KR20160077203A - 약제학적 제제 및 이의 생산 방법 및 용도 - Google Patents

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KR20160077203A
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이고르 게라첸코
올렉시이 체플리아카
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인벤레스 게엠베하
올렉시이 체플리아카
이고르 게라첸코
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Abstract

그러므로, 본 발명은 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘을 포함하는 분말 형태의 조성물을 제공하며, 상기에서 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고, 및/또는 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유한다.

Description

약제학적 제제 및 이의 생산 방법 및 용도 {PHARMACEUTICAL PREPARATION AND METHOD OF ITS PRODUCTION AND USE}
본 발명은 병원성 미생물에 의해 야기되는 질병, 특히, 화농성(purulent) 상처의 치료를 위한 실제 의학(practical medicine)의 각각 다른 분야에서 사용될 수 있는 고 수착(sorptive), 항염증 및 상처 치유 능력을 갖는, 합성 고분산 실리카 및 폴리메틸실록산을 기초로 한 새로운 조성물에 관한 것이다.
임상 실습은 현대 항균제만을 사용함에 의한 화농성 염증 질병 및 화농성 상처의 치료는 항상 원하는 결과를 초래하지 않는다는 것을 보여준다. 항생제의 오용은 메티실린 내성 황색포도상구균 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)을 포함하는 병원성 미생물의 내성(병원) 균주의 출현에 기여하고, 이것은 일반적으로 현대 의학에 대한 심각한 도전이다 [Huang SS, Platt R., "Risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection after previous infection or colonization", Clin. Infect. Dis., 2003, vol. 36, p. 281-285; Kaye K, Anderson D, Choi Y, et　al., "The deadly toll of invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in community hospitals", Clin. Infect. Dis., 2008, vol. 46, p. 1568-1577].
감염된 궤양 및 상처의 재생 과정 및 치유의 강도는 그들이 고름 및 괴사성 조직으로부터 제거되는 속도에 크게 의존한다. 이 목적을 위하여 아플리케 흡수(applique sorption), 즉, 분말형태의 흡수제(sorbent)가 분말 드레싱으로서 상처에 적용되는 상처 치유 방법은, 또한 흡수-아플리케 치료로 알려져 있는데, 사용될 수 있다. 아플리케 흡수는 일종의 흡수 해독(sorption detoxification)인데, 그것은 상처 치유를 가속화하고 피부 및 점막의 온전성(integrity)을 회복시키며, 이는 미생물 세포, 박테리아 독소, 및 상처 유체 및 상처 구멍의 독소 대사체를 흡수 제제의 표면과 직접 접촉하여 제거하는 것에 의한다 [Sorbents and Their Clinical Applications (Ed. C. Giordano), New-York-London, Academic Press, 1980]. 상처 치유의 제1 단계에서 중요한 치료 요소는 또한 탈수(dehydration), 즉, 상처 구멍 및 병소주위 조직으로부터 유체의 흡수에서 보여진다.
활성탄에 기초한 상처 물질의 국소 치료를 위한 흡수 제제로서, 합성 및 자연 기원의 다양한 팽창 폴리머, 및 실리콘 흡수제, 예를 들어 실리카 및 실리콘 화합물로부터 유래된 흡수제가 제안되어 왔다.
상처 치유를 위한 탄소 제제들 중에 Actisorb Plus (Johnson & Johnson)가 특히 잘 알려져 있고, 이것은 콜로이드성 은으로 코팅된 활성 탄 섬유이다. Actisorb Plus는 은 때문에 비특이적 항균 효과를 가지고, 탄소 흡수제는 상처 내용물에 축적된 병원성 대사체를 흡수할 수 있다. 이 제제는 표재성 상처 및 피부 결함, 예를 들어 정맥성 궤양의 치유를 위해 주로 사용된다 [Furr J.R., Russell A.D., Turner T.D., Andrews A., "Antibacterial activity of Actisorb Plus, Actisorb and silver nitrate", J. Hosp. Infect., 1994, vol. 27(3), p. 201-208]. 그러나, 나노미터 공극 크기를 가지는 활성탄은 박테리아 독소 및 조직 붕괴 산물을 포함하는 큰 단백질 분자를 흡수할 수 없다.
흡수제 SUMS-1 (활성탄 + 산화알루미늄)과 고정화된 메트로니다졸(metronidazole)의 복합체에 의한 화농성 상처의 흡수-아플리케 치료의 방법 [Rutkovskiy E.A., Shtofin S.G., Lubarskiy M.S., Yakushenko V.K., "Grounding for application of sorption lymphogenous methods in healing of anorectal abscess", Lecture on IV Republican scientific practical Conference with participation of international proctologists "Functional and inflectional diseases of large intestine: surgical and therapeutic aspects. New in coloproctology" (6-7 Sept 2001) - Minsk - 2001. p. 78-79] 또는 효소 (니게다제(nigedase) 및 히알루로니다제(hyaluronidase))가 제안되어 왔다. 그 현저한 다공성 구조 Eaons에 활성탄 흡수제는 저 및 중 분자량의 물질을 흡수한다. 메트로니다졸은 혐기성 미소식물에 대한 높은 민감도를 나타내고, 그것은 대개 항문직장의 농양에서 보여진다. 그러나 SUMS-1은 그 구조 때문에 제한된 흡수 능력, 물 흡수 및 병원성 단백질 흡수의 낮은 속도를 가지며, 그래서 그것은 항염증 특성을 가지지 않는다.
상처 치유의 제1 단계에서 표면 흡수-실용적인 해독을 위한 니게다제 및 히알루로니다제 작용 기간은 작아서 (16 시간 이하), 치료의 효과를 감소시키고 치료 기간을 증가시키는 단축된 섬유소분해 및 괴사용해 효과를 초래한다 [Lubarskiy M.S., Letyagin A.Y., Gabitov V.H., Semko V.V., Povazhenko A.A., "Sorption mineral carbon preparations in purulent-septic surgery", Russian Academy of Medical Sciences. Institute of Clinical and Experimental lymphology - Bishkek, Novosibirsk, St. Petersburg, 1994].
상처에 적용한다면 탄소 흡착제(adsorbents)의 단점은 상처에 적용 후 2 내지 3 시간, 그들은 상처로부터 유출을 예방하는 껍질을 형성하기 시작하고, 그리고 흡착 과정이 크게 감소된다는 것이다. 과립제의 부분은 조직으로 도입되고, 제거될 수 없다. 과립제의 표면은 세포 및 단백질 분자의 단편으로 코팅되고, 그것은 또한 그 흡착 활성을 감소시킨다 [Alimov M. M., Experience in application carbon sorbent in treatment complicated soft tissue wounds / Alimov M. M., Bahtiyarov O. R., Batyrov D. Sh. Sorption methods of detoxification and immune correction in Surgery: Collection of treatises. - Tashkent, 1984, p. 173-174].
상처 드레싱은 상처가 깨끗하고 오염되지 않도록 유지하기 위하여, 그리고 또한 특히 상당한 조직 손실이 있을 수 있는 만성 상처에서 상처 치유를 촉진하기 위하여 디자인되며, 예를 들어: 하이드로콜로이드(hydrocolloid ) 드레싱, 하이드로젤, 알지네이트 드레싱 등이다 [Skorkowska-Telichowska K., Czemplik M., Kulma A., Szopa J., "The local treatment and available dressings designed for chronic wounds", J. Amer. Acad. Dermatol., 2013, vol. 68(4), p. 117-126].
하이드로콜로이드 드레싱이 욕창의 치료를 위한 종래 치료 (즉 살린(saline) 거즈 및 방부제)에 바람직하다는 것을 암시하는 좋은 증거가 있으나, 부정적 결과를 가지고 시도한 것보다는 공개된 긍정적 결과를 가지고 더욱 시도하여 얻은 결과일 수도 있는, 공개 경향이 있을 수 있다. 국소성 제제(topical agents)가 욕창의 치료를 위해 플라시보(placebo)와 비교된 곳에 활성 치료가 치유에 현저한 효과를 가진다는 암시하는 증거가 없다. 욕창의 치료를 위한 국소성 제제 및 드레싱의 비교는 국소 하이드로젤의 적용은 초기 하이드로콜로이드 드레싱으로 실험한 것보다 치유를 더욱 효과적으로 촉진시키나 드레싱의 향상된 제형과 비교했을 때는 그렇지 않다는 것을 암시한다. 드레싱끼리의 비교는 치유 속도에서 어떤 통계학적인 유의미한 차이를 나타낼 수 없었다. 국소성 제제는, 대체로, 정맥 다리 궤양의 치유를 더 신속히 처리하지 않는 것으로 밝혀졌다 [Bradley M., Cullum N., Nelson E.A. et al., "Systematic reviews of wound care management: (2) Dressings and topical agents used in the healing of chronic wounds", Health Technol. Assess., 1999, vol. 3(No. 17, Pt. 2)].
<<Gelevin>>은 흡수의 작용 메커니즘을 갖는 배수 흡수제의 기준이고, 글루타르알데히드(glutaraldehyde)와 가교결합된 폴리비닐 알코올을 포함한다. 폴리머는 14-16 g/g의 화농성 상처에 대해 비가역적 흡수 공간을 생성하는 구조를 가진다. 화농성 상처에 대한 멀티 병원성 효과를 감소시키기 위하여, 화학치료적 상처 제거를 제공하는 생리활성 배수 흡수제를 포함하는 고정화된 제제 (Diotevin, Anilodiotevin)가 유망하다. 그들은 항생제, 방부제, 단백질 분해효소, 국소 마취약과 같은 상처 약물의 장기적인 방출을 위한 조건을 생성한다. 이들이 풍부한 삼출 상처에 적용되고 상처에 접촉되도록 이동될 때, 이들은 부풀어오르고 거칠고 쉽게 제거할 수 있는 겔이 되는 생물학적 활성 흡수제를 방출한다. 제제의 방출은 하루 안에 일어나고, 투여된 제제의 약 60%는 첫 번째 시간동안 상처로 흡수된다. 다이옥시딘(Dioxidine)과 같은 항균성 제제는 상처에서 그람 양성, 그람 음성 및 혐기성 미소식물의 억제를 제공할 수 있다. 단백질 분해효소 (콜라게나제, 테릴리틴(terrylitine))은 괴사성 조직의 용해에 기여한다. 그러나, 부어오른 흡수제 과립제가 깊은 포켓 및 구멍을 갖는 복잡한 구조를 가지는 상처로부터 조심스럽게 제거되지 않는다면, 실용적인 흡수 치료에서 문제가 있다. 이물질을 대표하는 상처 가장자리의 폐쇄 및 많은 양의 흡수 과립제의 캡슐화는 화농성 과정의 재발 또는 누공(fistula)의 형성을 초래할 수 있다 [Goryunov S.V., Romashov D.V., Butivshchenko, I.A.; under redaction of PhD Abramov M., "Purulent surgery: Atlas", BINOM. Laboratory of science, 2004, p. 504-506].
또한 흡수제 중에서 메틸규산(methylsilicic acid)의 건조겔(xerogel) - 소수성 폴리메틸실록산은 병원 및 저 및 중 분자량 대사체의 활발한 흡수 때문에 국소 상처 해독을 제공하는 것으로 알려져 있다. 상처 삼출물 유체는 분말화된 흡수제의 모세혈관 그물을 통해 "배수되고(drained)", 유기 물질은 그 과립제로 흡수된다. 상처의 pH를 올리는 것에 의하여 그것은 또한 특이적 항균 작용을 강화한다. 폴리메틸실록산은 그 표면에 고정화된 항생제와 함께 또는 항생제 없이 아플리케를 위해 사용될 수 있다. 예시적인 제제는 이모스젠트(Imosgent) 및 젠타산(Gentaxan)이고, 여기에서 폴리메틸실록산 표면은 젠타마이신(gentamicin)에 의해 개질된다 [Znamenskiy V.A., Vozianov A.F., Vozianova Zh.M. et al., Application of therapeutic preventive preparation produced on the silica based sorbents. Methodological recommendations, Kiev, 1994, p. 14.]. 그러나, 소수성 물질의 경우에, 삼출물은 흡수되지 않고, 붕대 아래로 급격히 퍼지며, 이것은 피부 마세레이션(maceration) 및 상처에서 염증 과정의 활성을 촉진시킨다 [Baksa J., "Selection of wound dressings", J. Orvisi Hetilap., 2000, vol. 141(47), p. 2549-2554].
친수성 고분산 실리카 (Hydrophilic highly dispersed silica, HDS)는 상처 치유의 제1 단계에서 사용될 수 있다. 이의 해독 작용은 미생물 효소, 엔도- 및 엑소톡신 및 미생물을 포함하는 병원성 단백질 물질을 흡수하는 능력 때문이다 (800 mg/g까지). 실리카의 표면은 물 분자와 결합할 수 있는 하이드록시기로 덮여있어서, 그것은 염증 과정의 부분으로서 부종(edema)의 제거를 위해 필수적인 조직에 대한 현저한 탈수 효과를 생산한다. 그러나, 실리카는, 다공성 구조의 부족 때문에, 저 및 중 분자량 독소 대사체를 흡수하지 않는다. HDS는 직접적인 항균 작용을 나타내지 않는다, 그러나, 병원성 유기체의 항생제에 대한 민감도가 HDS의 존재 하에 증가된다는 것이 발견되었다 [Blitz J.P. and Gun`ko V.M. (eds.), Surface Chemistry in Biomedical and Environmental Science, Springer, 2006, p. 191-204].
상처에서 넓은 범위의 물질 및 병원성 미생물의 흡수를 제공하는 친수성 및 소수성 흡수제의 조합이 주목할 만하다. 친수성 및 소수성 흡수제의 조합을 통해 이러한 생산물은 선택적 흡수 및 배수 효과를 통해 깨끗한 상처를 제공할 수 있다.
합성 상처 치유 제제 "플로토산(Flotoxan)"은 에토늄(ethonium)과 같은 표면-작용 항균성 물질과의 혼합물에서 고분산 친수성 실리카 및 친수성 폴리메틸실록산을 포함한다 [Ukrainian patent UA 32088 A, Wound healing preparation "Flotoxan" and way of its preparation, Shevchenko Y.M., Gerashchenko I.I., Viltsanyuk O.A.]. 이 제제는 높은 항균 활성 및 배수 효과, 단백질, 박테리아 및 그의 독소, 중분자량의 대사체를 흡수하고 보유하는 능력을 가지고, 이것에 의하여 상처 표면을 통한 언급된 물질의 재흡수가 예방된다. 또한, 제제에 의한 프로테아제 활성의 활성화 때문에 제제가 혐기성 미생물에 대한 항균 활성을 갖는 성분을 함유하지 않더라도 상처의 내용물은 단백질 분해 특성을 나타낸다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 화농성 상처 및 만성 화농성-육아종성 염증 및 화농성-괴사성 염증과 같은 다른 화농성-염증 질병의 치료를 위하여 흡수 및 해독 효과를 가지는 일반적인 친수성-소수성 조성물을 생성함에 의하여 상술한 결점을 제거하기 위한 것이다. 이 발명에 따른 조성물은 상처 치유의 단계(phase)에 따라 다양할 수 있다. 이것은 예를 들어 호기성 및 혐기성 미생물에 대한 항균 활성의 넓은 범위를 가지는 화합물을 첨가하여 탈수 능력(dehydrating ability)을 변화시킴에 의하여 달성될 수 있다. 또한 추가적인 화합물은 논-바이탈(non-vital) 조직에 괴사 용해(necrolytic) 효과를 나타내고, 어린 조직에 재생성 효과를 강화하고, 및/또는 국소 마취 효과를 제공하는 것을 추가할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 사용함에 의하여, 상처 치유의 다양한 단계에서 서로 다른 성질(nature)의 상처의 더욱 효과적인 치료가 달성되는데, 이것은 다음을 포함한다: 삼출 상처(exudating wounds), 만성 압박 궤양(chronic pressure ulcers), 정맥 다리 궤양(venous leg ulcers), 당뇨병성/신경병성 궤양, 균 발육(fungating), 암 또는 악성 병변 및 괴사성 조직을 갖는 상처.
그러므로, 제1 측면에서 본 발명은 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 하기 조건의 적어도 하나를 만족하는 분말 형태의 조성물을 제공한다:
a) 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고; 그리고
b) 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제공한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;
및 추가적으로 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
또한, 제3 측면에서 본 발명은 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘을 제공하는 단계;
(b) 하기 단계 (b1) 및 (b2) 중 적어도 하나를 수행하는 단계:
(b1) 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 양이온 계면활성제를 보유하는 일차 폴리메틸실록산 입자를 형성하는 단계,
(b2) 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 사용하여 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자를 형성하는 단계; 및
(c) 고분산 실리카 입자의 큰 부분을 단계 (b)에서 얻은 생산물과 혼합하는 단계.
제4 측면에서 본 발명은 하기를 기계적 혼합하는 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;
및 추가적으로 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
본 발명은 또한 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 분말 형태의 조성물인 약제학적 제제 또는 상기 조성물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
도 1은 "폴리메틸실록산 + 데카메톡신(decamethoxin)"의 IR-스펙트럼을 나타낸다. 상위 라인 (라인 1)은 1시간 동안 밀링 후 폴리메틸실록산에 관한 것이고; 중간 라인 (라인 2)은 1시간 동안 밀링 후 폴리메틸실록산 및 데카메톡신의 혼합에 관한 것이고, 그리고 하위 라인 (라인 3)은 데카메톡신에 관한 것이다. 이 스펙트럼은 데카메톡신의 메인 파트가 폴리메틸실록산 표면에 고정화되고 오직 적은 양의 데카메톡신이 비고정화 상태로 남아있음을 나타낸다.
도 2는 보올 밀(ball mill)에서 기계화학적 처리 후 IR-스펙트럼을 나타낸다: 하위 라인 (라인 1)은 고분산 실리카 단독 처리에 관한 것이고, 상위 라인 (라인 2)은 고분산 실리카 및 메트로니다졸(metronidazole)의 혼합 처리에 관한 것이다. 이 도면은 28 중량%의 메트로니다졸이 고분산 실리카에 고정화되었다는 것을 나타낸다.
도 3은 고분산 실리카 단독과 비교하여 표 1에 나타난 실시예 1 내지 3의 상처 치유 조성물의 탈수 활성을 나타낸다 (조성물의 중량 증가의 %).
그러므로, 제1 측면에서 본 발명은 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 적어도 하나를 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 하기 조건의 적어도 하나를 만족하는 분말 형태의 조성물을 제공한다:
a) 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고; 그리고
b) 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
이것은 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 적어도 하나가 조성물에 존재하여야 하고, 바람직하게는 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 모두가 본 발명의 조성물에 존재한다는 것을 의미한다. 만약 양이온 계면활성제가 조성물에 포함되고 항균성 물질이 존재하지 않는다면, 조건 a)를 만족해야 하는데, 즉, 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유한다. 만약 항균성 물질이 조성물에 포함되고, 양이온 계면활성제가 존재하지 않는다면, 조건 b)를 만족해야 하는데, 즉, 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다. 만약 양이온 계면활성제 및 항균성 물질이 모두 존재한다면, 조건 a) 및 b) 중 적어도 하나를 만족하여야 하고, 바람직하게는 조건 a) 및 b) 모두를 만족한다.
그러므로, 제1 측면의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 양이온 계면활성제 및 항균성 물질을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고, 그리고 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유하는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 바람직하게는 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고, 그리고 적어도 50 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
제1 측면의 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 하기 조건의 적어도 하나를 만족하는 분말 형태의 조성물을 제공한다:
a) 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 양이온 계면활성제를 가지고; 그리고
b) 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 고분산 실리카의 부분의 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 항균성 물질을 가진다.
이것은 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 적어도 하나가 조성물에 존재하여야 하고, 바람직하게는 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 모두가 본 발명의 조성물에 존재하는 것을 의미한다. 만약 양이온 계면활성제가 조성물에 포함되고 항균성 물질이 존재하지 않는다면, 조건 a)를 만족해야 하는데, 즉, 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 양이온 계면활성제를 가진다. 만약 항균성 물질이 조성물에 포함되고 양이온 계면활성제가 존재하지 않는다면, 조건 b)를 만족해야 하는데, 즉, 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 항균성 물질을 가진다. 만약 양이온 계면활성제 및 항균성 물질이 모두 존재한다면, 조건 a) 및 b) 중 적어도 하나를 만족하여야 하고, 바람직하게는 조건 a) 및 b) 모두를 만족한다.
그러므로, 제1 측면의 더욱 더 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 양이온 계면활성제 및 항균성 물질을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 양이온 계면활성제를 가지고, 그리고 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 고분산 실리카의 부분의 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 항균성 물질을 가지는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항균성 물질이 기계화학적으로 고정화된 고분산 실리카의 부분은 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 11 내지 15 중량%이다. 바람직하게는, 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제는 폴리메틸실록산에 기계화학적으로 고정화되고, 그리고 적어도 50 중량%의 항균성 물질은 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 10 내지 20 중량%를 나타내는 고분산 실리카의 부분에 기계화학적으로 고정화된다.
본 발명의 제1 측면의 조성물은 바람직하게는 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
및 0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 제1 측면의 조성물을 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 70.0 중량%의 고분산 실리카;
20.0 내지 45. 0 중량%의 폴리메틸실록산;
및 0.8 내지 2.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 1.5 내지 8 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나.
본 발명의 제1 측면의 조성물은 더욱 더 바람직하게는 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카,
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산,
0.2 내지 4.0 중량%의 양이온 계면활성제, 및
0.5 내지 10 중량%의 항균성 물질.
가장 바람직하게는, 본 발명의 제1 측면의 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 70.0 중량%의 고분산 실리카,
20.0 내지 45.0 중량%의 폴리메틸실록산,
0.8 내지 2.0 중량%의 양이온 계면활성제, 및
1.5 내지 8 중량%의 항균성 물질.
바람직하게는, 상기에서 설명된 본 발명의 제1 측면의 조성물은 조직 성장 활성을 갖는 물질, 리도카인, 페노티아진 유도체, 단백질 분해효소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 제제를 더 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은, 고분산 실리카, 폴리메틸실록산, 양이온 계면활성제 및 항균성 물질에 더하여, 하기 제제 중 적어도 하나를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
제2 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제공한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;
및 추가적으로 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
바람직하게는, 본 발명의 제2 측면에 따른 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
20.0 내지 45.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.8 내지 2.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 1.5 내지 8 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;
및 추가적으로 하기 제제 중 적어도 하나:
0.1 내지 5.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.1 내지 3.0 중량%의 리도카인,
0.1 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.1 내지 2.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
이것은 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 적어도 하나가 조성물에 존재하여야 하고, 바람직하게는 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 모두 본 발명의 제2 측면에 따른 조성물에 존재한다는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 제2 측면은 (i) 양이온 계면활성제를 포함하나 항균성 물질을 포함하지 않는 조성물; 및 (ii) 항균성 물질을 포함하나 양이온 계면활성제를 포함하지 않는 조성물을 포함한다.
본 발명의 제2 측면의 조성물은 더욱 더 바람직하게는 하기를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제공한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양이온 계면활성제;
0.5 내지 10 중량%의 항균성 물질;
및 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
가장 바람직하게는, 본 발명의 제2 측면에 따른 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
20.0 내지 45.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.8 내지 2.0 중량%의 양이온 계면활성제;
1.5 내지 8 중량%의 항균성 물질;
및 하기 제제 중 적어도 하나:
0.1 내지 5.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.1 내지 3.0 중량%의 리도카인,
0.1 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.1 내지 2.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
본 발명의 제1 및 제2 측면의 조성물에서 흡수제(sorbents), 즉 고분산 실리카 및 폴리메틸실록산의 합은, 바람직하게는 조성물의 전체 중량의 65 내지 97 중량%, 더욱 바람직하게는 80 내지 95 중량%를 나타낸다.
본 발명의 제1 및 제2 츨면의 조성물에서 고분산 실리카는 바람직하게는 건식 실리카(fumed silica), 습식 실리카(precipitated silica), 콜로이드성 무수 실리카(colloidal anhydrous silica), 실리카겔(silicagel), 실로이드(Syloid)®, 에어로실(Aerosil)® 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 및 제2 측면에서 사용된 양이온 계면활성제는 바람직하게는 모노(mono)- 또는 비스(bis)-제4급 암모늄 화합물(quaternary ammonium compounds)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 양이온 계면활성제는 에토늄(ethonium), 데카메톡신(decamethoxine), 옥테니딘 디하이드로클로라이드(octenidine dihydrochloride), 염화 벤즈알코늄(benzalkonium chloride), 미라미스틴(myramistine) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 및 제2 측면에서 사용된 항균성 물질은 바람직하게는 하기 물질 중 하나로부터 선택된다: (a) 메트로니다졸(metronidazole), (b) 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 예를 들어 시프로플록사신(ciprofloxacine), (c) 푸시딘산(fusidic acid), (d) 무피로신(mupirocin), (e) 바시트라신(bacitracin), (f) 타이로트리신(tyrothricin), (g) 은 화합물(compounds of silver), (h) 붕소 화합물(compounds of boron) 및 이의 조합.
제5 측면에서 본 발명은 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제를 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 바람직하게는 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유한다.
제5 측면의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제를 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 양이온 계면활성제를 가지는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제가 폴리메틸실록산에 기계화학적으로 고정화된다.
본 발명의 제5 측면의 조성물은 바람직하게는 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
90.0 내지 99.8 중량%의 폴리메틸실록산, 및
0.2 내지 10 중량%의 양이온 계면활성제.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
95.0 내지 99.0 중량%의 폴리메틸실록산, 및
1 내지 5.0 중량%의 양이온 계면활성제.
바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 조성물은 고분산 실리카 및/또는 양이온 계면활성제와 다른 항균성 물질을 함유하지 않는다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 조성물은 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제로 이루어진다.
본 발명의 제5 측면에서 사용된 양이온 계면활성제는 바람직하게는 모노- 또는 비스-제4급 암모늄 화합물로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 양이온 계면활성제는 에토늄, 데카메톡신, 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 염화 벤즈알코늄, 미라미스틴 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제6 측면에서 본 발명은 고분산 실리카 입자 및 항균성 물질을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 rm 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유하는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 바람직하게는 적어도 50 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
제6 측면의 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 고분산 실리카 입자 및 항균성 물질을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 고분산 실리카의 부분의 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 항균성 물질을 가지는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항균성 물질이 기계화학적으로 고정화된 고분산 실리카의 부분은 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 11 내지 15 중량%이다. 바람직하게는, 적어도 50 중량%의 항균성 물질이 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 10 내지 20 중량%를 나타내는 고분산 실리카의 부분에 기계화학적으로 고정화된다.
본 발명의 제6 측면의 조성물은 바람직하게는 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
80.0 내지 99.5 중량%의 고분산 실리카, 및
0.5 내지 20 중량%의 항균성 물질.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 제6 측면의 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
85 내지 98.5 중량%의 고분산 실리카, 및
1.5 내지 15 중량%의 항균성 물질.
바람직하게는, 본 발명의 제6 측면의 조성물은 폴리메틸실록산 및/또는 양이온 계면활성제를 함유하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 제6 측면의 조성물은 고분산 실리카 입자 및 항균성 물질로 이루어진다.
바람직하게는, 상기에서 설명된 본 발명의 제5 또는 제6 측면의 조성물은 조직 성장 활성을 갖는 물질, 리도카인, 페노티아진 유도체, 단백질 분해효소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 제제를 더 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 조성물은, 고분산 실리카, 폴리메틸실록산, 양이온 계면활성제 및 항균성 물질에 더하여, 하기 제제 중 적어도 하나를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
본 발명의 제6 측면의 조성물에서 고분산 실리카는 바람직하게는 건식 실리카, 습식 실리카, 콜로이드성 무수 실리카, 실리카겔, 실로이드®, 에어로실® 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제6 측면에서 사용된 항균성 물질은 바람직하게는 하기 물질 중 하나로부터 선택된다: (a) 메트로니다졸, (b) 플루오로퀴놀론, 예를 들어 시프로플록사신, (c) 푸시딘 산, (d) 무피로신, (e) 바시트라신, (f) 타이로트리신, (g) 은 화합물, (h) 붕소 화합물 및 이의 조합.
본 발명의 제1 제2, 제5 및 제6 측면의 조성물을 제조하는 방법은 특별히 제한되지 않는다.
제3 측면에서, 본 발명은 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘을 제공하는 단계;
(b) 하기 단계 (b1) 및 (b2) 중 적어도 하나를 수행하는 단계:
(b1) 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 양이온 계면활성제를 보유하는 일차 폴리메틸실록산 입자를 형성하는 단계,
(b2) 고분산 실리카 입자의 작은 부분(minor part)을 사용하여 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자를 형성하는 단계; 및
(c) 고분산 실리카 입자의 큰 부분(major part)과 단계 (b)에서 얻은 생산물을 혼합하는 단계.
이것은 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 적어도 하나가 단계 (a)에서 제공되어야하고, 바람직하게는 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 모두가 단계 (a)에서 제공된다는 것을 의미한다. 만약 양이온 계면활성제가 제공되고 항균성 물질이 제공되지 않는다면, 단계 (b1)이 수행되어야 하는데, 즉, 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 양이온 계면활성제를 보유하는 일차 폴리메틸실록산 입자가 형성되고, 고분산 실리카 입자의 전부가 단계 (c)에서 사용된다. 만약 항균성 물질이 제공되고 양이온 계면활성제가 제공되지 않는다면, 단계 (b2)가 수행되어야 하는데, 즉, 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 사용하여 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자가 형성된다.
양이온 계면활성제 및 항균성 물질 모두가 단계 (a)에서 제공되는 것이 바람직하다. 이 경우에 단계 (b1) 및 (b2) 중 적어도 하나가 수행되어야 한다. 만약 단계 (b1)가 아닌 단계 (b1)이 수행된다면, 고분산 실리카 입자의 작은 부분이 단계 (b2')에서 항균성 물질과 혼합될 수 있고, 고분산 실리카 입자의 큰 부분이 단계 (b1) 및 (b2')에서 얻은 생산물과 단계 (c)에서 혼합된다. 대안적으로, 고분산 실리카 입자의 전부가 단계 (b1)에서 얻은 생산물 및 항균성 물질과 단계 (c)에서 혼합된다. 만약 단계 (b1)이 아닌 단계 (b2)가 수행된다면, 폴리메틸실록산 입자는 단계 (b1')에서 양이온 계면활성제와 혼합될 수 있고, 고분산 실리카 입자의 큰 부분은 단계 (b1') 및 (b2)에서 얻은 생산물과 단계 (c)에서 혼합된다. 대안적으로, 고분산 실리카 입자의 큰 부분은 단계 (b2)에서 얻은 생산물, 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제와 단계 (c)에서 혼합된다. 바람직하게는 단계 (b1) 및 (b2) 모두가 수행된다.
그러므로, 제3 측면의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 양이온 계면활성제 및 항균성 물질을 제공하는 단계;
(b) 하기 단계 (b1) 및 (b2)를 수행하는 단계:
(b1) 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 양이온 계면활성제를 보유하는 일차 폴리메틸실록산 입자를 형성하는 단계,
(b2) 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 사용하여 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자를 형성하는 단계; 및
(c) 고분산 실리카 입자의 큰 부분을 단계 (b)에서 얻은 생산물과 혼합하는 단계.
통상의 기술자는 본 발명의 제3 측면에 따른 방법에서, 단계 (a)는 단계 (b) 전에 수행되고, 단계 (c)는 단계 (b) 후에 수행되고, 반면 단계 (b1) 및 (b2)는 임의의 순서로 연속하여 또는 동시에 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 그 결과로 초래된 조성물에서 하기 조건 중 적어도 하나를 만족한다:
a) 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고, 그리고
b) 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
결과로 초래된 조성물에서 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고, 그리고 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고, 그리고 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 고분산 실리카에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
제3 측면에 따른 방법에서, 단계 (c)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 큰 부분은 바람직하게는 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 70 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 더욱 더 바람직하게는 85 내지 89 중량%를 나타낸다. 바람직하게는, 단계 (c)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 큰 부분은 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 70 내지 95 중량%, 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 95 내지 89 중량%를 나타내고, 남아있는 고분산 실리카 입자는 단계 (b2)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 형성한다.
바람직하게는, 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
및 0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나.
더욱 바람직하게는, 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 70.0 중량%의 고분산 실리카;
20.0 내지 45.0 중량%의 폴리메틸실록산;
및 0.8 내지 2.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 1.5 내지 8 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나.
더욱 더 바람직하게는, 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카,
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산,
0.2 내지 4.0 중량%의 양이온 계면활성제, 및
0.5 내지 10 중량%의 항균성 물질.
가장 바람직하게는, 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 70.0 중량%의 고분산 실리카,
20.0 내지 45.0 중량%의 폴리메틸실록산,
0.8 내지 2.0 중량%의 양이온 계면활성제, 및
1.5 내지 8 중량%의 항균성 물질.
상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 조직 성장 활성을 갖는 물질, 리도카인, 페노티아진 유도체, 단백질 분해효소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 제제를 더 포함하는 것이 더 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기 제제 중 적어도 하나를 더 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
제3 측면에 따른 상기 설명된 방법에서, 단계 (b2)에서 형성된 고분산 실리카의 일차 입자는 항균성 물질, 및 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질을 그 표면에 보유하는 것이 바람직하다. 더욱 더 바람직하게는, 고분산 실리카의 일차 입자는 항균성 물질, 및 아연의 염(salts of zinc), 메틸우라실(methyluracil), 리도카인 및 클로르프로마진(chloropromazine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질을 그 표면에 보유한다.
본 발명의 제3 측면의 상기 설명된 방법에서, 단계 (c)에서 고분산 실리카의 큰 부분은 단계 (b)에서 얻은 생산물, 및 산화 아연(zinc oxide) 및 단백질 분해효소로부터 선택된 적어도 하나의 성분과 혼합되는 것이 바람직하다.
상기 방법에서, 단계 (b1) 및 (b2)에서 일차 입자 또는 그 응집체의 형성은 바람직하게는 각각의 성분을 밀링(miling)하는 것에 의하여 달성된다. 바람직하게는, 밀링(miling)은 보올 밀(ball mill) 또는 진동 밀(vibrational mill)을 사용하여 수행된다. 2 리터의 드럼 부피를 가지는 보올 밀이 단계 (b1)에서 사용되었을 때, 바람직하게는 밀링 시간은 30-60 분, 그리고 드럼의 회전 속도는 0.5-2 rev/sec 이다. 2리터의 드럼 부피를 가지는 보올 밀이 단계 (b2)에서 사용되었을 때, 바람직하게는 밀링 시간은 20-60 분, 그리고 드럼의 회전 속도는 0.5-2 rev/sec 이다. 더 높은 드럼 부피, 예를 들어, 5, 10 또는 50 리터를 가지는 보올 밀에 대하여, 밀링 시간은 더 높을 수 있다, 예를 들어, 60 내지 120 분. 단계 (b1) 및/또는 (b2)에서 보올 밀 고정화는 밀링 공정 전에 드럼에 고분산 실리카 또는 폴리메틸실록산의 중량을 기준으로, 각각, 10 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 50 중량%의 양의 에탄올 또는 물을 첨가하고, 단계 (b1) 및 (b2)의 생산물을 건조하거나 또는 단계 (c)의 혼합된 생산물을 건조함에 의하여 강화될 수 있다.
상기 설명된 방법에서, 단계 (c)는 바람직하게는 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기를 사용하여 수행된다. 혼합 시간은 바람직하게는 미세하게 분산된, 시각적으로 균질한 분말 제제를 얻기 위해 충분해야 한다.
본 발명의 제3 측면에 따른 상기 설명된 방법의 바람직한 구체예에서 양이온 계면활성제는 단계 (b1)에서 폴리메틸실론산 입자에 기계화학적으로 고정화되고; 그리고 항균성 물질, 및 선택적으로 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질은 단계 (b2)에서 고분산 실리카 입자에 기계화학적으로 고정화된다.
본 발명의 제3 측면에 따른 상기 설명된 방법에서 단계 (b2)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 작은 부분은 바람직하게는 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 5 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 11 내지 15 중량%를 나타낸다. 바람직하게는, 남아있는 고분산 실리카 입자는 단계 (c)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 큰 부분을 형성하고, 그것은 바람직하게는 조성물에 포함된 고분산 실라카의 전체 중량의 70 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 가장 바람직하게는 85 내지 89 중량%를 나타낸다.
제7 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제를 제공하는 단계;
(b1) 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 양이온 계면활성제를 보유하는 일차 폴리메틸실록산 입자를 형성하는 단계.
그 결과로 초래된 조성물에서 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유한다. 바람직하게는 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유한다.
바람직하게는, 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
90.0 내지 99.8 중량%의 폴리메틸실록산, 및
0.2 내지 10 중량%의 양이온 계면활성제.
더욱 바람직하게는, 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
95.0 내지 99.0 중량%의 폴리메틸실록산, 및
1 내지 5.0 중량%의 양이온 계면활성제.
본 발명의 제7 측면에 따른 상기 설명된 방법의 바람직한 구체예에서 양이온 계면활성제는 단계 (b1)에서 폴리메틸실록산 입자에 기계화학적으로 고정화된다.
본 발명은 또한 본 발명의 제7 측면의 상기 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 본 발명의 제5 측면에 따른 분말 형태의 조성물을 본 발명의 제7 측면의 방법에 의해 얻을 수 있는 것이 특히 바람직하다.
제8 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 고분산 실리카 입자 및 항균성 물질을 제공하는 단계;
(b2) 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 사용하여 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자를 형성하는 단계; 및
(c) 고분산 실리카 입자의 큰 부분과 단계 (b2)에서 얻은 생산물을 혼합하는 단계.
그 결과로 초래된 조성물에서 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다. 바람직하게는, 적어도 50 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
제8 측면에 따른 방법에서, 단계 (c)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 큰 부분은 바람직하게는 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 70 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 더욱 더 바람직하게는 85 내지 89 중량%를 나타낸다. 바람직하게는, 단계 (c)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 큰 부분은 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 70 내지 95 중량%, 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 85 내지 89 중량%를 나타내고, 남아있는 고분산 실리카 입자는 단계 (b2)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 형성한다.
바람직하게는, 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
80.0 내지 99.5 중량%의 고분산 실리카, 및
0.5 내지 20 중량%의 항균성 물질.
더욱 바람직하게는, 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기를 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
85 내지 98.5 중량%의 고분산 실리카, 및
1.5 내지 15 중량%의 항균성 물질.
상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 조직 성장 활성을 갖는 물질, 리도카인, 페노티아진 유도체, 단백질 분해효소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 제제를 더 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 제7 또는 제8 측면의 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물은 하기 제제 중 적어도 하나를 더 포함한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
제8 측면에 따른 상기 설명된 방법에서, 단계 (b2)에서 형성된 고분산 실리카의 일차 입자는 항균성 물질, 및 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질을 그 표면에 보유하는 것이 바람직하다. 더욱 더 바람직하게는, 고분산 실리카의 일차 입자는 항균성 물질, 및 아연의 염, 메틸우라실, 리도카인 및 클로르프로마진으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질을 그 표면에 보유한다.
본 발명의 제8 측면의 상기 설명된 방법에서, 단계 (c)에서 고분산 실리카의 큰 부분은 단계 (b2)에서 얻은 생산물, 및 산화 아연 및 단백질 분해효소로부터 선택된 적어도 하나의 성분과 혼합되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명의 제8 측면의 상기 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 본 발명의 제6 측면에 따른 분말 형태의 조성물은 본 발명의 제8 측면의 방법에 의해 얻을 수 있는 것이 특히 바람직하다.
제7 및 제8 측면에 따른 상기 방법에서, 단계 (b1) 및 (b2)에서 일차 입자 또는 그 응집체의 형성은 바람직하게는 각각의 성분을 밀링하는 것에 의해 달성된다. 바람직하게는, 밀링은 보올 밀 또는 진동 밀을 사용하여 수행된다. 2 리터의 드럼 부피를 가지는 보올 밀이 단계 (b1)에서 사용되었을 때, 바람직하게는 밀링 시간은 30-60 분, 그리고 드럼의 회전 속도는 0.5-2 rev/sec 이다. 2리터의 드럼 부피를 가지는 보올 밀이 단계 (b2)에서 사용되었을 때, 바람직하게는 밀링 시간은 20-60 분, 그리고 드럼의 회전 속도는 0.5-2 rev/sec 이다. 더 높은 드럼 부피, 예를 들어, 5, 10 또는 50 리터를 가지는 보올 밀에 대하여, 밀링 시간은 더 높을 수 있다, 예를 들어, 60 내지 120 분. 단계 (b1) 및/또는 (b2)에서 보올 밀 고정화는 밀링 공정 전에 드럼에 고분산 실리카 또는 폴리메틸실록산의 중량을 기준으로, 각각, 10 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 50 중량%의 양의 에탄올 또는 물을 첨가하고, 단계 (b1) 및 (b2)의 생산물을 건조하거나 또는 단계 (c)의 혼합된 생산물을 건조함에 의하여 강화될 수 있다.
제8에 따른 상기 설명된 방법에서, 단계 (c)는 바람직하게는 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기를 사용하여 수행된다. 혼합 시간은 바람직하게는 미세하게 분산된, 시각적으로 균질한 분말 제제를 얻기 위해 충분해야 한다.
본 발명의 제8 측면에 따른 상기 설명된 방법의 바람직한 구체예에서 항균성 물질은, 및 선택적으로 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질은 단계 (b2)에서 고분산 실리카 입자에 기계화학적으로 고정화된다.
본 발명의 제8 측면에 따른 상기 설명된 방법에서 단계 (b2)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 작은 부분은 바람직하게는 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 5 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 11 내지 15 중량%를 나타낸다. 바람직하게는 남아있는 고분산 실리카 입자는 단계 (c)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 큰 부분을 형성하고, 그것은 바람직하게는 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 70 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 가장 바람직하게는 85 내지 89 중량%를 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 제8 측면의 상기 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 본 발명의 제6 측면에 따른 분말 형태의 조성물은 본 발명의 제8 측면의 방법에 의해 얻을 수 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 키트를 제공한다:
● 제5 측면에 따른 조성물 및 고분산 실리카 입자를 분리하여 포함하는 키트;
● 제5 측면에 따른 조성물 및 폴리메틸실록산 입자를 분리하여 포함하는 키트;
● 제5 측면에 따른 조성물 및 제6 측면에 따른 조성물을 분리하여 포함하는 키트.
제4 측면에서, 본 발명은 하기를 기계적 혼합하는 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;
및 추가적으로 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
이것은 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 적어도 하나가 이 방법에 이용되어야 하고, 바람직하게는 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 모두가 본 발명의 제4 측면에 따른 방법에서 이용된다는 것을 의미한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 제4 측면은 하기를 기계적 혼합하는 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양이온 계면활성제;
0.5 내지 10 중량%의 항균성 물질;
및 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
본 발명의 제4 측면의 방법에서 밀링 시간은 바람직하게는 미세하게 분산된, 시각적으로 균질한 분말 제제를 얻기 위해 충분해야 한다. 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기를 사용하였을 때 혼합 시간은 바람직하게는 10 내지 30 분, 더욱 바람직하게는 15 내지 20분이다.
본 발명의 제4 측면에 따른 상기 설명된 방법의 바람직한 구체예에서, 고분산 실리카 및 폴리메틸실록산 (즉, 흡수제(sorbents))의 중량의 합을 기준으로 10 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 50 중량%의 양의 에탄올 또는 물이 혼합 동안 첨가되고, 그리고 조성물은 혼합 후에 건조된다. 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 물은 혼합 동안 서서히 첨가된다. 이 바람직한 구체예에서, 혼합은 바람직하게는 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기를 사용하여 수행된다. 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기를 사용하였을 때 혼합 시간은 바람직하게는 0.25 내지 5.0 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 시간이다. 혼합 공정 동안 에탄올 또는 물의 사용은 양이온 계면활성제, 항균성 물질, 및 조직 성장 활성을 갖는 물질, 리도카인, 페노티아진 유도체 및 단백질 분해효소로 이루어진 군으로부터 선택된 제제 중 적어도 하나가 흡수제 고분산 실리카 및 폴리메틸실록산에 기계화학적으로 고정화되는 이점을 제공한다. 그러므로, 고정화된 물질은 고분산 실리카 입자 및 폴리메틸실록산 입자의 표면에 존재하고, 그리고 더욱 쉽게 그 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 제3 및 제4 측면의 조성물을 제조하는 상기 설명된 방법에서 고분산 실리카 및 폴리메틸실록산의 합은 조성물의 전체 중량의 65 내지 97 중량%, 더욱 바람직하게는 80 내지 95 중량%를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 제3 및 제4 측면의 조성물을 제조하는 상기 설명된 방법에서 고분산 실리카는 건식 실리카, 습식 실리카, 콜로이드성 무수 실리카, 실리카겔, 실로이드, 에어로실 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 제3 및 제4 측면의 조성물을 제조하는 상기 설명된 방법에서 양이온 계면활성제는 모노- 또는 비스-제4급 암모늄 화합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 양이온 계면활성제는 에토늄, 데카메톡신, 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 미라미스틴 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 및 제4 측면의 조성물을 제조하는 상기 설명된 방법에서 항균성 물질은 하기 제제 중 하나로부터 선택되는 것이 바람직하다: (a) 메트로니다졸, (b) 플루오로퀴놀론, 예를 들어 시프로플록사신, (c) 푸시딘산, (d) 무피로신, (e) 바시트라신, (f) 타이로트리신, (g) 은 화합물, (h) 붕소 화합물, 및 이의 조합.
본 발명은 본 발명의 제3 측면의 상기 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 본 발명의 제1 측면에 따른 분말 형태의 조성물은 본 발명의 제3 측면의 방법에 의해 얻을 수 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명의 제4 측면의 상기 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물을 제공한다. 본 발명의 제2 측면에 따른 분말 형태의 조성물은 본 발명의 제4 측면의 방법에 의해 얻을 수 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 분말 형태의 조성물, 또는 본 발명의 제3 및 제4 측면의 조성물을 제조하는 임의의 상기 설명된 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물이거나 그 조성물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 그러므로, 약제학적 제제는 본 발명에 따른 분말 형태의 조성물일 수 있다.
대안적으로, 약제학적 제제는 본 발명에 따른 분말 형태의 조성물에 더하여 첨가제(additives)를 더 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 바람직하게는 분말, 현탁액(suspension), 겔(gel), 연고(ointment), 드롭(drops), 좌제(suppository) 또는 정제(tablet) 형태이다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 제제를 포함하는, 드레싱(dressing), 패킷(packets) 또는 캡슐(capsules)로 이루어진 군으로부터 선택된 의학 물품(medical article)을 제공한다.
본 발명의 조성물 또는 약제학적 제제 및, 바람직하게는, 본 발명의 제1 및 제2 측면에 따른 조성물은 화농성 상처(purulent wounds) 및 괴사성 상처(necrotic wounds)의 치료에 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 조성물 또는 상기 약제학적 제제는 턱과 얼굴 영역(maxillofacial region)에서 감염된 화상 표면(infected burn surfaces), 부패한 괴사성 봉와직염(putrid necrotizing phlegmons) 및 수암(noma), 암 수술 후 후두(larynx) 또는 후두인두(laryngopharynx) 절제술(resection) 동안의 상처, 목(throat), 구강(mouth cavity) 및/또는 치아(teeth)의 염증성 질병, 인두염(pharyngitis), 편도염(tonsillitis), 치은염(gingivitis) 및 구내염(stomatitis), 치주염(periodontitis), 치과적 응용 및 울트라포레시스(ultraphoresis), 직장(rectum), 대장 및 복강(abdominal cavity)의 장기의 질병, 복막염(peritonitis), 복강내(intra-abdominal) 및 췌장성(pancreatogenic) 농양(abscesses), 췌장괴사(pancreatonecrosis) 후 합병증, 복막외 봉와직염(extraperitoneal phlegmons), 자궁 및 자궁 부속기(uterine adnexa), 방광, 흉막, 뼈 및 다른 내장 장기의 염증성 질병, 골수염(osteomyelitis), 임균(gonococci), 트리코모나스(trichomonases) 및 다른 감염에 의해 야기되는 요도염(urethritis), 눈의 전방부의 질병, 외상 수술(traumatic surgery)에서 누공(fistular), 식중독(food intoxication), 급성 장폐색(acute intestinal obstruction) 및 바이러스에 의한 중독(intoxications), 얼굴에서 피부, 여드름, 모낭염(folliculitis) 및 모창(sycosis)의 상처 및 농가진성(impetiginous) 질병 및/또는 화장품의 분별없는(irrational) 적용에 의해 유발된 질병, 치질(hemorrhoids), 직장염(proctitis), 항문직장 농양(abscesses), 열항(anal fissures), 부인과 수술(gynecological surgeries) 후 상처, 비특이적 백선균(trichomonal) 및 진균(fungal)에 의한 질염(colpitis), 질염(vaginitis), 외음염(vulvitis), 자궁염(metritis), 자궁주위염(parametritis), 난관염(salpingitis), 감염성 설사증(infectious diarrhea), 황색포도상구균(staphylococcus aureus), 메티실린 내성 황색포도상구균(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA), 멀티내성 그람음성 박테리아, 장내세균(enterobacteriaceae) 및 비발효 박테리아에 의해 야기되는 감염의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 입자 크기는 바람직하게는 10 내지 2,000 nm, 더욱 바람직하게는 50 내지 1,000 nm, 더욱 더 바람직하게는 100 내지 500 nm이다. 조성물이 응집체를 함유한다면, 이 입자 크기는 응집체를 형성하는 일차 입자의 크기와 관련 있다. 응집체의 크기는 2 ㎛ 내지 500 ㎛, 바람직하게는 5 ㎛ 내지 250 ㎛, 더욱 바람직하게는 20 내지 100 ㎛의 범위일 수 있다. 본 발명에 따르면, 응집체는 약한 물리적 상호작용에 의해 결합된 일차 입자의 클러스터(cluster)이다.
본 발명의 조성물의 전체 수분 함량은 바람직하게는 조성물의 전체 중량을 기준으로 3 중량% 보다 높지 않고, 더욱 바람직하게는 1 중량% 보다 높지 않고, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 미만이다.
본 발명에서 고분산 실리카 (SiO2)가 사용되었고, 그것은 약물뿐만 아니라 많은 제제에서 첨가제(excipient)로서 임상적 사용이 승인되었다 [Blitz J.P. and Gun`ko V.M. (eds.) Surface Chemistry in Biomedical and Environmental Science, Springer, 2006, p. 191-204]. 고분산 실리카는 미국 ("이산화 규소(Silicon Dioxide)"), 영국 및 유럽 약전 ("실리카, 콜로이드성 무수(Silica, Colloidal Anhydrous)")에서 설명된다. 본 발명에 따른 고분산 실리카는 건식 실리카, 습식 실리카, 콜로이드성 무수 실리카, 실리카겔, 실로이드(Syloid)®, 에어로실(Aerosil)®, 또는 다른 타입의 다공성 또는 비다공성 고분산 실리카를 포함한다. 바람직하게는, 고분산 실리카는 건식 실리카, 콜로이드성 무수 실리카 또는 실리카겔이다. 고분산 실리카는 바람직하게는 조성물의 전체 중량을 기준으로 21.0 내지 75.0 중량%, 바람직하게는 35.0 내지 70.0 중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 포함된다. 본 발명에서 사용될 고분산 실리카의 입자 크기는 바람직하게는 2 내지 200 nm, 더욱 바람직하게는 4 내지 150 nm, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 50 nm, 가장 바람직하게는 5 내지 20 nm이다. 바람직하게는, 고분산 실리카의 입자 크기는 100 nm 이하이다. 본 발명에서 사용될 고분산 실리카의 수분 함량은 바람직하게는 고분산 실리카의 전체 중량을 기준으로 3 중량% 보다 높지 않고, 더욱 바람직하게는 1 중량% 보다 높지 않고, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 미만이다.
고분산 실리카는 하기 반응 스킴(scheme)에 따라 실리콘 테트라클로라이드 SiCl4의 고온 가수분해에 의해 얻을 수 있다:
SiCl4 + 2 H2O → SiO2 + 4 HCl
이 생산물은 높은 화학적 순도에 의해 대개 특징지어지는데, 즉 SiO2의 함량은 99.9% 이상이다. 고분산 실리카의 표면적은 합성 조건에 의존하고, 150부터 380 m2/gm까지 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물과 같은 의학적 흡수제(medical sorbent)의 제제를 위하여, 바람직하게는 건식 실리카는 300 ± 30 m2/gm의 표면적을 갖는 것이 사용된다.
건식 실리카에서 일차 구형 비다공성 입자는 대개 입자 크기 5 내지 20 nm를 가지고, 3D 폴리머 (SiO2)n 에 의해 나타내어 질 수 있고, 여기에서 n = 104-105이고, 여기에서 실리카 및 산소 원자는 실록산(siloxane) 결합 ≡Si-O-Si≡에 의해 연결되고, 4개의 산소 원자가 중앙 Si 원자를 둘러싸서 Si 원자는 사면체 배위를 나타낸다. 수소 결합, 정전(electrostatic), 반데르발스힘(Van der Waals forces) 때문에 그리고 물의 흡수된 분자의 도움과 함께, 일차 입자는 약 100 내지 200 nm의 크기를 가지는 응집체로 통합되고, 그것은 결국 1 ㎛ 이상의 입자 크기를 가지는 응집체를 형성한다.
상기 공정에 의해 얻은 고분산 실리카는 비결정 고체(amorphous solid)인데, 즉 그것은 장거리 규칙(long-ragne order)의 결정 구조를 가지고 있지 않다. 고분산 실리카의 표면은 하기에 나타난 바와 같이 하이드록실기(hydroxyl groups)로 덮여 있고, 그것은 엔테로흡수제(enterosorbent)로서 실리카의 성질, 즉 고친수성, 단백질-흡착 활성 및 미생물을 흡수하는 능력을 정의한다.
Figure pct00001
지금까지 의학적 적용을 위한 것과 같은 고분산 실리카의 세계적인 주요 생산자는 에보니크 산업(Evonik Industries)이다.
본 발명에서 사용될 폴리메틸실록산(polymethylsiloxane)은 일반 화학식 (CH3SiO1,5)∞를 가지는 미세하게 분쇄된 소수성 분말이다. 폴리메틸실록산은 메틸규산(methylsilicic acid)의 건조겔(xerogel)이다. 폴리메틸실록산은 그러므로 폴리디메틸실록산 (polydimethylsiloxane, PDMS)과 다르다. 폴리메틸실록산의 입자는 다공성이다. 폴리메틸실록산의 구체적인 표면적은 바람직하게는 100 내지 1,000 m2/g, 더욱 바람직하게는 300 내지 700 m2/g, 가장 바람직하게는 400 내지 600 m2/g이다. 폴리메틸실록산의 구체적인 표면적은 질소를 흡착질 가스(adsorbate gas)로 사용하여 BET 방법에 의해 측정될 수 있다. 그것은 제제의 고정화를 위한 매트릭스(matrix)로서 의료행위에 사용하기 위하여 승인되었다 [Shevchenko Y.M., Slinyakova I.B., Yashina N.I., "New bio silica organic porous sorbents for medicine", Pharmaceutical magazine, 1995, No. 6, p. 80-85]. 폴리메틸실록산은 3D 폴리머릭 무한 격자(polymeric endless lattice)를 형성하고, 그것은 하기 구조에 의해 나타난 바와 같이 분명한 분자량을 가지지 않는다:
Figure pct00002
폴리메틸실록산은 (1) 메틸트리클로로실란(methyltrichlorosilane) CH3SiCl3 또는 메틸실란트리올(methylsilanetriol) CH3Si(OH)3, 바람직하게는 메틸트리클로로실란(methyltrichlorosilane)의 가수분해, 추가적으로 (2) 항량(constant weight)을 갖는 건조겔(xerogel)이 될 때까지 예를 들어 105 내지 약 110 ℃의 온도에서 메틸규산 (CH3SiO1 ,5·mH2O)∞의 얻어진 하이드로젤(hydrogel)의 건조(exsiccation(drying))에 의하여 합성된다:
CH3SiCl3 + 1.5 H2O + m H2O → (CH3SiO1 ,5·m H2O)∞ + 3 HCl (단계 1)
(CH3SiO1 ,5·mH2O)∞ → (CH3SiO1 , 5)∞ + m H2O (단계 2).
건조(desiccation) 후에 폴리메틸실록산은 대개 보올 밀에서 원하는 입자 크기로 밀링된 과립제(granules) 및 피스(pieces) 형태의 거칠게(coarsely) 분산된 생산물로서 얻어진다. 그 결과로 초래된 생산물 - 폴리메틸실록산 - 은 최종 화학식 (CH3SiO1 ,5)∞ 를 갖는 고분산 소수성 다공성 분말이다. 폴리메틸실록산의 공극(pore) 크기는 바람직하게는 5 내지 200 nm, 더욱 바람직하게는 20 내지 100 nm이다.
그러므로, 본 발명은 제9 측면에서 하기 단계를 포함하는 폴리메틸실록산을 제조하는 방법을 제공한다:
(i) 메틸트리클로로실란(methyltrichlorosilane)을 가수분해하여 메틸규산(methylsilicic acid)의 하이드로젤을 얻는 단계;
(ii) 얻어진 메틸규산의 하이드로젤을 건조하고, 그것에 의하여 과립제 및 피스 형태의 거칠게 분산된 생산물을 얻는 단계; 및
(iii) 거칠게 분산된 생산물을 밀링(milling)하는 단계.
폴리메틸실록산의 제조의 예시적인 방법은 우크라이나 특허 UA 82774 C2 및 미국 공개특허 US 2010/0240532 A1에 설명된다. 폴리메틸실록산은 바람직하게는 본 발명의 조성물에 조성물의 전체 중량을 기준으로 16 내지 70.0 중량%의 양, 바람직하게는 20 내지 45 중량%의 양으로 포함된다. 본 발명의 방법에서 사용될 폴리메틸실록산의 입자 크기는 바람직하게는 0.01 내지 5.0 mm, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 3 mm, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 2.0 mm이다.
폴리메틸실록산은 병원균, 및 저분자량 및 중분자량 대사체의 활성 흡착(active sorption) 때문에 국소 상처 해독(detoxification)을 제공한다. 상처 삼출액은 분말 흡수제의 모세관 그물을 통해 "배출(drained)"되고, 유기 물질이 그 과립제로 흡수된다. 상처의 pH를 증가시킴에 의하여 그것은 또한 특정 항생제의 작용을 증강시킨다. 폴리메틸실록산은 그 표면에 고정화된 항생체와 함께 또는 항생제 없이 아플리케(applique) 흡수를 위해 사용될 수 있다. 예시적인 제제는 폴리디메틸실록산 표면이 젠타마이신(gentamicin)에 의해 개질된 이모스젠트(Imosgent) 및 젠타산(Gentaxin)이다.
폴리메틸실록산은 그것의 치유 특성을 감소시키는 소수성이다. 폴리메틸실록산에 양이온 계면활성제의 기계화학적 고정화에 의하여, 그 결과로 초래된 계면활성제로 커버된(covered) 폴리메틸실록산 입자의 표면은 더욱 소수성이 된다.
본 발명에 따른 양이온 계면활성제(cationic surfactants)는 모노-제4급(mono-quaternary) 또는 비스-제4급(bis-quaternary) 암모늄 화합물 또는 일차 및 이차 아민의 염이다. 바람직하게는, 양이온 계면활성제는 모노-제4급 또는 비스-제4급 암모늄 화합물이다. 본 발명에 따르면, 모노-제4급 암모늄 화합물은 하나의 제4급 암모늄 그룹(quaternary ammonium group)을 가지는 화합물이고 비스-제4급 암모늄 화합물은 두 개의 제4급 암모늄 그룹을 가지는 화합물이다. 제4급 암모늄 그룹은 질소 원자에 부착된 4개의 유기 그룹을 가지는 양이온 그룹이다. 제4급 암모늄 화합물의 염은 바람직하게는 클로라이드(chlorides), 브로마이드(bromides) 또는 아이오다이드(iodides)이다. 하기에서 양이온 계면활성제의 특정 음이온(anion)이 언급될 때, 이 음이온은 각각의 양이온 계면활성제와 함께 사용될 가능한 음이온의 단순한 예로 간주된다. 모노-제4급 또는 비스-제4급 암모늄 화합물은 높은 항균성 특성을 갖는 제제로서 알려져있다.
양이온 계면활성제는 바람직하게는 본 발명의 조성물에 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.2 내지 4.0 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 2.0 중량%의 양으로 포함된다. 본 발명의 조성물은 단일 양이온 계면활성제를 포함할 수 있고, 또는 2 이상의 다른 양이온 계면활성제를 포함할 수 있다.
예시적인 모노-제4급 암모늄 화합물은 벤즈알코늄 클로라이드 (benzalkonium chloride), 벤즈에토늄 클로라이드 (benzethonium chloride), 메틸벤즈에토늄 클로라이드 (methylbenzethonium chloride), 세트알코늄 클로라이드 (cetalkonium chloride), 세틸피리디늄 클로라이드 (cetylpyridinium chloride), 세트리모늄 (cetrimonium), 세트리미드 (cetrimide), 디데실디메틸암모늄 클로라이드 (didecyldimethylammonium chloride), 미리스타미도프로필-디메틸-벤즈암모늄 클로라이드 (myristamidopropyl-dimethyl-benzammonium chloride, Myramistine®), 도파늄 클로라이드 (dofanium chloride), 테트라에틸암모늄 브로마이드 (tetraethylammonium bromide) 및 도미펜 브로마이드(domiphen bromide)이다. 특히 바람직한 모노-제4급 암모늄 화합물은 벤즈알코늄 클로라이드이다. 벤즈알코늄 클로라이드는 넓은 스펙트럼의 항균성 활성에 의해 특징 지어진다. 그것은 소독(antiseptic), 항진균(antifungal), 항원충(antiprotozoal), 보존(preservative) 및 살정자(spermicidal) 제제로 사용된다 [Fleck C. A., "Palliative Dilemmas: Wound Odour", Wound Care Canada, 2006, vol. 4, No 3, p. 10-13].
바람직한 비스-제4급 암모늄 화합물은 에토늄 (ethonium) 및 데카메톡신 (decamethoxine)이다. 데카메톡신은 그람 양성 박테리아, 곰팡이 및 바이러스에 대해 가장 효과가 있다 [Moroz V.M., Paliy G.K., Sobolev V.O. and others. Comparison study of antimicrobal activity of antiseptics; News of Vinnitsa State Medical University, 2002, vol. 2, p. 315-320]. 단핵 식세포 시스템 세포를 활성화하는 그것의 능력을 인정받았다. 에토늄의 적용 스펙트럼은 데카메톡신의 스펙트럽과 유사하다 [Gridina T.L., Paliy G.K., Lositskiy V.P., Fedchuk A.S., "Results of the studies of different mechanisms of antiviral activity of decamethoxin and ethonium", Biomedical and Biosocial Anthropology, 2008; vol. 11, p. 43-45]. 옥테니딘 디하이드로클로라이드 (Octenidine dihydrochloride)는 MRSA에 대해 큰 활성을 갖는 현대 소독제이다 [Hubner N.O., Siebert J., Kramer A., "Octenidine dihydrochloride, a modern antiseptic for skin, mucous membranes and wounds", Skin Pharmacol. Physiol., 2010, vol. 23(5), p. 244].
양이온 계면활성지의 분자는, 그것은 바람직하게는 데카메톡신인데, 공유 결합을 형성함이 없이 소수성 힘에 의해 폴리메틸실록산 표면과 상호작용하고, 메틸 및 메틸렌기 사이의 끌림(attraction)에 의해 실현된다. 그 결과 양이온 계면활성제의 분자는 연속적인 층(layer)으로 폴리메틸실록산 입자의 표면을 덮는다. 이 끌림(attraction)은 양이온 게면활성제가 하이드로필리제이터(hydrophilizator)로 작용하는 수용성 배지에서 강화된다.
바람직한 이차 아민은 옥테니딘 디하이드로클로라이드이다. 그것은 그 항균성 작용에서 제4급 암모늄 화합물과 유사하나, 다소 넓은 작용 스펙트럼이다.
그 항균성 효과 외에도, 본 발명의 조성물에서 양이온 계면활성제는 폴리메틸실록산의 소수성 표면을 친수성화시키는 세정제(detergents)로서 작용하여, 폴리메틸실록산의 소수성 표면의 습윤(wetting)을 용이하게 한다. 그러므로, 소수성 폴리메틸실록산의 문제인, 삼출물이 흡수되지 않고 붕대 아래에 급격히 퍼져 피부 마세레이션(maceration) 및 상처에서 염증성 과정의 활성을 촉진하는 문제가 극복되었다. 폴리메틸실록산을 함유하는 알려진 분말 조성물은 상처 삼출물의 표면에 떠있다. 게다가, 그 미셀 촉매 작용 효과 때문에, 양이온 계면활성제는 단백질 분해효소의 활성을 상당히 향상시킨다 (시너지 효과).
본 발명에서 사용될 수 있는 항균성 물질(antimicrobial substance)은 미생물을 죽이거나 그 성장을 억제할 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 항균성 화합물은 박테리아, 바이러스, 균류(fungi), 원생동물(protozoa) 및 다른 미생물에 대해 작용할 수 있다. 항균성 화합물은 미생물의 특정 분류에 대해 선택적 또는 비선택적일 수 있다.
항균성 물질은 바람직하게는 본 발명의 조성물에 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 1.5 내지 8.0 중량%의 양으로 포함된다. 본 발명에서 사용된 항균성 물질은 단일 물질이거나 또는 둘 이상의 물질의 혼합물일 수 있다.
항균성 물질은 하기 화합물의 분류에 속하는 하나 이상의 화합물로부터 선택될 수 있고, 그것은 테트라사이클린(tetracyclines) (예를 들어 미노사이클린(minocycline)), 리파마이신(rifamycins) (예를 들어 리팜피신(rifampicin)), 마크로라이드(macrolides) (예를 들어 에리트로마이신(erythromycin)), 페니실린(penicillins) (예를 들어 나프실린(nafcillin)), 세파로스포린(cephalosporins) (예를 들어 세파졸린(cefazolin)), 다른 베타-락탐 항균제(beta-lactam antibiotics) (예를 들어 이미페넴(imipenem), 아크트레오남(aztreonam), 카르바세펨(carbacephems), 카르바페넴(carbapenems)), 아미노글리코사이드(aminoglycosides) (예를 들어 젠타마이신(gentamicin)), 클로르엠페니콜(chloramphenicol), 설폰아미드(sulfonamides) (예를 들어 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)), 글리코펩티드(glycopeptides) (예를 들어 반코마이신(vancomycin)), 퀴놀론(quinolones) (예를 들어 시프로플록사신(ciprofloxacin)), 푸시딘산(fusidic acid), 니트로이미다졸(nitroimidazoles)(예를 들어 메트로니다졸(metronidazole), 티니다졸(tinidazole), 니모라졸(nimorazole)), 티아졸(thyazoles) (예를 들어 니타졸(nithazole)), 무피로신(mupirocin), 폴리엔(polyenes) (예를 들어 엠포테리신 B(amphotericin B)), 아졸(azoles) (예를 들어 플루코나졸(fluconazole)), 베타-락타마제 억제제(beta-lactamase inhibitors) (예를 들어 설박탐(sulbactam)) 및 옥사졸리디논(oxazolidinones) (예를 들어 리네졸리드(linezolid))를 포함한다. 베타-락탐 항균제는 바람직하게는 클라불란산(clavulanic acid) 또는 이의 염, 설박탐(sulbactam), 또는 타조박탐(tazobactam)과 같은 β-락타마제(lactamase) 억제제와 결합된다. 특히 바람직한 조합은 아목시실린(amoxicillin) 및 클라불라네이트 칼륨(potassium clavulanate)를 포함하는 조성물이다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 항균성 물질은 상기 설명된 양이온 계면활성제를 포함하지 않는다, 즉, 양이온 계면활성제는 바람직하게는 용어 "항균성 물질"의 의미로부터 제외된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 항균성 물질은 메트로니다졸(metronidazole), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 푸시딘산(fusidic acid), 무피로신(mupirocin), 바시트라신(bacitracin), 타이로트리신(tyrothricin), 금속 함유 항균제(metal-containing antimicrobials), 붕소 화합물(compounds of boron), 또는 페니실린(penicillin), 아목시실린(amoxicillin), 옥사실린(oxacillin), 겐타마이신(gentamycin), 리네졸리드(linezolid), 에트리트로마이신(erythromycin), 클린다마이신(clindamycin), 목시플록사신(moxifloxacin), 코-트리목사졸(co-trimoxazole), 테트라사이클린(tetracycline), 반코마이신(vancomycin), 테이코플라닌(teicoplanin), 리팜피신(rifampicin), 포스포마이신(phosphomycin), 티게사이클린(tigecycline), 다프토마이신(daptomycin)과 같은 항혐기성 또는 항-MRSA 활성을 갖는 다른 물질이다.
본 발명에서 사용하기 위한 더욱 더 바람직한 항균성 물질은 메트로니다졸(metronidazole), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 푸시딘산(fusidic acid), 무피로신(mupirocin), 바시트라신(bacitracin), 타이로트리신(tyrothricin), 및 은 및/또는 붕소를 포함하는 화합물이다.
바람직한 항균성 물질은 메트로니다졸(metronidazole), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 푸시딘산(fusidic acid), 무피로신(mupirocin), 바시트라신(bacitracin), 타이로트리신(tyrothricin), 은 화합물(compounds of silver), 붕소 화합물(compounds of boron), 또는 항혐기성 또는 항-MRSA 활성을 갖는 다른 물질이다.
메트로니다졸 (1-(β-hydroxyethyl)-3-methyl-5-nitroimidazole)의 항균성 작용의 스펙트럼은 간단한 미생물, 혐기성 그람 음성 박테리아, 박테로이드(bacteroids) (B. Fragilis 를 포함함), 푸소박테리아(fusobacteria), 혐기성 그람 양성 간균 (Clostridium 를 포함함), 혐기성 그람 양성 구균 (Peptococcus , Peptostreptococcus)을 포함한다. 메트로니다졸은 오랜 시간 동안 치유하지 않은 상처의 치료에서 피부 및 부드러운 조직, 뼈 및 관절의 혐기성 감염에 사용한다 [Gary R., Woo K.Y., "Local Wound Care for Malignant and Palliative Wounds", Advances in Skin & Wound Care: The Journal for Prevention and Healing, 2010, vol. 23, No 9, p. 417-428].
시프로플록사신(Ciprofloxacin)은 다수의 타입의 미생물, 그람 음성 및 그람 양성 모두에 대해 높은 수준의 활성을 지니는 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones)의 대표이다. 시프로플록사신은 눈 및 상처의 염증성 질병의 국지적 치료를 위한 드롭(drops) 및 연고(ointments)에 사용된다 [Donaldson P.M., Pallett A.P., Carroll M.P., "Ciprofloxacin in general practice", BMJ. (Clinical Research Ed.), May 1994, vol. 308, p. 1437].
푸시딘산(Fusidic acid), 바크트로반(baktroban) (무피로신(mupirocin)), 바시트라신(bacitracin), 타이로트리신(tyrothricin) 또한 MRSA에 대한 높은 활성을 갖는 항균성 물질이다.
푸시딘산 (화학식 C31H48O6 ·0.5H2O)은 항박테리아, 박테리아 발육 저지 효과를 가지고, 그것은 박테리아 단백질 합성을 억제한다. 그것은 S. aureus (MRSA를 포함함) 및 S. epidermidis (MRSE를 포함함)의 대부분의 균주를 포함하는 스타필로코커스 속(Staphylococcus spp.)에 대해 효과적이고, 코리네박테리움 속(Corynebacterium spp.), 클라도스포리움 속(Cladosporium spp.)에 대한 활성을 가진다 [Lemaire S., Van Bambeke F., Pierard D., Appelbaum P.C., Tulkens P.M., "Activity of Fusidic Acid Against Extracellular and Intracellular Staphylococcus aureus: Influence of pH and Comparison With Linezolid and Clindamycin", CID, 2011, vol. 52 (Suppl. 7), p. S493-503].
무피로신 (baktroban®)은 박테리아 단백질 합성을 억제하는 항균성 물질이다. 그것은 MRSA를 포함하는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의해 야기되는 감염에 대한 효과적인 살균 제제이다 [Sutherland R., Boon R.J., Griffin K.E. et al., "Antibacterial Activity of Mupirocin (Pseudomonic Acid), a New Antibiotic for Topical Use", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1985,vol. 27(4), p. 495-498].
바시트라신(bacitracin)은 박테리아 B. subtilis의 균주에 의해 생산된 항균제이고, 그것은 많은 미생물에 대해 효과적이다. 전형적으로 그것은 피부, 눈 또는 코의 질병의 치료에 외용제를 위해 사용되며, 그러나 그것은 또한 경구 투여, 주사에 의해 또는 장내 소독제로서 투여될 수 있다. 식품 산업에서 그것은 E700으로 지정되었다 [European Pharmacopoeia 5.0., 2005, p. 1045-1047].
타이로트리신(Tyrothricin)은 바실러스 브레비스(Bacillus Brevis)로부터 유래된 사이클릭 폴리펩티드 항균제이고, 그것은 원칙적으로 그람 양성 박테리아에 대해 효과적이다. 타이로트리신은 그라미시딘(gramicidin)을 함유한다 [Tyrosur® Gel-investigation on Wound Healing Efficacy (2010). Clinicaltrials.gov Identifier: NCT01227759. Latest update: Oct 25th 2010. US National Institute of Health, US National Library of Medicine and US Department of Health & Human Services. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01227759?term=tyrothricin].
금속 함유 항균제의 예는 은, 아연 및 구리, 및 염을 포함하는 그 조합된 형태, 에를 들어 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트 및 페리오데이트(periodate), 담체와의 복합체, 및 다른 형태이다.
은을 포함하는 화합물은 상처 치료, 특히 화상(burns)에 대한 다양한 약제 형태로 널리 사용될 수 있다. 예시적인 은 화합물은 질산은(silver nitrate), 콜로이드성 은(colloidal silver) 및 나노크기 은(nanosized silver)이다.
은 화합물은 바람직하게는 본 발명의 조성물에 조성물의 전체 중량을 기준으로 5.0 중량%까지, 바람직하게는 0.01 내지 3.0 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명에서 사용하기 위한 붕소 함유 항균제의 예는 알칼리 금속 보레이트(alkali metal borate), 알칼리 토금속 보레이트(alkaline earth metal borate), 아민 보레이트(amine borate), 붕산(boric acid) 및 붕산 에스터(boric esters)이다. 이러한 붕소 화합물 중에, 금속 보레이트가 바람직하다. 이들은 소듐 테트라보레이트(sodium tetraborate), 칼슘 실리케이트 보레이트(calcium silicate borate), 소듐 실리케이트 보레이트(sodium silicate borate), 알루미늄 실리케이트 보레이트(aluminum silicate borate), 하이드로보라사이트(hydroboracite), 알루미늄 보레이트(aluminum borate), 구리 보레이트(copper borate), 마그네슘 보레이트(magnesium borate), 철 보레이트(iron borate) 및 아연 보레이트(zinc borate)를 포함한다.
붕소 함유 항균제, 예를 들어 소듐 테트라보레이트(sodium tetraborate)는 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa)에 대한 특이적 항균 활성을 지닌다. 어떤 조성물에서 소듐 테트라보레이트의 또 다른 기능은 상처 내용물(contents)의 pH를 산성 값 (그것은 염증에 의해 야기됨)으로부터 보통, 즉 7.0 보다 적지 않게 바꾸기 위한 것이다.
붕소를 포함하는 화합물은 바람직하게는 본 발명의 조성물에 조성물의 전체 중량을 기준으로 5.0 중량%까지, 바람직하게는 0.01 내지 3.0 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명에 따르면, 조직 성장 활성을 갖는 물질은 세포 성장을 촉진할 수 있고, 그것에 의하여 상처 치유가 가속화될 수 있는 물질이다. 조직 성장 활성을 갖는 물질의 바람직한 예는 아연 화합물(compounds of zinc), 메틸우라실(methyluracil), 및 표피성장인자 (EGF), 섬유아세포 성장인자 (FGF, 예를 들어 닭배아 섬유아세포 유래 성장인자 (CDGF))와 같은 성장인자이다. 더욱 바람직하게는, 조직 성장 활성을 갖는 물질은 메틸우라실(methyluracil) 및 아연 화합물이다.
조직 성장 활성을 갖는 물질은 바람직하게는 본 발명의 조성물에 조성물의 전체 중량을 기준으로 10.0 중량%까지, 바람직하게는 0.01 내지 5.0 중량%의 양으로 포함된다.
아연을 포함하는 화합물은 상처 치유의 나중 단계(later stages)에서 회복 과정에 수반된다. 게다가, 이러한 화합물들은 적당한 항균 활성을 나타낸다 [Bradley M., Cullum N., Nelson E.A. et al., "Systematic reviews of wound care management: (2) Dressings and topical agents used in the healing of chronic wounds", Health Technol. Assess., 1999, vol. 3(17 Pt 2), p. 1-35]. 아연 화합물의 예는 산화 아연(zinc oxide), 황산 아연(zinc sulfate) 및 아연 히알루론산염(zinc hyaluronate)를 포함한다.
메틸우라실(methyluracil)은 그것의 조직 성장 효과에 대해 잘 알려져 있다. 메틸우라실은 핵산의 합성을 자극하고, 그러므로, 세포의 생성을 가속화한다.
국소 마취약(local anesthetics)은 직접적인 마취 활성에 더하여 면역 특성을 가진다. 리도카인(lidocaine)은 접착성(adhesion), 주화성(chemotaxis), 식세포 활동(phagocytosis), 및 호중구 및 대식세포에 의한 과산화물 음이온 및 과산화수소의 생성을 억제한다. 국소 마취약은 호중구 및 대식세포에서 자연 면역과 관련된 기능을 억제할 수 있다 [Azuma Y., Ohura K., "Immunological modulation by lidocaine-epinephrine and prilocaine-felypressin on the functions related to natural immunity in neutrophils and macrophages", Current drug targets. Immune, endocrine and metabolic disorders, 2004, vol. 4(1), p. 29-36]. 리도카인은 연고 《Oflocaine-Darnytsia》에 포함된다. 게다가, 리도카인은 확연한 고통의 경우에 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 리도카인은 본 발명의 분말 조성물에 본 발명의 조성물의 전체 중량을 기준으로 5 중량%까지, 바람직하게는 4 중량%까지, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 3중량%의 양으로 포함될 수 있다. 본 출원에서 참조가 "리도카인"으로 만들어졌을 때, 리도카인의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 리도카인 하이드로클로라이드(lidocaine hydrochloride)가 포함된다.
본 발명에 따른 페노티아진(phenothiazines)은, 본 명세서에서 또한 "페노티아진 유도체"로 언급되었는데, 신경이완성 정신병 약의 한 종류이다. 본 발명에서 사용될 바람직한 페노티아진은 클로르프로마진(chlorpromazine)이다. 클로르프로마진과 같은 페노티아진은 상처 대식세포의 식세포 활성에 대한 예측할 수 없는 자극 효과를 갖는 본 발명의 조성물을 제공한다 [Cheplyaka O.M., ,,Complex therapy of patients suffering with anorectal abscess", Dissertation of PhD, Vinnitsa, 2006, p. 21]. 페노티아진은 본 발명의 분말 조성물에 본 발명의 조성물의 전체 중량을 기준으로 5 중량%까지, 바람직하게는 3 중량%까지의 양으로 포함될 수 있다. 클로르프로마진은 바람직하게는 본 발명의 분말 조성물에 본 발명의 조성물의 전체 중량을 기준으로 2 중량%까지, 더욱 바람직하게는 1.5 중량%까지의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 단백질 분해효소(proteolytic enzymes)는 단백질 분해를 수행하는 효소인데, 즉, 그것은 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬에 아미노산을 함께 연결하는 펩티드 결합의 가수분해에 의해 단백질 이화작용(catabolism)을 시작한다. 단백질 분해효소의 예는 트립신(trypsin), 케모트립신(chemotrypsin), 테릴리틴(terrylitin), 클로스트리디알 콜라게나제(clostridial collagenase)와 같은 미생물 콜라게나제(microbial collagenase), 및 파파인(papain), 브로멜라인(bromelaine) 및 아스퍼라제(asperase)와 같은 식물 또는 균류 유래 프로테아제(protease)를 포함한다.
단백질 분해효소는 제거 전에 분해되는 것이 필요한 많은 양의 괴사성 조직을 갖는 상처의 치료의 경우에 조성물에 첨가될 수 있다. 수술에서 트립신 및 케모트립신과 같은 "부드러운(soft)" 괴사 용해 활성을 갖는 효소, 및 테릴리틴 및 콜라게나제와 같은 미생물 자연(microbial nature)의 더욱 강한 효소가 이용된다. 단백질 분해효소는 본 발명의 분말 조성물에 본 발명의 조성물의 전체 중량을 기준으로 3 중량%까지, 바람직하게는 2 중량%까지의 양으로 포함될 수 있다.
기계화학적 고정화(mechanochemical imobilization)는 활성 성분과 같은 물질이 운반체(carrier) 물질의 표면에 적용되거나 및/또는 부착(고정)되는 공정이다.
본 발명에 따르면, 용어 "기계화학적으로 고정화된(mechanochemically immobilized)"은 활성 성분이 고체 운반체 물질의 입자의 표면에 존재하는 것을 의미한다. 운반체 물질(carrier material)은 본 발명에서 사용된 흡수제(sorbents) 중 하나이며, 즉, 폴리메틸실록산 또는 고분산 실리카이다. 예를 들어, "양이온 계면활성제가 폴리메틸실록산에 기계화학적으로 고정화된다"는 것은 계면활성제 (활성 성분)가 폴리메틸실록산 입자 (고체 운반체 물질)의 표면에 존재한다는 것을 의미한다. 유사하게, "항균성 물질이 고분산 실리카에 기계화학적으로 고정화된다"는 것은 항균성 물질 (활성 성분)이 고분산 실리카 입자 (고체 운반체 물질)의 표면에 존재한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 활성 성분은 나노미터 사이즈의 운반체 물질 입자의 표면에 분자 층(molecular layer)을 형성한다. 그것에 의하여, 활성 성분의 전체 표면은 증가된다. 그러므로, "기계화학적 고정화"의 경우에 그 약리 활성을 발휘하기 위해 준비된 활성 성분 분자의 전체 양은 활성 성분의 더 큰 입자를 함유하는 조성물에서 보다 더 높다.
기계화학적 고정화는 두 측면, 즉 (1) 기계적 공정 (비팅(beating), 마찰(friction), 초음파 등)에 의해 시작된 물리 화학적 공정 또는 화학적 반응인 기계화학적 공정; 및 (2) 고정화를 포함한다. 그러므로, 기계화학적 고정화는 기계적 공정의 도움과 함께 운반체 물질 입자의 표면에 활성 성분의 물리 화학적 고정을 초래하고, 여기에서 충격력(impact forces)과 마찰력(friction forces)은 성분에 힘을 가하여 그것은 서로 기계화학적으로 고정화된다.
기계화학적 고정화는 운반체 물질 입자에 활성 성분의 고른 고정화를 위해 필요한 일정 시간 동안 수행된다. 만약 공정의 시간이 너무 짧으면 그 결과는 성분의 거친 입자의 단순한 혼합물이 될 수 있다.
단계 (b2)에서 고분산 실리카에 항균성 물질의 기계화학적 고정화는 고분산 실리카의 오직 작은 부분(minor part)을 사용하여 수행되는데, 기계화학적 고정화 동안에 고분산 실리카가 압축되고 그것에 의하여 그 흡수 특성이 감소되기 때문이다. 고분산 실리카의 큰 부분(major part)은 단계 (b2)에서 사용되지 않으나, 단계 (b)에서 얻은 기계화학적으로 고정화된 생산물과 단계 (c)에서 기계적으로 혼합된다.
단계 (b2)에서 항균성 물질의 중량 대 고분산 실리카의 중량의 중량비는 바람직하게는 2:1 내지 1:4, 더욱 바람직하게는 1.7:1 내지 1:3, 더욱 더 바람직하게는 1.5:1 내지 1:2, 가장 바람직하게는 1.2:1 내지 1:1.5의 범위이다. 상기 중량비가 상기 언급된 범위에 있다면, 고분산 실리카 입자의 표면은 충분히 커서 항균 작용을 제공하기 위해 쉽게 방출될 수 있는 분리된 분자의 얇은 고른 층으로서 항균성 물질이 입자의 표면에 고정화될 수 있다.
기계화학적 고정화의 공정은 그것이 재료의 혼합을 제공할 수 있고 밀링될 재료에 충격력 및 마찰력을 가할 수 있는 한 임의의 밀(mill)에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 혼합기, 바람직하게는 베인이 있는 고속 혼합기(high-speed mixer with vane)가 이용될 수 있다. 보올 밀(ball mill)을 사용하는 것의 이점은 빠른 고정화인 반면, 혼합기에서 이 공정은 더 많은 시간이 걸린다.
기계화학적 고정화를 수행하기 위해 적절한 예시적인 밀(mill)은 보올 밀(ball mills) 또는 로드 밀(rod mills)과 같은 텀블링 밀(tumbling mills); 교반 보올 밀(agitated ball mills), 플랜터리 밀(planetary mills), 코너스 밀(conus mills), 원심분리 밀(centrifugal mills), VSI 밀, 제트-스트림 밀(jet-streamed mills), 제트-밀(jet-mills), 핀 밀(pin mills), 진동 밀(vibrational mills) 및 베인이 있는 혼합기(mixer with vane), 즉 블레이드(blades) 또는 패들(paddles)이 있는 혼합기이다. 기계화학적 고정화를 수행하기 위해 적합하지 않은 것은 예를 들어 수압 프레스(hydraulic press)인데, 왜냐하면 그것은 밀링된 물질의 고른 배분(even allocation)을 제공할 수 없기 때문이다. 진동 밀, 원심분리 밀, 제트-스트림 밀 및 플랜터리 밀은 그 높은 생산성 때문에 바람직하다. 바람직하게는, 기계화학적 고정화는 보올 밀 또는 진동 밀을 사용하여 수행될 수 있다. 2 리터의 드럼 내부 부피를 가지는 예시적인 보올 밀은 우크라이나 공장 "SlavCeramicRefractory", Slavyansk (www.sko.com.ua/melnici-sharovye.html)에 의해 생산된다.
보올 밀이 사용된다면, 회전 속도는 밀 드럼 내에 보올이 떨어지거나 및/또는 굴러 떨어지게 하기 위하여 선택되어야 한다. 그것에 의하여 보올은 밀링되는 물질에 마찰력에 더하여 충격력을 가할 수 있다. 회전 속도가 너무 느리면, 보올은 밀 안에서 단순히 회전할 것이고 충격력을 가하지 않을 것이다. 그 결과물은 운반체 물질에 활성 제제의 고른 고정화 없이 거칠게 혼합된 혼합물일 것이다. 속도가 너무 빠르면, 보올은 원심력에 의해 드럼의 벽에 붙을 것이고 충격력 또는 마찰력이 가해지지 않을 것이다.
가장 바람직하게는, 기계화학적 고정화는 2 리터의 내부 부피 가지는 자기 드럼(porcelain drum)을 사용하여 보올 밀에서, 1 rev/sec, 즉 60 rpm의 회전 속도로, 20 내지 60분의 시간 동안 수행될 수 있다. 높은 드럼 부피, 예를 들어, 5, 10 또는 50 리터의 부피를 가지는 보올 밀에 대하여, 밀링 시간은 더 높을 수 있고, 예를 들어, 60 내지 120분 일 수 있다. 밀링의 지속이 너무 길면, 운반체 물질 (고분산 실리카 또는 폴리메틸실록산)의 압축이 증가하고, 그것은 그 흡수 품질의 부분적 손실을 이끌 수 있다.
본 발명의 조성물은 운반체 물질에 활성 성분의 "기계화학적 고정화" 때문에 향상된 치유 특성을 나타낸다.
기계화학적 고정화가 일어난다는 사실은 X-레이 분말 회절, 적외선 분광법 및 도 1 및 2에 나타난 바와 같이 공정 전후 다이어그램에 의한 다른 종류의 분석의 방법에 의해 테스트될 수 있다.
본 발명의 조성물은 분말 형태이다. 약 90 중량%의 전체 함량을 갖는 흡수제 폴리메틸실록산 및 고분산 실리카는, 바람직하게는 조성물의 전체 중량의 65 내지 97 중량%, 더욱 바람직하게는 80 내지 95 중량%를 나타내고, 조성물의 분말 기초(basis)를 형성한다. 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질의 하나 또는 둘은 항상 존재하는 조성물의 성분인 반면, 다른 성분 (즉, 조직 성장 활성을 갖는 물질, 리도카인, 페노티아진 유도체 및 단백질 분해효소)는 필요하다면 기초(basis)에 첨가될 수 있다. 결론적으로, 넓은 범위의 함량을 갖는 조성물이 치료의 목적에 따라 제조될 수 있다. 추가적으로, 치료의 목적에 따라 분말 조성물을 적절한 배지에서 조제함에 의하여 서로 다른 액체 및 부드러운 형태가 얻어질 수 있다 (현탁액, 겔, 연고, 드롭 등). 정제(tablets)는 조성물을 첨가제와 혼합하고 그것에 압력을 가함에 의하여 얻을 수 있다. 결국, 내복용 또는 외용의 다양한 의학 물품 (드레싱, 패킷, 캡슐 등)에서 임의의 상술한 형태의 조성물을 포함하는 것이 가능하다.
상처의 치료를 위한 본 발명의 조성물의 효과는 그 흡수 특성 때문에 크다. 큰 상처는 많은 양의 유체(fluid)를 생산한다. 상처 표면으로부터 삼출물의 제거는 괴사성 조직의 독성 분해 산물의 몸으로의 재흡수를 예방하기 위해 필요하다.
탈수(dehydrative), 흡수(sorptive) 및 항균 활성에 덧붙여, 괴사 용해(necrolytic) 특성은 본 발명의 조성물을 화농성 상처의 국소 치료를 위한 "선택의 제제(preparation of choice)"로 만든다. 이것은 부패하는(putrid) 감염에 의해 복합화된 항문과 직장의 농양(anorectal abscesses)에서 화농성 상처의 경우에 특히 적용한다. 괴사성 조적의 배설(rejection) 및 분해(breakdown)를 가속화시키기 위한 조성물의 사용은 반복된 수술적 치료 동안 괴사조직절제술(necrectomy)를 피하게 하고, 드레싱을 포함하는 의학 조작(medical manipualtions)의 수를 감소시킨다.
괴사성 조직에 조성물의 높은 접착력은 특히 화농성 병소(lesion) 영역의 치료에 특히 중요한데, 여기에서 종래 수술 기술에 의해 적절한 위생을 수행하는 것이 어려운데, 화농성 진원지(purulent focus)의 해부학적 위치 및 크기의 본성(nature), 및 염증 과정의 지속 때문이다. 복막후 봉와직염(retroperitoneal phlegmon)이 췌장의 괴사의 배경에 존재할 때 이 조성물을 사용하는 것이 1.8배의 배수(drainage) 시간을 줄일 수 있다. 괴사성 조직의 배설 및 용해를 가속화하기 위한 이 조성물의 사용은 화농성 진원지에서 철저한 정기적 괴사부절제술(thorough regular necrectomy)을 허용한다. 그러므로, 화농성 삼출물의 유동성(fluidity)의 파쇄(fragmentation) 및 강화 때문에 배수를 통한 용해된 조직의 제거가 간소화된다.
당뇨병성 발 증후군(diabetic foot syndrome)의 혼합된 형태의 가장 자리의 결합된 병변은 질병의 특징을 일으키고, 그것은 화농성 괴사성 과정의 분계(delimitation) 메카니즘의 약화를 이끌고, 그것은 이 환자에서 절단(amputation)의 매우 높은 위험을 설명한다. 당뇨병성 발 증후군의 혼합된 형태는 오래 계속된 감염으로 특징지어지고, 동맥 부전증(arterial insufficiency)의 성공적 교정(correction)의 경우에도 그렇다. 이것은 종종 상처 복구 프로세스, 뼈 및 부드러운 조직의 재발성 괴사성 병변 및 메티실린 내성 포도상구균(staphylococci)에 의한 상처 오염의 감속에 그 자체로 나타난다. 본 발명의 조성물에 의한 화농성 염증의 제거는 발의 지지 기능의 보존과 함께 재건 성형 수술을 수행하는 것을 가능하게 한다.
후두, 인두중앙부(oropharynx) 및 하인두(hypopharynx)의 악성 종양의 수술적 치료에서 이 조성물의 사용은 타액(saliva)의 작용을 막고, 그것은 목에서 조직의 용해 특성을 나타내고 구강 및 인두(pharynx)로부터 미소식물(microflora)의 확산에 기여하고, 그것에 의하여 수술후 상처의 치유의 시간을 증가시키는데, 상처 합병증 - 예를 들어 인두 누공(pharyngeal fistulas), 피부 플랩 괴사(skin flap necrosis), 상처 화농(wound suppuration) 및, 결과적으로, 목 혈관 노화(neck vessels arrosion) - 대출혈의 발생을 갖는 내경정맥 및 경동맥의 빈번한 발생 때문이다. 이 조성물은 괴사성 조직으로부터, 심지어 방사선 치료 및 화학치료의 경우에도, 상처를 효과적으로 제거한다. 이 제제를 사용하는 것은 약물 중독 치료(detoxification) 및 조직 항생제 치료(systemic antibiotic therapy)를 위한 필요를 제거하고, 심지어 복합제제 내성 상처 미소식물의 경우에도 그렇다.
이 제제의 사용은 균혈증(bacteremia) 및 패혈증(sepsis)을 포함하는 압박 궤양(pressure ulcers), 봉와직염(cellulitis), 골수염(osteomyelitis), 화농성 관절염(septic arthritis) 및 사이너스 트랙트 또는 농양(sinus tracts or abscesses)의 감염 합병증의 양을 상당히 감소시는 것을 가능하게 한다.
이 발명은 또한 본 발명의 조성물을 생산하는 방법에 관한 것으로, 그것은 두 이형 (적어도 두 스케일(scales)로 수행됨)으로 실현화될 수 있는데, 다시 말하면 제1 측면에 따른 조성물을 생산할 수 있는 본 발명의 제3 측면에 상응하는 산업 스케일 (큰 스케일) 및 제2 측면에 따른 조성물을 생산할 수 있는 본 발명의 제4 측면에 상응하는 약국 스케일 (작은 스케일)이다.
조성물의 산업적 생산은 하기를 포함한다:
(a) 고분산 실리카, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘, 및, 선택적으로, 아연의 염 및/또는 메틸우라실 및/또는 리도카인 및/또는 클로르프로마진, 및/또는 산화 아연 및/또는 단백질 분해효소를 제공하는 단계,
(b) 하기 단계 (b1) 및 (b2) 중 적어도 하나를 수행하는 단계:
(b1) 폴리메틸실록산에 양이온 계면활성제의 기계화학적 고정화,
(b2) 고분산 실리카의 작은 부분 (조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 11 내지 15 중량%)에 항균성 물질 및, 선택적으로, 아연의 염 및/또는 메틸우라실 및/또는 리도카인 및/또는 클로르프로마진의 기계화학적 고정화, 및
(c) 고분산 실리카의 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 큰 부분 (70 내지 95 중량%, 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 85 내지 89 중량%)을 단계 (b)에서 얻은 생산물 및, 필요하다면, 산화 아연 및/또는 단백질 분해효소와 곱게 분산된, 시각적으로 균질한 분말 조성물을 얻기 위해 충분한 시간 동안 혼합하는 단계. 단계 (b1) 및 (b2)는 임의의 순서로 순차적으로 또는 부수적으로 수행될 수 있다.
바람직하게는, 조성물의 산업적 생산은 하기를 포함한다:
(a) 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 양이온 계면활성제 및 항균성 물질, 및, 선택적으로, 아연의 염 및/또는 메틸우라실 및/또는 리도카인 및/또는 클로르프로마진 및/또는 산화 아연 및/또는 단백질 분해효소를 제공하는 단계,
(b) 하기 단계 (b1) 및 (b2)를 수행하는 단계:
(b1) 폴리메틸실록산에 양이온 계면활성제의 기계화학적 고정화,
(b2) 고분산 실리카의 작은 부분 (조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 11내지 15 중량%)에 항균성 물질 및, 선택적으로, 아연의 염 및/또는 메틸우라실 및/또는 리도카인 및/또는 클로르프로마진의 기계화학적 고정화, 및
(c) 고분산 실리카의 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 큰 부분 (70 내지 95 중량%, 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 85 내지 89 중량%)을 단계 (b1) 및 (b2)에서 얻은 생산물 및, 필요하다면, 산화 아연 및/또는 단백질 분해효소와 곱게 분산된, 시각적으로 균질한 분말 조성물을 얻기 위해 충분한 시간 동안 혼합하는 단계. 단계 (b1) 및 (b2)는 임의의 순서로 순차적으로 또는 부수적으로 수행될 수 있다.
설명된 경로는 생산물의 치료적 효과를 향상시키는 것을 가능하게 하는 어떤 신규성을 포함한다. 먼저, 폴리메틸실록산에 양이온 계면활성제의 기계화학적 고정화는 그것을 소수성에서 친수성으로 변형시킨다. 그러므로, 폴리메틸실록산은 삼출물로부터 분리되지 않고 상처 표면에 붙어있다. 그 후, 실리카 입자에 활성 제제의 기계화학적 고정화 때문에 그들은 더 잘 방출될 수 있고, 그 결과, 활성 제제의 활성이 증가한다. 이러한 두 특성은 분명하지 않았으며, 양이온 계면활성제 (항균성) 및 다른 활성 제제 (항균성, 회복, 마취 등)의 알려진 특성의 기초로 예측될 수 없다.
본 발명의 조성물을 얻는 더 간단한 방법 ("약국 경로(pharmacy pathway)")은 폴리메틸실록산, 고분산 실리카, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질의 하나 또는 둘, 및, 추가적으로, 조직 성장 활성을 갖는 물질, 리도카인, 페노티아진 유도체, 단백질 분해효소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 제제를 선택하여 곱게 분산된, 시각적으로 균질한 분말 제제를 얻기 위해 충분한 시간 동안 기계적 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면 방법은 (a) 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 데카메톡신 및 메트로니다졸을 제공하는 단계, (b1) 보올 밀 (혼합 시간 30-60 분, 드럼의 회전 속도 0.5-2 rev/sec) 또는 또 다른 타입의 밀을 사용하여 폴리메틸실록산에 데카메톡신의 기계화학적 고정화; (b2) 보올 밀 (혼합 시간 20-60 분, 드럼의 회전 속도 0.5-2 rev/sec) 또는 또 다른 타입의 밀을 사용하여 고분산 실리카의 작은 부분에 메트로니다졸의 기계화학적 고정화; 및 (c) 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기, 즉 블레이드(blades) 또는 패들(paddles)이 있는 혼합기에서 고분산 실리카의 큰 부분을 단계 (b1) 및 (b2)에서 얻은 생산물과, 곱게 분산된, 시각적으로 균질한 분말 조성물을 얻기 위해 충분한 시간 동안, 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제2 구체예에 따르면 방법은 (a) 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 벤즈알코늄 클로라이드, 무피로신 및 리도카인을 제공하는 단계, (b1) 보올 밀 (혼합 시간 30-60 분, 드럼의 회전 속도 0.5-2 rev/sec) 또는 또 다른 타입의 밀을 사용하여 폴리메틸실록산에 벤즈알코늄 클로라이드의 기계화학적 고정화; (b2) 보올 밀 (혼합 시간 30-60 분, 드럼의 회전 속도 0.5-2 rev/sec) 또는 또 다른 타입의 밀을 사용하여 고분산 실리카의 작은 부분에 무피로신 및 리도카인의 기계화학적 고정화; 및 (c) 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기에서 고분산 실리카의 큰 부분을 단계 (b1) 및 (b2)에서 얻은 생산물과, 곱게 분산된, 시각적으로 균질한 분말 조성물을 얻기 위해 충분한 시간 동안, 혼합하는 단계를 포함한다. 를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 방법은 폴리메틸실록산, 고분산 실리카, 데카메톡신, 메트로니다졸 및 산화 아연을 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기에서 곱게 분산된, 시각적으로 균질한 분말을 얻기 위해 충분한 시간 동안 혼합하는 단계를 포함한다. 고분산 실리카 및 폴리메틸실록산 (즉, 흡수제)의 중량의 합을 기준으로 10 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 50 중량%의 양의 에탄올 또는 물이 혼합 동안 천천히 첨가될 수 있고, 그 후 혼합 후에 조성물을 건조한다.
그의 직접적인 항균 효과를 수반함 없이 조성물은 그 빠르고 확실한 흡수 때문에 미생물의 병원성 특성의 상당한 감소를 초래하고, 그것은 그러므로 화농성 상처의 국소 치료에서 조성물의 치료적 작용과 관련된 본 발명의 중요한 업적을 이룬다.
그러므로, 감염원(infectious agent)의 타입을 고려하면서, 본 발명의 조성물의 항균 활성의 스펙트럼은 그 성분의 타입 및 양을 변화시키는 것에 의하여 넓은 범위에서 수정될 수 있다.
대규모의 미생물 및 독소(toxins)를 흡수하기 위한 제안된 조성물의 다목적 특성을 고려하면서, 그것은 상처뿐만 아니라 감염 원인을 가지는 넓은 범위의 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 구체예들은 하기 적용 방법에 의해 부드러운 조직 및 내장 기관의 화농성-감염 질병뿐만 아니라 인간 및 동물의 감염을 치료하기 위하여 사용될 수 있다:
- 하기 형태 중 하나로 상처 표면에 조성물을 포함하는 약제학적 제제의 적용 - 분말, 겔, 연고(ointment), 페이스트(paste), 및/또는 조성물을 포함하는 붕대 또는 흡수 패키지;
- 현탁액 형태를 직접적으로 또는 배수(drainage)의 도움과 함께 사용하여 내장 기관의 워시아웃(washout) 및/또는 관개(irrigation);
- 액체 형태 또는 정제(tablet) 형태로 조성물을 포함하는 약제학적 제제의 경구 사용;
- 좌약(suppositories) 형태 및/또는 프로브(probe)의 도움과 함께 및/또는 흡입(insufflation)에 의해 조성물을 포함하는 약제학적 제제의 직장 삽입(rectal insertion);
- 임균(gonococci), 트리코모나스(trichomonases) 및 다른 감염에 의해 유발된 요도염(urethritis)를 치유하기 위한 조성물의 현탁액의 요도내 (요도를 통해) 삽입.
본 발명에 따른 조성물의 적용의 제형 및 방법은 넓은 범위에서 변화될 수 있다.
예를 들어, 상기에서 설명된 사용 방법에 더하여, 분말(powder)이 감염된 화상 표면의 치료를 위한 컴부스티올로지(combustiology)에서, 또는 턱과 얼굴 영역에서 부패한 괴사성 봉와직염(putrid necrotizing phlegmons) 및 수암(noma)의 치료를 위한 턱과 얼굴 수술에서 사용될 수 있다.
분말 형태의 조성물은 암 수술 후 타액이 상처로 들어가 합병증이 일어났을 때 후두(larynx) 또는 후두인두(laryngopharynx) 절제술(resection) 동안 사용될 수 있다. 분말은 직장(rectum) 및 대장의 질병 치료 목적으로 취입기(insufflator)의 도움으로 직장으로 삽입될 수 있다 (결장 흡수(colonosorption)).
본 발명의 약제학적 제제는 캐비티(cavities)의 세척을 위해 직접적으로 또는 드레인관을 통해, 경구적으로 (장내흡수(enterosorption)), 일종의 좌약으로 직장에, 취입기 또는 드레인관에 의해 (결장 흡수), 및 컨테이너(containers)를 통한 내부 장기로의 전달 등에 의해, 아플리케 (vulnerosorption)로서 사용될 수 있다.
1-4 중량%의 농도의 본 발명의 조성물의 현탁액 형태의 약제학적 제제는 목, 구강 및/또는 치아의 염증 질병 동안 헹구기 위해 사용될 수 있다. 이 조성물은 직장 및 대장, 복강의 장기의 염증성 질병 (예를 들어, 복막염, 복강내 및 췌장성 농양, 췌장괴사 후 합병증, 복막외 봉와직염), 자궁 및 자궁 부속기, 방광, 흉막, 뼈 (골수염) 및 다른 내장 장기의 염증성 질병의 치료를 위한 배수(drainage), 프로브(probe) 및/또는 임의의 다른 수단에 의해 삽입될 수 있다. 비뇨기 및 성병 환자(practice)에서 이 조성물의 현탁액은 임균(gonococci), 트리코모나스(trichmonases) 및 다른 감염에 의해 야기되는 요도염(urethritis)을 치유하기 위해 요도내 (요도를 통해) 삽입된다. 이 조성물을 포함하는 약제학적 제제는 눈의 전방부의 질병의 치료를 위해 드롭(drops)의 형태로 사용될 수 있다.
예를 들어, 급성 장폐색(acute intestinal obstruction)의 수술적 치료 동안, 장의 내전(adducent) 및 외전(abducent) 섹션은 깨끗이 스커리지(scourage) (물을 씻어냄) 되기 전에 1-4% 현탁액으로 세척될 수 있다. 장의 내전 섹션에서 문합의 시행 전에, 이 조성물의 1-4% 현탁액의 150-300 ml이 삽입되고 거기에 남을 수 있다.
용법의 또 다른 방법은 수술중 설정된 배수(drainage)를 통해 이 조성물의 현탁액에 의한 수술후 세척이다. 만성 골수염(chronic osteomyelitis)의 누공(fistular) 형태의 치료를 위한 외상 수술에서, 이 조성물의 1-4% 현탁액이 누공의 외부 구멍으로 삽입되어 염증 변화의 완전한 제거를 달성할 수 있다.
이 조성물의 현탁액은 또한 식중독(food intoxication), 급성 장폐색 및 임의의 다른 병인(etiology), 예를 들어, 바이러스에 의한 중독(intoxications)의 치료 동안 장내흡수제(enterosorbent)로서 경구적으로 사용될 수 있다. 중독의 경우에, 치료는 이 조성물의 1-3% 현탁액으로 위 및 장의 세척으로 시작되고, 그 후 그것은 경구적으로 적용된다.
현탁액에서보다 높은 조성물의 농도를 갖는 약제학적 제제의 부드러운 형태 (겔, 연고 등)는 상처의 국소 치료 및 피부의 농가진성(impetiginous) 질병을 위해 사용될 수 있다. 특히, 여드름(acne)의 치료를 위하여 약제학적 제제는 이 조성물의 15% 수분 겔로서 사용될 수 있다. 연고(ointment) 형태에서 이 조성물을 포함하는 약제학적 제제는 얼굴에서 모낭염(folliculitis) 및 모창(sycosis) 및/또는 화장품의 무분별한(irrational) 적용에 의해 유발된 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
치질(hemorrhoids), 직장염(proctitis), 항문직장 농양 (anorectal abscess) 또는 열항(anal fissures)의 치료를 위한 항문병학(proctology)에서 이 약제학적 제제는 본 발명의 조성물을 포함하는 좌약의 직장 삽입에 의해 사용될 수 있다.
이 조성물을 포함하는 좌약은 또한 부인과 수술(gynecological surgeries)을 포함할 수 있는 수술의 전후 위생, 비특이적 백선균(trichomonal) 및 진균(fungal) 질염(colpitis), 질염(vaginitis), 외음염(vulvitis), 자궁염(metritis), 자궁주위염(parametritis), 난관염(salpingitis)을 위하여 질내로 삽입될 수 있다.
정제(tablet) 및/또는 장내흡수제(enterosorbent)의 형태의 이 조성물을 포함하는 약제학적 제제는 인두염(pharyngitis), 또는 편도염(tonsillitis)의 치료를 위해 사용될 수 있고, 또는 치은염(gingivitis) 및 구내염(stomatitis)의 경우에 구강에서 해결을 위한 경구 붕해(disintegrating) 정제로서 사용될 수 있다.
예를 들어 치주염(periodontitis)에 대한 파로덴티엄(parodentium)의 국소 치료 동안 구강 의학(stomatology)에서, 소독 용액(antiseptic solutions), 팅크(tincture) 및 허브 추출물과 같은 적절한 물질을 본 발명의 조성물과 혼합하는 것에 의하여 즉흥적으로(ex tempore) 준비된 약제학적 제제의 페이스트(pastes)의 형태가 사용될 수 있다. 파생된 페이스트는 치과적 적용 및 울트라포레시스(ultraphoresis)를 위해 사용될 수 있다.
분말 형태 및 다른 형태의 조성물은 전달 또는 그 유통 기한의 연장을 위해 컨테이너 (캡슐) 안에 위치할 수 있다. 이 조성물은 배수 붕대(drainage bandages), 플라스터(plasters) 및 다른 붕대 수단과 통합될 수 있다.
이 약제학적 제제의 상기 언급된 형태는 즉흥적으로 (ex tempore) (현탁액) 뿐만 아니라 필수적인 적절한 첨가제(excipients)를 첨가함에 의한 공장 생산 (현탁액, 겔, 연고, 드롭, 정제, 컨테이너, 붕대 등)에 의해 생산될 수 있다.
예를 들어, 분말 조성물의 현탁액을 즉석으로 제조하기 위하여, 이 조성물은 주사(injection)를 위해 물 또는 I.V. 유체에 그것이 완전히 분산될 때까지 분산될 수 있다.
연고를 얻기 위하여, 이 분말 제제는 연고 베이스에 분산될 수 있고, 그것은 바람직하게는 친수성이다 (예를 들어 PEGs와 다른 분자량, 프록사놀(proxanol), 글리세린(glycerin) 등의 혼합물).
겔 형태는 이 분말 조성물을 젤라틴, 콜라겐, 녹말, 펙틴, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아마이드, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐 알코올, 알지네이트, 셀룰로오스 유도체 및 다른 겔-형성 폴리머의 하이드로젤에 분산시키는 것에 의하여 얻을 수 있다.
정제를 얻기 위하여 이 분말 조성물은 과립 형성을 수행하기 전에 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 녹말, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 다른 첨가제(additives)와 혼합될 수 있다.
좌약은 녹은 베이스에서 이 분말 제제를 곱게 분포시키는 것에 의하여 얻을 수 있고, 그것은 첨가제 및 필요하다면 유화제(emulsifiers)로서 카카오 버터(cacao butter), 글리세린 및 젤라틴의 알로이(alloys), 파라핀(paraffin) 및 카카오 버터 또는 다른 조합을 포함한다.
이 분말 조성물의 전달을 위한 컨테이너(containers)는 다공성 비용해성(indissolvable) 또는 생체분해성(biodegradable) 재료 (예를 들어 젤라틴, 폴리락트산으로부터 얻은 유도체 및 다른 재료)로부터 제조될 수 있다. 수술 붕대를 제조하기 위하여 이 분말 조성물은 직물 재료로 압축되거나 또는 조성물로 관통성 패키지를 채우거나 또는 적절한 공정을 위한 기술을 사용함에 의할 수 있다.
본 발명의 조성물은 화농성(purulent) 및 괴사성(necrotic) 상처의 국소 치료에 사용될 수 있다. 현대 수술에서 가장 어려운 과제(tasks) 중 하나는 손상된 혈액 공급 및 신경 분포의 조건에서 부드러운 조직 혐기성 감염 및 비치유 상처 및 궤양의 국소 치료이다. 환자는 종종 조직의 급격한 붕괴, 상처의 느린 제거, 및 감염 및 염증 과정의 일반화 (SIRS, sepsis)와 같은 문제를 가진다. 이러한 문제의 이유는, 예를 들어, 미소 순환의 장애 (당뇨병 맥관장애, 아테롬성 동맥경화증), 또는 면역 억제 (종양학, 화학치료법, 방사능 치료 등)가 될 수 있다.
상처 치유의 제1 단계에서 보통의 약은 상처에서 감염의 억제, 괴사성 조직의 거부 반응(rejection)의 과정의 활성, 및 미생물 및 조직 부패(decay)의 산물의 흡수와 함께 상처 유체의 배출(evacuation)을 표적하기 위해 사용된다.
상처 삼출물의 흡수, 조직 및 미생물 부패 산물은 상처 치유의 제1 단계에서 상처의 치료의 주요 목표 중 하나이다. 실용적인 흡수(sorption)는 일종의 몸의 흡수 해독이고, 그것은 상처로부터 독소를 제거함에 의하여 치유를 가속화한다.
상처 과정의 제1 단계에서 화농성 상처의 치료에서 나노 크기 흡수제(sorbents)를 포함하는 본 발명의 조성물의 이점은 그들이 상처 표면에 잘 보내진다(register)는 점, 단백질, 미생물 및 독소가 비가역적으로 흡수된다는 점; 및 물이 흡수된다는 점이다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 체온에서 녹고 상처 구멍(cavity)의 아래로 흘러내릴 수 있고, 단백질 및 미생물을 흡수할 수 없고, 그리고 상처 삼출물에 의해 희석될 수 있는 연고(ointments)와 비교하여 향상된 특성을 제공한다.
혐기성 감염 및 패혈증(sepsis)이 겹친 항문직장 농양 환자의 복합 치료에 본 발명의 조성물의 사용은 상처 치유의 제1 단계의 기간을 감축시키며, 이는 괴사성 조직으로부터 급격한 상처 제거 때문인데, 상처의 미생물 오염을 줄이고, 그것은 입원 기간 및 치사율 지수를 감소시킨다.
특히, 본 발명의 조성물은 부패한 감염이 겹친 급성 골반직장의 말굽모양 외괄약근 농양(acute pelviorectal horseshoe-shaped extrasphincteric abscess), 골반직장의 농양(pelviorectal abscess), 크라일 수술(Crile's surgery) 후 상처, 천골 영역의 욕창(bedsore), 견갑골사이 영역의 옹(Carbuncle), 종부(calcaneal region)의 상처 및 당뇨병성 발 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 감염성 설사증(infectious diarrhea)의 치료에 사용될 수 있고, 여기에서 흡수제(sorbents)는 스툴(stool)의 결합제(binders)로서 작용할 수 있다. 설사증(diarrhea)의 치료에서 이 조성물의 작용은 세균 및 독스의 제거 때문에 주로 항생이다. 그러므로, 이 조성물은 카르베페넴(carbepenem) 내성 설사증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 MRSA에 의해 야기되는 감염, 예를 들어 폐렴(pneumonia)의 치료에 사용될 수 있다. 폐렴은 본 발명의 조성물을 의학 살린(saline) 용액에 희석시키고 그 결과로 초래된 제제를 분무기를 사용하여 흡입하는 것에 의하여 치료될 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 약제학적 제제는 황색포도상구균(staphylococcus aureus), 메티실린 내성 황색포도상구균 (methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA), 멀티 내성 그람음성 박테리아(multi-resistant gram-negative bacteria), 장내세균 (예를 들어, 대장균(escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아(klebsiella pneumonia), 클렙시엘라 옥시토카(klebsiella oxytoca), 엔테로박터 클로아캐(enterobacter cloacae), 프로테우스 미라빌리스(proteus mirabilis), 모르가넬라 모르가니(morganella morganii), 세라티아 마르세센스(serratia marcescens), 시트로박터 프레운디(citrobacter freundii)), 및 비발효 박테리아 (예를 들어, 슈도모나스 에어루지노사(pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우만니(acinetobacter baumannii), 슈도모나스(pseudomonas))에 의해 야기되는 감염의 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "분말(powder)"은 다른 식으로 정의되지 않는다면, 흔들거나 기울여졌을 때 자유롭게 흐를 수 있는 많은 수의 매우 고운 입자로 구성된 건조한, 벌크(bulk) 고체를 의미한다. 분말의 입자 크기는 바람직하게는 10 내지 2,000 nm, 더욱 바람직하게는 50 내지 1,000 nm, 더욱 더 바람직하게는 100 내지 500 nm이다.
본 발명에 따르면, 입자의 크기는 입자의 체적등가직경(volume equivalent diameter), 즉, 입자로서 같은 부피를 가지는 구형 입자의 직경으로 정의된다. 입자 크기는 광자 산란 분광법 (photon correlation spectroscopy, PCS)에 의해 측정될 수 있다. PCS는 입자 크기 및 그 입자 크기 분포 (particle size distribution, PSD)를 측정하는 일반적인 방법이다. 대개 오직 하나의 정확한 입자 사이즈를 갖는 이상적인 분말은 존재하지 않는다. 그러므로, 본 발명에 따른 "100 nm"와 같은 특정 입자 크기는 PSD로부터 얻을 수 있는 입자의 평균 크기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포함하는(comprising)"은 다른 식으로 정의되지 않는다면 "~로 필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)"의 의미 및 "~로 이루어지는(~consisting of)"의 의미를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 용어 "포함하는"은 또한, 좁은 의미에서, "~로 필수적으로 이루어지는"으로 또는, 더 좁은 의미에서, "~로 이루어지는"으로 이해될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "~로 필수적으로 이루어지는"은 다른 식으로 정의되지 않는다면, 조성물이 조성물의 특성에 영향을 미치지 않는 추가적인 성분을 함유할 수 있다는 것을 의미하고, 여기에서 바람직하게는, 추가적인 선택적 성분은 각각의 조성물의 전체 중량에 관한 중량에 대해 10 중량% 이상이 아닌, 바람직하게는, 5 중량% 이상이 아닌, 더욱 바람직하게는, 2 중량% 이상이 아닌, 더욱 바람직하게는 1 중량% 이상이 아닌 양으로 함유된다.
본 발명에서 "양이온 계면활성제(cationic surfactant)"와 같은 일반 용어로서 물질이 사용되고, "에토늄, 데카메톡신, 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 미라미스틴 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된"과 같은 구체적인 물질의 리스트 "로 이루어진 군으로부터 선택된" 이 일반 용어가 언급될 때, 본 발명의 조성물은 특별히 언급된 것을 제외하고 일반 용어 아래에 들어가는 임의의 다른 물질을 함유하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "큰 부분(major part)"은 다른 식으로 정의되지 않는다면 "50 중량% 이상", 바람직하게는 "70 중량% 이상"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 유사하게, 본 명세서에서 사용된 용어 "작은 부분(minor part)"은 다른 식으로 정의되지 않는다면 "50 중량% 미만", 바람직하게는 "70 중량% 보다 크지 않음"을 의미한다.
본 발명이 상기 바람직한 구체예에 제한되지 않으며, 다양한 변경 및 수정이 통상의 기술자에게 인식될 것임은 자명하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 아이템(items)으로 특징지어진다:
1. 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 하기 조건의 적어도 하나를 만족하는 분말 형태의 조성물:
a) 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고; 그리고
b) 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
2. 아이템 1에 있어서, 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제를 포함하는 조성물로서, 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하는 조성물.
3. 아이템 2에 있어서, 상기 조성물은 항균성 물질을 더 포함하는 조성물.
4. 아이템 1에 있어서, 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자 및 항균성 물질을 포함하는 조성물로서, 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유하는 조성물.
5. 아이템 4에 있어서, 상기 조성물을 양이온 계면활성제를 더 포함하는 분말 형태의 조성물.
6. 아이템 1에 있어서, 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 양이온 계면활성제 및 항균성 물질을 포함하는 조성물.
7. 아이템 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 하기 조건의 적어도 하나를 만족하는 조성물:
a) 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 양이온 계면활성제를 가지고; 그리고
b) 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 고분산 실리카의 부분의 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 항균성 물질을 가진다.
8. 아이템 1에 있어서, 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 양이온 계면활성제 및 항균성 물질을 포함하는 분말 형태의 조성물로서,
a) 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고, 그리고
b) 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
9. 아이템 8에 있어서,
a) 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 양이온 계면활성제를 가지고, 그리고
b) 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 상기 고분산 실리카의 부분의 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 항균성 물질을 가지는, 조성물.
10. 아이템 7 또는 9에 있어서, 상기 항균성 물질이 기계화학적으로 고정화된 상기 고분산 실리카의 부분은 상기 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 11 내지 15 중량%인 조성물.
11. 아이템 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산; 및
0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;를 포함하는 조성물.
12. 아이템 11에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 70.0 중량%의 고분산 실리카;
20.0 내지 45.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.8 내지 2.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 1.5 내지 8 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;를 포함하는 조성물.
13. 아이템 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카,
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산,
0.2 내지 4.0 중량%의 양이온 계면활성제, 및
0.5 내지 10 중량%의 항균성 물질을 포함하는 조성물.
14. 아이템 13에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 70.0 중량%의 고분산 실리카,
20.0 내지 45.0 중량%의 폴리메틸실록산,
0.8 내지 2.0 중량%의 양이온 계면활성제, 및
1.5 내지 8 중량%의 항균성 물질을 포함하는 조성물.
15. 아이템 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 조직 성장 활성을 갖는 물질, 리도카인(lidocaine), 페노티아진(phenothiazine) 유도체, 단백질 분해효소(proteolytic enzymes) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 제제(agent)를 더 포함하는 조성물.
16. 아이템 15에 있어서, 상기 조성물은 하기 제제(agents) 중 적어도 하나를 포함하는 조성물:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
17. 하기를 포함하는 분말 형태의 조성물:
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;
및 추가적으로 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
18. 아이템 17에 있어서, 하기를 포함하는 조성물:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양이온 계면활성제;
0.5 내지 10 중량%의 항균성 물질;
및 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
19. 아이템 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분산 실리카 및 상기 폴리메틸실록산의 합은 조성물의 전체 중량의 65 내지 97 중량%, 바람직하게는 80 내지 95 중량%를 나타내는 조성물.
20. 아이템 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분산 실리카는 건식 실리카(fumed silica), 습식 실리카(precipitated silica), 콜로이드성 무수 실리카(colloidal anhydrous silica), 실리카겔(silicagel), 사일로이드(Syloid), 에어로실(Aerosil) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
21. 아이템 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 양이온 계면활성제는 모노(mono)- 또는 비스(bis)-제4급 암모늄 화합물(quaternary ammonium compounds)로부터 선택된 것인 조성물.
22. 아이템 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 양이온 계면활성제는 에토늄(ethonium), 데카메톡신(decamethoxine), 옥테니딘 디하이드로클로라이드(octenidine dihydrochloride), 염화 벤즈알코늄(benzalkonium chloride), 미라미스틴(myramistine) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
23. 아이템 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 항균성 물질은 하기 물질 중 하나로부터 선택된 것인 조성물: (a) 메트로니다졸(metronidazole), (b) 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 예를 들어 시프로플록사신(ciprofloxacine), (c) 푸시딘산(fusidic acid), (d) 무피로신(mupirocin), (e) 바시트라신(bacitracin), (f) 타이로트리신(tyrothricin), (g) 은 화합물(compounds of silver), (h) 붕소 화합물(compounds of boron) 및 이의 조합.
24. 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법:
(a) 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘을 제공하는 단계;
(b) 하기 단계 (b1) 및 (b2) 중 적어도 하나를 수행하는 단계:
(b1) 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 양이온 계면활성제를 보유하는 일차 폴리메틸실록산 입자를 형성하는 단계; 및
(b2) 고분산 실리카 입자의 작은 부분(minor part)을 사용하여 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자를 형성하는 단계; 및
(c) 고분산 실리카 입자의 큰 부분(major part)을 단계 (b)에서 얻은 생산물과 혼합하는 단계.
25. 아이템 24에 있어서, 상기 양이온 계면활성제는 단계 (a)에서 제공되고, 그 표면 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 양이온 계면활성제를 보유하는 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 단계 (b2)에서 형성되고, 그리고 모든 상기 고분산 실리카 입자는 단계 (c)에서 이용되는 것인 방법.
26. 아이템 24에 있어서, 상기 항균성 물질은 단계 (a)에서 제공되고, 그리고 상기 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 사용하여 그 표면 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자는 단계 (b1)에서 형성되는 것인 방법.
27. 아이템 24에 있어서, 상기 양이온 계면활성제 및 항균성 물질은 단계 (a)에서 제공되는 것인 방법.
28. 아이템 27에 있어서, 단계 (b1)이 수행되고, 단계 (b2')에서 고분산 실리카 입자의 작은 부분이 항균성 물질과 혼합되고, 그리고 단계 (c)에서 고분산 실리카 입자의 큰 부분이 단계 (b1) 및 (b2')에서 얻은 생산물과 혼합되는 것인 방법.
29. 아이템 27에 있어서, 단계 (b1)이 수행되고, 그리고 단계 (c)에서 모든 상기 고분산 실리카 입자는 단계 (b1)에서 얻은 생산물 및 항균성 물질과 혼합되는 것인 방법.
30. 아이템 27에 있어서, 단계 (b2)가 수행되고, 단계 (b1')에서 폴리메틸실록산 입자가 양이온 계면활성제와 혼합되고, 그리고 단계 (c)에서 고분산 실리카 입자의 큰 부분이 단계 (b1') 및 (b2)에서 얻은 생산무로가 혼합되는 것인 방법.
31. 아이템 27에 있어서, 단계 (b2)가 수행되고, 단계 (c)에서 고분산 실리카 입자의 큰 부분이 단계 (b2)에서 얻은 생산물, 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제와 혼합되는 것인 방법.
32. 아이템 24에 있어서, 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법:
(a) 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 양이온 계면활성제 및 항균성 물질을 제공하는 단계;
(b) 하기 단계 (b1) 및 (b2)를 수행하는 단계:
(b1) 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 양이온 계면활성제를 보유하는 일차 폴리메틸실록산 입자를 형성하는 단계, 및
(b2) 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 사용하여 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자를 형성하는 단계; 및
(c) 고분산 실리카 입자의 큰 부분을 단계 (b)에서 얻은 생산물과 혼합하는 단계.
33. 아이템 27 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 큰 부분은 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 70 내지 95 중량%, 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 85 내지 89 중량%를 나타내고, 남아있는 고분산 실리카 입자는 단계 (b2)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 형성하는 것인 방법.
34. 아이템 24 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카,
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산, 및
0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
35. 아이템 34에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 70.0 중량%의 고분산 실리카,
20.0 내지 45.0 중량%의 폴리메틸실록산, 및
0.8 내지 2.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 1.5 내지 8 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
36. 아이템 27 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카,
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산,
0.2 내지 4.0 중량%의 양이온 계면활성제, 및
0.5 내지 10 중량%의 항균성 물질을 포함하는 것인 방법.
37. 아이템 36에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로,
35.0 내지 70.0 중량%의 고분산 실리카,
20.0 내지 45.0 중량%의 폴리메틸실록산,
0.8 내지 2.0 중량%의 양이온 계면활성제, 및
1.5 내지 8 중량%의 항균성 물질을 포함하는 것인 방법.
38. 아이템 24 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 조직 성장 활성을 갖는 물질, 리도카인, 페노티아진 유도체, 단백질 분해효소 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 제제를 더 포함하는 것인 방법.
39. 아이템 38에 있어서, 상기 조성물은 하기 제제 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
40. 아이템 38 또는 39에 있어서, 단계 (b2)에서 형성된 고분산 실리카의 일차 입자는 그 표면에 항균성 물질, 및 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질을 보유하는 것인 방법.
41. 아이템 40에 있어서, 단계 (b2)에서 형성된 고분산 실리카의 일차 입자는 그 표면에 항균성 물질, 및 아연의 염(salts of zinc), 메틸우라실(methyluracil), 리도카인 및 클로르프로마진(chloropromazine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질을 보유하는 것인 방법.
42. 아이템 38 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c)에서 고분산 실리카의 큰 부분은 단계 (b1) 및 (b2)에서 얻은 생산물, 및 산화 아연 및 단백질 분해효소로부터 선택된 적어도 하나의 성분과 혼합되는 것인 방법.
43. 아이템 24 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b1) 및 (b2)에서 일차 입자 또는 그 응집체의 형성은 각각의 성분을 밀링(miling)하는 것에 의해 달성되는 것인 방법.
44. 아이템 43에 있어서, 상기 밀링은 보올 밀(ball mill) 또는 진동 밀(vibrational mill)을 사용하여 수행하는 것인 방법.
45. 아이템 44에 있어서, 단계 (b1)에서 상기 밀링은 보올 밀(ball mill)을 사용하여 수행되고, 밀링 시간은 30-60 분이고, 그리고 드럼의 회전 속도는 0.5-2 rev/sec인 것인 방법.
46. 아이템 44 또는 45에 있어서, 단계 (b2)에서 상기 밀링은 보올 밀(ball mill)을 사용하여 수행되고, 밀링 시간은 20-60 분이고, 그리고 드럼의 회전 속도는 0.5-2 rev/sec인 것인 방법.
47. 아이템 24 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c)는 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
48. 아이템 24 내지 47 중 어느 하나에 있어서,
단계 (b1)에서 양이온 계면활성제는 폴리메틸실록산 입자에 기계화학적으로 고정화되고; 그리고
단계 (b2)에서 항균성 물질, 및 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질은 고분산 실리카 입자에 기계화학적으로 고정화되는 것인 방법.
49. 하기를 기계적 혼합하는 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;
및 추가적으로 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
50. 아이템 49에 있어서, 하기를 기계적으로 혼합하는 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
0.2 내지 4.0 중량%의 양이온 계면활성제;
0.5 내지 10 중량%의 항균성 물질;
및 하기 제제 중 적어도 하나:
0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
51. 아이템 49 또는 50에 있어서, 상기 혼합은 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
52. 아이템 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 고분산 실리카 입자 및 폴리메틸실록산의 중량의 합을 기준으로 25 내지 50 중량%의 양의 에탄올 또는 물을 혼합 동안 서서히 첨가하고, 그리고 혼합 후에 상기 조성물을 건조하는 것인 방법.
53. 아이템 24 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고분산 실리카 및 폴리메틸실록산의 합은 조성물의 전체 중량의 65 내지 97 중량%, 바람직하게는 80 내지 95 중량%를 나타내는 것인 방법.
54. 아이템 24 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분산 실리카는 건식 실리카(fumed silica), 습식 실리카(precipitated silica), 콜로이드성 무수 실리카(colloidal anhydrous silica), 실리카겔(silicagel), 실로이드(Syloid), 에어로실(Aerosil) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
55. 아이템 24 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 양이온 계면활성제는 모노(mono)- 또는 비스(bis)-제4급 암모늄 화합물(quaternary ammonium compounds)로부터 선택된 것인 방법.
56. 아이템 55에 있어서, 상기 양이온 계면활성제는 에토늄(ethonium), 데카메톡신(decamethoxine), 옥테니딘 디하이드로클로라이드(octenidine dihydrochloride), 염화 벤즈알코늄(benzalkonium chloride), 미라미스틴(myramistine) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
57. 아이템 24 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 항균성 물질은 하기 물질 중 어느 하나로부터 선택된 방법: (a) 메트로니다졸(metronidazole), (b) 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 예를 들어 시프로플록사신(ciprofloxacine), (c) 푸시딘산(fusidic acid), (d) 무피로신(mupirocin), (e) 바시트라신(bacitracin), (f) 타이로트리신(tyrothricin), (g) 은 화합물(compounds of silver), (h) 붕소 화합물(compounds of boron) 및 이의 조합.
58. 아이템 24 내지 57 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물.
59. 아이템 1 내지 23 또는 58 중 어느 하나에 따른 조성물인 약제학적 제제 또는 상기 조성물을 포함하는 약제학적 제제.
60. 아이템 1 내지 23 또는 58 중 어느 하나에 따른 조성물인 아이템 59에 따른 약제학적 제제.
61. 분말, 현탁액(suspension), 겔(gel), 연고(ointment), 드롭(drops), 좌제(suppository) 또는 정제(tablet) 형태의, 아이템 59 또는 60에 따른 약제학적 제제.
62. 아이템 59 내지 61 중 어느 하나에 따른 약제학적 제제를 포함하는, 드레싱(dressing), 패킷(packets) 또는 캡슐(capsules)로 이루어진 군으로부터 선택된 의학 물품.
63. 화농성 상처 및 괴사성 상처의 치료에 사용하기 위한, 아이템 1 내지 23 또는 58 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 아이템 59 내지 61 중 어느 하나에 따른 약제학적 제제.
64. 턱과 얼굴 영역에서 감염된 화상 표면(infected burn surfaces), 부패한 괴사성 봉와직염(putrid necrotizing phlegmons) 및 수암(noma), 암 수술 후 후두 또는 후두인두 절제술 동안의 상처, 목, 구강 및/또는 치아의 염증성 질병, 인두염(pharyngitis), 편도염(tonsillitis), 치은염(gingivitis) 및 구내염(stomatitis), 치주염(periodontitis), 치과적 응용 및 울트라포레시스(ultraphoresis), 직장, 대장 및 복강의 장기의 질병, 복막염(peritonitis), 복강내 및 췌장성 농양(abscesses), 췌장괴사(pancreatonecrosis) 후 합병증, 복막외 봉와직염(extraperitoneal phlegmons), 자궁 및 자궁 부속기(uterine adnexa), 방광, 흉막, 뼈 및 다른 내장 장기의 염증성 질병, 골수염(osteomyelitis), 임균(gonococci), 트리코모나스(trichomonases) 및 다른 감염에 의해 야기되는 요도염(urethritis), 눈의 전방부의 질병, 외상 수술(traumatic surgery)에서 누공(fistular), 식중독, 급성 장폐색(acute intestinal obstruction) 및 바이러스에 의한 중독(intoxications), 얼굴에서 피부, 여드름, 모낭염(folliculitis) 및 모창(sycosis)의 상처 및 농가진성(impetiginous) 질병 및/또는 화장품의 분별없는(irrational) 적용에 의해 유발된 질병, 치질(hemorrhoids), 직장염(proctitis), 항문직장 농양(abscesses), 열항(anal fissures), 부인과 수술 후 상처, 비특이적 백선균(trichomonal) 및 진균(fungal)에 의한 질염(colpitis), 질염(vaginitis), 외음염(vulvitis), 자궁염(metritis), 자궁주위염(parametritis), 난관염(salpingitis), 감염성 설사증(infectious diarrhea), 황색포도상구균(staphylococcus aureus), 메티실린 내성 황색포도상구균(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA), 멀티내성 그람음성 박테리아, 장내세균(enterobacteriaceae) 및 비발효 박테리아에 의해 야기되는 감염의 치료에 사용하기 위한, 아이템 1 내지 23 또는 58 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 아이템 59 내지 61 중 어느 하나에 따른 약제학적 제제.
65. 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제를 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하는 조성물.
66. 아이템 65에 있어서, 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하는 조성물.
67. 아이템 65 또는 66에 있어서, 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제를 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 양이온 계면활성제를 가지는 분말 형태의 조성물.
68. 아이템 67에 있어서, 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제가 폴리메틸실록산에 기계화학적으로 고정화된 조성물.
69. 아이템 65 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기를 포함하는 조성물:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
90.0 내지 99.8 중량%의 폴리메틸실록산, 및
0.2 내지 10 중량%의 양이온 계면활성제.
70. 아이템 69에 있어서, 상기 조성물은 하기를 포함하는 조성물:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
95.0 내지 99.0 중량%의 폴리메틸실록산, 및
1 내지 5.0 중량%의 양이온 계면활성제.
71. 아이템 65 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 고분산 실리카 및/또는 상기 양이온 계면활성제와 다른 항균성 물질을 함유하지 않는 조성물.
72. 아이템 65 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제로 이루어진 조성물.
73. 아이템 65 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 양이온 계면활성제는 모노- 또는 비스-제4급 암모늄 화합물로부터 선택되는 조성물. 더욱 바람직하게는, 상기 양이온 계면활성제는 에토늄, 데카메톡신, 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 염화 벤즈알코늄, 미라미스틴 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
74. 고분산 실리카 입자 및 항균성 물질을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유하는 분말 형태의 조성물.
75. 아이템 74에 있어서, 적어도 50 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유하는 조성물.
76. 아이템 74 또는 75에 있어서, 고분산 실리카 입자 및 항균성 물질을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 고분산 실리카의 부분의 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 항균성 물질을 가지는 분말 형태의 조성물.
77. 아이템 76에 있어서, 상기 항균성 물질이 기계화학적으로 고정화된 상기 고분산 실리카의 부분은 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 11 내지 15 중량%인 조성물.
78. 아이템 77에 있어서, 적어도 50 중량%의 항균성 물질이 상기 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 10 내지 20 중량%를 나타내는 고분산 실리카의 부분에 기계화학적으로 고정화된 조성물.
79. 아이템 74 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기를 포함하는 조성물:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
80.0 내지 99.5 중량%의 고분산 실리카, 및
0.5 내지 20 중량%의 항균성 물질.
80. 아이템 79에 있어서, 상기 조성물을 하기를 포함하는 조성물:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
85 내지 98.5 중량%의 고분산 실리카, 및
1.5 내지 15 중량%의 항균성 물질.
81. 아이템 74 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 폴리메틸실록산 및/또는 양이온 계면활성제를 함유하지 않는 조성물.
82. 아이템 74 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 고분산 실리카 입자 및 항균성 물질로 이루어진 조성물.
83. 아이템 74 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분산 실리카는 건식 실리카, 습식 실리카, 콜로이드성 무수 실리카, 실리카겔, 실로이드®, 에어로실® 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
84. 아이템 74 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 항균성 물질은 하기 물질 중 어느 하나로부터 선택되는 조성물: (a) 메트로니다졸(metronidazole), (b) 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 예를 들어 시프로플록사신(ciprofloxacine), (c) 푸시딘산(fusidic acid), (d) 무피로신(mupirocin), (e) 바시트라신(bacitracin), (f) 타이로트리신(tyrothricin), (g) 은 화합물(compounds of silver), (h) 붕소 화합물(compounds of boron) 및 이의 조합.
85. 하기 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법:
(a) 폴리메틸실록산 입자 및 양이온 계면활성제를 제공하는 단계;
(b1) 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하는 일차 폴리메틸실록산 입자를 형성하는 단계.
86. 아이템 85에 있어서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하는 것인 방법.
87. 아이템 86에 있어서, 적어도 50 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하는 것인 방법.
88. 아이템 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기를 포함하는 것인 방법:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
90.0 내지 99.8 중량%의 폴리메틸실록산, 및
0.2 내지 10. 중량%의 양이온 계면활성제.
89. 아이템 88에 있어서, 상기 조성물은 하기를 포함하는 것인 방법:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
95.0 내지 99.0 중량%의 폴리메틸실록산, 및
1 내지 5.0 중량%의 양이온 계면활성제.
90. 아이템 85 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 상기 양이온 계면활성제는 단계 (b1)에서 폴리메틸실록산 입자에 기계화학적으로 고정화되는 것인 방법.
91. 아이템 85 내지 90 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물.
92. 하기 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법:
(a) 고분산 실리카 입자 및 항균성 물질을 제공하는 단계;
(b2) 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 사용하여 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 고분산 실리카 입자의 큰 부분을 단계 (b2)에서 얻은 생산물과 혼합하는 단계.
93. 아이템 92에 있어서, 적어도 25 중량%, 바람직하게는 25 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유하는 것인 방법.
94. 아이템 93에 있어서, 적어도 50 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유하는 것인 방법.
95. 아이템 92 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c)에서 이용된 상기 고분산 실리카 입자의 큰 부분은 상기 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 70 내지 95 중량%, 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 85 내지 89 중량%를 나타내는 것인 방법.
96. 아이템 92 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기를 포함하는 것인 방법:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
80.0 내지 99.5 중량%의 고분산 실리카, 및
0.5 내지 20 중량%의 항균성 물질.
97. 아이템 96에 있어서, 상기 조성물은 하기를 포함하는 것인 방법:
조성물의 전체 중량을 기준으로,
85 내지 98.5 중량%의 고분산 실리카, 및
1.5 내지 15 중량%의 항균성 물질.
98. 아이템 92 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b2)에서 형성된 상기 고분산 실리카의 일차 입자는 그 표면에 항균성 물질, 및 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질을 보유하는 것인 방법.
99. 아이템 98에 있어서, 상기 고분산 실리카의 일차 입자는 그 표면에 항균성 물질, 및 아연의 염, 메틸우라실, 리도카인 및 클로르프로마진으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질을 보유하는 것인 방법.
100. 아이템 92 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c)에서 상기 고분산 실리카의 큰 부분은 단계 (b2)에서 얻은 생산물, 및 산화 아연 및 단백질 분해효소로부터 선택된 적어도 하나의 성분과 혼합되는 것인 방법.
101. 아이템 92 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 항균성 물질, 및 선택적으로 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질은 단계 (b2)에서 고분산 실리카 입자에 기계화학적으로 고정화되는 것인 방법.
102. 아이템 92 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b2)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 작은 부분은 상기 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 11 내지 15 중량%를 나타내는 것인 방법.
103. 아이템 102에 있어서, 남아있는 고분산 실리카 입자는 단계 (c)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 큰 부분을 형성하고, 그것은 조성물에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 바람직하게는 70 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 가장 바람직하게는 85 내지 89 중량%를 나타내는 것인 방법.
103. 아이템 92 내지 102 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물.
104. 아이템 65 내지 73 또는 91 중 어느 하나에 따른 조성물 및 고분산 실리카 입자를 분리하여 포함하는 키트.
105. 아이템 74 내지 82 또는 103 중 어느 하나에 따른 조성물 및 폴리메틸실록산 입자를 분리하여 포함하는 키트.
106. 아이템 65 내지 73 또는 91 중 어느 하나에 따른 조성물 및 아이템 72 내지 82 또는 103 중 어느 하나에 따른 조성물을 분리하여 포함하는 키트.
107. 하기 단계를 포함하는 폴리메틸실록산을 제조하는 방법:
(i) 메틸트리클로로실란(methyltrichlorosilane)을 가수분해하여 메틸규산(methylcilicic acid)의 하이드로젤(hydrogel)을 얻는 단계;
(ii) 얻어진 메틸규산의 하이드로젤을 건조하고, 그것에 의하여 과립제(granules) 및 피스(pieces)의 형태의 거칠게(coarsely) 분산된 생산물을 얻는 단계; 및
(iii) 거칠게 분산된 생산물을 밀링(miling)하는 단계.
108. 아이템 107에 있어서, 상기 건조 단계 (ii)는 항량(constant weight)을 갖는 건조겔(xerogel)이 될 때까지 약 105 내지 약 110 ℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
109. 아이템 107 또는 108에 있어서, 단계 (iii)에서 상기 밀링은 보올 밀(ball mill)을 사용하여 수행하는 것인 방법.
110. 아이템 107 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 결과로 초래된 폴리메틸실록산의 특정 표면적은 100 내지 1,000 m2/g, 바람직하게는 300 내지 700 m2/g, 더욱 바람직하게는 400 내지 600 m2/g인 것인 방법.
111. 아이템 107 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 결과로 초래된 폴리메틸실록산의 공극(pore) 크기는 5 내지 200 nm, 바람직하게는 20 내지 100 nm인 것인 방법.
112. 아이템 107 내지 111 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 폴리메틸실록산.
113. 아이템 1 내지 23 또는 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물에 포함된 폴리메틸실록산은 아이템 112에 따른 폴리메틸실록산인 것인 조성물.
114. 아이템 24 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법에서 이용된 폴리메틸실록산은 아이템 115에 따른 폴리메틸실록산인 것인 방법.
실시예
실시예에서 하기 물질이 이용되었다:
1 그램 당 300 m2의 특정 표면적을 가지는 고분산 실리카 (the Institute of Surface Chemistry of National Academy of Sciences of Ukraine의 시험적 생산, Kalush city);
메틸실릭식 산 하이드로젤 폼(hydrogel form) JSC Kreoma-pharm, Kiev, 폴리메틸실록산은 건조(exsiccation) (건조(drying))에 의해 이 젤(gel)로부터 얻었다.
polymethylsiloxane was obtained from this gel by means of exsiccation (건조):
약학적 순도의 메트로니다졸(Metronidazole) (China);
데카메톡신(Decamethoxine) (the Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Science of Ukraine의 시험적 생산, Kiev);
약학적 순도의 산화 아연(Zinc oxide) (Holland;
식품 셀로판 유래 반투과 박막 - 필름;
젤라틴 (화학적 시약의 판매회사 "Aldrich" 또는 임의의 다른 식품 젤라틴);
아미노산의 혼합물 - 약물 "Aminosteril" (Fresenius-Kabi Austria GmbH);
한천(Agar-agar) (Mahachkalinsky plant of substrates, Russia).
기계적 화학적 고정화의 공정은 2 리터 부피의 자기 드럼(porcelain drum)을 가지며 드럼 부피의 50 %를 채우는 밀링 요소로서 자기 실린더(porcelain cylinders)를 갖는 보올 밀(ball mill) (SlavCeramic Ltd, Slavyansk, Ukraine)에서 만들어졌다.
본 발명의 조성물을 얻는 방법은 하기 비제한적인 실시예 1-3에 의해 더 설명하였다. 실시예 1 및 2에서 조성물은 세 단계를 포함하는 방법에 의해 제조하였다: (b), (c) 및 (d). 성분의 제공에 관련된 단계 (a)는 명백하게 언급하지 않았다. 단계 (b) 및 (c)에서 과량의 중간 생산물 ("비축되어 있는(in reserve)")을 제조하였고, 단계 (d)에서 총 100 g의 최종 생산물을 얻었다. 약제학 변형(pharmacy variant)을 나타내는 실시예 3에서 (본 발명의 제4 측면) 조성물은 오직 한 단계에 의해 제조하였다. 모든 작업은 무균 조건 하에서 수행하였다.
실시예 1 (혐기성 미생물의 우세를 갖는 상처 치유 과정의 제1 삼출 단계(exudative phase)에서 상처 치유를 위한 조성물의 제조): (b) 140.0 g의 폴리메틸실록산 및 7.5 g의 데카메톡신을 보올 밀(ball mill)의 자기 드럼(porcelain drum)에 넣고, 1 rev/sec의 속도로 60분 동안 혼합하였다, (c) 50.0 g의 고분산 실리카 및 50.5 g의 메트로니다졸을 보올 밀의 자기 드럼에 넣고, 1 rev/sec의 회전 속도로 45분 동안 혼합하였다; (d) 55.5 g의 고분산 실리카, 29.5 g의 생산물 (b) 및 15.0 g의 생산물 (c)를 베인(vane)이 있는 밀봉된 고속 혼합기에 넣고 10분 동안 교반하였다. 생성된 조성물을 포장하고, 표시하였다.
실시예 2 (현저한 통증 증후군 및 그람 양성 미생물의 유행(prevalence)을 갖는 상처 치유 과정의 제1 단계에서 상처 치유를 위한 조성물의 제조): (b) 150.0 g의 폴리메틸실록산 및 5.0 g의 염화 벤즈알코늄(benzalkonium chloride)을 진동 밀(vibrational mill)에 넣고 15분 동안 분당 1500-3000 진동 및 2-4 밀리미터의 진폭으로 처리하였다; (c) 45.0 g의 고분산 실리카, 12.0 g의 무피로신 및 12.0 g의 리도카인 하이드로클로라이드를 진동 밀에 넣고 10분 동안 분당 1500-3000 진동 및 2-4 밀리미터의 진폭으로 처리하였다; (d) 57.5 g의 고분산 실리카, 31.0 g의 생산물 (b) 및 11.5 g의 생산물 (c)를 베인(vane)이 있는 밀봉된 고속 혼합기에 넣고 10분 동안 교반하였다. 생성된 조성물을 포장하고, 표시하였다.
실시예 3 (상처 치유 과정의 제2 회복 단계(reparative phase)에서 상처 치유를 위한 조성물의 제조): 43.0 g의 폴리메틸실록산, 41.0 g의 고분산 실리카, 1.5 g의 데카메톡신, 4.5 g의 메트로니다졸 및 10.0 g의 산화 아연을 베인(vane)이 있는 밀폐하여 밀봉된 고속 혼합기에 넣고 4시간 동안 혼합하였다. 30 g의 에탄올을 혼합 동안 서서히 첨가하였다. 생성된 조성물을 건조하고, 포장하고, 표시하였다.
실시예 1-3에서 제조된 조성물의 성분의 양은 표 1에 주어졌다.
실시예 1-3에서 제조된 조성물의 성분의 양 (중량%)
성분명 실시예
1 2 3
고분산 실리카 63.0 65.0 41.0
폴리메틸실록산 28.0 30.0 43.0
데카메톡신 1.5 - 1.5
염화 벤즈알코늄 - 1.0 -
메트로니다졸 7.5 - 4.5
무피로신 - 2.0 -
산화 아연 - - 10.0
리도카인 - 2.0 -
실시예 1-3에서 제조된 조성물의 테스팅 특성은 아래에 설명하였다.
테스트 1. 실시예 1-3에서 제조된 조성물의 탈수 활성은 반투과성 중합체 박막을 통해 투석하여 평가하였다. 0.5 g 무게의 샘플 조성물을 챔버에 넣었고, 챔버의 바닥은 반투과성 박막으로 제공되었으며, 200 ml의 증류수와 함께 용기(vessel)에 37 ℃에서 설치되어, 박막이 2-5 mm가 물에 침지되도록 하였다. 샘플 및 박막을 갖는 챔버는 실험 전 및 그후 하루 동안 매시간마다 무게를 쟀다. 도 3에 나타난 바와 같이, 대량 샘플의 성장 역학은 고분산 실리카와 비교하였다.
도 3에서 볼 수 있듯이, 조성물의 탈수 활성은 친수성의 고분산 실리카의 함량에 의존한다. 그러므로, 친수성 성분의 함량을 변화시키면서, 조성물은 상처 과정의 각각 다른 단계에서 사용될 수 있고 (제1 단계에서 더 친수성, 덜 친수성 - 다음 단계에서), 그러므로 본 발명의 목적 중 하나를 달성한다.
테스트 2. 단백질 흡착 능력을 연구하기 위하여 고분산 실리카, 폴리메틸실록산 (에탄올 몇 방울 첨가에 의해 미리 동결건조됨) 및 실시예 1 내지 3에 따라 얻은 조성물의 샘플을 테스트-튜브에 넣고, 그후 4 ml의 1% 젤라틴 용액을 각각의 샘플 및 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 적당히 교반하였고, 그 후에 혼합물을 원심분리하였고 상층액 내 단백질의 평형 농도를 뷰렛법에 의해 측정하였다. 테스트 튜브 내 저분자 물질의 흡착을 연구하기 위하여 아미노산 용액 (제제 "Aminosteryl")을 젤라틴 대신 첨가하였고, 이것의 농도를 흡착 전과 후에 닌하이드린(ninhydrin)과 반응에 의한 분광비색법에 의해 결정하였다. 흡착 용량은 단백질 (또는 아미노산)의 최초 및 평형 농도 사이에 차이에 따라 계산하였고, 그것은 흡착제 1g에 기인할 수 있다. 결과는 표 2에 나타내었다.
나타난 바와 같이, 다양한 조성물의 단백질 흡착 활성은 고분산 실리카의 함량이 증가할 때 점진적으로 증가하는 것을 확인하였다. 고분산 실리카 자체로 가장 높은 단백질 흡착 활성을 가지고, 반면 폴리메틸실록산은 단백질을 거의 흡수하지 않는다. 실시예 1 및 2에 의해 제조된 조성물은, 가장 높은 단백질 흡착 및 탈수 능력을 가졌는데, 상당한 삼출을 갖는 화농성 상처의 치료를 위해 사용되어야 하고, 반면 실시예 3에 따른 조성물은, 조직의 건조를 예방하기 위하여 중간 삼출을 갖는 상처에 사용되어야 한다.
아미노산의 흡착에 대한 실험에서 반대의 효과가 관찰되었다: 다공성 소수성 폴리메틸실록산은 가장 높은 흡착 활성을 드러내었고, 반면 고분산 실리카는 사실상 아미노산 흡수를 하지 않았다. 그래서, 아미노산에 관한 조성물의 흡착 활성은 폴리메틸실록산의 함량이 감소함에 따라 감소하였다.
결과적으로, 본 발명의 조성물의 성분은 그 흡착 용량에서 서로 보완하고, 이것은 상처 내용물(content)의 더 효과적인 해독을 가능하게 한다.
조성물의 각각 다른 제제의 흡착(sorption) 특성의 연구 결과 (표 1에 주어진 제제)
실험된 샘플 젤라틴의 흡착, mg/g 아미노산의 흡착, mg/g
고분산 실리카 390 -
실시예 1에 대한 제제 300 6.5
실시예 2에 대한 제제 308 6.6
실시예 3에 대한 제제 120 10.2
폴리메틸실록산 - 13.5
테스트 3. 조성물의 항균 특성을 연구하기 위하여 한천내확산법(agar diffusion test)을 사용하였다 ("method of holes"). 테스트 배양균으로서 호기성 및 혐기성 미생물의 뮤지엄(museum) 균주를 활용하였다. 호기성 미생물상의 시험에서 파종 투여량은 107 집락 형성 단위 (CFU) / ml이었고, 혐기성 미생물 실험에서는 - 108 CFU / ml이었다. 항균 활성은 조성물이 함유된 홀(hole) 주위의 한천에 콜로니의 저하된 성장의 존(zone)의 지름에 의해 평가하였다. 실시예 1로부터 얻은 조성물의 특성은 메트로니다졸과 비교하여 테스트하였고, 그리고 실시예 2로부터 얻은 조성물은 무피코신과 비교하였다. 결과는 아래에 나타내었다 (표 3 및 표 4).
실시예 1에서 얻은 조성물의 혐기성 미생물에 대한 항균 활성
샘플 억제 존(zone)의 지름, mm (M±m, n=3)
Peptococcus
niger 1		 Peptostreptococcus anaerobius 13 Prevotella melaninogenica 97 Bacteroides fragilis ATCC 13/83
메트로니다졸 26.0±0.6 26.7±0.6 25.7±0.3 25.0±0.6
실시예 1의 조성물 28.3±0.3* 28.0±0.6 27.7±0.3* 27.3±0.3*
*) 메트로니다졸의 비율(rate)에 관한 신뢰성의 차이, p < 0.05
볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1에서 얻은 조성물은 혐기성 미생물상에 대한 다소 높은 활성으로 특징지어지고 그것은 초기 메트로니다졸에 열등하지 않다. 그러나, 이 조성물은 호기성 미생물 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 25923, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 885/653, 에슈에리치아 콜라이(Echerichia coli) ATCC 225922, 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris) ATCC 4636, and 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853/ATCC 9027 에 대한 중간 또는 비충분한 활성을 가진다 (억제의 존(zone)의 지름은 15 mm 미만).
실시예 2에서 얻은 조성물에 대하여, 대조적으로, 호기성 미생물의 고 민감도 (표 4) 및 혐기성 미생물의 완전히 부족한 민감도가 있고, 이것은 무피로신의 특성을 자연스럽게 나타내었다.
실시예 2에서 얻은 조성물의 호기성 미생물에 대한 항균 활성
샘플 최소 억제 농도　(MIC)
Streptococcus pyogenes 421 Staphylococcus aureus ATCC 25923 Proteus vulgaris X Escherichia coli NTCT 10418
무피로신 0.12 0.25 64 128
실시예 2의 조성물 1 4 256 512
테스트 4.
조성물 및 병원성 미생물상 사이의 상호작용에 대한 정보는 특별한 관심거리이다. 이 정보는 화농성 괴사성 위치의 치료에 적용할 때 조성물의 치유 활성을 이해하기 위하여 필수적이다.
실시예 1의 조성물과 엔테로패쏘제닉 콜라이 바실러스(enteropathogenic coli bacillus), 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus), 프로테우스 불가리스(proteus vulgaris), 및 슈도모나스 아에루지노사(pseudomonas aeruginosa)의 상호작용을 연구하였다. 이 연구에서 미생물의 1일 배양액의 3 ml 샘플을 취하였고, 표 5에 특정된 조성물의 양을 첨가하였고, 그 다음에 2-3분 동안 혼합하고 여과하였다. 본 발명의 조성물에 의한 박테리아의 흡착은 빠른 효과이기 때문에, 혼합 시간은 3분 이상을 넘지 않을 것이며, 이는 제제의 항균 효과를 제한하기 위한 것이고, 이것은 그렇게 하지 않으면 살아있는 박테리아의 양을 감소시키고 그것에 의하여 성장할 수 있는 미생물의 콜로니 수를 제한할 수 있다. 여과물을 배양 배지 (한천 플레이트)에 정량적으로 파종하고, 온도 37 ℃에서 24시간 인큐베이션 후에, 성장한 콜로니의 양을 계산하였고 이것은 조성물에 의해 흡수되지 않은 박테리아의 양과 일치하였다.
실시예 1에 따라 제조된 조성물의 현탁액에서 병원성 미생물의 흡착
박테리아의 초기 현탁액, CFU*/ml 조성물의 농도, mg/ml 비 흡수된 박테리아의 양, %
E. coli St. aureus Pr. vulgaris Ps. aeruginosa
107 5
10
20		 0.92
0.21
0.03		 0.81
0.16
0.03		 1.04
0.26
0.06		 1.32
0.40
0.08
108 5
10
20		 1.38
0.39
0.06		 1.02
0.32
0.06		 1.18
0.34
0.06		 1.42
0.45
0.10
109 5
10
20		 1.84
0.80
0.09		 1.36
0.56
0.12		 2.30
1.18
0.12		 2.60
0.60
0.12
*CFU - 집락 형성 단위(Colony Forming Units)
비교 실험으로서 상기 실험은 표 5에 나타난 조성물 대신 오직 고분산 실리카 (highly dispersed silica, HDS)만을 사용하여 반복하였다. 이 비교 실험은 고분산 실리카는 조성물에서 박테리아 흡착에 책임이 있는 물질이라는 것을 나타낸다. 결과는 표 5a에 나타내었다.
[표 5a]
고분산 실리카의 현탁액에서 병원성 미생물의 흡수
Figure pct00003
*CFU - 집락 형성 단위(Colony Forming Units)
표 5 및 5a에 표시된 연구 결과는 조성물이 미생물의 종류에 관계 없이 40 mg/ml의 치료적 농도를 초과하지 않는 농도 (조성물 1 그램에 대하여 3·109 미생물의 균체까지)로 사용되었을 때 용액에서 거의 모든 미생물을 흡수할 수 있다는 것을 나타낸다. 조성물은 미생물뿐만 아니라 그 대사체의 생산물도 수분 내에 빨리 흡수할 수 있다. 조성물은 그람 양성 구균(cocci) 및 그람 음성 간균(bacilli)을 유사한 효율로 흡수한다. 조성물은 각각 다른 종류의 미생물에 관하여 선택적 흡수 효과를 가지지 않고, 그러므로 상처에서 안정한 균주의 축적을 가능하게 이끌 수 있는 어떤 균주의 선별의 위험을 피한다.
그러므로, 직접적인 항균 효과를 수반하지 않는 조성물은 그것의 빠르고 견고한 흡착 때문에 미생물의 병원성 특성의 상당한 감소를 이끌고, 이것은 그러므로 화농성 상처의 국소 치료에서 조성물의 치료적 작용과 관련하여 본 발명의 중요한 업적이 된다.

Claims (18)

  1. 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘을 포함하는 분말 형태의 조성물로서, 하기 조건의 적어도 하나를 만족하는 분말 형태의 조성물:
    a) 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 양이온 계면활성제를 보유하고; 그리고
    b) 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 상기 항균성 물질을 보유한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 조건의 적어도 하나를 만족하는 분말 형태의 조성물:
    a) 적어도 25 중량%의 양이온 계면활성제가 일차 폴리메틸실록산 입자에 존재하고, 상기 일차 폴리메틸실록산 입자는 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 양이온 계면활성제를 가지고; 그리고
    b) 적어도 25 중량%의 항균성 물질이 일차 고분산 실리카 입자에 존재하고, 상기 일차 고분산 실리카 입자는 고분산 실리카의 부분의 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 기계화학적으로 고정화된 상기 항균성 물질을 가진다.
  3. 하기를 포함하는 분말 형태의 조성물:
    조성물의 전체 중량을 기준으로,
    21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
    16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
    0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;
    및 추가적으로 하기 제제 중 적어도 하나:
    0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
    0.01 내지 5.0 중량% 리도카인(lidocaine),
    0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진(phenothiazine) 유도체 및
    0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소(proteolytic enzyme).
  4. 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법:
    (a) 고분산 실리카 입자, 폴리메틸실록산 입자, 및 양이온 계면활성제 및 항균성 물질 중 하나 또는 둘을 제공하는 단계;
    (b) 하기 단계 (b1) 및 (b2) 중 적어도 하나를 수행하는 단계:
    (b1) 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 양이온 계면활성제를 보유하는 일차 폴리메틸실록산 입자를 형성하는 단계;
    (b2) 고분산 실리카 입자의 작은 부분(minor part)을 사용하여 그 표면에 및/또는 그 일차 입자의 응집체 내에 항균성 물질을 보유하는 일차 고분산 실리카 입자를 형성하는 단계; 및
    (c) 고분산 실리카 입자의 큰 부분(major part)을 단계 (b)에서 얻은 생산물과 혼합하는 단계.
  5. 제4항에 있어서, 단계 (c)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 큰 부분은 조성물 내에 포함된 고분산 실리카의 전체 중량의 70 내지 95 중량%, 바람직하게는 80 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 85 내지 89 중량%를 나타내고, 그리고 단계 (b2)를 수행할 때, 남아있는 고분산 실리카 입자는 단계 (b2)에서 이용된 고분산 실리카 입자의 작은 부분을 형성하는 것인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항, 또는 제4항 또는 제5항에 있어서, 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로,
    21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카,
    16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산, 및
    0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제, 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나를 포함하는, 조성물 또는 방법.
  7. 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하기 제제 중 적어도 하나를 추가적으로 포함하는, 조성물 또는 방법:
    조성물의 전체 중량을 기준으로,
    0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
    0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
    0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
    0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
  8. 제7항에 있어서, 단계 (b2)에서 상기 고분산 실리카의 일차 입자는 항균성 물질, 및 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질을 그 표면에 보유하는 것인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 (c)에서 상기 고분산 실리카의 큰 부분은 단계 (b)에서 얻은 생산물, 및 산화아연 및 단백질 분해효소로부터 선택된 적어도 하나의 성분과 혼합되는 것인 방법.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b1) 및/또는 (b2)에서 일차 입자 또는 그 응집체의 형성은 각각의 성분을 밀링(milling)하는 것에 의해 달성되는 것인 방법.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (b1)에서 양이온 계면활성제는 폴리메틸실록산 입자에 기계화학적으로 고정화되고; 및/또는
    단계 (b2)에서 항균성 물질, 및 선택적으로 조직 성장 활성을 가지는 화합물, 리도카인 및 페노티아진 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 물질이 고분산 실리카 입자에 기계화학적으로 고정화되는 것인 방법.
  12. 하기를 기계적 혼합하는 단계를 포함하는 분말 형태의 조성물을 제조하는 방법:
    조성물의 전체 중량을 기준으로,
    21.0 내지 75.0 중량%의 고분산 실리카;
    16.0 내지 70.0 중량%의 폴리메틸실록산;
    0.2 내지 4.0 중량%의 양의 양이온 계면활성제 및 0.5 내지 10 중량%의 양의 항균성 물질 중 적어도 하나;
    및 추가적으로 하기 제제 중 적어도 하나:
    0.01 내지 10.0 중량%의 조직 성장 활성을 갖는 적어도 하나의 물질,
    0.01 내지 5.0 중량% 리도카인,
    0.01 내지 5.0 중량%의 적어도 하나의 페노티아진 유도체, 및
    0.01 내지 3.0 중량%의 적어도 하나의 단백질 분해효소.
  13. 제1항 내지 제3항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분산 실리카 및 상기 폴리메틸실록산의 합은 조성물의 전체 중량의 65 내지 97 중량%, 바람직하게는 80 내지 95 중량%를 나타내는, 조성물 또는 방법.
  14. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 분말 형태의 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항의 조성물인 약제학적 제제 또는 상기 조성물을 포함하는 약제학적 제제.
  16. 제15항에 따른 약제학적 제제를 포함하는, 드레싱, 패킷(packet) 또는 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된 의학 물품.
  17. 화농성 상처 및 괴사성 상처의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제15항에 따른 약제학적 제제.
  18. 턱과 얼굴 영역에서 감염된 화상 표면(infected burn surfaces), 부패한 괴사성 봉와직염(putrid necrotizing phlegmons) 및 수암(noma), 암 수술 후 후두 또는 후두인두 절제술 동안의 상처, 목, 구강 및/또는 치아의 염증성 질병, 인두염(pharyngitis), 편도염(tonsillitis), 치은염(gingivitis) 및 구내염(stomatitis), 치주염(periodontitis), 치과적 응용 및 울트라포레시스(ultraphoresis), 직장, 대장 및 복강의 장기의 질병, 복막염(peritonitis), 복강내 및 췌장성 농양(abscesses), 췌장괴사(pancreatonecrosis) 후 합병증, 복막외 봉와직염(extraperitoneal phlegmons), 자궁 및 자궁 부속기(uterine adnexa), 방광, 흉막, 뼈 및 다른 내장 장기의 염증성 질병, 골수염(osteomyelitis), 임균(gonococci), 트리코모나스(trichomonases) 및 다른 감염에 의해 야기되는 요도염(urethritis), 눈의 전방부의 질병, 외상 수술(traumatic surgery)에서 누공(fistular), 식중독, 급성 장폐색(acute intestinal obstruction) 및 바이러스에 의한 중독(intoxications), 얼굴에서 피부, 여드름, 모낭염(folliculitis) 및 모창(sycosis)의 상처 및 농가진성(impetiginous) 질병 및/또는 화장품의 분별없는(irrational) 적용에 의해 유발된 질병, 치질(hemorrhoids), 직장염(proctitis), 항문직장 농양(abscesses), 열항(anal fissures), 부인과 수술 후 상처, 비특이적 백선균(trichomonal) 및 진균(fungal)에 의한 질염(colpitis), 질염(vaginitis), 외음염(vulvitis), 자궁염(metritis), 자궁주위염(parametritis), 난관염(salpingitis), 감염성 설사증(infectious diarrhea), 황색포도상구균(staphylococcus aureus), 메티실린 내성 황색포도상구균(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA), 멀티내성 그람음성 박테리아, 장내세균(enterobacteriaceae) 및 비발효 박테리아에 의해 야기되는 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제15항에 따른 약제학적 제제.
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