KR20150103746A

KR20150103746A - K-ras의 돌연변이 상태를 기준으로 하여 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20150103746A
Application number: KR1020157021321A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 피어스; 캐리 브래크만
Original assignee: 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
Priority date: 2013-01-11
Filing date: 2014-01-10
Publication date: 2015-09-11
Also published as: JP2016506908A; EP2943184A1; HK1217292A1; BR112015016466A2; US20140199405A1; ZA201504878B; IL239740A0; EP2943184A4; WO2014110408A1; AU2014205254A1; MX2015008889A; CA2897581A1

Abstract

본 발명은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및/또는 b) 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 투여함으로써 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

K-RAS의 돌연변이 상태를 기준으로 하여 암을 치료하는 방법 {METHOD FOR TREATING CANCER BASED ON MUTATION STATUS OF K-RAS}

관련 출원

본원은 2013년 1월 11일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/848,793, 2013년 1월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/752,417, 및 2013년 3월 11일에 출원된 미국 특허 출원 번호 13/794,712를 우선권 주장하며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

본 발명은 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 성공적인 치료의 반응성 및/또는 가능성을 결정하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

암은 미국에서 사망의 주요 원인이다. 췌장암은 모든 암 중 가장 높은 사망률 중 하나를 갖고, 2012년에 미국에서 추정된 37,390명의 사망을 야기한 것으로 예상된다. 문헌 [Cancer Facts and Figures, American Cancer Society (2012)]을 참조한다. 조합된 모든 병기의 췌장암의 경우, 1- 및 5-년 상대 생존률은 각각 26% 및 6%이다. 이러한 췌장암으로부터의 높은 사망률은, 적어도 부분적으로는, 진단 시점에서의 전이성 질환의 높은 발생률에 기인한다. 그 결과, 췌장암에 대한 치료 옵션은 매우 제한된다.

췌장암을 치료하기 위한 표준 1차 치료는 1996년에 미국 식품 의약품국 ("FDA")에서 승인된 겜시타빈 (예를 들어, 겜자르(GEMZAR)®)이다. 국부 진행성 췌장암에 걸린 126명의 환자의 임상 연구 (63명이 겜시타빈으로 치료됨)에서, 겜시타빈은 5-플루오로우라실 (5-FU)보다 중앙 전체 생존 (겜시타빈 5.7개월 대 5-FU 4.2개월), 질환 진행까지의 중앙 시간 (겜시타빈 2.1개월 대 5-FU 0.9개월), 및 임상 이익 반응 면에서 월등한 것으로 나타났다. 그러나, 겜시타빈이 1996년에 승인된 이후로 췌장암을 치료하기 위한 표준 완화적 요법이 되었지만, 췌장암 치료에서의 개선이 거의 없었다.

겜시타빈/에를로티닙 조합은 겜시타빈 단독요법에 비해 중앙 전체 생존 (6.4개월 대 6.0개월) 및 중앙 무진행 생존 (3.8개월 대 3.5개월)을 개선하였다. 문헌 [Moore et al., J. Clin. Oncol. 25:1960-1966 (2007)]을 참조한다. 전체 생존 및 무진행 생존에서의 이러한 매우 소폭의 개선 (각각 0.4개월 및 0.3개월)을 기초로, FDA는 2005년에 겜시타빈/에를로티닙 조합을 승인하였다. 그의 승인에도 불구하고, 겜시타빈/에를로티닙 조합은 겜시타빈/에를로티닙 조합과 연관된 부작용 및 겜시타빈 단독요법에 비해 생존에 대한 최소의 개선 때문에 췌장암을 치료하기 위한 표준 치료로서 광범위하게 사용되지 않았다. 문헌 [Nieto et al., The Oncologist, 13:562-576 (2008)]을 참조한다.

알부민-기재 나노입자 조성물은 실질적으로 수불용성 약물, 예컨대 탁산을 전달하기 위한 약물 전달 시스템으로서 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 및 6,537,579, 7,820,788, 및 7,923,536을 참조한다. 파클리탁셀의 알부민 안정화된 나노입자 제제인 아브락산(Abraxane)®은 2005년에 미국에서 및 이후 다양한 다른 국가에서 전이성 유방암 치료용으로 승인되었다. 최근에는 미국에서 비소페포 폐암 치료용으로 숭인되었고, 또한 치료하기 곤란한 암, 예컨대 췌장암 및 흑색종을 치료하기 위한 다양한 임상 시험에서 치료 효능을 나타냈다.

겜시타빈과 조합된 알부민-기재 파클리탁셀 나노입자 조성물 (예를 들어, 아브락산®)은 진행성 췌장암에서 잘 용인되는 것으로 I/II상 연구에서 밝혀졌고, 항종양 활성의 증거를 나타냈다. 예를 들어, 미국 특허 출원 번호 2006/0263434; 문헌 [Maitra et al., Mol. Cancer Ther. 8(12 Suppl): C246 (2009); Loehr et al., J. of Clinical Oncology 27 (15S) (May 20 Supplement): 200, Abstract No. 4526 (2009); Von Hoff et al., J. of Clinical Oncology 27(15S)(May 20 Supplement), Abstract No. 4525 (2009); 및 Kim et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 46, Abstract No. 1440 (2005)]을 참조한다.

종양원성 K-ras 돌연변이는 췌장암을 비롯한 다양한 암에서 확인되었다. 문헌 [Laghi et al., Oncogene., 2002, 21:4301-4306; Jarell et al., Biologics., 2007, 1(4):407-14; Fernandez-Medarde et al., Genes Cancer., 2011, 2(3):344-58]을 참조한다. K-ras 돌연변이는 겜시타빈 단독요법 또는 조합 요법으로 췌장암을 치료하기 위한 마커로서 연구되었지만, K-ras 돌연변이 상태에 따른 겜시타빈 요법에 대한 유익한 반응률은 관찰되지 않았다. 문헌 [Kim et al., Mol. Cancer Ther., 2011, 10(10):1993-1999]을 참조한다.

본원에 언급된 모든 공개공보, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본원은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체 (예컨대 인간 개체)에게 투여 (예컨대 정맥내 투여)하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이를 갖는 것인, 개체 (예컨대 인간 개체)에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체 (예컨대 인간 개체)에게 투여 (예컨대 정맥내 투여)하는 것을 포함하며, 여기서 K-ras 돌연변이 상태가 치료를 위한 개체를 선택하는 기준으로서 사용되는 것인, 개체 (예컨대 인간 개체)에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체가 K-ras 돌연변이를 갖는 경우에 개체가 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열에서 검출된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 단백질을 코딩하는 핵산에서 검출된다.

상기 임의의 실시양태에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 치료제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 치료제는 동시에 투여된다.

상기 임의의 실시양태에 따른 일부 실시양태에서, 조성물 내 나노입자는 알부민으로 코팅된 탁산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 내 나노입자는 약 200 nm 미만의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 nab-파클리탁셀 (아브락산®)이다. 상기 임의의 실시양태에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하기 전에 K-ras 돌연변이 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 K-ras 돌연변이 상태를 대조군과 비교하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체가 K-ras 돌연변이를 갖는 경우에 개체가 치료를 위해 선택된다. 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열 (서열 2의 K-ras 서열에 상응하는 위치)의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

또 다른 측면에서, 1) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 2) K-ras 돌연변이 상태를 결정하기 위한 작용제를 포함하는 키트가 제공된다.

본원에 기재된 방법에 유용한 조성물 (예컨대 제약 조성물), 의약, 키트 및 단위 투여량이 또한 제공된다.

본 발명의 이들 및 기타 측면 및 이점은 후속되는 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본원에 기재된 다양한 실시양태의 특성 중 하나, 일부 또는 전부가 조합되어 본 발명의 다른 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 이해된다.

본 발명은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하는 알부민-기재 탁산 나노입자 조성물을 사용한 치료 방법을 제공한다. 한 측면에서, K-ras 돌연변이를 갖는 개체에게 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하고, 일부 실시양태에서는 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 추가로 투여함으로써 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 개체에게 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하고, 일부 실시양태에서는 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 추가로 투여하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, K-ras 돌연변이 상태를 결정하는 것을 포함하는, 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 및 일부 실시양태에서는 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 사용하여 개체를 선택하는 (확인하는 것 포함) 방법이 제공된다.

K-ras 돌연변이 상태는 또한 다음 중 어느 하나를 결정하는데 유용할 수 있다: (a) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (b) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (e) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (f) 투여량 조정; (g) 임상 이익의 가능성 예측.

정의

본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯하여 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적상, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 질환으로부터 기인하는 하나 이상의 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화 (예를 들어, 질환 악화의 예방 또는 지연), 질환 전파 (예를 들어, 전이)의 예방 또는 지연, 질환 재발의 예방 또는 지연, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선, 질환 완화 (부분적 또는 전체)의 제공, 질환 치료에 필요한 하나 이상의 다른 의약 용량의 감소, 질환 진행의 지연, 삶의 질 증가, 및/또는 생존의 연장. 암의 병리학적 결과의 감소가 "치료"에 또한 포괄된다. 본 발명의 방법은 이러한 치료 측면들 중 임의의 하나 이상을 고려한다.

용어 "개체"는 포유동물을 지칭하며, 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.

본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 암 발달 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환을 가질 수 있거나 가지지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 이전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 암 발달과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 소위 위험 인자를 하나 이상 갖는다는 것을 나타낸다. 이러한 위험 인자들 중 하나 이상을 갖는 개체는 이러한 위험 인자(들)이 없는 개체보다 암이 발달할 확률이 더 높다.

"보조 세팅"은 개체가 암의 병력이 있었고, 수술 (예를 들어, 수술 절제), 방사선요법 및 화학요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 요법에 대해 일반적으로 (그러나 반드시는 아님) 반응성이었던 임상 세팅을 지칭한다. 그러나, 암의 병력 때문에, 이러한 개체는 질환 발달의 위험이 있는 것으로 간주된다. "보조 세팅"에서의 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 나타낸다. 위험의 정도 (예를 들어, 보조 세팅에서의 개체가 "고위험" 또는 "저위험"으로 간주될 때)는 여러 인자, 가장 통상적으로는 최초로 치료되었을 때의 질환의 정도에 좌우된다.

"신보조 세팅"은 방법이 주요/결정적 요법 전에 수행되는 임상 세팅을 지칭한다.

본원에 사용된 암 발달의 "지연"은 질환의 연기, 저해, 둔화, 지체, 안정화 및/또는 발달 연기를 의미한다. 이러한 지연은 치료할 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환이 발달하지 않는 예방을 포괄할 수 있다. 암의 발달을 "지연시키는" 방법은 방법을 사용하지 않는 것과 비교했을 때, 소정의 시간 틀에서 질환 발달 확률을 감소시키고/거나 소정의 시간 틀에서 질환 정도를 감소시키는 방법이다. 전형적으로 이러한 비교는 통계학적으로 유의한 수의 대상체를 사용하는 임상 연구를 기초로 한다. 컴퓨터 축 단층촬영 (CAT 스캔), 자기 공명 영상화 (MRI), 복부 초음파, 응고 시험, 동맥조영술 또는 생검을 포함하나 이에 제한되지는 않는 표준 방법을 사용하여 암 발달이 검출가능할 수 있다. 발달은 또한 초기에 검출불가능할 수 있으며 발생, 재발 및 발병을 포함하는 암 진행을 지칭할 수 있다.

본원에 사용된 "조합 요법"은 제1 작용제가 또 다른 작용제와 함께 투여되는 것을 의미한다. "와 함께"는 또 다른 치료 양식에 추가로 하나의 치료 양식의 투여, 예컨대 동일한 개체에게 다른 작용제의 투여에 추가로 본원에 기재된 나노입자 조성물의 투여를 지칭한다. 따라서, "와 함께"는 개체에게 다른 치료 양식을 전달하기 전, 전달하는 동안 또는 전달한 후에 하나의 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다. 이러한 조합은 단일 치료 요법의 일부인 것으로 간주된다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 병태 또는 질환을 치료하기에, 예컨대 그의 증상 중 하나 이상을 개선, 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 암과 관련하여, 유효량은 종양 축소를 야기하고/거나 종양 성장 속도를 감소시키고/거나 (예컨대 종양 성장을 억제함) 또는 기타 원치 않는 세포 증식을 방지하거나 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 발달을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 방지하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 유효량의 약물 또는 조성물은 (i) 암세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제하거나, 지체시키거나, 둔화시킬 수 있고, 바람직하게는 그를 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제할 수 있고/거나 (즉, 어느 정도 둔화시키고, 바람직하게는 정지시킴); (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/거나; (vi) 종양 발생 및/또는 재발을 방지하거나 지연시킬 수 있고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 해소시킬 수 있다.

본원에 사용된 용어 "동시 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5 또는 1분 중 어느 하나 이하의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제1 요법 및 제2 요법이 동시에 투여될 때, 제1 요법 및 제2 요법은 동일한 조성물 내에 함유될 수 있거나 (예를 들어, 제1 요법 및 제2 요법 둘 다를 포함하는 조성물), 또는 별개의 조성물들 내에 함유될 수 있다 (예를 들어, 한 조성물 내에 제1 요법이, 또 다른 조성물 내에 제2 요법이 함유됨).

본원에 사용된 용어 "순차적 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 이하, 예컨대 약 20, 30, 40, 50, 60분 또는 그 초과 중 어느 하나 이하의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제1 요법 또는 제2 요법 중 어느 쪽이든 먼저 투여될 수 있다. 제1 요법 및 제2 요법은 별개의 조성물들 내에 함유되고, 이러한 조성물들은 동일한 패키지 또는 키트 또는 상이한 패키지 또는 키트 내에 함유될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "공동 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법의 투여와 제2 요법의 투여가 서로 중첩되는 것을 의미한다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 상용성인"은 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하고, 예를 들어 상기 물질은 임의의 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 그것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여되는 제약 조성물에 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학적 시험 및 제조 시험의 요구 표준을 충족시키고/거나 미국 식품 의약품국에 의해 제조된 불활성 요소 지침에 포함된다.

본원에 사용된 "유해 사례" 또는 "AE"는 시판 제약 제품을 투여받은 개체, 또는 연구 또는 비-연구 제약 작용제를 투여받은, 임상 시험에 참여 중인 개체에서의 임의의 원치않는 의학적 사건을 지칭한다. AE는 개체의 치료와 반드시 인과 관계가 있는 것은 아니다. 따라서, AE는 의약품에 관련되는 것으로 간주되는지 또는 그렇지 않은지 여부와 관계 없이, 의약품의 사용과 시간적으로 연관된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후, 증상 또는 질환일 수 있다. AE는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 기존 질병의 악화; 기존 에피소드성 사례 또는 병태의 빈도 또는 강도의 증가; 연구 시작 전에 존재하였을 수 있더라도 연구 약물 투여 후에 검출 또는 진단된 병태; 및 기준선에서 존재하였고 연구 시작 후에 악화된 계속 지속되는 질환 또는 증상. AE는 일반적으로 다음을 포함하지 않는다: 의학적 또는 외과적 절차 (예를 들어, 수술, 내시경검사, 발치 또는 수혈); 그러나, 절차로 이어지는 병태는 유해 사례임; 악화되지 않은, 연구 시작 시에 존재하거나 검출된 기존 질환, 병태 또는 실험실 이상; 부적당한 의학적 사건과 관련되지 않은, 선택적 목적으로 행해진 입원 또는 절차 (예를 들어, 미용 또는 선택적 수술을 위한 입원 또는 사회적/편의 입원); 개체의 병태에 대해 예상되는 것보다 더 중증인 것을 제외한, 연구 중인 질환 또는 이러한 질환과 연관된 징후/증상; 및 어떠한 임상 징후 또는 증상도 없는 연구 약물의 과량투여.

본원에 사용된 "심각한 유해 사례" 또는 (SAE)는 임의의 용량에서 다음와 같은 경우를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 부적당한 의학적 사건을 지칭한다: a) 치명적이거나; b) 생명을 위협하거나 (발생한 사례로부터의 즉각적인 사망 위험으로 정의됨); c) 지속적 또는 유의한 장애 또는 불능을 유발하거나; d) 입원환자의 입원을 요구하거나 기존 입원을 연장하거나 (예외: 연구 동안 악화되지 않았던 기존 병태의 선택적 치료를 위한 입원은 유해 사례라고 간주되지 않음. 입원 동안 발생한 합병증은 AE이고, 합병증으로 인해 입원이 연장된다면 그 사례는 심각함); e) 의약을 투여받은 개체의 자손에서 선천성 이상/출생 결함이 있거나; 또는 f) 개체를 위태롭게 할 수 있거나 또는 개체의 기저 질환과 명백하게 관련이 없는 한 상기 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위해 개입을 필요로 할 수 있는, 상기 정의에 포함되지 않은 병태. "효능 결핍" (진행성 질환)은 AE 또는 SAE로 간주되지 않는다. 효능 결핍으로부터 초래되는 징후 및 증상 또는 임상 후유증은 이들이 AE 또는 SAE 정의를 충족시킨다면 보고되어야 한다.

하기 정의는 표적 병변을 기준으로 하여 반응을 평가하는데 사용될 수 있다: "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭하고; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 최장 직경의 합 (SLD)을 참조하여 표적 병변의 SLD의 적어도 30% 감소를 지칭하고; "안정 질환" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후의 최하 SLD를 참조하여 PR에 부합하는 표적 병변의 충분한 수축도 아니고 PD에 부합하는 충분한 증가도 아닌 상태를 지칭하고; "진행성 질환" 또는 "PD"는 치료가 시작된 이후에 기록된 최하 SLD 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재를 참조하여 표적 병변의 SLD의 적어도 20% 증가를 지칭함.

반응 평가의 하기 정의는 비-표적 병변을 평가하는데 사용될 수 있다: "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 비-표적 병변의 소멸을 지칭하고; "안정 질환" 또는 "SD"는 CR 또는 PD에 부합하지 않는 하나 이상의 비-표적 병변의 지속을 지칭하고; "진행성 질환" 또는 "PD"는 기존 비-표적 병변(들)의 "명확한 진행"을 지칭하거나 또는 하나 이상의 새로운 병변(들)의 출현이 진행성 질환으로 간주됨 (대상체에 대한 PD가 한 시점에 대해 오직 비-표적 병변(들)의 진행을 기초로 평가되려면, 추가의 기준이 충족될 필요가 있음).

"무진행 생존" (PFS)은 암이 성장하지 않는 치료 동안 및 치료 후의 시간의 길이를 나타낸다. 무진행 생존은 개체가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 개체가 안정 질환을 경험한 시간의 양을 포함한다.

요법에 대한 "완전 반응" (CR)은 종양 및 모든 질환 증거가 소멸된, 평가가능하지만 측정불가능한 질환을 갖는 개체를 정의한다.

요법에 대한 "부분 반응" (PR)은 완전 반응보다 적은 어떤 것을 가지는 개체가 단순하게 부분 반응을 나타냄으로 분류되었음을 정의한다.

"안정 질환" (SD)은 개체가 안정함을 나타낸다.

"상관관계가 있다" 또는 "상관관계가 있는"은 임의의 방식으로 제1 분석 또는 프로토콜의 성능 및/또는 결과를 제2 분석 또는 프로토콜의 성능 및/또는 결과와 비교하는 것을 의미한다. 예를 들어, 제1 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용하여 제2 분석 또는 프로토콜을 수행하여야 하는지의 여부를 결정할 수 있다. 유전자 발현 분석 또는 프로토콜의 실시양태와 관련하여, 유전자 발현 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용하여 특정 치료 요법을 수행하여야 하는지의 여부를 결정할 수 있다.

본원에서 용어 "예측하는" 또는 "예측"은 개체가 치료 요법에 대하여 유리하게 또는 불리하게 반응할 가능성을 지칭하는데 사용된다.

본원에 사용된 "치료 시작 시점" 또는 "기준선"은 치료에 대한 제1 노출시 또는 노출 이전의 시간 기간을 지칭한다.

본원에 사용된 "평가를 보조하는" 방법은 임상 결정을 내리는데 도움이 되며 평가와 관련하여 결정적일 수 있거나 결정적이 아닐 수 있는 방법을 지칭한다.

본원에 사용된 "반응할 가능성" 또는 "반응성"은 종양 크기 또는 질환 또는 질환 진행의 증거에서의 측정가능한 감소, 완전 반응, 부분 반응, 안정 질환, 무진행 생존의 증가 또는 연장, 또는 전체 생존의 증가 또는 연장으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는, 임의의 종류의 임상 또는 비-임상 개선 또는 양성 반응을 지칭한다.

본원에 사용된 "샘플"은, 예를 들어 물리적, 생화학적, 화학적, 생리학적 및/또는 유전적 특징을 기준으로 하여 특징규명되고/거나 확인되는 분자를 함유하는 조성물을 지칭한다.

본원에 사용된 "세포"는 특정한 대상 세포, 뿐만 아니라 이러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭하는 것으로 이해된다. 돌연변이 또는 환경적 영향에 기인하여 다음 세대에서 특정 변형이 발생할 수 있기 때문에, 사실상 이러한 자손은 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 이는 여전히 본원에 사용된 용어의 범주 내에 포함된다.

"치료의 개시 전에 또는 개시시에" 결정된 K-ras 돌연변이 상태는 개체가 본원에 기재된 치료 양식의 제1 투여를 받기 전에 개체에서 결정된 K-ras 돌연변이 상태이다.

본원에 기재된 치료(들)에 "적합한" 개체를 포함하는 "적합할 수 있는" 개체는, 상기 치료의 투여로부터 아마도 이익을 얻을 개체이다. 반대로, 본원에 기재된 치료(들)에 "부적합한" 개체를 포함하는 "적합하지 않을 수 있는" 또는 "부적합할 수 있는" 개체는, 상기 치료의 투여로부터 아마도 이익을 얻을 수 없는 개체이다.

본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해된다.

본원에서 값 또는 파라미터에 대해 언급되는 "약"은 해당 값 또는 파라미터 자체에 대해 지시된 변화를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.

본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수형은 문맥상 달리 분명하게 언급되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.

통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 평가되고/거나, 치료를 위해 선택되고/거나, 치료를 받는 개체는 이러한 활동을 필요로 하는 개체이다.

치료 방법

본 발명은 한 실시양태에서, 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것에 의하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이 상태 (예컨대 K-ras G12 돌연변이 상태, 즉 서열 2에 상응하는 G12 위치에서의 돌연변이)를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것에 의하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이 상태 (예컨대 K-ras G12 돌연변이 상태)를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자 (약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함함)를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이 상태 (예컨대 K-ras G12 돌연변이 상태)를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀) 및 (ii) 유효량의 겜시타빈을 인간 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이 상태 (예컨대 K-ras G12 돌연변이 상태)를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 인간 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 단백질을 코딩하는 핵산에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예를 들어, K-ras G12 돌연변이 상태)는 대조군 (예컨대 본원에 기재된 임의의 대조군)에 비교함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 야생형 K-ras를 갖는 개체는 치료를 위해 선택되지 않는다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이를 갖는 개체가 치료를 위해 선택된다. 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

본원에 사용된 "을 기준으로 하여"는 본원에 기재된 바와 같은 개체 특징을 평가, 결정 또는 측정하는 것 (및 바람직하게는 치료를 받는데 적합한 개체를 선택하는 것)을 포함한다. K-ras 돌연변이 상태가 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법을 선택, 평가, 측정 또는 결정하기 위한 "기준으로서 사용"되는 경우에, K-ras 돌연변이 상태는 치료 전 및/또는 동안에 결정되고, 수득된 상태는 임상의에 의해 다음 중 어느 하나를 평가하는데 사용된다: (a) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (b) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (e) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (f) 투여량 조정; 또는 (g) 임상 이익의 가능성 예측.

일부 실시양태에서, 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것에 의하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량, 및 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것에 의하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자 (약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함함)를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 (ii) 유효량의 겜시타빈을 인간 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 인간 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 단백질을 코딩하는 핵산에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예를 들어, K-ras G12 돌연변이 상태)는 대조군 (예컨대 본원에 기재된 임의의 대조군)에 비교함으로써 결정된다. 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12D, G12V, G13D, Q61K, Q61R, Q61L, Q61H 및 F156L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13D 및 Q61L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V 및 G13D로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, (a) 개체에서의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체에서의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량, 및 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체에서의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) (i) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자 (약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함함)를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 (ii) 유효량의 겜시타빈을 인간 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 인간 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 단백질을 코딩하는 핵산에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예를 들어, K-ras G12 돌연변이 상태)는 대조군 (예컨대 본원에 기재된 임의의 대조군)에 비교함으로써 결정된다. 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12D, G12V, G13D, Q61K, Q61R, Q61L, Q61H 및 F156L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13D 및 Q61L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V 및 G13D로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, (a) 개체에서의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고 (예를 들어, 확인하고); (c) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체에서의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고 (예를 들어, 확인하고); (c) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량, 및 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체에서의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고 (예를 들어, 확인하고); (c) (i) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자 (약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함함)를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고 (예를 들어, 확인하고); (c) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 (ii) 유효량의 겜시타빈을 인간 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 단백질을 코딩하는 핵산에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예를 들어, K-ras G12 돌연변이 상태)는 대조군 (예컨대 본원에 기재된 임의의 대조군)에 비교함으로써 결정된다. 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12D, G12V, G13D, Q61K, Q61R, Q61L, Q61H 및 F156L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13D 및 Q61L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V 및 G13D로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

본 발명은 한 실시양태에서, 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것에 의하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량, 및 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것에 의하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자 (약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함함)를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 (ii) 유효량의 겜시타빈을 인간 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는 것인, 인간 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 단백질을 코딩하는 핵산에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예를 들어, K-ras G12 돌연변이 상태)는 대조군 (예컨대 본원에 기재된 임의의 대조군)에 비교함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이를 갖는 개체가 치료를 위해 선택된다. 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12D, G12V, G13D, Q61K, Q61R, Q61L, Q61H 및 F156L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13D 및 Q61L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V 및 G13D로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예컨대 K-ras G12 돌연변이 상태)를 결정하는 것을 포함하는, 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 사용하여 치료하기 위한 암 (예컨대 췌장암)을 갖는 개체를 선택하는 (확인하는 것 포함) 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예컨대 K-ras G12 돌연변이 상태)를 결정하는 것을 포함하는, i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 및 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 사용하여 치료하기 위한 암 (예컨대 췌장암)을 갖는 개체를 선택하는 (확인하는 것 포함) 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예컨대 K-ras G12 돌연변이 상태)를 결정하는 것을 포함하는, (i) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자 (약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함함)를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 사용하여 치료하기 위한 암 (예컨대 췌장암)을 갖는 개체를 선택하는 (확인하는 것 포함) 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예컨대 K-ras G12 돌연변이 상태)를 결정하는 것을 포함하는, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀), 및 (ii) 유효량의 겜시타빈을 사용하여 치료하기 위한 암 (예컨대 췌장암)을 갖는 개체를 선택하는 (확인하는 것 포함) 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 단백질을 코딩하는 핵산에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태 (예를 들어, K-ras G12 돌연변이 상태)는 대조군 (예컨대 본원에 기재된 임의의 대조군)에 비교함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이를 갖는 개체가 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 야생형 K-ras를 갖는 개체는 치료를 위해 선택되지 않는다. 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12D, G12V, G13D, Q61K, Q61R, Q61L, Q61H 및 F156L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13D 및 Q61L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V 및 G13D로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 결정하고, b) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 췌장암 (예컨대 전이성 췌장암 또는 국부 진행성 절제불가능 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 췌장암 (예컨대 전이성 췌장암 또는 국부 진행성 절제불가능 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; b) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 췌장암 (예컨대 전이성 췌장암 또는 국부 진행성 절제불가능 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 "NSCLC")을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 결정하고, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 폐암 (예컨대 NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 카르보플라틴을 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 폐암 (예컨대 NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체에서의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; b) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 폐암 (예컨대 NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 5-FU (플루오로우라실), 카페시타빈, 옥살리플라틴 또는 이리노테칸)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 결장직장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 결정하고, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 5-FU (플루오로우라실), 카페시타빈, 옥살리플라틴 또는 이리노테칸)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 결장직장암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 5-FU (플루오로우라실), 카페시타빈, 옥살리플라틴 또는 이리노테칸)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 결장직장암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 상태를 평가하고; b) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 5-FU (플루오로우라실), 카페시타빈, 옥살리플라틴 또는 이리노테칸)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 결장직장암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 결정하고, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 흑색종 (예컨대 전이성 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 흑색종 (예컨대 전이성 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 상태를 평가하고; b) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종 (예컨대 전이성 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12D, G12V, G13D, Q61K, Q61R, Q61L, Q61H 및 F156L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 결정하고, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 유방암 (예컨대 전이성 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 유방암 (예컨대 전이성 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 상태를 평가하고; b) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 유방암 (예컨대 전이성 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13D 및 Q61L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 난소암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 결정하고, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 상태를 평가하고; b) 개체에서의 K-ras 돌연변이를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 임의로 (ii) 유효량의 또 다른 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여 (예를 들어 정맥내로)하는 것을 포함하는, 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V 및 G13D로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에서의 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 K-ras 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 개체에서 췌장암 (예컨대 전이성 췌장암 또는 국부 진행성 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고 (예를 들어, 확인하고); (b) a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 췌장암 (예컨대 전이성 췌장암 또는 국부 진행성 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고 (예를 들어, 확인하고); (c) a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 췌장암 (예컨대 전이성 췌장암 또는 국부 진행성 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 5-FU (플루오로우라실), 카페시타빈, 옥살리플라틴 및 이리노테칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에서의 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 개체에서 암 (예컨대 결장직장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 K-ras 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 5-FU (플루오로우라실), 카페시타빈, 옥살리플라틴 및 이리노테칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 개체에서 결장직장암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; (b) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 5-FU (플루오로우라실), 카페시타빈, 옥살리플라틴 및 이리노테칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 결장직장암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (b) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; (c) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 5-FU (플루오로우라실), 카페시타빈, 옥살리플라틴 및 이리노테칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 결장직장암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서의 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 개체에서 암 (예컨대 폐암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 K-ras 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 개체에서 폐암 (예컨대 NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 폐암 (예컨대 NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; b) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 폐암 (예컨대 NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에서의 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 개체에서 암 (예컨대 흑색종)을 치료하는 방법에 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 K-ras 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 개체에서 흑색종 (예컨대 전이성 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 흑색종 (예컨대 전이성 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; b) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61 또는 F156 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 흑색종 (예컨대 전이성 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12D, G12V, G13D, Q61K, Q61R, Q61L, Q61H 및 F156L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서의 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 개체에서 암 (예컨대 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 K-ras 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 개체에서 유방암 (예컨대 전이성 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 유방암 (예컨대 전이성 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; b) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 유방암 (예컨대 전이성 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13D 및 Q61L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 카르보플라틴)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에서의 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 개체에서 암 (예컨대 난소암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 K-ras 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 b) 유효량의 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 개체에서 난소암 (예컨대 전이성 난소암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 난소암 (예컨대 전이성 난소암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; b) 개체가 K-ras 아미노산 서열의 G12 또는 G13 중 하나 이상에서의 돌연변이를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 베바시주맙)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 난소암 (예컨대 전이성 난소암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12A, G12D, G12V 및 G13D로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

또한, 암을 가진 개체가 i) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 유효량의 치료제를 포함하는 치료에 대해 반응할 가능성이 보다 많거나 또는 반응할 가능성이 보다 적은지 여부를 평가하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에서의 K-ras 돌연변이 상태를 결정하는 것을 포함하며, 여기서 K-ras 돌연변이는 개체가 치료에 대해 반응할 가능성이 보다 많음을 나타내고, 야생형 K-ras는 개체가 치료에 대해 반응할 가능성이 보다 적음을 나타내는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 i) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량, 및/또는 ii) 유효량의 치료제를 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 양은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 양은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 결정된다.

일부 실시양태에서, 참조와 비교된 K-ras 돌연변이는 a) 개체가 치료에 대해 반응할 가능성이 보다 많거나 또는 b) 개체가 치료를 위해 선택됨을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 참조와 비교된 야생형 K-ras는 a) 개체가 치료에 대해 반응할 가능성이 보다 적거나 또는 b) 개체가 치료를 위해 선택되지 않음을 나타낸다.

개체에서의 K-ras 돌연변이 상태는 개체로부터의 샘플을 분석함으로써 결정될 수 있다. 적합한 샘플은 종양 조직, 종양에 인접한 정상 조직, 종양에서 먼 정상 조직 또는 말초 혈액 림프구를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 조직이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 암 세포, 예컨대 미세 바늘 흡인술의 암 세포 (예를 들어, 췌장암 세포) 또는 복강경검사로 수득된 암 세포 (예를 들어, 췌장암 세포)를 함유하는 생검이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 분석 전에 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 분석 전에 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 K-ras 단백질 또는 그의 단편을 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 K-ras 유전자 또는 그의 단편을 인식하는 핵산과 혼합된다.

일부 실시양태에서, 샘플은 순환 전이성 암 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액으로부터 순환 종양 세포 (CTC)를 분류함으로써 수득된다. 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착되어 체액을 순환한다. 또 다른 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착되어 혈류를 순환한다. 추가 실시양태에서, CTC는 전이의 지표이다. 일부 실시양태에서, CTC는 췌장암 세포이다. 일부 실시양태에서, CTC는 결장직장암 세포이다. 일부 실시양태에서, CTC는 비소세포 폐 암종 세포이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 나노입자 내 탁산은 알부민으로 코팅된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 계면활성제가 실질적으로 없다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 약 30분 미만에 걸쳐 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 약 50 mg/m² 내지 약 125 mg/m²의 용량의 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 용량은 약 50 mg/m², 약 75 mg/m², 또는 약 100 mg/m²이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 비경구 투여를 포함한다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 탁산 및 알부민를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 정맥내 투여를 포함한다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 매주 투여를 포함한다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 임의의 스테로이드 예비투약 및/또는 G-CSF 예방 없이 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 투여를 포함한다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 치료제는 순차적으로 투여된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg의 치료제의 양 (용량)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 양 (용량)은 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg 또는 약 50 mg/kg이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 치료제의 경구 투여를 포함한다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 치료제의 매주 투여를 포함한다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료제는 겜시타빈이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 담도암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 안암, 생식관암, 조혈 및 림프성 조직 암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 소장암, 위암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 1차 요법이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 본원에 기재된 방법으로 치료받을 수 있는 췌장암은 외분비 췌장암 및 내분비 췌장암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 외분비 췌장암은 선암종, 선방 세포 암종, 선편평상피 암종, 콜로이드 암종, 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종, 간세포양 암종, 관내 유두상-점액성 신생물, 점액성 낭성 신생물, 췌장모세포종, 혈청 낭선종, 인환 세포 암종, 고형 및 가성유두상 종양, 췌장관 암종, 및 미분화 암종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 외분비 췌장암은 췌장관 암종이다. 내분비 췌장암은 인슐린종 및 글루카곤종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 초기 췌장암, 비-전이성 췌장암, 원발성 췌장암, 절제된 췌장암, 진행성 췌장암, 국부 진행성 췌장암, 전이성 췌장암, 절제불가능 췌장암, 완화 상태의 췌장암, 재발성 췌장암, 보조 세팅의 췌장암, 또는 신보조 세팅의 췌장암 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 국부 진행성 췌장암, 절제불가능 췌장암 또는 전이성 췌장관 암종이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 겜시타빈-기반 요법에 대해 저항성이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 겜시타빈-기반 요법에 대해 불응성이다.

일부 실시양태에서, 개체는 췌장암 (예컨대 전이성 암)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 국부 진행성 절제불가능 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 췌장암의 주요 위치는 췌장의 머리이다. 일부 실시양태에서, 췌장암의 주요 위치는 췌장의 몸체이다. 일부 실시양태에서, 췌장암의 주요 위치는 췌장의 꼬리이다. 일부 실시양태에서, 개체는 간에서 전이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 폐 전이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 복막 암종증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장암의 진단시에 병기 IV 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 3개 이상의 전이 부위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 3개 초과의 전이 부위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 ≥ 59 x ULN (정상 상한치)인 혈청 CA19-9 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 70 내지 80의 카르노프스키 수행 상태(Karnofsky performance status, KPS)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장의 선암종을 갖는다.

일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 (ii) 유효량의 겜시타빈을 인간 개체에게 정맥내 투여 (예컨대 약 30분 내지 약 40분에 걸친 정맥내 주입에 의함)하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 내 파클리탁셀의 용량은 각 28일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 125 mg/m²이고, 겜시타빈의 용량은 각 28일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 1000 mg/m²이고, 개체는 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 인간 개체에서 췌장의 국부 진행성 절제불가능 또는 전이성 선암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈은 나노입자 조성물의 투여 완료 직후에 투여된다.

일부 실시양태에서, (i) 유효량의 nab-파클리탁셀 (예를 들어 약 5 mg/ml nab-파클리탁셀); 및 (ii) 유효량의 겜시타빈을 인간 개체에게 정맥내 투여 (예컨대 약 30분 내지 약 40분에 걸친 정맥내 주입에 의함)하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 내 파클리탁셀의 용량은 각 28일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 125 mg/m²이고, 겜시타빈의 용량은 각 28일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 1000 mg/m²이고, 개체는 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이)를 갖는 것인, 인간 개체에서 췌장의 국부 진행성 절제불가능 또는 전이성 선암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈은 나노입자 조성물의 투여 완료 직후에 투여된다.

본원에 기재된 임의의 방법은 하기 목적 중 임의의 하나 이상을 위해 사용될 수 있다: 암의 하나 이상의 증상의 완화, 암 진행의 지연, 암 종양 크기의 축소, 암 기질의 붕괴 (예컨대 파괴), 암 종양 성장의 억제, 전체 생존의 연장, 무질환 생존의 연장, 암 질환 진행까지의 시간의 연장, 암 종양 전이의 예방 또는 지연, 기존의 암 종양 전이의 감소 (예컨대 근절), 기존의 암 종양 전이의 발생 또는 부담의 감소, 암 재발의 예방, 및/또는 암의 임상 이익의 개선.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 조성물 내 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.

본원에 기재된 K-ras 돌연변이는 여러 암에서 확인되었다. 본원의 임의의 방법의 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 표 1에 개시된 하나 이상의 위치에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 표 1에 개시된 하나의 위치에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 또 다른 추가 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 유전자의 엑손 2에서 결정된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 유전자의 엑손 3에서 결정된다.

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 단백질을 코딩하는 핵산과 비교하여 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 단백질을 코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다:

(서열 1)

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 단백질을 코딩하는 아미노산 서열과 비교하여 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 단백질을 코딩하는 아미노산 서열은 다음을 포함한다:

(서열 2)

일부 실시양태에서, K-ras 단백질을 코딩하는 아미노산은 진뱅크 수탁 번호 NP_004976.2에 의해 확인된다. 다른 실시양태에서, K-ras 단백질을 코딩하는 아미노산은 진뱅크 수탁 번호 NP_203524.1에 의해 확인된다.

일부 실시양태에서, K-ras 단백질을 코딩하는 mRNA는 진뱅크 수탁 번호 NM_004985.3에 의해 확인된다. 다른 실시양태에서, K-ras 단백질을 코딩하는 mRNA는 진뱅크 수탁 번호 NM_033360.2에 의해 확인된다.

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 유전자의 엑손 2에서 결정된다.

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 유전자의 엑손 3에서 결정된다.

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 침묵 돌연변이를 포함한다.

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 평가된 K-ras 돌연변이는 표 1에 기재된 K-ras 유전자 돌연변이 및/또는 K-ras 단백질 돌연변이를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 표 1에 기재된 임의의 K-ras 유전자 위치 및/또는 K-ras 단백질 위치에서 결정된다. 본원은 본원에 개시된 임의의 하나 이상의 돌연변이를 기준으로 하는 치료 및 방법을 포괄한다.

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 침묵 돌연변이 (예컨대 G12G)를 포함한다.

<표 1>

다양한 유형의 암에서의 K-ras 돌연변이

K-ras 돌연변이 상태는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어 문헌 [Chang et al., BMC Cancer, 2009, 9:179 및 Gonzalez de Castro et al., Br J Cancer, 2012, 102(2)345-51]을 참조한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 서열 분석, 예를 들어 개체로부터 수득된 게놈 DNA 또는 RNA (cDNA)의 서열 분석에 의해 결정된다. K-ras 돌연변이 상태는 샘플 (예를 들어, 개체로부터의 샘플 또는 참조 샘플)을 기준으로 하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 기관, 세포 또는 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 유체 샘플 또는 생물학적 조직 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생물학적 유체 샘플은 체액이다. 체액은 혈액, 림프, 타액, 정액, 복막액, 뇌척수액, 모유 및 흉막 삼출액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은, 예를 들어 혈소판, 림프구, 다형핵 세포, 대식세포 및 적혈구를 포함하는 혈액 샘플이다.

일부 실시양태에서, 샘플은 종양 조직, 상기 종양에 인접한 정상 조직, 상기 종양에서 먼 정상 조직, 혈액 샘플 또는 다른 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정된 샘플이다. 고정된 샘플은 포르말린 고정된 샘플, 파라핀-포매된 샘플 또는 동결된 샘플을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 암 세포를 포함하는 생검이다. 추가 실시양태에서, 생검은 미세 바늘 흡인술의 췌장암 세포이다. 추가 실시양태에서, 생검은 복강경검사로 수득된 췌장암 세포이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 K-ras 돌연변이를 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 생검은 개체가 암을 가지는지 여부를 결정하기 위해 취해져 샘플로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 외과적으로 수득된 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 K-ras 돌연변이 상태의 결정이 일어나는 시간과 상이한 시간에 수득될 수 있다.

일부 실시양태에서, 샘플은 순환 전이성 암 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 순환 전이성 암 세포는 췌장암 세포, 결장직장암 세포 또는 비소세포 폐 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액으로부터 순환 종양 세포 (CTC)를 분류함으로써 수득된다. 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착되어 체액을 순환한다. 또 다른 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착되어 혈류를 순환한다. 추가 실시양태에서, CTC는 전이의 지표이다. 일부 실시양태에서, CTC는 췌장암 세포이다. 일부 실시양태에서, CTC는 결장직장암 세포이다. 일부 실시양태에서, CTC는 비소세포 폐 암종 세포이다.

일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태가 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras의 2개 이상의 위치에서의 K-ras 돌연변이 상태가 결정되고; 예를 들어, 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 위치에서의 하나 이상의 K-ras 돌연변이 상태가 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 위치에서의 하나 이상의 K-ras 돌연변이 상태가 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 위치에서의 하나 이상의 K-ras 돌연변이 상태가 결정될 수 있다. 하나 이상의 K-ras 돌연변이 상태 위치는, 예를 들어 적어도 2개 이상의 K-ras 돌연변이 상태 위치, 적어도 3개 이상의 K-ras 돌연변이 상태 위치, 적어도 4개 이상의 K-ras 돌연변이 상태 위치, 적어도 5개 이상의 K-ras 돌연변이 상태 위치, 또는 적어도 6개 이상의 K-ras 돌연변이 상태 위치를 포함한다.

이러한 방법을 실시하기 위해, 예를 들어, 샘플은 종양 조직, 상기 종양에 인접한 정상 조직, 상기 종양에서 먼 정상 조직 또는 말초 혈액 림프구를 함유하는 개체 샘플이다. 상기 기재된 방법에서 사용하기 위한 샘플 핵산은 대상체의 임의의 세포 유형 또는 조직으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 대상체의 체액 (예를 들어, 혈액)은 공지된 기술 (예를 들어, 정맥천자)에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 시험이 건식 샘플 (예를 들어, 모발 또는 피부) 상에서 수행될 수 있다. 샘플은 신선하거나 또는 동결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정되어 파라핀 등에 포매된다.

일부 실시양태에서, 방법은 시험할 유전 물질을 함유하는 샘플을 단리하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 계내에서 K-ras 돌연변이 상태를 결정하는 것을 포함한다. 따라서, 본원의 방법은 분석 전에 유전 물질의 단리를 필요로 하는 것에 제한되지 않아야 한다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암의 하나 이상의 특징은 차별적 수준의 SPARC를 추가로 포함한다. SPARC (산성이고 시스테인이 풍부한 분비형 단백질)는 여러 공격성 암에서 상향조절되는 기질세포 단백질이다. 문헌 [Porter et al., J. Histochem. Cytochem. 1995;43:791]을 참조한다. 인간 SPARC 유전자는 303개 아미노산의 SPARC 단백질을 코딩하는 한편, 성숙 SPARC는 285개 아미노산의 당단백질이다. 신호 서열의 절단 후에 32-kD의 분비 형태가 생성되고 이는 글리코실화 때문에 SDA-PAGE 상의 43 kD에서 이동한다. 일부 실시양태에서, 차별적 수준이 종양 조직, 상기 종양에 인접한 정상 조직, 상기 종양에서 먼 정상 조직 또는 말초 혈액 림프구에서 결정된다. 일부 실시양태에서, 약물 흡수 능력은 종양 기질에 대한 SPARC의 수준을 기준으로 한다.

다형성 검출을 위한 유전자 발현 측정 및/또는 서열 결정 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 면역학적 검정, 뉴클레아제 보호 검정, 노던 블롯, 계내 혼성화, ELISA, 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR), 실시간 폴리머라제 연쇄 반응, 발현된 서열 태그 (EST) 서열분석, cDNA 마이크로어레이 혼성화 또는 유전자 칩 분석, 차감 클로닝, 유전자 발현의 연속 분석 (SAGE), 대규모 병렬 서명 서열분석 (MPSS), 합성에 의한 서열분석 (SBS), 압타머-기반 검정, 웨스턴 블롯, 효소 면역검정 및 색 이용 루미넥스 플랫폼을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Ausubel et al. eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology, Units 2 (Northern Blotting), 4 (Southern Blotting), 15 (Immunoblotting) and 18 (PCR Analysis)]을 참조한다. 진단 절차는 또한 생검 또는 절제물로부터 수득된 개체의 조직의 조직 절편 (고정 및/또는 동결됨)에 대해 직접 계내에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 mRNA 수준을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 단백질을 코딩하는 핵산의 SNP 분석에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 다형성의 확인에 의해 결정된다.

마이크로어레이 기술은 단일 실험 내에서 수천개의 유전자의 mRNA 발현 프로파일을 평가하기 위해 핵산 혼성화 기술 및 컴퓨팅 기술을 이용한다. 예를 들어, 2001년 10월 11일 공개된 WO 01/75166; U.S. 5,700,637, U.S. 특허 5,445,934, U.국 특허 5,807,522, 문헌 [Lockhart, Nat. Biotech., 14:1675-1680 (1996); Cheung, V.G. et al., Nat. Gen. 21(Suppl):15-19 (1999)]을 참조한다. DNA 마이크로어레이는 유리 또는 다른 기판 상에서 직접 합성되거나 그로 스폿팅되는 유전자 단편을 함유하는 소형 어레이이다. 수천개의 유전자는 보통 단일 어레이에 나타난다. 전형적인 마이크로어레이 실험은 하기 단계를 포함한다: 1) 샘플로부터 단리된 RNA로부터의 형광 표지된 표적의 제조, 2) 마이크로어레이에 대한 표지된 표적의 혼성화, 3) 어레이의 세척, 염색 및 스캐닝, 4) 스캐닝된 이미지의 분석 및 5) 유전자 발현 프로파일의 생성. 현재 DNA 마이크로어레이의 두 주요 유형이 사용되고 있다: 올리고뉴클레오티드 (보통 25 내지 70 mer) 어레이 및 cDNA로부터 제조된 PCR 생성물을 함유하는 유전자 발현 어레이. 어레이를 형성하는데 있어서, 올리고뉴클레오티드는 사전제작되어 표면 상으로 스폿팅되거나 또는 표면 상에서 (계내에서) 직접 합성될 수 있다. 아피메트릭스 진칩(Affymetrix GeneChip)® 시스템 (예를 들어, 아피메트릭스, 인크.(Affymetrix, Inc.)로부터의 진칩® 인간 게놈 U133 플러스 2.0 어레이 (카탈로그 번호 900470))은 상업적으로 입수가능하고, 유전자 발현 수준을 측정하는데 사용될 수 있다.

폴리뉴클레오티드의 증폭은 PCR, 라이게이션 증폭 (또는 리가제 연쇄 반응, LCR) 및 증폭 방법과 같은 방법을 포함한다. 이들 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고 널리 실시되고 있다. 일반적으로 PCR 절차는 (i) DNA 샘플 (또는 라이브러리) 내에서 특정 유전자에 대한 프라이머의 서열-특이적 혼성화, (ii) DNA 폴리머라제를 사용한 수회의 어닐링, 신장 및 변성을 수반하는 후속 증폭, 및 (iii) 정확한 크기의 밴드에 대한 PCR 생성물의 스크리닝으로 구성된 유전자 증폭의 방법을 기재한다. 사용된 프라이머는 중합의 개시를 제공하기에 충분한 길이 및 적절한 서열의 올리고뉴클레오티드이고, 즉 각각의 프라이머는 증폭될 게놈 유전자좌의 각각의 가닥에 상보적이도록 특이적으로 설계된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유전자 마커의 발현은 RT-PCR에 의해 검정될 수 있다. 일부 실시양태에서, RT-PCR은 정량적 RT-PCR (qRT-PCR)일 수 있다. 일부 실시양태에서, RT-PCR은 실시간 RT-PCR이다. 일부 실시양태에서, RT-PCR은 정량적 실시간 RT-PCR이다. 일부 실시양태에서, 실시간 RT-PCR은 택맨(TaqMan)® 화학 (어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems))을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 실시간 RT-PCR은 택맨® 화학 (어플라이드 바이오시스템즈) 및 ABI 프리즘(Prism)® 7700 서열 검출 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈)을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Overbergh, L. et al., J. Biomol. Tech. 14(1): 33-43 (2003)]을 참조한다.

PCR을 수행하기 위한 시약 및 하드웨어는 상업적으로 입수가능하다. 특정한 유전자 영역으로부터 서열을 증폭시키는데 유용한 프라이머는 바람직하게는 표적 영역에서 또는 그의 플랭킹 영역에서의 서열에 대해 상보적이고 그에 특이적으로 혼성화한다. 증폭에 의해 생성된 핵산 서열은 직접 서열분석될 수 있다. 대안적으로, 증폭된 서열(들)은 서열 분석 전에 클로닝될 수 있다. 효소적으로 증폭된 게놈 절편의 직접적인 클로닝 및 서열 분석에 대한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 유전자 발현은 세포에서 개별 유전자 산물 (단백질) 또는 그의 단백질분해 단편의 하나 이상의 에피토프에 특이적인 하나 이상의 항체를 사용하여 세포에서 발현된 단백질의 분석에 의해 결정된다. 세포는 세포주, 체액, 이종이식편 및 생검을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 바와 같은 다양한 공급원으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 검출 방법론은 세포 함유 샘플 또는 조직의 면역조직화학, 세포 함유 조직 또는 혈액 샘플의 항체 샌드위치 검정을 포함한 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 질량 분광분석법 및 면역-PCR을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 단백질 내용물을 분석하는 것은, 예컨대 질량 분광측정법, 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 면역조직화학 또는 2-D 겔 전기영동에 의해 단백질체 패턴을 평가하는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Latterich M. et al. Eur J. Cancer. 44:2737-41 (2008); Conrotto P. Exp Oncol. 30:171-80 (2008)]을 참조한다. 다른 실시양태에서, 역상 단백질 용해물 마이크로어레이가 사용된다. 문헌 [Paweletz, C. P., et al., Oncogene 20:1981-1989 (2001)]을 참조한다.

일부 실시양태에서, i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것에 의하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이) 및 변경된 (예를 들어, 증가된) 수준의 SPARC를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체에서 K-ras 돌연변이 상태 및 SPARC 수준을 평가하고; (b) (i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이) 및 변경된 (예를 들어, 증가된) 수준의 SPARC를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 개체에서 K-ras 돌연변이 상태 및 SPARC 수준을 평가하고; (b) 개체가 K-ras 돌연변이 (예컨대 K-ras G12 돌연변이) 및 변경된 (예를 들어, 증가된) 수준의 SPARC를 갖는지를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하고 (예를 들어, 확인하고); (c) i) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 임의로 ii) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암 (예컨대 췌장암)을 치료하는 방법이 제공된다.

추가 실시양태

또한, (a) K-ras 돌연변이를 갖는 개체를 선택하고; (b) 선택된 개체에게 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

또한, 암을 가진 개체가 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해 반응할 가능성이 있는지 여부를 평가하는 방법으로서, 상기 방법은 K-ras 돌연변이 상태를 평가하는 것을 포함하며, 여기서 K-ras 돌연변이는 개체가 치료에 대해 반응할 가능성이 있음을 나타내는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 방법은 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또한, 암을 가진 개체가 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해 반응할 가능성이 있는지 또는 상기 치료에 적합한지 여부를 평가하는 방법으로서, 상기 방법은 K-ras 돌연변이 상태를 평가하는 것을 포함하며, 여기서 K-ras 돌연변이는 개체가 치료에 대해 반응할 가능성이 있음을 나타내는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 방법은 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 양 (용량)은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 양 (용량)은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 결정된다.

추가로, a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해 반응할 가능성이 있는 암을 가진 개체를 확인하는 방법으로서, (A) K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (B) K-ras 돌연변이를 갖는 개체를 확인하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 방법은 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 양 (용량)은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 양 (용량)은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 결정된다.

추가로, a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 적합할 가능성이 보다 많은 암을 가진 개체를 선택하거나 또는 상기 치료에 적합할 가능성이 보다 적은 암을 가진 개체를 선택하지 않는 방법으로서, (A) K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (B) K-ras 돌연변이를 갖는 개체를 선택하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 방법은 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 양 (용량)은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 양 (용량)은 K-ras 돌연변이 상태의 수준을 기준으로 하여 결정된다.

또한, a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 적합할 가능성이 보다 많은 암을 가진 개체를 선택하거나 또는 상기 치료에 적합할 가능성이 보다 적은 암을 가진 개체를 선택하지 않는 방법으로서, (A) PCR을 사용하여 생물학적 샘플 (예를 들어, 조직 샘플)에서 K-ras 돌연변이 상태를 평가하고; (B) 대조군과 비교하여 K-ras 돌연변이 상태를 확인하고; (C) K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 치료에 적합할 가능성이 보다 많은 암을 가진 개체를 선택하거나 또는 상기 치료에 적합할 가능성이 보다 적은 암을 가진 개체를 선택하지 않는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 야생형 K-ras를 가진 개체는 a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제를 포함하는 치료가 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이를 가진 개체는 a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제를 포함하는 치료가 투여된다.

K-ras 돌연변이 상태를 평가하는 것을 포함하는, 암을 가진 개체가 a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 적합할 가능성이 보다 많은지 또는 상기 치료에 적합할 가능성이 보다 적은지를 결정하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 평가된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 평가된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 평가된다. 일부 실시양태에서, 방법은 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 양 (용량)은 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 양 (용량)은 K-ras 돌연변이 상태의 수준을 기준으로 하여 결정된다.

또한, a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 투여받은 암을 가진 개체의 요법 치료를 조정하는 방법으로서, 상기 방법은 개체로부터 단리된 샘플에서 K-ras 돌연변이 상태를 평가하는 것을 포함하며, 여기서 야생형 K-ras는 개체의 요법 치료가 조정됨을 나타내는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 양 (용량)은 조정된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 양 (용량)은 조정된다.

또한, a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 투여받은 암을 가진 개체의 요법 치료를 조정하는 방법으로서, 상기 방법은 개체로부터 단리된 샘플에서 K-ras 돌연변이 상태를 평가하는 것을 포함하며, 여기서 K-ras 돌연변이는 개체의 요법 치료가 조정됨을 나타내는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 양 (용량)은 조정된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 양 (용량)은 조정된다.

또한, 암 개체 하위집단에서 사용하기 위한 a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 조합 요법을 마케팅하는 방법으로서, 상기 하위집단의 개체들이 K-ras 돌연변이를 갖는 샘플을 가짐을 특징으로 하는, 상기 개체 하위집단을 치료하기 위한 조합 요법의 용도에 관하여 표적 청중에게 알리는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 결정된다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 참조와 비교하여 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서의 K-ras 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 참조와 비교하여 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서의 K-ras 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 참조와 비교하여 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서의 K-ras 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 높은 발현 수준은 개체가 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해 반응할 가능성이 보다 많음을 나타낼 수 있다. 추가로, 개체는 K-ras 돌연변이 상태가 참조와 비교하여 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 K-ras 돌연변이인 경우에 치료를 위해 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 K-ras 돌연변이가 참조와 비교된다. 일부 실시양태에서, G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 K-ras 돌연변이가 참조와 비교된다. 참조와 비교하여 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 S17, P34 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 야생형 K-ras는 개체가 i) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해 반응할 가능성이 보다 적음을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 K-ras 위치가 참조와 비교된다. 일부 실시양태에서, K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 야생형 K-ras 위치가 참조와 비교된다.

본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 조성물은 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)은 알부민으로 코팅되어 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 내 나노입자의 평균 입자 크기는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 200 nm 미만)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)는 암 치료에 대해 상승작용 효과를 나타낸다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 오르타탁셀 및 프로탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 탁산은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.

K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하는 암의 치료를 위한 치료제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 화학요법제 또는 항체이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 화학요법 치료제는 친수성 뉴클레오시드, 피리미딘 뉴클레오시드 또는 데옥시시티딘 유사체이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 화학요법제는 5-플루오로루라실 (예를 들어, 카락(CARAC)® 또는 에푸덱스(EFUDEX)®), 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®), 페메트렉세드 (예를 들어, 알림타(ALIMTA)®), 랄티트렉세드 (예를 들어, 토무덱스(TOMUDEX)®), 및 카페시타빈 (예를 들어, 젤로다(XELODA)®), 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플루다라빈, 또는 겜시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료제는 겜시타빈 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 겜시타빈이다. 겜시타빈의 유도체는 겜시타빈과 구조적으로 유사하거나 겜시타빈과 동일한 일반 화학 부류에 있는 화합물, 겜시타빈의 유사체, 또는 겜시타빈 또는 그의 유도체 또는 유사체의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 겜시타빈 유도체는 친지성 겜시타빈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈의 유도체는 겜시타빈과 유사한 하나 이상의 생물학적, 약리학적, 화학적 및/또는 물리적 특성 (예를 들어, 기능성 포함)을 보유한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 항체 (예컨대, 예를 들어, 아바스틴(Avastin)® 또는 헤르셉틴(Herceptin)®)이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 아바스틴®이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 헤르셉틴®이다.

일부 실시양태에서, 치료제는 폴린산이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 류코보린이다.

일부 실시양태에서, 치료제는 토포이소머라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이리노테칸이다.

치료제의 조합이 본 발명에 의해 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 플루오로우라실 (5-FU) 및 류코보린의 조합이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 플루오로우라실 (5-FU), 류코보린 및 옥살리플라틴의 조합이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 카페시타빈 및 이리노테칸의 조합이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 카페시타빈 및 옥살리플라틴의 조합이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 플루오로우라실 (5-FU) 및 옥살리플라틴의 조합이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 플루오로우라실 (5-FU) 및 이리노테칸의 조합이다. 임의의 실시양태에서, 치료제의 조합은 결장직장암을 치료하기 위해 제공된다.

일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)는 순차적으로 투여되거나, 공동으로 투여되거나, 또는 동시에 투여된다.

일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 임의의 스테로이드 예비투약 및/또는 G-CSF 예방 없이 투여된다.

본원의 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 종양 크기 또는 질환 또는 질환 진행의 증거에서의 측정가능한 감소, 완전 반응, 부분 반응, 안정 질환, 무진행 생존의 증가 또는 연장, 또는 전체 생존의 증가 또는 연장을 예측하고/거나 유발한다. 상기 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 개체는 종양 크기 또는 질환 또는 질환 진행의 증거에서의 측정가능한 감소, 완전 반응, 부분 반응, 안정 질환, 무진행 생존의 증가 또는 연장, 또는 전체 생존의 증가 또는 연장에 의해 명백하듯이 반응할 가능성이 있다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암 세포 증식 (예컨대 종양 성장)을 억제하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 세포 증식이 억제된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 종양 전이를 억제하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 전이가 억제된다. 일부 실시양태에서, 림프절로의 전이를 억제하는 방법이 제공된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및/또는 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양 크기는 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 감소된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및/또는 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암의 무진행 생존을 연장시키는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 질환 진행까지의 시간을 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 중 어느 하나만큼 연장시킨다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및/또는 b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 암을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 가진 개체의 생존을 연장시키는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체의 생존을 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 또는 24개월 중 어느 하나만큼 연장시킨다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 탁솔(Taxol)® 및/또는 b) 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 암을 가진 개체에게 투여하는 것과 비교하여, a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및/또는 b) 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 암을 가진 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 가진 개체에서 AE 및 SAE를 감소시키는 방법을 포함한다.

본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 목적 반응 (예컨대 부분 반응 또는 완전 반응)을 예측하고/거나 유발한다.

본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 개선된 삶의 질을 예측하고/거나 유발한다.

일부 실시양태에서, 개별 요법에 일반적으로 사용되는 양과 비교하여 더 낮은 양의 각각의 제약 활성 화합물이 조합 요법의 일부로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 임의의 개별 화합물을 단독으로 사용하는 것과 동일하거나 이보다 더 큰 치료 이익이 조합 요법을 사용하여 달성된다. 일부 실시양태에서, 동일하거나 더 큰 치료 이익은 개별 요법에 대해 일반적으로 사용되는 양보다 더 작은 양 (예를 들어, 더 낮은 용량 또는 덜 빈번한 투여 스케줄)의 제약 활성 화합물을 조합 요법에서 사용하여 달성된다. 예를 들어, 소량의 제약 활성 화합물의 사용이 이러한 화합물과 연관된 하나 이상의 부작용의 횟수, 중증도, 빈도 또는 지속기간에서의 감소를 유발할 수 있다.

본원에 기재된 방법은 하기 목적 중 임의의 하나 이상을 위해 및/또는 그의 예측을 위해 사용될 수 있다: 암의 하나 이상의 증상의 완화, 암 진행의 지연, 종양 크기의 축소, 종양 성장의 억제, 전체 생존의 연장, 무진행 생존의 연장, 종양 전이의 예방 또는 지연, 기존의 종양 전이의 감소 (예컨대 근절), 기존의 종양 전이의 발생 또는 부담의 감소, 재발의 예방.

예시적인 추가 실시양태

본원은 일부 실시양태에서 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 K-ras 돌연변이를 갖는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

본원은 일부 실시양태에서 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 K-ras 돌연변이 상태가 치료를 위한 개체를 선택하는 기준으로서 사용되는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 개체가 K-ras 돌연변이를 갖는 경우에 개체가 치료를 위해 선택된다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재한다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재한다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 치료제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 치료제는 화학요법제 또는 항체이다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 화학요법제는 겜시타빈이다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 방법은 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하기 전에 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 결정하는 것을 포함한다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 정맥내 투여된다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 치료제는 순차적으로 투여된다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자는 알부민으로 코팅된 탁산을 포함한다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자는 약 200 nm 미만의 평균 직경을 갖는다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.

본원은 일부 실시양태에서 1) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 2) K-ras 돌연변이 상태를 결정하기 위한 작용제를 포함하는 키트를 제공한다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에서 평가된다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에서 평가된다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태는 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에서 평가된다.

상기 임의의 실시양태에 따른 (또는 그에 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, K-ras 돌연변이 상태를 결정하기 위한 작용제는 K-ras 돌연변이를 인식하는 핵산이다.

치료를 위한 암

본원에서 논의된 암은 부신피질 암종, 원인불명 골수 화생, AIDS-관련 암 (예를 들어, AIDS-관련 림프종), 항문암, 충수암, 성상세포종 (예를 들어, 소뇌 및 뇌), 기저 세포 암종, 담관암 (예를 들어, 간외), 방광암, 골암, (골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 뇌간 신경교종, 소뇌 또는 뇌 성상세포종 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 미만성 성상세포종, 역형성 (악성) 성상세포종), 악성 신경교종, 상의세포종, 핍지교종, 수막종, 두개인두종, 혈관모세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 및 교모세포종), 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양 (예를 들어, 위장 카르시노이드 종양), 원인불명 원발성 암종, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 만성 골수증식성 장애, 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암), 상의세포종, 식도암, 유잉 계열 종양, 안암 (예를 들어, 안내 흑색종 및 망막모세포종), 담낭암, 위암 (위의 암), 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양, (예를 들어, 두개외, 고환외, 난소), 임신성 영양막 종양, 두경부암, 간세포 (간) 암 (예를 들어, 간 암종 및 간세포암), 하인두암, 도세포 암종 (내분비 췌장), 후두암, 후두암, 백혈병, 구순 및 구강 암, 구강암, 간암, 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평세포 암종), 림프성 신생물 (예를 들어, 림프종), 수모세포종, 흑색종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 입의 암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 골수이형성 증후군, 골수이형성/척수증식성 질환, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 신경내분비암, 구인두암, 난소암 (예를 들어, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저 악성 잠재 종양), 췌장암, 부갑상선암, 음경암, 복막암, 인두암, 크롬친화세포종, 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종 (소교세포종), 폐 림프관근종증, 직장암, 신암, 신우 및 요관 암 (이행 세포 암), 횡문근육종, 타액선암, 피부암 (예를 들어, 비-흑색종 (예를 들어, 편평 세포 암종), 흑색종, 및 메르켈 세포 암종), 소장 암, 편평세포암, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 결절성 경화증, 요도암, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 및 이식 후 림프증식성 장애 (PTLD), 모반증과 연관된 비정상적 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 및 메이그스 증후군을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, NCSLC 또는 SCLC), 자궁암 (예를 들어, 평활근육종), 신장암, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 두경부암, 췌장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 림프성 신생물 (예를 들어, 림프종)이다.

일부 실시양태에서, 림프성 신생물 (예를 들어, 림프종)은 B-세포 신생물이다. B-세포 신생물의 예는 전구체 B-세포 신생물 (예를 들어, 전구체 B-림프모구성 백혈병/림프종) 및 말초 B-세포 신생물 (예를 들어, B-세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (소림프구성 (SL) NHL), 림프형질세포양 림프종/면역세포종, 외투 세포 림프종, 여포 중심세포 림프종, 여포성 림프종 (예를 들어, 세포학적 등급: I (소세포), II (혼합된 소세포 및 대세포), III (대세포) 및/또는 하위유형: 미만성 및 우세하게는 소세포 유형), 저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL), 중간 등급/여포성 NHL, 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 림프절외 (예를 들어, MALT-유형 +/- 단핵구성 B 세포) 및/또는 결절성 (예를 들어, +/- 단핵구성 B 세포)), 비장 변연부 림프종 (예를 들어, +/- 융모성 림프구), 모발상 세포 백혈병, 형질세포종/혈장 세포 골수종 (예를 들어, 골수종 및 다발성 골수종), 미만성 대 B-세포 림프종 (예를 들어, 원발성 종격 (흉선) B-세포 림프종), 중간 등급 미만성 NHL, 버킷 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 버킷-유사, 고등급 면역모세포성 NHL, 고등급 림프모구성 NHL, 고등급 소 비-절단 세포 NHL, 거대 종양 NHL, AIDS-관련 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 림프성 신생물 (예를 들어, 림프종)은 T-세포 및/또는 추정 NK-세포 신생물이다. T-세포 및/또는 추정 NK-세포 신생물의 예는 전구체 T-세포 신생물 (전구체 T- 림프모구성 림프종/백혈병) 및 말초 T-세포 및 NK-세포 신생물 (예를 들어, T-세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병, 및 거대 과립 림프구 백혈병 (LGL) (예를 들어, T-세포 유형 및/또는 NK-세포 유형), 피부 T-세포 림프종 (예를 들어, 균상 식육종/세자리 증후군), 상세불명의 원발성 T-세포 림프종 (예를 들어, 세포학적 범주 (예를 들어, 중간 크기 세포, 혼합된 중간세포 및 대세포), 대세포, 림프상피 세포, 하위유형 간비장 γδ T-세포 림프종, 및 피하 지방층염 T-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AILD), 혈관중심성 림프종, 장관 T-세포 림프종 (예를 들어, +/- 장병증 연관), 성인 T-세포 림프종/백혈병 (ATL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL) (예를 들어, CD30+, T- 및 무기능 세포 유형), 역형성 대세포 림프종, 및 호지킨 림프종 등)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 림프성 신생물 (예를 들어, 림프종)은 호지킨병이다. 예를 들어, 호지킨병은 림프구 우세형, 결절성 경화증, 혼합 세포형, 림프구 고갈형, 및/또는 림프구-풍부형일 수 있다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 만성 백혈병이다. 만성 백혈병의 예는 만성 골수구성 I (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 급성 백혈병이다. 급성 백혈병의 예는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수구성 백혈병 (예를 들어, 골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성, 및 적백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 액상 종양 또는 형질세포종이다. 형질세포종은 골수종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 골수종은 수질외 형질세포종, 고립 골수종 및 다발성 골수종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 형질세포종은 다발성 골수종이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 다발성 골수종의 예는 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종 및 비분비 다발성 골수종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 육종 및 암종, 예컨대 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 카포시 육종, 연부 조직 육종, 자궁 육종활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아성 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 초기 유방암, 비-전이성 유방암, 진행성 유방암, 병기 IV 유방암, 국부 진행성 유방암, 전이성 유방암, 완화 상태의 유방암, 보조 세팅에서의 유방암, 또는 신보조 세팅에서의 유방암이다. 일부 구체적 실시양태에서, 유방암은 신보조 세팅에 있다. 일부 실시양태에서, 진행성 병기(들)에 있는 암을 치료하는 방법이 제공된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다 (또한 신장암, 신장 선암종, 또는 부신종으로 불림). 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 투명 세포 신세포 암종, 유두상 신세포 암종 (또한 호색소성 신세포 암종으로 불림), 혐색소성 신세포 암종, 집합관 신세포 암종, 과립상 신세포 암종, 혼합된 과립상 신세포 암종, 신장 혈관근지방종, 또는 방추상 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 (1) 폰 히펠-린다우 (VHL) 증후군, (2) 유전성 유두상 신세포 암종 (HPRC), (3) 버트-호그-두베 증후군 (BHDS)과 연관된 가족성 신장 종양세포종 (FRO), 또는 (4) 유전성 신암종 (HRC)과 연관된다. 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 병기결정 그룹에 따른 4개 병기 I, II, III 또는 IV 중 임의의 병기의 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 병기 IV 신세포 암종이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 육종, 신경내분비 종양, 소세포 암, 관암, 또는 림프종이다. 주에트(Jewett) 병기결정 시스템에 따른 4개 병기 A, B, C 또는 D 중 임의의 병기의 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 병기 A 전립선암이다 (암은 직장 검사 동안 감지될 수 없음.). 일부 실시양태에서, 전립선암은 병기 B 전립선암이다 (종양은 전립선 내에 더 많은 조직과 연루되고, 이는 직장 검사 도중 감지될 수 있거나, 높은 PSA 수준 때문에 행해진 생검으로 발견됨.). 일부 실시양태에서, 전립선암은 병기 C 전립선암이다 (암은 전립선 밖으로 인근 조직까지 확산되어 있음.). 일부 실시양태에서, 전립선암은 병기 D 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐 독립적 전립선암 (AIPC)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐 의존성 전립선암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 호르몬 요법에 불응성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 호르몬 요법에 실질적으로 불응성일 수 있다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. NSCLC의 예는 대세포 암종 (예를 들어, 대세포 신경내분비 암종, 조합된 대세포 신경내분비 암종, 기저세포양 암종, 림프상피종-유사 암종, 투명 세포 암종, 및 횡문근양 표현형을 갖는 대세포 암종), 선암종 (예를 들어, 선방, 유두상 (예를 들어, 세기관지폐포 암종, 비점액성, 점액성, 혼합된 점액성 및 비점액성 및 부정형 세포 유형), 뮤신을 갖는 고체 선암종, 혼합된 하위유형을 갖는 선암종, 잘 분화된 태아 선암종, 점액성 (콜로이드) 선암종, 점액성 낭선암종, 인환 선암종, 및 투명 세포 선암종), 신경내분비 폐 종양, 및 편평 세포 암종 (예를 들어, 유두상, 투명 세포, 소세포, 및 기저세포양)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 TNM 분류에 따라 병기 T 종양 (원발성 종양), 병기 N 종양 (부위 림프절) 또는 병기 M 종양 (원격 전이)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 폐암은 카르시노이드 (정형 또는 비정형), 선편평상피 암종, 원주종, 또는 타액선의 암종이다 (예를 들어, 선양 낭성 암종 또는 점액표피양 암종). 일부 실시양태에서, 폐암은 다형성, 육종양, 또는 육종성 요소를 갖는 암종 (예를 들어, 방추 및/또는 거대 세포를 갖는 암종, 방추 세포 암종, 거대 세포 암종, 암육종, 또는 폐 모세포종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 소세포 폐암 (SCLC; 또한 귀리 세포 암종으로 불림)이다. 소세포 폐암은 제한-병기, 확장 병기 또는 재발성 소세포 폐암일 수 있다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 뇌암이다. 일부 실시양태에서, 뇌암은 신경교종, 뇌간 신경교종, 소뇌 또는 뇌 성상세포종 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 미만성 성상세포종, 또는 역형성 (악성) 성상세포종), 악성 신경교종, 상의세포종, 핍지교종, 수막종, 두개인두종, 혈관모세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 또는 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 뇌암은 교모세포종이다 (또한 다형성 교모세포종 또는 등급 4 성상세포종으로 불림). 일부 실시양태에서, 교모세포종은 방사선-저항성이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 방사선-감수성이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 천막하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 천막상이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 피부 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 전이성 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 병기 IV 흑색종 (예를 들어, 병기 IV 피부 흑색종)이다. 일부 실시양태에서, 전이성 흑색종은 병기 M1a에 있다. 일부 실시양태에서, 전이성 흑색종은 병기 M1b에 있다. 일부 실시양태에서, 전이성 흑색종은 병기 M1c에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 흑색종 (예를 들어, 전이성 흑색종)에 대한 사전 요법 (예를 들어, 사전 세포독성 화학요법)을 투여받지 않았다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 BRAF에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 BRAF에 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 피부 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 피부의 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 표재 확산성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 결절성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 말단 흑자 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑자 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 점막 흑색종 (예를 들어, 비강, 구강, 인후 또는 생식기 구역의 점막 흑색종)이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 안구 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 포도막 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 맥락막 흑색종이다. 본원에 기재된 흑색종은 또한 하기 중 어느 하나일 수 있다: 피부 흑색종, 피부외 흑색종, 표재 확산성 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 폴립양 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 무멜라닌 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 점막 흑자 흑색종, 점막 흑색종, 연부 조직 흑색종, 안구 흑색종, 결합조직형성 흑색종, 또는 전이성 악성 흑색종.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소 상피암이다. 예시적인 난소 상피암의 조직학적 분류는 다음을 포함한다: 장액성 낭종 (예를 들어, 장액성 양성 낭선종, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장은 없는 장액성 낭선종, 또는 장액성 낭선암종), 점액성 낭종 (예를 들어, 점액성 양성 낭선종, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장은 없는 점액성 낭선종, 또는 점액성 낭선암종), 자궁내막양 종양 (예를 들어, 자궁내막양 양성 낭종, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장은 없는 자궁내막양 종양, 또는 자궁내막양 선암종), 투명 세포 (중신양) 종양 (예를 들어, 양성 투명 세포 종양, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장은 없는 투명 세포 종양, 또는 투명 세포 낭선암종), 상기 군 중 하나에 할당될 수 없는 비분류 종양, 또는 다른 악성 종양. 다양한 실시양태에서, 난소 상피암은 병기 I (예를 들어, 병기 IA, IB, 또는 IC), 병기 II (예를 들어, 병기 IIA, IIB, 또는 IIC), 병기 III (예를 들어, 병기 IIIA, IIIB, 또는 IIIC), 또는 병기 IV이다.

일부 실시양태에서, 암은 난소 배세포 종양이다. 예시적인 조직학적 하위유형은 미분화배세포종 또는 다른 배세포 종양을 포함한다 (예를 들어, 내배엽동 종양, 예컨대 간세포양 또는 장 종양, 배아성 암종, 다배아종, 융모막암종, 기형종, 또는 혼합된 형태의 종양)을 포함한다. 예시적인 기형종은 미성숙 기형종, 성숙 기형종, 고형 기형종, 및 낭성 기형종 (예를 들어, 유피낭, 예컨대 성숙 낭성 기형종, 및 악성 형질전환이 있는 유피낭)이다. 일부 기형종은 단배엽성 및 고특이성, 예컨대 난소 갑상선종, 카르시노이드, 난소 갑상선종 및 카르시노이드, 또는 기타 (예를 들어, 악성 신경외배엽 및 상의세포종)이다. 일부 실시양태에서, 난소 배세포 종양은 병기 I (예를 들어, 병기 IA, IB, 또는 IC), 병기 II (예를 들어, 병기 IIA, IIB, 또는 IIC), 병기 III (예를 들어, 병기 IIIA, IIIB, 또는 IIIC), 또는 병기 IV이다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 외분비 췌장암 또는 내분비 췌장암이다. 외분비 췌장암은 선암종, 선방 세포 암종, 선편평상피 암종, 콜로이드 암종, 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종, 간세포양 암종, 관내 유두상-점액성 신생물, 점액성 낭성 신생물, 췌장모세포종, 장액성 낭선종, 인환 세포 암종, 고체 가성유두상 종양, 췌장관 암종, 및 미분화 암종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 외분비 췌장암은 췌장관 암종이다. 내분비 췌장암은 인슐린종 및 글루카곤종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 췌장암은 초기 췌장암, 비-전이성 췌장암, 원발성 췌장암, 진행성 췌장암, 국부 진행성 췌장암, 전이성 췌장암, 절제불가능 췌장암, 완화 상태의 췌장암, 또는 재발성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 국부 진행성 췌장암, 절제불가능 췌장암, 또는 전이성 췌장관 암종이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 겜시타빈-기반 요법에 대해 저항성이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 겜시타빈-기반 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 절제가능한 것이거나 (즉, 췌장의 일부에 국한되거나 췌장 바로 너머로 확산되어 완전한 외과적 제거를 허용하는 종양), 또는 국부 진행성인 것 (절제불가능한 것)이다 (즉, 국부화된 종양이 종양에 의한 국부 용기 충돌 또는 침범 때문에 절제가 불가능할 수 있음). 일부 실시양태에서, 췌장암은, 미국 암 연합 위원회 (AJCC) TNM 분류에 따르면, 병기 0 종양 (종양이 췌장관 세포의 상부 층에 국한되고, 더 깊은 조직을 침범하지 않았으며, 췌장 밖으로 확산되지 않았음 (예를 들어, 췌장 상피내 암종 또는 췌장 상피내 신생물 III)), 병기 IA 종양 (종양이 췌장에 국한되고, 크기가 2 cm 미만이며, 인접한 림프절 또는 원격 부위로 확산되지 않았음), 병기 IB 종양 (종양이 췌장에 국한되고, 크기가 2 cm를 초과하며, 인접한 림프절 또는 원격 부위로 확산되지 않았음), 병기 IIA 종양 (종양이 췌장 밖으로 성장하고 있지만, 대형 혈관 내로는 성장하지 않고, 인접한 림프절 또는 원격 부위로 확산되지 않았음), 병기 IIB (종양이 췌장에 국한되거나 또는 췌장 밖으로 성장 중이지만 인접한 대형 혈관 또는 주요 신경 내로는 성장하지 않고, 인접한 림프절로 확산되었지만 원격 부위로는 확산되지 않았음), 병기 III (종양이 인접한 대형 혈관 또는 주요 신경 내로 췌장 밖으로 성장 중이고, 인접한 림프절로 확산되었을 수 있거나 확산되지 않았을 수 있지만, 원격 부위로는 확산되지 않았음) 또는 병기 IV 종양 (암이 원격 부위로 확산되었음)이다.

본원에 제공된 방법은 췌장암으로 진단되었고 사전 요법 (예를 들어, 겜시타빈-기반, 에를로티닙-기반, 또는 5-플루오로우라실-기반 요법)에서 질환 진행이 일어난 개체 (예를 들어, 인간)를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 겜시타빈-기반 요법 (예를 들어, 겜시타빈 단독요법 또는 겜시타빈 조합 요법)을 사용한 췌장암 치료에 대해 저항성이고, 치료 후에 질환 진행되었다 (예를 들어, 췌장암이 불응성이었다). 일부 실시양태에서, 개체는 초기에는 겜시타빈-기반 요법 (예를 들어, 겜시타빈 단독요법 또는 겜시타빈 조합 요법)을 사용한 췌장암 치료에 대해 반응성이지만, 치료 후에 질환 진행되었다. 일부 실시양태에서, 개체는 비-반응성이거나, 덜 반응성이거나, 또는 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 사용한 치료에 대한 반응을 멈추었다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 또는 85세 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장암 가족력이 있다 (예를 들어, 다른 암 또는 가족성 질환의 축적 없이 췌장암에 걸린 1차 친척이 적어도 2명임). 일부 실시양태에서, 개체는 BRCA2 돌연변이, 가족성 비정형 다발성 모반 흑색종 (FAMMM), 포이츠-예거스 증후군, 및 유전성 췌장염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 유전성 췌장암 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 장기 흡연자 (예를 들어, 10년, 15년, 또는 20년 초과)이다. 일부 실시양태에서, 환자는 성인 발병 당뇨병을 갖는다. 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 여성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 초기 췌장암, 비-전이성 췌장암, 원발성 췌장암, 절제된 췌장암, 진행성 췌장암, 국부 진행성 췌장암, 전이성 췌장암, 절제불가능 췌장암, 완화 상태의 췌장암, 또는 재발성 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 미국 암 연합 위원회 (AJCC) TNM 병기결정 기준에 따른 병기 0, IA, IB, IIA, IIB, III, 또는 IV 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 0 (무증상), 1 (증상이 있지만 완전히 보행가능), 2 (증상있음, <50% 낮 동안 침상에 있음), 3 (증상있음, >50% 침상에 있지만 침상을 떠날 수 없는 것은 아님), 또는 4 (침상을 떠날 수 없음)의 ECOG/WHO/주브로드(Zubrod) 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 프레젠테이션 시 단일 병변을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 프레젠테이션 시 다발성 병변을 갖는다.

일부 실시양태에서, 개체는 췌장암과 연관된 하나 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장암의 초기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장암의 진행성 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 비-전이성 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 원발성 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 유전적으로 또는 다른 방식으로 췌장암이 발달하기 쉽다 (예를 들어, 위험 인자를 지닌다). 이러한 위험 인자는 연령, 성별, 인종, 식이, 이전의 췌장암 병력, 유전성 췌장암 증후군 (예를 들어, BRCA2 돌연변이, 가족성 비정형 다발성 모반 흑색종, 포이츠-예거스 증후군, 및 유전성 췌장염)의 존재, 유전적 고려사항 (예를 들어, 가족성 췌장암), 및 환경적인 노출을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 췌장암 위험이 있는 개체는, 예를 들어 다른 암 또는 가족성 질환의 축적 없이 췌장암을 경험한 1차 친척이 적어도 2명인 개체, 및 유전학적 또는 생화학적 마커 (예를 들어, BRCA2, p16, STK11/LKB1, 또는 PRSS1 유전자)의 분석에 의해 위험이 결정되는 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 SPARC 발현에 대해 양성이다 (예를 들어, IHC 표준을 기준으로 함). 일부 실시양태에서, 개체는 SPARC 발현에 대해 음성이다.

일부 실시양태에서, 개체는 췌장암 (예컨대 전이성 암)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 국부 진행성 절제불가능 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 췌장암의 주요 위치는 췌장의 머리이다. 일부 실시양태에서, 췌장암의 주요 위치는 췌장의 몸체이다. 일부 실시양태에서, 췌장암의 주요 위치는 췌장의 꼬리이다. 일부 실시양태에서, 개체는 간에서 전이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 폐 전이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 복막 암종증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장암의 진단시에 병기 IV 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 3개 이상의 전이 부위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 3개 초과의 전이 부위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 ≥ 59 x ULN (정상 상한치)인 혈청 CA19-9 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 70 내지 80의 카르노프스키 수행 상태 (KPS)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장의 선암종을 갖는다.

본원에 제공된 임의의 방법은 원발성 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 또한 전이성 암 (즉, 원발성 종양으로부터 전이된 암)을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 진행성 병기의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 국부 진행성 병기의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 초기 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 완화 상태의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 완화 후에 재발하였다. 본원에 제공된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 진행성 암이다. 본원에 제공된 임의의 방법은 호르몬 요법에 실질적으로 불응성인 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 HER-2 양성 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 HER-2 음성 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 및 프로게스테론 양성이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 및 프로게스테론 음성이다.

본원에 제공된 임의의 방법은 보조 세팅에서 실시될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 또한 신보조 세팅에서 실시될 수 있고, 즉 방법은 주요/결정적 요법 전에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법은 이전에 치료받은 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 이전에 치료받지 않은 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 암이 발달할 위험이 있지만 암으로 진단되지 않은 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 1차 요법으로서 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 방법은 2차 요법으로서 사용될 수 있다.

본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 초기 암, 비-전이성 암, 원발성 암, 진행성 암, 국부 진행성 암, 전이성 암, 완화 상태의 암 또는 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 국부 절제가능한 것, 국부 절제불가능한 것, 또는 절제불가능한 것이다.

본원에 제공된 임의의 방법은 암으로 진단되었거나 암을 갖는 것으로 의심되는 개체 (예를 들어, 인간)를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 암과 연관된 하나 이상의 증상을 나타내는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 진행성 질환 또는 보다 적은 정도의 질환, 예컨대 낮은 종양 부담을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 암의 초기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 암의 진행성 병기에 있다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암으로 진단되거나 진단되지 않은 개체는 유전적으로 또는 다른 방식으로 암이 발달하기 쉽다 (예를 들어, 위험 인자를 지닌다). 일부 실시양태에서, 이러한 위험 인자는 연령, 성별, 인종, 식이, 이전의 질환 병력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들어, 유전성) 고려사항, 및 환경적인 노출 (예를 들어, 담배, 파이프 또는 시가 흡연, 간접 흡연에 대한 노출, 라돈, 비소, 석면, 크로메이트, 클로로메틸 에테르, 니켈, 폴리시클릭 방향족 탄화수소, 라돈 자손, 다른 작용제, 또는 공기 오염)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암으로 진단되었거나 암을 갖는 것으로 의심되는 개체 (예를 들어, 인간)가 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 또는 85세 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 여성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기재된 임의의 암 유형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 프레젠테이션 시 단일 병변을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 프레젠테이션 시 다발성 병변을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 다른 작용제 (예컨대 탁산의 비-나노입자 제제, 예를 들어 탁솔® 또는 탁소테레(Taxotere)®)를 사용한 암 치료에 저항성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 초기에는 다른 작용제 (예컨대 탁산의 비-나노입자 제제, 예를 들어 탁솔® 또는 탁소테레®)를 사용한 암 치료에 대해 반응성이지만, 치료 후에 질환 진행되었다.

투여 방식

본원에 기재된 방법에 따라 개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 나노입자 조성물의 용량 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량은 특정한 조성물, 투여 방식, 및 치료할 본원에 기재된 암의 유형에 따라 변할 수 있다. 개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 나노입자 조성물의 용량 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량은 또한 개체의 증상 (예컨대 유해 반응)을 기준으로 하여 조정 (예컨대 감소)될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량 또는 양은 반응을 유발하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 용량 또는 양은 목적 반응 (예컨대 부분 반응 또는 완전 반응)을 유발하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 나노입자 조성물의 용량 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량)은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 나노입자 조성물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)로 치료된 개체들의 집단에서 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 64%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 중 어느 하나를 초과하는 전체 반응률을 생성하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법의 치료에 대한 개체의 반응은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 나노입자 조성물의 양 (용량) 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 양 (용량)은 개체의 무진행 생존을 연장하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량)은 개체의 생존을 연장하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량)은 개체의 삶의 질을 개선하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량)은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 나노입자 조성물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)로 치료된 개체들의 집단에서 약 50%, 60%, 70% 또는 77% 중 어느 하나를 초과하는 임상 이익을 생성하기에 충분하다.

일부 실시양태에서, 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 나노입자 조성물 또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 양 (용량)은, 치료 전의 동일한 개체에서의 상응하는 종양 크기, 췌장 종양 세포의 수 또는 종양 성장 속도와 비교하여, 또는 치료를 받지 않은 다른 개체에서의 상응하는 활성과 비교하여, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 어느 하나만큼 췌장 종양 크기를 감소시키기에, 암 세포 수를 감소시키기에, 또는 종양의 성장 속도를 감소시키기에 충분한 양이다. 이 효과의 크기를 측정하는데 사용될 수 있는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.

일부 실시양태에서, 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은, 독성학적 효과 (즉, 임상적으로 허용되는 독성 수준을 초과하는 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 또는 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))이 개체에게 투여될 때 잠재적인 부작용이 제어되거나 허용될 수 있는 수준이다.

일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))의 양은 동일한 투여 요법 후의 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))의 최대 허용 용량 (MTD)에 가깝다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))의 양은 MTD의 약 80%, 90%, 95% 또는 98% 중 어느 하나를 초과한다.

일부 실시양태에서, 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 하기 범위 중 어느 하나에 포함된다: 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg. 일부 실시양태에서, 조성물 (예를 들어, 단위 투여 형태) 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 농도는, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml를 포함한, 묽은 (약 0.1 mg/ml) 또는 진한 (약 100 mg/ml) 농도이다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 농도는 적어도 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 또는 50 mg/ml 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 농도는 약 100 mg/ml, 90 mg/ml, 80 mg/ml, 70 mg/ml, 60 mg/ml, 50 mg/ml, 40 mg/ml, 30 mg/ml, 20 mg/ml, 10 mg/ml, 또는 5 mg/ml 중 어느 하나 이하이다.

나노입자 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 예시적인 양 (용량)은 적어도 약 25 mg/m², 30 mg/m², 50 mg/m², 60 mg/m², 75 mg/m², 80 mg/m², 90 mg/m², 100 mg/m², 120 mg/m², 125 mg/m², 150 mg/m², 160 mg/m², 175 mg/m², 180 mg/m², 200 mg/m², 210 mg/m², 220 mg/m², 250 mg/m², 260 mg/m², 300 mg/m², 350 mg/m², 400 mg/m², 500 mg/m², 540 mg/m², 750 mg/m², 1000 mg/m², 또는 1080 mg/m² 중 어느 하나의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 약 350 mg/m², 300 mg/m², 250 mg/m², 200 mg/m², 150 mg/m², 120 mg/m², 100 mg/m², 90 mg/m², 50 mg/m², 또는 30 mg/m² 중 어느 하나 미만의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여당 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 약 25 mg/m², 22 mg/m², 20 mg/m², 18 mg/m², 15 mg/m², 14 mg/m², 13 mg/m², 12 mg/m², 11 mg/m², 10 mg/m², 9 mg/m², 8 mg/m², 7 mg/m², 6 mg/m², 5 mg/m², 4 mg/m², 3 mg/m², 2 mg/m², 또는 1 mg/m² 중 어느 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 하기 범위 중 어느 하나에 포함된다: 약 1 내지 약 5 mg/m², 약 5 내지 약 10 mg/m², 약 10 내지 약 25 mg/m², 약 25 내지 약 50 mg/m², 약 50 내지 약 75 mg/m², 약 75 내지 약 100 mg/m², 약 100 내지 약 125 mg/m², 약 100 내지 약 200 mg/m², 약 125 내지 약 150 mg/m², 약 125 내지 약 175 mg/m², 약 150 내지 약 175 mg/m², 약 175 내지 약 200 mg/m², 약 200 내지 약 225 mg/m², 약 225 내지 약 250 mg/m², 약 250 내지 약 300 mg/m², 약 300 내지 약 350 mg/m², 또는 약 350 내지 약 400 mg/m². 일부 실시양태에서, 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 하기 범위 중 어느 하나에 포함된다: 약 10 mg/m² 내지 약 400 mg/m², 약 25 mg/m² 내지 약 400 mg/m², 약 50 mg/m² 내지 약 400 mg/m², 약 75 mg/m² 내지 약 350 mg/m², 약 75 mg/m² 내지 약 300 mg/m², 약 75 mg/m² 내지 약 250 mg/m², 약 75 mg/m² 내지 약 200 mg/m², 약 75 mg/m² 내지 약 150 mg/m², 약 75 mg/m² 내지 약 125 mg/m², 약 100 mg/m² 내지 약 260 mg/m², 약 100 mg/m² 내지 약 250 mg/m², 약 100 mg/m² 내지 약 200 mg/m², 또는 약 125 mg/m² 내지 약 175 mg/m². 일부 실시양태에서, 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 약 5 내지 약 300 mg/m², 약 100 내지 약 200 mg/m², 약 100 내지 약 150 mg/m², 약 50 내지 약 150 mg/m², 약 75 내지 약 150 mg/m², 약 75 내지 약 125 mg/m², 또는 약 70 mg/m², 약 80 mg/m², 약 90 mg/m², 약 100 mg/m², 약 110 mg/m², 약 120 mg/m², 약 130 mg/m², 약 140 mg/m², 약 150 mg/m², 약 160 mg/m², 약 170 mg/m², 약 180 mg/m², 약 190 mg/m², 약 200 mg/m², 약 250 mg/m², 약 260 mg/m², 또는 약 300 mg/m²이다.

임의의 상기 측면의 일부 실시양태에서, 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 적어도 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 또는 60 mg/kg 중 어느 하나를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 중 어느 하나 미만의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 포함한다.

나노입자 조성물의 투여를 위한 예시적인 투여 빈도는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 중단 없이 매주, 4주 중 3주 동안 매주, 3주마다 1회, 2주마다 1회, 또는 3주 중 2주를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주일에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 중 어느 하나로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 중 어느 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 또는 12개월 중 어느 하나 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.

일부 실시양태에서, 투여 빈도는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 및 11회에 대해 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 5회에 대해 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)은 적어도 10일의 기간에 걸쳐 투여되고, 여기서 각각의 투여 사이의 간격은 약 2일 이하이고, 각각의 투여 시의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 용량은 약 0.25 mg/m² 내지 약 250 mg/m², 약 0.25 mg/m² 내지 약 150 mg/m², 약 0.25 mg/m² 내지 약 75 mg/m², 예컨대 약 0.25 mg/m² 내지 약 25 mg/m², 약 25 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 또는 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²이다.

조성물의 투여는 연장된 시간 기간, 예컨대 약 1개월 내지 최대 약 7년에 걸쳐 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 또는 84개월 중 어느 하나의 기간에 걸쳐 투여된다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 투여량은 3주 스케줄로 제공되는 경우에 5-400 mg/m² 범위일 수 있거나, 또는 매주 스케줄로 제공되는 경우에 또는 5-250 mg/m² (예컨대 75-200 mg/m², 100-200 mg/m², 예를 들어 125-175 mg/m²) 범위일 수 있다. 예를 들어, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 3주 스케줄에서 약 60 내지 약 300 mg/m² (예를 들어, 약 100 mg/m², 125 mg/m², 150 mg/m², 175 mg/m², 200 mg/m², 225 mg/m², 250 mg/m², 또는 260 mg/m²)이다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 매주 투여되는 약 60 내지 약 300 mg/m² (예를 들어, 약 100 mg/m², 125 mg/m², 150 mg/m², 175 mg/m², 200 mg/m², 225 mg/m², 250 mg/m², 또는 260 mg/m²)이다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 양 (용량)은 4주 스케줄 중 3주 동안 매주 투여되는 약 60 내지 약 300 mg/m² (예를 들어, 약 100 mg/m², 125 mg/m², 150 mg/m², 175 mg/m², 200 mg/m², 225 mg/m², 250 mg/m², 또는 260 mg/m²)이다.

나노입자 조성물 (예를 들어, 파클리탁셀/알부민 나노입자 조성물)의 투여를 위한 다른 예시적인 투여 스케줄은, 중단 없이 매주 100 mg/m²; 4주 중 3주 매주 75 mg/m²; 4주 중 3주 매주 100 mg/m²; 4주 중 3주 매주 125 mg/m²; 4주 중 3주 매주 150 mg/m²; 4주 중 3주 매주 175 mg/m²; 3주 중 2주 매주 125 mg/m²; 중단 없이 매주 130 mg/m²; 2주마다 1회 175 mg/m²; 2주마다 1회 260 mg/m²; 3주마다 1회 260 mg/m²; 3주마다 180-300 mg/m²; 중단 없이 매주 60-175 mg/m²; 1주에 2회 20-150 mg/m²; 및 1주에 2회 150-250 mg/m², 1주에 2회 50-70 mg/m², 1주에 3회 50-70 mg/m², 매일 30-70 mg/m²를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 조성물의 투여 빈도는 투여 의사의 판단을 기준으로 하여 치료의 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 암은 유방암이고, 나노입자 조성물 내 탁산의 용량은 매주 1회 약 180 내지 약 260 mg/m², 예컨대 260 mg/m²이다.

일부 실시양태에서, 암은 췌장암이고, 나노입자 조성물 내 탁산의 용량은 4 주 중 3주 매주 약 75 mg/m² 내지 약 125 mg/m², 예컨대 100 mg/m²이다.

일부 실시양태에서, 암은 흑색종이고, 나노입자 조성물 내 탁산의 용량은 4 주 중 3주 매주 약 75 mg/m² 내지 약 125 mg/m², 예컨대 100 mg/m²이다.

일부 실시양태에서, 암은 폐암이고, 나노입자 조성물 내 탁산의 용량은 4 주 중 3주 매주 약 75 mg/m² 내지 약 125 mg/m², 예컨대 100 mg/m²이다.

일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 중 어느 하나의 치료 사이클 동안 치료된다.

본원에 기재된 조성물은 약 24시간보다 더 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 조성물이 주입되도록 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 어느 하나 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 30분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.

나노입자 조성물 내 탁산 (일부 실시양태에서 파클리탁셀)의 다른 예시적인 용량은 약 50 mg/m², 60 mg/m², 75 mg/m², 80 mg/m², 90 mg/m², 100 mg/m², 120 mg/m², 140 mg/m², 150 mg/m², 160 mg/m², 175 mg/m², 200 mg/m², 210 mg/m², 220 mg/m², 260 mg/m², 및 300 mg/m² 중 어느 하나를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 나노입자 조성물 내 파클리탁셀의 투여량은 3주 스케줄로 제공되는 경우에 약 100-400 mg/m²의 범위, 또는 매주 스케줄로 제공되는 경우에 약 50-250 mg/m²의 범위일 수 있다.

본원에 기재된 방법에 따라 개체에게 투여되는 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 약 100 mg/m² 내지 약 5000 mg/m², 약 100 mg/m² 내지 약 2000 mg/m², 약 200 내지 약 4000 mg/m², 약 300 내지 약 3000 mg/m², 약 400 내지 약 2000 mg/m², 약 500 내지 약 1500 mg/m², 약 500 mg/m² 내지 약 2000 mg/m², 약750 내지 약 1500 mg/m², 약 800 내지 약 1500 mg/m², 약 900 내지 약 1400 mg/m², 약 900 내지 약 1250 mg/m², 약 1000 내지 약 1500 mg/m², 약 800 mg/m², 약 850 mg/m², 약 900 mg/m², 약 950 mg/m², 약 1000 mg/m², 약 1050 mg/m², 약 1100 mg/m², 약 1150 mg/m², 약 1200 mg/m², 약 1250 mg/m², 약 1300 mg/m², 약 1350 mg/m², 약 1400 mg/m², 약 1450 mg/m², 1500 mg/m², 1550 mg/m², 1600 mg/m², 1700 mg/m², 1800 mg/m², 1900 mg/m², 또는 2000 mg/m²의 범위일 수 있다. 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 정맥내 (IV) 주입에 의해, 예를 들어 약 10 내지 약 300분, 약 15 내지 약 180분, 약 20 내지 약 60분, 약 10분, 약 20분, 또는 약 30분의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.

치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여를 위한 예시적인 투여 빈도는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 중단 없이 매주, 4주 중 3주 동안 매주, 3주마다 1회, 2주마다 1회, 또는 3주 중 2주를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주일에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 중 어느 하나로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 중 어느 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 또는 12개월 중 어느 하나 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.

일부 실시양태에서, 투여 빈도는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 및 11회에 대해 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 5회에 대해 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 적어도 10일의 기간에 걸쳐 투여되고, 여기서 각각의 투여 사이의 간격은 약 2일 이하이고, 각각의 투여 시의 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량은 약 0.25 mg/m² 내지 약 1500 mg/m², 약 10 mg/m² 내지 약 1000 mg/m², 약 25 mg/m² 내지 약 750 mg/m², 예컨대 약 25 mg/m² 내지 약 500 mg/m², 약 25 mg/m² 내지 약 250 mg/m², 또는 약 25 mg/m² 내지 약 100 mg/m²이다.

치료제 (예컨대 겜시타빈)의 다른 예시적인 양은 하기 범위 중 어느 하나를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 약 450 내지 약 500 mg, 약 500 내지 약 600 mg, 약 600 내지 약 700 mg, 약 700 내지 약 800 mg, 약 800 내지 약 900 mg, 약 900 내지 약 1000 mg, 약 1000 내지 약 1250 mg, 또는 약 1250 내지 약 1500 mg.

치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 연장된 시간 기간, 예컨대 약 1개월 내지 최대 약 7년에 걸쳐 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 또는 84개월 중 어느 하나의 기간에 걸쳐 투여된다.

탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 (또한 "나노입자 조성물"로 지칭됨) 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 동시에 투여 (즉, 동시 투여)될 수 있고/거나 순차적으로 투여 (즉, 순차적 투여)될 수 있다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 동시에 투여된다. 본원에 사용된 용어 "동시 투여"는 나노입자 조성물 및 다른 작용제가 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5 또는 1분 중 어느 하나 이하의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 약물이 동시에 투여될 때, 나노입자 내의 약물 및 다른 작용제는 동일한 조성물 (예를 들어, 나노입자 및 다른 작용제 둘 다를 포함하는 조성물) 또는 별개의 조성물 (예를 들어, 나노입자는 하나의 조성물 내에 함유되고, 다른 작용제는 또 다른 조성물 내에 함유됨) 내에 함유될 수 있다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 순차적으로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "순차적 투여"는 나노입자 조성물 내 약물 및 다른 작용제가 약 15분 이하, 예컨대 약 20, 30, 40, 50, 60분 또는 그 초과 중 어느 하나 이하의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 나노입자 조성물 또는 다른 작용제가 먼저 투여될 수 있다. 나노입자 조성물 및 다른 작용제는 동일 또는 상이한 패키지에 함유될 수 있는 별개의 조성물에 함유된다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 공동 투여이며, 즉 나노입자 조성물의 투여 기간과 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여 기간은 서로 중첩된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여 전에 적어도 1회 사이클 (예를 들어, 적어도 2, 3 또는 4회 사이클 중 어느 하나) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 적어도 1, 2, 3 또는 4주 중 어느 하나 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 대략 동시에 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 중 어느 하나 이내에) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 대략 동시에 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 중 어느 하나 이내에) 종결된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 나노입자 조성물의 투여의 종결 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 중 어느 하나 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 나노입자 조성물의 투여의 개시 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 중 어느 하나 후에) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 대략 동시에 개시되고 종결된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 대략 동시에 개시되고, 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 나노입자 조성물의 투여의 종결 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 중 어느 하나 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 대략 동시에 중단되고, 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 나노입자 조성물의 투여의 개시 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 중 어느 하나 후에) 개시된다.

일부 실시양태에서, 방법은 1회 초과의 치료 사이클을 포함하고, 여기서 치료 사이클 중 적어도 1회는 (a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함하는 나노입자 조성물의 유효량; 및 (b) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 약 (예컨대 약) 21일 이상 (예를 들어, 4주)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 약 21일 미만 (예를 들어 매주 또는 매일)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 약 28일을 포함한다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 비-공동 투여이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 투여는 치료제 (예컨대 겜시타빈)가 투여되기 전에 종결된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여는 나노입자 조성물이 투여되기 전에 종결된다. 이들 2개 비-공동 투여 사이의 시간은 약 2 내지 8주, 예컨대 약 4주의 범위일 수 있다.

약물-함유 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 투여 빈도는 투여 의사의 판단을 기준으로 하여 치료의 과정에 걸쳐 조정될 수 있다. 개별적으로 투여될 때, 약물-함유 나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 다양한 투여 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약물-함유 나노입자 조성물은 매주 투여될 수 있는 한편, 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 더 또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물-함유 나노입자 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 지속 연속성 방출 제제가 사용될 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 장치는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예시적인 투여 빈도가 본원에 추가로 제공된다.

나노입자 조성물 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 예시적인 투여 경로가 본원에 추가로 제공된다. 일부 실시양태 (동시 투여 및 순차적 투여 둘 다에 대해)에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)가 미리 결정된 비로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 중량비는 약 1 내지 1이다. 일부 실시양태에서, 중량비는 약 0.001 내지 약 1과 약 1000 내지 약 1 사이, 또는 약 0.01 내지 약 1과 100 내지 약 1 사이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 중량비는 약 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 및 1:1 중 어느 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 중량비는 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1 중 어느 하나 초과이다. 다른 비가 고려된다.

탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)에 요구되는 용량은 각각의 작용제가 단독으로 투여될 때 정상적으로 요구되는 것보다 낮을 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 약물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 치료량 미만이 투여된다. "치료량 미만" 또는 "치료 수준 미만"은 치료량보다 적은, 즉 나노입자 조성물 내 약물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)가 단독으로 투여될 때 정상적으로 사용되는 양보다 적은 양을 지칭한다. 감소는 주어진 투여에서 투여된 양 및/또는 주어진 기간에 걸쳐 투여된 양 (감소된 빈도)에 관하여 반영될 수 있다.

일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 일으키는데 요구되는 나노입자 조성물 내 약물의 정상적 용량이 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 어느 하나만큼 감소되도록 하기에 충분한 치료제 (예컨대 겜시타빈)가 투여된다. 일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 일으키는데 요구되는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 정상적 용량이 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 어느 하나만큼 감소되도록 하기에 충분한 나노입자 조성물 내의 탁산 (예컨대 파클리탁셀)이 투여된다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 치료제 (예컨대 겜시타빈) 둘 다의 용량은 각각의 단독 투여시의 상응하는 정상적 용량과 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 치료제 (예컨대 겜시타빈) 둘 다는 치료 수준 미만, 즉 감소된 수준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량은 실질적으로, 확립된 최대 독성 용량 (MTD) 미만이다. 예를 들어, 나노입자 조성물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량은 MTD의 약 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만이다.

일부 실시양태에서, 탁산 (예컨대 파클리탁셀)의 용량 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량은 각각의 작용제가 단독으로 투여될 때 정상적으로 요구되는 것보다 높다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량은 확립된 최대 독성 용량 (MTD)보다 실질적으로 더 높다. 예를 들어, 나노입자 조성물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 용량은 단독 투여시의 작용제의 MTD의 약 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 초과이다.

통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 적절한 용량은, 치료제 (예컨대 겜시타빈)가 단독으로 또는 다른 작용제와 조합으로 투여되는 임상 요법에서 이미 사용된 용량과 거의 유사할 것이다. 치료할 병태에 따라 투여량에 변동이 발생할 가능성이 있을 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 감소된 수준으로 투여될 수 있다.

나노입자 조성물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 예를 들어 비경구, 정맥내, 뇌실내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구, 흡입, 소포내, 근육내, 기관내, 피하, 안내, 척수강내, 경점막 및 경피를 비롯한 다양한 경로를 통해 개체 (예컨대 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 지속 연속성 방출 제제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 간문맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 동맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 복강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 척수강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 척수액에 포트된 카테터를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 뇌실내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 전신 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 이식된 펌프를 통한 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 뇌실 카테터에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 (및/또는 치료제 (예컨대 겜시타빈))은 포트 또는 포트에이카트를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 포트 또는 카테터형포트는 정맥 (예컨대 경정맥, 쇄골하 정맥 또는 상대 정맥) 내에 삽입된다.

일부 실시양태에서, (a) 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 운반체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 유효량의 치료제 (예컨대 겜시타빈)를 개체에게 투여하는 것을 포함하며 , 여기서 나노입자 조성물 내 탁산 (예컨대 파클리탁셀)의 용량은 약 50 mg/m² 내지 약 400 mg/m² (예를 들어 약 100 mg/m² 내지 약 300 mg/m², 약 100 mg/m² 내지 약 200 mg/m², 또는 약 100 mg/m² 내지 약 150 mg/m², 또는 약 100 mg/m², 또는 약 125 mg/m², 또는 약 150 mg/m² 포함) 및 치료제 (예컨대 겜시타빈)의 양 (용량)은 약 500 mg/m² 내지 약 2000 mg/m² (예를 들어 약 750 mg/m² 내지 약 1500 mg/m², 약 800 mg/m² 내지 약 1200 mg/m², 약 750 mg/m², 약 1000 mg/m², 약 1250 mg/m², 또는 약 1500 mg/m²)인, 개체에서 췌장암 (예를 들어, 전이성 췌장 선암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 4주 중 3주 동안 매주 투여되거나 또는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예컨대 겜시타빈)는 4주 중 3주 동안 매주 투여되거나 또는 매주 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 파클리탁셀의 용량은 각 28일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 125 mg/m²이고, 겜시타빈의 용량은 각 28일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 1000 mg/m²이다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈은 나노입자 조성물의 투여 완료 직후에 투여된다.

본원에 기재된 투여 구성의 조합이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 단독으로 또는 추가의 요법, 예컨대 화학요법, 방사선 요법, 수술, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역요법, 화학면역요법, 냉동요법, 초음파 요법, 간 이식, 국부 절제 요법, 고주파 절제 요법, 광역학 요법 등과 함께 수행될 수 있다.

나노입자 조성물

본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 (다양한 실시양태에서는 이들로 본질적으로 이루어지는) 나노입자를 포함할 수 있다. 난수용성 약물 (예컨대 탁산)의 나노입자는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 및 6,537,579 및 또한 미국 특허 공개 번호 2005/0004002, 2006/0263434, 및 2007/0082838; PCT 특허 출원 WO08/137148 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 난수용성 약물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 내 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 하나 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나)는 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 하나 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나)는 약 20 내지 약 400 nm의 범위, 예를 들어 약 20 내지 약 200 nm, 약 40 내지 약 200 nm, 약 30 내지 약 180 nm, 및 약 40 내지 약 150, 약 50 내지 약 120, 및 약 60 내지 약 100 nm 중 어느 하나의 범위 내에 속한다.

일부 실시양태에서, 알부민은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드릴기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 내 알부민의 적어도 약 5% (예를 들어 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 중 어느 하나 포함)는 가교된다 (예를 들어 하나 이상의 디술피드 결합을 통해 가교된다).

일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자 형태 및 비-나노입자 형태 둘 다의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 포함하고, 여기서 조성물 내 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)은 나노입자 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)이 중량 기준으로 나노입자의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나 초과를 구성한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체 물질 (예컨대 중합체 매트릭스)이 실질적으로 없는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 코어를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 알부민을, 조성물의 나노입자 및 비-나노입자 부분 둘 다에 포함하고, 여기서 조성물 내 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나의 알부민은 조성물의 비-나노입자 부분에 존재한다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민) 및 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 15:1 이하, 예를 들어 약 10:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민) 및 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 중량비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 또는 약 5:1 내지 약 10:1 중 어느 하나의 범위 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 내 알부민 및 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 중량비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, 또는 그 미만 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민) 및 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 중량비는 하기 중 어느 하나이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 또는 약 1:1 내지 약 1:1.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 상기 특징 중 하나 이상을 포함한다.

본원에 기재된 나노입자는 건조 제제 (예컨대 동결건조된 조성물)로 존재할 수 있거나 또는 생체적합성 매질 중에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 염수, 완충된 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액, 지질-함유 에멀젼 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알부민 (예를 들어, HSA)은 재조합 알부민이다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 M_r 65K의 고도로 가용성인 구상 단백질이고, 585개 아미노산으로 이루어진다. HSA는 혈장에 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70 내지 80%를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 브릿지, 하나의 유리 티올 (Cys 34) 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 포함한다. HSA 용액의 정맥내 사용이 저혈량 쇼크의 예방 및 치료에 대해 지시되었고 (예를 들어, 문헌 [Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) 및 Houser et al., Surgery, Gynecology 및 Obstetrics, 150, 811-816 (1980)] 참조), 신생아 고빌리루빈혈증의 치료에 있어서 수혈 교환과 연계해서 지시되었다 (예를 들어, 문헌 [Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)] 참조). 다른 알부민, 예컨대 소 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부민의 사용은, 예를 들어 비-인간 포유동물에서의 이들 조성물의 용도 맥락, 예컨대 수의학적 맥락 (애완 동물 및 농업용 동물 맥락 포함)에서 적절할 수 있었다.

인간 혈청 알부민 (HSA)은 다중 소수성 결합 부위 (HSA의 내인성 리간드, 지방산에 대해 총 8개)를 갖고, 다양한 탁산 세트, 특히 중성 및 음으로 하전된 소수성 화합물과 결합한다 (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th ed, McGraw-Hill New York (1996)). 2개의 고 친화성 결합 부위가 HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에 제안되었으며, 이 서브도메인은 극성 리간드 특징에 대한 부착점으로서 기능하는 표면 근처의 하전된 리신 및 아르기닌 잔기를 수반한 고도로 신장된 소수성 포켓이다 (예를 들어, 문헌 [Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), 및 Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)] 참조). 파클리탁셀은 HSA에 결합하는 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a)] 참조).

조성물 내 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)은 일반적으로 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)에 대한 운반체로서의 역할을 하고, 즉 조성물 내 알부민은 알부민을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 수성 매질에 더욱 용이하게 현탁될 수 있게 하거나 또는 현탁액을 유지시키는 것을 돕는다. 이는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 가용화시키기 위해 독성 용매 (또는 계면활성제)의 사용을 피할 수 있게 해주고, 이로써 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 개체 (예컨대 인간) 내로 투여하는 것에 따른 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물에는 계면활성제, 예컨대 크레모포르(Cremophor) (예를 들어, 크레모포르 EL® (바스프(BASF)))가 실질적으로 없다 (예컨대 없다). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물에는 계면활성제가 실질적으로 없다 (예컨대 없다). 나노입자 조성물이 개체에게 투여될 때 개체에서 하나 이상의 부작용(들)을 야기할 정도로 조성물 내 크레모포르 또는 계면활성제의 양이 충분하지 않으면, 조성물에는 "크레모포르가 실질적으로 없거나" 또는 "계면활성제가 실질적으로 없다". 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 유기 용매 또는 계면활성제를 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5% 또는 1% 중 어느 하나 미만으로 함유한다.

본원에 기재된 조성물 내 알부민의 양은 조성물 내 다른 성분에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 안정한 콜로이드성 현탁액 (예컨대 안정한 나노입자 현탁액)의 형태로, 수성 현탁액 내에 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 안정화시키기에 충분한 양으로 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 수성 매질 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 침강 속도를 감소시키는 양으로 존재한다. 입자-함유 조성물에 대해, 알부민의 양은 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 나노입자의 크기 및 밀도에 또한 좌우된다.

탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)은 연장된 기간 동안, 예컨대 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, 또는 72시간 중 어느 하나 동안 수성 매질 내에 현탁된 상태 (예컨대 가시적인 침전 또는 침강 없이)로 유지되면 수성 현탁액 내에 "안정화된" 것이다. 현탁액은 일반적으로 개체 (예컨대 인간)에의 투여에 적합하지만, 반드시 적합한 것은 아니다. 현탁액의 안정성은 일반적으로 (그러나 반드시는 아님) 저장 온도 (예컨대 실온 (예컨대 20-25℃) 또는 냉장 조건 (예컨대 4℃))에서 평가된다. 예를 들어, 현탁액은 현탁액의 제조 약 15분 후에 육안으로 또는 1000배 광학 현미경 하에 보았을 때 가시적인 어떠한 엉김 또는 입자 응집을 나타내지 않는 경우에 저장 온도에서 안정하다. 안정성은 또한 가속화된 시험 조건 하에서, 예컨대 약 40℃보다 높은 온도에서 평가될 수 있다.

일부 실시양태에서, 알부민은 수성 현탁액 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 특정 농도에서 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 농도는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 약 5 mg /ml 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 농도는 적어도 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 및 50 mg/ml 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 계면활성제 (예컨대 크레모포르)의 사용을 피하는 양으로 존재하므로, 조성물에는 계면활성제 (예컨대 크레모포르)가 없거나 실질적으로 없다.

일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% (w/v) (예를 들어 약 0.5% (w/v), 약 5% (w/v), 약 10% (w/v), 약 15% (w/v), 약 20% (w/v), 약 30% (w/v), 약 40% (w/v), 또는 약 50% (w/v))의 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 알부민을 포함한다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 알부민, 예를 들어 알부민 대 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 중량비는 충분한 양의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)이 세포에 결합하거나 세포에 의해 수송되도록 하는 것이다. 알부민 대 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 중량비가 여러 알부민 및 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 조합에 대해 최적이어야 할 것이지만, 일반적으로 알부민, 예를 들어 알부민) 대 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 중량비 (w/w)는 약 0.01:1 내지 약 100:1, 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 알부민 대 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 중량비는 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 및 3:1 이하 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민) 및 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 중량비는 하기 중 어느 하나이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 또는 약 1:1 내지 약 1:1.

일부 실시양태에서, 알부민은 조성물이 유의한 부작용 없이 개체 (예컨대 인간)에게 투여되도록 한다. 일부 실시양태에서, 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)은 인간에게 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 투여하는 것의 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 용어 "투여의 하나 이상의 부작용을 감소시키는"은 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)에 의해 야기되는 하나 이상의 바람직하지 않은 효과, 뿐만 아니라 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 전달하기 위해 사용된 전달 비히클 (예컨대 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 주사에 적합하도록 하는 용매)에 의해 야기된 부작용의 감소, 경감, 제거, 또는 회피를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부작용은 유해 부작용 (AE)이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부작용은 심각한 유해 부작용 (SAE)이다. 이러한 부작용은, 예를 들어 골수억제, 신경독성, 과민증, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구감소성 열, 아나필락시스성 반응, 정맥 혈전증, 혈관외유출 및 그의 조합을 포함한다. 그러나, 이러한 부작용들은 단지 예시적이고, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)과 연관된 기타 부작용 또는 부작용들의 조합이 감소될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 파클리탁셀 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 파클리탁셀 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민으로)코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 내 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1이다.

일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 아브락산® (Nab-파클리탁셀)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 아브락산® (Nab-파클리탁셀)이다. 아브락산®은 직접 주사가능한 생리학적 용액에 분산될 수 있는 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 파클리탁셀의 제제이다. 적합한 수성 매질, 예컨대 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 덱스트로스 주사액 내에 분산될 때, 아브락산®은 파클리탁셀의 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 콜로이드성 현탁액 내 나노입자의 평균 입자 크기는 약 130 나노미터이다. HSA는 물에 잘 녹기 때문에, 아브락산®은 묽은 농도 (0.1 mg/ml 파클리탁셀) 내지 진한 농도 (20 mg/ml 파클리탁셀) (예를 들어 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 5 mg/ml 포함)의 광범위한 농도로 재구성될 수 있다.

나노입자 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자는 고전단력의 조건 (예를 들어, 초음파처리, 고압 균질화 등) 하에 제조될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 및 6,537,579 및 또한 미국 특허 공개 번호 2005/0004002, 2007/0082838, 2006/0263434 및 PCT 출원 WO08/137148 및 WO08/109163에 개시되어 있다.

간략하게, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 유기 용매에 용해시키고, 이 용액을 알부민 용액에 첨가할 수 있다. 이 혼합물에 고압 균질화를 수행한다. 이어서, 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조할 수 있다. 적합한 유기 용매는, 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 용매를 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름/에탄올 (예를 들어, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 또는 9:1의 비를 가짐)일 수 있다.

나노입자 조성물 내 다른 성분

본원에 기재된 나노입자는 다른 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 조성물 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 음성 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음으로 하전된 성분을 첨가할 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분은 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 등으로 이루어진 담즙산의 담즙 염; 다음 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함하는, 레시틴 (난황) 기재 인지질을 포함한 인지질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 인지질은 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 다른 관련 화합물을 포함한다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제는 첨가제로서, 예를 들어 소듐 콜레스테릴 술페이트 등이 또한 적합하다.

일부 실시양태에서, 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유동물, 예컨대 수의학적 맥락에서 애완 동물 및 농업용 동물에게 투여하기에 적합하다. 광범위하게 적합한 나노입자 조성물 제제가 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,916,596 및 6,096,331 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시적인 것이며, 제한하기 위한 것이 아니다. 경구 투여용으로 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스에 용해된 유효량의 화합물, (b) 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는, 고체 또는 과립으로서의 캡슐, 사쉐 또는 정제, (c) 적절한 액체 중 현탁액, 및 (d) 적합한 에멀젼으로 이루어질 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성인 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중 활성 성분을 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 중 활성 성분, 또는 수크로스 및 아카시아를 포함하는 파스틸, 활성 성분 이외에 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유하는 에멀젼, 겔 등을 포함할 수 있다.

적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 제제는 추가로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.

비경구 투여용으로 적합한 제제는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액 (이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도한 수용자의 혈액과 화합성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있음), 및 수성 및 비-수성 멸균 현탁액 (이는 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있음)을 포함한다. 이러한 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 내에 존재할 수 있고, 주사를 위해 사용 직전에 멸균 액체 부형제, 예를 들어 물의 첨가만을 요구하는 동결-건조된 (동결건조된) 조건 하에 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사가능한 제제가 바람직하다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 어느 하나의 pH 범위를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 6 이상, 예를 들어 약 6.5, 7 또는 8 중 어느 하나 이상 (예컨대 약 8)이 되도록 제제화된다. 조성물은 또한, 적합한 장성 개질제, 예컨대 글리세롤을 첨가함으로써 혈액과 등장성이 되도록 할 수 있다.

키트, 의약, 및 조성물

본 발명은 본원에 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위한 키트, 의약, 조성물, 및 단위 투여 형태를 또한 제공한다.

본 발명의 키트는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)-함유 나노입자 조성물 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조품) 및/또는 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서는, 샘플에서 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, S17, P34, Q61, K117 또는 A146으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 K-ras 위치에서 결정된 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여, a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자 및/또는 b) 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해, 치료하는 방법, 반응성을 평가하는 방법, 모니터링하는 방법, 개체를 확인하는 방법 및 환자를 선택하는 방법을 비롯한, 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 사용 지침서를 추가로 포함한다.

본 발명의 키트는 또한, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)-함유 나노입자 조성물 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조품) 및/또는 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서는, 샘플에서 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, S17, P34 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 K-ras 위치에서 결정된 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여, a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자 및/또는 b) 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해, 치료하는 방법, 반응성을 평가하는 방법, 모니터링하는 방법, 개체를 확인하는 방법 및 환자를 선택하는 방법을 비롯한, 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 사용 지침서를 추가로 포함한다.

본 발명의 키트는 또한, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)-함유 나노입자 조성물 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조품) 및/또는 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서는, 샘플에서 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 K-ras 위치에서 결정된 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여, a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자 및/또는 b) 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해, 치료하는 방법, 반응성을 평가하는 방법, 모니터링하는 방법, 개체를 확인하는 방법 및 환자를 선택하는 방법을 비롯한, 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 사용 지침서를 추가로 포함한다.

본 발명의 키트는 또한, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)-함유 나노입자 조성물 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조품) 및/또는 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서는, 샘플에서 서열 2의 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 K-ras 위치에서 결정된 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여, a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자 및/또는 b) 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해, 치료하는 방법, 반응성을 평가하는 방법, 모니터링하는 방법, 개체를 확인하는 방법 및 환자를 선택하는 방법을 비롯한, 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 사용 지침서를 추가로 포함한다.

본 발명의 키트는 또한, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)-함유 나노입자 조성물 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조품) 및/또는 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서는, 표 1로부터 선택된 하나 이상의 K-ras 위치에서 결정된 K-ras 돌연변이 상태를 기준으로 하여, a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자 및/또는 b) 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는 치료에 대해, 치료하는 방법, 반응성을 평가하는 방법, 모니터링하는 방법, 개체를 확인하는 방법 및 환자를 선택하는 방법을 비롯한, 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 사용 지침서를 추가로 포함한다. 키트는 치료에 적합한 개체 선택에 관한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 제공되는 지침서는 전형적으로 라벨 또는 포장 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함되어 있는 종이 시트) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독식 지침서 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크 상의 지침서) 또한 허용가능하다.

예를 들어, 일부 실시양태에서, 키트는 a) 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, b) 유효량의 치료제 (예를 들어, 겜시타빈), 및 c) G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 K-ras 돌연변이를 스크리닝하기 위한 지침서를 포함한다. 다른 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, K-ras 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

나노입자 및 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)는 별개 용기 또는 단일 용기 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 키트는 하나의 특징적 조성물, 또는 2개 이상의 조성물 (여기서 한 조성물은 나노입자를 포함하고, 한 조성물은 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함함)을 포함할 수 있다.

본 발명의 키트는 적합한 포장 내에 있다. 적합한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어, 마일라(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 키트는 임의로 추가의 성분, 예컨대 완충제 및 해석적 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 본원은 바이알 (예컨대, 밀봉 바이알), 병, 단지, 가요성 포장 등을 포함하는 제조품을 또한 제공한다.

지침서는 또한 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 나노입자 조성물 및 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)의 사용에 관한 지침서를 포함할 수 있고, 이는 의도되는 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로에 관한 정보를 일반적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 투여량은 약 50 내지 약 125 mg/m²이고, 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)의 투여량은 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈의 양 (용량)은 약 500 mg/m² 내지 약 2000 mg/m², 예를 들어 약 75 mg/m² 내지 약 1500 mg/m², 약 800 mg/m² 내지 약 1200 mg/m², 약 750 mg/m², 약 1000 mg/m², 약 1250 mg/m², 약 1500 mg/m², 또는 약 2000 mg/m²이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 투여량은 매주 약 50 내지 약 125 mg/m²이고, 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)의 투여량은 매주 1회 약 500 mg/m² 내지 약 2000 mg/m² (예를 들어 약 75 mg/m² 내지 약 1500 mg/m² 또는 약 1000 mg/m²)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)의 투여량은 4주 중 3주 매주 약 125 mg/m²이고, 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)의 투여량은 4주 중 3주 매주 약 1000 mg/m²이다.

일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 나노입자 조성물 및/또는 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)는 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 나노입자 조성물 및 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)는 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 지침서는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 나노입자 조성물 및/또는 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)가 정맥내 투여된다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 나노입자 조성물 및 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)가 정맥내 투여된다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 치료제가 겜시타빈인 것을 나타낸다.

용기는 단위 용량, 대량 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대 매주, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 초과 중 어느 하나의 기간 동안 개체의 효과적인 치료를 제공하기 위해 본원에 개시된 바와 같은 충분한 투여량의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)을 함유하는 키트가 제공될 수 있다.

키트는 또한 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 제약 조성물의 다중 단위 용량, 및 약국, 예를 들어 병원 약국 및 조제 약국에서 저장 및 사용하기에 충분한 양으로 패키징하고 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 방법에 유용한 의약, 조성물 및 단위 투여 형태가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)와 함께, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 의약 (또는 조성물 또는 단위 투여 형태)이 제공된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자 및 치료제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 의약 (또는 조성물 또는 단위 투여 형태)이 제공된다.

실시예

실시예 1. K-ras 돌연변이를 갖는 환자에서 전이성 췌장암을 치료하는 방법

전이성 췌장암으로 진단된 환자를 K-ras 돌연변이 상태에 대해 평가하였다. 구체적으로, 환자로부터의 생검 샘플을 K-ras 상의 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이 상태를 결정하기 위해 서열 분석 처리하였다: G12, G13 S17, P34 또는 Q61. 환자가 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 경우에 치료를 위한 환자를 확인하였다: G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H. 이어서, 아브락산 및 겜시타빈을 4주 사이클의 제1일, 제8일, 제15일에 125 mg/m²의 용량으로 환자에게 투여하였다.

실시예 2. K-ras 돌연변이를 갖는 환자에서 흑색종을 치료하는 방법

흑색종으로 진단된 환자를 K-ras 돌연변이 상태에 대해 평가하였다. 구체적으로, 환자로부터의 생검 샘플을 K-ras 상의 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이 상태를 결정하기 위해 서열 분석 처리하였다: G12, G13, Q61 또는 F156. 환자가 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 경우에 치료를 위한 환자를 확인하였다: G12C, G12R, G12S, G12D, G12V, G13D, Q61K, Q61R, Q61L, Q61H 및 F156L. 이어서, 아브락산 및 겜시타빈을 4주 사이클의 제1일, 제8일, 제15일에 100 mg/m²의 용량으로 환자에게 투여하였다.

실시예 3. K-ras 돌연변이를 갖는 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법

비소세포 폐암으로 진단된 환자를 K-ras 돌연변이 상태에 대해 평가하였다. 구체적으로, 환자로부터의 생검 샘플을 K-ras 상의 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이 상태를 결정하기 위해 서열 분석 처리하였다: G12, G13 또는 Q61. 환자가 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 경우에 치료를 위한 환자를 확인하였다: G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H. 이어서, 아브락산 및 겜시타빈을 4주 사이클의 제1일, 제8일, 제15일에 100 mg/m²의 용량으로 환자에게 투여하였다.

실시예 4. K-ras 돌연변이를 갖는 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법

결장직장암으로 진단된 환자를 K-ras 돌연변이 상태에 대해 평가하였다. 구체적으로, 환자로부터의 생검 샘플을 K-ras 상의 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이 상태를 결정하기 위해 서열 분석 처리하였다: G12, G13, Q61, K117 또는 A146. 환자가 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 경우에 치료를 위한 환자를 확인하였다: G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V. 이어서, 아브락산 및 겜시타빈을 4주 사이클의 제1일, 제8일, 제15일에 100 mg/m²의 용량으로 환자에게 투여하였다.

실시예 5. K-ras 돌연변이를 갖는 환자에서 유방암을 치료하는 방법

유방암으로 진단된 환자를 K-ras 돌연변이 상태에 대해 평가하였다. 구체적으로, 환자로부터의 생검 샘플을 K-ras 상의 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이 상태를 결정하기 위해 서열 분석 처리하였다: G12, G13 또는 Q61. 환자가 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 경우에 치료를 위한 환자를 확인하였다: G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13D 및 Q61L. 이어서, 아브락산 및 겜시타빈을 4주 사이클의 제1일, 제8일, 제15일에 100 mg/m²의 용량으로 환자에게 투여하였다.

실시예 6. K-ras 돌연변이를 갖는 환자에서 난소암을 치료하는 방법

난소암으로 진단된 환자를 K-ras 돌연변이 상태에 대해 평가하였다. 구체적으로, 환자로부터의 생검 샘플을 K-ras 상의 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이 상태를 결정하기 위해 서열 분석 처리하였다: G12 또는 G13. 환자가 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 경우에 치료를 위한 환자를 확인하였다: G12C, G12R, G12A, G12D, G12V 및 G13D. 이어서, 아브락산 및 겜시타빈을 4주 사이클의 제1일, 제8일, 제15일에 100 mg/m²의 용량으로 환자에게 투여하였다.

SEQUENCE LISTING <110> PIERCE, Daniel BRACHMANN, Carrie <120> METHOD FOR TREATING CANCER BASED ON MUTATION STATUS OF K-RAS <130> 638772019400 <140> US 13/794,712 <141> 2013-03-11 <150> US 61/848,793 <151> 2013-01-11 <150> US 61/752,417 <151> 2013-01-14 <160> 2 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 567 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgactgaat ataaacttgt ggtagttgga gctggtggcg taggcaagag tgccttgacg 60 atacagctaa ttcagaatca ttttgtggac gaatatgatc caacaataga ggattcctac 120 aggaagcaag tagtaattga tggagaaacc tgtctcttgg atattctcga cacagcaggt 180 caagaggagt acagtgcaat gagggaccag tacatgagga ctggggaggg ctttctttgt 240 gtatttgcca taaataatac taaatcattt gaagatattc accattatag agaacaaatt 300 aaaagagtta aggactctga agatgtacct atggtcctag taggaaataa atgtgatttg 360 ccttctagaa cagtagacac aaaacaggct caggacttag caagaagtta tggaattcct 420 tttattgaaa catcagcaaa gacaagacag ggtgttgatg atgccttcta tacattagtt 480 cgagaaattc gaaaacataa agaaaagatg agcaaagatg gtaaaaagaa gaaaaagaag 540 tcaaagacaa agtgtgtaat tatgtaa 567 <210> 2 <211> 188 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys 1 5 10 15 Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 20 25 30 Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly 35 40 45 Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr 50 55 60 Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 65 70 75 80 Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr 85 90 95 Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 100 105 110 Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 115 120 125 Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr 130 135 140 Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val 145 150 155 160 Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys 165 170 175 Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met 180 185

Claims

탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 K-ras 돌연변이 상태가 치료를 위한 개체를 선택하는 기준으로서 사용되는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 개체가 K-ras 돌연변이를 갖는 경우에 개체가 치료를 위해 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, K-ras 돌연변이가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, S17, P34 또는 Q61 중 하나 이상에 존재하는 것인 방법.
제3항에 있어서, K-ras 돌연변이가 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
제1항에 있어서, K-ras 돌연변이가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13, Q61, K117 또는 A146 중 하나 이상에 존재하는 것인 방법.
제5항에 있어서, K-ras 돌연변이가 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
제1항에 있어서, K-ras 돌연변이가 K-ras 아미노산 서열의 G12, G13 또는 Q61 중 하나 이상에 존재하는 것인 방법.
제7항에 있어서, K-ras 돌연변이가 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
제1항에 있어서, 유효량의 치료제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 치료제가 화학요법제 또는 항체인 방법.
제10항에 있어서, 화학요법제가 겜시타빈인 방법.
제1항에 있어서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하기 전에 개체의 K-ras 돌연변이 상태를 결정하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 정맥내 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
제1항에 있어서, 조성물 내 나노입자가 알부민으로 코팅된 탁산을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 조성물 내 나노입자가 약 200 nm 미만의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 알부민이 인간 혈청 알부민인 방법.
제1항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
1) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 2) K-ras 돌연변이 상태를 결정하기 위한 작용제를 포함하는 키트.