KR20160042017A - 하이드록시티로솔 및 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 및 그 이용 - Google Patents

하이드록시티로솔 및 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 및 그 이용 Download PDF

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KR20160042017A
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마사루 고미나미
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산토리 홀딩스 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수를 촉진시키고, 체내 체류 시간을 연장시켜 효과를 지속시키기 위한 수단을 제공하는 것이다.
본 발명자는 예의 검토한 결과, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 조합하여 사용함으로써, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수를 촉진, 체내 체류 시간을 연장시키는 것이 가능해지는 것을 알아내었다.

Description

하이드록시티로솔 및 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 및 그 이용 {AGENT FOR PROMOTING IN VIVO ABSORPTION OF HYDROXYTYROSOL AND DERIVATIVES THEREOF AND USE OF SAME}
본 발명은 하이드록시티로솔 및 그 유도체의 체내 흡수성을 촉진시키기 위한 조성물, 하이드록시티로솔 및 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 그리고 체내 체류 시간 연장제, 및 그들을 이용하는 음식물 또는 의약품에 관한 것이다.
하이드록시티로솔은 올리브에 함유되는 폴리페놀의 일종이다. 하이드록시티로솔은 강한 항산화 활성이나 항염증 작용 등의 생체에 있어 유용한 생리 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 또 최근에는 노화 방지제로서 하이드록시티로솔이 유용하다는 보고도 되어 있다 (특허문헌 1).
그러나, 하이드록시티로솔의 체내 흡수성은 낮아, 생물학적 이용능이 낮다는 문제가 있다. 또, 하이드록시티로솔은 체내로부터 빠르게 소실되기 때문에, 체내 체류 시간이 짧아, 효과가 지속되지 않는다는 문제도 있다.
지금까지, 폴리페놀류의 체내 흡수성을 높이거나, 체내 체류 시간을 연장시키거나하기 위한 시도는 몇 가지 이루어져 왔다. 예를 들어, 차의 1 품종인 「홍부귀」의 추출물을 카테킨류와 동시에 섭취함으로써 카테킨류의 흡수성 및 체내 체류 시간을 높일 수 있는 것이 보고되어 있다 (특허문헌 2). 또 세린, 아스파르트산, 말산, 카프르산, 라우르산, 그레이프후르츠 과즙, 숙신산, 시스테인, 아스파라긴, 이소류신, 피니톨이, 에피갈로카테킨갈레이트의 흡수를 촉진시키고, 체내 체류 시간을 높이는 것이 보고되어 있다 (특허문헌 3).
그러나, 폴리페놀류 중 하이드록시티로솔 및 그 유도체의 체내 흡수성을 향상시키고, 체내 체류 시간을 연장시킬 수 있는 화합물이나 조성물의 예는 보고되어 있지 않다.
일본 공표특허공보 2010-524876호 일본 공개특허공보 2010-11751호 일본 공개특허공보 2011-79770호
상기 종래 기술의 문제점을 고려하여, 본 발명의 과제는, 하이드록시티로솔 및 그 유도체의 체내 흡수를 촉진시키고, 체내 체류 시간을 연장시켜 효과를 지속시키기 위한 수단을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 하이드록시티로솔과 갈로일기를 갖는 화합물을 조합하여 사용함으로써, 하이드록시티로솔의 체내 흡수를 촉진시키고, 체내 체류 시간을 연장시키는 것이 가능해지는 것을 알아내었다.
즉, 본 발명은, 이하의 것에 관한 것이다 :
[1] 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와, 갈로일기를 갖는 화합물을 함유하는 조성물.
[2] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격 중에 1 이상의 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물의 단량체인, [1] 에 기재된 조성물.
[3] 상기 단량체가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인, [2] 에 기재된 조성물.
[4] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물인 [2] 에 기재된 조성물.
[5] 상기 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물이 카테킨갈레이트, 에피카테킨갈레이트, 갈로카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트 및 그들의 메틸화체로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1 종을 함유하는 카테킨류 화합물인 [4] 에 기재된 조성물.
[6] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격을 갖는 플라반류 화합물의 중합체로서, 여기서 적어도 1 개의 구성 단위가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인, [1] 에 기재된 조성물.
[7] 상기 중합체가, 올리고메릭 프로안토시아니딘 (이하, 간단히 「프로안토시아니딘」, 또는 「OPC」라고도 한다) 인 [6] 에 기재된 조성물.
[8] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 포도, 소나무, 아로니아, 피넛, 코코아, 사과, 팥, 타마린드, 감, 녹차, 홍차 유래인, [1] ∼ [7] 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[9] 갈로일기를 갖는 화합물이 포도 종자 추출물 유래인, [8] 에 기재된 조성물.
[10] 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와, 포도 종자 추출물을 함유하는 조성물.
[11] 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 중량비 1 : 0.1 ∼ 1 : 100 의 양으로 함유하는, [1] ∼ [9] 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[12] 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 중량비 1 : 0.1 ∼ 1 : 30 의 양으로 함유하는, [11] 에 기재된 조성물.
[13] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격 중에 1 이상의 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물의 단량체인, [11] 또는 [12] 에 기재된 조성물.
[14] 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 올리고메릭 프로안토시아니딘을 중량비 1 : 1 ∼ 1 : 100 의 양으로 함유하는, [11] 에 기재된 조성물.
[15] 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 함유하는 [1] ∼ [9] 중 어느 한 항에 기재된 조성물로서, 여기서 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류이고, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일에스테르류의 산가수분해에 의해 발생하는 갈산의 몰비가 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 인, 조성물.
[16] 하이드록시티로솔 또는 그 유도체를 0.01 중량％ ∼ 10 중량％ 의 양으로 함유하고, 갈로일기를 갖는 화합물을 0.1 중량％ ∼ 30 중량％ 의 양으로 함유하는, [1] ∼ [10] 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[17] 음식물인 [1] ∼ [16] 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[18] 의약 조성물인 [1] ∼ [16] 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[19] 갈로일기를 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제.
[20] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격 중에 1 이상의 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물의 단량체인, [19] 에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[21] 상기 단량체가, 플라반 골격의 3 위치에 수산기가 결합된 플라반류 화합물 또는 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인, [20] 에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[22] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물인 [20] 에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[23] 상기 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물이 카테킨갈레이트, 에피카테킨갈레이트, 갈로카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트 및 그들의 메틸화체로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1 종을 함유하는 카테킨류 화합물인 [22] 에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[24] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격을 갖는 플라반류 화합물의 중합체로서, 여기서 적어도 1 개의 구성 단위가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인, [19] 에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[25] 상기 중합체가 올리고메릭 프로안토시아니딘인 [24] 에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[26] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 포도, 소나무, 아로니아, 피넛, 코코아, 사과, 팥, 타마린드, 감, 녹차, 홍차 유래인, [19] ∼ [25] 중 어느 한 항에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[27] 갈로일기를 갖는 화합물이 포도 종자 추출물 유래인, [26] 에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[28] 포도 종자 추출물을 함유하는 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제.
[29] 갈로일기를 갖는 화합물을 0.1 중량％ ∼ 30 중량％ 의 양으로 함유하는, [19] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[30] [19] ∼ [29] 중 어느 한 항에 기재된 체내 흡수 촉진제로서, 여기서 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류이고, 갈로일에스테르류를 그 산가수분해에 의해 발생하는 갈산의 중량으로 환산하여 0.01 중량％ ∼ 25 중량％ 의 양으로 함유하는, 체내 흡수 촉진제.
[31] [19] ∼ [28] 중 어느 한 항에 기재된 체내 흡수 촉진제로서, 여기서 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류이고, 체내 흡수 촉진제 1 그램당 갈로일에스테르류를 그 산가수분해에 의해 발생하는 갈산으로 환산하여 0.001 밀리몰 ∼ 1 밀리몰의 양으로 함유하는, 체내 흡수 촉진제.
[32] 올리고메릭 프로안토시아니딘을 0.1 중량％ ∼ 30 중량％ 의 양으로 함유하는, [25] ∼ [29] 중 어느 한 항에 기재된 체내 흡수 촉진제.
[33] 갈로일기를 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 체류 시간 연장제.
[34] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격 중에 1 이상의 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물의 단량체인, [33] 에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
[35] 상기 단량체가 플라반 골격의 3 위치에 수산기가 결합된 플라반류 화합물 또는 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인, [34] 에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
[36] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물인 [34] 에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
[37] 상기 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물이 카테킨갈레이트, 에피카테킨갈레이트, 갈로카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트 및 그들의 메틸화체로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1 종을 함유하는 카테킨류 화합물인 [36] 에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
[38] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격을 갖는 플라반류 화합물의 중합체로서, 여기서 적어도 1 개의 구성 단위가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인, [33] 에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
[39] 상기 중합체가 올리고메릭 프로안토시아니딘인 [38] 에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
[40] 상기 갈로일기를 갖는 화합물이 포도, 소나무, 아로니아, 피넛, 코코아, 사과, 녹차, 홍차 유래인, [33] ∼ [39] 중 어느 한 항에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
[41] 갈로일기를 갖는 화합물이 포도 종자 추출물 유래인, [40] 에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
[42] 포도 종자 추출물을 함유하는 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 체류 시간 연장제.
[43] 갈로일기를 갖는 화합물을 0.1 중량％ ∼ 30 중량％ 의 양으로 함유하는, [33] ∼ [42] 중 어느 한 항에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
[44] [33] ∼ [43] 중 어느 한 항에 기재된 체내 체류 시간 연장제로서, 여기서 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류이고, 갈로일에스테르를 그 산가수분해에 의해 발생하는 갈산의 중량으로 환산하여 0.01 중량％ ∼ 25 중량％ 의 양으로 함유하는, 체내 체류 시간 연장제.
[45] [33] ∼ [43] 중 어느 한 항에 기재된 체내 체류 시간 연장제로서, 여기서 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류이고, 체내 흡수 촉진제 1 그램당 갈로일에스테르류를 그 산가수분해에 의해 발생하는 갈산으로 환산하여 0.001 밀리몰 ∼ 1 밀리몰의 양으로 함유하는, 체내 체류 시간 연장제.
[46] 올리고메릭 프로안토시아니딘을 0.1 중량％ ∼ 30 중량％ 의 양으로 함유하는, [38] ∼ [43] 중 어느 한 항에 기재된 체내 체류 시간 연장제.
본 발명에 의하면, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 조합하여 사용함으로써, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수성을 향상시키고, 체내 체류 시간을 연장시킬 수 있다.
또, 갈로일기를 갖는 화합물은, 플라반류 등 식물 유래인 것이 많아 매우 안전성이 높다. 특히 차 등에 함유되는 카테킨류는 항산화 작용, 혈압 상승 억제 작용, 혈당 상승 억제 작용, 체지방 축적 억제 작용, 항균 작용 등의 생리 작용을 갖고 있다. 또, 포도나 소나무에 함유되어 있는 올리고메릭 프로안토시아니딘 (이하, 간단히 「프로안토시아니딘」, 또는 「OPC」라고도 한다) 도, 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물을 구성 단위의 하나로 갖는다. OPC 는, 항산화 작용, 혈류 개선 작용 등을 갖는 것이 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수성을 향상시키고, 체내 체류 시간을 연장시킬 뿐만 아니라, 갈로일기를 갖는 플라반 화합물의 유용한 생리 작용도 기대할 수 있고, 또한 안전하게 계속 섭취 가능한 의약용 조성물, 음식물을 제공할 수 있다.
도 1 은, 하이드록시티로솔 (HT) 의 체내 흡수량 (AUC) 을 나타내는 도면이다.
도 2 는, EGCG 가 하이드록시티로솔 (HT) 의 혈중 농도의 경시 변화에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 3 은, 하이드록시티로솔 (HT) 의 체내 흡수량 (AUC) 을 나타내는 도면이다.
도 4 는, 하이드록시티로솔 (HT) 의 혈중 농도 추이를 나타내는 도면이다.
도 5 는, 하이드록시티로솔 (HT) 의 체내 흡수량 (AUC) 을 나타내는 도면이다.
도 6 은, 하이드록시티로솔 (HT) 의 체내 흡수량 (AUC), HT 와 갈로일에스테르의 몰비 및 HT 와 OPC 의 중량비를 나타내는 도면이다. 여기서 HT 와 갈로일에스테르의 몰비는, HT 의 몰수와 갈로일에스테르를 산가수분해하여 발생하는 갈산의 몰수의 비로 하여 계산하였다.
도 7 은, 하이드록시티로솔 (HT) 의 혈중 농도 추이를 나타내는 도면이다.
본 발명은 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 함유하는 조성물, 그리고 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 및 체내 체류 시간 연장제에 관한 것이다.
＜하이드록시티로솔＞
본 발명의 조성물은, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 함유한다. 또, 본 발명은, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 및 체내 체류 시간 연장제에 관한 것이기도 하다.
하이드록시티로솔(3,4-디하이드록시페닐에탄올) 은 폴리페놀 화합물의 일종으로, 이하의 구조로 나타낸다.
[화학식 1]
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본 발명에는, 화학적으로 합성된 하이드록시티로솔을 사용해도 되고, 하이드록시티로솔을 풍부하게 함유하는 식물 원료를 그대로 사용해도 되며, 올리브 등의 식물 원료로부터 추출한 하이드록시티로솔 함유 추출물을 사용해도 되고, 또, 그 하이드록시티로솔 함유 추출물을 정제하여 하이드록시티로솔의 함유량을 높인 것을 사용해도 된다.
본 발명에는, 하이드록시티로솔의 유도체를 사용할 수도 있다. 하이드록시티로솔의 유도체의 한정되지 않는 예로는, 카르복실산에스테르, 술폰산에스테르, 인산에스테르, 포스폰산에스테르, 아미노산에스테르와 같은 에스테르, 그리고 염산 염, 인산염, 황산염, 아세트산염, 시트르산염, 숙신산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 및 암모늄염과 같은 염을 들 수 있다.
화학적으로 합성된 하이드록시티로솔은, 예를 들어 도쿄 화성 공업 주식회사로부터 입수할 수 있다.
또, 하이드록시티로솔을 풍부하게 함유하는 식물 원료를 그대로 본 발명의 조성물에 함유시켜도 된다. 하이드록시티로솔을 풍부하게 함유하는 식물 원료로는, 예를 들어 올리브의 잎, 과실, 종자, 줄기 등을 날로, 혹은 동결 건조 등에 의해 건조시킨 것 등을 사용할 수 있다. 어떠한 품종의 올리브도 사용할 수 있지만, 예를 들어 만자니로, 루카, 네바디로·블랑코, 미션, 피크알, 알베키나, 오히블랑카, 코르니카브라, 고르달, 모로이올로, 프란토이오, 코라티나, 레치노 등의 품종을 바람직하게 사용할 수 있다. 또, 올리브 과실로부터 착유한 올리브 오일도, 하이드록시티로솔을 풍부하게 함유하는 식물 원료로서 사용할 수 있다. 올리브 오일은 시판되는 것을 사용해도 되고, 올리브로부터 공지된 방법으로 조제해도 된다.
또, 올리브 등의 식물 원료로부터 추출한 하이드록시티로솔 함유 추출물을 본 발명의 조성물에 함유시킬 수도 있다. 예를 들어 상기 식물 원료를 날로 또는 건조시킨 것을 사용하여, 그대로 또는 조쇄기에 의해 분쇄한 것을, 수성 용매에 의해 추출하여 하이드록시티로솔 함유 추출물을 얻을 수 있다. 또, 시판되는 올리브잎 추출물을 하이드록시티로솔 함유 추출물로서 사용할 수도 있다.
＜갈로일기를 갖는 화합물＞
본 발명의 조성물은, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 함유한다. 또, 본 발명의 하이드록시티로솔의 체내 흡수 촉진제 및 체내 체류 시간 연장제는, 갈로일기를 갖는 화합물을 함유한다.
본 발명에 사용하는 갈로일기를 갖는 화합물로는, 플라반 골격 중에 1 이상의 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물의 단량체, 및 플라반 골격을 갖는 플라반류 화합물의 중합체로서, 여기서 적어도 1 개의 구성 단위가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인 중합체가 바람직하다. 본 발명의 일 양태에 있어서, 갈로일기를 갖는 화합물은, 플라반 골격에 1 이상의 수산기를 갖는 화합물과 갈산의 축합 반응에 의해 얻어지는 갈로일에스테르류이다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 일 양태에 있어서, 갈로일기를 갖는 화합물은, 그 화합물을 산가수분해함으로써 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류이다.
플라반 골격 중에 1 이상의 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물의 단량체의 예로는, 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물의 예로는, 3 위치에 갈로일기를 갖는 플라바놀류, 플라보놀류, 안토시아닌류, 칼콘류를 들 수 있다. 3 위치에 갈로일기를 갖는 플라바놀류로는 카테킨갈레이트, 에피카테킨갈레이트, 갈로카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트 및 그들의 메틸화체를 들 수 있다. 그 중에서도 에피갈로카테킨갈레이트 및 그들의 메틸화체 등의 유도체를 특히 바람직하게 예시할 수 있다.
또, 플라반 골격을 갖는 플라반류 화합물의 중합체로서, 여기서 적어도 1 개의 구성 단위가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인 중합체의 예로는, 올리고메릭 프로안토시아니딘을 들 수 있다. OPC 는 포도, 사과, 카카오 등의 식물에 많이 함유되는 폴리페놀의 일종으로, 「축합형 타닌」또는 「플라반-3-올 중합물」이라고도 칭해지고 있는 화합물이다. OPC 의 구조는, 일반적으로, 플라반-3-올을 구성 단위로 하고, 플라반-3-올이 4-6 위치 또는 4-8 위치에서 축합 또는 중합되는 결합 양식을 취하고 있다. 이와 같이, OPC 는, 상기 결합 양식에 따라 축합 또는 중합된, 2 량체 이상의 중합체의 총칭이다.
본 발명에 사용하는 갈로일기를 갖는 화합물은, 그 형태나 제조 방법 등에 의해 전혀 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 포도, 소나무, 아로니아, 피넛, 코코아, 사과, 팥, 타마린드, 감, 녹차, 홍차 등의 식물 유래의 것을 바람직하게 사용할 수 있다.
구체적으로는, 에피갈로카테킨갈레이트는, 예를 들어, 녹차잎으로부터 추출하여 정제를 실시함으로써 제조할 수 있다 (일본 공개특허공보 2001-97968호 등). 또, 테아비고 (상표) (DSM 뉴트리션 재팬 주식회사) 와 같은 정제도가 높은 것을 사용해도 된다.
또, OPC 는, 예를 들어, 포도 종자로부터 추출·정제하여 제조할 수 있다 (일본 공표특허공보 2009-502825호 등). 또, 일본 공개특허공보 평10-236943에는, 자토바 (코울바질) 의 추출물에 중합도가 12 인 축합형 타닌이 함유되는 것이 기재되어 있다.
본원 발명의 조성물, 하이드록시티로솔의 체내 흡수 촉진제 그리고 체내 체류 시간 연장제에는, OPC 를 함유하는 포도 종자 추출물 그 자체를 사용할 수도 있다. 이 경우, 후술하는 실시예에서 사용하고 있는 바와 같이, OPC 를 높은 농도로 함유하는 시판되는 포도 종자 추출물을 사용해도 된다. 시판되는 포도 종자 추출물 제품은, 로트에 의해, 제품에 함유되는 OPC 의 갈로일기의 함량에 약간의 변동이 확인되는 경우가 있지만, 어느 제품을 사용해도 본 발명의 효과를 발휘한다.
＜하이드록시티로솔과 갈로일기를 갖는 화합물을 함유하는 조성물＞
본 발명은, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 조합함으로써, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수성을 높여 체내 체류 시간을 연장시킴으로써, 그 생리 활성을 지속적 또한 효율적으로 발휘시킬 수 있고, 각각의 성분의 생리 작용에 의해, 치료나 건강 증진을 도모할 수 있다.
본 발명의 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 함유하는 조성물 중에 있어서의 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물의 배합량 및 배합 비율은, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수가 촉진되어, 생리 활성이 지속적으로 발휘되는 범위이면 특별히 제한되지 않고, 조성물의 형태나 대상이 되는 병태 등의 조건 및 선택하는 다른 배합 성분과의 관계 등에 따라 적절히 선택하면 된다.
예를 들어, 본 발명의 조성물이 의약 조성물인 경우에는, 의약 조성물 중에 바람직하게는 0.01 ∼ 10 중량％, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 5 중량％, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량％ 로 하이드록시티로솔 또는 그 유도체를 함유하고, 0.1 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 20 중량％, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％ 로 갈로일기를 갖는 화합물을 함유한다. 갈로일기를 갖는 화합물이 갈로일에스테르류인 경우, 의약 조성물 중에 하이드록시티로솔 또는 그 유도체를 바람직하게는 0.01 ∼ 10 중량％, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 5 중량％, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량％ 로 함유하고, 갈로일에스테르류를 그 산가수분해에 의해 발생하는 갈산의 중량으로 환산하여 0.01 ∼ 10 중량％, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 5 중량％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 1 중량％ 로 함유한다. 이 때, 의약 조성물 중에 함유되는 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물의 배합 비율에 제한은 없지만, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진 효과 및 체내 체류 시간 연장 효과를 기대한다면, 중량비로 1 : 0.1 이상인 것이 바람직하고, 1 : 0.1 ∼ 1 : 100 인 것이 보다 바람직하며, 1 : 0.1 ∼ 1 : 30 인 것이 보다 바람직하고, 1 : 1 ∼ 1 : 25 인 것이 더욱 바람직하다. 예를 들어, 본 발명의 의약 조성물은, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 중량비 1 : 0.1 ∼ 1 : 100 의 양으로 함유하는 조성물일 수 있다. 또, 본 발명의 의약 조성물은, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 중량비 1 : 0.1 ∼ 1 : 30 의 양으로 함유하는 조성물일 수 있다. 또, 본 발명의 의약 조성물은, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 올리고메릭 프로안토시아니딘을 중량비 1 : 1 ∼ 1 : 100 의 양으로 함유하는 조성물일 수 있다.
또한, 의약 조성물 중에 함유되는 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물은, 하이드록시티로솔의 몰수에 대한 갈로일기를 갖는 화합물을 산가수분해하여 발생하는 갈산의 몰수의 비로서 계산한 몰비로 1 : 0.1 이상인 것이 바람직하고, 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 인 것이 보다 바람직하며, 1 : 0.1 ∼ 1 : 5 인 것이 더욱 바람직하다. 갈로일기를 갖는 화합물로서, 예를 들어 에피갈로카테킨갈레이트와 같은 카테킨류를 사용하는 경우에는, 의약 조성물 중에 함유되는 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 카테킨류의 양이, 하이드록시티로솔의 몰수에 대한 카테킨류를 산가수분해하여 발생하는 갈산의 몰수의 비로서 계산한 몰비로, 1 : 0.1 이상의 비율인 것이 바람직하고, 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 인 것이 보다 바람직하며, 1 : 0.1 ∼ 1 : 5 인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은, OPC 를 바람직하게는 0.1 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 20 중량％, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％ 의 양으로 함유하는 것이어도 된다.
하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 생리 작용을 얻기 위한 하이드록시티로솔 또는 그 유도체 섭취량은 통상, 성인 1 일당 5 ㎎ 을 섭취하는 것이 유용하다는 것이, 유럽 식품 안전 기관 (EFSA) 에서 보고되어 있다. 따라서, 본 발명의 조성물에는, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 배합량으로서, 성인 1 일당 5 ∼ 10 ㎎ 정도를 섭취할 수 있도록 배합하는 것이 바람직하다.
이와 같이 하여, 본 발명의 조성물은 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수를 촉진시키고, 체내 체류 시간을 연장시킬 수 있다. 이 효과는 실시예 1, 2, 3, 4 에 나타나 있는 바와 같이, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 혈중 농도를 측정함으로써 확인할 수 있다.
이하의 실시예에 상세하게 설명하지만, 발명자들은, 하이드록시티로솔 50 ㎎/㎏ (동물 모델의 체중 1 ㎏ 당의 하이드록시티로솔의 양 (㎎)) 에 더하여 에피갈로카테킨갈레이트를 150 ㎎/㎏ 투여함으로써, 하이드록시티로솔 단독 투여의 경우에 비해, 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 현저하게 증강되는 것을 확인하고 있다. 또 에피갈로카테킨갈레이트 동시 섭취시에는, 흡수량뿐만 아니라, 흡수 속도에 관해서도 독특한 흡수 프로파일을 나타내는 것을 확인하고 있다. 즉, 하이드록시티로솔 단독 섭취시에 비해, EGCG 를 동시 섭취하면, 혈중 농도의 피크가 지연되고, 그 후에도 높은 혈중 농도가 유지되고 있었다. 또 갈로일기를 갖지 않는 에피갈로카테킨을 동시 섭취했을 때에는 동일한 결과가 얻어지지 않은 것으로부터 에피갈로카테킨갈레이트의 구조 중의 갈로일기가 본 결과에 관여하고 있다고 생각되었다. 이것으로부터, 갈로일기를 갖는 화합물이 하이드록시티로솔의 체내 흡수성을 향상시킨다고 생각되고, 특히 EGCG 와 동일한 카테킨류에서 유사 구조를 갖는, 에피카테킨갈레이트 (ECG), 갈로카테킨갈레이트 (GCG), 카테킨갈레이트 (CG) 에도 동일하게 본 발명에 사용할 수 있다. 본 발명의 체내 흡수 촉진제를 사용함으로써, 하이드록시티로솔의 혈중 농도를 일정 시간 유지시켜, 장시간 하이드록시티로솔의 효과를 지속적으로 발휘시키는 것이 가능해진다. 또, 발명자들은 래트에게 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 에 더하여 시판되는 포도 종자 추출물을 500 ㎎/㎏ 투여함으로써, 하이드록시티로솔 단독 투여의 경우에 비해, 0 ∼ 6 시간에 있어서의 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 현저하게 증강되는 것을 확인하고 있다. 또 포도 종자 추출물 동시 섭취시에는, 하이드록시티로솔 단독 섭취시에서는 거의 혈중으로부터 검출되지 않았던 투여 2, 3 시간에 있어서도 혈중에 검출되어 농도가 유지되고 있었다.
또한, 발명자들은 래트에게 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 에 더하여 상기와 동일한 포도 종자 추출물을 150 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏ 투여함으로써, 하이드록시티로솔 단독 투여의 경우에 비해, 0 ∼ 6 시간에 있어서의 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 증강되는 것을 확인하고 있다.
또한, 발명자들은 래트에게 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 에 더하여 상기와 동일한 포도 종자 추출물을 150 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏ 및 750 ㎎/㎏ 투여함으로써, 하이드록시티로솔 단독 투여의 경우에 비해, 0 ∼ 6 시간에 있어서의 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 증강되는 것을 확인하고 있다.
＜하이드록시티로솔의 체내 흡수 촉진제 또는 체내 체류 시간 연장제＞
상기와 같이, 하이드록시티로솔과 에피갈로카테킨갈레이트 또는 OPC 를 풍부하게 함유하는 포도 종자 추출물 등의 갈로일기를 갖는 화합물을 조합함으로써, 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 증강된다. 또, 하이드록시티로솔과 에피갈로카테킨갈레이트 또는 OPC 를 풍부하게 함유하는 포도 종자 추출물 등의 갈로일기를 갖는 화합물을 조합함으로써, 하이드록시티로솔의 체내 체류 시간이 연장된다. 따라서, 본 발명은 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제로서 이용할 수 있다. 본 발명에 있어서의 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진 작용이란, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수량을, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체를 단독 투여했을 경우와 비교하여 증가시키는 작용을 의미하고, 그 작용의 구체적인 예로는, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 AUC (혈중 농도-시간 곡선 하면적, area under the blood concentration-time curve) 의 증가 작용을 들 수 있다. 또, 본 발명에 있어서의 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 체류 시간 연장 작용이란, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체가 체내에서 분해·대사되지 않고 존재할 수 있는 시간을, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체를 단독 투여했을 경우와 비교하여 연장시키는 작용을 의미하고, 그 작용의 구체적인 예로는, 혈중 하이드록시티로솔 농도 또는 혈중 하이드록시티로솔 유도체 농도의 지속 작용을 들 수 있다. 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 AUC 의 증가 작용 및 혈중 농도 지속 작용은, 당업자에게 공지된 수단을 사용하여, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 혈중 농도를 측정함으로써 평가할 수 있다.
본 발명의 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 또는 체내 체류 시간 연장 촉진제는, 갈로일기를 갖는 화합물을 바람직하게는 0.1 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 20 중량％, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％ 의 양으로 함유한다.
또, 본 발명의 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 또는 체내 체류 시간 연장 촉진제는, 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류인 경우, 갈로일에스테르류를, 그 산가수분해에 의해 발생하는 갈산의 중량으로 환산하여 바람직하게는 0.01 ∼ 25 중량％, 바람직하게는 0.01 ∼ 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 1 중량％ 의 양으로 함유한다. 또, 본 발명의 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 또는 체내 체류 시간 연장 촉진제는, 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류인 경우, 체내 흡수 촉진제 1 그램당 갈로일에스테르류를 그 산가수분해에 의해 발생하는 갈산으로 환산하여, 바람직하게는 0.01 밀리몰 ∼ 1 밀리몰의 양, 보다 바람직하게는 0.05 밀리몰 ∼ 0.5 밀리몰의 양, 더욱 바람직하게는 0.05 밀리몰 ∼ 0.3 밀리몰의 양으로 함유한다.
또한, 본 발명의 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 또는 체내 체류 시간 연장 촉진제는, 갈로일기를 갖는 화합물이 OPC 인 경우, OPC 를 바람직하게는 0.1 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 20 중량％, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％ 의 양으로 함유한다.
본 발명의 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 또는 체내 체류 시간 연장 촉진제를, 예를 들어 의약품으로 하는 경우에는, 약학적으로 허용되는 기재나 담체와 함께 제제화하여, 의약 조성물로서 제공할 수 있다. 이 의약 조성물에는, 기재나 담체 이외에, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여, 결합제, 붕괴제, 완충제, 보존제, 보습제, 항균제, 방부제, 향료, 계면활성제, 안정제, 용해 보조제 등의 임의의 첨가제를 임의로 배합해도 된다. 또 투여 형태는 경구 투여여도 되고, 주사제 등의 형태로 투여해도 되며, 각각의 투여에 적합한 제제로서 공지된 것을 적절히 사용하면 된다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제제로는, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 용해제, 현탁액제, 시럽제 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
실시예
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 이것에 의해 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 당업자는, 본 발명을 여러 가지 변경, 수식하여 사용하는 것이 가능하고, 이들도 본 발명의 범위에 포함된다.
실시예 1 : 갈로일기를 갖는 화합물 중 EGCG 가 하이드록시티로솔의 체내 흡수성에 미치는 영향을 검토하였다. 동시에 갈로일기를 갖지 않는 EGC 의 하이드록시티로솔의 체내 흡수성에 미치는 영향도 검토하여, 컨트롤, EGCG 의 결과와 비교함으로써, 갈로일기가 하이드록시티로솔의 체내 흡수성에 관여하는지 검토하였다.
SD (IGS) 계 웅성 래트 (5 주령) 를 주식회사 오리엔탈 바이오 서비스로부터 구입하고, 1 주간 시험 환경하에서 순화시킨 후, 순조로운 발육을 나타낸 동물을 선택한 시험에 제공하였다. 하룻밤 절식한 래트를 각 군 4 또는 5 마리로 이루어지는 3 군으로 나누고, 제 1 군 (컨트롤) 에는 증류수 5 ㎖/㎏ 및 시판되는 하이드록시티로솔의 증류 수용액 50 ㎎/5 ㎖/㎏, 제 2 군에는 EGC 증류 수용액 100 ㎎/5 ㎖/㎏/및 하이드록시티로솔의 증류 수용액 50 ㎎/5 ㎖/㎏, 제 3 군에는 EGCG 증류 수용액 150 ㎎/5 ㎖/㎏ 및 하이드록시티로솔의 증류 수용액 50 ㎎/5 ㎖/㎏, 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 투여 전에, 그리고 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 3, 6 시간 후에 꼬리 정맥으로부터 헤파린 채혈관으로 혈액을 채취하고, 원심분리 조작 (8000 rpm, 10 min) 에 의해 혈장 샘플을 얻었다. 얻어진 혈장에 탈포합화 처리 및 제단백 처리를 실시하고, 얻어진 상청을 감압 농축하여, 20 ％ 아세토니트릴에 재용해시키고, 이것을 필터 여과하고, 얻어진 용액을 HPLC 로 분석하여 피크 면적을 산출함으로써, 하이드록시티로솔의 정량을 실시하였다. 또한, 본 실시예에 있어서는, 시판되는 EGCG (EGCG 순도 94 ％) 를 사용하였다. HPLC 조건을 이하에 나타낸다.
칼럼 : X-bridge C18 (3.5 ㎛, 2.1 × 150 ㎜, Waters 제조)
이동상 : A ; 0.1 ％ 아세트산 수용액, B ; 0.1 ％ 아세트산/90 ％ 아세토니트릴 수용액
유속 : 0.25 ㎖/min
그래디언트 프로그램 :
B 액 5 → 30 ％ (0 ∼ 10 min)
30 → 85 ％ (10 ∼ 11 min)
85 ％ (11 ∼ 15 min)
85 → 5 ％ (15 ∼ 15.1 min)
5 ％ (15.1 ∼ 20 min)
하이드록시티로솔의 체내 흡수량 (AUC) 을 도 1 에 나타낸다. 하이드록시티로솔 단독으로 투여한 컨트롤의 AUC 는 12.05 ug/㎖*hr 인데 반해, EGCG 증류 수용액 150 ㎎/5 ㎖/㎏ 을 동시에 섭취하면, 하이드록시티로솔의 AUC 가 16.63 ug/㎖*hr 까지 상승하였다. 또한, 여기서 투여한 하이드록시티로솔과 EGCG 중의 갈산과의 몰비는 1 : 1 이었다.
한편, EGC 증류 수용액 100 ㎎/5 ㎖/㎏ 을 동시에 섭취했을 때의 AUC 는 12.13 ug/㎖*hr 로, 컨트롤의 AUC 와 거의 동일한 값이며, 갈로일기를 갖지 않는 EGC 는 하이드록시티로솔의 흡수성에 영향을 미치지 않는 것이 나타났다.
도 2 는 하이드록시티로솔의 혈중 농도 추이를 나타낸다. EGCG 동시 섭취시에는, 독특한 흡수 프로파일이 나타났다. 즉, 하이드록시티로솔을 단독으로 섭취했을 경우, 하이드록시티로솔의 혈중 농도는 투여 후 18 분에 피크에 도달하고, 그 후 빠르게 감소한 것에 반해, EGCG 를 동시에 섭취시켰을 경우, 투여 후 30 분에 혈중 농도가 피크에 도달하고, 그 후에도 높은 혈중 농도가 유지되고 있었다.
한편, EGC 를 동시에 섭취했을 때의, 흡수 프로파일은 컨트롤과 거의 변함없었다.
이상의 결과로부터, 하이드록시티로솔과 EGCG 를 동시에 섭취하면, 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 향상되고, 체내 체류 시간이 연장되는 것이 명백졌다. 또 EGC 에서는 동일한 작용은 확인할 수 없었던 것으로부터 EGCG 의 구조 중의 갈로일기가 하이드록시티로솔의 체내 흡수성 향상에 관여하고 있다고 생각된다. 이것으로부터, 갈로일기를 갖는 화합물이 하이드록시티로솔의 체내 흡수성을 향상시킨다고 생각되어, EGCG 와 동일한 카테킨류와 유사 구조를 갖는, ECG, GCG, CG 에 있어서도 동일하게 사용할 수 있다.
실시예 2 : OPC 가 하이드록시티로솔의 체내 흡수성에 미치는 영향을 검토하였다.
SD (IGS) 계 웅성 래트 (9 주령) 를 주식회사 오리엔탈 바이오 서비스로부터 구입하고, 1 주간 시험 환경하에서 순화시킨 후, 순조로운 발육을 나타낸 동물을 선택한 시험에 제공하였다. 하룻밤 절식한 래트를 각 군 5 또는 6 마리로 이루어지는 2 군으로 나누고, 제 1 군 (컨트롤) 에는 하이드록시티로솔의 증류 수용액 30 ㎎/5 ㎖/㎏, 제 2 군에는 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 과 포도 종자 추출물 500 ㎎/㎏ 의 증류 수용액 5 ㎖/㎏ 을 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 투여 전에, 그리고 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 6 시간 후에 꼬리 정맥으로부터 헤파린 채혈관으로 혈액을 채취하고, 원심분리 조작 (8000 rpm, 10 min) 에 의해 혈장 샘플을 얻었다. 얻어진 혈장에 탈포합화 처리 및 제단백 처리를 실시하고, 얻어진 상청을 감압 농축하여, 20 ％ 아세토니트릴에 재용해시키고, 이것을 필터 여과하고, 얻어진 용액을 LC/MS/MS 로 분석하고, 내부 표준법을 사용하여 하이드록시티로솔의 정량을 실시하였다.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건
내표준 물질 (I.S) : 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올
칼럼 : CAPCELL PAK, AQ, C18 (3.0 ㎛, 2.0 × 100 ㎜, SHISEIDO 제조)
이동상 : A ; 0.1 ％ 아세트산 수용액, B ; 0.1 ％ 아세트산/90 ％ 아세토니트릴 수용액
유속 : 0.25 ㎖/min
그래디언트 프로그램 :
B 액 5 → 30 ％ (0 ∼ 10 min)
30 → 85 ％ (10 ∼ 11 min)
85 ％ (11 ∼ 15 min)
85 → 5 ％ (15 ∼ 15.1 min)
5 ％ (15.1 ∼ 20 min)
MS 조건
이온화법 : ESI
IS : -4500 V
TEM : 600 ℃
GS1 : 60 psi
GS2 : 80 psi
CUR : 50 psi
CAD : 7
검출 : 부이온 MRM
[표 1]
Figure pct00002
분석 시간 : 20 분간
하이드록시티로솔의 체내 흡수량 (AUC) 을 도 3 에, 하이드록시티로솔의 혈중 농도 추이를 도 4 에 나타낸다. 하이드록시티로솔 단독으로 투여한 컨트롤의 0 ∼ 6 시간에 있어서의 AUC 는 6.21 ug/㎖*hr 인데 반해, 하이드록시티로솔과 포도 종자 추출물의 증류 수용액을 동시에 섭취하면, 0 ∼ 6 시간에 있어서의 하이드록시티로솔의 AUC 가 12.06 ug/㎖*hr 까지 상승하였다.
이상의 결과로부터, 하이드록시티로솔과 OPC 를 동시에 섭취하면, 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 향상되는 것이 명백해졌다.
실시예 3 : 포도 종자 추출물의 용량을 낮춰도, 하이드록시티로솔의 체내 흡수 촉진 효과가, 실시예 2 와 동일하게 확인할 수 있는지 검증하였다.
SD (IGS) 계 웅성 래트 (9.5 주령) 를 주식회사 오리엔탈 바이오 서비스로부터 구입하고, 2 주간 시험 환경하에서 순화시킨 후, 순조로운 발육을 나타낸 동물을 선택한 시험에 제공하였다. 하룻밤 절식한 래트를 각 군 4 마리로 이루어지는 3 군으로 나누고, 제 1 군 (컨트롤) 에는 하이드록시티로솔의 증류 수용액 30 ㎎/5 ㎖/㎏, 제 2 군에는 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 과 포도 종자 추출물 150 ㎎/㎏ 의 증류 수용액 5 ㎖/㎏, 제 3 군에는 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 과 포도 종자 추출물 250 ㎎/㎏ 의 증류 수용액 5 ㎖/㎏ 을 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 투여 전에, 그리고 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 6 시간 후에 꼬리 정맥로부터 헤파린 채혈관으로 혈액을 채취하고, 원심분리 조작 (8000 rpm, 10 min) 에 의해 혈장 샘플을 얻었다. 사용한 포도 종자 추출물은 실시예 2 와 동일한 메이커의 시판품이다. 얻어진 혈장에 탈포합화 처리 및 제단백 처리를 실시하고, 얻어진 상청을 감압 농축하여, 20 ％ 아세토니트릴에 재용해시키고, 이것을 필터 여과하고, 얻어진 용액을 LC/MS/MS 로 분석하고, 내부 표준법을 사용하여 하이드록시티로솔의 정량을 실시하였다. LC 조건 및 MS 조건은 실시예 2 와 동일한 조건에서 실시하였다.
하이드록시티로솔의 체내 흡수량 (AUC) 을 도 5 에 나타낸다. 하이드록시티로솔 단독으로 투여한 컨트롤의 0 ∼ 6 시간에 있어서의 AUC 는 8.64 ug/㎖*hr 인데 반해, 하이드록시티로솔과 포도 종자 추출물 150 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏ 의 증류 수용액을 동시에 섭취하면, 0 ∼ 6 시간에 있어서의 하이드록시티로솔의 AUC 는 각각 13.41, 17.52 ug/㎖*hr 까지 상승하였다. 이상의 결과로부터, 포도 종자 추출물은 150 ㎎/㎏ 및 250 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여해도 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 향상되는 것이 명백해졌다.
실시예 4 : 실시예 2 및 3 의 검토를 동일한 실험계에서, 또한 포도 종자 추출물의 용량을 높여도, 하이드록시티로솔의 체내 흡수 촉진 효과가, 동일하게 확인되는지 검증하였다. 본 검토에 사용한 포도 종자 추출물 중에는, 2 량체 이상의 OPC 를 함유하고, OPC 순도는 프로시아니딘 B1 로 환산하여 약 76.6 ％ 이다. 산출 방법을 실시예 5 에 기재한다. 또, 포도 종자 추출물 중에 함유되는 갈로일기의 양을 갈로일에스테르체량으로서 측정하면, 약 2.2 중량％ 였다. 산출 방법을 실시예 6 에 기재한다.
SD (IGS) 계 웅성 래트 (8 주령) 를 주식회사 오리엔탈 바이오 서비스로부터 구입하고, 1 주간 시험 환경하에서 순화시킨 후, 순조로운 발육을 나타낸 동물을 선택한 시험에 제공하였다. 하룻밤 절식한 래트를 각 군 4 마리로 이루어지는 5 군 (제 5 군에 대해서는 2 마리) 으로 나누고, 제 1 군 (컨트롤) 에는 하이드록시티로솔의 증류 수용액 30 ㎎/5 ㎖/㎏, 제 2 군에는 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 과 포도 종자 추출물 150 ㎎/㎏ 의 증류 수용액 5 ㎖/㎏, 제 3 군에는 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 과 포도 종자 추출물 250 ㎎/㎏ 의 증류 수용액 5 ㎖/㎏, 제 4 군에는 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 과 포도 종자 추출물 500 ㎎/㎏ 의 증류 수용액 ㎏/5 ㎖, 제 5 군에는 하이드록시티로솔 30 ㎎/㎏ 과 포도 종자 추출물 750 ㎎/㎏ 의 증류 수용액 5 ㎖/㎏ 을 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 투여 전에, 그리고 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 6, 8 시간 후에 꼬리 정맥으로부터 헤파린 채혈관으로 혈액을 채취하고, 원심분리 조작 (8000 rpm, 10 min) 에 의해 혈장 샘플을 얻었다.
얻어진 혈장에 탈포합화 처리 및 제단백 처리를 실시하고, 얻어진 상청을 감압 농축하여, 20 ％ 아세토니트릴에 재용해시키고, 이것을 필터 여과하고, 얻어진 용액을 LC/MS/MS 로 분석하고, 내부 표준법을 사용하여 하이드록시티로솔의 정량을 실시하였다. LC 조건 및 MS 조건은 실시예 2 와 동일한 조건에서 실시하였다.
하이드록시티로솔의 체내 흡수량 (AUC) 을 도 6 에 나타낸다. 하이드록시티로솔 단독으로 투여한 컨트롤의 0 ∼ 6 시간에 있어서의 AUC 는 7.36 ug/㎖*hr 인데 반해, 하이드록시티로솔과 포도 종자 추출물 150 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏, 750 ㎎/㎏ 의 증류 수용액을 동시에 섭취하면, 0 ∼ 6 시간에 있어서의 하이드록시티로솔의 AUC 는 각각 9.89, 9.68, 11.22, 12.86 ug/㎖*hr 까지 상승하였다. 이상의 결과로부터, 포도 종자 추출물은 150 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏ 및 750 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하면 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 향상되는 것이 명백해졌다. 이 때의 포도 종자 추출물 중 (150 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏, 750 ㎎/㎏) 의 갈로일에스테르량은 각각 3.3 ㎎/㎏, 5.5 ㎎/㎏, 11 ㎎/㎏, 16.5 ㎎/㎏ 이고, HT 와 갈로일에스테르의 몰비는 1 : 0.1, 1 : 0.17, 1 : 0.34, 1 : 0.51 이었다. 또 이 때의 포도 종자 추출물 150 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏, 750 ㎎/㎏ 중의 OPC 양은 각각 114.9 ㎎/㎏, 191.5 ㎎/㎏, 383 ㎎/㎏, 574.5 ㎎/㎏ 이고, HT 와 OPC 의 중량비는 1 : 3.83, 1 : 6.38, 1 : 12.77, 1 : 19.15 였다.
또, 하이드록시티로솔 (HT) 의 혈중 농도 추이를 도 7 에 나타낸다. 하이드록시티로솔과 포도 종자 추출물을 동시에 접종하면, 하이드록시티로솔의 체내 흡수성이 향상되고, 체내 체류 시간이 연장되는 것이 나타났다.
실시예 5 : 포도 종자 추출물에 있어서의 올리고메릭 프로안토시아니딘 순도의 측정 방법.
포도 종자 추출물 유래의 올리고메릭 프로안토시아니딘 순도는, 일본 특허 제4659407호에 나타낸 방법에 준한 방법으로 구하였다. 구체적으로는, 이하의 방법으로 순도를 구하였다.
먼저, 상기 조제예에서 조제한 포도 종자 추출물 1.0 ㎎ 에 0.6 N 염산/부탄올을 1.0 ㎖ 첨가하여 이것을 90 ℃ 에서 2 시간 반응시키고, 올리고메릭 프로안토시아니딘류를 시아니딘으로 분해하였다. 얻어진 반응 용액에 대하여, 후기하는 고속 액체 크로마토그래피의 분석 조건으로 분석을 실시하고, 반응 용액 중에 함유되는 시아니딘량을 정량한 후, 하기에 나타내는 계산식에 의해 올리고메릭 프로안토시아니딘 순도를 산출하였다. 또, 표준 물질에는, 프로안토시아니딘 B-1 (PB-1, 후나코시 주식회사 : NIU-N210) 을 사용하였다.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건
검출 파장 : 520 ㎚
칼럼 : YMC-Pack ODS A-312 (φ 6.0 × 150.0 ㎜, 상품명, YMC 주식회사 제조)
용매 : 수 : 메탄올 : 아세트산 = 67.5 : 17.5 : 15.0 (체적비)
칼럼 온도 : 40 ℃
유속 : 1.0 ㎖/min
올리고메릭 프로안토시아니딘 순도 계산식
[수학식 1]
Figure pct00003
이 식을 사용하여 실시예 4 에서 사용한 포도 종자 추출물 중의 올리고메릭 프로안토시아니딘 순도를 산출하면, 약 76.6 ％ 였다.
실시예 6 : 포도 종자 추출물에 있어서의 갈로일에스테르량의 측정 방법
나사구 시험관에 포도 종자 추출물을 4 ㎎/㎖ 가 되도록 증류수로 조정한 용액 0.5 ㎖, 10 ％ 의 황산 수용액 (v/v) 을 0.5 ㎖ 첨가하여 교반하고, 스크루 캡을 한 후, 90 ℃ 에서 14 시간 처리하였다. 냉각 후, 반응 용액 0.5 ㎖ 에 동량의 디메틸술폭사이드 0.5 ㎖ 를 첨가하여 교반 후, 후기하는 고속 액체 크로마토그래피의 분석 조건으로 분석을 실시하고, 갈로일에스테르량을 측정하였다.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건
검출 파장 : 280 ㎚
칼럼 : Develosil C30 (φ 4.6 × 150 ㎜, 노무라 화학 주식회사 제조)
용매 A : 0.05 ％ 트리플루오로아세트산 함유 수용액
용매 B : 0.05 ％ 트리플루오로아세트산 함유 90 ％ 아세토니트릴 수용액
그래디언트 :
용매 B : 6 ％ (0 분) - 6 ％ (5 분) - 17 ％ (11 분) - 19 ％ (21 분) - 88 ％ (22 분) - 88 ％ (35 분)
칼럼 온도 : 40 ℃
유속 : 1.0 ㎖/min
하기에 나타내는 계산식에 의해 갈로일에스테르체의 농도를 산출하였다.
갈로일에스테르량의 산출 계산식
반응 후의 갈산량 - 반응 전의 갈산량 = 갈로일에스테르량
실시예 4 에서 사용한 포도 종자 추출물 중의 반응 후의 갈산량은 28 ug/㎎ 이고, 반응 전의 갈산량은 5.9 ug/㎎ 였다. 이것으로부터 포도 종자 추출물 중의 갈로일에스테르량은 22.1 ug/㎎ 이고, 포도 종자 추출물의 약 2.2 ％ 가 갈로일에스테르였다.
산업상 이용가능성
본 발명은, 생체에 있어 유용한 작용을 갖는 하이드록시티로솔의 체내 이용율을 높이는 데에 유용하다. 또 염증성 질환 등의 질환이나 안티에이징에 유용한 음식물이나 의약품의 제조나 개발에 있어서 유용하다.

Claims (32)

  1. 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와, 갈로일기를 갖는 화합물을 함유하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격 중에 1 이상의 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물의 단량체인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 단량체가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물이 카테킨갈레이트, 에피카테킨갈레이트, 갈로카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트 및 그들의 메틸화체로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1 종을 함유하는 카테킨류 화합물인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격을 갖는 플라반류 화합물의 중합체로서, 여기서 적어도 1 개의 구성 단위가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 중합체가 올리고메릭 프로안토시아니딘인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 포도, 소나무, 아로니아, 피넛, 코코아, 사과, 팥, 타마린드, 감, 녹차, 홍차 유래인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    갈로일기를 갖는 화합물이 포도 종자 추출물 유래인 조성물.
  10. 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 포도 종자 추출물을 함유하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 중량비 1 : 0.1 ∼ 1 : 100 의 양으로 함유하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일기를 갖는 화합물을 중량비 1 : 0.1 ∼ 1 : 30 의 양으로 함유하는 조성물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격 중에 1 이상의 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물의 단량체인 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 올리고메릭 프로안토시아니딘을 중량비 1 : 1 ∼ 1 : 100 의 양으로 함유하는 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류이고, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체와 갈로일에스테르류의 산가수분해에 의해 발생하는 갈산의 몰비가 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 인 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하이드록시티로솔 또는 그 유도체를 0.01 중량％ ∼ 10 중량％ 의 양으로 함유하고, 갈로일기를 갖는 화합물을 0.1 중량％ ∼ 30 중량％ 의 양으로 함유하는 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    음식물인 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물인 조성물.
  19. 갈로일기를 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격 중에 1 이상의 갈로일기를 갖는 플라반류 화합물의 단량체인 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 단량체가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물인 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 카테킨류 화합물이 카테킨갈레이트, 에피카테킨갈레이트, 갈로카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트 및 그들의 메틸화체로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1 종을 함유하는 카테킨류 화합물인 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  24. 제 19 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 플라반 골격을 갖는 플라반류 화합물의 중합체로서, 여기서 적어도 1 개의 구성 단위가 플라반 골격의 3 위치에 갈로일기가 결합된 플라반류 화합물인 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 중합체가 올리고메릭 프로안토시아니딘인 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  26. 제 19 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 포도, 소나무, 아로니아, 피넛, 코코아, 사과, 팥, 타마린드, 감, 녹차, 홍차 유래인 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  27. 제 26 항에 있어서,
    갈로일기를 갖는 화합물이 포도 종자 추출물 유래인 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  28. 포도 종자 추출물을 함유하는 하이드록시티로솔 또는 그 유도체의 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  29. 제 19 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    갈로일기를 갖는 화합물을 0.1 중량％ ∼ 30 중량％ 의 양으로 함유하는 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  30. 제 19 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류이고, 갈로일에스테르류를 그 산가수분해에 의해 발생하는 갈산의 중량으로 환산하여 0.01 중량％ ∼ 25 중량％ 의 양으로 함유하는 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  31. 제 19 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 갈로일기를 갖는 화합물이 산가수분해에 의해 갈산을 발생시키는 갈로일에스테르류이고, 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제 1 그램당 갈로일에스테르류를 그 산가수분해에 의해 발생하는 갈산으로 환산하여 0.001 밀리몰 ∼ 1 밀리몰의 양으로 함유하는 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
  32. 제 25 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    올리고메릭 프로안토시아니딘을 0.1 ∼ 30 중량％ 의 양으로 함유하는 체내 흡수 촉진제 및/또는 체내 체류 시간 연장제.
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