KR20160055794A - 피부 비후의 치료용 조성물 - Google Patents

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KR20160055794A
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Abstract

대상에서 피부 비후의 치료 또는 감소를 위한 방법, 조성물 및 제품이 기술된다. 또한 기술된 것은 UV-조사에 의해 유발된 피부 질환의 억제 방법이다. 방법은 브리모니딘과 같은 α 아드레날린 수용체 작용제를 함유하는 조성물을 대상에게 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.

Description

피부 비후의 치료용 조성물{COMPOSITIONS FOR TREATING SKIN THICKENING}
관련 출원의 상호 참조
이 출원은 2013년 7월 26일자 출원된 미국 가 특허 출원 제61/858,885호의 우선권을 주장하며, 각각의 개시내용은 그의 전체가 참조로 본원에서 통합된다.
본 발명은 피부 비후의 치료용 조성물 및 피부 비후의 치료 방법에 관한 것이다.
피부 비후는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, UV-복사를 포함하는 다양한 원인에 의해 촉발될 수 있는 비정상적인 세포 증식을 통해 발생한다. 표피 성장 인자 수용체, 또는 EGFR (ErbB1 및 HER1로서도 또한 언급됨)은, 표피 성장 인자 및 형질전환 성장 인자 α(TGFα), 등과 같은 그의 특정 리간드의 결합에 의해 활성화되는, 세포 표면 단백질이다. EGFR의 활성화는 세포 증식, 세포사의 억제, 및 증가된 표피 과형성, 즉, 정상 배열에서 정상 세포의 수 및 크기의 증가를 야기한다. 피부가 UV 복사에 의해 자극될 때, EGFR은 각질세포 증식을 증가시키고, 아폽토시스를 억제하며, 표피 과형성을 증대 및 촉진시킨다.(T.B. El-Abaseri and L.A. Hansen, "EGFR Activation and Ultraviolet Light Induced Skin Carcinogenesis," Journal of Biomedicine and Biotechnology, vol. 2007, Article ID 97939, 4 pages, 2007). UV 복사에 의해 자극될 때, 각질세포는 EGFR 의존 과정을 통해 활성화되며 풍부한 각질세포를 생성하기 시작한다. 피부가 UV-조사에 노출되었을 때, 아폽토시스는 세포가 평소보다 더 오래 생존할 수 있으며 또한 질환 형성을 유도할 수 있는 유전자 돌연변이의 운반을 야기하는 EGFR-의존 경로에 의해 억제된다. 각질세포 증식과 함께 아폽토시스의 억제는 피부 두께 및 다른 피부 질환 또는 상태의 위험을 상당히 증가시킨다.
표피 과형성은 세포의 기저층 각질세포에서의 부분적인 손상에 기인 될 수 있다. 피부가 UV 복사에 노출된 바로 직후에 각질세포는 더 빠른 속도로 분열 및 증식하기 시작한다. EGFR-의존 과정은 일반 세포, 표피 과형성을 겪는 세포에서 암세포의 증가된 생성까지, 모든 세포의 타입에서 세포 생성 증가를 촉발할 수 있다. 유전적으로 개시된 마우스 피부 종양형성 모델에서 EGFR의 UV-유발된 활성화의 약리학적 억제는 종양형성 및 미트로겐-활성 단백질(MAP) 키나제 및 포스파티딜 이노시톨-3-키나제(PI3K)/AKT 신호전달 경로의 활성화를 억제한다.(T.B. El-Abaseri and L.A. Hansen, 2007, supra).
α아드레날린 수용체 작용제는 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 경직, 녹내장, 설사를 포함하는 다수의 상태를 위하여, 및 아편제 금단 증상의 억제를 위하여 치료적으로 사용되어 왔다(J.P. Heible and R.R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoceptors, p.180-206 in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E.S. Vesell Ed., Karger, 1991). 공개된 US 특허 출원 US20050276830은 α2 아드레날린 수용체 작용제 및 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도를 개시한다.
피부 비후의 진행을 효과적으로 치료 또는 억제할 방법 및 조성물의 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 개선된 방법 및 조성물에 관한 것이다.
피부 비후의 진행을 효과적으로 치료 또는 억제할 수 있는 개선된 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
브리모니딘(brimonidine)과 같은 α 아드레날린 수용체 작용제를 사용한 치료는 UV 복사에 노출된 마우스와 같은 포유동물에서 피부 비후 또는 다른 피부 질환의 유의한 감소를 초래한다.
한 일반적인 양상에서, 본 발명의 실시양태는 피부 영역이 피부 비후를 갖거나, 또는 갖는 경향이 있는, 유효량의 하나 이상의 알파 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함 하는 국소 조성물을 대상의 피부 영역에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로하는 대상에서 피부 비후의 진행을 감소 또는 억제하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 피부 비후는 태양에 노출과 같은 UV-조사에 의해 유발된다. 더 바람직하게는, 알파 아드레날린 수용체 작용제는 브리모니딘이다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명의 실시양태는 유효량의 하나 이상의 알파 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 국소 조성물을 대상의 피부 영역에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로하는 대상에서 UV-조사에 의해 유발된 피부 질환 억제 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 홍반 또는 플레이킹의 낮은 등급, 예컨대, 등급 1, 주름 생김 또는 피부상의 백색 융기 영역, 또는 피부 비후와 같은 피부 질환이, 태양에 노출에 의해 유발된다. 더 바람직하게는, 알파 아드레날린 수용체 작용제는 브리모니딘이다.
또 다른 일반적인 양상에서, 본 발명의 실시양태는 대상에서 EGFR과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 초래하도록 이를 필요로하는 대상에서의 EGFR 반응을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 α 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상, 특징 및 장점은 본 발명의 상세한 설명 및 그의 바람직한 실시양태 및 첨부된 청구항을 포함하는 하기 개시 내용으로부터 명백해질 것이다.
피부 비후의 진행을 효과적으로 치료 또는 억제할 수 있는 개선된 방법 및 조성물을 제공할 수 있다.
다양한 간행물, 논문 및 특허가 배경 및 명세서 전반에 걸쳐 인용 또는 기술된다; 이들 각각의 참고 문헌은 본원에 그의 전체가 참조로 통합된다. 본 명세서에 포함된 문서, 작용, 물질, 장치, 논문 등의 설명은 본 발명에 대한 전후관계를 제공하는 목적을 위한 것이다. 이러한 설명은 이들 사안의 일부 또는 전부가 개시 또는 청구된 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것은 인정되지 않는다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않은 경우, 본원에서 사용된 특정 용어는 명세서에서 설정된 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 공보는 마치 본원에서 완전히 설명된 것처럼 참조로 통합된다. 본원 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다는 것을 유의하여야 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "α 아드레날린 수용체 작용제(α adrenergic receptor agonist)" 또는 "α아드레날린수용체의 작용제(agonist of α adrenoceptor)"는 알파 아드레날린 수용체에 결합 및 자극하는 화합물을 의미한다. "α 아드레날린 수용체 작용제"는 α1 아드레날린 수용체에 대하여 선택적, α2 아드레날린 수용체에 대하여 선택적, 또는 α1 아드레날린 수용체 및 α2 아드레날린 수용체 양자에 대하여 비선택적일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화합물 명은 화합물의 모든 가능한 기존의 이성질체 형태(예컨대, 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 라세미 혼합물), 에스테르, 전구 약물, 대사 산물 형태, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고자 한다. 예를 들어, "브리모니딘"은 화합물 (5-브로모-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아민, 및 브리모니딘 타르트레이트와 같은 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, α 아드레날린 수용체 작용제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 공개된 US 특허 출원 US20050276830에서 개시된 α 아드레날린 수용체 작용제를 포함하며, 이것은 그의 전체가 참조로 본원에서 통합 된다.
본 발명에 사용될 수 있는 대표적인 α 아드레날린 수용체 작용제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 표 1에 나열된 것들을 포함한다.
[표 1] 대표적인 α 아드레날린 수용체 작용제
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
바람직하게는, α 아드레날린 수용체 작용제는 α2 아드레날린 수용체 작용제이며, 가장 바람직하게는 브리모니딘, (5-브로모-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아민 및 브리모니딘의 타르트레이트 염과 같은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 α 아드레날린 수용체 작용제의 다른 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 덱스메데토미딘, 메데토미딘, 로미피딘, 클로니딘, 데토미딘, 로펙시딘, 크실라진, 티자니딘, 구안파신, 및 아미트라즈를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 어구 "약제학적으로 허용 가능한 염(들),"은 포유동물에서 국소 용도를 위해 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 갖는 관심 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 특정 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 본 발명에서 사용된 특정 화합물은 다양한 아미노산과의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적당한 염기 염은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 디에탄올아민 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 검토를 위해 본원에서 참조로 통합된 문헌『BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)』을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "히드레이트"는 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 물의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 더 포함하는 관심 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "대상"은 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 또는 제제가 투여될 또는 투여된 포유 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정 양으로 특정 성분의 조합의 결과인 생성물을 포함하고자 하는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 과도한 또는 허용되지 않는 독성, 배합금기, 불안정성, 자극, 알레르기 반응 등을 야기함이 없이 본 발명에서 사용하기위해 약제학적으로 또는 화장용으로 적당한 담체를 의미한다. 이 용어는 그것이 기술하는 성분을 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 한 일반적인 양상은 이를 필요로 하는 대상에서 피부 비후, 바람직하게는 UV-조사에 의해 유발된 피부 비후의 진행을 감소 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 그 방법은 피부 영역이 피부 비후를 갖거나, 또는 갖는 경향이 있는, 유효량의 하나 이상의 알파 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 국소 조성물을 대상의 피부 영역에 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일반적인 양상은 유효량의 하나 이상의 알파 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 국소 조성물을 대상의 피부 영역에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로하는 대상에서 UV-조사에 의해 유발된 또 다른 피부 질환을 억제 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "UV-조사에 의해 유발된 피부 질환"은 상이한 병인의 이러한 피부 질환을 제외하는, UV 복사에 피부의 노출로 인해 발생 또는 전개하는 피부 질환을 의미한다. 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 낮은 등급, 예컨대, 등급 1의 홍반 또는 플레이킹, 주름 생김 또는 피부 상의 백색 융기 영역, 또는 피부 비후를 포함하는 UV-조사에 의해 유발된 피부질환은 본 발명에 의해 억제 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 국소 조성물(topical composition)은 UV-조사 전 피부 영역에 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 국소 조성물은 UV-조사 후 피부 영역에 투여된다.
여전히 발명의 또 다른 실시양태에서, 국소 조성물은 UV-조사 전 및 후 피부 영역에 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "국소 적용", "국소 투여" 또는 "국소적으로 적용하는"은 치료가 필요한 피부 또는 다른 상피 상에 직접적인 적용 또는 투여하는 것을 의미한다. 본 발명의 실시양태에 따라, 국소 조성물은 예컨대, 손, 어플리케이터 또는 다른 수단을 사용하여, 치료가 필요한 피부 또는 상피 상에 직접적으로 놓거나 또는 발라서 국소적으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "피부 비후(skin thickening)"는 직접적으로 또는 간접적으로 UV 복사로 인하여 피부의 세포 또는 조직의 수 및/또는 부피가 비정상적으로 증가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, "피부 비후"는 피부암, 양성 피부 종양 및 전암성 피부 종양을 포함하는 피부 종양과 연관되어 있지 않으며, 또한 "피부 비후"는 주사(rosacea), 홍반, 모세혈관확장증 건선, 자반, 처진 피부 또는 주름과 연관되어 있지 않다. "피부 비후"는 피부의 층, 예컨대, 표피, 진피, 및 하피의 세포 또는 조직의 수 및/또는 부피가 비정상적으로 증가 될 수 있다. 피부의 세포 또는 조직은, 예를 들어, 각질세포, 메르켈 세포, 멜라닌 세포, 랑게르한스 세포(Langerhans cells), 지방 세포, 연결 조직, 등일 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따라, "피부 비후"는 또한 예컨대 태양에 노출, 호르몬 불균형, 비타민 및/또는 산화방지제의 결핍, 표피 과형성, 각질세포 증식, EGFR-의존 세포 분열, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 상태와 연관될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "피부 비후"는 EGFR이 중요한 진행 역할을 할 수 있거나 또는 할 수 없는 것으로 입증된, 상피 과형성, 증식, 종양전(pre-neoplasic) 형질전환을 포함한다. 용어 "피부 비후"는 또한 종양 형성을 제외한 상피 비후, 및 특히 표피의 비후를 유발하는 모든 단계의 세포 변형을 의미한다. "피부 비후"는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, CREST 증후군, 티눈 및 굳은살, 사마귀, 두드러기, 각화증, 아토피성 피부염, 습진, 피부경화증, 지방피부경화증, 검버섯 또는 흑색점을 포함하는 하나 이상의 질환 또는 장애와 연관될 수 있다.
본원에서 사용된 바의, "과형성(hyperplasia)"은 정상 조직 또는 기관에서의 증가된 세포 성장에 관한 것이다. 용어 "과형성"은 피부 세포의 종양 또는 암 변화를 포함하지 않는다.
본 발명의 한 실시양태는 유효량의 α 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 이를 필요로하는 대상에게 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 표피 또는 상피 과형성의 진행을 예방 또는 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표피 또는 상피 과형성"은 기관 또는 조직 부피의 증가를 초래하는, 기관 또는 조직의 정상 배열에서 세포의 수, 세포 크기 및 형상의 비정상적인 증가를 의미한다. 그것은 또한 세포의 과다발생으로서 기술될 수 있다. 표피 또는 상피 과형성은 손상(즉, 피부 또는 상피의 기저 세포층에서의 상처)을 보상하기 위하여 증가 된 요구로부터(즉, 피부 손실의 보상을 위해) 촉발될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "억제" 또는 "억제하는"은 피부 비후의 진행 감소를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상에서의 피부 비후의 진행을 감소 또는 억제하는 것에 관한 "유효량의 α 아드레날린 수용체 작용제"는 대상에서의 피부 비후의 진행을 예방 또는 지연하기에 충분한 α 아드레날린 수용체 작용제의 양을 의미한다.
본 발명의 또 다른 일반적인 양상은 유효량의 α 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 EGFR 반응을 조절하여 대상에서의 EGFR과 연관된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 초래하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "EGFR과 연관된 질환 또는 상태"는 EGFR의 활성을 조절함에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 상태일 수 있다. 바람직하게는, "EGFR과 연관된 질환 또는 상태"는 피부암, 양성 피부 종양 및 전암성 피부 종양을 포함하는 피부 종양과 연관되지 않으며, 또한 "EGFR과 연관된 질환 또는 상태"는 주사, 홍반, 모세혈관확장증 건선, 자반, 처진 피부 또는 주름과 연관되지 않는다. "EGFR과 연관된 질환 또는 상태"의 예는 비-피부 종양, 예컨대 이들 조직에 위치한 국소 및 전이성 종양을 포함하는, 구강, 두경부 조직, 식도의 종양; 및 다른 세포 증식 장애, 예컨대 피부 비후를 포함한다. 용어 "EGFR과 연관된 질환 또는 상태"는 또한 과형성, 증가된 증식, 및 종양전 병변을 포함한다.
본 발명에 따라, 대상에서의 EGFR 반응을 조절하는 방법에서, α 아드레날린 수용체 작용제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 국소, 상피(epicutaneous), 경피, 피하, 또는 근육 내 전달을 포함하는 투여 경로를 통해 대상에게 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, α 아드레날린 수용체 작용제는 피부 상에 국소 적용에 의해 UV 손상된 피부영역에 전달된다.
본 발명의 한 실시양태는 유효량의 α2 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 대상에게 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 증가된 증식과 관련된 상피 병리를 주도하는 EGFR을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조절" 또는 "조절하는"은 조성물의 적용 후 제어 반응을 달성하였음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "EGFR"은 표피 성장 인자 수용체, 표피 성장 인자 패밀리의 구성원에 대한 세포-표면 수용체를 의미한다. EGFR은 4의 ErbB 패밀리 수용체의 구성원이다: ErbB1 또는 HER1로서도 언급되는 EGFR; ErbB2 또는 HER2/c-neu; ErbB3 또는 HER3; 및 ErbB4 또는 HER4.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상에서 EGFR 반응의 조절에 대한 "유효량의 α 아드레날린 수용체 작용제"는 대상의 질환 또는 상태가 예방 또는 치료되도록 EGFR 반응을 조절하기에 충분한 α 아드레날린 수용체 작용제의 양을 의미한다.
당업자는 이 발명에서 사용되는 α 아드레날린 수용체 작용제의 유효량이 치료될 특정 대상의, 예컨대, 연령, 식습관, 건강, 등과 같은 인자, UV 복사의 노출 정도, 치료 또는 억제하고자 하는 피부 비후의 중증도 및 합병증, 사용된 α 아드레날린 수용체 작용제, 사용된 제제, 등으로 변할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 관점에서, 표준 절차는 당업자가 대상에게 투여될 α 아드레날린 수용체 작용제의 유효량을 결정할 수 있도록, 대상에게서 조성물의 투여 효과를 평가하기 위하여 수행될 수 있다. 이러한 효과는, 예를 들어, 대상에서의 피부 비후의 진행을 감소 또는 억제하는 α 아드레날린 수용체 작용제의 임상적으로 관측할 수 있는 유익한 효과, 또는 EGFR 활성, 등에 관한 생체 내 또는 시험관 내 측정일 수 있다.
임상적으로 관측할 수 있는 유익한 효과는 본 발명의 조성물이 피부 비후와 관련된 것들과 같은 징후 및/또는 증상이 관측된 후 대상에게 투여될 때, 징후 및/또는 증상이 더 전개 또는 악화되는 것으로부터 예방되며, 또는 본 발명의 실시양태에 따른 특정 조성물을 투여하지 않을 때보다 더 적은 정도로 전개되는 상황일 수 있다. 임상적으로 관측할 수 있는 유익한 효과는 또한 본 발명의 조성물이 피부 비후와 관련된 것과 같은 징후 및/또는 증상이 관측되기 전에 대상에게 투여되었을 때, 징후 및/또는 증상이 본 발명의 조성물을 투여하지 않을 때보다 더 적은 정도로 발생하거나 또는 후속하여 발생하는 것을 예방하는 것일 수 있다.
본 발명의 방법은 피부 또는 상피 비후의 진행을 예방 또는 억제하기 위하여, 또는 피부 또는 상피 비후의 기존의 징후 및/또는 증상을 치료하기 위하여 하나 이상의 다른 치료제 또는 약제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 치료제 또는 약제의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 레티노이드 및 그의 유도체, 선-스크린제 또는 선-블록제, 항염증제, 비타민, 예컨대 비타민 D, 니트로글리세린, 등을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 대상에서 EGFR 반응을 조절하기 위한 하나 이상의 다른 치료제 또는 약제, 예컨대 또 다른 항증식제와 함께 사용될 수 있다.
다른 약제 또는 치료제는 활성 성분 또는 활성제가 피부 비후 및 이와 연관된 징후 및/또는 증상을 치료 또는 예방하기 위하여 함께 작용할 수 있도록, α 아드레날린 수용체 작용제의 투여와 동시에, 또는 순차적으로 및 시간 간격 내에서 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 다른 약제 또는 치료제 및 α 아드레날린 수용체 작용제는 동일 또는 개별 제제로 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
추가적인 치료제 또는 약제의 전달을 위하여, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 경구, 경구내, 직장, 비경구, 국소, 상피, 경피, 피하, 근육내, 비강내, 설하, 구강, 경막내, 안구내, 호흡기내, 또는 비강 흡입을 포함하는 적당한 투여 경로가 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따른 조성물은 유효량 또는 치료학적으로 유효량의 α 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따른 특정 화합물의 국소 전달을 위해 유용한 담체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 다가알콜 또는 물과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매; 크림 또는 로션과 같은 에멀션(수중유 또는 유중수 에멀션); 마이크로 에멀션; 겔; 연고; 리포솜; 분말; 및 수용액 또는 현탁액을 포함하는 국소적으로 투여하는 제약을 위해 당업계에 공지된 담체일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 결합제, 현탁제, 윤활제, 향미제, 보존제, 색소, 및 코팅제를 포함하는 필수적이며 불활성인 약제학적 부형제를 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따른 국소 조성물은 당업계에 공지된 방법 예를 들어, 본원에서 양자가 참조로 통합된 문헌『REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (Ghosh, T. K., et al. ed. 1997)』과 같은 표준 참조 텍스트에서 제공된 방법에 따라 치료학적으로 유효량의 α2 아드레날린 수용체 작용제와 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제조된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 에멀션의 형태이다. 크림 및 로션과 같은 에멀션은 본 발명에서 사용하기에 적당한 국소 제제이다. 에멀션은 한 상이 다른 상에 0.1㎛ 내지 100㎛ 직경 범위의 액적으로 분산된, 2 이상의 비혼화성 상을 포함하는 분산 계이다. 에멀션화제는 전형적으로 안정성을 향상시키기 위해 포함된다. 물이 분산 상이고 오일이 분산 매질일 때, 에멀션은 유중수 에멀션이라고 한다. 오일이 수성 상을 통해 액적으로서 분산될 때, 에멀션은 수중유 에멀션이라고 한다. 국소 담체로서 사용될 수 있는 크림 및 로션과 같은 에멀션 및 이의 제조는 본원에서 참조로 통합된 문헌『REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)』에 개시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 겔, 예를 들어, 2상 겔 또는 단일상 겔의 형태이다. 겔은 작은 무기 입자 또는 액체에 의해 상호 침투된 큰 유기 분자의 현탁액으로 이루어진 반고체 계이다. 겔 질량이 작은 이산 무기 입자의 네트워크를 포함할 때, 그것은 2상 겔로서 분류된다. 단일상 겔은 명백한 경계가 분산된 거대 분자와 액체 사이에 존재하지 않도록 액체 전체에 걸쳐 균일하게 분포된 유기 거대분자로 이루어진다. 본 발명에서 사용하기 위한 적당한 겔은 본원에서 참조로 통합된 문헌『REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)』에 개시되어 있다. 본 발명에 사용하기 위한 다른 적당한 겔은, U.S. 특허 제6,387,383호(2002년 5월 14일 발행); U.S. 특허 제6,517,847호(2003년 2월 11일 발행); 및 U.S. 특허 제6,468,989호 (2002년 10월 22일 발행)에 개시되어 있으며, 각각의 이들 특허는 참조로 본원에서 통합된다.
실시양태에서, 국소 조성물은 물 및 카보머, 글리세린 폴리아크릴레이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 겔화제의 물-겔화 양을 포함하는 수성 겔을 더 포함하며, 국소 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 pH를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카보머(carbomer)"는 분산성이지만 물에 불용성인 다양한 고분자 산에 대한 USP 명칭이다. 산 분산액이 염기로 중화될 때, 투명하고 안정한 겔이 형성된다. 카보머 934P는 생리학적으로 불활성이며 일차적인 자극제 또는 감작제는 아니다. 다른 카보머는 910, 940, 941, 및 1342를 포함한다. 본 발명의 실시양태에 따른 조성물에 사용될 수 있는 중합체 증점제(겔화제)는 화장품 및 제약 산업에서 자주 사용된 친수성 및 하이드로알콜 겔화제와 같은, 당업자에게 공지된 것들을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 또는 하이드로알콜 겔화제는 "카르보폴®"(B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "하이판®"(Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "나트로솔®"(Aqualon, Wilmington, Del.), "클루셀®"(Aqualon, Wilmington, Del.), 또는 "스테이빌레제(STABILEZE)®"(ISP Technologies, Wayne, N.J.)을 포함한다. 바람직하게는 겔화제는 약 0.2중량% 내지 약 4중량%의 조성물을 포함한다. 특히 더, "카르보폴®"에 대한 바람직한 조성 중량% 범위는 약 0.5% 내지 약 2%이며, 한편 "나트로솔®" 및 "클루셀®"에 대한 바람직한 중량% 범위는 약 0.5% 내지 약 4%이다. "하이판®" 및 "스테이빌레제®" 양자에 대한 바람직한 조성 중량% 범위는 0.5% 내지 약 4%이다.
"카르보폴®"은 일반적으로 채택된 명칭 카보머로 제공된 다수의 가교된 아크릴산 중합체 중의 하나이다. 이들 중합체는 물에 용해되고 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 또는 다른 아민 염기와 같은 가성 물질로 중화시 투명하거나 또는 약간 불투명한 겔을 형성한다. "클루셀®"은 물에 분산된 셀룰로오스 중합체이며, 완전한 수화시 균일한 겔을 형성한다. 다른 바람직한 겔화 중합체는 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 검, MVE/MA 데카디엔 가교중합체, PVM/MA 공중합체, 또는 이의 조합을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 연고의 형태이다. 연고는 물이 있다면 아주 조금 함유하는 유질의 반고체이다. 바람직하게는, 연고는 왁스, 페트롤라툼, 또는 겔화된 미네랄 오일과 같은 탄화수소 기재이다. 본 발명에 사용하기 위한 적당한 연고는 당업계에 공지되어 있으며 본원에서 참조로 통합된 문헌『REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)』에 개시되어 있다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 스테아르산, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 글리세린, 물, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 각기 포함하는 하나 이상의 크림 및 연고를 포함하며, 국소 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 pH를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 수용액 또는 현탁액, 바람직하게는, 수용액의 형태이다. 본 발명에 사용하기 위한 적당한 수성 국소 제제는 본원에서 참조로 통합된 문헌 『REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)』에 개시된 것들을 포함한다. 다른 적당한 수성 국소 담체계는 U.S. 특허 제5,424,078호(1995년 6월 13일 발행); U.S. 특허 제5,736,165호(1998년 4월 7일 발행); U.S. 특허 제6,194,415호(2001년 2월 27일 발행); U.S. 특허 제6,248,741호(2001년 6월 19일 발행); 및 U.S. 특허 제6,465,464호(2002년 10월 15일 발행)에 개시된 것들을 포함하며, 이들 모든 특허는 본원에서 참조로 통합된다.
본 발명의 국소 제제의 pH는 바람직하게는 생리학적으로 허용 가능한 pH 내, 예컨대, 약 5 내지 약 8, 더 바람직하게는, 약 5.5 내지 약 6.5의 범위 내에 있다. pH를 안정화하기 위하여, 바람직하게는, 유효량의 완충제가 포함된다. 한 실시양태에서, 완충화제는 제제의 약 0.05 내지 약 1 중량%의 양으로 수성 국소 제제 내에 존재한다. 산 또는 염기는 필요에 따라 pH를 조정하기 위하여 사용될 수 있다.
긴장성(tonicity)-조절제는 본 발명의 수성 국소 제제에 포함될 수 있다. 적당한 긴장성-조절제의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 덱스트로오스, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 긴장성 제의 양은 제제의 원하는 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 한 실시양태에서, 긴장성-조절제는 제제의 약 0.5 내지 약 0.9 중량%의 양으로 수성 국소 제제 내에 존재한다.
바람직하게는, 본 발명의 수성 국소 제제는 약 15cps 내지 약 25cps 범위의 점도를 갖는다. 본 발명의 수용액의 점도는 예를 들어, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 점도 조절제를 첨가하여 조절될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 수성 국소 제제는 염화벤잘코늄 또는 이산화염소와 같은 보존제, 폴리비닐 알콜과 같은 점도-조절제, 및 시트르산 나트륨 및 시트르산과 같은 완충계를 포함하는 등장성 염수이다.
본 발명의 실시양태에 따른 국소 조성물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 보호제, 흡착제, 완화제, 연화제, 보존제, 산화방지제, 모이스춰라이저, 완충화제, 가용화제, 피부 침투제, 및 계면활성제를 포함하는 본원에서 참조로 통합된 문헌『REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); 및 TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (Ghosh, T. K. et al. ed. 1997)』에 명시된 것들과 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 보존제, 국소 마취제 및 피부 보습제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 더 포함한다.
적당한 보존제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 사차 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 세트리미드, 염화데쿠알리늄, 및 염화세틸피리디늄; 수은제, 예컨대 질산페닐수은, 아세트산페닐수은, 및 티메로살; 알콜제, 예를 들어, 클로로부탄올, 페닐에틸알콜, 및 벤질알콜; 항균 에스테르, 예를 들어, 파라히드록시벤조산의 에스테르; 및 다른 항미생물제 예컨대 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산 및 폴리믹신을 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따른 국소 조성물은 의약 또는 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 α2 아드레날린 수용체 작용제, 및 임의로 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분을 포함할 수 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 코르티코스테로이드 및 다른 항염증제, 예컨대 베타메타손, 디플로라손, 암시노나이드, 플루오시놀론, 모메타손, 히드로코르티손, 프레드니손, 및 트리암시놀론; 국소 마취제 및 진통제, 예컨대 캄퍼, 멘톨, 리도카인, 및 디부카인, 및 프라목신; 항진균제, 예컨대 시클로피록스, 클로록실레놀, 트리아세틴, 술코나졸, 나이스타틴, 운데실렌산, 톨나프테이트, 미코니졸, 클로트리마졸, 옥시코나졸, 그리세오풀빈, 에코나졸, 케토코노졸, 및 암포테리신 B; 항생제 및 항감염제, 예컨대 무피로신, 에리스로마이신, 클린다마이신, 겐타마이신, 폴리믹신, 바시트라신, 및 실버 설파디아진; 및 방부제, 예컨대 요오드, 포비딘-요오드, 염화벤잘코늄, 벤조산, 클로르헥시딘, 니트로푸라진, 과산화벤조일, 과산화수소, 헥사클로로펜, 페놀, 레조르시놀, 및 염화 세틸피리디늄을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 실시양태에 따른 국소 조성물은 바람직하게는 제제 내의 브리모니딘 또는 또 다른 색상 성분의 색상을 마스크하기에 충분하지만, 피부에 자극을 야기하지 않는 양으로 이산화티탄(TiO2)을 더 포함한다. TiO2는 눈에 약한 자극 및 붉어짐을 일으키며, 따라서 TiO2-함유 국소 투여 가능한 조성물과 눈의 접촉은 피해야 한다.
복용량 및 투약 빈도는 사용된 화합물의 활성, 특정한 국소 제제의 특성, 및 치료 또는 예방될 피부과 질환의 정체성 및 중증도에 따라 숙련된 의료 전문가에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 실시양태에서, 국소 조성물은 0.01 중량% 내지 5중량%의 α2 아드레날린 수용체 작용제와 같은 α 아드레날린 수용체 작용제를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 중량으로 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5%의 α2 아드레날린 수용체 작용제를 포함할 수 있다.
본 발명의 관점에서 피부 비후를 예방 또는 억제하기 위하여, 예를 들어, 본 발명의 국소 조성물은 예컨대, 에어로졸 어플리케이터를 통해, 피내 또는 경피 패치를 통해 미스트로서, 점적기 또는 어플리케이터 스틱에 의해, 또는 본 발명의 제제를 손가락으로 영향을 받은 영역 상에 단순히 바름에 의해, 당업계에 공지된 종래의 방식으로 태양광에 노출된 영역 또는 달리 영향을 받은 영역에 직접적으로 국소 적용된다. 일반적으로 영향을 받은 피부 영역에 적용된 본 발명의 국소 제제의 양은 약 0.1g/cm2의 피부 표면적 내지 약 5g/cm2, 바람직하게는, 0.2g/cm2 내지 약 0.5g/cm2 의 피부 표면적의 범위이다. 전형적으로, 하루에 1 내지 4회의 적용이 치료 기간 동안 권장된다.
본 발명의 국소 제제는 눌러짜내는 플라스틱 병 또는 튜브에 충전 및 포장될 수 있다. 본 발명의 국소 제제를 포장하기 위한 적당한 용기-폐쇄 시스템은 예를 들어, 『Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332』 에서 시판된다.
바직하게는, 지시사항은, 예를 들어, 본 발명의 제제와 함께 팜플렛 또는 포장 라벨로 포장된다. 라벨링 지시사항은 피부 비후 및 이와 연관된 징후 및/또는 증상을 예방 또는 억제하기에 충분한 시간의 기간동안 및 양으로 어떻게 본 발명의 국소 제제가 투여되는가를 설명한다. 바람직하게는, 라벨은 약리학, 약물 내성, 약물동력학, 흡수, 생체 이용률, 및 금기를 포함한다.
본 발명은 하기 비 제한적인 실시예를 참고로 하여 더 잘 이해될 것이지만, 당업자는 이후의 청구항에서 더 완전하게 설명된 바와 같이 실시예는 단지 본 발명의 실례임을 용이하게 이해할 것이다.
실시예 1
수성 국소 제제
이 실시예는 본 발명에서 사용될 수 있는 수성 국소 제제를 설명하는 것이다.
제1 수용액 국소 제제는 하기를 포함한다: 브리모니딘 타르트레이트 (0.01% 내지 5% w/w); 보존제로서 푸리테그(Puriteg)(0.005% w/w) (안정화된 이산화염소); 및 불활성 성분: 붕산; 염화칼슘; 염화마그네슘; 염화칼륨; 정제수; 붕산나트륨; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 염화나트륨; 염산 및/또는 수산화나트륨으로 pH 5.6 내지 6.6으로 조정. 삼투압은 250-350mOsmol/kg의 범위이다.
제2 수용액 국소 제제는 하기를 포함한다: 브리모니딘 타르트레이트(0.2% 내지 2% w/w); 보존제로서 염화벤잘코늄(0.005% w/w.); 및 불활성 성분: 붕산; 염화칼슘; 염화마그네슘; 염화칼륨; 정제수; 붕산나트륨; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 염화나트륨; 염산 및/또는 수산화나트륨으로 pH 5.6 내지 6.6으로 조정. 삼투압은 250-350mOsmol/kg의 범위이다.
실시예 2
크림 또는 연고 국소 제제
이 실시예는 본 발명에서 사용될 수 있는 크림 또는 연고 국소 제제를 설명한다.
제1 크림 국소 제제(친수성 연고)는 하기 표 2에 기술된다.
성분 중량%
브리모니딘 타르트레이트 0.01 % 내지 5 %
스테아르산 7 %
스테아릴알콜 5 % 세틸알콜
2% 글리세린 10 %
쇼듐 라우릴 술페이트 1 %
프로필파라벤 0.05 %
메틸파라벤 0.25 %
디소듐 이디테이트 0.055 %
증류수 QS (적정량)
총 100 %
관련될 수 있는 제제를 제조하기 위하여, 스테아릴 알콜 및 흰색 페트롤라툼을 스팀 배스에서 용융시키고, 약 75℃로 가온시킨다. 미리 물에 용해시키고, 75℃로 가온시킨 다른 성분을 그 후 첨가하고, 혼합물은 응결될 때까지 교반한다. 그 후 혼합물은 교반하면서 냉각시키고, 브리모니딘 타르트레이트는 그 후 농축 용액으로서 첨가한다.
연고 국소 제제(친수성 연고)는 하기 표 3에 기술된다 .
성분 중량
브리모니딘 타르트레이트 20 g
콜레스테롤 30 g
스테아릴 알콜 30 g
백랍(white wax) 80 g
백색 페트롤라툼 820-800 g
제제를 제조하기 위하여, 스테아릴 알콜 및 백랍을 스팀 배스에서 함께 혼합하였다. 콜레스테롤을 그 후 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다. 백색 페트롤라툼을 그 후 첨가하고 혼합한다. 혼합물은 배스로부터 제거하고 응결될 때 까지 교반한다. 계속 교반하면서, 브리모니딘 타르트레이트를 농축 슬러리로서 첨가한다.
실시예 3
겔 국소 제제
이 실시예는 본 발명에서 사용될 수 있는 겔 국소 제제를 설명한다.
제1 겔 제제는 하기 표 4에 기술된다.
성분 중량 %
브리모니딘 타르트레이트 0.01 - 5 %
메틸파라벤 NF 0.15 %
프로필파라벤 NF 0.03 %
히드록시에틸셀룰로오스 NF 1.25 %
디소듐 이디테이트 USP 0.05 %
정제수, USP QS
총 100 %
제2 겔 제제는 하기 표 5에 기술된다.
성분 중량 %
브리모니딘 타르트레이트 0.5 %
메틸파라벤 0.20 %
프로필파라벤 0.05 %
카보머 934P NF 1.0 %
수산화나트륨 QS pH 7
정제수, USP QS
총 100 %
성분은 함께 혼합하고 수성 수산화나트륨은 pH 약 7에 도달되고 겔이 형성될 때까지 혼합물에 서서히 첨가한다.
제3 겔 제제는 하기 표 6에 기술된다.
성분 중량 %
브리모니딘 타르트레이트 0.1 - 2 %
카보머 934P 1.25 %
메틸파라벤 0.3 %
페녹시에탄올 0.4 %
글리세린 5.5 %
10 % 이산화티탄 0.625 %
프로필렌글리콜 5.5 %
10 % NaOH 용액 6.5 %
DI 수 QS
총 100 %
제4 겔 제제는 하기 표 7에 기술된다.
성분 중량%
브리모니딘 타르트레이트 0.01 - 5 %
메틸파라벤 0.2 %
프로필파라벤 0.05 %
"카르보폴®" 1.0 %
트리에탄올아민 QS pH 7
물 QS
총 100 %
성분은 함께 혼합 및 교반된다. 트리에탄올아민은 pH 약 7이 달성될 때까지 첨가한다.
실시예 4
발포 국소 제제
이 실시예는 본 발명에서 사용될 수 있는 발포 국소 제제를 설명한다.
제1 발포 제제는 하기 표 8에 기술된다.
성분 양(중량 %)
브리모니딘 타르트레이트 0.01 - 5
스테아르산 4.2
라우레스-23 1.4
소듐 라우릴 술페이트 0.5
트리에탄올아민 2.2
부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT) 0.01
향료 0.5
에어론(Aeron) A-31 추진제 3
물 QS
총 100
물을 80-85℃로 가열한 후, 스테아르산을 첨가한다. 스테아르산이 용융되면, 라우레스-23을 첨가, 용융, 및 잘 혼합한다. 다음, 트리에탄올아민을 첨가하고 수득한 조성물은 약 30분간 잘 혼합하여 비누를 형성한다. 수득한 비누를 그 후 약 65℃로 냉각한 후, 소듐 라우릴 술페이트를 첨가한다. 조성물은 그 후 잘 혼합한다. 다음, BHT 및 브리모니딘 타르트레이트를 첨가하고, 이어서 혼합한다. 수득한 조성물은 그 후 실온으로 냉각하고 향료를 첨가한다. 생성물은 종래의 기술을 사용하여 에어로졸 캔 내에 에어론 A-31 추진제와 함께 포장하고 5분 동안 기계적으로 진탕한다. 생성물은 피부의 넓은 영역을 신속하게 커버하고, 적용 약 2분 내에 증상 완화가 시작되는 풍부한 거품의 층으로서 피부에 침착되는 원뿔 형상의 스프레이로서 분배된다.
제2 발포 제제는 하기 표 9에 기술된다.
성분 양(중량 %)
브리모니딘 타르트레이트 0.2 - 2
물 QS
팔미트산 2.12
라우레스-23 0.93
트리에탄올아민 (99 %) 1.13
세틸 디메티콘 코폴리올 0.19
미네랄 오일 0.31
스테아릴 알콜 0.31
라우라미드 DEA 0.15
PEG-150 디스테아레이트 0.05
이미다졸리디닐 우레아 0.0016
메틸파라벤 0.0005
프로필파라벤 0.00003
동결 건조된 알로에 분말 0.0015
향료 0.50
에어론 A-31 추진제 3.00
총 100
수성상은 하기와 같이 제조된다. 물을 80℃로 가열한 후, 팔미트산을 첨가한다. 팔미트산이 용융되면, 라우레스-23을 첨가, 용융, 및 잘 혼합한다. 다음, 트리에탄올아민을 첨가하고 수득한 조성물은 약 15분간 잘 혼합하여 비누를 형성한다.
스테아릴알콜, 미네랄 오일, 라우라미드 DEA, 세틸 디메티콘 코폴리올, PEG-1 50 디스테아레이트, 및 BHT는 혼합하고 55℃에서 가열하여 오일상을 형성한다. 오일상은 수성상과 80℃에서 결합시키고 약 15분 동안 잘 혼합한다. 수득한 혼합물은 그 후 실온으로 냉각하고 이미다졸리디닐 우레아, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤을 첨가하며, 이어서 잘 혼합한다. 브리모니딘 타르트레이트는 그 후 첨가하고, 잘 혼합한다. 다음, 향료를 첨가하고 이어서 부드럽게 혼합한다. 알로에는 그 후 메이크 업 물에 용해하고 서서히 혼합하면서 첨가하여 제1 발포 제제에서 기술된 바와 같이 에어로졸 캔 내에 그 후 포장되는 생성물 제제를 형성한다.
생성물은 피부의 넓은 영역을 신속하게 커버하고, 적용 약 2분 내에 증상 완화가 시작되는 풍부한 거품의 층으로서 피부에 침착되는 원뿔 형상의 스프레이로서 분배된다.
제3의 비누가 아닌 발포 제제는 하기 표 10에 기술된다.
성분 양 (중량 %)
브리모니딘 타르트레이트 0.4 - 0.6
에탄올 6
PVM/MA의 에틸에스테르 4
공중합체 디메티콘 코폴리올 0.1
물 QS
PVP/VA 공중합체 1
소듐 라우릴 술페이트 1
올레스-20 0.5
코카미드 MEA 0.05
메틸 파라벤 0.1
아미노메틸 프로판올 0.53
스테아르알코늄 클로라이드 0.05
스테아레스-16 0.1
판테놀 0.5
향료 0.5
에어론 A-46 5
총 100
알콜상은 에탄올 내에서 PVM/MA 공중합체의 에틸에스테르를 용해하여 제조하고, 그 후 디메티콘을 첨가 및 잘 혼합한다. 수성상은 65℃로 물을 가열하여 제조한 후, PVP/VA 공중합체를 첨가 및 잘 혼합한다. 오일상은 블렌드를 형성하도록 올레스-20, 코카미드 MEA, 및 스테아레스-16을 60℃에서 혼합하여 제조된다. 오일상은 그 후 65℃에서 수성상에 첨가하고. 잘 혼합한다. 다음, 메틸파라벤을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합한 후 아미노메틸 프로판올, 스테아르알코늄 클로라이드, 및 판테놀을 첨가하고 균일하게 될 때까지 혼합한다. 수득한 조성물을 실온으로 냉각한 후, 알콜 상을 첨가 및 잘 혼합한다. 그 후 향료를 첨가하고 부드럽게 혼합하여 생성물을 형성한다. 생성물은 그 후 에어로졸 캔 내에 포장된다.
생성물은 피부의 넓은 영역을 신속하게 커버하고, 적용 약 2분 내에 증상 완화가 시작되는 풍부한 거품의 층으로서 피부에 침착되는 원뿔 형상의 스프레이로서 분배된다.
실시예 5
브리모니딘을 사용한 포토 연구
털이 없는 알비노 SKH1-hr 마우스(36/성별/그룹)를 표 11의 설계에 따라 UVR 및 브리모니딘 겔 또는 비히클로 40주 동안 치료하였다. 마우스는 치료 없이 12주 동안 더 관찰하였다. 국소 치료는 매주 월요일, 수요일 및 금요일에 UVR 전 대략 1시간 수행하였고, 매주 화요일 및 목요일에 UVR 후 대략 1시간 수행하였다. 표 11 참조.
동물을 포함하는 모든 절차는 완전히 인가된 동물 시설에서 및 사전 승인된 프로토콜에 따라 수행하였다.
투약
그룹		 브리모니딘 타르트레이트
농도 (%)		 투여
(μL/마우스,
25 cm2 BSA)		 투여 빈도
(일/주)* 		태양
시뮬레이션 UVR
용량 (RBU/주)		 치료 또는 노출 기간
(주)		 치료 없는 투병 기간
(주)
1 비히클 100 5 600 40 12
2 0.18 100 5 600 40 12
3 1 100 5 600 40 12
4 2 100 5 600 40 12
5 N/A N/A N/A 600 40 12
6 N/A N/A N/A 1200 40 12
N/A: 해당 없음
BSA: 체 표면적
RBU: 로버트슨-버거 단위(UVR 효능의 척도; 400RBU는 미리 햇볕에 태우지 않은 인간 피부에서 1 최소 홍반량에 근접한다)
* 매주 월요일, 수요일 및 금요일: 테스트 항목 적용 후 대략적으로 1시간 UVR에 노출함. 매주 화요일 및 목요일: 테스트 항목 적용 전 대략적으로 1시간 UVR에 노출함.
표 12에 나타낸 결과에서와 같이, 0.18%, 1%, 및 2%(w/w) 농도에서 브리모니딘의 국소 적용은 놀랍게도 UV-유발된 피부 비후에서 용량 의존 감소를 초래한다. UVR 노출은 표에서 모든 시험 그룹에 대하여 600RBU/주 이었다.
피부 비후 유병률의 그룹 비교
그룹 비히클 0.18% 1% 2% UV 대조
UV 치료 예 예 예 예 예
시험된 수컷 36 36 36 36 36
피부 비후 589/35 514/34 392/27** 367/24** 797/35
시험된 암컷 36 36 36 36 36
피부 비후 554/33 521/32 374/25** 381/23** 577/34
** p < 0.01 비히클 대조 그룹과 비교
N/N = 관찰의 총수/관찰 마우스의 수
0.18%(w/w) 브리모니딘 타르트레이트를 사용한 치료가 UV-유발된 피부 두께를 만족스럽게 감소시키지 못하지만, 이 치료 그룹에서 피부 비후 발생률은 UV 대조 그룹에서보다 여전히 더 낮게 관측되었다. 1% 및 2%(w/w) 브리모니딘 타르트레이트의 두 그룹의 치료는 UV 대조 그룹과 비교하여 UV-유발된 피부 두께를 통계학적으로 감소시킨다. 관측된 감소는 비히클 대조 그룹이 UV 대조 그룹 단독과 비교하여 효과가 없으므로 브리모니딘에 대하여 명백히 관련되는 것이며, 알파 아드레날린 수용체 작용제가 UV에 의해 유발된 것과 같은 피부 비후 감소에 효과적임을 나타낸다.
피부 비후 이외에, 낮은 등급의 홍반 또는 플레이킹, 피부상의 백색 융기 영역, 또는 주름 생김과 같은 UV-조사에 의해 유발된 다른 피부 질환도 또한, 비히클 대조로 투여된 그룹과 비교하여, 1% 또는 2% (w/w) 브리모니딘 타르트레이트로 투여된 그룹에서 감소되었다.
이론에 얽매 이고자 하는 것은 아니지만, UV-유발된 피부 비후의 관측된 감소는 피부가 UV 복사에 의해 자극될 때 예컨대, EGFR 관련 각질세포 증식 억제 또는 EGFR 관련 아폽토시스의 억제에 의해 적어도 부분적으로 EGFR 반응의 조절로 인하여 나타난다. 따라서, 알파 아드레날린 수용체 작용제는 EGFR과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 EGFR 반응 조절에 사용될 수 있다.
변화가 이의 광범위한 본 발명의 개념으로부터 벗어남이 없이 상술한 실시양태로 이루어질 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다. 그러므로, 본 발명은 개시된 특정 실시양태로 제한되는 것이 아니라 첨부된 청구항에서 정의된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범주 내에서 변경을 커버하기 위한 것임을 알 수 있다.

Claims (25)

  1. 이를 필요로 하는 대상에서 피부 비후의 진행을 감소 또는 억제하는 방법으로서,
    유효량의 하나 이상의 알파 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 국소 조성물을 대상의 피부 영역에 국소적으로 투여하는 것을 포함하되,
    상기 피부 영역은 피부 비후를 갖거나, 또는 갖는 경향이 있고,
    상기 피부 비후는 피부 종양, 주사, 홍반, 모세혈관확장증, 건선, 자반, 처진 피부 및 주름으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상과 연관되지 않는,
    방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 국소 조성물이 수용액 국소 제제, 국소 겔 제제, 크림 국소 제제, 및 연고 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 피부 비후는 태양에 노출, 호르몬 불균형, 비타민 및/또는 산화방지제의 결핍, 표피 과형성, 각질세포 증식, EGFR-의존 세포 분열, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태와 연관된, 방법
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 피부 비후는 CREST 증후군, 티눈 및 굳은살, 사마귀, 두드러기, 각화증, 아토피성 피부염, 습진, 피부경화증, 지방피부경화증, 검버섯(또는 흑색점)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태와 연관된, 방법
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 피부 비후는 UV-조사에 의해 유발된, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 알파-아드레날린 수용체 작용제가 알파 2-아드레날린 수용체에 대하여 선택적인 작용제인, 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 α2 아드레날린 수용체 작용제를 포함하는, 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 0.1중량% 내지 약 2중량%의 α2 아드레날린 수용체 작용제를 포함하는, 방법.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 알파-아드레날린 수용체 작용제가 브리모니딘인, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 알파-아드레날린 수용체 작용제가 (8-브로모-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아민, (8-브로모-퀴녹살린-5-일)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아민, (5-브로모-3-메틸-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아민, (5-브로모-2-메톡시-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아민, (4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-(8-메틸-퀴녹살린-6-일)-아민, (4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-퀴녹살린-5-일-아민, 나파졸린, 테트라히드로졸린, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 에피네프린, 노르에피네프린, 페닐레프린, 메톡사민, 메펜테르민, 메타라미놀, 및 미도드린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 피부 비후의 진행을 감소 또는 억제시키기 위해 유용한 하나 이상의 첨가제를 대상에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 첨가제는 레티노이드 및 이의 유도체, 선스크린제, 선-블록제, 항염증제, 비타민 및 니트로글리세린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 첨가제 및 상기 하나 이상의 알파 아드레날린 수용체 작용제가 동일한 국소 조성물로 대상에게 투여되는, 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 첨가제가 상이한 조성물로 대상에게 투여되는, 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 국소 조성물이 하루 2회 상기 피부 영역에 투여되는, 방법.
  16. 이를 필요로 하는 대상에서 UV-조사에 의해 유발된 피부 질환의 억제 방법으로서,
    유효량의 하나 이상의 알파 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 국소 조성물을 대상의 피부 영역에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 태양에 노출에 의해 유발된 등급 1 홍반, 등급 1 플레이킹, 주름 생김, 피부 상의 백색 융기 영역, 또는 피부 비후인, 방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 알파 아드레날린 수용체 작용제가 브리모니딘인, 방법.
  19. 대상에서 EGFR과 연관된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 초래하도록, 이를 필요로 하는 대상에서의 EGFR 반응을 조절하는 방법으로서,
    유효량의 α 아드레날린 수용체 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하되,
    상기 EGFR과 연관된 질환 또는 상태가, 피부 종양, 주사, 홍반, 모세혈관확장증 건선, 자반, 처진 피부 및 주름으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상과 연관되지 않는, 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 EGFR 반응은 UV-조사에 의해 유발된, 방법.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
    상기 조성물이 대상에게 국소적으로 투여되는, 방법.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 α 아드레날린 수용체 작용제가 브리모니딘인, 방법.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 α2 아드레날린 수용체 작용제를 포함하는, 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 0.1중량% 내지 약 2중량%의 α2 아드레날린 수용체 작용제를 포함하는, 방법.
  25. 제 19 항에 있어서,
    대상에서의 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 유용한 하나 이상의 첨가제를 대상에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
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Patent event date: 20160226

Patent event code: PA01051R01D

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