KR20160077153A

KR20160077153A - Nmda 수용체 조절인자 및 이들의 전구약물, 염, 그리고 용도

Info

Publication number: KR20160077153A
Application number: KR1020167013971A
Authority: KR
Inventors: 엠. 아민 칸
Original assignee: 노렉스, 인크.
Priority date: 2013-10-28
Filing date: 2014-10-27
Publication date: 2016-07-01
Also published as: MX378668B; SG10201810496XA; US20160244485A1; CL2020002247A1; CA2928701A1; US9745342B2; AU2020201109A1; JP6603668B2; RU2016119830A3; SG11201603376UA; US20180127466A1; BR112016009443A8; SA516371037B1; CN112321678A; AU2014342624A1; JP2016537413A; EP3564256A1; WO2015065891A1; EP3062810A1; CN105764522A

Abstract

NMD A 수용체 활성의 조정에서 증강된 효능을 갖는 화합물이 개시된다. 이런 화합물은 질환과 장애의 치료, 예를 들면, 학습, 인지 활성, 그리고 진통에서, 특히 신경병성 통증을 경감하고 및/또는 감소시키는데 이용이 예기된다. 정맥내 제제를 비롯하여, 상기 화합물의 경구 가용한 제제 및 다른 제약학적으로 허용되는 전달 형태 역시 개시된다.

Description

NMDA 수용체 조절인자 및 이들의 전구약물, 염, 그리고 용도{NMDA RECEPTOR MODULATORS AND PRODRUGS, SALTS, AND USES THEREOF}

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2013년 10월 28자 제출된 미국 특허가출원 번호 61/896,308에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

배경

N-메틸-d-아스파르트산염 (NMDA) 수용체는 그 중에서도 특히, 흥분성 아미노산 글루타민산염과 글리신 및 합성 화합물 NMDA에 반응성인 시냅스후, 이온성 수용체이다. NMDA 수용체는 수용체 연관된 통로를 통한 이가와 일가 이온 둘 모두의 시냅스후 신경 세포로의 흐름을 제어한다 (Foster et al., Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11 :254-260). NMDA 수용체는 발달 동안, 뉴런 구조와 시냅스 연결성을 특정하는데 연루되었고, 그리고 경험-의존성 시냅스 변형에 관련될 수 있다. 이에 더하여, NMDA 수용체는 또한, 장기 강화작용 및 중추신경계 장애에 관련되는 것으로 생각된다.

NMDA 수용체는 많은 더욱 높은 인지 기능, 예를 들면, 기억 획득, 유지와 학습의 기초가 되는 시냅스 가소성에서뿐만 아니라 일정한 인지 경로 및 통증의 지각에서 주요한 역할을 수행한다 (Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). 이에 더하여, NMDA 수용체의 일정한 성질은 이들이 의식 그 자체의 기초가 되는 뇌에서 정보-처리에 관련될 수 있다는 것을 암시한다.

NMDA 수용체는 특별한 관심을 받고 있는데, 그 이유는 이것이 광역의 CNS 장애에 관련된 것으로 보이기 때문이다. 가령, 뇌졸중 또는 외상성 손상에 의해 유발된 뇌 허혈 동안, 과도한 양의 흥분성 아미노산 글루타민산염이 손상된 또는 산소 박탈된 뉴런으로부터 방출된다. 이러한 과잉 글루타민산염은 NMDA 수용체에 결합하고, 이들 수용체는 그들의 리간드-게이팅된 이온 통로를 개방한다; 차례로, 칼슘 유입이 높은 수준의 세포내 칼슘을 발생시키고, 이것은 단백질 분해 및 세포 사멸을 유발하는 생화학적 연쇄 반응을 활성화시킨다. 흥분독성으로서 알려져 있는 이러한 현상은 또한, 저혈당증 및 심장 정지에서부터 간질까지의 범위에서 다른 장애와 연관된 신경학적 피해를 책임지는 지는 것으로 생각된다. 이에 더하여, 헌팅턴병, 파킨슨병, 그리고 알츠하이머병의 만성 신경변성에서 유사한 침범을 지시하는 예비 보고가 있다. NMDA 수용체의 활성화가 뇌졸증후 경련을 책임지는 것으로 나타났고, 그리고, 간질의 일정한 모형에서, NMDA 수용체의 활성화가 발작의 발생에 필수적인 것으로 나타났다. NMDA 수용체의 신경정신병적 침범 역시 인정되었는데, 그 이유는 동물 마취제 PCP (펜사이클리딘)에 의한 NMDA 수용체 Ca⁺⁺ 통로의 폐쇄가 정신분열병과 유사한 정신병적 상태를 인간에서 발생시키기 때문이다 (Johnson, K. and Jones, S., 1990에서 재고됨). 게다가, NMDA 수용체는 또한, 일정한 유형의 공간적 학습에 연루되었다.

NMDA 수용체는 시냅스후 막 내에 박혀 있는 여러 단백질 사슬로 구성되는 것으로 생각된다. 지금까지 발견된 아단위 중에서 첫 2가지 유형이 큰 세포외 영역을 형성하는데, 이것은 아마도, 알로스테릭 결합 부위, Ca⁺⁺에 투과성인 구멍 또는 통로를 형성하기 위해 고리 모양으로 구부러지고 접힘된 여러 막경유 영역, 그리고 카르복실 말단 영역 중에서 대부분을 내포한다. 통로의 열림과 닫힘은 세포외 표면 상에 거주하는 단백질의 도메인 (알로스테릭 부위)에 다양한 리간드의 결합에 의해 조절된다. 리간드의 결합은 통로 열림, 부분적으로 열림, 부분적으로 닫힘, 또는 닫힘에서 궁극적으로 반영되는 단백질의 전반적인 구조에서 입체형태적 변화에 영향을 주는 것으로 생각된다.

NMDA 수용체 화합물은 알로스테릭 부위를 통해 NMDA 수용체에 대한 이중 (효현제/길항제) 효과를 발휘할 수 있다. 이들 화합물은 전형적으로, "부분적인 효현제"로 명명된다. 주요 부위 리간드의 존재에서, 부분적인 효현제는 상기 리간드의 일부를 대신하고, 따라서 수용체를 통한 Ca⁺⁺ 흐름을 감소시킬 것이다. 주요 부위 리간드의 부재에서 또는 낮아진 수준에서, 부분적인 효현제는 수용체 통로를 통한 Ca⁺⁺ 흐름을 증가시키는 행동을 한다.

NMDA 수용체의 글리신 결합 부위에 결합하고, 그리고 제약학적 이익을 제공할 수 있는 신규하고 더욱 특정한/강력한 화합물에 대한 요구가 당분야에서 지속적으로 존재한다. 이에 더하여, 의학 분야에서 이런 화합물의 경구 전달가능한 형태에 대한 요구가 지속적으로 존재한다.

요약

최소한 부분적으로, NMDA 조절인자, 예를 들면, NMDA의 부분적인 효현제인 화합물이 본원에서 제공된다. 가령, 다음의 화학식에 의해 대표되는 화합물:

및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물이 본원에서 개시되고, 여기서: L, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁶, 그리고 R¹⁷은 아래에 규정된 바와 같다.

다른 양상에서, 다음의 화학식에 의해 대표되는 화합물:

및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물이 본원에서 개시되고, 여기서: R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, 그리고 R¹⁰은 아래에 규정된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 다음의 화학식에 의해 대표되는 화합물:

및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물이 본원에서 개시되고, 여기서: L, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, 그리고 R¹⁶은 아래에 규정된 바와 같다.

다른 양상에서, 다음의 화학식에 의해 대표되는 화합물:

및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물이 본원에서 개시되고, 여기서: R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, 그리고 R¹²는 아래에 규정된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 다음의 화학식에 의해 대표되는 화합물이 본원에서 개시된다:

, 여기서 X는 다음과 같이 구성된 군에서 선택되고:

및

여기서:

n은 8 내지 20의 정수이고;

R¹⁴는수소; C₁-C₆ 알킬; -(C₁-C₆ 알킬)-페닐; -(C₁-C₆ 알킬)-페놀; -(C₁-C₆ 알킬)-헤테로아릴; -(C₁-C₆ 알킬)-SH; -(C₁-C₆ 알킬)-S-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-OH; -(C₁-C₆ 알킬)-O-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-NH₂; -(C₁-C₆ 알킬)-NH-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-구아니딘; -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OH; -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)O-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)NH₂로 구성된 군에서 선택되고;

R¹⁵는 아실, 알킬술포닐, 그리고 아릴술포닐로 구성된 군에서 선택되고;

R¹⁸은 수소이거나, 또는 R¹⁴와 R¹⁸은 그들이 부착된 원자와 함께 4-7개 원자 고리를 형성하고; 그리고

이들의 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.

다른 양상에서, 다음의 화학식에 의해 대표되는 화합물이 본원에서 개시된다:

및 첫 번째 화합물과 복합화된 두 번째 화합물, 여기서 두 번째 화합물은 다음과 같이 구성된 군에서 선택된다:

및

여기서:

n은 8 내지 20의 정수이고;

R¹⁴는 수소; C₁-C₆ 알킬; -(C₁-C₆ 알킬)-페닐; -(C₁-C₆ 알킬)-페놀; -(C₁-C₆ 알킬)-헤테로아릴; -(C₁-C₆ 알킬)-SH; -(C₁-C₆ 알킬)-S-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-OH; -(C₁-C₆ 알킬)-O-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-NH₂; -(C₁-C₆ 알킬)-NH-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-구아니딘; -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OH; -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)O-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)NH₂로 구성된 군에서 선택되고;

이들의 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.

개시된 화합물, 그리고 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물 역시 본원에서 제공된다. 가령, 이런 조성물은 환자에 경구 투여에 적합할 수 있다.

다른 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 자폐증, 우울증, 간질, AIDS 치매, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 프레드리히 운동실조, 다운 증후군, 여린 X 증후군, 결절성 경화증, 올리브 교뇌 소뇌 위축, 뇌성 마비, 약물 유발된 시신경염, 말초 신경병증, 척수병증, 허혈성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 심장 정지, 행동 장애, 충동 조절 장애, 알츠하이머병, 초기 단계 알츠하이머병을 동행하는 기억 상실, 주의력 결핍 장애, ADHD, 정신분열병, 불안, 아편제의 개선, 니코틴 중독, 에탄올 중독, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 증후군, 그리고 헌팅턴 무도병으로 구성된 군에서 선택되는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 개시된 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물의 제약학적 효과량을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

도면의 간단한 설명
도면 1은 NRX-3004에 대한 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도면 2는 NRX-3004에 대한 IR 스펙트럼을 보여준다.
도면 3은 NRX-3008에 대한 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도면 4는 NRX-7005에 대한 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다.

상세한 설명

본 발명은 일반적으로, NMDA, 예를 들면, NMDA 길항제 또는 부분적인 효현제를 조정할 수 있는 화합물, 그리고 개시된 화합물을 이용하는 조성물 및/또는 방법에 관계한다.

정의

일부 구체예에서, 화합물은 본원에서 설명된 바와 같이, 수많은 치환체 또는 기능적 모이어티로 치환될 수 있다. 일반적으로, 용어 "임의선택적으로"가 선행하는 지의 여부, 그리고 치환체가 화학식에 내포되는 지의 여부에 상관없이 용어 "치환된"은 소정의 구조에서 수소 라디칼의 특정된 치환체의 라디칼로의 대체를 지칭한다.

일부 경우에, 임의의 소정의 구조에서 하나 이상의 위치가 특정된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 예기된다. 광범위한 양상에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환상 및 환상, 분지된 및 분지되지 않은, 탄소환상 및 헤테로환상, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로원자, 예를 들면, 질소는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에서 설명된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 무제한적 실례는 아실; 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 시클로알콕시; 헤테로시클릴알콕시; 헤테로시클릴옥시; 헤테로시클릴옥시알킬; 알케닐옥시; 알키닐옥시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로아릴티오; 옥소; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -OR^x, -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃을 포함하고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소, 할로겐, 아실, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬을 독립적으로 포함하지만 이들에 한정되지 않고, 여기서 상기 및 여기에서 설명된 임의의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 치환체는 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은, 환상 또는 비환상일 수 있고, 그리고 여기서 상기 및 여기에서 설명된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 게다가, 본원에서 설명된 화합물은 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해 어떤 방식으로도 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 치환체와 변수의 조합은 바람직하게는, 안정된 화합물의 형성을 유발하는 것들이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "안정된"은 제조를 허용하는데 충분한 안정성을 소유하고, 그리고 검출될 만큼 충분한 기간 동안, 바람직하게는 본원에서 상술된 목적에 유용할 만큼 충분한 기간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아실"은 카르보닐 기를 포함하는 모이어티를 지칭한다. 일부 구체예에서, 아실 기는 -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; 그리고 -NR^xC(O)OR^x에서 선택되는 일반식을 가질 수 있다; 여기서 R^x의 각 발생은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬을 독립적으로 포함하지만 이들에 한정되지 않고, 여기서 상기 및 여기에서 설명된 임의의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 치환체는 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은, 환상 또는 비환상일 수 있고, 그리고 여기서 상기 및 여기에서 설명된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "지방족"은 포화된 및 불포화된, 직쇄 (즉, 분지되지 않은), 분지된, 비환상, 환상, 또는 다중환상 지방족 탄화수소 둘 모두를 포함하고, 이들은 하나 또는 그 이상의 기능기로 임의선택적으로 치환된다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, "지방족"은 본원에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 그리고 시클로알키닐 모이어티를 포함하지만, 이들에 한정되지 않는 것으로 의도된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로지방족"은 예로서, 탄소 원자 대신에, 하나 또는 그 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 실리콘 원자를 내포하는 지방족 모이어티를 지칭한다. 헤테로지방족 모이어티는 분지된, 분지되지 않은, 환상 또는 비환상일 수 있고, 그리고 포화된 및 불포화된 헤테로환 (가령, 모르폴리노, 피롤리디닐 등)을 포함하고, 이들은 하나 또는 그 이상의 기능기로 임의선택적으로 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 바람직하게는, 3-14개 탄소 원자를 갖는 단일- 또는 다중환상 불포화된 모이어티를 지칭하고, 이들은 각각, 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 일정한 구체예에서, "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 단일- 또는 이중환상 탄소환상 고리 시스템을 지칭한다. 일정한 구체예에서, "헤테로아릴"은 1개, 2개, 또는 3개 고리 원자가 S, O, 그리고 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 단일- 또는 이중환상 헤테로환상 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 무제한적 실례는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 곧은 또는 분지된 탄화수소, 예를 들면, 본원에서 각각 C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₀알케닐, 그리고 C₂-C₆알케닐로서 지칭되는 2-12, 2-10, 또는 2-6개 탄소 원자의 곧은 또는 분지된 기를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 용어 "알케닐옥시"는 산소에 부착된 곧은 또는 분지된 알케닐 기 (알케닐-O)를 지칭한다. 예시적인 알켄옥시 기는 본원에서 C_3-6알케닐옥시로서 지칭되는, 3-6개 탄소 원자의 알케닐 기를 갖는 기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 "알케닐옥시" 기는 알릴옥시, 부테닐옥시 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 알킬 기 (-O-알킬)를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 본원에서 각각, C₁-C₁₂알콕시, C₁-C₈알콕시, 그리고 C₁-C₆알콕시로서 지칭되는, 1-12, 1-8, 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬 기를 갖는 기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 유사하게, 예시적인 "알켄옥시" 기는 비닐옥시, 알릴옥시, 부텐옥시 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된 산소에 부착된 곧은 또는 분지된 알킬 기 (알킬-O-C(O)-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시카르보닐 기는 본원에서 C_1-6알콕시카르보닐로서 지칭되는, 1-6개 탄소 원자의 알콕시카르보닐 기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 알콕시카르보닐 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 용어 "알키닐옥시"는 산소에 부착된 곧은 또는 분지된 알키닐 기 (알키닐-O))를 지칭한다. 예시적인 알키닐옥시 기는 프로피닐옥시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화된 곧은 또는 분지된 탄화수소, 예들 들면, 예로서 본원에서 각각, C₁-C₆알킬, C₁-C₄알킬, 그리고 C₁-C₃알킬로서 지칭되는, 1-6, 1-4, 또는 1-3개 탄소 원자의 곧은 또는 분지된 기를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된 곧은 또는 분지된 알킬 기 (알킬-C(O)-)를 지칭한다. 예시적인 알킬카르보닐 기는 본원에서 C₁-C₆알킬카르보닐 기로서 지칭되는, 1-6개 원자의 알킬카르보닐 기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 알킬카르보닐 기는 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 곧은 또는 분지된 탄화수소, 예를 들면, 본원에서 각각, C_2-6알키닐 및 C_3-6알키닐로서 지칭되는, 2-6, 또는 3-6개 탄소 원자의 곧은 또는 분지된 기를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

알킬, 알케닐과 알키닐 기는 달리 지시되지 않으면, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 할로겐, 그리고 -C(O)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환될 수 있다. 일정한 구체예에서, 알킬, 알케닐과 알키닐 기는 치환되지 않는다, 다시 말하면, 이들은 비치환된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아미드" 또는 "아미도"는 형태 -R^aC(O)N(R^b)-, -R^aC(O)N(R^b)R^c-, 또는 -C(O)NR^bR^c의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^a, R^b, 그리고 R^c는 각각, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤, 그리고 니트로에서 독립적으로 선택된다. 아미드는 탄소, 질소, R^b, R^c, 또는 R^a를 통해 다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한, 환상일 수 있다, 예를 들면, R^b와 R^c, R^a와 R^b, 또는 R^a와 R^c가 결합되어 3- 내지 12-원 고리, 예를 들면, 3- 내지 10-원 고리 또는 5- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. 용어 "카르복사미도"는 구조 -C(O)NR^bR^c를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 형태 -NR^dR^e의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^d와 R^e는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 그리고 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다. 아미노는 또한, 환상일 수 있다, 예를 들면, R^d와 R^e가 N과 함께 연결되어 3- 내지 12-원 고리, 예를 들면, 모르폴리노 또는 피페리디닐을 형성한다. 용어 아미노는 또한, 임의의 아미노 기의 상응하는 사차 암모늄 염, 예를 들면, -[N(R^d)(R^e)(R^f)]+를 포함한다. 예시적인 아미노 기는 아미노알킬 기를 포함하고, 여기서 R^d, R^e, 또는 R^f중에서 최소한 하나가 알킬 기이다. 일정한 구체예에서, R^d와 R^e는 수소 또는 알킬이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시클로알콕시"는 산소에 부착된 시클로알킬 기 (시클로알킬-O-)를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 본원에서 예로서, C_3-6시클로알킬 또는 C_4-6시클로알킬로서 지칭되고 시클로알칸으로부터 유래된, 예로서 3-6, 또는 4-6개 탄소의 단일환상 포화된 또는 부분적으로 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로부틸, 또는 시클로프로필을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "Hal"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로환상 기"는 당분야에서 인식되고 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 고리 구조, 대안으로 3- 내지 7-원 고리를 지칭하는데, 이의 고리 구조는 1 내지 4개 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소, 그리고 황을 포함한다. 헤테로환은 또한, 단일-, 이중-, 또는 다른 다중환상 고리 시스템일 수 있다. 헤테로환은 하나 또는 그 이상의 아릴에 융합되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 포화된 고리일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 예로서, 비오티닐, 크로메닐, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디티아졸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소라닐, 옥사졸리디닐, 페녹산테닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 크산테닐, 락톤, 락탐, 예를 들면, 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 헤테로환상 고리는 하나 또는 그 이상의 위치에서, 치환체, 예를 들면, 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카바메이트, 탄산염, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 인산염, 포스포나토, 포스피나토, 황산염, 황화물, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐로 치환될 수 있다. 일정한 구체예에서, 헤테로환상 기는 치환되지 않는다, 다시 말하면, 헤테로환상 기는 비치환된다.

용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 지칭한다.

용어 "헤테로시클로알킬"은 당분야에서 인정되고, 그리고 상기 규정된 바와 같은 포화된 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴알콕시"는 알콕시 기에 부착된 헤테로시클릴을 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴옥시알킬"은 알킬 기에 부착된 산소 (-O-)에 부착된 헤테로시클릴을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴알콕시"는 헤테로시클릴-알킬-O- 기를 지칭한다.

용어 "헤테로시클릴옥시"는 헤테로시클릴-O- 기를 지칭한다.

용어 "헤테로시클릴옥시알킬"은 헤테로시클릴-O-알킬- 기를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 라디칼 =O을 지칭한다.

"제약학적으로 또는 약리학적으로 허용되는"은 적절하면, 동물, 또는 인간에 투여될 때 불리한, 알레르기성 또는 다른 부반응을 발생시키지 않는 분자 실체와 조성물을 포함한다. "인간 투여를 위해, 제조물은 FDA Office of Biologies 기준에 의해 요구되는 바와 같은 무균, 발열원성, 안전과 순도 기준에 부합해야 한다.

본 발명에서 이용된 바와 같이, 용어 "부분적인 NMDA 수용체 효현제"는 NMDA 수용체의 글리신 결합 부위에 결합할 수 있는 화합물로서 규정된다; 낮은 농도에서 NMDA 수용체 효현제는 실제적으로 효현제로서 행동하고, 그리고 높은 농도에서 실제적으로 길항제로서 행동한다. 이들 농도는 각각의 모든 "부분적인 효현제에 대해 실험적으로 결정된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "제약학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 생리학적으로 양립성인 임의의 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항균성과 항진균성 작용제, 등장성과 흡수 지연 작용제 등을 포함한다. 한 구체예에서, 담체는 비경구 투여에 적합하다. 대안으로, 담체는 정맥내, 복막내, 근육내, 설하 또는 경구 투여에 적합할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체는 무균 수성 용액 또는 분산액, 그리고 무균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말을 포함한다. 제약학적으로 활성 물질에 대한 이런 매체와 작용제의 이용은 당분야에서 널리 공지된다. 임의의 전통적인 매체 또는 작용제가 활성 화합물과 양립하지 않는 것이 아닌 한에 있어서, 본 발명의 제약학적 조성물에서 이의 이용이 예기된다. 보충 활성 화합물 역시 조성물 내로 통합될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 염(들)"은 본 발명 조성물에서 이용된 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 군의 염을 지칭한다. 성질에서 염기성인 본 발명 조성물 내에 포함되는 화합물은 다양한 무기와 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이런 염기성 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 이용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 다시 말하면, 말산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 사카라이드산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모산염 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 약리학적으로 허용되는 음이온을 내포하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 발명 조성물 내에 포함되는 화합물은 전술한 산에 더하여, 다양한 아미노산과 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 성질에서 산성인 본 발명 조성물 내에 포함되는 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이런 염의 실례는 알칼리 금속 또는 알칼리성 토류 금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 그리고 철 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 내포할 수 있고, 이런 이유로 입체이성질체, 예를 들면, 기하학적 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 본원에서 이용될 때, 모든 기하학적 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 구성된다. 이들 화합물은 입체발생 탄소 원자 주변에 치환체의 형상에 따라 부호 "R" 또는 "S"에 의해 지정될 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 당업자는 구조가 키랄 중심을 함축적으로 표시할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체발생 중심을 내포하는 상업적으로 가용한 시작 물질로부터 합성적으로, 또는 라세미 혼합물의 제조, 그 이후에 당업자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은 (1) 키랄 보조에 거울상이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 결과의 혼합물의 분리, 그리고 보조로부터 광학적으로 순수한 산물의 해방, (2) 광학적으로 활성 분해 작용제를 이용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학적 거울상이성질체의 혼합물의 직접적인 분리에 의해 구현된다. 입체이성질성 혼합물은 또한, 널리 공지된 방법, 예를 들면, 키랄 상 가스 크로마토그래피, 키랄 상 고성능 액체크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서 화합물의 결정화, 또는 키랄 용매에서 화합물의 결정화에 의해 그들의 성분 입체이성질체로 분해될 수 있다. 입체이성질체는 또한, 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해, 입체이성질성에서-순수한 중간체, 시약, 그리고 촉매제로부터 획득될 수 있다.

기하학적 이성질체 역시 본 발명의 화합물 내에 존재할 수 있다. 부호

는 본원에서 설명된 바와 같이, 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 표시한다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주변에 치환체의 배열 또는 탄소환상 고리 주변에 치환체의 배열로부터 발생하는 다양한 기하학적 이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주변에 치환체는 "Z" 또는 "E" 형상으로서 지정되고, 여기서 용어 "Z"와 "E"는 IUPAC 기준에 따라서 이용된다. 달리 명시되지 않으면, 이중 결합을 묘사하는 구조는 "E"와 "Z" 이성질체 둘 모두를 포괄한다.

탄소-탄소 이중 결합 주변에 치환체는 대안으로, "시스 (cis)" 또는 "트랜스 (trans)"로서 지칭될 수 있는데, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일한 측면 상에 치환체를 나타내고, 그리고 "트랜스"는 이중 결합의 맞은편 상에 치환체를 나타낸다. 탄소환상 고리 주변에 치환체의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 지정된다. 용어 "시스"는 고리의 평면의 동일한 측면 상에 치환체를 나타내고, 그리고 용어 "트랜스"는 고리의 평면의 맞은편 상에 치환체를 나타낸다. 치환체가 고리의 평면의 동일한 측면과 맞은편 둘 모두에 배치되는 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.

본원에서 개시된 화합물은 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있고, 그리고 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 둘 모두를 수용하는 것으로 의도된다. 한 구체예에서, 화합물은 무정형이다. 한 구체예에서, 화합물은 다형체이다. 다른 구체예에서, 화합물은 결정형이다.

본 발명은 또한, 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 점을 제외하고, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소적으로 표지화된 화합물을 수용한다. 본 발명의 화합물 내로 통합될 수 있는 동위원소의 실례는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르와 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 그리고 ³⁶Cl을 포함한다.

일정한 동위원소적으로-표지화된 개시된 화합물 (가령, ³H 및 ¹⁴C로 표지화된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (즉, ³H) 와 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소가 제조의 용이함 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 게다가, 더욱 무거운 동위원소, 예를 들면, 중수소 (즉, ²H)로 치환은 더욱 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 일정한 치료 이점 (가령, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소적으로 표지화된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소적으로 표지화된 시약을 동위원소적으로 표지화된 시약으로 대체함으로써, 예로서 본원의 실시예에서 개시된 절차와 유사한 절차를 추종함에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에서 이용된 바와 같이, "NMDA"는 N-메틸-d-아스파르트산염으로서 규정된다.

본 명세서에서, 용어 "치료 효과량"은 연구자, 수의사, 치료 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 본 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질환을 치료하는 치료 효과량으로 투여된다. 대안으로, 화합물의 치료 효과량은 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하는데 필요한 양, 예를 들면, 행동 (가령, 학습)의 최대 증강, 생리학적 반응 (가령, LTP 유도), 또는 신경병성 통증의 저해를 제공하는데 필요한 양으로서 규정된 양이다.

화합물

개시된 화합물은 다음 화학식에 의해 대표되는 것들을 포함한다:

여기서:

R¹과 R²는 수소; 할로겐; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;

R⁵와 R⁶은 -Q-Ar 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 Q는 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 그리고 결합으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 또는 R⁵와 R⁶은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;

R⁷과 R⁸은 수소; 할로겐; 히드록실; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알콕시; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알콕시; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 또는 R⁷과 R⁸은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;

R¹⁶과 R¹⁷은 수소; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_2-6알케닐; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_2-6알키닐; C_1-6알킬, 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_3-6시클로알킬; C_1-6알킬, C_1-6알콕시; 할로겐, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 페닐; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^x 의 각 발생은 수소; 할로겐; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 그리고 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R¹⁶과 R¹⁷은 N과 함께, C_1-6알킬, 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-6개 원자 헤테로환상 고리를 형성하고;

L은 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 그리고

이들의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.

일부 구체예에서, R¹과 R²는 수소; 할로겐; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 페닐; 나프틸; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; 페닐-C_1-6알킬-; 나프틸-C_1-6알킬-; 헤테로아릴-C_1-6알킬-; 그리고 헤테로시클릴-C_1-6알킬-; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6개 원자 고리이고; 여기서 헤테로아릴은 R^b에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 R^c에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-7개 원자 고리이고; 여기서 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 내포할 때, 상기 -NH- 모이어티는 R^d에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 독립적으로, R^e에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_1-6알킬은 R^f에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_3-6시클로알킬은 독립적으로, R^g에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R^b는 각 발생에 대해 독립적으로, 할로겐; 히드록실; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; C_1-6알콕시; C_3-6알케닐옥시; C_3-6알키닐옥시; C_3-6시클로알콕시; C_1-6알킬-S(O)_w-, 여기서 w는 0, 1, 또는 2이고; C_1-6알킬C_3-6시클로알킬-; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; C_1-6알콕시카르보닐-N(R^a)-; C_1-6알킬N(R^a)-; C_1-6알킬-N(R^a)카르보닐-; R^aR^a'N-; R^aR^a'N-카르보닐-; R^aR^a'N-카르보닐-N(R^a)-; R^aR^a'N-SO₂-; 그리고 C_1-6알킬-카르보닐-N(R^a)-로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R^a와 R^a'는 각 발생에 대해 독립적으로, 수소 및 C_1-6알킬로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 또는 R^a와 R^a'는 그들이 부착된 질소와 합쳐질 때 4-6개 원자 헤테로환상 고리를 형성하고, 여기서 C_1-6알킬은 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고, 그리고 여기서 헤테로환상 고리는 할로겐, 알킬, 옥소, 또는 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R^c는 각 발생에 대해 독립적으로, 할로겐; 히드록실; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; 옥소; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; C_1-6알콕시; C_3-6알케닐옥시; C_3-6알키닐옥시; C_3-6시클로알콕시; C_1-6알킬-S(O)_w-, 여기서 w는 0, 1, 또는 2이고; C_1-6알킬C_3-6시클로알킬-; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; C_1-6알콕시카르보닐-N(R^a)-; C_1-6알킬N(R^a)-; C_1-6알킬-N(R^a)카르보닐-; R^aR^a'N-; R^aR^a'N-카르보닐-; R^aR^a'N-카르보닐-N(R^a)-; R^aR^a'N-SO₂-; 그리고 C_1-6알킬-카르보닐-N(R^a)-로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R^d는 각 발생에 대해 독립적으로, C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐, 그리고 C_1-6알킬술포닐로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 여기서 C_1-6알킬은 할로겐, 히드록실, 그리고 R^aR^a'N-에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R^e는 각 발생에 대해 독립적으로, 할로겐; 히드록실; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; C_1-4알콕시; C_1-4알콕시카르보닐; R^aR^a'N-; R^aR^a'N-카르보닐; R^aR^a'N-SO₂-; 그리고 C_1-4알킬S(O)_w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2이다)로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R^f는 각 발생에 대해 독립적으로, 할로겐; 히드록실; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; C_1-4알콕시; C_1-4알콕시카르보닐; R^aR^a'N-; R^aR^a'N-카르보닐; R^aR^a'N-SO₂-; 그리고 C_1-4알킬S(O)_w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2이다)로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R^g는 각 발생에 대해 독립적으로, 할로겐; 히드록실; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; C_1-6알킬; C_1-4알콕시; C_1-4알콕시카르보닐; R^aR^a'N-; R^aR^a'N-카르보닐; R^aR^a'N-SO₂-; 그리고 C_1-4알킬S(O)_w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2이다)로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R^x는 수소; 할로겐; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 페닐; 나프틸; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; 페닐-C_1-6알킬-; 나프틸-C_1-6알킬-; 헤테로아릴-C_1-6알킬-; 그리고 헤테로시클릴-C_1-6알킬-로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6개 원자 고리이고; 여기서 헤테로아릴은 R^b에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 R^c에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-7개 원자 고리이고; 여기서 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 내포할 때, 상기 -NH- 모이어티는 R^d에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 독립적으로, R^e에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_1-6알킬은 R^f에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_3-6시클로알킬은 독립적으로, R^g에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁵와 R⁶은 -Q-Ar 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 Q는 C_1-6알콕시; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 헤테로시클릴; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; 그리고 헤테로시클릴-C_1-6알킬-; 그리고 결합으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸, 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 또는 R⁵와 R⁶은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6개 원자 고리이고; 여기서 헤테로아릴은 R^b에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 R^c에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-7개 원자 고리이고; 여기서 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 내포할 때, 상기 -NH- 모이어티는 R^d에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 독립적으로, R^e에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시는 R^f에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_3-6시클로알킬은 독립적으로, R^g에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R^f는 각 발생에 대해 독립적으로, 할로겐; 히드록실; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; C_1-4알콕시; C_1-4알콕시카르보닐; R^aR^a'N-; R^aR^a'N-카르보닐; R^aR^a'N-SO₂-; 그리고 C_1-4알킬S(O)_w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2이다)로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 그리고

R^g는 각 발생에 대해 독립적으로, 할로겐; 히드록실; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; C_1-6알킬; C_1-4알콕시; C_1-4알콕시카르보닐; R^aR^a'N-; R^aR^a'N-카르보닐; R^aR^a'N-SO₂-; 그리고 C_1-4알킬S(O)_w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2이다)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

일부 경우에, R⁷과 R⁸은 수소; 할로겐; 히드록실; C₁-C₆ 알킬; 페닐; 그리고 나프틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 또는 R⁷과 R⁸은 그들이 부착된 원자와 함께, 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 C₁-C₆ 알킬, 페닐, 나프틸, 시클로알킬 고리, 그리고 헤테로환상 고리는 각각, 할로겐; 히드록실; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; C_1-4알콕시; C_1-4알콕시카르보닐; R^aR^a'N-; R^aR^a'N-카르보닐; R^aR^a'N-SO₂-; 그리고 C_1-4알킬S(O)_w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2이다)로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 여기서 R^a와 R^a'는 각 발생에 대해 독립적으로, 수소 및 C_1-6알킬로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 또는 R^a와 R^a'는 그들이 부착된 질소와 합쳐질 때 4-6개 원자 헤테로환상 고리를 형성하고, 여기서 C_1-6알킬은 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고, 그리고 여기서 헤테로환상 고리는 할로겐, 알킬, 옥소, 또는 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된다.

일정한 구체예에서, L은 -O-(C₁-C₂₀ 알킬)-O-일 수 있다. 일부 경우에, L은 -O-[(C₁-C₆ 알킬)-O]_n-일 수 있고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.

일부 경우에, R¹과 R²중에서 최소한 하나는 히드록실일 수 있다. 일부 구체예에서, R¹과 R² 중에서 최소한 하나는 C₁-C₆ 알킬일 수 있다.

일부 구체예에서, R5와 R6 중에서 최소한 하나는 -C1-C6 알킬-Ar일 수 있다. 일부 경우에, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -(CH₂)-Ar일 수 있다. 다른 경우에, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -Q-페닐일 수 있다. 일정한 구체예에서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 수소일 수 있다.

한 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에 의해 대표될 수 있다:

, 여기서 n은 0 내지 9의 정수이다.

다른 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에 의해 대표될 수 있다:

, 여기서 n은 1내지 5의 정수이다.

또 다른 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음에 의해 대표될 수 있다:

.

.

일부 구체예에서, 개시된 화합물은 다음 화학식에 의해 대표되는 것들을 포함한다:

여기서:

R¹, R², R³, 그리고 R⁴는 수소; 할로겐; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;

R⁷과 R⁸은 수소; 할로겐; 히드록실; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알콕시; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 또는 R⁷과 R⁸은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;

R⁹와 R¹⁰은 수소; 할로겐; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R⁹와 R¹⁰은 그들이 부착된 원자와 합쳐, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 고리를 형성하고; 그리고

일부 구체예에서, R¹, R², R³, 그리고 R⁴는 수소; 할로겐; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 페닐; 나프틸; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; 페닐-C_1-6알킬-; 나프틸-C_1-6알킬-; 헤테로아릴-C_1-6알킬-; 그리고 헤테로시클릴-C_1-6알킬-; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6개 원자 고리이고; 여기서 헤테로아릴은 R^b에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 R^c에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-7개 원자 고리이고; 여기서 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 내포할 때, 상기 -NH- 모이어티는 R^d에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 독립적으로, R^e에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_1-6알킬은 R^f에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_3-6시클로알킬은 독립적으로, R^g에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

일부 구체예에서, R⁹와 R¹⁰은 수소; 할로겐; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 페닐; 나프틸; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; 페닐-C_1-6알킬-; 나프틸-C_1-6알킬-; 헤테로아릴-C_1-6알킬-; 그리고 헤테로시클릴-C_1-6알킬-; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6개 원자 고리이고; 여기서 헤테로아릴은 R^b에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 R^c에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-7개 원자 고리이고; 여기서 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 내포할 때, 상기 -NH- 모이어티는 R^d에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 독립적으로, R^e에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_1-6알킬은 R^f에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_3-6시클로알킬은 독립적으로, R^g에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

일부 경우에 R⁹는 수소일 수 있다. 일정한 구체예에서, R¹⁰은 수소일 수 있다.

일부 경우에, R¹, R², R³, 그리고 R⁴ 중에서 최소한 하나는 히드록실일 수 있다. 일부 경우에, R¹, R², R³, 그리고 R⁴ 중에서 최소한 하나는 C₁-C₆ 알킬일 수 있다.

일부 구체예에서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -C₁-C₆ 알킬-Ar일 수 있다. 일정한 구체예에서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -(CH₂)-Ar일 수 있다. 일부 경우에, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -Q-페닐일 수 있다. 일부 경우에, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 수소일 수 있다.

일부 구체예에서, R⁹와 R¹⁰은 그들이 부착된 원자와 합쳐, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 고리를 형성할 수 있다. 일정한 구체예에서, R⁹와 R¹⁰은 그들이 부착된 원자와 합쳐, 4-원 고리를 형성할 수 있다.

.

.

여기서:

R¹, R², 그리고 R³은 수소; 할로겐; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁶은 수소; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_2-6알케닐; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_2-6알키닐; C_1-6알킬, 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_3-6시클로알킬; 그리고 C_1-6알킬, C_1-6알콕시; 할로겐, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 페닐; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 여기서 R^x 의 각 발생은 수소; 할로겐; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 그리고 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;

L은 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 그리고

일부 구체예에서, R¹, R², 그리고 R³은 수소; 할로겐; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 페닐; 나프틸; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; 페닐-C_1-6알킬-; 나프틸-C_1-6알킬-; 헤테로아릴-C_1-6알킬-; 그리고 헤테로시클릴-C_1-6알킬-; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6개 원자 고리이고; 여기서 헤테로아릴은 R^b에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 R^c에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-7개 원자 고리이고; 여기서 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 내포할 때, 상기 -NH- 모이어티는 R^d에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 독립적으로, R^e에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_1-6알킬은 R^f에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_3-6시클로알킬은 독립적으로, R^g에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

일부 구체예에서, L은 -O-(C₁-C₂₀ 알킬)-O-일 수 있다. 일부 경우에, L은 -O-[(C₁-C₆ 알킬)-O]_n-일 수 있고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.

일정한 구체예에서, R⁵와 R⁶은 수소일 수 있다.

일부 경우에, R⁷과 R⁸은 수소일 수 있다.

, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

여기서:

A¹은 -(C₁-C₆ 알킬)-아릴-이다.

여기서:

R¹¹은 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -C₁-C₆ 알킬-인산염; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고;

R¹²는 수소 및 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 또는 R¹²는 R¹¹이 자신이 부착된 N 원자와 이중 결합을 형성할 때 부재하고; 그리고

일부 구체예에서, R¹¹은 C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 페닐; 나프틸; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; 페닐-C_1-6알킬-; 나프틸-C_1-6알킬-; 헤테로아릴-C_1-6알킬-; 그리고 헤테로시클릴-C_1-6알킬-; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6개 원자 고리이고; 여기서 헤테로아릴은 R^b에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 R^c에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-7개 원자 고리이고; 여기서 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 내포할 때, 상기 -NH- 모이어티는 R^d에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 독립적으로, R^e에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_1-6알킬은 R^f에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_3-6시클로알킬은 독립적으로, R^g에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

일부 구체예에서, R¹¹은 아미노산 또는 펩티드 (가령, 디펩티드, 트리펩티드, 또는 기타 유사한 것)일 수 있다. 이런 경우에, R¹¹은 아미노산 또는 펩티드의 C 말단 카르복실 기를 통해, 다시 말하면, 아미드 연쇄에 의해 자신이 부착되는 질소에 연결될 수 있다. 일부 구체예에서, R¹¹은 알라닌, 시스테인, 셀레노시스테인, 아스파르트산, 글루타민산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 또는 티로신에서 선택되지만, 이들에 한정되지 않는 아미노산일 수 있다. 아미노산은 D 이성질체, L 이성질체, 또는 D와 L 이성질체의 혼합물일 수 있다. 일부 경우에, 아미노산은 변형될 수 있다. 가령, 일부 구체예에서, 아미노산의 말단 아민은 아실화 (가령, 아세틸화, 벤조일화, 4-니트로벤조일화, 또는 기타 유사한 것), 알킬화 (가령, 메틸화, 에틸화, 또는 C_1-6알킬화), 벤질화, 또는 술포닐화 (가령, 메실화, 토실화 또는 기타 유사한 것)될 수 있다.

, 여기서 R¹³은 수소, 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, R¹³은 수소; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 페닐; 나프틸; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C_3-6시클로알킬-C_1-6알킬-; 페닐-C_1-6알킬-; 나프틸-C_1-6알킬-; 헤테로아릴-C_1-6알킬-; 그리고 헤테로시클릴-C_1-6알킬-; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6개 원자 고리이고; 여기서 헤테로아릴은 R^b에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 R^c에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-7개 원자 고리이고; 여기서 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 내포할 때, 상기 -NH- 모이어티는 R^d에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 독립적으로, R^e에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_1-6알킬은 R^f에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 여기서 C_3-6시클로알킬은 독립적으로, R^g에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

.

.

, 여기서 X₂는 이가 양이온이거나 또는 수소, 일가 양이온, 한 쌍의 전자, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

, 여기서 n은 1 내지20의 정수이다.

일부 구체예에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20일 수 있다. 일정한 구체예에서, n은 10일 수 있다. 다른 구체예에서, n은 15일 수 있다. 또 다른 구체예에서, n은 17일 수 있다.

, 여기서 n은 1 내지 20의 정수이다.

일부 구체예에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20일 수 있다. 다른 구체예에서, n은 15일 수 있다.

, 여기서 n은 1 내지 20의 정수이다.

일부 구체예에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20일 수 있다. 다른 구체예에서, n은 13일 수 있다.

, 여기서 n은 1 내지 20의 정수이다.

여기서 X는 다음과 같이 구성된 군에서 선택될 수 있다:

및

,

여기서:

n은 8 내지 20의 정수일 수 있고;

이들의 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.

및 첫 번째 화합물과 복합화된 두 번째 화합물, 여기서 두 번째 화합물은 다음과 같이 구성된 군에서 선택될 수 있다:

및

,

여기서:

n은 8 내지 20의 정수일 수 있고;

이들의 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.

일부 구체예에서, 아실은 아세틸, 벤조일, 그리고 4-니트로벤조일로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

일정한 구체예에서, 아릴술포닐은 톨루엔술포닐일 수 있다.

일부 경우에, R¹⁴는 수소, 2-부타닐, 그리고 벤질로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에서, n은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20일 수 있다. 다른 구체예에서, n은 14와 16으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

일부 구체예에서, 반대 이온은 아미노산 또는 펩티드 (가령, 디펩티드, 트리펩티드, 또는 기타 유사한 것)일 수 있다. 가령, 일부 구체예에서, 반대 이온은 알라닌, 시스테인, 셀레노시스테인, 아스파르트산, 글루타민산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 또는 티로신에서 선택되지만, 이들에 한정되지 않는 아미노산일 수 있다. 아미노산은 D 이성질체, L 이성질체, 또는 D와 L 이성질체의 혼합물일 수 있다. 일반적으로, 아미노산의 아민이 변형된다. 가령, N 말단 아미노 기는 아실화 (가령, 아세틸화, 벤조일화, 4-니트로벤조일화, 또는 기타 유사한 것) 또는 술포닐화 (가령, 메실화, 토실화, 또는 기타 유사한 것)일 수 있다.

일정한 구체예에서, 반대 이온은 다음과 같이 구성된 군에서 선택될 수 있다:

본 발명의 화합물 및 이들의 제제는 복수의 키랄 중심을 가질 수 있다. 각 키랄 중심은 독립적으로 R, S, 또는 R과 S의 임의의 혼합물일 수 있다. 가령, 일부 구체예에서, 키랄 중심은 약 100:0 내지 약 50:50, 약 100:0 내지 약 75:25, 약 100:0 내지 약 85:15, 약 100:0 내지 약 90:10, 약 100:0 내지 약 95:5, 약 100:0 내지 약 98:2, 약 100:0 내지 약 99:1, 약 0:100 내지 50:50, 약 0:100 내지 약 25:75, 약 0:100 내지 약 15:85, 약 0:100 내지 약 10:90, 약 0:100 내지 약 5:95, 약 0:100 내지 약 2:98, 약 0:100 내지 약 1:99, 약 75:25 내지 25:75, 그리고 약 50:50의 R:S 비율을 가질 수 있다. 더욱 큰 비율의 하나 또는 그 이상의 이성질체 (즉, R 및/또는 S)를 포함하는 개시된 화합물의 제제는 개시된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 라세미 제제에 비하여 증강된 치료 특징을 소유할 수 있다.

개시된 화합물은 NMDA 수용체에서 효율적인 양이온 통로 열림을 제공할 수 있다, 예를 들면, NMDA 수용체의 글루타민산염 부위에 결합하거나 또는 상기 부위와 연관되어 양이온 통로를 여는데 보조할 수 있다. 개시된 화합물은 효현제로서 작용을 통해 NMDA 수용체를 조절 (켜거나 또는 끈다)하는데 이용될 수 있다.

본원에서 설명된 바와 같은 화합물은 글리신 부위 NMDA 수용체 부분적인 효현제일 수 있다. 이러한 문맥에서 이용된 바와 같은 부분적인 효현제는 낮은 농도에서, 유사체가 효현제로서 행동하고, 그리고 높은 농도에서, 유사체가 길항제로서 행동한다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 글리신 결합은 글루타민산염에 의해 또는 글루타민산염의 경쟁적 저해제에 의해 저해되지 않고, 그리고 또한, NMDA 수용체 상에서 글루타민산염과 동일한 부위에서 결합하지 않는다. 글리신에 대한 별개의 두 번째 결합 부위가 NMDA 수용체에서 존재한다. NMDA 수용체의 리간드-게이팅된 이온 통로는 따라서, 최소한 이들 2가지 상이한 알로스테릭 부위의 제어 하에 있다. 개시된 화합물은 NMDA 수용체의 글리신 결합 부위에 결합하거나 또는 상기 부위와 연관될 수 있다. 일부 구체예에서, 개시된 화합물은 현존하는 NMDA 수용체 글리신 부위 부분적인 효현제의 활성보다 10-배 또는 그 이상인 효능을 소유할 수 있다. 가령, 개시된 화합물은 GLYX-13과 비교하여, 10-배 내지 20-배 증강된 효능을 소유할 수 있다. GLYX-13은 다음에 의해 대표된다:

가령, 50 nM의 농도에서 해마 CA1 피라미드 뉴런의 배양액에서 파열 활성화된 NMDA 수용체-게이팅된 단일 뉴런 전도도 (I_NMDA)에 의해 계측될 때, GLYX-13과 비교하여 최소한 약 20-배 강력할 수 있는 화합물이 본원에서 제공된다. 다른 구체예에서, 제공된 화합물은 100 nM 내지 1 μM의 농도에서 해마 CA1 피라미드 뉴런에서 증강된 단일 쇼크 촉발된 NMDA 수용체-게이팅된 단일 뉴런 전도도 (I_NMDA)를 산출할 수도 있다. 개시된 화합물은 시험관내 해마 슬라이스에서 쉐퍼 콜레터럴-CA-1 시냅스에서 장기 강화작용 (LTP)의 크기에 의해 계측될 때, GLYX-13과 비교하여 증강된 효능을 가질 수 있다.

개시된 화합물은 높은 치료 지수를 전시할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 치료 지수는 개체군의 50%에서 독성을 발생시키는 용량 (즉, TD₅₀) 대 개체군의 50%에 대한 최소 유효 용량 (즉, ED₅₀)의 비율을 지칭한다. 따라서, 치료 지수 = (TD₅₀):(ED₅₀). 일부 구체예에서, 개시된 화합물은 최소한 약 10:1, 최소한 약 50:1, 최소한 약 100:1, 최소한 약 200:1, 최소한 약 500:1, 또는 최소한 약 1000:1의 치료 지수를 가질 수 있다.

앞서 설명된 화합물은 GLYX-13에 비하여 하나 또는 그 이상의 유리한 성질을 전시할 수 있다. 가령, 이들 화합물은 GLYX-13보다 더욱 안정될 수 있다. 가령, 일부 구체예에서, 이들 화합물은 증강된 단백질분해 안정성을 가질 수 있는데, 이것은 화합물 내에 하나 또는 그 이상의 아미드 결합의 가수분해를 예방하거나 또는 이의 비율을 낮출 수 있다. 일부 구체예에서, 앞서 설명된 환상 화합물은 GLYX-13보다 단백질분해적으로 더욱 안정될 수 있다. 화합물의 증강된 안정성은 예로서, 화합물의 저장 수명을 연장하는데 유리할 수 있다. 증강된 안정성은 또한, 화합물의 경구 투여에 유익할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 GLYX-13에 비하여 증강된 경구 생체이용률을 가질 수 있다.

일부 구체예에서, 앞서 설명된 환상 화합물은 펩티드 효소에 의한 가수분해에 내성일 수 있고, 에스테르분해효소 활성에 대해 생물가역적일 수 있고, 및/또는 GLYX-13에 비하여 증가된 친유성을 가질 수 있다.

일정한 구체예에서, 상기 예기된 화합물은 전구약물일 수 있다. 다시 말하면, 이들 화합물은 생체내에서 활성제로의 물질대사에 앞서, 비활성 또는 더욱 적은 활성일 수 있다. 일부 경우에, 이들 화합물은 가수분해되어 활성제를 형성할 수 있다. 가령, 가수분해는 말단 아미드 결합, 말단 에스테르 결합, 말단 카바메이트 결합, 및/또는 말단 탄산염 결합에서 일어날 수 있다.

조성물

다른 양상에서, 개시된 화합물 및 임의선택적으로, 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제제와 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 예기된 제제는 개시된 화합물 중에서 하나 또는 그 이상의 라세미 혼합물을 포함한다.

예기된 제제는 이용을 위한 다양한 형태 중에서 한 가지로 제조될 수 있다. 실례로서, 그리고 제한 없이, 이들 화합물은 경구 투여, 피하 주사, 또는 동물에 활성제를 투여하기 위한, 약학에서 공지된 다른 방법에 적합한 제제로 제조될 수 있다.

제제 내에 본원에서 설명된 바와 같은 개시된 화합물의 양은 인자, 예를 들면, 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 그리고 체중에 따라 변할 수 있다. 투약 섭생은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 가령, 단일 일시 주사가 투여될 수 있거나, 여러 분할된 용량이 시간의 추이에서 투여될 수 있거나 또는 용량이 치료 환경의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투약 단위 형태로 조제하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 이용된 바와 같은 투약 단위 형태는 치료되는 포유류 개체에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구별된 단위를 지칭한다; 각 단위는 필요한 제약학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 산출하기 위해 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 내포한다.

본 발명의 투약 단위 형태에 대한 사양은 (a) 선별된 화합물의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료 효과, 그리고 (b) 개체에서 감수성의 치료를 위해 이런 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재하는 한계에 의해 지배되고 이들에 직접적으로 의존한다.

치료 조성물은 전형적으로 무균이어야 하고 제조와 저장의 조건 하에 안정되어야 한다. 조성물은 용액, 마이크로유제, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정연한 구조로서 조제될 수 있다. 담체는 예로서, 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 그리고 액체 폴리에틸렌 글리콜, 기타 등등), 그리고 이들의 적합한 혼합물을 내포하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은 예로서, 코팅, 예를 들면, 레시틴의 이용에 의해, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 작용제, 예를 들면, 당, 다가알코올, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연하는 작용제, 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물 내에 포함함으로써 달성될 수 있다.

이들 화합물은 시간 방출 제제에서, 예를 들면, 느린 방출 중합체를 포함하는 조성물에서 투여될 수 있다. 이들 화합물은 급속한 방출에 대항하여 화합물을 보호할 담체, 예를 들면, 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 제어된 방출 제제로 제조될 수 있다. 생물분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세트산염, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리유산 및 폴리유산, 폴리글리콜산 공중합체 (PLG)가 이용될 수 있다. 이런 제제의 제조를 위한 많은 방법이 당업자에게 전반적으로 알려져 있다.

무균 주사가능 용액은 적절한 용매에서 필요한 양의 화합물을 상기 열거된 성분 중에서 한 가지 또는 이들의 조합과 통합하고, 필요에 따라, 그 이후에 여과 살균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기초 분산 매체 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 내포하는 무균 운반제 내로 통합함으로써 제조된다. 무균 주사가능 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조과 동결 건조인데, 이것은 이전에 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가 원하는 성분의 분말을 산출한다.

본 발명의 대안적 양상에 따라서, 화합물은 화합물의 용해도를 증강하는 하나 또는 그 이상의 추가 화합물로 조제될 수 있다.

방법

인지 장애를 치료하고 학습을 증강하기 위한 방법이 제공된다. 이런 방법은 개시된 화합물 중에서 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 제제를 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 노화와 연관된 기억 결손, 정신분열병, 특수한 학습 장애, 발작, 뇌졸증후 경련, 뇌 허혈, 저혈당증, 심장 정지, 간질, 편두통뿐만 아니라 헌팅턴병, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로 고통받는 환자를 치료하는 방법이 또한 예기된다.

예기된 다른 방법은 대뇌 허혈, 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌 종양, 급성 신경병성 통증, 만성 신경병성 통증, 수면 장애, 약물 중독, 우울증, 일정한 시각 장애, 에탄올 금단, 불안, 기억과 학습 장애, 자폐증, 간질, AIDS 치매, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 프레드리히 운동실조, 다운 증후군, 여린 X 증후군, 결절성 경화증, 올리브 교뇌 소뇌 위축, 뇌성 마비, 약물 유발된 시신경염, 말초 신경병증, 척수병증, 허혈성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 심장 정지, 행동 장애, 충동 조절 장애, 알츠하이머병, 초기 단계 알츠하이머병을 동행하는 기억 상실, 주의력 결핍 장애, ADHD, 정신분열병, 아편제의 개선, 니코틴 중독, 에탄올 중독, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 증후군, 그리고 헌팅턴 무도병의 치료를 포함한다.

또 다른 양상에서, 통증 경감을 증강하고 진통을 동물에 제공하기 위한 방법이 제공된다.

일정한 구체예에서, 정신분열병을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 가령, 편집형 정신분열병, 붕괴형 정신분열병 (즉, 파과형 정신분열병), 긴장형 정신분열병, 미분화된 유형 정신분열병, 잔류형 정신분열병, 정신분열후 우울증, 그리고 단순 정신분열병이 본원에서 예기된 방법과 조성물을 이용하여 치료될 수 있다. 정신병적 장애, 예를 들면, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 그리고 망상 또는 환각을 동반한 정신병적 장애 역시 본원에서 예기된 조성물을 이용하여 치료될 수 있다.

편집성 정신분열병은 망상 또는 환청이 존재하지만, 생각 장애, 혼란스러운 행동, 또는 정동 둔마가 존재하지 않는 것으로 특징화될 수 있다. 망상은 피해 망상 및/또는 과대 망상일 수 있지만, 이들에 더하여, 다른 테마, 예를 들면, 질투, 지나친 종교성, 또는 신체화 역시 존재할 수 있다.

붕괴형 정신분열병은 생각 장애와 정동 둔마가 함께 존재하는 것으로 특징화될 수 있다.

긴장형 정신분열병은 개체가 거의 움직이지 않거나 또는 동요된, 목적 없는 움직임을 전시하는 것으로 특징화될 수 있다. 증상은 긴장성 혼미 및 납굴증을 포함할 수 있다.

미분화된 유형 정신분열병은 정신병적 증상이 존재하지만, 편집형, 붕괴형, 또는 긴장형에 대한 규준에 부합되지 않는 것으로 특징화될 수 있다.

잔류형 정신분열병은 양성 증후군이 단지 낮은 강도에서만 존재하는 것으로 특징화될 수 있다.

정신분열후 우울증은 다소 낮은 수준 정신분열 증상이 여전히 존재할 수도 있는 정신분열 질병의 여파로 우울성 에피소드가 발생하는 것으로 특징화될 수 있다.

단순 정신분열병은 정신병적 에피소드의 전력 없이, 두드러진 음성 증후군의 잠행성과 진행성 발달에 의해 특징화될 수 있다.

일부 구체예에서, 양극성 장애, 경계 인격 장애, 약물 중독, 그리고 약물 유발된 정신병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다른 정신 장애에서 존재할 수 있는 정신병적 증상을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

다른 구체예에서, 예로서 망상 장애에서 존재할 수 있는 망상 (가령, "비기괴한")을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

사회적 불안장애, 회피 인격 장애, 그리고 분열형 인격 장애를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 질환에서 사회적 위축을 치료하기 위한 방법 역시 제공된다.

추가적으로, 강박 장애 (OCD)를 치료하기 위한 방법이 제공된다.

실시예

다음 실시예는 단지 예시적인 목적으로만 제공되고, 그리고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1 - GLYX-13 - 팔미트산 복합체 (NRX-3001)의 제조.

반응식 A. GLYX-13 및 팔미트산의 복합화.

MeOH (5 mL)에서 GLYX-13 (41.3 mg, 1 mmol) 및 팔미트산 (76.8 mg, 3 mmol)은 실온에서 30 분 동안 RB 플라스크에서 교반되었다. 메탄올이 실온에서 제거되고, 그리고 이후 디에틸 에테르가 미가공 화합물에 첨가되었다. 디에틸 에테르에서 미가공 화합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 유기 용매는 융점 50 - 60 ℃를 갖는 자유 유동 고체를 획득하기 위해 증류되었다. 고체 화합물은 ¹H NMR, HPLC, PXRD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다.

실시예 2 - GLYX-13 - N -p-토실글리신 복합체 (NRX-3002)의 제조.

반응식 B. GLYX-13 및 N-p-토실글리신의 복합화.

MeOH (5 mL)에서 GLYX-13 (41.3 mg, 1 mmol) 및 N-P-토실글리신 (22.9 mg, 1 mmol)은 실온에서 30 분 동안 RB 플라스크에서 교반되었다. 메탄올이 실온에서 제거되고, 그리고 이후 디에틸 에테르가 미가공 화합물에 첨가되었다. 디에틸 에테르에서 미가공 화합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 유기 용매는 융점 90-110 ℃를 갖는 자유 유동 고체를 획득하기 위해 증류되었다. 고체 화합물은 IR, ¹H NMR, HPLC, PXRD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다.

실시예 3 - GLYX-13 - 스테아르산 복합체 (NRX-3003)의 제조.

반응식 C. GLYX-13 및 스테아르산의 복합화.

MeOH (5 mL)에서 GLYX-13 (41.3 mg, 1 mmol) 및 스테아르산 (85.2 mg, 3 mmol)은 실온에서 30 분 동안 RB 플라스크에서 교반되었다. 메탄올이 실온에서 제거되고, 그리고 이후 디에틸 에테르가 미가공 화합물에 첨가되었다. 디에틸 에테르에서 미가공 화합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 유기 용매는 융점 55-90 ℃를 갖는 자유 유동 고체를 획득하기 위해 증류되었다. 고체 화합물은 IR, ¹H NMR, HPLC, PXRD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다.

실시예 4 - GLYX-13 - N -아세틸-L-페닐알라닌 복합체 (NRX-3004)의 제조.

반응식 D. GLYX-13 및 N-아세틸-L-페닐알라닌의 복합화.

MeOH (5 mL)에서 GLYX-13 (41.3 mg, 1 mmol) 및 N-아세틸-L-페닐알라닌 (41.4 mg, 2 mmol)은 실온에서 30 분 동안 RB 플라스크에서 교반되었다. 메탄올이 실온에서 제거되고, 그리고 이후 디에틸 에테르가 미가공 화합물에 첨가되었다. 디에틸 에테르에서 미가공 화합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 유기 용매는 융점 90-120 ℃를 갖는 자유 유동 고체를 획득하기 위해 증류되었다. 고체 화합물은 IR, ¹H NMR, HPLC, PXRD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다.

¹ H NMR: (400MHz, DMSO): 도면 1은 NRX-3004에 대한 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다.

IR: 도면 2는 NRX-3004에 대한 IR 스펙트럼을 보여준다.

실시예 5 - GLYX-13 - N -아세틸-L-류신 복합체 (NRX-3005)의 제조.

반응식 E. GLYX-13 및 N-아세틸-L-류신의 복합화.

MeOH (5 mL)에서 GLYX-13 (41.3 mg, 1 mmol) 및 N-아세틸-L-류신 (34.6 mg, 2 mmol)은 실온에서 30 분 동안 RB 플라스크에서 교반되었다. 메탄올이 실온에서 제거되고, 그리고 이후 디에틸 에테르가 미가공 화합물에 첨가되었다. 디에틸 에테르에서 미가공 화합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 유기 용매는 융점 90-110 ℃를 갖는 자유 유동 고체를 획득하기 위해 증류되었다. 고체 화합물은 IR, ¹H NMR, HPLC, PXRD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다.

실시예 6 - GLYX-13 - N -벤조일-L-류신 복합체 (NRX-3006)의 제조.

반응식 F. GLYX-13 및 N-벤조일-L-류신의 복합화.

MeOH (5 mL)에서 GLYX-13 (41.3 mg, 1 mmol) 및 N-벤조일-L-류신 (23.5 mg, 1 mmol)은 실온에서 30 분 동안 RB 플라스크에서 교반되었다. 메탄올이 실온에서 제거되고, 그리고 이후 디에틸 에테르가 미가공 화합물에 첨가되었다. 디에틸 에테르에서 미가공 화합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 유기 용매는 융점 90-110 ℃를 갖는 자유 유동 고체를 획득하기 위해 증류되었다. 고체 화합물은 IR, ¹H NMR, HPLC, PXRD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다.

실시예 7 - GLYX-13 - 2-(4-니트로벤즈아미도)-3-페닐프로판산 복합체 (NRX-3007)의 제조.

반응식 G. GLYX-13 및 2-(4-니트로벤즈아미도)-3-페닐프로판산의 복합화.

MeOH (5 mL)에서 GLYX-13 (41.3 mg, 1 mmol) 및 2-(4-니트로벤즈아미도)-3-페닐프로판산 (31.4 mg, 1 mmol)은 실온에서 30 분 동안 RB 플라스크에서 교반되었다. 메탄올이 실온에서 제거되고, 그리고 이후 디에틸 에테르가 미가공 화합물에 첨가되었다. 디에틸 에테르에서 미가공 화합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 유기 용매는 융점 90-110 ℃를 갖는 자유 유동 고체를 획득하기 위해 증류되었다. 고체 화합물은 IR, ¹H NMR, HPLC, PXRD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다.

실시예 8 - GLYX-13 - 4-메틸-2-(4-니트로벤즈아미도)-펜탄산 복합체 (NRX-3008)의 제조.

반응식 H. GLYX-13 및 4-메틸-2-(4-니트로벤즈아미도)-펜탄산의 복합화.

MeOH (5 mL)에서 GLYX-13 (41.3 mg, 1 mmol) 및 4-메틸-2-(4-니트로벤즈아미도)-펜탄산 (28 mg, 1 mmol)은 실온에서 30 분 동안 RB 플라스크에서 교반되었다. 메탄올이 실온에서 제거되고, 그리고 이후 디에틸 에테르가 미가공 화합물에 첨가되었다. 디에틸 에테르에서 미가공 화합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 유기 용매는 융점 80-110 ℃를 갖는 자유 유동 고체를 획득하기 위해 증류되었다. 고체 화합물은 IR, ¹H NMR, HPLC, PXRD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다.

¹ H NMR: (400MHz, DMSO): 도면 3은 NRX-3008에 대한 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다.

실시예 9 - 팔미트산에 연계된 GLYX-13 (NRX-7005)의 제조.

반응식 I. NRX-7005의 합성.

GLYX-13 (58 mg, 1.4 mmol), 팔미트산 (30 mg, 1.17 mmol), 그리고 DIPEA (45.7 mg, 3.5 mmol)가 DMF (5 mL)에서 용해되고 0 ℃로 냉각되었다. HATU (111 mg, 2.93 mmol)가 0 ℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 시작 물질의 완결 후, 반응 혼합물은 물 (2 x 5 mL)로 희석되었다. 수성 층은 에틸 아세트산염 (2 x 25 mL)으로 추출되고, 염수 용액 (25 mL)으로 세척되고, 그리고 무수성 Na₂S0₄ 위에서 건조되었다. 용매의 증발은 미가공 산물을 공급하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 헥산에서 20% EtOAc)에 의해 정제되어 20 mg의 팔미트산 연계된 GLYX-13 NRX-7005가 고무질 고체로서 산출되었다.

¹ H NMR: (400MHz, CDCl ₃ ): 도면 4는 NRX-7005에 대한 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다.

질량 m/z: 652.5 [M⁺+1].

실시예 10 - 2-히드록시벤조페논에 연계된 GLYX-13 (NRX-7001)의 제조.

반응식 J. RX-7001의 합성.

DMF (4 mL)에서 GLYX-13 (110 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에, 디이소프로필 에틸 아민 (DIPEA) (100 μL) 및 2-히드록시벤조페논 (105 mg, 0.53 mmol)이 첨가되고 실온에서 48 시간 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 휘발성 물질은 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 산물이 공급되고, 이것은 예비 HPLC에 의해 정제되어 NRX-7001 (50 mg, 32 %)이 공급되었다.

¹ H NMR: (400MHz, CDCl ₃ ): δ 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 4H), 7.28-7.18 (m, 6H), 6.98 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.44 (t, 4H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.82-3.54 (m, 5H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.39-1.22 (m, 6H).

질량 m/z: 594.3 [M⁺+1].

실시예 11 - NRX-7018의 제조.

반응식 K. NRX-7018의 합성.

NRX-7002-1의 합성

1,4-디옥산 (5 mL)에서 GLYX-13 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에, (Boc)₂O (0.08 mL, 0.36 mmol) 및 TEA (0.06 mL, 0.48 mmol)가 첨가되고 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. TLC에 의해 지시된 바와 같이 시작 물질의 완결 후, 휘발성 물질은 감소된 압력 하에 증발되었고, 이것은 n-헥산으로 분쇄 시에, NRX-7002-1 (110 mg, 90 %)이 백색 고체를 공급하였다.

NRX-7018-1의 합성

THF (8 mL)에서 NRX-7002-1 (250 mg, 0.487 mmol)의 교반된 용액에, 4-펜탄산 (146 mg, 0.16 mL, 1.46 mmol)이 주위 온도에서 첨가되었다. 동일한 반응 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.92 mmol), 그 이후에 EDC.HC1 (372 mg, 1.949 mmol) 및 촉매성 양의 DMAP가 첨가되고 교반이 하룻밤 동안 지속되었다. 휘발성 물질은 감소된 압력 하에 제거되었고, 잔류물은 에틸 아세트산염 (25 mL)에서 용해되고, 그리고 물 (2 x 10 mL), 5% 수성 구연산 용액 (2 x 10 mL), 5% 중탄산나트륨 용액 (1 x 15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척되었다. 유기 층은 무수성 황산나트륨 위에서 건조되고 진공에서 농축되어 NRX-7018-1 (290 mg, 수율 87%)이 백색 고체로서 제공되었다.

NRX-7018-2의 합성

DCM (600 mL)에서 NRX-7018-1 (200mg, 0.295mmol)의 교반된 용액에, 1세대 Grubb (5 mol %) 촉매제가 주위 온도에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 3 일 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, DCM은 30 mL로 농축되고, 셀라이트 패드를 통해 여과되고, 그리고 DCM (30 mL)으로 세척되었다. 여과액은 농축되어 미가공 반응 혼합물이 제공되었다. 미가공 화합물은 DCM에서 5% 메탄올을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 NRX-7018-2 (310 mg, 수율 88%)가 제공되었다.

NRX-7018-3의 합성

메탄올 (8 mL)에서 NRX-7018-2 (200 mg, 0.308 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상에 10% 팔라듐 (20 mg)이 실온에서 첨가되었다. 교반이 수소 압력 하에 18 시간 동안 지속되었다. 반응의 완결 후, 반응물 덩어리는 셀라이트 패드 위에서 여과되고, 메탄올 (20 mL)로 세척되고, 그리고 여과액이 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 실리카 겔 (100-200 그물망) 및 용리액으로서 DCM에서 3% 메탄올을 이용한 칼럼 크로마토그래피 위에서 정제되어 NRX-7018-3 (60 mg, 수율 30%)이 회백색 고체로서 제공되었다.

NRX-7018의 합성

DCM (2.4 mL)에서 NRX-7018-3 (55 mg, 0.084 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 5% 메탄올성 HCl (0.6 mL)이 첨가되었고, 그리고 용액은 실온으로 천천히 가온되고 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 과잉 휘발성 물질은 감소된 압력 하에 제거되었다. 미가공 화합물은 디에틸 에테르로 가루로 만들어지고 진공에서 건조되어 NRX-7018 (50 mg, 수율 89.4%)이 백색 고체로서 제공되었다.

¹ H-NMR: (400MHz, CD ₃ OD): δ 5.48 (s, 1H), 5.31-5.26 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.57-4.46 (m, 3H), 4.17 (s, 1H), 3.82-3.30 (m, 5H), 2.33 (d, 6H), 2.06 (d, 5H), 1.92 (s, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.39-1.22 (m, 1 1H).

질량 m/z: 552.3 [M⁺+1].

실시예 12 - [ ³ H] MK-801 결합 검정

본 실시예는 후보 NMDA 수용체 조절인자의 효현성 및/또는 길항성 성질을 사정하는데 이용될 수 있는 [³H] MK-801 결합 검정을 예증한다.

미가공 시냅스 막은 Moskal et al. (2001), "The use of antibody engineering to create novel drugs that target N-methyl-D-aspartate receptors," Curr. Drug Targets, 2:331-45에서 설명된 바와 같이, 쥐 전뇌로부터 준비되었다. 2-3 개월령 수컷 쥐는 길로틴에 의해 마취 없이 참수되고, 그리고 뇌가 신속하게 이전되고 (~90 초), 그리고 전체 피질과 해마가 얼음같이 차가운 플랫폼에서 절개되고, 드라이아이스에서 동결되고, 그리고 -80 ℃에서 보관되었다. 표본은 Brinkman Polytron에 의해 20 볼륨의 얼음같이 차가운 5 mM Tris-HCl pH 7.4에서 균질화되고 4 ℃에서 20 분 동안 48,000 x g에서 펠렛화되고, 그리고 앞서 설명된 바와 같이 추가 3 회 세척되었다. 막은 이후, 5 mM EDTA 및 15 mM Tris-HCl pH 7.4에서 재현탁되고 37 ℃에서 1 시간 동안 배양되고, 막은 4 ℃에서 20 분 동안 48,000 x g에서 펠렛화되고, 액체 질소에서 즉시 동결되고, 그리고 -80 ℃에서 보관되었다. 실험 당일에, 막은 실온에서 해동되고, 그리고 앞서 설명된 바와 같이 얼음같이 차가운 5 mM Tris-HCl (pH 7.4)에서 추가 7 회 세척되었다. 최종 세척 후, 막은 검정 완충액 (5 mM Tris-아세트산염 pH 7.4)에서 재현탁되고, 그리고 단백질 함량이 BCA 검정에 의해 결정되었다.

[³H] MK-801 결합 검정은 Urwyler et al. (2009), "Drug design, in vitro pharmacology, and structure-activity relationships of 3-acylamino-2-aminopropionic acid derivatives, a novel class of partial agonists at the glycine site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor complex," J. Med. Chem., 52:5093-10에서 설명된 바와 같이 수행되었다. 막 단백질 (200 μg)은 23 ℃에서 15 분 동안, 50 μM 글루타민산염의 존재에서 변하는 농도의 시험 화합물 (10^-3 - 10^-17 M)과 함께 배양되었다. 검정 튜브는 이후, 비-평형 조건 하에 23 ℃에서 15 분 동안 [³H]MK-801 (5 nM; 22.5 Ci / mmol)과 함께 배양되고, 그 이후에 Brandel M-24R 세포 수확기를 이용하여 Whatman GF/B 필터를 통한 여과가 이어졌다. 이후, 튜브는 검정 완충액 (5 mM Tris-아세트산염 pH 7.4)으로 3회 세척되었고, 그리고 필터는 분당 붕괴 (DPM)를 계산하기 위해 액체 신틸레이션에 의해 분석되었다. 제로 수준은 임의의 글리신 리간드의 부재에서 및 30 μM 5,7-디클로로키뉴렌산 (5,7-DCKA)의 존재에서 결정되었다. 최대 자극은 1 mM 글리신의 존재에서 계측되었다. 50 μM 글루타민산염은 모든 표본에서 존재하였다.

각 데이터 포인트 (즉, 시험 화합물의 단일 농도)에 대해, % 최대 [³H] MK-801 결합은 다음의 공식에 의해 계산되었다:

% 최대 [³H] MK-801 결합 = ((DPM(_{시험 화합물)} - DPM_5,7-DCKA)/(DPM_{1 mM 글리신} - DPM_5,7-DCKA)) X 100%

[³H] MK-801 결합에서 % 증가로서 표시되는 각 화합물에 대한 효력은 그래프 패드 프리즘을 이용하여 데이터를 "로그(효현제) 대 반응 (3 파라미터)" 방정식에 적합시킴으로써 계산되는데, 시험 화합물에 대한 효력은 최고 적합 최대 값이다.

실시예 13 - NMDA 수용체 (NMDAR) 전류

본 실시예는 NMDAR 전류에 대한 시험 화합물의 효과를 결정하기 위한 검정을 예증한다.

실험은 Zhang et al. (2008) "A NMDA receptor glycine site partial agonist, GLYX-13, simultaneously enhances LTP and reduces LTD at Schaffer collateral-CA1 synapses in hippocampus," Neuropharmacology, 55: 1238-50에서 설명된 바와 같이, 14-18 일령 Sprague-Dawley 쥐로부터 해마 슬라이스에서 수행되었다. 전세포 기록은 NMDAR-의존성 흥분성 시냅스후 전류 (EPSCs)를 약리학적으로 단리하기 위한 0 mM [Mg2+] 및 3 mM [Ca2+], + 10 μM 비큐큘린 및 20 μM CNQX를 내포하는 (인공 뇌척수액) ACSF로 관류된 슬라이스에서, -60mV에서 전압 클램핑된 CA1 피라미드 뉴런으로부터 획득되었다. 변하는 농도의 시험 화합물 (10 nM 내지 1 μM)이 욕조 적용되고, 그리고 쉐퍼 콜레터럴 섬유가 30 초마다 한 번씩 단일 전기 펄스 (80 μs 지속 기간)로 자극되었다. NMDAR EPSC는 긴 상승과 붕괴 시간에 의해 특징화되었고, 그리고 각 실험의 종결점에서 NMDAR-특이적 길항제 D-2-아미노-5-포스포노펜탄산 (D-AP5; 50μM)의 욕조 적용에 의해 완전히 차단되었다. 시험 화합물의 효력은 기준선으로부터 NMDAR 전류에서 증가된 %로서 계산되었다. 기준선은 시험 화합물이 적용되기 전에 NMDAR 전류로서 계측되었다.

실시예 14 - 장기 강화작용 (LTP) 검정

본 실시예는 LTP에 대한 시험 화합물의 효과를 결정하기 위한 검정을 예증한다.

14-18 일령 Sprague-Dawley 쥐로부터 해마 슬라이스는 인터페이스 기록 챔버로 이전되고 32 ±0.5 ℃에서 산소화된 ACSF로 3 ml/분에서 연속적으로 관류되었다. 낮은 저항 기록 전극이 세벽 붕규산염 유리 (ACSF로 충전 후에 1-2 MΩ)로부터 만들어지고, 그리고 필드 흥분성 시냅스후 전위 (fEPSPs)를 기록하기 위해 CA1 영역의 방사층에서 쉐퍼 콜레터럴 종결 필드의 첨단 수지상 영역 내로 삽입되었다. 양극 스테인리스강 자극 전극 (FHC Co.)이 CA3 방사층에서 쉐퍼 콜레터럴-맞교차 섬유 상에 배치되고, 그리고 정전류 자극 강도가 대략 반극대 fEPSP를 유발하기 위해 30 초마다 한 번씩 조정되었다 (50-100 pA; 100 ms 지속 기간). fEPSP 기울기는 최고 음성 편향의 20%-80%으로부터 선형 내삽에 의해 계측되었고, 그리고 기울기는 실험을 시작하기 전에 최소한 10 분 동안 ±10% 이내까지 안정되는 것으로 확증되었다. 장기 강화작용 (LTP)은 대조 (운반제), 처리되지 않은 슬라이스, 또는 시험 화합물 (10 nM 내지 100 μM)로 사전 처리된 슬라이스에서 쉐퍼 콜레터럴-CA1 시냅스에서 고주파 자극 트레인 (3x100Hz/500ms; 화살표)에 의해 유도되었다. 신호는 Multiclamp 700B 증폭기를 이용하여 기록되고 Digidata 1322 (Axon Instruments, Foster City, CA)로 디지털화되었다. 데이터는 IBM-호환성 개인용 컴퓨터에서 pClamp 소프트웨어 (버전 9, Axon Instruments)를 이용하여 분석되었다. 효력은 운반제와 비교하여, 시험 화합물로 사전 처리된 슬라이스에 대해 계측된 장기 강화작용에서 % 증가로서 계산되었다.

실시예 15 - Porsolt 시험

본 실시예는 항우울성 활성에 대해 시험 화합물을 사정하기 위한 Porsolt 시험을 예증한다.

실험은 Burgdorf et al. (2009) "The effect of selective breeding for differential rates of 50-kHz ultrasonic vocalizations on emotional behavior in rats," Devel. Psychobiol, 51:34-46에서 설명된 바와 같이 수행되었다. 수컷 Sprague-Dawley 쥐 (2-3 개월령)는 시험 1 시간 전에 맹검 방식으로, 시험 화합물 (0.3 내지 30 mg/kg ; 꼬리 정맥 주사를 통해 정맥내, 또는 위 위관영양을 통해 경구) 또는 운반제 (1 ml/kg 무균 식염수, 또는 2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-1-온의 경우에 1 ml/kg DMSO)가 투약되었다. 동물은 시험 일자에 5 분 동안 실온 (23 ℃ ± 0.5 ℃)에서 수돗물로 30 cm까지 충전된 46 cm 높이 x 20 cm 직경의 투명한 유리 튜브에 배치되었다. 모든 동물은 실험자에 의해 각 수영 세션 후 타월 건조되었다. 물은 2마리 동물마다 한 번씩 교체되었다. 동물은 비디오 녹화되었고, 그리고 유동 행동 (동물의 머리를 물 위로 유지하기 위해 필요한 최소 움직임으로서 규정된 바와 같은)의 전체 지속 기간 (초)이 맹검 실험자에 의해 정량되었다.

등가물

당업자는 단지 일과적인 실험을 이용하여, 본원에서 설명된 발명의 특정한 구체예에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물은 다음 청구항에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

참조로서 편입

본원에서 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원, 웹사이트, 그리고 다른 참고문헌의 전체 내용은 본원에서 전체적으로 참조로서 명시적으로 통합된다.

Claims

다음 화학식의 펩티딜 화합물:

여기서:
R¹과 R²는 수소; 할로겐; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R⁵와 R⁶은 -Q-Ar 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Q는 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 그리고 결합으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 또는 R⁵와 R⁶은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
R⁷과 R⁸은 수소; 할로겐; 히드록실; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알콕시; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R⁷과 R⁸은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
R¹⁶과 R¹⁷은 수소; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_2-6알케닐; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_2-6알키닐; C_1-6알킬, 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_3-6시클로알킬; C_1-6알킬, C_1-6알콕시; 할로겐, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 페닐; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^x 의 각 발생은 수소; 할로겐; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 그리고 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R¹⁶과 R¹⁷은 N과 함께, C_1-6알킬, 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 4-6개 원자 헤테로환상 고리를 형성하고;
L은 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
이의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.
청구항 1에 있어서, L은 -O-(C₁-C₂₀ 알킬)-O-인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 1에 있어서, L은 -O-[(C₁-C₆ 알킬)-O]_n-이고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, R¹과 R² 중에서 최소한 하나는 히드록실인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, R¹과 R² 중에서 최소한 하나는 C₁-C₆ 알킬인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 1 내지 5 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -C₁-C₆ 알킬-Ar인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 1 내지 6 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -(CH₂)-Ar인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 1 내지 7 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -Q-페닐인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 1 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 수소인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 1에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:

, 여기서 n은 0 내지 9의 정수임.
청구항 1에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:

, 여기서 n은 1 내지 5의 정수임.
청구항 1에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:
청구항 1에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:
다음 화학식의 펩티딜 화합물:

여기서:
R¹, R², R³, 그리고 R⁴는 수소; 할로겐; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R⁵와 R⁶은 -Q-Ar 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Q는 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 그리고 결합으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 또는 R⁵와 R⁶은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
R⁷과 R⁸은 수소; 할로겐; 히드록실; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알콕시; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R⁷과 R⁸은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
R⁹와 R¹⁰은 수소; 할로겐; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R⁹와 R¹⁰은 그들이 부착된 원자와 합쳐, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 고리를 형성하고; 그리고
이의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.
청구항 14에 있어서, R⁹는 수소인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 14 또는 15에 있어서, R¹⁰은 수소인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 14 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, R¹, R², R³, 그리고 R⁴ 중에서 최소한 하나는 히드록실인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 14 내지 17 중에서 어느 한 항에 있어서, R¹, R², R³, 그리고 R⁴ 중에서 최소한 하나는 C₁-C₆ 알킬인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 14 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -C₁-C₆ 알킬-Ar인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 14 내지 19 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -(CH₂)-Ar인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 14 내지 20 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 -Q-페닐인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 14 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁵와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 수소인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 17 내지 22 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁹와 R¹⁰은 그들이 부착된 원자와 합쳐, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 23에 있어서, R⁹와 R¹⁰은 그들이 부착된 원자와 합쳐, 4-원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 14에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:
청구항 14에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:

.
청구항 14에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:

.
청구항 14에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:

.
다음 화학식의 펩티딜 화합물:

여기서:
R¹, R², 그리고 R³은 수소; 할로겐; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R⁵와 R⁶은 -Q-Ar 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Q는 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 그리고 결합으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 또는 R⁵와 R⁶은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
R⁷과 R⁸은 수소; 할로겐; 히드록실; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알콕시; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R⁷과 R⁸은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
R¹⁶은 수소; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_2-6알케닐; 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_2-6알키닐; C_1-6알킬, 할로겐, 옥소, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 C_3-6시클로알킬; 그리고 C_1-6알킬, C_1-6알콕시; 할로겐, 그리고 히드록실로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된 페닐; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 R^x 의 각 발생은 수소; 할로겐; C_1-6알킬; C_2-6알케닐; C_2-6알키닐; C_3-6시클로알킬; 그리고 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
L은 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
이의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.
청구항 29에 있어서, L은 -O-(C₁-C₂₀ 알킬)-O-인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 29에 있어서, L은 -O-[(C₁-C₆ 알킬)-O]_n-이고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 29 내지 31 중에서 어느 한 항에 있어서, R¹과 R² 중에서 최소한 하나는 히드록실인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 29 내지 32 중에서 어느 한 항에 있어서, R¹과 R² 중에서 최소한 하나는 C₁-C₆ 알킬인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 29 내지 33 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁵과 R⁶은 수소인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 29 내지 34 중에서 어느 한 항에 있어서, R⁷과 R⁸은 수소인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 29에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:

, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임.
청구항 29에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:
청구항 29에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:

여기서:
A¹은 -(C₁-C₆ 알킬)-아릴-임.
청구항 38에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:
청구항 38에 있어서, 다음에 의해 대표되는 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물:
다음 화학식의 펩티딜 화합물:

여기서:
R¹, R², R³, 그리고 R⁴는 수소; 할로겐; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R⁵와 R⁶은 -Q-Ar 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Q는 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 그리고 결합으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 또는 R⁵와 R⁶은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
R⁷과 R⁸은 수소; 할로겐; 히드록실; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬; 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알콕시; 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는 R⁷과 R⁸은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 4-6개 원자 헤테로환상 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
R¹¹은 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -C₁-C₆ 알킬-인산염; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고;
R¹²는 수소 및 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬로 구성된 군에서 선택되고; 또는 R¹²는 R¹¹이 자신이 부착된 N 원자와 이중 결합을 형성할 때 부재하고; 그리고
이의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.
다음 화학식의 펩티딜 화합물:
다음 화학식의 펩티딜 화합물:

, 여기서 R¹³은 수소, 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 환상 또는 비환상, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴; -OR^x; -SR^x; -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; 그리고 -C(R^x)₃으로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 R^x의 각 발생은 수소; 할로겐; 아실; 임의선택적으로 치환된 지방족; 임의선택적으로 치환된 헤테로지방족; 임의선택적으로 치환된 아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택됨.
다음 화학식의 펩티딜 화합물:
다음 화학식의 펩티딜 화합물:
다음 화학식의 펩티딜 화합물:

, 여기서 X₂는 이가 양이온이거나 또는 수소, 일가 양이온, 한 쌍의 전자, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택됨.
다음 화학식의 펩티딜 화합물:

, 여기서 n은 1 내지 20의 정수임.
청구항 47에 있어서, n은 10인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 47에 있어서, n은 15인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
청구항 47에 있어서, n은 17인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
다음 화학식의 펩티딜 화합물:

, 여기서 n은 1 내지 20의 정수임.
청구항 51에 있어서, n은 15인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
다음 화학식의 펩티딜 화합물:

, 여기서 n은 1 내지 20의 정수임.
청구항 53에 있어서, n은 13인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
다음 화학식의 펩티딜 화합물:

, 여기서 n은 1 내지 20의 정수임.
청구항 55에 있어서, n은 13인 것을 특징으로 하는 펩티딜 화합물.
다음에 의해 대표되는 화합물:

여기서 X는 다음과 같이 구성된 군에서 선택되고:

및
,
여기서:
n은 8 내지 20의 정수이고;
R¹⁴는 수소; C₁-C₆ 알킬; -(C₁-C₆ 알킬)-페닐; -(C₁-C₆ 알킬)-페놀; -(C₁-C₆ 알킬)-헤테로아릴; -(C₁-C₆ 알킬)-SH; -(C₁-C₆ 알킬)-S-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-OH; -(C₁-C₆ 알킬)-O-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-NH₂; -(C₁-C₆ 알킬)-NH-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-구아니딘; -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OH; -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)O-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)NH₂로 구성된 군에서 선택되고;
R¹⁵는 아실, 알킬술포닐, 그리고 아릴술포닐로 구성된 군에서 선택되고;
R¹⁸은 수소이거나, 또는 R¹⁴와 R¹⁸은 그들이 부착된 원자와 함께 4-7개 원자 고리를 형성하고; 그리고
이의 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.
첫 번째 화합물:

및 첫 번째 화합물과 복합화된 두 번째 화합물을 포함하는 화학적 복합체, 여기서 두 번째 화합물은 다음과 같이 구성된 군에서 선택됨:

및
,
여기서:
n은 8 내지 20의 정수이고;
R¹⁴는 수소; C₁-C₆ 알킬; -(C₁-C₆ 알킬)-페닐; -(C₁-C₆ 알킬)-페놀; -(C₁-C₆ 알킬)-헤테로아릴; -(C₁-C₆ 알킬)-SH; -(C₁-C₆ 알킬)-S-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-OH; -(C₁-C₆ 알킬)-O-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-NH₂; -(C₁-C₆ 알킬)-NH-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-구아니딘; -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OH; -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)O-(C₁-C₆ 알킬); -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)NH₂로 구성된 군에서 선택되고;
R¹⁵는 아실, 알킬술포닐, 그리고 아릴술포닐로 구성된 군에서 선택되고;
R¹⁸은 수소이거나, 또는 R¹⁴와 R¹⁸은 그들이 부착된 원자와 함께 4-7개 원자 고리를 형성하고; 그리고
이의 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물.
청구항 57 또는 58에 있어서, 아실은 아세틸, 벤조일, 그리고 4-니트로벤조일로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학적 복합체.
청구항 57 내지 59 중에서 어느 한 항에 있어서, 아릴술포닐은 톨루엔술포닐인 것을 특징으로 하는 화학적 복합체.
청구항 57 내지 60 중에서 어느 한 항에 있어서, R¹⁴는 수소, 2-부타닐, 그리고 벤질로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학적 복합체.
청구항 57에 있어서, n은 14와 16으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학적 복합체.
청구항 57에 있어서, 반대 이온은 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학적 복합체:
하기를 포함하는 제약학적 조성물:
청구항 1 내지 63 중에서 어느 한 항의 화합물의 치료 효과량 및 제약학적으로 허용되는 담체.
청구항 64에 있어서, 화합물은 N-메틸-D-아스파르트산염 수용체 효현제인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 64 또는 65에 있어서, 화합물은 최소한 100의 치료 지수를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 64 또는 65에 있어서, 화합물은 최소한 200의 치료 지수를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 64 또는 65에 있어서, 화합물은 최소한 500의 치료 지수를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
치료가 필요한 환자에서 자폐증, 우울증, 간질, AIDS 치매, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 프레드리히 운동실조, 다운 증후군, 여린 X 증후군, 결절성 경화증, 올리브 교뇌 소뇌 위축, 뇌성 마비, 약물 유발된 시신경염, 말초 신경병증, 척수병증, 허혈성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 심장 정지, 행동 장애, 충동 조절 장애, 알츠하이머병, 초기 단계 알츠하이머병을 동행하는 기억 상실, 주의력 결핍 장애, ADHD, 정신분열병, 불안, 아편제의 개선, 니코틴 중독, 에탄올 중독, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 증후군, 그리고 헌팅턴 무도병으로 구성된 군에서 선택되는 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 환자에
청구항 1 내지 63 중에서 어느 한 항의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 대사산물, 그리고 수화물의 제약학적 효과량을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.