KR20160042064A

KR20160042064A - 골 재생 재료 키트, 페이스트상 골 재생 재료, 골 재생 재료 및 골 접합재

Info

Publication number: KR20160042064A
Application number: KR1020167006177A
Authority: KR
Inventors: 게이시 기미나미; 히데토시 아리무라; 마모루 아이자와; 미노리 미즈모토; 도시이사 고니시
Original assignee: 군제 가부시키가이샤; 각코호진 메이지다이가쿠; 카나가와 아카데미 오브 사이언스 앤드 테크놀로지
Priority date: 2013-08-09
Filing date: 2014-08-08
Publication date: 2016-04-18
Also published as: US9642934B2; CN105451785B; JP6288723B2; WO2015020192A1; EP3031478B1; JPWO2015020192A1; EP3031478A4; US20160175481A1; EP3031478A1; CN105451785A

Abstract

본 발명은, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자를 포함하고, 단기적으로는 뼈의 결손부 또는 손상부를 보충하여 뼈의 역학적 강도를 확보할 수 있음과 함께, 장기적으로는 환자 자신의 뼈의 재생을 촉진할 수 있고, 또한 충전 후에 혈액이나 체액 등의 수분에 접촉해도 붕괴되지 않는 비붕괴성을 발휘할 수 있는 골 재생 재료 키트, 페이스트상 골 재생 재료, 골 재생 재료 및 골 접합재를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착된 칼슘염으로 이루어지는 미립자와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체를 포함하는 골 재생 재료 키트이다.

Description

골 재생 재료 키트, 페이스트상 골 재생 재료, 골 재생 재료 및 골 접합재 {BONE REGENERATION MATERIAL KIT, PASTE-LIKE BONE REGENERATION MATERIAL, BONE REGENERATION MATERIAL, AND BONE BONDING MATERIAL}

본 발명은, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자를 포함하고, 단기적으로는 뼈의 결손부 또는 손상부를 보충하여 뼈의 역학적 강도를 확보할 수 있음과 함께, 장기적으로는 환자 자신의 뼈의 재생을 촉진할 수 있고, 또한 충전 후에 혈액이나 체액 등의 수분에 접촉해도 붕괴되지 않는 비붕괴성을 발휘할 수 있는 골 재생 재료 키트, 페이스트상 골 재생 재료, 골 재생 재료 및 골 접합재에 관한 것이다.

뼈의 결손부 또는 손상부의 치료에는 인공골이 사용되고 있다.

종래의 인공골로는, 인산칼슘으로 이루어지는 치밀체와 다공체의 인공골이 알려져 있었다. 이와 같은 인공골은, 치료의 대상이 되는 뼈의 상태에 맞춰서, 형상 등을 조정할 필요가 있다. 그러나, 수술 현장에 있어서 인공골을 절단 가공하거나, 절삭 가공하거나 하는 것은 곤란하며, 사용하기 어렵다는 문제가 있었다.

이에 대하여, 인산칼슘 과립을 수계 매체 중에 현탁시킨 페이스트상 골 보전 (補塡) 재료가 제안되어 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 3). 페이스트상 골 보전 재료는, 인젝터 등을 사용하여 뼈의 결손부 또는 손상부에 충전시킬 수 있다. 페이스트상 골 보전 재료는, 충전 후에 경화시켜 뼈의 결손부 또는 손상부에 고정된다. 페이스트상 골 보전 재료를 사용하면, 복잡한 결손부 또는 손상부라 하더라도 용이하게 치료를 실시할 수 있다.

그러나, 특허문헌 1 ∼ 3 에 기재된 페이스트상 골 보전 재료를 사용해도, 단순히 뼈의 결손부 또는 손상부를 보충하는 것만으로 뼈의 재생을 촉진하는 것은 아니다. 실제로, 뼈의 재생은, 충전한 골 보전 재료의 표면에 한정되어 있다. 또, 이 골 보전 재료는, 역학 강도는 매우 높기는 하지만, 골 조직이 갖는 콜라겐 섬유 등의 유기 성분을 함유하지 않기 때문에, 탄성률과 인성이 열등하다는 결정적인 결점도 있었다. 따라서, 단기적으로는 뼈의 결손부 또는 손상부를 보충하여 뼈의 역학적 강도를 확보할 수 있음과 함께, 장기적으로는 환자 자신의 뼈의 재생을 촉진할 수 있는 골 재생 재료가 요구되고 있었다.

이에 대하여, 특허문헌 4 에는, 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체로 이루어지는 골 재생 재료 키트가 개시되어 있다. 특허문헌 4 에 기재된 골 재생 재료 키트를 뼈의 결손부 또는 손상부에 충전하면, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자가 생체 흡수됨으로써 충전부에 연속공이 생기고, 그 연속공에 골아 세포가 침입하여 증식할 수 있다. 즉, 특허문헌 4 에 기재된 골 재생 재료 키트는, 뼈의 결손부를 보충하는 역할과 동시에, 골아 세포의 증식을 위한 기반 재료로서의 역할도 할 수 있다.

일본 공개특허공보 2000-262609호 일본 공개특허공보 2000-245823호 일본 공개특허공보 2002-35106호 일본 공개특허공보 2011-15957호

골 재생 재료 키트의 실제 용법에서는, 키트를 구성하는 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자와 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와 수계 매체를 혼합하는 페이스트상 골 재생 재료의 조제를 수술 현장에서 실시하고, 얻어진 페이스트상 골 재생 재료를 인젝터 등에 의해 뼈의 결손부 또는 손상부에 충전한 후, 폐창 (閉創) 하여 술식 (術式) 을 완료한다. 그러나, 페이스트상 골 재생 재료를 충전하는 부위는, 혈액이나 체액 등의 수분이 많은 부위이고, 일단 충전한 페이스트상 골 재생 재료가 수분을 흡수하여 붕괴되어, 골 결손부를 보충하는 역할을 할 수 없게 되는 경우가 있다는 문제점이 있었다.

본 발명은, 상기 현상황을 감안하여, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자를 포함하고, 단기적으로는 뼈의 결손부 또는 손상부를 보충하여 뼈의 역학적 강도를 확보할 수 있음과 함께, 장기적으로는 환자 자신의 뼈의 재생을 촉진할 수 있고, 또한 충전 후에 혈액이나 체액 등의 수분에 접촉해도 붕괴되지 않는 비붕괴성을 발휘할 수 있는 골 재생 재료 키트, 페이스트상 골 재생 재료, 골 재생 재료 및 골 접합재를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은, 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착된 칼슘염으로 이루어지는 미립자와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체를 포함하는 골 재생 재료 키트이다.

이하에 본 발명을 상세히 서술한다.

본 발명자는, 예의 검토한 결과, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자에 대하여 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착된 칼슘염으로 이루어지는 미립자를 조합한 경우에는, 충전 후에 혈액이나 체액 등의 수분에 접촉해도 붕괴되지 않는 비붕괴성을 발휘할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다. 이 이유에 대해서는 분명하지는 않지만, 칼슘염으로 이루어지는 미립자의 표면에 흡착된 이노시톨인산 또는 그 염이 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와 상호 작용하기 때문일 것으로 생각된다.

본 발명의 골 재생 재료 키트는, 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착된 칼슘염으로 이루어지는 미립자 (이하,「이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자」라고도 한다.) 와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체로 이루어진다.

상기 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착된 칼슘염으로 이루어지는 미립자는, 수계 매체와 혼합하면 페이스트상이 되고, 체내에서 경화되어, 뼈의 역학 강도를 보충하는 역할을 가짐과 함께, 표면에 흡착된 이노시톨인산 또는 그 염이 상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와 상호 작용함으로써, 얻어지는 페이스트상 골 재생 재료에 비교적 단시간의 경화로 충분한 비붕괴성을 발휘할 수 있는 성능을 부여할 수 있다.

상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자는, 예를 들어, 상기 이노시톨인산 또는 그 염을 용해한 수용액 중에, 상기 칼슘염으로 이루어지는 미립자를 침지 및 분쇄 처리함으로써 조제할 수 있다. 상기 이노시톨인산 또는 그 염은, 칼슘염으로 이루어지는 미립자의 표면에 화학적으로 흡착된다고 생각된다.

상기 칼슘염으로는, 예를 들어, 인산칼슘, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 이들 칼슘염은 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다. 그 중에서도, 인산칼슘이 바람직하다.

상기 인산칼슘으로는, 예를 들어, 하이드록시아파타이트, α-인산삼칼슘, β-인산삼칼슘, 인산사칼슘, 인산팔칼슘, 인산수소칼슘, 인산이수소칼슘, 비정질 인산칼슘 등을 들 수 있다. 이들 인산칼슘은 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다. 그 중에서도, 하이드록시아파타이트, α-인산삼칼슘 또는 β-인산삼칼슘이 바람직하고, 하이드록시아파타이트가 보다 바람직하다.

상기 칼슘염으로 이루어지는 미립자의 비표면적의 바람직한 하한은 0.1 ㎡/g, 바람직한 상한은 120 ㎡/g 이다. 비표면적이 이 범위 내에 있으면, 상기 칼슘염으로 이루어지는 미립자의 표면에 충분한 양의 상기 이노시톨인산 또는 그 염을 흡착시킬 수 있다. 상기 비표면적의 보다 바람직한 하한은 20 ㎡/g, 더욱 바람직한 하한은 40 ㎡/g 이다.

또한, 상기 칼슘염으로 이루어지는 미립자의 비표면적은, 예를 들어, 마이크로메리틱스 자동 비표면적 측정 장치 플로소브 III2305 (시마즈 제작소사 제조) 를 사용하여 BET 법에 의해 측정할 수 있다.

상기 이노시톨인산으로는, 이노시톨1인산, 이노시톨2인산, 이노시톨3인산, 이노시톨4인산, 이노시톨5인산, 피트산 (이노시톨6인산) 등을 들 수 있다.

또, 이노시톨인산의 염으로는, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 바륨염 등을 들 수 있다. 이들 이노시톨인산 또는 그 염은 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다. 그 중에서도, 피트산, 피트산나트륨염 또는 피트산칼륨염이 바람직하다.

또한, 피트산나트륨염에는, 예를 들어, 피트산나트륨염 38 수화물, 피트산나트륨염 47 수화물, 피트산나트륨염 12 수화물 등과 같이, 결정수 함량이 상이한 수 종이 알려져 있는데, 모두 바람직하게 사용할 수 있다.

상기 이노시톨인산 또는 그 염을 용해한 수용액의 농도로는 특별히 한정되지 않지만, 1000 ∼ 11000 ppm 인 것이 바람직하고, 5000 ∼ 11000 ppm 인 것이 보다 바람직하고, 7000 ∼ 10000 ppm 인 것이 더욱 바람직하다.

또한, 상기 이노시톨인산 또는 그 염을 용해한 수용액을 조제할 때에는, 수용액에 미리 알칼리 수용액을 첨가하여, 바람직하게는 pH 6 ∼ 11, 보다 바람직하게는 pH 6 ∼ 8 로 조정해 두는 것이 바람직하다. pH 의 조정에 사용하는 알칼리 수용액은 특별히 한정되지 않고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등을 들 수 있다.

상기 이노시톨인산 또는 그 염을 용해한 수용액 중에, 상기 칼슘염으로 이루어지는 미립자를 침지 및 분쇄하는 방법으로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 바람직하게는 20 ∼ 60 ℃, 보다 바람직하게는 20 ∼ 40 ℃ 로 보온한 상기 이노시톨인산 또는 그 염을 용해한 수용액 중에 상기 칼슘염으로 이루어지는 미립자를 첨가하고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 10 시간, 분쇄기를 사용하여 교반 또는 진탕하는 방법 등을 들 수 있다.

또, 이 때의 상기 이노시톨인산 또는 그 염과 칼슘염의 몰비로는, 0.001 ∼ 0.1 이 바람직하고, 0.01 ∼ 0.08 이 보다 바람직하다.

이와 같이 상기 칼슘염으로 이루어지는 미립자를 상기 이노시톨인산 또는 그 염을 용해한 수용액과 혼합하여 미립자의 표면에 이노시톨인산 또는 그 염을 흡착시킨 후에, 얻어진 미립자를 분리하고, 건조시킴으로써, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자를 얻을 수 있다.

상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자의 평균 입자경의 바람직한 하한은 0.5 ㎛, 바람직한 상한은 100 ㎛ 이다. 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자의 평균 입자경이 0.5 ㎛ 미만이면, 상기 수계 매체와 혼합하여 페이스트상으로 했을 때에 점도가 상승하여 인젝트가 어려워지는 경우가 있다. 평균 입자경이 100 ㎛ 를 초과하면, 경화물의 강도가 낮아 충분히 뼈의 역학 강도를 보충할 수 없는 경우가 있다. 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자의 평균 입자경의 보다 바람직한 상한은 50 ㎛ 이다.

본 발명의 골 재생 재료 키트는, 추가로, 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착되어 있지 않은 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자 (이하, 간단히「인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자」라고도 한다.) 를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자에 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자를 병용함으로써, 경화물의 역학적 강도를 보다 향상시킬 수 있다.

또한, 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자는, 분쇄하여 조제할 때의 시간을 조정함으로써, 경화물의 역학적 강도를 변화시킬 수도 있다.

상기 인산칼슘계 화합물은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, α-인산삼칼슘, β-인산삼칼슘, 인산사칼슘, 인산팔칼슘, 인산수소칼슘, 인산이수소칼슘, 비정질 인산칼슘, 수산 아파타이트, 탄소 함유 아파타이트, 불소 아파타이트, 골 미네랄 함유 아파타이트, 규소 함유 아파타이트 등을 들 수 있다. 이들 인산칼슘계 화합물은 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다. 그 중에서도 α-인산삼칼슘 또는 β-인산삼칼슘이 바람직하고, α-인산삼칼슘이 보다 바람직하다.

상기 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자의 평균 입자경의 바람직한 하한은 0.5 ㎛, 바람직한 상한은 100 ㎛ 이다. 상기 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자의 평균 입자경이 0.5 ㎛ 미만이면, 상기 수계 매체와 혼합하여 페이스트상으로 했을 때에 점도가 상승하여 인젝트가 어려워지는 경우가 있다. 평균 입자경이 100 ㎛ 를 초과하면, 경화물의 강도가 낮아 충분히 뼈의 역학 강도를 보충할 수 없는 경우가 있다. 상기 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자의 평균 입자경의 보다 바람직한 상한은 50 ㎛ 이다.

상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자는, 시술 후에 서서히 생체 내에서 흡수되어, 충전부에 골아 세포가 침입 가능한 연속공을 생기게 하는 역할을 갖는다.

상기 생체 흡수성 고분자로는, 예를 들어, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산, 알부민, 피브린 등의 단백질이나, 전분, 알긴산, 키틴, 펙트산 및 그 유도체 등의 다당류 등의 천연 고분자 ; 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체, 글리콜산-ε-카프로락톤 공중합체, 락트산-ε-카프로락톤 공중합체, 폴리말산, 폴리-α-시아노아크릴레이트, 폴리-β-하이드록시산, 폴리트리메틸렌옥살레이트, 폴리테트라메틸렌옥살레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리에틸렌카보네이트, 폴리-γ-벤질-L-글루타메이트, 폴리-L-글루타민산, 폴리-γ-메틸-L-글루타메이트, 폴리-L-리신, 폴리-L-알라닌 등의 합성 고분자 등을 들 수 있다. 이들 생체 흡수성 고분자는 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다.

상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자가, 젤라틴, 콜라겐 또는 히알루론산으로 이루어지는 경우, 젤라틴, 콜라겐 또는 히알루론산은 가교되어 있는 것이 바람직하다.

그 중에서도 가교 젤라틴이 바람직하다. 상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자로서 가교 젤라틴으로 이루어지는 미립자를 사용한 경우에는, 특히 단시간의 경화로 충분한 비붕괴성을 발휘할 수 있다. 또, 가교 젤라틴은 친수성이 높은 고분자이기 때문에, 수분을 포함함으로써 팽윤한다. 이 때문에, 골공 내에 이식한 후, 주위의 수분을 빨아들이고, 체적을 늘려, 충전 부분에 대한 밀착성이 향상된다는 효과도 얻어진다. 또, 종래의 무기 재료만을 포함하는 페이스트상 골 보전 재료의 경우, 적용부에 체액이나 혈액이 많이 존재했을 때에, 경화가 지연되거나, 경화되지 않고 유출되거나 하는 경우가 있었다. 또한, 경화된 경우에라도 강도가 저하되거나, 붕괴되어 유출되거나 한다는 문제가 있었다. 친수성이 높은 가교 젤라틴으로 이루어지는 미립자를 사용한 경우에는, 지혈 효과가 발휘되기 때문에, 다소의 출혈이 있는 부위에도 사용할 수 있다.

상기 가교 젤라틴으로 이루어지는 미립자의 가교 상태는, 열 탈수 가교, 자외선 가교, 화학 가교, 이온 가교 등의 종래 공지된 가교 방법을 사용하여 젤라틴을 가교할 때의 조건을 조정함으로써 제어할 수 있다. 예를 들어, 미가교 젤라틴 미립자를 열 가교하는 경우, 진공하에서 110 ∼ 170 ℃, 5 분 ∼ 48 시간 정도의 열처리를 실시하는데, 가교 온도나 열처리 시간을 조정함으로써 얻어지는 가교 젤라틴으로 이루어지는 미립자의 가교 상태를 제어할 수 있다.

상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자는, γ 선, 전자선 등의 방사선 처리된 것을 사용해도 된다. 방사선 처리된 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자를 사용함으로써, 골 재생 재료 키트로서의 우수한 성능을 유지하여, 경화물의 역학적 강도를 보다 향상시킬 수 있다. 또, 방사선 처리에 의해 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자가 멸균되기 때문에, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 등의 다른 멸균 처리를 다시 실시할 필요가 없어지는 것도 이점이다.

상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자의 평균 입자경의 바람직한 하한은 10 ㎛, 바람직한 상한은 400 ㎛ 이다. 상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자의 평균 입자경이 10 ㎛ 미만이면, 골아 세포가 침입 가능한 연속공을 형성할 수 없는 경우가 있고, 400 ㎛ 를 초과하면, 경화물의 강도가 낮아 충분히 뼈의 역학 강도를 보충할 수 없는 경우가 있다. 상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자의 평균 입자경의 보다 바람직한 하한은 20 ㎛, 보다 바람직한 상한은 200 ㎛ 이다.

상기 수계 매체는, 페이스트상 골 재생 재료의 매체가 되는 것이다.

상기 수계 매체는, 주사용수 등을 들 수 있다. 상기 수계 매체는, pH 를 조정할 목적으로, 버퍼 성분을 함유해도 된다. 또, 상기 수계 매체로서, 골수액이나 세포 현탁액도 사용할 수 있다.

또한, 상기 수계 매체는, 점도를 조정할 목적으로 소량의 수용성 고분자를 함유하거나, 감염을 예방할 목적으로 항균제를 함유하거나, 골 재생을 촉진할 목적으로 각종 성장 인자 등을 함유해도 된다.

상기 수용성 고분자는, 예를 들어, 락트산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산 등의 중합체, 콘드로이틴황산, 히알루론산, 덱스트란황산, 헤파란황산, 알긴산, 키토산 등을 들 수 있다.

본 발명의 골 재생 재료 키트는, 추가로 각종 세포 증식 인자, 항균제, 항생 물질 등의 약제를 가져도 된다. 이것들을 갖는 골 재생 재료 키트를 사용하면, 뼈의 결손부 또는 손상부에 충전하여 경화시킨 후, 그 경화물이 분해됨과 함께 그 약제가 서서히 방출되기 때문에, 장기에 걸쳐서 약리 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들어, 세포 증식 인자의 서방에 의해 조기의 골 재생이 기대된다. 또, 항균제, 항생 물질 등의 서방에 의해, 골 결손부 근방에 세균 등이 많이 존재하는 환경하 (예를 들어, 골 감염예나 구강 내) 에서의 사용도 가능해진다. 또한, 세포 증식 인자와 골수 간엽계 세포를 포함하는 골수 세포를 병용한 경우에는, 골다공증에 수반되는 난치성 골절이나 척추 압박 골절 등의, 골 수복부 주위에 골 형성에 필요한 세포가 부족하다고 생각되는 경우나, 골 수복부 중심부까지 골 형성에 유효한 세포 침입을 기대할 수 없는 경우 등에도, 높은 치유 효과의 발휘를 기대할 수 있다. 또한, 상기 약제는, 골 재생 관련의 약제에만 한정되지 않는다.

본 발명의 골 재생 재료 키트를 사용하여, 페이스트상 골 재생 재료를 조제할 수 있다.

여기서 페이스트상 골 재생 재료란, 사용시에는 페이스트상으로서, 손을 사용하여 또는 인젝터에 의해 뼈의 결손부 또는 손상부에 용이하게 충전할 수 있고, 충전 후에 체내에서 경화시킬 수 있는 골 재생 재료를 의미한다.

본 발명의 골 재생 재료 키트를 구성하는 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착된 칼슘염으로 이루어지는 미립자와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체를 혼합하여 페이스트상으로 한 페이스트상 골 재생 재료도 또한, 본 발명의 하나이다.

본 발명의 페이스트상 골 재생 재료를 조제함에 있어서, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체를 배합하는 비율은 특별히 한정되지 않으며, 혼련 조작의 용이성, 인젝터를 사용한 인젝트의 용이성, 경화까지의 시간, 경화물의 강도 등을 고려하여 결정한다.

상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자의 배합 비율을 조정함으로써, 경화물의 공극률을 조정할 수 있고, 이것에 의해 경화물의 강도와 뼈의 재생 속도를 제어할 수 있다.

상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자 (상기 인산칼슘계 화합물을 함유하는 경우에는, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와 인산칼슘계 화합물의 합계) 와 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자의 배합 비율은, 중량비로 97 : 3 ∼ 76 : 24 의 범위인 것이 바람직하다. 이 범위 내이면, 단기적인 뼈의 역학적 강도의 확보와 장기적인 뼈의 재생을 양립할 수 있다. 이 범위보다 상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자가 적은 경우에는, 충분한 연속공이 형성되지 않고 뼈의 재생이 진행되지 않는 경우가 있고, 이 범위보다 상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자가 많은 경우에는, 경화물의 강도가 낮은 경우가 있다. 보다 바람직하게는 중량비로 95 : 5 ∼ 80 : 20 의 범위이고, 더욱 바람직하게는 중량비로 90 : 10 ∼ 85 : 15 의 범위이다.

골 재생 재료에 필요시되는 강도는 적용하는 부위에 따라서 상이하다. 따라서, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자의 바람직한 배합 비율의 범위 내에 있어서, 그 적용 부위를 고려하여 배합 비율을 결정하면 된다.

예를 들어, 종골, 대퇴골, 경골, 추체 등은 큰 하중이 가해지는 부위이기 때문에, 이들 부위에 적용하는 경우에는 뼈의 재생 속도보다 강도를 우선시켜야 한다. 즉, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자의 배합 비율을 낮게 설정한다.

예를 들어, 두개골, 상완골, 전완 (요척) 골, 지골 등은, 큰 하중은 가해지지 않는 부위이기 때문에, 이들 부위에 적용하는 경우에는, 강도보다 뼈의 재생 속도를 우선시켜야 한다. 즉, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자의 배합 비율을 높게 설정한다.

본 발명의 골 재생 재료 키트가 상기 인산칼슘계 화합물을 함유하는 경우에 있어서, 페이스트상 골 재생 재료를 조제할 때의 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와 상기 인산칼슘계 화합물의 배합비는, 중량비로 90 : 10 ∼ 10 : 90 인 것이 바람직하다. 이 범위 내이면, 경화물의 역학적 강도를 향상시킬 수 있다. 보다 바람직하게는, 10 : 90 ∼ 50 : 50 이다.

상기 수계 매체의 함유량은, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자의 합계 100 중량부에 대한 바람직한 하한이 50 중량부, 바람직한 상한이 150 중량부이다. 상기 수계 매체의 함유량이 50 중량부 미만이면, 페이스트상 골 재생 재료의 점도가 높고 인젝트가 곤란해지는 경우가 있고, 150 중량부를 초과하면, 경화시켰을 때에 수축되는 경우가 있다. 상기 수계 매체의 함유량의 보다 바람직한 하한은 60 중량부, 보다 바람직한 상한은 100 중량부이다.

상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와 수계 매체를 혼합하는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와 수계 매체와 시린지 중에 넣고 연화 (練和) 혼합하는 방법이나, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와 수계 매체를 연화 혼합하는 방법이 바람직하다.

본 발명의 페이스트상 골 재생 재료를 조제함에 있어서, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체를 배합하는 순서에 대해서는 특별히 한정되지 않으며, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체의 전체량을 동시에 혼합해도 된다.

그러나, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자와 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자를 혼합한 후, 이 혼합물에 상기 수계 매체를 첨가해 가는 방법이나, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자에 상기 수계 매체의 일부량을 첨가하고 연화 혼합한 후, 상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자, 상기 수계 매체의 잔부량을 첨가하여 혼합하는 방법이 바람직하다. 이와 같은 방법으로 페이스트상 골 재생 재료를 조제함으로써, 강도가 높은 골 재생 재료가 얻어진다.

본 발명의 페이스트상 골 재생 재료는, 손을 사용하여 또는 주사기 등의 인젝터를 사용하여, 용이하게 뼈의 결손부 또는 손상부에 충전할 수 있다. 충전한 페이스트상 골 재생 재료는 실온하에서도 경화시켜 골 재생 재료가 되어, 뼈의 역학적 강도를 보완한다. 본 발명의 페이스트상 골 재생 재료는, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자를 사용하는 것이지만, 상기 이노시톨인산 흡착 칼슘염 미립자를 병용함으로써, 충전 후에 혈액이나 체액 등의 수분에 접촉해도 붕괴되지 않는 비붕괴성을 발휘할 수 있다. 시술 후에는, 시간 경과에 따라 상기 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자가 흡수됨으로써 연속공이 형성되고, 그 연속공에 골아 세포가 침입함으로써 환자 자신의 뼈가 재생된다.

또한, 본 발명의 페이스트상 골 재생 재료를 일단 외부에서 경화시켜 골 재생 재료를 형성한 후, 그 골 재생 재료를 뼈의 결손부 또는 손상부에 충전하거나, 골 접합재로서 사용하거나 해도 된다. 본 발명의 페이스트상 골 재생 재료를 경화시켜 이루어지는 골 재생 재료, 골 접합재도 또한, 본 발명의 하나이다.

본 발명에 의하면, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자를 포함하고, 단기적으로는 뼈의 결손부 또는 손상부를 보충하여 뼈의 역학적 강도를 확보할 수 있음과 함께, 장기적으로는 환자 자신의 뼈의 재생을 촉진할 수 있고, 또한 충전 후에 혈액이나 체액 등의 수분에 접촉해도 붕괴되지 않는 비붕괴성을 발휘할 수 있는 골 재생 재료 키트, 페이스트상 골 재생 재료, 골 재생 재료 및 골 접합재를 제공할 수 있다.

이하에 실시예를 들어 본 발명의 양태를 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

(실험예 1)

(1) 습식 합성 하이드록시아파타이트 분체의 조제

0.5 M 수산화칼슘 현탁액 1000 ㎖ 를 조제하고, 그것에 0.3 M 인산 수용액 1000 ㎖ 를 적하하였다. 수산화칼슘과 인산의 농도는 Ca/P ＝ 1.67 (몰비) 이 되도록 조정하였다. 또, 반응조 중의 pH 가 10 ＜ pH ＜ 11 이 되도록 pH 조정제 (25 ％ 암모니아수) 로 조정하였다. 인산 수용액 적하가 종료된 후, 추가로 1 시간 교반하고 나서, 37 ℃ 로 설정한 인큐베이터 내에 24 시간 정치 (靜置) 하여 숙성시켰다. 숙성 후, 흡인 여과에 의해 슬러리를 회수하고, -80 ℃ 의 프리저로 하룻밤 동결시켰다. 동결시킨 슬러리는 동결 건조기 (LABCONCO 사 제조, Free Zone (상표)) 를 사용하여 48 시간 건조시켜, 습식 합성 하이드록시아파타이트 분체로 하였다.

(2) 이노시톨6인산 흡착 하이드록시아파타이트 미립자의 조제

이노시톨6인산의 50 중량％ 수용액 (와코 순약 공업사 제조) 을 8.00 g 정칭하고, 정제수로 300 ㎖ 정도로 희석한 후, 수산화나트륨 수용액과 염산을 사용하여 pH 를 7.3 으로 조정하고, 메스 플라스크를 사용하여 500 ㎖ 로 메스업함으로써 농도 8000 ppm 의 이노시톨6인산 수용액을 조제하였다.

유성식 볼밀 (FRITCH 사 제조, P-6 형) 을 사용하여 하기의 조건으로 하이드록시아파타이트에 이노시톨6인산을 흡착시켰다. 지르코니아제 포트에, 얻어진 이노시톨6인산 수용액 50 ㎖, 습식 합성 하이드록시아파타이트 분체 (평균 입자경 10 ㎛) 10.0 g, φ2 ㎜ 지르코니아 볼 180 g 을 넣고, 회전수 300 rpm 으로 1 시간 교반하였다. 그 후, 9000 rpm 으로 30 분간 원심 분리하고, 잔류물을 여과하고, 얻어진 슬러리를 -80 ℃ 에서 하룻밤 동결시켰다. 동결시킨 슬러리를 동결 건조기 (LABCONCO 사 제조, Free Zone (상표)) 를 사용하여 24 시간 동결 건조시켜, 이노시톨6인산 흡착 하이드록시아파타이트 미립자를 얻었다.

(3) α-인산삼칼슘 미립자 분쇄체의 조제

유성식 볼밀 (FRITCH 사 제조, P-6 형) 을 사용하여 하기의 조건으로 α-인산삼칼슘을 분쇄하였다. 지르코니아제 포트에, 정제수 40 ㎖, α-인산삼칼슘 미립자 (평균 입자경 10 ㎛, 타이헤이 화학 산업사 제조) 10.0 g, φ2 ㎜ 지르코니아 볼 180 g 을 넣고, 회전수 300 rpm 으로 1 시간 교반하였다. 그 후, 여과하고, -80 ℃ 에서 하룻밤 동결시켰다. 동결시킨 슬러리를 동결 건조기 (LABCONCO 사 제조, Free Zone (상표)) 를 사용하여 24 시간 동결 건조시켜, α-인산삼칼슘 미립자 분쇄체를 얻었다.

(4) 이노시톨6인산 흡착 하이드록시아파타이트 미립자와 α-인산삼칼슘 미립자 분쇄체의 혼합 분체의 조제

V 형 혼합기 (츠츠이 이화학 기계사 제조) 에, 이노시톨6인산 흡착 하이드록시아파타이트 미립자와 α-인산삼칼슘 미립자 분쇄체를 중량비로 0 : 100, 10 : 90, 20 : 80, 50 : 50, 80 : 20, 100 : 0 이 되도록 넣고, 5 분간 교반하여 혼합 분체를 얻었다.

(5) 가교 젤라틴으로 이루어지는 미립자의 제조

평균 입자경이 200 ㎛ 인 미가교 젤라틴 미립자를, 진공하에서 140 ℃ 에서 14 시간 열처리하여, 열 가교 젤라틴 미립자를 얻었다.

(6) 골 재생 재료 키트 및 페이스트상 골 재생 재료의 제조

얻어진 이노시톨6인산 흡착 하이드록시아파타이트 미립자와 α-인산삼칼슘 미립자 분쇄체의 혼합 분체, 얻어진 열 가교 젤라틴 미립자, 수계 매체 (10 ％ 키토산, 2.5 ％ 인산이수소나트륨) 로 골 재생 재료 키트를 구성하였다. 즉, 상기 혼합 분체에 대하여 배합량이 10 중량％ 가 되도록 열 가교 젤라틴 미립자를 첨가하고, 그 1.0 g 에 대하여 700 ∼ 800 ㎕ 의 수계 매체를 첨가하고 120 초간 혼합하여, 페이스트상 골 재생 재료를 얻었다.

(실험예 2)

열 가교 젤라틴 미립자의 배합량이 5 중량％ 가 되도록 한 것 이외에는 실험예 1 과 동일하게 하여 골 재생 재료 키트 및 페이스트상 골 재생 재료를 제조하였다.

(비교예 1, 2)

이노시톨6인산 흡착 하이드록시아파타이트 미립자 대신에, 이노시톨6인산을 흡착시키지 않은 하이드록시아파타이트 미립자를 사용한 것 이외에는 실험예 1, 2 와 동일하게 하여 골 재생 재료 키트 및 페이스트상 골 재생 재료를 제조하였다.

또한, 이노시톨6인산을 흡착시키지 않은 하이드록시아파타이트 미립자는, 유성식 볼밀을 사용하여, 정제수와 습식 합성 하이드록시아파타이트 분체를 교반함으로써 얻은 것을 사용하였다.

(참고예)

이노시톨6인산을 흡착시키지 않은 평균 입자경이 10 ㎛ 인 인산칼슘계 미립자 (α 형 인산삼칼슘 75 중량％, 인산사칼슘 18 중량％, 인산수소칼슘 2 수화물 5 중량％ 및 하이드록시아파타이트 2 중량％) 와, 열 가교 젤라틴 미립자와, 수계 매체 (5.4 ％ 콘드로이틴황산나트륨, 13 ％ 숙신산이나트륨 무수물, 0.3 ％ 아황산수소나트륨 함유 수용액) 로 골 재생 재료 키트를 구성하였다. 즉, 상기 인산칼슘계 미립자에 대하여 배합량이 10 중량％ 가 되도록 열 가교 젤라틴 미립자를 첨가하고, 그 1.5 g 에 대하여 700 ㎕ 의 수계 매체를 첨가하고 120 초간 혼합하여, 페이스트상 골 재생 재료를 얻었다.

(평가)

실험예, 비교예 및 참고예에서 얻어진 페이스트상 골 재생 재료에 대하여, 이하의 방법으로 평가를 실시하였다. 결과를 표 1 에 나타냈다.

(1) 페이스트상 골 재생 재료의 경화 시간의 평가

제조 직후의 페이스트상 골 재생 재료를 직경 6.0 ㎜, 높이 12 ㎜ 의 할형 (割型) 에 충전하고, 37 ℃, 상대 습도 100 ％ 의 항온 항습기 중에서 각 시간 경화시켰다.

JIS T 6602 에 따라, 각 시간 경화 후의 경화물의 경도를 측정하고, 길모어 (경 (輕)) 에 도달할 때까지의 시간을 초기 경화 시간, 길모어 (중 (重)) 에 도달할 때까지의 시간을 최종 경화 시간으로 하였다.

(2) 비붕괴성의 평가

제조 직후의 페이스트상 골 재생 재료를 직경 6.0 ㎜, 높이 12 ㎜ 의 할형에 충전하고, 실온하에서 5 분간 경화시켰다. 얻어진 경화물을 즉시 증류수 중에 투하하고, 실온하에서 24 시간 정치하였다. 그 후, 육안으로 증류수 중의 경화물의 상태를 관찰하여, 이하의 기준에 의해 비붕괴성을 평가하였다.

○ : 붕괴는 거의 확인되지 않았다

△ : 단부에 약간의 붕괴가 관찰되었다

× : 완전하게 붕괴되었다

(3) 경화물의 압축 강도 및 부피 밀도의 평가

제조 직후의 페이스트상 골 재생 재료를 직경 6 ㎜, 높이 12 ㎜ 의 할형에 충전하고, 37 ℃, 상대 습도 100 ％ 의 항온 항습기 중에서 24 시간 양생하였다. 그 후, 할형으로부터 샘플을 꺼내어 경화물을 얻었다.

만능 시험기 (EZ-Graph, 시마즈 제작소사 제조) 를 사용하여, 시험 속도 0.5 ㎜/min 의 조건으로, 얻어진 경화물의 압축 강도를 측정하였다.

또, 각 경화물의 직경, 높이 및 무게를 측정하여, 부피 밀도 (g/㎤) 를 산출하였다.

산업상 이용가능성

Claims

이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착된 칼슘염으로 이루어지는 미립자와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체를 포함하는 것을 특징으로 하는 골 재생 재료 키트.
제 1 항에 있어서,
이노시톨인산 또는 그 염은 이노시톨6인산인 것을 특징으로 하는 골 재생 재료 키트.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자는 가교 젤라틴으로 이루어지는 미립자인 것을 특징으로 하는 골 재생 재료 키트.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
추가로, 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착되어 있지 않은 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자를 포함하는 것을 특징으로 하는 골 재생 재료 키트.
제 4 항에 있어서,
이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착된 칼슘염으로 이루어지는 미립자와, 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착되어 있지 않은 인산칼슘계 화합물로 이루어지는 미립자의 배합비가, 중량비로 10 : 90 ∼ 50 : 50 인 것을 특징으로 하는 골 재생 재료 키트.
제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 기재된 골 재생 재료 키트를 사용하여 이루어지는 페이스트상 골 재생 재료로서, 이노시톨인산 또는 그 염이 표면에 흡착된 칼슘염으로 이루어지는 미립자와, 생체 흡수성 고분자로 이루어지는 미립자와, 수계 매체를 혼합하여 페이스트상으로 한 것을 특징으로 하는 페이스트상 골 재생 재료.
제 6 항에 기재된 페이스트상 골 재생 재료를 경화시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는 골 재생 재료.
제 6 항에 기재된 페이스트상 골 재생 재료를 경화시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는 골 접합재.