imidazole), 옥사졸(oxazole), 이속사졸(isoxazole), 트리아졸(triazole), 옥사디아졸(oxadiazole), 티오디아졸(thiodiazole), 테트라졸(tetrazole), 피리딘(pyridine), 피리다진(pyridazine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 트리아진(triazine), 인돌(indole), 이소인돌(isoindole), 벤조퓨란(benzofuran), 이소벤조퓨란(isobenzofuran), 벤조티오펜(benzothiophene), 인다졸(indazole), 벤지미다졸(benzimidazole), 벤족사졸(benzoxazole), 벤즈티아졸(benzthiazole), 벤즈이속사졸(benzisoxazole), 퓨린(purine), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 시놀린(cinnoline), 퀴나졸(quinazoline), 퀴녹살린(quinoxaline), 프테리딘(pteridine), 프탈라진(phthalazine), 나프티리딘(naphthyridine) 에서 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시 예에서, 헤테로아릴길 또는 5개 원자로 구성된 헤테로아릴기는 테트라졸이 아니다. 일 실시 예에서, 전술한 측면들에서, 헤테로아릴기, 페닐기 및 벤질기는: 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시에서 각 발생에서 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 선택적으로 치환된다.
일 실시 예에서, 전술한 측면들에서 알킬기 및 할로알킬기는: 옥소, 이미노, 옥시모, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 그리고 C1-C4 할로알콕시에서 각 발생에서 선택된 1-3개의 기로 선택적으로 치환된다.
적절하다면, 본 발명의 화합물들은 특정 농도 또는 적용률에서 제초제, 방충제 및 살충제로 사용될 수 있다.
특정 물리적 그리고/또는 화학적 특성에 따라, 본 발명의 활성 화합물들은 일반적인 제형(customary formulation)으로 예를 들어 액상제, 유제(emulsion), 현탁제(suspension), 분말제, 포말제, 페이스트(paste), 입제(granule), 에어로졸(aerosol), 종자(seed)를 위한 코팅 물질 및 중합체 물질에서 마이크로캡슐화제(microcapsulation), 그리고 ULV 냉온 연무 제형(fogging forumulation)으로 전환될 수 있다.
활성 화합물들은 그 제형 형태로 또는 그 제형으로부터 제조된 사용 형태(use form)로 예를 들어 바로 사용 가능한 액상제(ready-to-use solution), 유제, 물 또는 기름 기반 현탁제, 분말제, 수화제(wettable powder), 페이스트, 수용제(soluble powder), 파종용 입제(granule for broadcasting), 수용성 입제(soluble granule), 살분제(dust), 유현탁액 농축제(suspoemulstion concentrate), 활성 화합물이 스며든 천연 물질, 활성 화합물이 스며든 합성 물질, 비료 및 중합체 물질에서 마이크로캡슐화제(microcapsulation in polymeric sustance 사용될 수 있다. 적용은 통상적인 방법으로 예를 들어 살수(watering), 분무(spraying), 무화(atomizing), 파종(broadcasting), 살분(dusting), 발포(foaming), 살포(spreading) 등으로 수행된다. 더 나아가서 활성 화합물들을 초미량 방법(ultra-low volume method)으로 적용하는 것이 또는 활성 화합물의 제제(preparation)를 또는 활성 화합물 그 자체를 토양에 주입하는 것이 가능하다. 또한 식물의 씨앗을 치료하는 것이 가능하다.
이 제형들은 알려진 방법으로 예를 들어 활성 화합물들을 증량제들(extenders)과 혼합함으로써 생성되며, 증량제는 액체 용제 그리고/또는 고형 담체이고 활성 화합물들과 증량제들의 혼합에서 선택적으로 유화제(emulsifier) 그리고/또는 분산제 그리고/또는 포말 형성제인 계면활성제와 함께 혼합될 수 있다. 이 제형들은 적절한 설비에서 준비되거나 적용 전에 또는 적용 중에 준비된다.
조성물 그 자체 그리고/또는 조성물에서 유도된 제제들(예를 들어 분무 액체, 종자 분의(seed dressing))에 어떤 기술적 특성 그리고/또는 또한 특정 생물학적 특성 같은 특정 특성을 부여하기에 적합한 물질이 보조제로 사용되기에 적절한 물질들이다. 전형적으로 적합한 보조제는: 증량제, 용제(slovent) 및 담체이다.
적절한 증량제는 예를 들어, 물, 극성 및 비극성 유기 화합물 용액 예를 들어 방향족 및 비-방향족 탄화수소(예를 들어 파라핀, 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 염화벤젠(chlorobenzene)), 알코올 및 폴리올(이는 적절할 경우 치환, 에테르화 그리고/또는 에스테르화 될 수 있다), 케톤(아세톤, 시클로헥사논(cyclohexanone) 등), 에스테르(지방 및 오일 포함) 및 (폴리)에스테르, 치환되지 않은 그리고 치환된 아민, 아미드, 락탐(예를 들어 N-알킬피롤리돈) 그리고 락톤, 술폰(sulphone) 및 술폭사이드(sulphoxide)(예를 들어 디메틸 술폭사이드)에서 온 것이다.
증량제가 물일 경우, 예를 들어 유기 용제를 보조 용제로 채용하는 것 또한 가능하다. 필수적으로, 적절한 액체 용제는: 방향족 탄화수소 예를 들어 크실렌, 톨루엔 또는 알킬나프탈렌, 염화 방향족 탄화수소 및 염화 지방족 탄화수소 예를 들어 염화벤젠, 염화에틸렌(chloroethylene) 또는 염화메틸렌(methylene chloride), 지방족 탄화수소 예를 들어 시클로헥산 또는 파라핀 예를 들어 석유유분(petroleum fractions), 알코올 예를 들어 부탄올 또는 글리콜, 그리고 이들의 에테르 및 에스테르, 케톤 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 시클로헥사논, 강한 극성 용제 예를 들어 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 디메틸 술폭사이드, 그리고 또한 물이다.
적절한 고형 담체는: 예를 들어 암모늄염(ammonium salt) 및 땅 천연광물(ground natural mineral) 예를 들어 카올린(kaolin), 점토(clay), 탈크(talc), 백암(chalk), 석영(quartz), 점토광물(attapulgite), 몬모릴로나이트(montmorillonite) 또는 규조토(diatomaceous earth), 그리고 땅 합성 광물 예를 들어(ground synthetic mineral) 미세 분할된 실리카(finely divided silica), 알루미나(alumina) 및 실리케이트(silicate) 이다; 입제를 위한 적절한 고형 담체는: 예를 들어, 분쇄되고 분획된 천연 돌(crushed and fractionated natural rocks) 예를 들어 방해석(calcite), 대리석(marble), 부석(pumice), 해포석(sepiolite) 그리고 백운석(dolomite), 그리고 또한 유기식 및 무기식 합성 입제(synthetic granule of inorganic and organic meal), 그리고 유기물질 입제(granule of organic material) 예를 들어 종이(paper), 톱밥(sawdust), 코코넛 껍질, 옥수수 속(maize cob) 그리고 담배 줄기(tobacco stalk) 이다; 적절한 유화제 그리고/또는 포말제는: 예를 들어 비이온성 그리고 음이온성 유화제 예를 들어 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(polyoxyethylene fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르(polyoxyethylene fatty alcohol ether) 예를 들어 알킬아릴 폴리글리콜 에테르(alkylaryl polyglycol ether), 알킬 술폰산염(alkylsulphonate), 알킬 황산염(alkyl sulphate), 아릴 술폰산염(arylsulphonate) 그리고 또한 단백질 가수분해물(protein hydrolysate) 이다; 적절한 분산제는 비이온성 그리고/또는 이온성 물질 예를 들어 알코올-POE 그리고/또는 - POP 에테르, 산 그리고/또는 POP-POE 에스테르, 알킬아릴 그리고/또는 POP-POE 에테르, 지방- 그리고/또는 POP-POE 첨가물, POP- 그리고/또는 POP-폴리올 유도체, POE- 그리고/또는 POP-소르비탄(sorbitan)- 또는 - 설탕 첨가물, 알킬 또는 아릴 황산염, 알킬- 또는 아릴술폰산염 그리고 알킬 또는 아릴 인산염 또는 대응하는 PO-에테르 첨가물에서 온 것이다. 더욱이, 적절한 올리고(oligo)- 또는 중합체 예를 들어 비닐 단량체(vinylic monomer), 아크릴산(acrylic acid), EO 그리고/또는 PO 단독 또는 예를 들어 폴리(알코올) 또는 (폴리)아민과의 조합으로부터 유도된 것들이다. 리간드 및 그 술폰산 유도체, 변형되지 않은 셀룰로오스 그리고 변형된 셀룰로오스, 방향족 그리고/또는 지방족 술폰산 그리고 포름알데히드를 갖는 그들의 첨가제를 채용하는 것도 가능하다.
점착제 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스 그리고 분말, 입제 또는 라텍스 형태의 천연 중합체 및 합성 중합체, 예를 들어 검 아라빅(gum arabic), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol) 및 아세트산 비닐(polyvinyl acetate), 뿐만 아니라 천연 인지질 예를 들어 세팔린(cephalin) 및 레시틴(lecithin), 합성 인지질이 제형에 사용될 수 있다.
더욱이 첨가제는 미네랄 오일 및 식물성 오일일 수 있다. 착색제 예를 들어 무기 색소 예를 들어 산화철, 산화 티타늄 및 프러시안 블루(Prussian Blue), 그리고 유기 염료(organic dyestuff), 예를 들어 알리자린(alizarin) 염료, 아조(azo) 염료 그리고 금속 프탈로시아닌(phthalocyanine) 염료, 그리고 미량 영양소 예를 들어 철, 망간, 붕소, 구리, 코발트, 몰리브덴 및 아연의 염을 사용하는 것도 가능하다. 다른 가능한 첨가제는 향료(perfume), 미네랄 또는 식물성 선택적으로 변형된 오일, 왁스 및 영양소(미량 영양소 포함), 예를 들어 철, 망간, 붕소, 구리, 코발트, 몰리브덴 및 아연의 염이다.
안정제 예를 들어 저온 안정제, 보존제, 항산화제, 광 안정제 또는 화학적 그리고/또는 물리적 안정성을 향상시키는 다른 제제가 또한 사용될 수 있다.
제형은 일반적으로 활성 화합물을 0.01중량% 내지 98중량%로, 바람직하게는 0.1중량% 내지 95중량%로 특히 바람직하게는 0.5중량% 내지 90중량%로 포함한다.
본 발명에 따른 활성 화합물들, 그 같은 활성 화합물들 또는 그 제형에서의 활성 화합물들이 또한 예를 들어 활성 스펙트럼의 향상 또는 내성 발달의 방지를 위해서, 잘 알려진 살진균제, 살세균제, 살비제(acaricide), 살선충제 또는 살충제와 함께 혼합되어 사용될 수 있다.
다른 알려진 활성 화합물들 예를 들어 제초제와 함께 또는 비료 및 성장 조절제, 완화제(safener) 또는 생물상호작용화합물(semiochemical)과 함께 혼합되는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 활성 화합물들의 예시적인 적용율(application rate)은: 잎을 처리할 때: 0.1 내지 10000g/ha, 바람직하게는 10 내지 1000g/ha, 특히 바람직하게는 50 내지 300g/ha(적용이 살수 또는 점적(dripping)으로 될 때, 적용율을 낮추는 것이 가능하며, 특히 암면 또는 진주암 같은 불활성 기재가 사용될 때 그러하다); 씨앗을 처리할 때: 씨앗 100kg당 2 내지 200g, 바람직하게는 3 내지 150g, 특히 바람직하게는 2.5 내지 25g, 더 특히 바람직하게는 2.5 내지 12.5g; 토양을 처리할 때, 0.1 내지 10000g/ha, 바람직하게는 1 내지 5000g/ha, 이다.
본 발명에 따른 화합물들은, 농업, 온실, 숲 또는 원예학에 적용되는 모든 다양한 식물(plant variety) 그리고 특히 곡물(밀, 보리, 호밀, 수수, 귀리), 옥수수, 목화, 대두, 쌀, 감자, 해바라기, 콩, 커피, 비트(beet)(예를 들어 사탕무, 사료용 사탕무(fodder beet)), 땅콩, 야채(예를 들어 토마토, 오이, 양파, 상추), 잔디 및 관상용 식물을 보호하기에 적합하다.
본 발명의 활성 화합물들은, 온혈 동물에 대한 적은 독성(favourable toxicity) 및 양호한 식물 내성(plant tolerance) 그리고 환경에 의해 잘 견뎌지는 특성과 함께, 식물 및 식물 기관의 보호에, 수확량 증가에, 수확물의 품질 향상에, 그리고 특히 유해 동물 예를 들어 농업, 원예학, 축산학, 숲, 정원 및 레저 시설, 저장물의 보호 그리고 위생 섹터에서 마주치는 특히 곤충, 거미류, 유충(helminth), 선충 및 연체동물의 제어에 적합하다. 이 화합물들은 바람직하게는 작물 보호제로 사용된다. 이 화합물들은 일반적으로 민감 및 저항 종(sensitive and resistant species)에 대항에 활성을 나타내고 그리고 성장의 모든 또는 몇몇 단계에 대해서 활성을 나타낸다. 전술한 유해 동물은: Anoplura (Phthiraptera) 목(order) 예를 들어, Damalinia spp ., Haematopinus spp ., Linognathus spp ., Pediculus spp ., Trichodectes spp ; Arachnida 강(class), 예를 들어, Acarus siro, Aceria sheldoni , Aculops spp ., Aculus spp ., Amblyomma spp ., Argas spp ., Boophilus spp., Brevipalpus spp ., Bryobia praetiosa , Chorioptes spp ., Dermanyssus gallinae , Eotetranychus spp ., Epitrimerus pyri , Eutetranychus spp., Eriophyes spp ., Hemitarsonemus spp ., Hyalomma spp ., Ixodes spp ., Latrodectus mactans , Metatetranychus spp ., Oligonychus spp ., Ornithodoros spp ., Panonychus spp ., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus , Psoroptes spp ., Rhipicephalus spp ., Rhizoglyphus spp ., Sarcoptes spp ., Scorpio maurus , Stenotarsonemus spp ., Tarsonemus spp ., Tetranychus spp ., Vasates lycopersici; Bivalva 강, 예를 들어, Dreissena spp; Chilopoda 목, 예를 들어, Geophilus spp., Scutigera spp; Coleoptera 목, 예를 들어, Acanthoscelides obtectus , Adoretus spp ., Agelastica alni , Agriotes spp ., Amphimallon solstitialis , Anobium punctatum , Anoplophora spp ., Anthonomus spp ., Anthrenus spp ., Apogonia spp., Atomaria spp ., Attagenus spp ., Bruchidius obtectus , Bruchus spp ., Ceuthorhynchus spp ., Cleonus mendicus , Conoderus spp ., Cosmopolites spp ., Costelytra zealandica , Curculio spp ., Cryptorhynchus lapathi , Dermestes spp ., Diabrotica spp ., Epilachna spp., Faustinus cubae , Gibbium psylloides , Heteronychus arator , Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus , Hypera postica , Hypothenemus spp ., Lachnostema consanguinea , Leptinotarsa decemlineata , Lissorhoptrus oryzophilus , Lixus spp ., Lyctus spp ., Meligethes aeneus , Melolontha melolontha , Migdolus spp ., Monochamus spp ., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus , Oryctes rhinoceros , Oryzaephilus surinamensis , Otiorrhynchus sulcatus , Oxycetonia jucunda , Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp ., Popillia japonica , Premnotrypes spp ., Psylliodes chrysocephala , Ptinus spp ., Rhizobius ventralis , Rhizopertha dominica , Sitophilus spp ., Sphenophorus spp ., Sternechus spp ., Symphyletes spp ., Tenebrio molitor , Tribolium spp ., Trogoderma spp ., Tychius spp., Xylotrechus spp ., Zabrus spp ; Collembola 강, 예를 들어, Onychiurus armatus; Dermaptera 목, 예를 들어, Forficula auricularia; Diplopoda 목 예를 들어, Blaniulus guttulatus; Diptera 목, 예를 들어 Aedes spp ., Anopheles spp ., Bibio hortulanus , Calliphora erythrocephala , Ceratitis capitata , Chrysomyia spp ., Cochliomyia spp ., Cordylobia anthropophaga , Culex spp ., Cuterebra spp ., Dacus oleae , Dermatobia hominis , Drosophila spp ., Fannia spp ., Gastrophilus spp ., Hylemyia spp ., Hyppobosca spp ., Hypoderma spp., Liriomyza spp ., Lucilia spp ., Musca spp ., Nezara spp ., Oestrus spp ., Oscinella frit , Pegomyia hyoscyami , Phorbia spp ., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp ., Tipula paludosa , Wohlfahrtia spp; Gastropoda 강 예를 들어, Arion spp ., Biomphalaria spp ., Bulinus spp ., Deroceras spp ., Galba spp ., Lymnaea spp ., Oncomelania spp ., Succinea spp; helminths 강, 예를 들어, Ancylostoma duodenale , Ancylostoma ceylanicum , Acylostoma braziliensis , Ancylostoma spp ., Ascaris lubricoides , Ascaris spp ., Brugia malayi , Brugia timori , Bunostomum spp ., Chabertia spp ., Clonorchis spp., Cooperia spp ., Dicrocoelium spp , Dictyocaulus filaria , Diphyllobothrium latum , Dracunculus medinensis , Echinococcus granulosus , Echinococcus multilocularis , Enterobius vermicularis, Faciola spp ., Haemonchus spp ., Heterakis spp ., Hymenolepis nana , Hyostrongulus spp., Loa Loa , Nematodirus spp ., Oesophagostomum spp ., Opisthorchis spp ., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp ., Paragonimus spp ., Schistosomen spp ., Strongyloides fuelleborni , Strongyloides stercoralis , Stronyloides spp ., Taenia saginata , Taenia solium , Trichinella spiralis , Trichinella nativa , Trichinella britovi , Trichinella nelsoni , Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp ., Trichuris trichuria , Wuchereria bancrofti 를 포함한다.
살충제로 사용될 때, 본 발명에 따른 활성 화합물들은 상업적으로 입수가능한 제형으로, 그리고 식물 환경에, 식물의 일부분의 표면상에 또는 식물 조직 내에 사용된 후의 활성 화합물의 성능저하(degradation)를 감소시키는 억제제와의 혼합물로서의 그 제형에서 준비된 사용 형태로 존재할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 제형에서 준비된 이 사용 형태의 활성 화합물 농도는 넓은 제한 내에서 다양하게 변할 수 있다. 사용 형태의 활성 화합물 농도는 활성 화합물의 0.00000001 내지 95질량%, 바람직하게는 0.00001 내지 1질량%이다. 화합물들은 사용 형태에 적합한 통상의 방식으로 채용된다.
본 발명에 따른 활성 화합물들은 식물 해충, 위생 해충 및 저장된 제품 해충에 대항해 작용할 뿐만 아니라 수의학 분야에서 동물 기생충(내부 기생충 및 외부 기생충) 예를 들어 견체 진드기(hard tick), 연진드기(soft tick), 옴진드기( mange mite), 잎응애(leaf mite), 파리(흡혈 파리 및 핥는 파리(licking fly)), 기생성 파리 유충(parasitic fly larvae), 이, 머릿니(hair lice), 털니(feather lice) 및 벼룩에 대항해서 작용한다. 이 기생충들은: Anoplurida 목, 예를 들어, Haematopinus spp ., Linognathus spp ., Pediculus spp ., Phtirus spp ., Solenopotes spp; Mallophagida 목 및 아목(suborder) Amblycerina 및 Ischnocerina, 예를 들어 Trimenopon spp ., Menopon spp ., Trinoton spp ., Bovicola spp ., Werneckiella spp ., Lepikentron spp ., Damalina spp ., Trichodectes spp ., Felicola spp; diptera 및 아목 Nematocerina 및 Brachycerina, 예를 들어, Aedes spp ., Anopheles spp ., Culex spp ., Simulium spp., Eusimulium spp ., Phlebotomus spp ., Lutzomyia spp ., Culicoides spp ., Chrysops spp ., Hybomitra spp ., Atylotus spp ., Tabanus spp ., Haematopota spp ., Philipomyia spp., Braula spp ., Musca spp ., Hydrotaea spp ., Stomoxys spp ., Haematobia spp ., Morellia spp ., Fannia spp ., Glossina spp ., Calliphora spp ., Lucilia spp ., Chrysomyia spp ., Wohlfahrtia spp ., Sarcophaga spp ., Oestrus spp., Hypoderma spp ., Gasterophilus spp ., Hippobosca spp ., Lipoptena spp ., Melophagus spp; Siphonapterida 목, 예를 들어, Pulex spp ., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp ., Ceratophyllus spp; Heteropterida 목, 예를 들어, Cimex spp., Triatoma spp ., Rhodnius spp ., Panstrongylus spp; Blattarida 목, 예를 들어, Blatta orientalis , Periplaneta americana , Blattela germanica , Supella spp; Acari (Acarina) 아강(subclass) 및 Meta- 및 Mesostigmata 아목, 예를 들어, Argas spp ., Ornithodorus spp ., Otobius spp ., Ixodes spp ., Amblyomma spp ., Boophilus spp ., Dermacentor spp ., Haemophysalis spp ., Hyalomma spp ., Rhipicephalus spp ., Dermanyssus spp., Raillietia spp ., Pneumonyssus spp ., Sternostoma spp ., Varroa spp; Actinedida (Prostigmata) 목 및 Acaridida (Astigmata) 목, 예를 들어, Acarapis spp ., Cheyletiella spp ., Ornithocheyletia spp., Myobia spp ., Psorergates spp ., Demodex spp ., Trombicula spp ., Listrophorus spp ., Acarus spp ., Tyrophagus spp ., Caloglyphus spp ., Hypodectes spp., Pterolichus spp ., Psoroptes spp ., Chorioptes spp ., Otodectes spp ., Sarcoptes spp ., Notoedres spp ., Knemidocoptes spp ., Cytodites spp ., Laminosioptes spp 를 포함한다. 본 발명의 각 화합물은 상술한 유기체의 하나 이상에 대항해 활성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물들은 또한 소, 양, 염소, 말, 돼지, 당나귀, 낙타, 버팔로, 토기, 닭, 칠면조, 오리, 거위, 벌 같은 농업제품을 생성하는 가축 또는 개, 고양이, 새장 속 새, 수족관의 물고기 같은 다른 애완동물 그리고 햄스터, 기니피그, 쥐(rat) 및 생쥐(mouse) 같은 이른바 실험동물을 감염시키는 절지동물의 제어에 적합하다. 절지동물을 제어함으로써, 치사 건수 및 생산성(고기, 우유, 양털, 가죽, 계란, 꿀 등)의 감소가 줄어들어야 하고 그래서 더 경제적이고 더 쉬운 축산이 본 발명에 따른 활성 화합물들의 사용에 의해 가능하다.
본 발명에 따른 활성 화합물들은 알려진 방법으로 예를 들어 정제(tablet), 캡슐(capsule), 물약(potion), 물약 1회분(drench), 과립(granule), 페이스트(paste), 덩어리(boluse), 피드-쓰루(feed-through process ) 및 좌약 같은 장내 투여(enteral administration)에 의해서, 예를 들어 주입(근육내 주입, 피하 주입, 정맥내 주입, 복강내 주입 등), 임플란트에 의한 주입 같은 비경구 투여에 의해서, 비강 투여(nasal administration)에 의해서, 예를 들어 담그기(dipping) 또는 목욕, 스프레이, 붓기(pouring on) 및 스팟 온(spotting on), 씻기 및 파우더링(washing and powdering) 같은 형태의 피부 사용에 의해, 또한 착색제, 귀표(ear mark), 꼬리표(tail mark), 사지 띠(limb band), 고삐, 표식 장치 등 같은 활성 화합물을 함유하는 성형품(moulded articles)의 도움으로, 수의학 분야 및 축산학 분야에 사용될 수 있다.
소, 가금, 애완동물 등에 사용될 때, 본 발명의 활성 화합물들은 제형(예를 들어 분말, 유제, 자유롭게 이동하는 조성물)으로 사용될 수 있고, 이 제형은 바로 또는 100 내지 10000배 희석 후에 활성 화합물을 1 내지 80중량%로 포함하며, 또는 이 활성 화합물들은 화학 용액(chemical bath)으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 또한 산업재(industrial materials)를 파괴하는 곤충에 대해 강한 살충 작용을 가지는 것으로 또한 판명되었다.
다음의 곤충들은 예로서 바람직한 것으로 언급되나 제한되는 것은 아니다: 딱정벌레 예를 들어 Hylotrupes bajulus , Chlorophorus pilosis , Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum , Ptilinus pecticornis , Dendrobium pertinex , Ernobius mollis , Priobium carpini , Lyctus brunneus, Lyctus africanus , Lyctus planicollis , Lyctus linearis , Lyctus pubescens , Trogoxylon aequale, Minthes rugicollis , Xyleborus spec . Tryptodendron spec . Apate monachus , Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus , Sinoxylon spec . Dinoderus minutus;
막시류의 곤충(Hymenopterons), 예를 들어 Sirex juvencus , Urocerus gigas , Urocerus gigas taignus , Urocerus augur; 흰개미(Termites), 예를 들어 Kalotermes flavicollis , Cryptotermes brevis , Heterotermes indicola , Reticulitermes flavipes , Reticulitermes santonensis , Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis , Zootermopsis nevadensis , Coptotermes formosanus; 좀(Bristletails), 예를 들어 Lepisma saccharina. 본 발명의 각 화합물은 위에 열거한 생물의 하나 이상에 대항에 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명에서 산업재들은 살아있지 않는 물질 예를 들어 바람직하게는 플라스틱, 접착제, 풀, 종이 및 판지, 가죽, 나무 및 나무 가공 제품 및 코팅 성분을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
가정용, 위생용 및 저장물 보호에 있어서, 활성 화합물들은 또한 유해 동물, 특히 곤충, 거미류 및 진드기(이들은 폐쇄 공간 예를 들어 주택, 공장 복도, 사무실, 차량 실내 등에서 발견됨)를 제어하는데 적절하다. 이 활성 화합물들은 홀로 또는 다른 활성 화합물 및 보조제와 함께 이 같은 유해 동물을 제어하기 위해 가정용(domestic) 살충제 제품에 적용될 수 있다. 활성 화합물들은 민감성 있고 내성이 있는 종들에 대항해서 그리고 모든 성장 단계에 대항해서 활성을 나타낸다. 이 같은 유해 동물은: Scorpionidea 목, 예를 들어 Buthus occitanus; Acarina 목 예를 들어, Argas persicus , Argas reflexus , Bryobia ssp ., Dermanyssus gallinae , Glyciphagus domesticus , Ornithodorus moubat , Rhipicephalus sanguineus, Trombicula alfreddugesi , Neutrombicula autumnalis , Dermatophagoides pteronissimus, Dermatophagoides forinae; Araneae 목, 예를 들어, Aviculariidae, Araneidae; Opiliones 목, 예를 들어, Pseudoscorpiones chelifer , Pseudoscorpiones cheiridium , Opiliones phalangium; Isopoda 목, 예를 들어, Oniscus asellus , Porcellio scaber; Diplopoda 목, 예를 들어, Blaniulus guttulatus, Polydesmus spp; Chilopoda 목, 예를 들어, Geophilus spp; Zygentoma 목 예를 들어, Ctenolepisma spp ., Lepisma saccharina , Lepismodes inquilinus; Blattaria 목, 예를 들어, Blatta orientalies , Blattella germanica , Blattella asahinai, Leucophaea maderae , Panchlora spp ., Parcoblatta spp ., Periplaneta australasiae , Periplaneta americana , Periplaneta brunnea , Periplaneta fuliginosa, Supella longipalpa; Saltatoria 목, 예를 들어, Acheta domesticus; Dermaptera 목, 예를 들어, Forficula auricularia; Isoptera 목, 예를 들어, Kalotermes spp ., Reticulitermes spp; Psocoptera 목, 예를 들어 Lepinatus spp ., Liposcelis spp; Coleoptera 목, 예를 들어, Anthrenus spp ., Attagenus spp ., Dermestes spp ., Latheticus oryzae , Necrobia spp ., Ptinus spp ., Rhizopertha dominica, Sitophilus granarius , Sitophilus oryzae , Sitophilus zeamais , Stegobium paniceum; Diptera 목, 예를 들어, Aedes aegypti , Aedes albopictus , Aedes taeniorhynchus, Anopheles spp ., Calliphora erythrocephala , Chrysozona pluvialis , Culex quinquefasciatus , Culex pipiens, Culex tarsalis , Drosophila spp ., Fannia canicularis , Musca domestica , Phlebotomus spp ., Sarcophaga carnaria, Simulium spp ., Stomoxys calcitrans , Tipula paludosa; Lepidoptera 목, 예를 들어, Achroia grisella , Galleria mellonella , Plodia interpunctella , Tinea cloacella , Tinea pellionella , Tineola bisselliella; Siphonaptera 목, 예를 들어, Ctenocephalides canis , Ctenocephalides felis , Pulex irritans , Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis; Hymenoptera 목, 예를 들어, Camponotus herculeanus, Lasius fuliginosus , Lasius niger , Lasius umbratus , Monomorium pharaonis, Paravespula spp ., Tetramorium caespitum; Anoplura 목, 예를 들어, Pediculus humanus capitis , Pediculus humanus corporis , Pemphigus spp ., Phylloera vastatrix , Phthirus pubis; Heteroptera 목, 예를 들어, Cimex hemipterus, Cimex lectularius , Rhodinus prolixus , Triatoma infestans 를 포함한다. 본 발명의 각 화합물은 위에서 열거한 생물의 하나 이상에 대항해 활성을 나타낼 수 있다.
가정용 살충제 분야에서, 이 화합물들은 홀로 또는 다른 적절한 활성 화합물 예를 들어 인산 에스테르(phosphoric ester), 카르밤산염(carbamate), 피레스로이드(pyrethroid), 네오니코티노이드(neonicotinoid), 성장 조절제 또는 알려진 다른 종류의 살충제로부터 온 활성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 이 화합물들은 에어로졸, 무-압력 스프레이 제품(pressure-free spray product), 예를 들어 펌프 및 무화 스프레이, 무화성 연무 시스템, 무화기(fogger), 포말, 겔, 셀룰로오스 또는 중합체로 만들어진 증발기 정제를 갖는 폴리머 증발 제품, 액체 증발기, 겔 및 막 증발기, 추긴기-구동 증발기, 무-에너지(energy-free) 또는 수동 증발 시스템, 나방 종이(moth paper), 나방 가방(moth bag) 및 나방 겔, 겔 과립 또는 살분(dust), 살포 미끼 또는 미끼 집(bait station)에 사용된다.
본 발명의 많은 화합물은 환경적으로 중요한 단자엽 및 쌍자엽 유해 식물의 넓은 범위에 대해 뛰어난 제초제 성능을 나타낸다. 본 발명의 많은 화합물은 단자엽 식물에 대해서 선택성이 있고 뛰어난 제초제 성능을 나타내지만, 쌍자엽 (농)작물에 대해서는 활성이 없거나 거의 활성을 나타내지 않는다. 본 발명의 다른 화합물들은 쌍자엽 유해 식물들에 대해서 선택적이며 우수한 제초제 성능을 나타내지만, 단자엽 (농)작물에 대해서는 활성이 없거나 거의 활성을 나타내지 않는다. 뿌리 줄기(rihzome)로부터 싹을 생성하는 다년생 잡초, 뿌리 줄기(root stock), 또는 다른 다년생 기관은 또한 본 발명의 활성 화합물에 의해 잘 제어된다. 여기서, 물질(substance)이 예를 들어 파종 전 방법(pre-sowing method), 발아처리 전(pre-emergence) 방법 그리고/또는 발아처리 후 방법에 의해, 예를 들어 함께 또는 개별적으로 적용될 수 있다. 발아처리 후 적용이 바람직하다.
구체적인 언급이 본 발명에 따라 화합물들 조합에 의해 제어될 수 있는 단자엽 그리고 쌍자엽 잡초 식물군의 몇몇 대표적인 것일 수 있다; 하지만, 이것은 특정 종으로 제한하려는 의도는 아니다.
효과적으로 제어될 수 있는 잡초 종(weed species)의 예는: 단자엽 잡초 종, Avena spp ., Alopecurus spp ., Brachiaria spp ., Digitaria spp ., Lolium spp ., Echinochloa spp ., Panicum spp ., Phalaris spp ., Poa spp ., Setaria spp . 그리고 또한 Bromus spp . 예를 들어 Bromus catharticus , Bromus secalinus , Bromus erectus, Bromus tectorum 및 Bromus japonicus 그리고 Cyperus 종, 일년생 그룹 그리고 다년생 종 Agropyron, Cynodon, Imperata 및 Sorghum 그리고 또한 다년생 Cyperus 종을 포함한다.
쌍자엽 잡초 종의 경우, 속 예를 들어 Abutilon spp ., Amaranthus spp ., Chenopodium spp ., Chrysanthemum spp ., Galium spp . 예를 들어 Galium aparine , Ipomoea spp ., Kochia spp ., Lamium spp ., Matricaria spp ., Pharbitis spp ., Polygonum spp ., Sida spp ., Sinapis spp ., Solanum spp ., Stellaria spp ., Veronica spp . 그리고 Viola spp ., Xanthium spp ., (일년생 중에) 그리고 Convolvulus, Cirsium, Rumex 및 Artemisia (다년생 잡초의 경우) 까지 확장한다.
본 발명에 따른 화합물들의 조합이 발아 전에 또는 발아 중에 토양에 적용될 경우, 잡초 묘목(weed seedling)은 그 발아가 완전히 억제되거나 방해되고 그렇지 않으면 잡초는 떡잎 단계까지 자라고 이어서 그 성장이 멈추며, 결국 3~4주 후에 완전히 죽는다.
활성 화합물들이 식물의 녹색 부분에 발아 후에 적용될 경우, 성장이 또한 그 적용 후 아주 짧은 시간에 급격히 중단하고, 잡초 식물은 적용이 된 시점의 성장 단계에 머무르거나 얼마 지나지 않아 완전히 죽게 되고, 그래서 이 같은 방식으로 잡초에 의해 경쟁(이는 (농)작물에 유해함)이 초기에 제거되고 그 제거된 상태가 유지된다.
본 발명의 몇몇 화합물은 방충제로서 유용하다. 이 화합물들은 사람에 적용될 수 있는 방식으로 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 국소 제형 형태와 같은 제형으로 만들어질 수 있다.
합성(Synthesis)
본 발명의 화합물들은 전술한 바와 같은 활성 화합물들에 기반을 둔 것이다. 모 화합물들 각각에 대한 합성 과정은 문헌에서 입수 가능하다. 합성 절차에 관계되는 한에 있어서는 모 화합물들에 관련된 그 같은 개시는 본 발명의 일 부분을 형성한다. 본 발명의 화합물들이 표준 절차를 사용하여 직접 조제될 수 있지만, 때때로 통상의 합성 절차를 통해서 모 화합물들로부터 더 편리하게 조제될 수 있다. 단순 간략화를 위해서, 그 합성 절차들의 상세한 사항은 다시 설명되지 않지만, 이 주제는 이 문서들의 개시에 구체적으로 참조에 의해 포함된다.
똑같이, 화합물들은 전체 또는 부분 합성에 의해 조제될 수 있다. 따라서, 편리하게, 각 모 활성 화합물의 유도체는 몇몇 경우 통상의 기술자에게 알려진 반응들을 통해서 대응하는 모 활성 화합물 그 자체로부터 직접 조제될 수 있다. 하지만, 실제는 통상의 기술자가 그 특정 기능성(functionality) 및 산화 상태에 따라 주어진 유도체를 조제하기 위해서, 전환 합성을 포함하여, 적절한 합성 절차를 고안할 것이다. 통상의 기술자는 그 같은 절차들에 익숙하며 그 절차들은 워렌(Waren)의 "Organic Synthesis: The Disconnection Approach" 맥키(Mackie)와 스미스(Smith)의 "Guidebook to Organic Chemistry", 그리고, 클레이든(Clayden), 그리브(Greeves), 워렌(Warren) 및 워더스(Wothers)의 "Organic Chemistry" 같은 교과서에 정리된 것 같은 통상의 일반 지식을 대표한다.
단지 편의성을 위해서, 본 발명의 유도체들은, 본 발명의 유도체 합성의 최종 단계라기보다는 중간 단계에서 목표 기능기(functional group)를 산화 또는 환원함으로써 획득될 수 있다. 필요할 경우, 통상의 기술자는, 목표 기능기로의 전환 중에 원치않는 산화 또는 환원으로부터 분자의 다른 기능성들을 보호하기 위해서, 적절한 보호기(protection group)들을 사용할 필요가 있음을 인식할 것이다.
통상의 기술자는 이 기술분야에서 알려진 방법의 채택이 본 발명의 화합물들의 제조에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
예를 들어, 통상의 기술자는, "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations" RC Larock, Wiley-VCH (1999 또는 그 이후 인쇄판), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure" MB Smith, J. March, Wiley (제5판 또는 그 이후 판), "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis" FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum 출판(2001 또는 그 이후 판), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley) (1982 또는 그 이후 판), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 또는 그 이후 판), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 또는 그 이후 판) 등 같은 표준 교과서 및 거기에 표시된 안내로서의 참조문헌을 아주 잘 알 고 있을 것이다.
숙련의 화학자는 주어진 목표 화합물의 합성을 위한 가장 효율적인 반응 순서에 관해서 자신의 판단 및 기술을 발휘할 것이고, 필요에 따라 보호기들을 사용할 것이다. 이는 그 중에서도 특정 기질(substrate)에 존재하는 다른 기능기들의 성질 같은 요인들에 의존할 것이다. 분명히, 수반되는 화학(반응)의 유형이 합성 단계들에 사용된 시약의 선택, 사용되는 보호기들의 필요 및 유형, 그리고 보호 단계/보호 해제(deprotection) 단계를 수행하기 위한 순서에 영향을 미칠 것이다. 이들 그리고 다른 반응 파라미터들은 표준 교과서들 그리고 여기에 제공된 실시 예들을 참조하여 통상의 기술자에게 분명할 것이다.
민감성 기능기들이 본 발명의 화합물들의 합성 중에 보호되고 보호 해제될 필요가 있다. 이는 통상적인 방법들 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis" TW Greene과 PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999) 및 동 문헌에 나타난 참조문헌들에 의해 달성될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물들은 둘 이상의 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 C=C 또는 C=N 같은 이중 결합을 포함하는 경우, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체들이 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능할 경우, 호변성 이성질체('호변 이성질체')가 발생할 수 있다. 이것은, 예를 들어 아미노(amino), 케토(keto) 또는 옥심(oxime)을 갖는 본 발명의 화합물들에서 양성자 호변 이성질체(proton tautomerism) 형태 또는 방향족 모이티(moiety)를 갖는 화합물들에서 이른바 원자가 호변 이성질체(valence tautomerism) 형태를 나타낼 수 있다. 따라서, 단일 화합물이 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있을 것이다.
하나 이상의 이성질체 유형을 나타내는 화합물들을 포함하여 본 발명의 화합물들의 모든 형태의 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체, 그리고 이들의 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 예를 들어 d-젖산 또는 l-리신, 또는 라세미(racemic)인 예를 들어 dl-타르타르산 또는 dl-아르기닌인 염기성 염들 또는 산 첨가제도 본 발명에 포함된다.
시스/트랜스 이성질체들은 통상의 기술자에게 잘 알려진 통상적인 기술들, 예를 들어 크로마토그래피 및 분절 결정화(fractional crystallisation)에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상 이성질체의 조제/분리를 위한 통상의 기술들은 필요할 경우 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 적절한 광학적으로 순수한(optically pure) 전구체 또는 라세미체(racemate)의 분해로부터 키랄 합성(chiral synthesis)을 포함한다.
또는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적절한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알코올과 반응할 수 있고 또는 본 발명의 화합물이 산 모이티 또는 염기 모이티를 포함하는 경우 염기 또는 산 예를 들어 1-페닐에틸아민(1-phenylethylamine) 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 그 결과 생성되는 부분 입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture)은 크로마토그래피 그리고/또는 분절 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분 입체 이성질체들 중 하나 또는 둘 모두는 통상의 기술자에게 잘 알려진 수단에 의해 대응하는 순수한 거울 이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물들(그리고 그 전구체들)은 탄화수소 전형적으로는 헵탄 또는 헥산으로 구성되고 0 내지 50부피%의 이소프로판올, 전형적으로는 2% 내지 20부피%, 0 내지 5부피%의 알킬아민 전형적으로는 0.1부피%의 디에틸아민을 함유하는 이동상을 갖는 비대칭 수지상에서 크로마토그래피를, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울 이성질체가 풍부한 형태로 획득될 수 있다. 용출액의 농도가 상기 풍부한 혼합물(enriched mixture)을 제공한다.
라세미체가 결정화할 때, 두 가지 다른 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은, 같은 몰로 두 개의 거울 이성질체를 포함하는 균질한 형태의 하나의 결정이 생성되는 라세미 화합물(진성 라세미체)이다. 다른 유형은, 두 결정 형태(각각은 단일 거울 이성질체를 포함)가 같은 몰로 생성되는 라세미 혼합물 또는 라세미 복합체(conglomerate)이다.
라세미 혼합물에 존재하는 두 결정 형태가 동일한 물리적 특성을 나타내지만, 진성 라세미체(true racemate)와 비교해서 다른 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 라세미 혼합물은 이 기술 분야에서 통상의 지식을 가진자에게 알려진 통상적인 기술들에 의해 분리될 수 있다(예를 들어 "Stereochemistry of Organic Compounds" E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994) 참조).
본 발명의 화합물들의 활성은 가상(in silico) 정량 분석(assay), 생체외 정량 분석, 그리고 생체내 정량 분석으로 다양하게 평가될 수 있다. 여러 화합물에 대한 가상 정량 분석이 생체외 활성 그리고 심지어 생체내 활성에 있어서의 궁극점을 예측하는 것으로 증명되었다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자량 또는 질량수가 일반적으로 자연적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 원자들로 치환된 화학식 (I) 내지 (XXIII)의 환경적으로 허용가능한 모든 동위원소로 표시된(isotopically-labeled) 화합물들의 합성을 포함한다.
본 발명의 화합물들에 포함되기에 적절한 동위원소들의 예는 수소 동위원소 예를 들어 2H 및 3H, 탄소 동위원소 예를 들어 11C, C13 및 14C, 염소 동위원소 예를 들어 36Cl, 불소 동위원소 예를 들어 18F, 요오드 동위원소 예를 들어 123I 및 125I, 질소 동위원소 예를 들어 13N 및 15N, 산소 동위원소 예를 들어 15O, 17O 및 18O, 인 동위원소 예를 들어 32P, 그리고 황 동위원소 35S 등이 있다.
동위원소로 표지된 화합물들은 일반적으로 이 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 통상의 기술들에 의해서 또는 이전에 채택된 비-표지된 시약을 대신해서 적절한 동위원소로 표시된 시약을 사용하여 서술된 것과 유사한 방법들에 의해 조제될 수 있다.
본 명세서 전체에서 사용된 약자들의 의미는 다음과 같다:
TPAP - 과루테늄산염 사프로필암모늄(tetrapropylammonium perruthenate)
NMO - N-메틸모폴린-N-옥사이드(N-methylmorpholine-N-oxide)
DMF - N, N 디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide)
DCM - 디클로로메탄(dichloromethane)
TFA - 트리플루오로 아세트산(trifluoroacetic acid)
LDA - 리튬 디이소프로필아민(lithium diisopropylamide)
MOM - 메톡시메틸(methoxymethyl)
HMDS - 헥사메틸디실라자이드(hexamethyldisilazide)
MCPBA - 메타-클로로과벤조산(meta-chloroperbenzoic acid)
MCBA - 메타-클로로벤조산(meta-chlorobenzoic acid)
TLC - 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)
DMAP - N,N-디메틸-4-아미노피리딘(N-N-dimethyl-4-aminopyridine)
DCC- N-N'-디클로로헥실카보디이미드(N-N'-dicyclohexylcarbodiimide)
DIBAL-H - 디이소부틸알루미늄 하이드리드(diisobutylaluminium hydride)
BOC - 터트-부틸 카보네이트(tert-butyl carbonate)
본 명세서의 발명에 대한 설명 및 특허청구범위에서, 용어 "포함한다" 및 "함유한다" 그리고 그 어법적 변형 예를 들어 "포함하는", "포함하고"는 "포함하지만 그에 제한되지는 않는다"는 것을 의미하고 다른 모이티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하려는 의도는 (그리고 배제하는 것은) 아니다.
본 명세서의 발명에 대한 설명 및 특허청구범위에서, 단수는 문맥이 다르게 요구하지 않는 이상 복수를 아우른다. 특히, 단복수 표현이 없는 경우에도, 문맥이 다르게 요구하지 않는 이상, 이것은 단수뿐만 아니라 복수도 의도한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정한 측면, 구현 예 또는 실시 예와 관련하여 설명된 특징들, 정수들, 특성들, 화합물들, 화학적 모이티들 또는 기는, 양립하지 않는 것이 아닌 한, 여기에 설명된 다른 측면, 구현 예 또는 실시 예에 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
실시 예 1 - 메조설퓨론 유도체들 8-12
메조설퓨론 메틸 에스테르(mesosulfuron methyl ester) 6(메조설퓨론이 전형적으로 투여되는 형태)은 다음의 알려진 반응 순서로 합성될 수 있다:
Figure pct00106

메조설퓨론 유도체들 8-12는 메조설퓨론 7 또는 메조설퓨론 메틸 에스테르 6에서 만들어질 수 있다. 메조설퓨론 알데히드 9는 산을 와인렙 아미드(Weinreb amide)로 전환함으로써 산으로부터 조제될 수 있다. 이것은 전형적으로 산을 와인렙 아미드와 활성제(예를 들어, DCC)와 친핵 촉매(예를 들어 DMAP)와 혼합함으로써 이루어질 것이다. 또는 이것은 (옥살로일 염화물(oxaloyl chloride) 또는 티오닐 염화물(thionyl chloride) 같은 염소화제(chlorinating agent)를 사용하여) 산 염화물(acid chloride)을 생성하고 이어서 이 산 염화물을 염기(예를 들어 피리딘, 이는 또한 용매일 수 있음)의 존재하에 와인렙 아미드로 처리하는 것에 의해 이루어질 수 있다. 일단 형성되면, 와인렙 아미드는 적절한 환원제(예를 들어 DIBAL-H)로 환원될 수 있다. 알코올 8은 환원에 의해 산 7로부터 조제될 수 있다. 적절한 환원제는 LiAlH4 일 수 있으며, 이 경우, 반응은 에테르에서 적절히 수행된다. 알데히드 9를 형성하는 또 다른 방법은, 예를 들어 스원 산화(Swern oxidation) 또는 TPAP/NMO 또는 표준 조건 하의 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)을 사용하여, 알코올 8을 산화하는 것이다. 옵션 중 하나는 염기(예를 들어 피리딘(이는 또한 용매일 수 있음) 또는 트리에틸아민(이 경우 DCM이 용매일 수 있음))의 존재하에서 AcCl 또는 Ac2O 을 그리고 옵션으로 선택적으로 친핵 촉매(예를 들어 DMAP)를 사용하는 것이다. 메조설퓨론 아세탈(mesosulfuron acetal) 11a-b는 메노설퓨론 알데히드 9를 산의 존재하에서 알코올로 처리하는 것에 의해 접근이 될 수 있다. 반응으로부터 (예를 들어 분자체(molecular sieve) 또는 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 사용하여) 물을 제거하는 방법을 포함하는 것이 바람직하다. 메조설퓨론 옥심 10a-c는 메조설퓨론 알데히드 9를 적절하게 치환된 히드록실아민(hydroxylamine)으로 축합하는(condensing) 것에 의해서 접근이 될 수 있다. 상기 반응은 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 알데r히드 9, 암모니아 소스(예를 들어 NH4OAc), 그리고 옥스알데히드(oxaldehyde) 또는 옥스알데히드 등가물 사이의 축합/결정화 반응은 이미다졸 12를 제공할 수 있다.
또는 알데히드는 합성의 초기 단계에, 예를 들어 2의 알데히드 등가물을 형성하기 위한 메실화(mesylation) 단계 전에 또는 3의 알데히드 등가물을 형성하기 위한 아미노 술폰화(amino sulfonation) 단계 전에 또는 4의 알데히드 등가물을 형성하기 위한 결합 단계 이전에, 도입될 수 있다. 이 경우, 알데히드는 도입될 것이고, 그 반응 결과 화합물은 알데히드 9를 생성하기 위해 전술한 스킴(scheme)에서 설명된 단계와 동일한 단계를 겪게 될 것이다.
Figure pct00107

실시 예 2 - 시할로트린(cyhalothrin) 유도체들 13-20
Figure pct00108
단편 1(Fragment 1)은 시할로트린의 가수분해(예를 들어 NaOH를 사용하여)에 의해 얻을 수 있다. 단편 1(위 스킴에서 나타난 카르복시산)로부터 단편들 3-7을 유도할 수 있다. 단편 1과 킬레이트제(예를 들어 옥살로일 염화물 또는 티오닐 염화물)의 반응으로 단편 3의 산 염화물(acid chloride)이 생성된다. 환원제(예를 들어 LiAlH4)를 사용한 단편 1의 환원으로 알코올 단편 5가 생성되며 이는 이어서 산화되어(스원, 데스-마틴 등) 알데히드 단편 4를 생성한다. 아민 단편 6은 여러 다양한 방법으로 접근이 될 수 있다. 단편 5로부터, 할라이드 교환(halide exchange) 및 그 이후의 아지드 도입(azid introduction) 및 환원이 한 방법이고, 도는 할라이드 교환 및 가브리엘 합성이 다른 방법이다. 또는 적절한 조건 하에서 단편 4의 환원 아미노화(reductive amination)가 원하는 구조를 생성할 것이다. 단편 4를 시안 화합물(cyanide) 소스(예를 들어 NaCN)로 처리하면 단편 7이 생성된다.
Figure pct00109

비슷한 세트의 단편들이 단편 2(위 스킴의 중앙에 도시된 알코올)에 대해 예상될 것이다. 단편 2는 상업적으로 입수가능하고, 단편들 8 및 9는 위에서 설명한 단편들 4 및 6의 전환과 동일한 방식을 사용하여 단편 2로부터 접근이 될 수 있으나, 상업적으로도 입수가능하다. 단편 8을 시안 화합물 소스(예를 들어 NaCN)를 사용하여 처리하면 단편 10이 생성되고 이어 단편 10의 알코올을 아민으로 전환하면(단편 6에 사용된 동일한 전환을 사용하여) 단편 12가 생성될 것이다. 단편 2를 카르복시산으로 산화시키고(예를 들어 KMnO4 를 사용하여) 염소화제(예를 들어 옥살로일 염화물 또는 티오닐 염화물)로 처리하면 단편 11이 생성된다. 위의 단편들은, 이 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 결합 전환을 사용하여, 결합되어 아래의 유도체들 13-20을 생성할 수 있다. 이 결합들은 다음과 같다: 13 - 에스테르화 반응을 사용한 (옵션으로 염기의 존재하에서) 단편 3 및 단편 2의 결합; 14 - 에스테르화 반응을 사용한 (옵션으로 염기의 존재하에서) 단편 5 및 단편 11의 결합; 15 - 에스테르화 반응을 사용한 (옵션으로 염기의 존재하에서) 단편 3 및 단편 10의 결합; 16 - 에스테르화 반응을 사용한 (옵션으로 염기의 존재하에서) 단편 7 및 단편 11의 결합; 17 - 아미드 결합 형성 반응을 사용한 (옵션으로 염기의 존재하에서) 단편 6 및 단편 11의 결합' 18 - 축합 반응을 사용한 (옵션으로 염기 또는 산의 존재하에서) 단편 4 및 단편 12의 결하ㅎㅂ; 19 - 아미드 결합 형성 반응을 사용한 (옵션으로 염기의 존재하에서) 단편 3 및 단편 12의 결합; 20 - 환원 아미노화 반응(예를 들어 NaBH(OAc)3)을 사용한 단편 4 및 단편 12의 결합.

실시 예 3 - 퍼메트린(permethrin), 델타메트린(deltamethrin) 유도체들.
퍼메트린, 델타메트린 유도체들은 실시 예 2에서 설명한 시할로트린 유도체들과 유사한 방법으로 형성될 수 있다.
실시 예 4 - 에틸페녹사프로프(ethyl fenoxaprop) 23, 플루아지포프(fluazifop) 23, 클로디나포프(clodinafop) 26
페녹사프로프, 플루아지포프 및 클로디나포프는 알파-할로 프로피온산, 히드로퀴논 및 2-클로로벤족사졸 또는 2-클로로피리딘으로부터 만들어진다. 반응 단계의 순서는 에틸 페녹사프로프 23의 합성을 다루는 아래 스킴(GB1548847에서 채용함)에서 도시된 바와 같이 중요한 것은 아니다:
Figure pct00111

Figure pct00112

각각의 경우 활성 화합물은 산이다. 이것은 예를 들어 염기(예를 들어 NaOH)를 사용한 가수분해에 의한 에틸 에스테르로부터 생성될 수 있다.
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115

실시 예 5 - 플루아지포프 알코올 27 및 알데히드 28
Figure pct00116
플루아지포프 알데히드 28은 산을 와인렙 아미드로 전환함으로써 산으로부터 조제될 수 있다. 이것은 산을 와인렙 아민, 활성제(예를 들어 DCC) 및 친핵 촉매(예를 들어 DMAP)와 혼합함으로써 이루어질 수 있다. 또는 이것은 산 염화물을 생성하고 (옥살로일 염화물 또는 티오닐 염화물을 사용하여) 이어서 산 염화물을 염기(예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘, 이것은 또한 용매일 수 있음)의 존재하에서 와인렙 아민으로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 일단 형성되면, 와인렙 아미드는 적절한 환원제(예를 들어 DIBAL-H)로 환원될 수 있다.
알코올 27은 환원에 의해 플루아지포프 25로부터 제조될 수 있다. 적절한 환원제는 LiAlH4 일 수 있고, 이 경우 환원은 에테르에서 수행된다. 알데히드 28을 형성하는 또 다른 방법은 적절한 조건하에서 예를 들어 스원 산화 또는 TPAP/NMO 또는 데스-마틴 페리오디난을 사용하여 알코올 27을 산화시키는 것이다. 클로디나포프 및 페녹사프로프의 알코올 및 알데히드는 비슷하게 클로디나포프 28 및 페녹사프로프 25로부터 형성될 수 있다.
실시 예 6 - 클로디나포프 옥심 및 아세탈 30a-31b
Figure pct00117
클로디나포프 옥심 30a-c는 적절하게 치환된 히드록실아민으로 클로디나포프 29를 축합하는 것에 의해 접근이 될 수 있다. 이 반응은 산의 존재하에서 수행이 될 수 있다. 클로디나포프 아세탈 31a-b 는 산의 존재하에서 알코올로 콜로디나포프 알데히드 29를 처리하는 것에 의해서 접근이 될 수 있다. 이것은 바람직하게는 반응에서 (예를 들어 분자체 또는 딘-스탁 장치를 사용하여) 물을 제거하는 방법을 포함할 수 있다. 플루아지포프 옥심 및 아세탈 그리고 페녹사프로프 옥심 및 아세탈은 비슷한 방법을 사용하여 대응하는 알데히드로부터 합성될 수 있다.
실시 예 7 - 페녹사프로프 아세탈 33
Figure pct00118
페녹사프로프 알코올 32는 표준 조건하에서 아세틸화 될 수 있다. 한 옵션은 염기(예를 들어 피리딘(이것은 또한 용매일 수 있음) 또는 트리에틸아민(이 경우 용매는 DCM일 수 있음)) 및 옵션으로 친핵 촉매(예를 들어 DMAP)의 존재하에서 AcCl 또는 Ac2O2 를 사용하는 것이다. 아세트산 클로디나포프 및 아세트산 페녹사프로프는 비슷한 방법을 사용하여 대응하는 알코올로부터 합성될 수 있다.
실시 예 8 - 이카리딘(icaridin) 38
포스진(phosgene)을 사용한 이카리딘 38의 합성은 US4900834에 서술되어 있다. 카르보닐 디-이미다졸 35을 사용한 방법이 아래 스킴에 나타나있다.
Figure pct00119
실시 예 9 - 이카리딘 알데히드 39
Figure pct00120
이카리딘 38은, 적절한 산화 조건 예를 들어 스원 산화, TPAP/NMO 또는 표준 조건 하의 데스-마틴 페리오디난을 사용하여, 산화되어 이카리딘 알데히드 39로 될 수 있다.
실시 예 10 - 이카리딘 옥심 40a-c
Figure pct00121
이카리딘 옥심 40a-c는 적절하게 치환된 히드록실아민으로 이카리딘 알데히드 39를 축합하는 것에 의해 접근이 될 수 있다. 이 반응은 산 또는 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
실시 예 11 - 이카리딘 산 및 에스테르 41-62b
Figure pct00122
이카리딘 38은 산화되어 산 41이 될 수 있다. 이것은 적절한 산화제(예를 들어 KMnO4)를 사용하여 달성될 수 있다. 이 산 41은, 옵션으로 산(예를 들어 알코올의 AcCl)의 존재하에서 대응하는 알코올로 처리하는 것에 의해서 에스테르 42a-b로 전환될 수 있다. 또는 메틸 에스테르 42a가 메틸화제(methylating agent)(예를 들어 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄)를 사용하여 형성될 수 있다.
실시 예 12 - 시안트라닐리프롤 에틸 아미드(cyantraniliprole ethyl amide) 47
재004067528은 산 43 및 산 44로부터의 시안트라닐리프롤의 합성을 서술한다. 산 43 및 산 44의 합성은 또한 WO2004067528에도 서술되어 있다. 에틸 아미드 47은 아래 도시된 합성의 마지막 단계에서 메틸아민이 아니라 에틸아민을 사용하여 만들어질 수 있다.
Figure pct00123

실시 예 13 - 시안트라닐리프롤 알데히드 50 및 옥심 51a-c
Figure pct00124
산 43 및 산 44의 조작은 알데히드 49 및 산 염화물 48을 생성할 수 있고 이들은 아미드 결합 형성 조건 하에서(염기의 존재하에서) 결합하여 알데히드 50을 제공할 수 있다. 알데히드는 옵션으로 결합 단계에서 예를 들어 아세탈로 보호될 수 있다.
시안트라닐리프롤 옥심 51a-c는 이어서 적절하게 치환된 히드록실아민으로 시안트라닐리프롤 알데히드 50을 축합하는 것(condensing)에 의해 접근이 될 수 있다. 이 반응은 산의 존재하에서 수행될 수 있다.
실시 예 14 - 시안트라닐리프롤 이민(cyantraniliprole imine) 54
산 43 및 산 44의 조작은 알데히드 53 및 알데히드 52를 제공할 수 있고 이들은 축합 반응(condensation reaction)에서 결합되어 이민 54를 제공할 수 있다. 이것은 산 조건 또는 염기 조건에서 달성될 수 있다.
Figure pct00125
물을 제거하는 수단 예를 들어 분자체를 제공하는 것이 바람직하다(이는 특히 반응이 염기의 존재하에 수행될 때 적절하다). 또는, 염기가 탄산 나트륨(sodium carbonate)일 경우, 그것은 자신이 건조제일 수 있다. 이 수단은 딘 스탁 장치일 수 있다(이것은 특히 반응이 산의 존재하에서 수행될 때 적절하다).
실시 예 15 - [시아노(3-펜옥시페닐)메틸]3-[(z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르복실레이트([Cyano-(3-phenoxyphenyl)methyl] 3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarboxylate ) 15
Figure pct00126
톨루엔(6mL)에 3-[(z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐클로라이드(210mg, 1.1 당량)가 녹은 용액이 톨루엔(5mL)에 2-히드록시-2-(3-펜옥시페닐)아세토니트릴(2-hydroxy-2-(3-phenoxyphenyl)acetonitrile)(165mg, 1 당량) 및 피리딘(59㎕, 1 당량)이 녹은 용액에 적하방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 상온에서 밤새 교반 되었고 그 후 TLC 분석을 하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 아세트산 에틸(ethyl acetate)(15mL)로 희석되었고 물(2x10mL)과 소금물(brine)(10mL)로 세척된 후 MgSO4 로 건조되었으며 진공하에서(in vacuo) 제거되었다. 잔류물이 플래시 크로마토그래피(용매 95:5 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제되어 결과물로서 투명한 오일(204mg, 62%)이 획득되었다. 1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 7.30 (m, 3 H), 7.11 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.97 (t, J= 5.4Hz, 3H), 6.74 (d, J= 5.4, 1H), 6.27 (d, J= 18.9 Hz, 1H), 2.19 (dd, J= 18.6, 9 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
실시 예 16 - 3-(펜옥시페닐)메틸 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르복실레이트{(3-Phenoxyphenyl)methyl 3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarboxylate} 13
Figure pct00127
톨루엔(6mL)에 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐 클로라이드{{3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarbonyl chloride}(242mg, 1.1 당량)가 녹은 용액이, 톨루엔(6mL)에 (3-펜옥시페닐)메탄올 (170mg, 1 당량) 및 피리딘(68㎕, 1 당량)이 녹은 용액에 적하방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 상온에서 밤새 교반 되었고 그 후 TLC 분석을 하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 아세트산 에틸(ethyl acetate)(15mL)로 희석되었고 물(2x10mL)과 소금물(brine)(10mL)로 세척된 후 MgSO4 로 건조되었으며 진공하에서 용매가 제거되었다. 잔류물이 플래시 크로마토그래피(용매 9:1 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제되어 결과물로서 투명한 오일(262mg, 73%)이 획득 되었다. 1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 7.25 (m, 4H), 6.93(m, 6H), 5.00 (dd, J= 15.6, 3.3 Hz, 2H), 2.10 (t, J= 8.4Hz, 1H), 1.95 (d, J= 8.4Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); ESI-MS 447.1 [MNa]+.
실시 예 - 17 - 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-N-[(3-펜옥시페닐) 메틸] 시클로프로판카르복스아미드{3-[(Z)-2-Chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-N-[(3-phenoxyphenyl) methyl]cyclopropanecarboxamide} 55
Figure pct00128
톨루엔(6mL)에 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐클로라이드{3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarbonyl chloride}(100mg, 1.1 당량)가 녹은 용액이, 톨루엔(6mL)에 (3-펜옥시페닐)메탄아민 (170mg, 1 당량) 및 피리딘(68㎕, 1 당량)이 녹은 용액에 적하방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 상온에서 밤새 교반 되었고 그 후 TLC 분석을 하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 아세트산 에틸(ethyl acetate)(15mL)로 희석되었고 물(2x10mL)과 소금물(brine)(10mL)로 세척된 후 MgSO4 로 건조되었으며 진공하에서 용매가 제거되었다. 잔류물이 플래시 크로마토그래피(용매 9:1 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제되어 결과물로서 투명한 오일(86mg, 24%)이 획득 되었다. 1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 7.22 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.33 (ddd, J= 20.7, 15.0, 5.7 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); ESI-MS 424.2 [MH]+.
실시 예 18 - 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-N-[시아노-(3-펜옥시페닐)메틸]-2,2-디메틸-시클로프로판카르복스아미드{3-[(Z)-2-Chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-N-[cyano-(3-phenoxyphenyl)methyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarboxamide} 19
Figure pct00129
톨루엔(6mL)에 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐클로라이드(210mg, 1.1 당량)가 녹은 용액이, 톨루엔(6mL)에 2-아미노-2-(3-펜옥시페닐)아세토니트릴 (163mg, 1 당량) 및 피리딘(59㎕, 1 당량)이 녹은 용액에 적하방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 상온에서 밤새 교반 되었고 그 후 TLC 분석을 하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 아세트산 에틸(15mL)로 희석되었고 물(2x10mL)과 소금물(10mL)로 세척된 후 MgSO4 로 건조되었으며 진공하에서 용매가 제거되었다. 잔류물이 플래시 크로마토그래피(용매 9:1 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제되어 결과물로서 투명한 오일(266mg, 73%)이 획득 되었다. 1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 7.32 (m, 3H), 7.11 (dd, J= 21, 7.8 Hz, 3H), 6.82 (t, J= 4.8 Hz), 6.05 (m, 2H), 2.13 (dd, J= 18.3, 8.4 Hz, 1H), 1.60 (d J= 8.1 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); ESI-MS 471.1 [MNa] +.
실시 예 19 - (4Z)-4-벤질옥시이미노-4-3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로필]-2-(3-펜옥시페닐)부탄니트릴{(4Z)-4-Benzyloxyimino-4-[3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropyl]-2-(3-phenoxyphenyl)butanenitrile} 56
Figure pct00130
에탄올(EtOH)(3mL)에 니트릴-케톤 기재(80mg, 1 당량)이 녹은 용액에 O-벤질히드록실아민ㆍHCl(O-BenzylhydroxylamineㆍHCl)(114mg, 4당량)이 첨가된 후 이 혼합물이 밤새 60℃로 가열되었으며 그 후 반응물이 아세트산 에틸(15mL)로 희석되었고 물(2x10mL)의 물로 세척되었으며, 이후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 그 결과 잔류물이 플래시 크로마토그래피(용매 95:5 헥산/아세트산 에틸)로 정제되었고 결과물로서 투명한 오일(33mg 33%)이 획득되었다. 1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz):7.33 (m, 8H), 7.17 (t J=5.1Hz, 1H), 6.95 (m, 6H), 6.14 (d, J=8.7 Hz, 0.5H), 5.99 (d. J=8.7 Hz, 0.5H) 5.12 (t. J=2.7 Hz, 2H), 4.22 (m, 0.5H), 4.12 (m, 0.5H), 2.98 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.19 (d J= 5.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H); ESI-MS 553.2 [MH]+.
실시 예 20 - 4-[3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로필]-4-옥소-2-(3-펜옥시페닐)부탄니트릴 {4-[3-[(Z)-2-Chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropyl]-4-oxo-2-(3-phenoxyphenyl)butanenitrile} 57
디옥산(dioxane)(2mL)에 (E)-1-[3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로필]]-3-(3-펜옥시페닐)프로프-2-엔-1-원{(E)-1-[3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropyl]-3-(3-phenoxyphenyl)prop-2-en-1-one} 용액(120mg, 1 당량)이 녹은 용액에 TMSCN (54㎕, 1.5 당량), Cs2CO3 (5mg, 0.5몰%) 및 H2O(20㎕, 4당량)이 첨가되었고, 이어서 그 혼합물이 16시간 동안 가열 환류되었다. 반응 결과물이 2N HCl의 첨가에 의해 급랭 되었고 아세트산 에틸(3x15mL)로 추출되었다. 유기 성분(organic fraction)이 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 잔유물이 플래시 크로마토그래피(용매 98:2에서 95:5로 이동 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제되었고 결과물로서 창백한 황색 오일(80mg, 63%)이 획득되었다. 1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz):7.32 (m, 3H) 7.12 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 6.16 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.62 (t, J= 3.9 Hz, 1H), 2.01 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); ESI-MS 470.1 [MNa] +.
실시 예 21 - 2-[3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐] 옥시-2-(3-펜옥시페닐) 아세트산{2-[3-[(Z)-2-Chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarbonyl] oxy-2-(3-phenoxyphenyl)acetic acid} 58
Figure pct00131
톨루엔(5mL)에 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐 클로라이드{3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarbonyl chloride} (118mg, 0.45mmol)이 녹은 용액이 톨루엔(5mL)에 3-펜옥시만델산(phenoxymandelic acid)(100mg, 0.41mmol) 및 피리딘(33㎕, O.41mmol)이 녹은 용액에 적하방식으로 추가되었다. 반응 혼합물이 상온에서 밤새 교반 되었고 그 후 TLC 분석이 행해져서 출발 물질이 완전히 소모되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 EtOAc(15mL)로 희석되었고 물(2x10mL)로 세척되었으며 그 후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 잔류물이 실라카겔(silica gel) 상의 플래시 크로마토그래피(99.5:0.5 클로로포름/아세트산에서 94.5:5.05 클로로포름/메탄올/아세트산으로 변하는(graduated) 용매)에 의해 정제되었고 결과물로서 황색 오일이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 7.30 - 7.24 (m, 3H), 7.19 - 7.04 (m, 3H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 8.0, 15.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 6H). ESI-MS 492.3 [MNa] +.
실시 예 22 - 2-[3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로필] 메틸아미노]-2-(3-펜옥시페닐)아세토니트릴{2-[[3-[(Z)-2-Chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropyl] methylamino]-2-(3-phenoxyphenyl)acetonitrile} 20
Figure pct00132
소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride)(142 mg, 0.67 mmol)가, 분자체 존재하에서 DCE(2mL)에 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로펜탄카브알데히드( 3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarbaldehyde)(101 mg, 0.45 mmol) 및 2-아미노-2-(3-펜옥시페닐)아세토니트릴(2-amino-2-(3-phenoxyphenyl)acetonitrile)(100mg, 0.45 mmol)이 녹은 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 대기 온도 하에서 밤새 교반 되었고 이 후 TLC 분석이 행해져서 출발 물질이 완전히 소모되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 EtOAc(15mL)로 희석되었고 물(2x10mL) 및 소금물(10mL)로 세척되었으며 그 후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 잔류물이 실라카겔(silica gel) 상의 플래시 크로마토그래피(용매 90:10 헥산/EtOAc)에 의해 정제되었고 결과물로서 무색 오일(67mg, 35%)이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.19 - 7.04 (m, 3H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.12 (td, J = 1.5, 11.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.13 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 3.5 Hz, 3H). ESI-MS 435.1 [MH] +.
실시 예 23 - (E)-1-[3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로필]]-3-(3-펜옥시페닐)프로프-2-엔-1-원{(E)-1-[3-[(Z)-2-Chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropyl]-3-(3-phenoxyphenyl)prop-2-en-1-one} 59
Figure pct00133
EtOH(1mL)에 1-[3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로필]에탄원{1-[3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropyl]ethanone}(100 mg, 0.42 mmol)이 녹고 얼음으로 냉각된 용액에 10% NaOH 용액(1mL)가 첨가된 후 이어서 3-펜옥시벤즈알데히드(72㎕, 0.42.mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 대기 온도 하에서 밤새 교반 되었고 그 후 TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 EtOAc(3x2.5mL)로 추출되었고 물(5mL)로 세척되었으며 그 후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 잔류물이 실라카겔(silica gel) 상의 플래시 크로마토그래피(용매 95:5 헥산/EtOAc)에 의해 정제되었고 결과물로서 오일(130mg, 74%)이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 3H), 6.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). ESI-MS 422.9 [MH] +.
실시 예 24 - [2-에톡시-2-옥소-1-(3-펜옥시페닐] 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르복실레이트{[2-Ethoxy-2-oxo-1-(3-phenoxyphenyl)ethyl] 3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarboxylate} 60
Figure pct00134
톨루엔(6mL)에 3-[(Z)-2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로프-1-에닐]-2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐클로라이드{3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-enyl]-2,2-dimethyl-cyclopropanecarbonyl chloride} (278 mg, 1.06 mmol)이 녹은 용액이 톨루엔(5mL)에 에틸 2-히드록시-2-(3-펜옥시페닐)아세테이트 (223 mg, 0.82 mmol) 및 피리딘(90㎕, 1.06 mmol)이 녹은 용액에 적하 방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 대기 온도에서 밤새 교반 되었고 TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 EtOAc(15mL)로 희석되었고 물(2x10mL) 및 소금물(10mL)로 세척되었으며 그 후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 잔류물이 실라카겔(silica gel) 상의 플래시 크로마토그래피(용매 98:2 헥산/EtOAc)에 의해 정제되었고 결과물로서 백색의 고형성분(solid)(252mg, 62%)이 획득되었다. 1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 7.30 - 7.24 (m, 3H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 9.0, 14.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 9H). ESI-MS 519.1 [MNa] +.
실시 예 25 -
1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-3-[2-(히드록시메틸)-5-(메탄술폰아미도메틸)페닐]술포닐-우레아{1-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)-3-[2-(hydroxymethyl)-5-(methanesulfonamidomethyl)phenyl]sulfonyl-urea} 8
Figure pct00135
THF(30mL)에 2-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카바모일술파모일]-4-(메탄술폰아미도메틸)벤조에이트{methyl 2-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)carbamoylsulfamoyl]-4-(methanesulfonamidomethyl)benzoate}(2 g, 3.98 mmol)가 녹은 용액에 -20℃에서 리듐 알루미늄 하이드라이드(755mg, 19.88mmol)가 소량씩(portionwise) 첨가되었다. 반응 혼합물이 1시간에 걸쳐 대기 온도로 데워졌다. 그 후 LC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응물이 IPA(5mL), MeOH(5mL) 및 H2O로 급랭되었고 이어서 2M HCl로 pH3으로 산성화된 후 EtOAc로 추출되었고, 유기층이 MgSO4 로 건조되었고 진공하에서 용매가 제거되었다. 그 결과물이 실라카겔(silica gel) 상의 플래시 크로마토그래피(용매 EtOAc)에 의해 정제되었고 원하는 결과물로서 백색의 고형성분(1.12g, 59%)이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 9.11 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.40 -7.38 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.60 (br, 2 H), 2.56, (s 3H). ESI-MS 476.1 [MH]+.
실시 예 26 - [2-[4,6-디메톡시피리딘-2-일)카바모일술파모일]-4-(메탄술폰아미도메틸)페닐]메틸아세테이트{[2-[(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)carbamoylsulfamoyl]-4-(methanesulfonamidomethyl)phenyl]methylacetate} 61
Figure pct00136
DCM(3mL)에 1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-3-[2-(히드록시메틸)-5-(메탄술폰아미도메틸)페닐]술포닐-우레아(200mg, 0.42mmol) 및 트리에틸아민(0.18mL, 1.28mmol)이 녹은 용액에 아세트산 무수물(acetic anhydride)(0.12mL, 1.28mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 23시간 동안 대기 온도에서 교반되었고, TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 EtOAc(20mL)로 희석되었고 물(210mL)로 세척되었으며 그 후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 잔류물이 실라카겔(silica gel) 상의 플래시 크로마토그래피(용매 EtOAc)에 의해 정제되었고 결과물로서 백색의 고형성분(96mg, 44%)이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 8.21 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). ESI-MS 518.1 [MH]+.
실시 예 27 - 에틸 2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판오에이트{Ethyl 2-[4-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]oxy]phenoxy]propanoate} 62
Figure pct00137
아세토니트릴(60mL)에 4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]페놀(4-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]oxy]phenol)(6 g, 23.51 mmol), 에틸 2-브로로프로판오에이트(ethyl 2-bromopropanoate)(3.05 mL, 23.51 mmol) 및 탄산칼륨(potassium carbonate) (3.57 g, 25.86 mmol)이 녹은 서스펜션(suspension)이 16시간 동안 70℃에서 가열된 후 TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 걸러진 후 걸러진 결과물이 진공하에서 건조되었다. 건조 결과물이 실라카겔(silica gel) 상의 플래시 크로마토그래피(용매 90:10 헥산/EtOAc)에 의해 정제되었고 결과물로서 무색의 오일(6.91g, 83%)이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 8.36 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 3H), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS 356.0 [MH] +.
실시 예 28 - 2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판-1-올{2-[4-[[5-(Trifluoromethyl)-2-pyridyl]oxy]phenoxy]propan-1-ol} 27
Figure pct00138
THF(25mL)에 에틸 2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판오에이트(ethyl 2-[4-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]oxy]phenoxy]propanoate)(1g, 5.63mmol)가 녹은 용액이 적하방식으로 얼음으로 냉각된, THF(25mL)에 리튬 알루미늄 하이드라이드(257mg, 6.75mmol)의 서스펜션에 첨가되었다. 반응 혼합물이 밤새 대기 온도로 데워졌고 TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 이어서 0℃로 냉각되었고, H2O로 급랭되고 EtOAc로 추출된 후에, MgSO4 로 건조되었고 진공하에서 용매가 제거되었다. 그 결과물이 실라카겔(silica gel) 상의 플래시 크로마토그래피(용매 98:2 DCM:MeOH)에 의해 정제되었고 결과물로서 황색의 오일(1.6g, 91%)이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 8.37 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 3H), 4.46-4.36 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ESI-MS 314.0 [MH] +.
실시 예 29 - 2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판알{2-[4-[[5-(Trifluoromethyl)-2-pyridyl]oxy]phenoxy]propanal} 28
Figure pct00139
DCM(30mL)에 데스-마틴 페리오디난(1.40g, 3.29mmol)이 녹은 용액에, DCM(330mL)에 2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판-1-올(860mg, 2.75mmol)이 녹은 용액이 15분에 걸쳐 첨가되었다. 반응 혼합물이 2시간 동안 대기 온도에서 교반되었고 TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 용매가 진공하에서 제거되었고, Et2O(150mL)이 첨가되었고 그 결과 서스펜션이 여과되었으며 그 여과 결과물이 진공하에서 건조되었다. 그 결과물이 실라카겔(silica gel) 상의 플래시 크로마토그래피(용매 DCM에서 95:5 DCM:MeOH 로 변함(graded))에 의해 정제되었고 결과물로서 창백한 황색의 오일(650mg, 76%)이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 9.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.00-6.81 (m, 3H), 4.68-4.61 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ESI-MS 312.0 [MH]+.
실시 예 30 - 2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판 아세테이트{2-[4-[[5-(Trifluoromethyl)-2-pyridyl]oxy]phenoxy]propyl acetate} 63
Figure pct00140
아세트산 무수물(0.12mL, 1.28mmol)이 얼음으로 냉각된, DCM(3mL)에 2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판-1-올(200mg, 0.64mmol)및 트리에틸아민(0.18mL, 1.28mmom)이 녹은 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 16시간에 걸쳐 대기 온도에서 데워졌으며, TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응물이 DCM(20mL)로 희석되었고 물(20mL)로 세척되었으며, 이후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 그 결과 잔류물이 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용매 80:20 헥산:EtOAc)로 정제되었고 결과물로서 무색의 오일(193mg 85%)이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 8.46 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 3H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ESI-MS 356.1 [MH] +.
실시 예- 31 - (1E)-2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판알 옥심{(1E)-2-[4-[[5-(Trifluoromethyl)-2-pyridyl]oxy]phenoxy]propanal oxime} 64
Figure pct00141
히드록실아민 하이드록클로라이드(246mg, 3.53mmol)가 EtOH(9mL)에 녹은 2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판알(275mg, 0.88mmol) 및 탄산 나트륨(375mg, 3.53mmol)의 서스펜션에 첨가되었다. 반응 혼합물이 밤새 70℃에서 가열되었으며, LCMS가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 EtOAc로 희석되었고 물 및 소금물로 세척되었으며, 이후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 그 결과 잔류물이 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용매 80:20 헥산/EtOAc)로 정제되었고 이어서 재결정(용매 99:1 헥산:EtOAc)이 뒤따랐으며 결과물로서 흰색의 고형성분(67mg 23%)이 획득되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 8.46 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.74 (br, 0.6H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 0.6H), 7.36 (br, 0.4H), 7.09-6.90 (m, 5H), (d, J = 6.0Hz, 0.4H), 5.56-5.47 (m, 0.4H), 4.99-4.90 (m, 0.6H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ESI-MS 327.0 [MH] +.
실시 예 32 - N-벤질옥시-2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판-1-이민{N-Benzyloxy-2-[4-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]oxy]phenoxy]propan-1-imine} 65
Figure pct00142
o-벤질히드록실아민 하이드로클로라이드(564mg, 3.53mmol)이, EtOH(9mL)에 2-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]펜옥시]프로판알(275mg, 0.88mmol) 및 탄산 나트륨(375mg, 3.53mmol)이 녹은 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 16시간 동안 70℃에서 가열되었으며, TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 EtOAc로 희석되었고 물 및 소금물로 세척되었으며, 이후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 그 결과 잔류물이 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용매 98:2 헥산/EtOAc 에서 93:7 헥산/EtOAc 로 변화)로 정제되었고 그 결과물로서 흰색의 고형성분(212mg 58%)이 획득되었다. 1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 8.46 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H), 7.05-6.94 (m, 4H), 6.84 (d, J = 9.5Hz, 0.7H), 6.79 (d, J = 6.0Hz, 0.3H), 5.47-5.39 (m, 0.3H), 5.19 (s, 0.7H), 5.12 (s, 1.4H), 4.97-4.88 (m, 0.7H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ESI-MS 417.1 [MH] +.
실시 예 33 - sec-부틸 2-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(sec-Butyl 2-(2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate) 39
Figure pct00143
질소 하에서 DCM(25mL)에 녹은 이카리딘(500mg, 2.18mmol)의 용액이, DCM(25mL)에 데스-마틴 페리오디난(1.11g, 2.52mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 20시간 동안 대기온도에서 교반되었으며, TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 용매가 진공하에서 제거되었고 그 결과 잔류물이 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용매 DCM에서 95:5 DCM:MeOH로 변함)로 정제되었다. 헥산이 결과물 오일 서스펜션에 첨가된 후 여과되었고 그 여과 결과물이 진공하에서 건조되었으며 이에 따라 무색의 오일(309mg, 62%)이 획득되었다. NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 9.75 (s, 1H), 4.91 (br, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 1H), 1.77-1.41 (m, 9H), 1.23-1.18 (m, 3H), 0.93-0.91 (m, 3H). ESI-MS 477.2 [M2Na]+ 또는 EI-MS 227.2 [M].
실시 예 34 - sec-부틸 2-(2-히드록시아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(sec-Butyl 2-(2-hydroxyimino)ethyl)piperidine-1-carboxylate) 40a
Figure pct00144
히드록실아민 하이드로클로라이드(196mg, 2.82mmol)이, MeOH(5mL)에 sec-부틸 2-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(160mg, 0.70mmol)와 탄산 나트륨(298mg, 2.81mmol)이 녹은 서스펜션에 첨가되었다. 반응 혼합물이 18.5시간 동안 환류로 가열되었고 TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였으며, 용매가 진공하에서 제거되었다. H2O(25mL)이 첨가된 후 혼합물은 EtOAc(3x20mL)로 추출되었고 소금물(2x20mL)로 세척된 후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 그 결과 잔류물이 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용매 60:40 헥산/EtOAc)로 정제되었고 결과물로서 무색의 오일(141mg, 83%)이 획득되었다. NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 8.14, 7.66, 7.39-7.36, 6.75 (4 신호, 2H), 4.78-7.72 (m, 1H), 4.52 (br, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 8H), 1.22-1.18 (m, 3H), 0.93-0.91 (m, 3H). ESI-MS 507.33 [M2Na]+.
실시 예 35 - 2-(1-sec-부톡시카르보닐-2-피페리딜)아세트산{2-(1-sec-Butoxycarbonyl-2-piperidyl)acetic acid) 41
Figure pct00145
농축된 황산(0.49mL)이 물(3mL)에 중크롬산 나트륨(sodium dichromate)(650mg, 2.18mmol)이 녹은 용액에 적하방식으로 첨가되었고, 그 결과 용액이, 얼음 냉각된 아세톤(30mL)에 이카리딘(500mg, 2.18mmol)이 녹은 용액에 적하방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 16시간 동안 40℃에서 가열되었고, TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 물(20mL)로 희석된 후 여과되었고 진공하에서 아세톤이 제거되었다. 액상이 EtOAc(3x25mL)로 추출되었고 소금물(2x50mL)로 세척된 후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 그 결과 고형성분이 EtOAc, 헥산 및 DCM으로 순차적으로 세척되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 물(15mL)이 잔류물에 추가되었고 DCM(3x10mL)로 추출된 후 MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되어 무색의 오일(487mg, 92%)이 획득되었다. NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 4.73-4.66 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.63-2.47 (m, 2H), 1.60-1.33 (m, 8H), 1.15-1.11 (m, 3H), 0.85-0.81 (m, 3H). ESI-MS 537.3 - [M2Na]+.
실시 예 36 - sec-부틸 2-(2-메톡시-2-옥소-에틸)피페리딘-1-카르복실레이트{sec-Butyl 2-(2-methoxy-2-oxo-ethyl)piperidine-1-carboxylate} 42a
Figure pct00146
황산(파스퇴르 피펫으로부터 5 방울)이 메탄올(10mL)에 2-(1-sec-부톡시카르보닐-2-피페리딜)아세트산(407mg, 1.67mmol)이 녹은 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 18시간 동안 환류로 가열되었고, TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였으며 용매가 진공하에서 제거되었다. 물(15mL)이 추가된 후 그 혼합물이 EtOAc(3x15mL)로 추출되었으며, MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되어 무색의 오일(397mg, 92%)이 획득되었다. NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 4.71 4.64 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 2H), 1.59-1.32 (m, 8H), 1.15-1.11 (m, 3H), 0.85-0.81 (m, 3H). EI-MS 258.3 [MH]+.
실시 예 37 - 2-[[5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)피라졸-3-카르보닐]아미노]-5-시아노-3-메틸-벤조산 {2-[[5-Bromo-2-(3-chloro-2-pyridyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]-5-cyano-3-methyl-benzoic acid} 66
Figure pct00147
질소하에서, THF(5mL)에 5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)피라졸-3-카르보닐 클로라이드(271mg, 0.84mmol)가 녹은 용액에, THF(5mL)에 2-아미노-5시아노-3-메틸-벤조산(135mg, 0.77mmol)이 녹은 용액이 적하방식으로 첨가되었다. 트리에틸아민(0.12mL, 0.84mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물이 18시간 동안 대기 온도에서 교반되었으며, TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 반응 혼합물이 물(10mL)로 희석되었고 EtOAc(3x10mL)로 추출되었으며, MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 잔류물이 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용매 70:30 헥산:EtOAc)로 정제되었고 결과물로서 황색의 고형성분(80mg, 33%)이 획득되었다. NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.79 (s, 3H). ESI-MS 459.9 [M-H]-.
실시 예 38 - 메틸 2-[[5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)피라졸-3-카보닐]아미노]-5-시아노-3-메틸-벤조에이트{Methyl 2-[[5-bromo-2-(3-chloro-2-pyridyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]-5-cyano-3-methyl-benzoate} 67
Figure pct00148
질소하에서, 톨루엔(5mL)에 2-[[5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)피라졸-3-카르보닐]아미노]-5-시아노-3-메틸-벤조산(210mg, 0.46mmol)이 녹은 용액에 티오닐 염화물(0.10mL, 1.55mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 18시간 동안 환류로 가열되었으며, TLC가 수행되어 출발 물질이 완전히 소모가 되었음을 확인하였다. 진공하에서 휘발성 성분이 제거되었고 메탄올(5mL)와 트리에틸아민(0.6mL, 0.46mmol)이 첨가되었으며 반응 혼합물이 4시간 동안 환류로 가열되었다. 대기 온도로 냉각한 후, 반응물이 물(10mL)로 희석되었고 EtOAc(3x10mL)로 추출되었으며, MgSO4 로 건조되었고 용매가 진공하에서 제거되었다. 잔류물이 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용매 60:40 헥산:EtOAc)로 정제되었고 결과물로서 백색의 고형성분(107mg, 49%)이 획득되었다. NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 10.41 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.85 ( s, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). ESI-MS 476.1 [MH]+.
실시 예 39 - 2-[[5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)피라졸-3-일]메틸렌아미노]-5-시아노-N,3-디메틸-벤즈아미드{2-[[5-bromo-2-(3-chloro-2-pyridyl)pyrazol-3-yl]methyleneamino]-5-cyano-N,3-dimethyl-benzamide} 54
Figure pct00149
톨루엔(5mL)에 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스알데히드(3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxaldehyde)(110 mg, 0.38 mmol)와 2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤즈아미드 (73 mg, 0.38 mmol)이 녹은 용액이 환류로 가열된 후 딘-스탁 장치를 사용하여 물이 계속 제거되었다. 7일 후에, 혼합물은 상온으로 냉각되었다. 아세트산 에틸(20mL)이 첨가되었고 반응 혼합물이 여과된 후 감압하에서 증발되어 백색의 고형성분(130mg, 75%)이 결과물로 생성되었다. 1H NMR δH(CDCl3, 300 MHz): 8.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.71 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). ESI-MS 459.1 [MH+].
실시 예 40 - 시할로트린 및 시안트라닐리프롤 유사체들의 살충 활성 검사
녹다운(knockdown) 및 사망율 관점에서, 진딧물, Myzus persicae , 모기 유충, Aedes aegypti, 배추나방애벌레, Mamestra brassicae, 그리고 점이 두 개인 응애, Tetranychus urticae 에 대항한 살생물 활성(biocidal activity)에 대해서, 14개 화합물(시할로트린 15; 시안트라닐리프롤; 9개의 시할로트린 유사체들: 13, 55, 19, 57, 56, 20, 59 및 60; 3개의 시안트라닐리프롤 유사체들: 66, 67 및 54)을 스크린 하기 위한 실험실 생물학적 정량 분석(laboratory bioassay)이 수행되었다. 화합물들이 DMSO로 희석되었고 0.5% 내지 0.00001% 농도 범위에서 평가되었다. 단지 DMSO만 사용한 음성 대조군이 또한 비교를 위해서 포함되었다. 이들이 직접 공충/진드기에 적용된 후에 녹다운 및 사망율이 24시간 및 48시간 후에 평가되었다.
테스트 시스템
진딧물, Myzus persicae 이 식품 및 환경 연구 대리국(Food and Environment Research agency )(영국, 요크)에서 유지된 실험실 배양에서 획득되었고 i2L 리서치(i2L Research)의 중국 양배추 식물(Chinese cabbage plants) 상에서 유지되었다. 암컷과 수컷 그리고 대소 연령이 섞인 진딧물이 실험에 사용되었다.
모기 Aedes aegypti 는, 위생 및 국소 의료 런던 학교(London School of Hygiene and Tropical Medicine)(영국 런던)에서 유지된 실험실 배양에서 알(egg)로 획득되었고 실험에 사용하기 전에, i2L 리서치에서 3령 유충으로 길러졌다.
배추 나방 Mamestra brassicae 은 생태학 및 수문학 센터(Centre for Ecology and Hydrology )(영국 옥스포드셔)에서 유지된 실험실 배양으로부터 알(egg)로 획득되었고, 실험에 사용하기 전에, i2L 리서치에서 2령 유충으로 중국 양배추 식물에서 길러졌다.
점이 두 개인 응애, Tetranychus urticae 는 신젠타 바이오라인(Syngenta Bioline)(영국 에섹스)에서 유지된 표준 민감성 실험실 배양으로부터 획득되었다. 암컷과 수컷 그리고 대소 연령이 섞인 진딧물이 실험에 사용되었다.
온도는 21.1℃ 및 24.8℃ 사이에서 유지되었고, 상대 습도는 26.1%에서 44.2% 범위로 유지되었다. 절지동물은 16:8 시간(빛:어둠) 광주기 후 처리(photoperiod post treatment)로 유지되었다.
테스트 처리 및 적용
테스트 화합물들이 DMSO(디메틸 설폭사이드)에 용해되었고 6개의 농도: 0.5%, 0.1%, 0.01%, 0.001%, 0.0001% 및 0.00001%로 희석되었다. 실제로, 0.05%가 적용된 정상 용량(normal dosage applied)을 대표한다. 이 수준 또는 이 수준 보다 낮은 희석된 수준에서 활성은 따라서 유효한 화합물임을 나타낸다. 가능한 화합물의 양이 제한되기 때문에, 진드기 및 애벌레에 있어서는 몇몇의 경우 0.5%가 적용되지 않았다. 농축액(concentrate)이 상온에서 준비되었고 볼텍스믹서를 사용하여 약 15분 동안 교반되었다. 음성 대조군(단지 DMSO만 사용)이 또한 비교 목적으로 테스트에 사용되었다. 처리는 포터 타워(Potter tower)를 사용하여 각 반복에서 0.2ml 량으로(a rate of 0.2ml per replica) 페트리 접시 내의 절지동물에 직접 적용되었다.
실험 디자인
축축한 목화 모직(cotton wool) 상에 놓인 잎 디스크(leaf disc)(배측면이 위로 향함)가 깔린 55mm 직경의 페트리 접시에서 대략 20마리 진딧물/진드기 및 10마리 나방이 카운트 되었다. 나방 애벌레 및 진딧물의 경우, 잎 디스크는 둥근 양배추로부터 절단되었고, 진드기의 경우 잎 디스크가 난장이 프랑스 콩 식물로부터 절단되었다. 20마리 모기 애벌레가 11cm 직경의 플라스틱 용기 안으로 놓여졌고 피펫을 사용하여 염소가 제거된 수돗물 150ml로 용기를 채웠다.
진딧물, 진드기 및 나방 애벌레가 포터 타워를 사용하여 뿌려졌다. 모기가 길손 피펫을 사용하여 뿌려졌다. 녹다운 및 죽은 절지동물 개수가 처리(treatment) 후 24시간 및 48시간에 평가되었다.
3 내지 5회의 반복(replicate)이 각각의 종에 대해서 각 처리(treatment)에서 수행되었다.
결과
결과가 표 1 및 표 2에 도시되어 있다. 화합물이 표적 종(target species)에 대해서 당해 농도에서 80% 대조군 이상을 보일 경우, 'A'로 할당되었고, 50~80% 대조군을 보일 경우 'B'로 할당되었고 50% 대조군 보다 적을 경우 'C'로 할당되었다.
시안트라닐리프롤 유사체들


종

농도		 화합물
시안트라닐리프롤
(Cyantraniliprole)		 66 67 54


모기
애벌레
Mosquito
Larvae		 0.0000001
0.000001
0.00001
0.0001
0.001
0.005		 C
C
C
C
C
B		 C
C
C
C
C
B		 C
C
C
C
C
C		 C
C
C
C
C
B


양배추 나방
애벌레
Cabbage Moth
Caterpillar		 0.0000001
0.000001
0.00001
0.0001
0.001
0.005		 C
C
B
A
A
A		 C
C
C
C
C
B		 C
C
C
C
A
A		 C
C
C
C
B
B


진딧물
Aphids		 0.0000001
0.000001
0.00001
0.0001
0.001
0.005		 C
C
C
C
B
A		 C
C
C
C
C
C		 C
C
C
C
C
C		 B
B
B
A
A
A

응애
Spider
Mites		 0.0000001
0.000001
0.00001
0.0001
0.001
0.005		 C
C
C
C
C
B		 C
C
C
C
C
C		 C
C
C
C
C
C		 C
C
B
A
A
A
시할로트린 유사체들
종 농도 화합물
시할로트린 (15) 13 55 19 57 56 58 20 59 60


모기
애벌레		 0.0000001
0.000001
0.00001
0.0001
0.001
0.005		 C
A
A
A
A
A		 C
C
C
C
B
A		 C
C
C
C
A
A		 C
C
C
A
A
A		 B
A
A
A
A
A		 C
C
C
C
C
C		 C
C
C
C
A
A		 C
C
C
C
B
A		 C
C
C
C
A
A		 C
C
C
A
A
A

양배추
나방
애벌레
 0.0000001
0.000001
0.00001
0.0001
0.001
0.005		 C
B
A
A
A
A		 A
A
A
A
A
A		 A
A
A
A
A
A		 C
B
B
A
A
A		 C
C
C
A
A
A		 C
C
C
C
B
-		 C
C
C
B
A
A		 C
C
C
C
C
A		 C
C
C
C
A
A		 C
C
C
A
A
A


진딧물		 0.0000001
0.000001
0.00001
0.0001
0.001
0.005		 C
C
C
C
A
A		 C
B
A
A
A
A		 C
C
C
C
C
A		 C
C
B
A
A
A		 C
C
C
A
A
A		 C
C
C
C
B
A		 B
B
A
A
A
A		 C
C
C
C
C
A		 C
C
C
B
B
A		 C
C
A
A
A
A


Spider
Mites		 0.0000001
0.000001
0.00001
0.0001
0.001
0.005		 C
B
A
A
A
A		 C
B
A
A
A
A		 B
B
A
A
A
A		 C
C
B
A
A
A		 C
C
B
A
A
A		 C
C
C
C
B
-		 C
B
B
B
B
A		 C
C
C
C
C
B		 C
B
A
B
A
A		 C
B
B
A
A
A
실시 예 41 - 이카리딘 유사체들의 방충 활성 테스트
집파리 Musca domestica, 흑개미 Lasius niger, 독일 바퀴벌레 Blattella germanica, 빈대 Cimex lectularius 에 대한 방출 활성에 대해서, 5개의 화합물(이카리딘 38; 4개의 이카리딘 유사체들: 39, 40a, 42a, 41)을 스크린 하는 생물학적 정량 분석이 수행되었다. 화합물들은 에탄올 및 물의 혼합물로 희석되었고, 20% 농도에서 평가되었다. 단지 에탄올/물 혼합물만의 음성 대조군이 또한 비교를 위해서 사용되었다. 반쪽 무대(arena)에 놓인 알루미늄 포일 타일에 이들이 적용되었다. 다른 반쪽 무대는 처리되지 않은 알루미늄 포일 타일을 포함하였다. 처리된 영역 및 처리되지 않은 영역에 존재하는 곤충의 수가 총 20분에 걸쳐 매 5분 마다 측정되었다.
테스트 시스템
집파리 Musca domestica, 독일 바퀴벌레 Blattella germanica 는 i2L 리서치에서 유지된 실험실 배양에서 획득되었다. 암컷과 수컷 그리고 대소 연령이 섞인 곤충(파리의 연령은 3-6일)이 실험에 사용되었다.
흑개미 Lasius niger 는 카디프 지역에서 야외에서 채집되었다. 암컷과 수컷 그리고 대소 연령이 섞인 일 개미가 실험에 사용되었다.
빈대 Cimex lectularius 는 시맥스스토어(CimexStore)(영국 챕스토우)에서 유지된 실험실 배영에서 획득되었다. 암컷과 수컷 그리고 대소 연령이 섞인 성체 빈대가 실험에 사용되었다(자세한 사항은 아래 참조).
실험기간 내내 온도는 24.2℃ 및 24.6℃ 사이에서 유지되었고, 상대 습도는 27.5%에서 43.5% 범위로 유지되었다.
테스트 처리 및 적용
테스트 되는 화합물들이 에탄올 및 물로 20%(w/w, 화합물 20%, 에탄올 40%, 물 40%)로 희석되었다. 농출물이 상온에서 제조되었고 볼텍스믹서를 사용하여 대략 15분 동안 교반되었다. 음성 대조군(에탄올 및 물의 50:50 혼합물)이 또한 비교 목적을 위해서 테스트에 포함되었다. 처리가 225cm2 표면 타일당 0.225ml의 양으로 길손 피펫을 사용하여, 비-다공성 표면(알루미늄 포일) 상에 직접 적용되었다. 작은 아세트산염 조각이 사용되어 타일의 전체 표면에 처리물을 균등하게 펼쳤다.
실험 디자인
집파리에 대한 테스트: 상면에 그물 및 뚜껑을 갖는 대략 길이 34cm, 폭 21cm 및 높이 20cm의 투명한 플라스틱 용기가 사용되었다. 이 용기가 바닥으로부터 대략 20cm 높이에서 절단된 2.5cm x 5cm 크기의 작은 슬릿을 갖는 추가 타일을 사용하여 반쪽 부분 두 개로 분할되었으며 이로써 곤충들이 두 반쪽 부분 사이를 자유롭게 이동할 수 있다. 처리된 타일과 처리되지 않은 타일이 분할 패널의 양측에 배치되었다. 20마리 파리가 처리된 표면을 갖는 반쪽 부분에 놓여졌다. 설탕 및 물이 양쪽 반쪽 모두에 놓였다. 처리된 지역에서 처리되지 않은 지역으로 이동하는 곤충의 수가 전체 20분 동안 5분 간격으로 평가되었다.
개미, 바퀴벌레 및 빈대에 대한 평가: 대략 길이 34cm, 폭 21cm 및 높이 20cm의 투명한 플라스틱 용기가 사용되었다. 이 용기가 바닥으로부터 반쪽 부분 두 개로 분할되었다. 처리된 알루미늄 포일이 한쪽 반쪽 부분에 처리되지 않은 알루미늄 포일이 다른 쪽 반쪽에 부분에 놓였다. 먹이(흑 개미를 위해서는 각 설탕을 바퀴벌레를 위해서는 쌀겨 펠렛을) 및 물(축축한 목화 모직)이 각 반쪽에 놓였다. 20 마리의 개미/바퀴벌레 및 10마리의 빈대가 무대의 중앙에 놓였다. 각 반쪽에서 곤충의 수가 전체 20분 동안 5분 간격으로 평가되었다.
3 내지 6회의 반복이 각각의 종에 대해서 각 처리에서 수행되었다.
결과
결과가 표 3에 나타나 있다. 표시된 시간에서 만약 처리된 타일에 10% 이하의 곤충이 있으면(또는 집파리의 경우 처리된 타일로 이동을 하면), 'A'가 할당되었다. 11% 내지 25% 사이의 곤충이 처리된 타일에 있으면(또는 집파리의 경우 처리된 타일로 이동을 하면), 'B'가 할당되었다. 25% 이하의 곤충이 처리된 타일에 있으면(또는 집파리의 경우 처리된 타일로 이동을 하면), 'C'가 할당되었다.
이카리딘 유사체들
종 시간
(분)		 화합물
이카리딘
(38)		 39 40a 42a 41

흑 개미
Black Ants		 5
10
15
20		 B
B
B
A		 B
B
B
B		 C
C
C
C		 B
B
B
A		 C
C
C
C

빈대
Bedbugs		 5
10
15
20		 A
A
A
A		 A
B
B
A		 B
A
B
B		 A
A
A
A		 A
B
B
B
독일
바퀴벌레
German Cockroaches		 5
10
15
20		 B
B
A
A		 B
B
B
B		 C
B
B
B		 B
B
B
B		 B
B
B
B

집파리
Houseflies		 5
10
15
20		 B
C
C
C		 B
C
C
C		 B
B
B
B		 A
A
B
B		 A
A
B
B
실시 예 42 - XXXXX 유사체들의 제초제 활성 테스트
생물학적 정량 분석이 행해져서 Lolium perenne, 겨, 완두콩, 중국 양배추에 대한 활성에 대해서 10개의 화합물(플루아지포프 25; 에틸 플루아지포프 62; 5개의 플루아지포프 유사체:27, 28, 63, 64, 65; 메조설퓨론 6; 2개의 메조설퓨론 유사체: 8, 61)을 스크린을 했다.
테스트 시스템
씨앗 형태로 식물을 구한 후 2-4 진성 잎 단계까지 성장시켰다. 식물이 개별적으로 씨앗 트레이(seed tray)에서 상장했다. (대략 3cm 직경의 플러그(plug)의) 각 식물이 스프레이를 위해서 트레이로부터 분리되었다. 환경 조건이 면밀히 점검 및 기록되었고 표적 종의 최적 범위 내로 되었다.
테스트 처리 및 적용
화합물들이 6개의 농도 범위 예를 들어 0.005%, 0.01%, 0.005%, 0.001%, 0.0005%, 0.0001%에서 스크린 되었다. 처리(treatment)가 포터 타워를 사용하여 식물상에 직접 적용될 것이다.
실험 디자인
각 유형의 하나의 식물이 포터 타워를 사용하여 스프레이 될 것이다. 4개의 다른 유형의 잡초가 포터 스프레이 아래의 10cn 직경의 영역에 놓일 것이고 동시에 스프레이될 것이다. 식물의 성장 및 약해(phytotoxicity) 효과가 EPPO 가이드라인 PP1/135에 따라 특정 성장 간격으로 평가될 것이다. 5회의 반복이 각각의 종에 대해서 각 처리에서 수행되었다.
결과
결과가 표 4 및 표 5에 도시되어 있다. 표적 잡초가 특정 농도에서 특정 시간 간격에서 80% 이상의 괴사를 나타내면 'A'가 할당되었고, 50~80%의 괴사를 나타내면 'B'로 할당되었고, 50% 미만의 괴사를 나타내면 'C'로 할당되었다.
[표 4]
플루아지포프(Fluazifop) 유사체들
Figure pct00150

Figure pct00151

Figure pct00152

Figure pct00153

[표 5]
메조설퓨론(mesosulfuron) 유사체
Figure pct00154

Figure pct00155

Figure pct00156

Figure pct00157

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (IIa)의 화합물:

    Figure pct00158

    여기서, X는 NH, CH2 또는 O이고;
    Y1은 H, Y2는 W, OR5 및 H에서 독립적으로 선택되는 기이고, 그리고 Y3 및 Y4는 함께 =O 및 =NOR3 에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고; 또는 Y3은 H이고 Y4는 W, OR5 및 H 에서 독립적으로 선택되는 기이고, Y1 및 Y2는 함께 =O 및 =NOR3 에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고; 또는
    Figure pct00159
    는
    Figure pct00160
    이고; 또는
    Figure pct00161
    는
    Figure pct00162
    이고;
    W는 H, CN, CO2R5, CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CSNHR5 , CH2OR4, CONHR5 에서 독립적으로 선택되는 기이고;
    또는 Y2 및 W, 상기 Y2 및 W가 부착하는 원자들 및 상기 Y2 및 W의 부착 점 사이의 산소 원자는 함께 5개 원자로 구성된 고리를 형성하며 상기 고리에서 두 개의 원자는 산소이고, 상기 고리는 선택적으로 =O 또는 OR5 에서 선택되는 기로 치환되고;
    R3은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
    R4는 독립적으로 H 및 Ac에서 선택되는 기이고;
    R5는 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
    R6은 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이거나; 또는 두 개의 R6 기는 그들이 부착하는 원자들과 함께 5개 원자 또는 6개 원자로 구성된 고리를 형성하고;
    R7 및 R8은 할로 및 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 기이고;
    R9는 독립적으로 각 발생에서 할로, C1-C4 알킬, C1-C4-할로알킬에서 선택되는 기이고;
    전술한 알킬기, 할로알킬기, 페닐기 및 벤질기 각각은 선택적으로 치환되고 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개 치환기가 독립적으로 각 발생에서 옥소(oxo), 이미노(imino), 옥시모(oximo), 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4- 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시에서 선택되고;
    u는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이고; 그리고,
    v는 0, 1, 2, 3, 4, 5에서 선택되는 정수이고;
    단, 상기 화합물은 다음에 열거된 것에서 선택되는 화합물은 아니다:
    Figure pct00163
    ;
    Figure pct00164
    ; 및
    Figure pct00165
    .
  2. 제1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IId의 화합물
    Figure pct00166

    인 화합물.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    X는 CH2 또는 NH 인 화합물.
  4. 제1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 는 함께 =O를 형성하는 화합물.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 화합물은:

    Figure pct00167
    ;
    Figure pct00168
    ;
    Figure pct00169
    ;
    Figure pct00170
    ;
    Figure pct00171
    ;
    Figure pct00172
    ;
    Figure pct00173
    ; 및
    Figure pct00174
    에서 선택되는 화합물.
  6. 하기 화학식 I의 화합물로서,

    Figure pct00175
    ;
    상기 화학식 I에서, Z는 CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), 헤테로아릴(heteroaryl), CH2OR4 에서 독립적으로 선택되고;
    Q1 및 Q2는 S(O) 및 S(O)2 에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬(haloalkyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl)에서 독립적으로 선택되는 기이고;
    R4는 H, Ac에서 독립적으로 선택되는 기이고;
    R6은 독립적으로 각 발생에서 C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기이고; 또는 두 R6 기는 그들이 부착하는 원자와 함께 5원자 또는 6원자로 구성된 고리를 형성하고;
    상기 알킬기, 할로알킬기, 페닐기, 벤질기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 각 발생에서 옥소(oxo), 이미노(imino), 옥시모(oximo), 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 그리고 C1-C4 할로알콕시(haloalkoxy)에서 선택되는 화합물.
  7. 제6 항에 있어서,
    Q1 및 Q2는 모두 S(O)2 인 화합물.
  8. 제6 항에 있어서,
    상기 화합물은:

    Figure pct00176
    및

    Figure pct00177
    에서 선택되는 화합물.
  9. 하기 화학식 (X)의 화합물로서,

    Figure pct00178
    ;
    여기서, Z는 CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CH2OR4에서 독립적으로 선택되는 기이고;
    R3은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬(haloalkyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl)에서 선택되는 기이고;
    R4는 독립적으로 H, Ac에서 선택되는 기이고;
    R6은 독립적으로 각 발생에서 C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기이고; 또는 두 R6 기는 그들이 부착하는 원자와 함께 5원자 또는 6원자로 구성된 고리를 형성하고;
    R9 는 헤테로아릴기이고;
    상기 알킬기, 할로알킬기, 페닐기, 벤질기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 각 발생에서 옥 소(oxo), 이미노(imino), 옥시모(oximo), 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 그리고 C1-C4 할로알콕시(haloalkoxy)에서 선택되는 화합물.
  10. 제9 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (XI)의 화합물
    Figure pct00179

    인 화합물.
  11. 제9 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (XIV)의 화합물
    Figure pct00180

    인 화합물.
  12. 제9 항에 있어서,
    상기 화합물은:

    Figure pct00181
    ;
    Figure pct00182
    ;
    Figure pct00183
    ;
    Figure pct00184
    ; 그리고,
    Figure pct00185
    에서 선택되는 화합물.
  13. 하기 화학식 (XVI)의 화합물로서,

    Figure pct00186
    ;
    여기서, X는 CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), CH2OR5서 독립적으로 선택되는 기이고;
    R3은 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
    R5 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
    R6은 독립적으로 각 발생에서 C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기이고; 또는 두 R6 기는 그들이 부착하는 원자와 함께 5원자 또는 6원자로 구성된 고리를 형성하고;
    R19 는 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
    상기 알킬기, 할로알킬기, 페닐기 및 벤질기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 각 발생에서 옥소, 이미노, 옥시모, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4-알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 그리고 C1-C4 할로알콕시에서 선택되는 화합물.
  14. 제13 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (XVII)의 화합물
    Figure pct00187

    인 화합물
  15. 제13 항에 있어서,
    상기 화합물은:
    Figure pct00188
    ;
    Figure pct00189
    ;
    Figure pct00190
    ; 및
    Figure pct00191
    에서 선택되는 화합물.
  16. 하기 화학식 (XVIII)의 화합물로서,

    Figure pct00192
    ;
    여기서,
    Figure pct00193
    는
    Figure pct00194
    및
    Figure pct00195
    에서 선택되는 기이고;
    V1은 O 및 NH에서 선택되는 기이고;
    Y1은 H이고 Y2는 독립적으로 각 발생에서 OR5 및 H에서 선택되는 기이고; 또는 Y1 및 Y2는 함께 =O 및 =NOR3에서 독립적으로 선택되는 기를 형성하고;
    W는 C(O)NR18R19, CO2R5, CHO, CH=NOR3, CH(OR6)(OR6), 헤테로아릴 또는 CH2OR4에서 독립적으로 선택되는 기이고;
    R3은 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
    R4는 독립적으로 각 발생에서 H 및 Ac에서 선택되는 기이고;
    R5는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 페닐, 벤질에서 선택되는 기이고;
    R6은 독립적으로 각 발생에서 C1-C4 알킬, 벤질에서 선택되는 기이고; 또는 두 개의 R6 기는 그들이 부착하는 원자들과 함께 5개 원자 또는 6개 원자로 구성된 고리를 형성하고;
    R15, R16, R17은 독립적으로 각 발생에서 할로, C1-C4 알킬, C1-C4-할로알킬 및 시아노에서 선택되는 기이고;
    R18, R19는 독립적으로 각 발생에서 H, C1-C4 알킬, 페닐 및 벤질에서 선택되는 기이고;
    전술한 알킬기, 할로알킬기, 페닐기 및 벤질기는 선택적으로 치환되고, 이때 화학적으로 가능한 1 내지 3개의 치환기는 독립적으로 각 발생에서 옥소, 이미노, 옥시모, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, CO2H, CO2-(C1-C4 알킬), C(O)H, C1-C4-알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시에서 선택되고;
    a는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이고;
    b는 0, 1, 2에서 선택되는 정수이고;
    c는 0, 1, 2, 3, 4에서 선택되는 정수이며;
    단, Y1 및 Y2 가 함께 =O를 형성할 경우, W는 C(O)NHMe가 아닌 화합물.
  17. 제16 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (XX)의 화합물
    Figure pct00196

    인 화합물.
  18. 제16 항 또는 제17 항에 있어서,

    Figure pct00197
    는
    Figure pct00198
    인 화합물.
  19. 제16 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 CO2R5 인 화합물.
  20. 제18 항에 있어서,
    상기 화합물은:

    Figure pct00199
    ;
    Figure pct00200
    ; 및
    Figure pct00201
    에서 선택되는 화합물.
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