KR20160087902A - N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민 염의 약제학적으로 허용가능한 결정형 및 이의 용도 - Google Patents

N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민 염의 약제학적으로 허용가능한 결정형 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화합물, N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민 (AMG 900)의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형 및 공-결정형, 및 이의 상기 결정성 및 공-결정형를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 다양한 유형의 고형 종양 및 골수종 및 백혈병을 포함하는 혈액 암을 포함하는 암을 치료하기 위한, 상기 결정형 및 조성물의 용도를 추가로 제공한다.

Description

N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민 염의 약제학적으로 허용가능한 결정형 및 이의 용도 {CRYSTALLINE FORMS OF N-(4-((3-(2-AMINO-4-PYRIMIDINYL)-2-PYRIDINYL)OXY)PHENYL)-4-(4-METHYL-2-THIENYL)-1-PHTHALAZINAMINE PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS AND USES THEREOF}
관련 출원
본원은 2013년 12월 3일에 출원된, 미국 가출원 제61/911,341호의 이익을 주장하며, 상기 명세서는 그 전체가 참조로 본원에 통합되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민의 염의 고체 상태 결정형, 이의 약제학적 조성물, 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
4-((3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피리딘-2-일)옥시)페닐-(4-(4-메틸-티오펜-2-일)-프탈라진-1-일)아민으로도 화학적으로 명명되며, 본원에서 "AMG 900"으로 언급되는, 화합물 N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민은 하기 화학적 구조를 갖는다:
Figure pct00001
AMG 900은 오로라 키나아제 A, B 및 C에 대해 매우 강력하고 선택적인 ATP 경쟁적 소분자 오로라 키나아제 억제제이다. AMG 900은 2007년 8월 9일에 공개되어 미국 특허 제7,560,551호로서 등록된 US 특허 공개 제20070185111호에 개시되어 있다. AMG 900은 US 특허 공개 제20090163501호 (현재 미국 특허 제8,022,221호)에 추가로 개시되어 있다. AMG 900의 다양한 용도 및 적용은 특허 공개 제US20120028917호 및 제WO2013149026호에 기재되어 있다. AMG 900은 (1) 진행성 고형 종양 (US 임상시험 Id NO. NCT00858377), 및 (2) 급성 백혈병 (US 임상시험 Id No. NCT1380756)을 위한 인간 I상 시험에서 그의 안전성, 내약성(tolerability) 및 약동학적 (PK) 프로파일에 대해 우선적으로 임상평가되고 있다.
주어진 화합물의 상이한 고체 상태 형태들은, 상기 화합물이 임상적으로 및/또는 상업적으로 개발되는 것을 허용하는 바람직한 특성을 갖고/거나 나타내는지 결정하기 위해 전형적으로 조사된다. 그러한 유익하고 이로운 특성들은, 예로써, 비제한적으로, 결정도 (crystallinity), 개선된 열역학적 안정성, 비-흡습성, 고순도, 수분 및/또는 잔류 용매의 최소 내지 완전한 부재, 화학적 안정성, 고 수율 합성 공정 및/또는 제조가능성 및 재현성, 개선된 용해 특징 및 증가된 생체이용률을 포함하는 바람직한 생물약제학적 특성, 감소되거나 제한된 노출, 노출 또는 방출 속도, 또는 관련된 반대이온으로 인한 부재 또는 감소된 독성, 우수한 유동, 벌크 밀도, 바람직한 입자 크기 등을 포함하는 우수한 벌크 및 제형 특성, 또는 전술한 특유의 속성들의 조합을 포함한다.
일반적으로 본원에서 약물 물질 (DS)로도 언급되는 화합물이 개발 중인 후보로서 확인되었다면, DS는 상기 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 잠재적으로 유익한 다형성, 결정성 또는 고체 상태 형태를 확인하기 위해 스크리닝된다. X-선 회절, 라만, 고체 상태 NMR 및 용융점 온도 및/또는 용융점 온도 범위가 DS의 상이한 다형성 형태를 모니터링하거나 스크리닝하고 확인하는데 전형적으로 사용되어 왔다. 주어진 DS의 상이한 다형성 형태들은 상기 화합물의 용해도, 안정성 및 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 안정성 연구 동안 DS의 다형성 형태의 가능한 변화를 모니터링하는 것이 중요하다.
AMG 900은 자유 염기 화합물로서 앞서 단리되고 확인되었다. 이 화합물은 불량한 수용해도, 불량한 생체이용률, 불량한 흡수, 불량한 표적 노출 및 종합적인 그다지 매력적이지 않은 생체내 효능 프로파일을 포함하는, 상당히 밋밋한 약동학적 (PK) 및/또는 약력학적 (PD) 특성을 나타내었다. 따라서, 본 기술분야에서 공지된 AMG 900과 실질적으로 동일한 효과 또는 개선된 PK 및 PD 프로파일을 포함하는 개선된 효과를 달성하기 위해 AMG 900의 대안적인 형태를 확인하는 기술적 과제를 다루고 해결할 필요가 있다.
도 1은 AMG 900의 메탄설포네이트 염 (결정형 A)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 2는 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (형태 A)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 3은 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (형태 B)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 4는 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (결정형 B)에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 데이터를 묘사하는 그래프이며;
도 5는 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (결정형 C)에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 데이터를 묘사하는 그래프이고;
도 6은 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (결정형 C)에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 데이터를 묘사하는 그래프이며;
도 7은 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (결정형 D)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 8은 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (결정형 D)에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 데이터를 묘사하는 그래프이며;
도 9는 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (결정형 E)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 10은 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (결정형 F)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 11은 AMG 900의 디메탄설포네이트 염 (결정형 G)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 12는 AMG 900의 하이드로클로라이드 염 (결정형 A)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 13은 AMG 900의 하이드로클로라이드 염 (결정형 B)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 14는 AMG 900의 하이드로클로라이드 염 (결정형 C)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 15는 AMG 900의 하이드로클로라이드 염 (결정형 D)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 16은 AMG 900의 하이드로클로라이드 염 (결정형 E)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 17은 AMG 900의 베실레이트 (벤젠설포네이트) 염 (결정형 A)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 18은 AMG 900의 토실레이트 (톨루엔설폰산) 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 19는 AMG 900의 아세테이트 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 20은 AMG 900의 설페이트 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 21은 AMG 900의 설페이트 염 결정형 B에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 22는 AMG 900의 설페이트 염 결정형 C에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 23은 AMG 900의 설페이트 염 결정형 D에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 24는 AMG 900의 설페이트 염 결정형 E에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 25는 AMG 900의 푸마레이트 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 26은 AMG 900의 말레에이트 염 부분(partially) 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 27은 AMG 900의 모노-우레아 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이고;
도 28은 AMG 900의 디-우레아 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 묘사하는 그래프이며;
도 29는 AMG 900의 비스메실레이트 디하이드레이트 염 결정형 B의 용액 농도를 묘사하는 그래프이고;
도 31-a 및 31-b는 그의 장축 직경에 의해 측정된 바와 같이, IV기 고형 자궁내막 암성 종양을 갖는 환자에 대한 경구 투여된 AMG 900 비스메실레이트 디하이드레이트 염 결정형 B의 양성 효과를 묘사하며;
도 32-a 및 32-b는 그의 단축 직경에 의해 측정된 바와 같이, IV기 고형 자궁내막 암성 종양을 갖는 환자에 대한 경구 투여된 AMG 900 비스메실레이트 디하이드레이트 염 결정형 B의 양성 효과를 묘사하고;
도 33-a 및 33-b는 그의 단축 직경에 의해 측정된 바와 같이, IV-B기 고형 난소 암성 종양을 갖는 환자에 대한 경구 투여된 AMG 900 비스메실레이트 디하이드레이트 염 결정형 B의 양성 효과를 묘사하며;
도 34-a 및 34-b는 중앙 판독 (central read) 당 그의 장축 직경에 의해 측정된 바와 같이, IV-B기 고형 난소 암성 종양을 갖는 환자에 대한 경구 투여된 AMG 900 비스메실레이트 디하이드레이트 염 결정형 B의 양성 효과를 묘사하고;
도 35-a 및 35-b는 국소 판독 (local read) 당 그의 장축 직경에 의해 측정된 바와 같이 단계 IV-B 고형 난소 암성 종양을 갖는 환자에 대한 경구 투여된 AMG 900 비스메실레이트 디하이드레이트 염 결정형 B의 양성 효과를 묘사한다.
본 발명의 간단한 설명
본 발명은 AMG 900의 다양한 염의 다형체 또는 다중 결정형, 즉, N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민 (AMG 900)의 고체 상태 결정성 염 형태를 제공한다. 이들 결정성 염의 다양한 형태는 DS의 개선된 수용해도, 개선된 (감소된) 흡습성 특성, 개선된 안정성, 및 개선된 생체내 약동학적 및 약력학적 특성을 포함하는, 예기치 않게 유익한 특성들을 갖는다. 그러한 개선된 특성들로 인해, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염이 인간 임상시험에서 시험되었다.
본 발명은 AMG 900의 결정성 염 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 전립선, 유방, 난소 종양 등과 같은 고형 종양, 및 골수이형성 (MDS), 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL) 및 만성 골수성 백혈병 (CML)을 포함하는 골수성 백혈병의 치료를 포함하는, 암의 치료를 위한 이의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 이전에 유사분열 억제제 (anti-mitotic agent)를 포함하는 화학치료제로 치료받았던 환자를 포함하는 환자에서 암 및 암세포의 치료적, 예방적, 급성 또는 만성 치료를 위한, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 하나 이상의 고체 상태 결정형을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 이전에 유사분열 방추 억제제 및 미세소관 억제제(anti-microtubule agent)를 포함하는 유사분열 억제제, 또는 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 콜키신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에토포사이드 및 미톡산트론을 포함하는, 암 화학요법에서 사용된 약물 (본원에서 화학치료제로서도 지칭됨)로 치료받았던 대상체에서 암의 치료 방법을 위한 약제 및 약제학적 조성물의 제조에서의 AMG 900의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 비-소세포(non-small cell) 폐암, 유방암, 및 호르몬 불응성 전립선암을 포함하는, 탁산-내성 종양 유형을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 탁산-내성 종양을 치료하기 위해, AMG 900 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 AMG 900의 다양한 염의 다형체 또는 다중 결정형, 및 공-결정 (co-crystal), 즉, AMG 900의 고체 상태 결정성 염 형태, 및 AMG 900의 반대이온 공-결정을 제공한다. 그러나, 본 발명은 AMG 900 자유 염기의 결정형을 제공하거나 포함하지 않는다. 본 발명은 AMG 900의 결정성 염, 및 공-결정 반대이온 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이의 용도뿐만 아니라 비제한적으로, 본원에 기재된 바와 같은 특정한 유형의 암을 포함하는 암을 치료하는 약제학적 조성물 또는 약제의 용도를 추가로 제공한다. 따라서, 이하 제공된 다수의 구현예들은 단지 본 발명을 대표하는 것이다. 본 발명은 하기 제공된 구현예들에 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다.
구현예 1에서, 본 발명은 하기 식을 갖는 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형을 제공한다:
Figure pct00002
구현예 2에서, 본 발명은 구현예 1에 따른 AMG 900의 결정형을 제공하며, 여기서 약제학적으로 허용가능한 염은 메실레이트 염, 비스메실레이트 염, 하이드로클로라이드 염, 베실레이트 염, 토실레이트 염, 아세테이트 염, 설페이트 염 및 푸마레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 3에서, 본 발명은 구현예 1 및 2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 결정형을 제공하며, 여기서 약제학적으로 허용가능한 염은 메실레이트 염, 비스메실레이트 염, 베실레이트 염 및 토실레이트 염으로부터 선택된다.
구현예 4에서, 본 발명은 구현예 1-3 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 결정형을 제공하며, 여기서 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 메실레이트 염 또는 비스메실레이트 염으로부터 선택된다.
구현예 5에서, 본 발명은 구현예 1-3 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 결정형을 제공하며, 여기서 AMG 900은 베실레이트 염 및 토실레이트 염으로부터 선택된 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 6에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 메실레이트 염의 결정형 A를 제공한다: 9.89 +/- 0.16°, 12.96 +/- 0.10°, 16.52 +/- 0.10°, 17.84 +/- 0.16°, 20.05 +/- 0.10° 및 21.55 +/- 0.19°.
구현예 7에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-4 및 6 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 메실레이트 염의 결정형 A를 제공한다.
구현예 8에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형을 제공한다: 10.7 +/- 0.2°, 12.7 +/- 0.2°, 15.17 +/- 0.20°, 20.7 +/- 0.2° 및 24.8 +/- 0.2°.
구현예 9에서, 본 발명은 구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형을 제공하며, 상기 형태는 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D로부터 선택된다.
구현예 10에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-4 및 9 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 A를 제공한다: 5.60 +/- 0.10°, 8.07 +/- 0.10°, 11.17 +/- 0.13°, 16.76 +/- 0.13° 및 17.52 +/- 0.13°.
구현예 11에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-4, 9 및 10 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 A를 제공한다.
구현예 12에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-4 및 9 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 B를 제공한다: 7.44 +/- 0.13°, 9.28 +/- 0.13°, 12.66 +/- 0.10°, 16.90 +/- 0.13° 및 24.93 +/- 0.19°.
구현예 13에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-4, 9 및 12 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 디하이드레이트 염의 결정형 B를 제공하며: 7.44 +/- 0.13°, 9.28 +/- 0.13°, 12.66 +/- 0.10°, 16.90 +/- 0.13° 및 24.93 +/- 0.19°, 여기서 X-선 회절 다이어그램에서 가장 강한 피크는 24.93 +/- 0.19°의 굴절각 2쎄타에서 관찰된다.
구현예 14에서, 본 발명은 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-4, 8, 9, 12 및 13 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 B를 제공한다.
구현예 14a에서, 본 발명은 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 구현예 1-4, 8, 9 및 12-14 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 디하이드레이트 염의 결정형 B를 제공한다.
구현예 15에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1 내지 4 및 9 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 C를 제공한다: 8.29 +/- 0.10°, 8.55 +/- 0.10°, 12.96 +/- 0.10° 및 16.51 +/- 0.23°.
구현예 16에서, 본 발명은 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-4, 9 및 15 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 C를 제공한다.
구현예 17에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-4 및 9 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 D를 제공한다: 6.88 +/- 0.16°, 8.89 +/- 0.13°, 9.59 +/- 0.13°, 13.46 +/- 0.13° 및 13.80 +/- 0.13°.
구현예 18에서, 본 발명은 실질적으로 도 7에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-4, 9 및 17 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 D를 제공한다.
구현예 19에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 E를 제공한다: 13.90 +/- 0.13°, 14.74 +/- 0.06°, 16.14 +/- 0.16° 및 18.11 +/- 0.13°.
구현예 20에서, 본 발명은 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-4 및 19 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 E를 제공한다.
구현예 21에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 F를 제공한다: 10.23 +/- 0.10°, 13.32 +/- 0.10° 및 15.40 +/- 0.10°.
구현예 22에서, 본 발명은 실질적으로 도 10에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 구현예 1-4 및 21 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 F를 제공한다.
구현예 23에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 G를 제공한다: 18.99 +/- 0.10°, 19.47 +/- 0.10°, 23.97 +/- 0.10°, 25.16 +/- 0.10° 및 25.34 +/- 0.10°.
구현예 24에서, 본 발명은 실질적으로 도 11에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-4 및 23 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 G를 제공한다.
구현예 25에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 A를 제공한다: 6.72 +/- 0.10°, 9.16 +/- 0.10°, 13.03 +/- 0.13°, 13.34 +/- 0.06° 및 15.76 +/- 0.10°.
구현예 26에서, 본 발명은 실질적으로 도 11에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 구현예 1-2 및 25 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 A를 제공한다.
구현예 27에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 B를 제공한다: 8.74 +/- 0.13° 및 22.06 +/- 0.19°.
구현예 28에서, 본 발명은 실질적으로 도 12에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 27 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 B를 제공한다.
구현예 29에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 C를 제공한다: 7.23 +/- 0.10°, 8.17 +/- 0.10°, 9.32 +/- 0.13°, 10.47 +/- 0.13° 및 16.36 +/- 0.10°.
구현예 30에서, 본 발명은 실질적으로 도 13에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 29 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 C를 제공한다.
구현예 31에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 D를 제공한다: 9.56 +/- 0.13°, 10.26 +/- 0.13°, 12.72 +/- 0.16°, 17.61 +/- 0.10° 및 22.45 +/- 0.16°.
구현예 32에서, 본 발명은 실질적으로 도 14에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 31 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 D를 제공한다.
구현예 33에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 E를 제공한다: 8.35 +/- 0.16° 및 20.70 +/- 0.13°.
구현예 34에서, 본 발명은 실질적으로 도 15에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 33 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 하이드로클로라이드 염의 결정형 E를 제공한다.
구현예 35에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1 - 3 및 5 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 베실레이트 염의 결정형 A를 제공한다: 7.16 +/- 0.13°, 9.87 +/- 0.19°, 12.23 +/- 0.16° 및 13.20 +/- 0.23°.
구현예 36에서, 본 발명은 실질적으로 도 17에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-3, 5 및 35 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 베실레이트 염의 결정형 A를 제공한다.
구현예 37에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-3 및 5 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 토실레이트 염의 결정형 A를 제공한다: 6.26 +/- 0.16°, 10.10 +/- 0.13°, 11.35 +/- 0.13°, 12.49 +/- 0.16° 및 13.51 +/- 0.16°.
구현예 38에서, 본 발명은 실질적으로 도 18에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-3, 5 및 37 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 토실레이트 염의 결정형 A를 제공한다.
구현예 39에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 아세테이트 염의 결정형 A를 제공한다: 7.39 +/- 0.13°, 9.35 +/- 0.16°, 11.47 +/- 0.16° 및 17.61 +/- 0.16°.
구현예 40에서, 본 발명은 실질적으로 도 19에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 39 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 아세테이트 염의 결정형 A를 제공한다.
구현예 41에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 A를 제공한다: 22.84 +/- 0.16°, 24.97 +/- 0.19° 및 28.96 +/- 0.16°.
구현예 42에서, 본 발명은 실질적으로 도 20에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2, 및 41 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 A를 제공한다.
구현예 43에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 B를 제공한다: 11.32 +/- 0.13°, 17.26 +/- 0.16° 및 23.41 +/- 0.13°.
구현예 44에서, 본 발명은 실질적으로 도 21에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 43 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 B를 제공한다.
구현예 45에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 C를 제공한다: 6.53 +/- 0.19°, 7.43 +/- 0.10° 및 13.03 +/- 0.19°.
구현예 46에서, 본 발명은 실질적으로 도 22에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 45 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 C를 제공한다.
구현예 47에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 D를 제공한다: 8.31 +/- 0.13°, 11.97 +/- 0.16° 및 21.94 +/- 0.23°.
구현예 48에서, 본 발명은 실질적으로 도 23에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 47 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 D를 제공한다.
구현예 49에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 E를 제공한다: 9.89 +/- 0.13°, 11.15 +/- 0.19° 및 19.94 +/- 0.16°.
구현예 50에서, 본 발명은 실질적으로 도 24에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 49 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 설페이트 염의 결정형 E를 제공한다.
구현예 51에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 푸마레이트 염의 결정형 A를 제공한다: 6.95 +/- 0.16°, 8.70 +/- 0.23°, 12.87 +/- 0.19° 및 14.47 +/- 0.10°.
구현예 52에서, 본 발명은 실질적으로 도 25에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 51 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 푸마레이트 염의 결정형 A를 제공한다.
구현예 53에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 모노-우레아 및 AMG 900의 공-결정형 A를 제공한다: 5.34 +/- 0.16°, 10.66 +/- 0.19°, 11.33 +/- 0.16°, 12.06 +/- 0.16° 및 16.14 +/- 0.13°.
구현예 54에서, 본 발명은 실질적으로 도 27에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 53 중 어느 하나에 따른 모노-우레아 및 AMG 900의 공-결정형 A를 제공한다.
구현예 55에서, 본 발명은 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 구현예 1-2 중 어느 하나에 따른 디-우레아 및 AMG 900의 공-결정형 A를 제공한다: 6.32 +/- 0.13°, 8.23 +/- 0.13°, 15.42 +/- 0.13°, 18.95 +/- 0.16° 및 20.31 +/- 0.19°.
구현예 56에서, 본 발명은 실질적으로 도 28에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 구현예 1-2 및 55 중 어느 하나에 따른 디-우레아 및 AMG 900의 공-결정형 A를 제공한다.
구현예 57에서, 본 발명은 구현예 1-55 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 치료 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물 (본원에서 약제로서도 지칭됨)을 제공한다.
구현예 58에서, 본 발명은 구현예 9-24 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 결정형의 치료 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물 (본원에서 약제로서도 지칭됨)을 제공한다.
구현예 59에서, 본 발명은 구현예 11, 14, 14a, 16, 18, 20, 22 및 24 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 결정형의 치료 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물 (본원에서 약제로서도 지칭됨)을 제공한다.
구현예 60에서, 본 발명은 구현예 13, 14 및 14a 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 결정형의 치료 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물 (본원에서 약제로서도 지칭됨)을 제공한다.
정의
하기 정의는 본원에 기술된 본 발명의 범위를 이해하는데 추가로 도움을 줄 것이다.
본원에서 사용될 때 용어 "암 (cancer)" 및 "암성 (cancerous)"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 대상체에서의 생리적 상태를 가리키거나 기술한다. 암의 예는, 비제한적으로, 암종, 림프종, 육종, 아세포종 및 백혈병을 포함한다. 상기 암의 보다 구체적인 예는 편평 세포 암종, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장 암종, 및 두경부암을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "암"은 어느 하나의 특정한 형태의 질병에 제한되지는 않지만, 본 발명의 방법은 비제한적으로 화학치료제, 유사분열 억제제, 안트라사이클린 등을 포함하는 항암제의 치료에 대해 다소 내성이 된 대상체에서의 암에 대해, 그리고 그러한 항암제 치료 후 재발한 암에 대해 특히 효과적일 것으로 여겨진다.
본원에서 사용될 때 용어 "화학치료제"는 암성 세포를 사멸시킴으로써 암을 치료하는 것을 지칭한다. 이 용어는 암을 치료하기 위해 사용되는 항종양성 약물 또는 표준화된 치료 요법 내로의 이들 약물의 조합을 추가로 가리킨다. 화학치료제의 예는, 비제한적으로, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴과 같은 알킬화제; 빈카 알칼로이드 (예는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신을 포함함) 및 탁산 (예는 파클리탁셀 (탁솔(R) 및 도세탁셀)을 포함함)을 포함하는 알칼로이드; 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트 및 테니포사이드과 같은 토포이소머라아제 억제제; 및 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 블레오마이신 등과 같은 다양한 항종양성 제제를 포함한다.
용어 "포함하는"은 개방형인 것을 의미하며, 이는 표시된 성분(들)을 포함하나, 다른 요소를 배제하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "포함하는"은 용어 "갖는"과 동의어인 것으로도 의미된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "지시하는"은 규제 기관에 의해 승인된 약제학 제품 라벨 상에 제공되는 지시를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "지시하는"은 또한 미국 식약청 (FDA) 승인된 약물 제품 라벨과 같이, 승인된 라벨 상의 "지시"의 범위 밖에 별도로 표시된, 삽입물 내의 표현을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 지시하는 것은 또한 "안내하는"을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 승인된 약물을 복용하거나 투여하는 방법에 관한 첨부된 팜플릿 또는 책자가 또한 그의 용도를 안내한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "처방하는"은 본 발명, 즉 AMG 900의 염의 결정형의 양을 투여하거나, 투여한 대상체를 위해 처방전을 작성하는 행위를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "처방하는"은 병원 의사 및 관련된 직원을 포함하는, 자격이 있는 의사 및 이들의 승인받은 직원에게 적용될 수 있다.
본원에서 사용될 때 용어 "불응성 (refractory)"은 다수의 치료적 치유제에 대한 내성을 포함하는, 치료, 자극 (요법) 또는 치유를 낳지 않거나, 이에 대해 내성이 아니거나, 또는 비-반응성인 것을 가리키는 것으로 의도된다. 암 또는 종양을 규명하는 문맥에서 본원에서 사용될 때 "불응성"은 하나 이상의 항암제를 이용한 치료에 대해 비-반응성이거나 내성 또는 감소된 반응을 갖는 암 또는 종양을 가리키는 것으로 의도된다. 치료는 전형적으로 일정한 기간 동안 지속되고, 연장되고/거나 반복적이어서, 상기와 매우 동일한 치료에 대해 내성이 생기거나 불응성이 되는 암 또는 종양을 야기한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "대상체"은 인간 및 소, 말, 개 및 고양이와 같은 동물을 포함하는 임의의 포유동물을 가리킨다. 따라서, 본 발명은 인간 환자뿐만 아니라 수의적 대상체 및 환자에서 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
어구 "치료적으로 효과적인"은 화합물 (AMG 900)의 양을 정량화하고자 하는 것이며, 이는 전형적으로 종래의 유사분열억제성 암 요법과 관련된 부정적인 부작용을 감소시키거나 피하면서, 종래의 유사분열억제성 암 요법에 의한 암의 치료보다 암 또는 종양의 크기 또는 중증도 감소를 달성할 것이다. 치료적 유효량은 또한 예방적 용도를 위한, 공인 규제 기관에 의한, 적합하고/거나 승인된 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 비제한적으로, 치유적 요법, 예방적 요법, 및 보호적 요법을 포함하는 요법을 가리킨다. 예방적 치료는 일반적으로 장애의 개시를 완전히 예방하거나 또는 개인에게서 임상전에 명확한 병기의 장애의 개시를 지연시키는 것에 해당한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 알칼리 금속염을 형성하기 위해 그리고 자유 산 또는 자유 염기의 부가염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 염을 포괄한다. 염이 약제학적으로 허용가능하면, 염의 특성은 중요한 것은 아니다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 무기산의 예는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기산의 예는, 비제한적으로, 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로사이클릭, 카복실릭 및 설포닉 부류의 유기산을 포함하고, 이의 예는 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 디글루콘산, 사이클로펜탄프로피온산, 도데실설폰산, 글루코헵타노산, 글리세로포스폰산, 헵타노산, 헥사노산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 과황산, 2-페닐프로피온산, 피크르산, 피발릭 프로피온산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 운데카노산, 스테아르산, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다.
화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은, 비제한적으로, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 염과 같은 금속성 염, 또는 일차, 이차, 삼차 아민 및 사이클릭 아민을 포함하는 치환된 아민, 예컨대 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 히스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 라이신, 모폴린, N-에틸 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민을 포함하는 유기 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 본원에서 고려된 모든 염은, 예를 들면, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
염 용어:
"메실레이트" 염은 그의 통상적으로 이해되는 의미, 즉, 메탄설포네이트 염 또는 메탄설폰산 염을 가리키는 것으로 의도된다. 메실레이트 염은, 비제한적으로, 모노메실레이트 염 (모노메탄설포네이트 염, 간략하게 메탄설포네이트 염으로도 불림), 비스메실레이트 염 (디메탄설포네이트 염) 등을 포함한다.
"비스메실레이트" 염은 그의 통상적으로 이해되는 의미, 즉, 디메탄설포네이트 염 또는 디메탄설폰산 염을 가리키는 것으로 의도된다.
"베실레이트" 염은 그의 통상적으로 이해되는 의미, 즉, 벤젠설포네이트 염 또는 벤젠설폰산 염을 가리키는 것으로 의도된다.
"토실레이트" 염은 그의 통상적으로 이해되는 의미, 즉, 톨루엔설포네이트 염 또는 톨루엔설폰산 염을 가리키는 것으로 의도된다.
"푸마레이트" 염은 그의 통상적으로 이해되는 의미, 즉, 푸마르산 염을 가리키는 것으로 의도된다.
"말레에이트" 염은 그의 통상적으로 이해되는 의미, 즉, 말레산 염을 가리키는 것으로 의도된다.
AMG 900, N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민(또한 4-((3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피리딘-2-일)옥시)페닐-(4-(4-메틸-티오펜-2-일)-프탈라진-1-일)아민으로서 화학적으로 기술됨)은 실시예 15 (50페이지), 25 (55페이지) 및 30 (59페이지)와 함께, 출발 물질로서 1-클로로-4-(4-메틸-2-티에닐)프탈라진을 이용하는 것을 제외하고, PCT 공개 제WO2007087276호, 70페이지에서의 실시예 방법 A1 또는 A2에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다. 이들 과정은 또한 US 특허 제7,560,551호에 기술되어 있으며, 상기 명세서는 그 전체가 참조로 본원에 통합되어 있다. 구체적으로, AMG 900은 하기 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1
Figure pct00003
N-(4-((3-(2-아미노-4- 피리미디닐 )-2- 피리디닐 ) 옥시 )페닐)-4-(4- 메틸 -2- 티에닐 )-1-프탈라진아민 (AMG 900)의 합성
단계 1: 4 -(2- 클로로피리딘 -3-일)피리미딘-2- 아민
이소프로판올 배스(bath)에 놓인 아르곤 퍼지된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 나트륨 금속 (3.40g, 148mmol)을 서서히 메탄올 (180mL)에 부가하였다. 상기 혼합물을 실온 (RT)에서 약 30분 동안 교반하였다. 여기에 구아니딘 하이드로클로라이드 (12.0 mL, 182 mmol)를 부가하고, 상기 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후, (E)-1-(2-클로로피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (12.0 g, 57.0 mmol)을 부가하고, 부착된 공기 응축기로 반응을 오일 배스로 이동시키고, 이 곳에서 24시간 동안 약 50℃로 가열하였다. 상기 메탄올의 대략 절반을 감압하에 증발시키고, 고체를 진공하에 여과한 다음, 포화된 중탄산나트륨 (NaHCO3) 및 H2O로 세척하고, 공기건조시켜 황백색 고체로서 4-(2-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 수득하였다. MS m/z = 207 [M+1]+. C9H7ClN4에 대해 계산됨: 206.63.
단계 2: 4 -(2-(4- 아미노페녹시 )피리딘-3-일)피리미딘-2- 아민
재밀봉형 튜브에 4-아미노페놀 (1.3 g, 12 mmol), 세슘 카보네이트 (7.8 g, 24 mmol), 및 DMSO (16 ml, 0.75 M)를 부가하였다. 상기 혼합물을 5분간 100℃로 가열한 다음, 4-(2-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (2.5 g, 12 mmol)을 부가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 130℃로 가열하였다. LCMS에 의해 판단된 바와 같이, 완료되자마자, 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 그리고 나서, 상기 고체를 9:1 CH2Cl2:MeOH에 용해시키고, 용리액으로 9:1 CH2Cl2:MeOH를 이용하여 실리카 겔의 패드를 통과시켰다. 용매를 진공에서 농축시켜 원하는 생성물, 4-(2-(4-아미노페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 제공하였다. MS m/z = 280 [M+1]+. C15H13N5O에 대해 계산됨: 279.30.
단계 3: 1 - 클로로 -4-(4- 메틸티오펜 -2-일) 프탈라진
1,4-디클로로프탈라진 (1.40 g, 7.03 mmol), 4-메틸티오펜-2-일보론산 (999 mg, 7.03 mmol), 및 PdCl2(DPPF) (721 mg, 985 μmol)를 밀봉된 튜브 내로 부가하였다. 상기 튜브를 아르곤으로 퍼지하였다. 그리고 나서, 탄산나트륨 (물 중의 2.0 M) (7.74 ml, 15.5 mmol) 및 1,4-디옥산 (35.2 ml, 7.03 mmol)을 부가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, RT에서 5분 동안 교반하고, 110℃에서 미리 가열된 오일 배스에 두었다. 1시간 후, LC-MS는 생성물 및 부산물 (이중 커플링), 및 출발 물질 디클로로프탈라진을 나타내었다. 상기 반응을 RT로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc)의 도움으로 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 농축하고, 컬럼에 로딩하였다. 생성물을 Hex를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상부 스팟(top spot)을 제거한 다음, 80:20 헥산:EtOAc를 이용하여 생성물을 수집하였다. 생성물, 1-클로로-4-(4-메틸티오펜-2-일)프탈라진을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS는 상기 생성물이 소량의 디클로로프탈라진 및 비스커플링 (biscoupling) 부산물로 오염되었음을 보여주었다. MS m/z = 261 [M+1]+. C13H9ClN2S에 대해 계산됨: 260.12.
단계 4: N-(4-((3-(2-아미노-4- 피리미디닐 )-2- 피리디닐 ) 옥시 )페닐)-4-(4- 메틸 -2-티에닐)-1-프탈라진아민
4-(2-(4-아미노페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 및 1-클로로-4-(4-메틸-2-티에닐)프탈라진에 tBuOH를 부가하였다. 수득된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응을 디에틸 에테르 및 포화된 탄산나트륨d으로 희석하고 격렬하게 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고 물, 디에틸 에테르로 세척하고 공기 건조하여 황백색의 고체로서 N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민을 수득하였다. MS m/z = 504 [M+H]+. C28 H21 N7 O S에 대해 계산됨: 503.58.
실시예 2
Figure pct00004
N-(4-((3-(2-아미노-4- 피리미디닐 )-2- 피리디닐 ) 옥시 )페닐)-4-(4- 메틸 -2- 티에닐 )-1- 프탈라진아민 (AMG 900)의 대안적인 합성
단계 1: 4 -(2- 클로로피리딘 -3-일)피리미딘-2- 아민
이소프로판올 배스에 둔 아르곤 퍼지된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 나트륨 금속 (3.40g, 148mmol)을 메탄올 (180mL)에 서서히 부가하였다. 상기 혼합물을 실온 (RT)에서 약 30분 동안 교반하였다. 여기에, 구아니딘 하이드로클로라이드 (12.0 mL, 182 mmol)를 부가하고, 상기 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후, (E)-1-(2-클로로피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (12.0 g, 57.0 mmol)을 부가하였고, 부착된 공기 응축기로 반응을 오일 배스로 이동시키고, 이곳에서 24시간 동안 약 50℃로 가열하였다. 상기 메탄올의 대략 절반을 감압하에 증발시키고, 고체를 진공하에 여과시킨 다음, 포화된 중탄산나트륨 (NaHCO3) 및 H2O로 세척하고, 공기 건조하여 황백색 고체로서 4-(2-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 수득하였다. MS m/z = 207 [M+1]+. C9H7ClN4에 대해 계산됨: 206.63.
단계 2: 4 -(2-(4- 아미노페녹시 )피리딘-3-일)피리미딘-2- 아민
주위 온도에서 반응 용기에 4-아미노페놀 (571 g, 5.25 mol, 1.05 당량)을 부가한 후, 4-(2-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (1064g, 97 중량%, 5.00 mol, 1.0 당량) 및 DMSO (7110 ml, 7820 g, 4-(2-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 7x 부피)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 진탕시키고 적어도 10분 동안 질소 기체를 살포하였다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물 온도를 약 40℃ 미만으로 유지하면서, 상기 혼합물에 50 중량% KOH 수용액 (593 g, 5.25 mol, 1.05 당량)을 부가하였다. 상기 혼합물에 5분 이상 동안 질소 기체를 살포하고, 살포 튜브를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 적어도 1.5시간 동안 110 +/- 10℃로 가열하였다. HPLC에 의해 판단된 바와 같이, 완료되자마자, 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 6N HCl (42 mL, 0.25 mol, 0.05 당량)로 희석하였다. 원하는 생성물, 4-(2-(4-아미노페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민은 단리되지 않았다. 오히려, 그것은 원위치에서 형성되고 하기 단계 3의 생성물과 조합되어, 단계 4에서 원하는 생성물을 형성하였다.
단계 3: 1 - 클로로 -4-(4- 메틸티오펜 -2-일) 프탈라진
별개의 반응 용기에 환류 응축기 및 부가 깔대기를 장착하고, 상기 반응 용기에 4-(4-메틸티오펜-2-일)프탈라진-1(2H)-온 (1,537 mg, 6.34 mol, 1.0 당량)을 부가하였다. 아세토니트릴 (7540 mL, 5859 g, 5 V)을 부가하고, 상기 반응 용기를 진탕시켜 출발 물질을 용해시켰다. 그리고 나서, 상기 용기에 포스포러스 옥시클로라이드 (709 ml, 1166 g, 7.44 mol, 1.2 당량)를 충전하고, 상기 반응을 적어도 4시간 동안 약 75 +/- 5℃로 가열하였다. 상기 반응을 약 25 +/- 5℃로 냉각하고, 24시간 이상 동안 상기에 두었다. 상기 반응 용기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3046 g, 4100 mL, 3.8 당량)을 부가하고, 온도를 <30℃에서 유지시켰다. 피리딘 (97g, 1.24 mol, 0.2 당량)을 하나의 부분으로 부가한 후 30분 이상 동안 물 (4100 g, 2.7V)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 <25uM 폴리프로필렌 필터를 통해 여과시키고 수득된 모액 (mother liquor)을 1:1 ACN:물 (총 9000 mL)로 희석시키고, 최소 2분간 교반하였다. 생성물 고체를 이들이 침전될 때 여과시킨다. 모액을 수집하고 세척하여 부가적인 생성물을 수득한다. 여과 케이크 및 부가적인 생성물 수확물을 적어도 14시간 질소 기체의 일정한 흐름하에 건조시킨다. 이전 방법과 달리, 본 발명의 방법은 LC-MS를 통해 나타난 바와 같이, 디클로로프탈라진 및 비스커플링 부산물과 같은 불순물의 오염을 피한다. 수율: 1537 g (97.2 중량 %). MS m/z = 261 [M+1]+. C13H9ClN2S에 대해 계산됨: 260.12.
단계 4: N-(4-((3-(2-아미노-4- 피리미디닐 )-2- 피리디닐 ) 옥시 )페닐)-4-(4- 메틸 -2-티에닐)-1-프탈라진아민
상기 반응 혼합물에 1-클로로-4(4-메틸티오펜-2-일)프탈라진 (1450g, 97.2 중량%, 5.40 mol, 1.08 당량)을 부가하고, DMSO (520 ml, 572 g, 4-(2-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 0.5x 부피)로 부가 포트를 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 진탕시키고 적어도 10분 동안 질소 기체를 살포하였다. 살포 튜브를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 적어도 2시간 동안 80 +/- 20℃로 가열하였다. HPLC에 의해 판단된 바와 같이, 완료되자마자, 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (776 g, 1045 mL, 6.0 mol, 1.2 당량)을 부가하고, 상기 혼합물을 약 80 +/- 10℃에서 유지시켰다. 상기 혼합물을 약 80℃에서 별개의 반응기 용기로 여과하고, DMSO (1030 mL, 1133 g, 1 V)로 세정한다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물 온도를 약 70 +/- 5℃로 조정하고, 약 70℃에서 15분 이상 동안 2-프로판올 (13200 mL, 10360 g, 12.75 V)을 부가한다. 반응 혼합물이 냉각됨에 따라, 생성물은 용액으로부터 침전되기 시작한다. 약 70℃에서 60분 이상 동안 상기 용액에 2-프로판올 (8780 mL, 6900 g, 8.5V)을 서서히 더 부가한다. 반응기 용기를 60분 이상 동안 약 20℃로 냉각하고 2시간 이상 방치한다. 생성물을 >25uM 폴리프로필렌 필터 천을 갖는 오로라 필터를 통해 여과하였다. 부가적인 2-프로판올로 희서괌으로써 모액으로부터 부가적인 수확물을 수득하였다. 여과 케이크를 적어도 14시간 동안 질소 기체의 일정한 흐름하에 건조시켜 황백색의 고체로서 원하는 생성물, N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민을 제공하였다. 수율: 2831 g (88.8%); 순도 99.7%. MS m/z = 504 [M+H]+. C28 H21 N7 O S에 대해 계산됨: 503.58.
실시예 2에서 사용된/나타난 출발 물질 1은 하기와 같이 제조하였고:
Figure pct00005
실시예 2에 나타난 출발 물질 3, 티에닐 치환된 프탈라지논은 하기와 같이 제조하였다:
Figure pct00006
4-(5- 메틸티오펜 -2-일) 프탈라진 -1(2 H )-온의 합성
단계 1: 2 -(디메틸아미노) 이소인돌린 -1,3- 디온
톨루엔 (75 ml, 34 mmol) 중의 이소벤조퓨란-1,3-디온 (5.00 g, 34 mmol) 및 N,N-디메틸하이드라진 (2.9 ml, 37 mmol)의 용액에 p-TsOH·H2O (0.32 g, 1.7 mmol)를 부가하였다. 딘-스탁 장비 및 응축기를 부착시켰다. 상기 혼합물을 환류시켰다. 4시간 후, LCMS는 주로 생성물을 나타내었다. 상기 반응을 RT로 냉각하였다. 톨루엔을 감압하에 제거하고, 조 물질을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 연황색 고체를 수득하였다. 1H NMR은 주로 생성물, 2-(디메틸아미노)이소인돌린-1,3-디온을 나타내었다. C10H10N2O2에 대해 계산된 MS [M]+ = 190. 확인됨: [M+H]+ = 191.
단계 2: 2 -(디메틸아미노)-3- 하이드록시 -3-(5- 메틸티오펜 -2-일) 이소인돌린 -1-온
THF (11 mL) 중의 2-브로모-5-메틸티오펜 (0.60 mL, 5.3 mmol)의 용액을 질소로 퍼지하고 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (2.2 mL, 5.5 mmol; THF 중의 2.5 M)을 부가하고, 상기 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 질소하에 -78℃에서 THF (16 mL) 중의 2-(디메틸아미노)이소인돌린-1,3-디온 (1.5 g, 7.9 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크 내로 삽관하였다. 상기 반응을 1시간 이상 -30℃로 가온시키고, 이때 LCMS는 2-브로모-5-메틸티오펜의 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 포화된 수성 NH4Cl를 조심스럽게 부가하여 상기 반응을 ?칭하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 부가적인 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 디클로로메탄 중의 0-2% MeOH를 이용하여 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연황색 고체로서, 2-(디메틸아미노)-3-하이드록시-3-(5-메틸티오펜-2-일)이소인돌린-1-온 (1.2 g, 80% 수율)으로서 중간체 A를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68-7.65 (m, 1H). 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8), 7.09 (s, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.40 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 165.0, 147.3, 141.6, 139.3, 132.7, 129.49, 129.46, 125.0, 124.7, 123.0, 122.1, 88.4, 44.7, 14.9. FT-IR (박막, cm-1) 3347, 3215, 1673. C12H7ClN2S에 대해 계산된 MS: [M]+ = 288. 확인됨: [M+H]+ = 289. C15H16N2O2S에 대해 계산된 HRMS: [M+H]+ = 288.1005, [M+Na]+ = 311.0825. 확인됨: [M+H]+ = 289.1022, [M+Na]+ = 311.0838. mp = 138-140℃.
단계 3: 4 -(5- 메틸티오펜 -2-일) 프탈라진 -1(2 H )-온
2-(디메틸아미노)-3-하이드록시-3-(5-메틸티오펜-2-일)이소인돌린-1-온 (1.1 g, 0.40 mmol), EtOH (4.0 mL), 및 하이드라진 (0.19 mL, 59 mmol)을 환류 응축기가 장착된 RBF 내로 부가하였다. 질소 풍선을 상기 응축기의 상부에 부착하였다. 밤새 환류시킨 후, 상기 반응을 실온으로 냉각하였다. 황백색의 고체가 침전되었다. 0℃로 냉각한 후, 물을 부가하였다. 고체를 물의 도움으로 여과시키고, 진공하에 건조시켜 흰색 고체, 4-(5-메틸티오펜-2-일)프탈라진-1(2H)-온 (0.82 g, 85% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 8.50-8.39 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 1H), 2.47 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 159.9, 142.5, 141.1, 134.3, 133.7, 131.7, 129.4, 128.8, 128.3, 127.1, 126.6, 125.8, 15.4. FT-IR (박막, cm-1) 2891, 1660, 1334. C13H10N2OS에 대해 계산된 MS: [M]+ = 242. 확인됨: [M+H]+ = 243. C13H10N2OS에 대해 계산된 HRMS: [M+H]+ = 243.0587. 확인됨: [M+H]+ = 243.0581. mp = 191-194℃.
대안적으로, 출발 물질 3을 하기와 같이 제조하였다:
Figure pct00007
상기 도식은 티오펜-프탈라지논 5 (상기 나타남)의 중간-규모 합성이 제조된 공정을 묘사한다. 촉매성 TMP-H의 존재하에 66℃에서 i-PrMgCl를 이용한 50 g의 3-메틸티오펜의 처리는 >40:1 위치이성질체 (regioisomer) 비율을 갖는 반응성 종 1b로의 98% 전환을 야기하였다. 20℃로 냉각한 후, 이 혼합물을 THF 중의 프탈릭 무수물의 -20℃ 슬러리에 부가하여 94% 분석 수율로 케토산 3을 제공하였다. 이 중간체는 톨루엔/헵탄으로부터 결정화될 수 있지만, 상기 조 반응 혼합물을 프탈라지논 5로의 일관-공정 전환에서 직접 취하였다. 이를 위해, 에탄올로의 증류 용매 전환을 통해 THF, MTBE, 및 잔류 3-메틸티오펜의 제거를 달성하였다. 수득된 3의 용액을 80℃에서 수성 하이드라진에 노출시켰다. 18시간 후, 상기 반응을 냉각시키고, 침전된 생성물을 20℃에서 직접 여과시켰다. 이 공정은 상기 2단계에 비해 중량-조절된 85% 수율로 82.7 g의 98.6 중량% 티오펜-프탈라지논 5를 생성하였다.
LCMS 방법:
시료를 30℃에서 Agilent Technologies XDB-C8 (3.5 μ) 역상 컬럼 (4.6 x 75 mm)을 갖는 Agilent model-1100 LC-MSD 시스템 상에서 작동시켰다. 유속은 일정하였고 약 0.75 mL/분 내지 약 1.0 mL/분의 범위였다.
유동상은 10% 내지 90% 용매 B의 구배에 대해 9분 시간 기간으로 용매 A (H2O/0.1% HOAc) 및 용매 B (AcCN/0.1% HOAc)의 혼합물을 사용하였다. 상기 구배 이후에 10% 용매 B로 돌아오는 0.5분 기간 및 컬럼의 2.5분 10% 용매 B 재-평형 (flush)이 뒤따랐다.
다른 방법들이 또한 AMG 900을 합성하기 위해 사용될 수 있다. AMG 900을 합성하는데 유용한 많은 합성적 화학 변화뿐만 아니라 보호기 방법은 당업계에 알려져 있다. 유용한 유기 화학 변화 문헌은, 예를 들면, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, (1997); and L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)를 포함한다.
AMG 900은 다양한 세포주 (시험관내) 및 다수의 고형 종양 유형 (생체내)에서 종양 진행을 감소시키거나 억제하는 그의 능력에 대해 시험되었고, 이들 중 일부는 탁산 및 빈카 알칼로이드를 포함하는 치료 표준 (standard-of-care) 유사분열 억제제뿐만 아니라 다른 화학치료제에 대해 이전에 노출되어 내성이 생겼다. 하기 실시예 및 결과 데이터는 파클리탁셀과 같은 유사분열 억제제, 및 독소루비신과 같이 화학요법과 함께 사용되는 다른 약물을 포함하는 현재의 치료 표준 요법에 내성인 암을 포함하는, 암을 치료하는 AMG 900의 능력을 예시할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, AMG 900의 자유 염기 형태가 하기 기술된 실시예에서 사용되었다.
하기 예는 AMG 900의 다양한 염의 다양한 결정성 고체 상태 형태를 확인하고 규명하는 노력을 기술한다. 주어진 염의 고체 상태 결정형을 형성하고자 한 일부 시도들은, 하기 표 1에서 나타난 바와 같이, 실패하였다. 이러한 이유로, AMG 900의 결정성 고체 상태 형태를 합성하고/거나 형성하고 단리하는 것은 어떤 식으로든 직관적이거나 일상적이지 않았다. 오히려, AMG 900의 결정성 고체 상태 형태를 제조하고 확인하는 능력은 AMG 900의 특정한 염 및/또는 사용된 결정화 조건에 좌우된다.
개발을 위한 AMG 900 결정성 염 형태의 확인
AMG 900의 안정한 무수 자유 염기 결정형 A는 수용해도가 좋지 않고 개에서 낮은 생체이용률을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, AMG 900의 개선된 용해도, 개선된 안정성, 개선된 생체이용률 및/또는 다른 개선된 약동학적 (pK) 및/또는 약력학적 (PD) 특성을 갖는 잠재적인 염 형태를 확인하는 것이 바람직하였다. 이를 위해, AMG 900의 상이한 약제학적으로 허용가능한 염의 다양한 결정형이 조사되었고 제조되었다.
많은 산 (약 5 이하의 하나의 pKa를 함유) 및 우레아가 조사되었고 AMG 900의 다양한 결정성 및/또는 공-결정성 염을 형성하기 위한 잠재적인 반대이온으로서 사용되었다. 조사된 산 유래의 반대이온 중에서, 아디페이트, 아스코베이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 포스페이트, 소르베이트, 석시네이트 및 타르트레이트 염은 이용된 조건에서 AMG 900의 단일 결정성 고체 상태 형태 또는 어떤 결정형도 생산하지 않았다. 조사된 나머지 산 부가 반대이온 염, 즉, 메탄설포네이트, 하이드로클로라이드, 베실레이트, 토실레이트, 설페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 글루쿠로네이트, 시트레이트, 말레이트 및 말로네이트는 분명한 결정성 상을 나타내었고, 즉 각각의 반대 이온 염은 AMG 900의 하나 이상의 결정형을 제공하였다. 그러나, 상이한 반대 이온 염에 대해 확인된 많은 결정형의 안정성은 일반적으로 허용가능하지 않은 것으로 여겨졌거나 임상 개발을 위해 설정된 기준을 만족하지 못하였다. 확인되고 규명된 AMG 900의 이들 결정성 염 형태 중에서, 메실레이트 및 비스메실레이트 결정형은 임상 개발에 적합한 것으로 여겨지는 필수적 안정성, 결정도 및/또는 용해도 특성을 갖는 것으로 나타났다 (표 1 참조). 상기 우레아 공-결정은 일반적으로 안정적이고, 결정성이고, 가용성인 것으로 나타났지만, 우레아 공-결정성 염은 일반적으로 메탄설포네이트 염(들)보다 약물 생성물 제형에서 덜 안정적인 것으로 나타났다.
표 1: AMG 900 염 확인 결과 요약
Figure pct00008
하기 실시예는 본 발명을 대표하는 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 하기 예시된 특정한 결정성 염 형태로 제한하고자 하는 것이 아니다.
본원 및 실시예에 사용된 약어
Soln 용액
hr 시간
rt 또는 RT 실온
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
IPA 이소프로필 알콜
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
2-BuOH 2-부탄올
1-BuOH 1-부탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
MeCN 아세토니트릴
MEK 메틸 에틸 케톤
THF 테트라하이드로퓨란
DCM 디클로로메탄
TFE 2,2,2-트리플루오로에탄올
생성물 결정을 규명하는데 사용된 분석 기법
동적 증기 흡착/탈착 ( DVS )
주어진 AMG 900 염 결정형의 수분 흡수를 동적 증기 흡착 (DVS)에 의해 평가하였다. 수분 흡착/탈착 데이터를 표면 측정 시스템 (SMS) DVS-어드밴티지 증기 흡착 분석기 (SMS, Alperton, Middlesex, UK) 상에서 수집하였다. 상기 흡착 및 탈착 데이터를 질소 퍼지하에 5-10% RH 간격으로 25℃에서 0 내지 95% 상대 습도 (RH)의 범위에 걸쳐 수집하였다. 분석에 사용된 평형 기준은 5분 내에 0.002% 중량 변화 미만이었고, 만약 중량 기준을 만족하지 않으면 120분의 최대 평균 시간이었다.
X-선 분말 회절 ( XRPD )
X-선 회절 패턴을 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절 시스템 (Almelo, the Netherlands) 상에서 수득하였다. 샘플을 CuKα 방사선 (1.54 Å)으로 45 kV 및 40 mA에서의 회전 단계에서 약 0.0334°의 스텝 크기로 5-45° (2θ) 또는 5-30° (2θ)로부터 연속 방식으로 스캔하였다. 입사 빔 경로는 0.02 라드 솔러 슬릿, 15 mm 마스크, 4° 고정된 분산 방지 슬릿 및 프로그램 작동이 가능한 발산 슬릿이 구비되었다. 회절된 빔은 0.02 라드 솔러 슬릿, 프로그램 작동이 가능한 분산 방지 슬릿 및 0.02 mm 니켈 필터가 구비되었다. 검출은 RTMS 검출기 (X'Cellerator)를 이용하여 달성하였다. 샘플을 제로 백그라운드 홀더 상에 뿌리고, 실온에서 분석하였다. 디메탄설포네이트 형태 E, 디메탄설포네이트 형태 F 및 디메탄설포네이트 형태 G를 상기 언급된 온도에서 TTK-450 고정단 (stationary stage)에서 분석하였다.
약 +/- 0.10도의 피크 이동이 XPPD 패턴에서 일어날 수 있으며 이는 샘플 준비 및 장비 정렬과 같은 인자에 의해 야기될 수 있음에 유의한다.
안정성 연구
분쇄되지 않은 약물 물질에 대해 30℃/65%RH의 장기간 보관 조건에서 그리고 40℃/75%RH의 가속화된 조건에서 최대 3개월 보관 동안 안정성 데이터를 수득하였다. 물리적 및 화학적 안정성 시험 결과들은 이들 조건하에 사양서 범위를 유지한다. 30℃ 이하의 권고된 조건에서 보관된 AMG 900 비스-메실레이트 디하이드레이트 약물 물질에 대해 12개월의 예비적인 재시험 기간이 제안된다. 부가적인 안정성 데이터가 이용가능하게 됨에 따라, 재시험 기간은 적절하게 연장될 것이다.
고체 안정성 연구를 위한 예시적인 방법
약 10 mg의 AMG 900의 선택된 결정형을 유리 100 mL 부피 플라스크 내로 칭량하고 안정성 챔버 또는 오븐에서 미리 설정된 조건에 따라 캡핑하거나 개방된 상태로 두었다. 또 다른 10 mg을 4 mL 유리 바이알 내로 칭량하고 동일한 조건하에 두었다. 각 시점에, 하나의 플라스크를 챔버 또는 오븐으로부터 제거하고, 메탄올로 100 mL 표시까지 희석하고, 표준과 비교하여 순도 및 라벨 클레임 %에 대해 HPLC에 의해 분석하였다. 또한, 각 시점에 1개의 바이알을 챔버로부터 제거하고, 내용물을 XRPD, TGA 및/또는 DSC에 의해 분석하였다.
광안정성 연구를 위해, 충분한 샘플을 개방된 100 mL 유리 결정화 디쉬에 두고 UV 및 가시광선에 대해 1x ICH 용량에 노출시켰다. 샘플을 빛에 노출시킨 후 상기와 같이 HPLC, XRPD, TGA 및 DSC 분석을 위해 칭량하였다.
용해도 연구
과량의 고체 물질을, 언급한 바와 같은 수성 매질, 부형제 또는 용매에서 18-24시간 동안 25℃ 또는 55℃에서 교반하였다. 적절한 시점에, 샘플의 분취량을 원심분리하였다. 상청액을 PTFE 주사기 필터를 통해 여과하고 표준 곡선에 대해 HPLC에 의해 분석하였다. 그리고 나서, 형태의 확인을 위해 상기 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
용액 안정성 연구를 50% 아세토니트릴 중의 0.05mg.mL에서 안정성 지침 (GL0037.00)에 따라 수행하였다. 산 (300mM HCl, pH 0.5), 염기 (10mM 포스페이트 버퍼, pH 12), 중성 (10 mM 포스페이트 버퍼 pH 8.0) 및 퍼옥사이드 (10mM 포스페이트 버퍼, pH 8.0, 0.1% H2O2) 샘플을 크림프 (crimped) 앰버 바이알에서 55℃에서 교반하였다. 광안정성 샘플을 캡핑된 석영 큐벳 및 유리 바이알에 넣고 UV 및 가시광선에 대한 1x ICH 용량에 노출시키기 위해 광안정성 챔버에 두었다. 샘플을 표준과 비교하여 순도 및 라벨 클레임 %에 대해 HPLC에 의해 분석하였다.
열 분석
시차 주사 열량측정법을 달리 지정하지 않는 한 크림프 알루미늄 팬에서 10℃/분으로 30℃부터 300℃까지 Q100 (TA Instrumetns) 상에서 수행하였다. 열중량측정 분석 (TGA)을 백금 팬에서 10℃/분으로 30℃부터 300℃까지 Q500 (TA Instrumetns) 상에서 수행하였다.
용융점:
본원에서 달리 보고되지 않는 한, AMG 900의 다양한 염의 다양한 결정형은 확정적인 용융점 또는 온도 범위를 달성하지 못하였다. 대신, 상기 물질은 전형적으로 일차적으로 탈용매화되어 상이한 확인된 결정형을 야기한 다음, 용융되었다. 이로 인해, 상기 용융점은 본원에서 "불확정"으로서 보고된다.
실시예 3
AMG 900의 메탄설포네이트 염 결정형 A의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 AMG 900 자유 염기 (1.0 gram, 1.99 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에, 메탄설폰산 (0.13 mL, 1.99 mmol)을 부가하였다. tert-부틸 메틸 에테르 (2 mL)를 부가한 다음 상기 혼합물을 70℃ 오일 배스 또는 다른 열원 (heat source)에 침지시켰다. 상기 혼합물에 부가적인 tert-부틸 메틸 에테르 (2 mL) 이후에 부가적인 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)를 부가하였다. 상기 혼합물이 침전되기 시작하였고, 형성되는 고체는 바늘 모양의 결정을 형성하였다. 상기 혼합물을 20℃로 냉각하고 48시간 동안 교반하였다. AMG 900의 메탄설포네이트 염의 결정성 고체 상태 형태 A를 분리하였다 (0.56 g).
AMG 900 메탄설포네이트 염 결정형 A에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.85 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.30 (dd,1H), 8.23 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (m, 4H), 2.35 (d, 3H), 2.32 (s, 3H)
AMG 900 메탄설포네이트 염 결정형 A에 대한 용융점: 불확정
표 2: AMG 900 메탄설포네이트 염 형태 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00009
AMG 900 메탄설포네이트 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼/다이어그램/패턴 데이터가 도 1에 제시되어 있다.
실시예 4
AMG 900의 비스메실레이트 ( 디메탄설포네이트 ) 염 결정형 A의 제조
자유 염기 AMG 900 결정형 A (26 mg)를 55℃에서 MeCN에 약 0.6 mg/mL로 용해시키고, 상기 혼합물에 약 4 uL (1 eq)의 메탄설폰산을 부가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음, RT에서 증발시켰고, 이때 AMG 900의 결정성 고체 상태 비스메실레이트 염 형태 A가 형성되었다.
AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 A에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.31 - 2.37 (m, 3 H) 3.72 (br. s., 6 H) 3.94 (br. s., 2 H) 7.32 - 7.43 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.24 - 8.33 (m, 1 H) 8.40 - 8.44 (m, 1 H)
AMG 900 디메탄설포네이트 염 결정형 A에 대한 용융점: 불확정
표 3: AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00010
비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 2에 제시되어 있다.
실시예 5
AMG 900의 비스메실레이트 ( 디메탄설포네이트 ) 염 결정형 B의 제조
4 mL 유리 바이알을 41 mg의 AMG 900 자유 염기 결정형 A로 충전하였다. 상기 바이알에 메탄설폰산 (4 mL)을 부가하여 용액을 형성하였다. 상기 용액을 실온에서 캡핑하지 않은 상태로 방치하여 증발시켜, AMG 900의 결정성 고체 상태 비스메실레이트 염 형태 B를 수득하였다.
대안적으로, 표제의 화합물을 하기 방법에 의해 제조하였다: 아세트산 (12.3 mL), 물 (12.2 mL) 및 메탄설폰산 (2.8 grams, 29.1 mmol)을 조합하여 용액을 생성시킨 다음, 상기 용액을 AMG 900 자유염기 (무수 형태 A, 7.26 grams, 14.6 mmol)를 함유하는 플라스크에 부가하였다. 수득된 용액을 균질한 용액이 생성될 때까지 약 20℃에서 교반하였다. 상기 용액을 1 μm 프릿을 통해 오버헤드 교반이 장착된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 여과하였다. 상기 용액을 50℃ 내부 온도로 가열한 다음, 내부 온도를 유지하면서 2-프로판올 (12.2 mL)을 부가하였다. 수득된 균질한 용액을 40℃로 냉각한 다음, 5 중량% AMG 900 비스메실레이트 디하이드레이트 형태 B (0.74 grams, 1.0 mmol; 상기 배치의 냉각시 시딩되지 않은 결정화에서 자발적 결정화가 일어날 것이다. 따라서, 소량의 상기 균질한 용액을 제거하고 냉각하여 상기 자발적 결정화를 개시할 수 있고, 수득된 결정성 비스메실레이트 형태 B 물질은 주요 배치 용액의 결정화를 개시하기 위해, 시드로서 사용된다)를 시딩하였다. 수득된 현탁액을 40℃에서 45분 동안 유지시킨 다음, 2시간 동안 20℃로 냉각하고 20℃에서 30분간 더 유지시켰다. 그리고 나서, 상기 반응 플라스크에 주사기 펌프에 의해 3시간 동안 일정한 속도로 2-프로판올 (68.8 mL)을 부가하였다. 수득된 슬러리를 20℃에서 12-18시간 숙성시킨 다음, 중간 공극 필터를 통해 여과시켰다. 상기 생성물 케이크를 7.3 mL의 78:11:11 v/v IPA/AcOH/물로 치환세척하였다. 상기 여과 케이크를 2.0　부피 (14.7 mL) 2-프로판올로 추가로 치환세척한 다음, 습한 질소 스윕 (sweep) 하에 건조시켜 결정성 AMG 900 비스메실레이트 (디메탄설포네이트) 디하이드레이트 형태 B를 생성하였다.
비스메실레이트 (디메탄설포네이트) 염 결정형 B에 대한 NMR 데이터:
1H NMR (CD3°D, 400 MHz) δ 8.80 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.83 (s, ~14 H, H2O), 2.70 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.40 (d, 3H).
AMG 900 비스-메실레이트 디하이드레이트 C3H29N7O7S3.2H2O는 731.82 g/mole (자유 염기로서 503.58 g/mole)의 화학식 중량을 갖는다. 형태 B는 열역학적으로 안정한 형태이며, 백색 내지 갈색의 비-흡습성 결정성 물질이다.
디메탄설포네이트 염 (형태 B)에 대한 용융점: 불확정. 상기 생성물은 우선 탈용매화된 다음 디메탄설포네이트 염 형태 F로서 용융된다.
표 4: AMG 900 비스메실레이트 (디메탄설포네이트) 염 결정형 B XRPD 패턴 데이터.
Figure pct00011
비스메실레이트 (디메탄설포네이트) 염 결정성 형태 B에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 데이터가 도 3에 제시되어 있으며, 디메탄설포네이트 염 결정형 B에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 데이터가 도 4에 제시되어 있다.
분쇄되지 않은 약물 물질에 대해 30℃/65%RH의 장기간 보관 조건에서 그리고 40℃/75%RH의 가속화된 보관 조건에서 최대 3개월 보관 동안 AMG 900 비스메실레이트 (디메탄설포네이트) 염 결정성 형태 B에 대한 안정성 데이터를 수득하였다. 이 고체 상태 형태 B는 안정한 것으로 확인되었다. 물리적 및 화학적 안정성 시험의 결과들은 이들 조건하에 원하는 사양서 범위에서 유지된다. 표 4-A는 30℃/65%RH에서 시험될 때 AMG 900 비스-메실레이트 디하이드레이트 결정형 B에 대한 12개월 안정성 데이터를 제시한다.
표 4-A
Figure pct00012
*중간체는 4-(2-(4-아미노페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민이다.
또한, AMG 900의 비스메실레이트 디하이드레이트 결정형 B는 개 pK 연구에서 허용가능한 생리화학적 특성 및 노출을 제공하였다.
실시예 6
AMG 900의 비스메실레이트 ( 디메탄설포네이트 ) 염 결정형 C의 제조
AMG 900 자유염기 결정형 A (4.7 grams, 9.3 mmol)를 DMSO에 용해하여 균질한 용액을 생성하였다. 상기 반응에 물 (0.42 mL, 23.3 mmol) 및 메탄설폰산 (1.3 mL, 20.5 mmol)을 부가하였다. 그리고 나서, 테트라하이드로퓨란 (43 mL)을 부가하였고, 상기 혼합물은 혼탁한 용액이 되었다. 상기 용액에 AMG 900 비스메실레이트 염 형태 C (50 mg; 시드 물질이 이용가능하지 않은 경우, 상기 혼탁한 용액의 작은 분취량은 실온에서 추가 숙성시 자발적으로 결정화할 것이다. 이러한 비스메실레이트 결정형 C 물질은 더 큰 배치/용액의 결정화를 개시하기 위해 시드 물질로서 작용할 수 있다)로 시딩하여 결정화를 개시하였다. 약 10분 후, 두꺼운 슬러리가 형성되었다. 상기 슬러리를 약 70℃로 가열하고, 여기에 15 ml의 THF를 부가하여 현미경에 의해 보이는 바와 같이, 바늘과 같은 모양을 갖는 결정의 얇은 슬러리를 야기하였다. 상기 슬러리를 20℃로 냉각하였다. 상청액을 분석하였고 약 1.2 mg/mL 농도의 AMG 900을 제공하였다. 상기 슬러리를 여과하고, 여과 케이크 생성물을 THF로 세척하여 AMG 900 비스메실레이트 (디메탄설포네이트) 염 결정형 C를 수득하였다.
AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 C에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.36 (dd. 1H), 8.30 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 2.36 (m, 9H)
디메탄설포네이트 염 (형태 C)에 대한 용융점: 불확정
표 5: AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 C XRPD 패턴 데이터
Figure pct00013
AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 C에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 데이터가 도 5에 제시되어 있으며, 디메테이트설포네이트 염 (형태 C)에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 데이터가 도 6에 제시되어 있다.
실시예 7
AMG 900의 비스메실레이트 ( 디메탄설포네이트 ) 염 결정형 D의 제조
200 mg의 결정성 AMG 900 디메탄설포네이트 결정형 B 및 20 mg AMG 900 디메탄설포네이트 결정형 A의 슬러리를 MeCN에서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 수득된 슬러리/혼합물을 여과한 다음, 공기건조시켜 생성물, 결정성 AMG 900 비스메실레이트 (디메틸설포네이트) 염 형태 D를 제공하였다.
디메탄설포네이트 염 (형태 D)에 대한 용융점: 불확정
표 6: AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 형태 D XRPD 패턴 데이터
Figure pct00014
결정성 AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트 염) 결정형 D에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 데이터가 도 7에 제시되어 있으며, 디메테이트설포네이트 염 (형태 D)에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 데이터가 도 8에 제시되어 있다.
AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 A, 결정형 B, 결정형 C 및 결정형 D 사이의 관계
AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 A는 디하이드레이트로서 확인되었고;
AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B는 디하이드레이트로서 확인되었으며;
AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 C는 모노하이드레이트로서 확인되었고;
AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 D는 모노하이드레이트로서 확인되었다.
AMG 900 비스-메실레이트 디하이드레이트 결정형 B는 4개의 결정형 중 가장 안정한 형태인 것으로 나타났다. 모노하이드레이트 형태 C & D 모두는 습도 증가에 따라, 그리고 특히 50% 이상의 상대 습도에서 디하이드레이트 형태 B로 전환한다. 디하이드레이트 형태 A는 캡핑된 바이알에서 실온에서 시간이 경과함에 따라 형태 B로 전환한다. 비스-메실레이트 디하이드레이트 형태 B 자체는 10% RH를 초과하는 습도 변화에 대해 안정적이다 (도 5에 나타난 DVS 등온선 참고). 이것은 형태 B가 시험된 조건하에 안정하다는 것을 가리킨다.
실시예 8
AMG 900의 비스메실레이트 ( 디메탄설포네이트 ) 염 결정형 E의 제조
AMG 900의 비스메실레이트 염 결정형 B를 약 110℃로 가열하고 AMG 900의 모노하이드레이트 비스메실레이트 염 결정형 E를 제공하였다.
디메탄설포네이트 염 (형태 E)에 대한 용융점: 불확정. 형태 E는 연속해서 가열될 때 탈용매화된 다음, 디메탄설포네이트 염 형태 F로서 용융된다.
표 7: AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 E XRPD 패턴 데이터
Figure pct00015
I(rel)%는 가장 큰 피크를 기준으로 한 퍼센트 상대 세기이다.
AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 E에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 9에 제시되어 있다 (110℃에서 분석됨). 형태 E는 불안정한 것으로 확인되었다. 만약 정상 습도의 조건에서 실온에서 방치되면, 형태 E는 다시 결정형 B로 전환한다.
실시예 9
AMG 900의 비스메실레이트 ( 디메탄설포네이트 ) 염 결정형 F의 제조
AMG 900의 비스메실레이트 염 결정형 B를 약 170℃로 가열하고 AMG 900의 모노하이드레이트 비스메실레이트 염 결정형 F를 수득하였다.
디메탄설포네이트 염 (형태 F)에 대한 용융점: 약 163-174℃ 개시
표 8: AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 F XRPD 패턴 데이터
Figure pct00016
AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 F에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 10에 제시되어 있다 (170℃에서 분석됨).
실시예 10
AMG 900의 비스메실레이트 ( 디메탄설포네이트 ) 염 결정형 G의 제조
AMG 900의 비스메실레이트 염 결정형 B를 약 210℃로 가열하고 AMG 900의 모노하이드레이트 비스메실레이트 염 결정형 F를 수득하였다.
디메탄설포네이트 염 (형태 G)에 대한 용융점: 약 218-223℃ 개시
표 9: AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 G XRPD 패턴 데이터
Figure pct00017
AMG 900 비스메실레이트 (디메테이트설포네이트) 염 결정형 G에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 11에 제시되어 있다 (210℃에서 분석됨).
실시예 11
AMG 900의 하이드로클로라이드 염 결정형 A의 제조
약 40 mg의 AMG 900 자유 염기 결정형 A에, 약 4 mL의 0.1N HCl를 부가하여 슬러리를 형성시켰다. 상기 슬러리를 약 1분 동안 초음파처리 배스 (sonic bath)에서 분산시키고, 수득된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 이들 고체를 실온에서 MeCN에 용해시키고 수득된 슬러리를 약 24시간 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 여과하여 표제의 생성물 물질을 분리하였다.
하이드로클로라이드 염 (형태 A)에 대한 용융점: 불확정
표 10: AMG 900 하이드로클로라이드 염 (형태 A) XRPD 패턴 데이터
Figure pct00018
AMG 900 하이드로클로라이드 염 (결정형 A)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 12에 제시되어 있다.
실시예 12
AMG 900의 하이드로클로라이드 염 결정형 B의 제조
약 43 mg의 AMG 900 자유 염기 결정형 A에, 약 4 mL의 0.1N HCl을 부가하여 슬러리를 형성시켰다. 상기 슬러리를 초음파처리 배스에 분산시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 슬러리를 여과하여 표제의 생성물 물질을 분리하였다.
AMG 900 하이드로클로라이드 염 (결정형 B)에 대한 NMR 데이터
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.11 - 2.17 (m, 1 H) 2.30 (dt, J=3.64, 1.85 Hz, 3 H) 3.86 (d, J=13.20 Hz, 1 H) 7.15 - 7.36 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H) 8.20 - 8.25 (m, 1 H)
하이드로클로라이드 염 (형태 B)에 대한 용융점: 불확정
표 11: AMG 900 하이드로클로라이드 염 결정형 B XRPD 패턴 데이터
Figure pct00019
AMG 900 하이드로클로라이드 염 (형태 B)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 13에 제시되어 있다.
실시예 13
AMG 900의 하이드로클로라이드 염 결정형 C의 제조
pH 1.5에서 물 중의 약 63 mg의 AMG 900 자유 염기 결정형 A에 4 mL의 0.1N HCl를 부가하여 슬러리를 형성시켰다. 상기 슬러리를 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하여 표제의 생성물 물질을 분리하였다.
하이드로클로라이드 염 (형태 C)에 대한 용융점: 불확정
표 12: AMG 900 하이드로클로라이드 염 결정형 C XRPD 패턴 데이터
Figure pct00020
AMG 900 하이드로클로라이드 염 결정형 C에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 14에 제시되어 있다.
실시예 14
AMG 900의 하이드로클로라이드 염 결정형 D의 제조
Figure pct00021
클로로프탈라진 (7.47 grams, 28.6 mmol) 및 아닐린 2 (8.0 grams, 28.6 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에서 조합하고, 상기 혼합물에 디메틸설폭사이드 (86.4 mL)를 부가하였다. 상기 반응을 질소 기체로 퍼지한 다음, 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응을 70℃로 냉각하고, 여기에 물 (35 mL)을 부가하였다. 약 30분의 기간 동안, 고체 물질의 층이 상기 반응 혼합물의 바닥에서 형성되었다. 상기 슬러리를 70℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음 20℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 상기 슬러리를 70℃로 재가열하고, 여기에 29 mL의 물을 부가하고, 상기 반응을 70℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음 20℃로 냉각하고 여과시켰다. 상기 여과 케이크를 물로 세척한 다음, 질소 기체하에서 밤새 프릿 상에서 건조시켰다. 13.26 그램의 고체 상태 결정성 AMG 900 하이드로클로라이드 염 형태 D를 단리하였다. 55℃에서 디메틸설폭사이드 (19 mL)에 12.5 그램을 용해시킴으로써 첫 번째 배치 결정성 생성물을 재결정화시켰다. 이 용액에 에탄올 (55 mL)을 부가하여 상기 반응의 바닥에 결정성 물질의 두꺼운 모판 (seedbed)를 생성하였다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 여기에 에탄올 (51 mL)을 부가하였다. 그리고 나서, 상기 혼합물을 20℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고 에탄올로 세척하여 생성물, 고체 상태 결정성 AMG 900 하이드로클로라이드 염 형태 D를 수득하였다. 80℃에서 디메틸설폭사이드 (50 mL)에 10 그램을 용해시킨 다음 물 (75 mL)을 부가하고 70℃에서 1시간 동안 반응을 유지시킴으로써 두 번째 배치의 일부 양을 다시 재결정화시켰다. 상기 슬러리를 20℃로 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척한 다음, 진공 오븐에서 건조시켜 8.42 그램의 배치 (batch) C를 수득하였다. 20℃에서 밤새 디메틸설폭사이드에서 교반함으로써 6.6 그램의 배치 C에 대해 재결정화 과정을 다시 수행한 다음, 여과하여 고체를 제거하였다 (수확물 D).
AMG 900 하이드로클로라이드 염 결정형 D에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.02 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.29 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.46, (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 2.35, (s, 3H).
AMG 900 하이드로클로라이드 염 결정형 D에 대한 용융점: 약 253℃ 개시
표 13: AMG 900 하이드로클로라이드 염 (결정형 D) XRPD 패턴 데이터
Figure pct00022
AMG 900 하이드로클로라이드 염 결정형 D에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 15에 제시되어 있다.
실시예 15
AMG 900의 하이드로클로라이드 염 결정형 E의 제조
약 471.61mg의 AMG 900 자유 염기 결정형 A를 20mL 신틸레이션 바이알 내로 칭량한 다음 약 10 mL의 3N 메탄올성 HCl 및 테플론 코팅된 교반 막대를 충전하였다. 상기 바이알을 캡핑하고, 상기 혼합물을 50℃에서 교반하고, 호일로 덮은 다음, 주말 동안 교반하였다. 주말 동안 대부분의 용매가 증발하여 촉촉한 연갈색 고체를 생성되었다. 상기 고체를 후드에서 증발시켜 건조시켰다.
하이드로클로라이드 염 (형태 E)에 대한 용융점: 불확정
표 14: AMG 900 하이드로클로라이드 염 결정형 E XRPD 패턴 데이터
Figure pct00023
AMG 900 하이드로클로라이드 염 결정형 E에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 16에 제시되어 있다.
실시예 16
AMG 900의 베실레이트 (벤젠설포네이트) 염 결정형 A의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL, 0.99 mmol) 중의 AMG 900 (0.5 grams)의 슬러리에 벤젠설폰산 (0.16 grams, 0.99 mmol)을 부가하여 균질한 용액을 생성하였다. 상기 혼합물에 Tert-부틸 메틸 에테르 (1.5 mL)를 부가하고, 이를 70℃로 가열하였다. 상기 가열된 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르 (4.5 mL)를 더 부가하여 슬러리를 생성하였다. 상기 슬러리를 20℃로 냉각한 다음, 여과하고, 여과(fi9lter) 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 수득된 고체를 밤새 질소 기체의 흐름하에 건조시켜 AMG 900 베실레이트 (벤젠설포네이트) 염 결정형 A를 수득하였다.
AMG 900 베실레이트 (벤젠설포네이트) 염 결정형 A에 대한 NMR 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.85 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.41 (m, 2H) 8.41 (m, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (m 4H), 7.31 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
베실레이트 염 (형태 A)에 대한 용융점: 불확정
표 15: AMG 900 베실레이트 (벤젠설포네이트) 염 결정형 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00024
AMG 900 베실레이트 (벤젠설포네이트) 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 17에 제시되어 있다.
실시예 17
AMG 900의 토실레이트 ( 톨루엔설포네이트 ) 염 결정형 A의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5.5 mL) 중의 AMG 900 자유 염기 결정형 A (1.1 grams, 2.18 mmol)의 용액에 톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.42 grams, 2.18 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르 (12 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)를 부가하고, 수득된 슬러리를 20℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 수득된 고체를 질소 기체하에 건조시켜 1.1 g의 AMG 900 토실레이트 염 결정형 A를 제공하였다.
AMG 900 토실레이트 염 결정형 A에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.83 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 2.28 (s, 3H).
AMG 900 토실레이트 염 (형태 A)에 대한 용융점: 불확정
표 16: AMG 900 토실레이트 (톨루엔설포네이트) 염 결정형 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00025
AMG 900 토실레이트 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 18에 제시되어 있다.
실시예 18
AMG 900의 아세테이트 염 결정형 A의 제조
AMG 900 자유 염기 결정형 A (0.66 grams)를 아세트산 (1.7 mL)에 부가하고, 상기 혼합물을 약 80℃로 가열하여 균질한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 20℃로 냉각하여 슬러리를 수득하고, 여기에 2-프로판올 (1.5 mL)을 부가하여 두꺼운 슬러리를 수득하였다. 상기 슬러리를 약 80℃로 가열하고, 나머지 2-프로판올 (3.4 mL)을 약 1시간 동안 부가하였다. 상기 혼합물을 약 20℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 분리하고, 여과 케이크를 2-프로판올로 세척한 다음 질소 기체하에 건조하여 AMG 900 아세테이트 염 결정형 A를 수득하였다.
결정성 AMG 900 아세테이트 염 결정형 A에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.97 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.39 (m, 3H), 8.23 (dd, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 6.75 (bs, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
아세테이트 염 (형태 A)에 대한 용융점: 불확정
표 17: AMG 900 아세테이트 염 결정형 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00026
AMG 900 아세테이트 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 19에 제시되어 있다.
실시예 19
AMG 900의 설페이트 염 결정형 A의 제조
DMSO를 이용하여 10 mL로 희석된 200 mg H2SO4의 용액을 제조하였다. 약 1 mL의 H2SO4 - DMSO 용액 (대략 20 mg)을 100 mg AMG 900이 충전된 바이알에 부가하였다. 상기 혼합물은 용액이 되었다. 상기 용액에 2 mL의 2-프로판올을 부가하였다. 상기 용액에 부가적인 0.2 mL의 2-프로판올을 부가하였고, 상기 용액은 혼탁해졌다. 상기 혼탁한 용액을 결정성 물질이 침전되기 시작할 때까지 초음파처리하였다. 상기 혼합물을 가열하여 침전된 고체를 재용해시킨 다음, 오일 배스에서 약 60℃에 유지시켰다. 고체는 약 15분 후에 용액으로 붕괴되기 시작하였다. 상기 혼합물을 오일 배스에서 60℃에 약 3시간 동안 계속해서 가열한 다음, 이를 RT로 냉각하였다. 상기 혼합물을 원심분리하여 표제의 고체 상태 생성물을 수득하였다. 상청액을 분석하였고, 약 5 mg/ml의 AMG 900 염을 함유하는 것으로 확인되었다. 상기 염 슬러리의 나머지를 유리 프릿 상에서 여과하여 황색 고체로서 69 mg의 표제의 생성물을 수득하였다.
AMG 900 설페이트 염 결정형 A에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.84 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.29 (dd, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). (잔류 용매는 보고되지 않음)
설페이트 염 (형태 A)에 대한 용융점: 불확정
표 18: AMG 900 설페이트 염 결정형 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00027
AMG 900 설페이트 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 20에 제시되어 있다.
실시예 20
AMG 900의 설페이트 염 결정형 B의 제조
25 ml RB 플라스크에 250 mg AMG 900을 부가한 다음 2.4 mL의 H2SO4 - DMSO 용액 (~20 mg의 H2SO4/mL 용액; 실시예 19 참조)을 부가하였다. 상기 혼합물은 용액이 되었다. 상기 용액에 부가적인 2.4 mL의 2-프로판올을 부가한 다음, 이후 이를 시딩하였다. 설페이트 염 결정형 B 물질 (시드 물질이 이용가능하지 않은 경우, 작은 분취량을 상기 결정화 용액으로부터 제거하고 초음파처리하였다. 상기 분취량은 자발적으로 결정화되어 설페이트 염 결정형 B를 제공하였고, 이는 본원에서 언급된 시드 물질로서 사용될 수 있다). 수득된 혼합물은 슬러리가 되었고, 이를 간단히 초음파처리하였다. 부가적인 2.4 mL의 2-프로판올을 주사기 펌프를 통해 2시간 동안 서서히 부가하였다. 매우 적은 결정성 물질이 상기 혼합물로부터 침전되었다. 상기 혼합물을 약 50분 동안 시작하는 80℃ 오일 배스에서 가열하고 배스에서 서서히 냉각시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 수득된 고체를 서서히 여과하고 2-프로판올로 세척하였다. 여과 케이크를 질소 기체에 대해 프릿 상에서 건조하여 0.273 g의 표제의 생성물 (수확물 A)을 제공하였다. 100 mg의 AMG 900 설페이트 염 수확물 A를 바이알에 충전하였다. 상기 바이알에 1.0 mL 에탄올 (200 proof)을 부가하고, 상기 바이알을 오일 배스에서 약 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 반응의 분취량을 원심분리하여 고체 표제의 생성물을 수득하였고, 이는 하기에 규명되어 있다.
AMG 900 설페이트 염 결정형 B에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.84 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 2.35 (d, 3H), (잔류 용매 피크가 보고되지 않음).
설페이트 염 (형태 B)에 대한 용융점: 불확정
표 19: AMG 900 설페이트 염 결정형 B XRPD 패턴 데이터
Figure pct00028
AMG 900 설페이트 염 결정형 B에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 21에 제시되어 있다.
실시예 21
AMG 900의 설페이트 염 결정형 C의 제조
250 mg의 AMG 900을 단일 목 RB 플라스크에 충전하고, 여기에 2.0 mL AcOH를 부가하여 균질한 용액을 생성하였다. 상기 반응 용액을 60℃ 오일 배스에 침지시켰다. 50 mg H2SO4를 2 mL의 AcOH에 희석함으로써 별개의 용액을 준비하였다. H2SO4 - AcOH 용액을 AcOH 중의 AMG 900 자유염기의 가열된 반응 용액에 부가하였다. 마지막으로 상기 산 용액에 상기 반응 혼합물에서 형성된 두터운 침전물을 첨가하였다. 상기 반응을 약 100℃의 오일 배스 온도에서 가열하였다. 상기 반응 슬러리는 두터운 상태를 유지하였다. 부가적인 1 mL의 AcOH를 부가하고, 상기 반응을 100℃ 오일 배스에서 약 30분 동안 유지시킨 다음, RT로 냉각하였다. 몇 시간 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 질소 기체의 흐름 하에 프릿 상에서 건조시켜, 황갈색 고체로서 표제의 화합물을 제공하였다. 상청액을 분석하였고, 약 19 mg/mL의 AMG 900 염을 함유한다는 것을 확인하였다.
설페이트 염 결정형 C에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.87 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.32 (dd, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 2.36 (d, 3H), (잔류 용매는 보고되지 않음).
설페이트 염 (형태 C)에 대한 용융점: 불확정
표 20: AMG 900 설페이트 염 결정형 C XRPD 패턴 데이터
Figure pct00029
설페이트 염 결정형 C에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 22에 제시되어 있다.
실시예 22
AMG 900의 설페이트 염 결정형 D의 제조
AMG 900 설페이트 염 결정형 A는 실온에서 약 24시간 동안 방치된 후 AMG 900 설페이트 염 결정형 D로 전환되었다.
설페이트 염 (형태 D)에 대한 용융점: 불확정
표 21: AMG 900 설페이트 염 결정형 D XRPD 패턴 데이터
Figure pct00030
설페이트 염 결정형 D에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 23에 제시되어 있다.
실시예 23
AMG 900의 설페이트 염 결정형 E의 제조
설페이트 염 결정형 C를 그것이 탈용매화되는 온도인 약 127℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켜 표제의 결정형 E를 제공함으로써 표제의 AMG 900 설페이트 염 결정형 E를 제조하였다.
설페이트 염 (형태 E)에 대한 용융점: 불확정
표 22: AMG 900 설페이트 염 결정형 E XRPD 패턴 데이터
Figure pct00031
AMG 900 설페이트 염 결정형 E에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 24에 제시되어 있다.
실시예 24
AMG 900의 푸마레이트 염 결정형 A의 제조
4.8 mg 푸마르산 및 10.00 mg의 AMG 900 자유 염기 결정형 A의 혼합물에 1mL EtOAc를 부가하고, 수득된 혼합물을 초음파처리 배스에 의해 분산시켜 슬러리를 형성시켰다. 그리고 나서, 상기 슬러리를 50℃에서 약 24시간 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 여과하고 여과된 고체를 건조시켜 상기 표제의 생성물 고체를 분리하였다.
AMG 900 푸마레이트 염 결정형 A에 대한 NMR 데이터
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.35 (d, J=0.88 Hz, 3 H) 6.63 (s, 1 H), 6.72 (s, 2 H) 7.17-7.23 (m(para), 2 H) 7.27-7.35 (m, 3 H) 7.52 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.92-7.99 (m(para), J=8.90 Hz, 2 H) 8.05 (td, J=7.63, 1.27 Hz, 2 H) 8.24 (dd, J=4.79, 2.05 Hz, 1 H) 8.34-8.46 (m, 3 H) 8.65-8.70 (m, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 13.10 (br. s., 1 H)
AMG 900 푸마레이트 염 결정형 A에 대한 용융점: 약 211-213℃ 개시
표 23: AMG 900 푸마레이트 염 결정형 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00032
AMG 900 푸마레이트 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 25에 제시되어 있다.
실시예 25
AMG 900의 말레에이트 염 결정형 A의 제조
6.68 mg의 말레산 (EM Science) 및 10.00 mg의 AMG 900 자유 염기 결정형 A에 1mL EtOAc를 부가하였다. 수득된 혼합물을 약 1시간 동안 초음파처리 배스에 의해 분산시켜, 슬러리 물질을 야기하였다. 상기 슬러리를 여과하고, 고체를 공기건조시켜 말레에이트 염 부분 결정형 A 물질로서 표제의 생성물을 수득하였다. 상기 말레에이트 염은 본 발명에서 이용된 조건하에 완전한 결정성 물질을 생성하지 않았다.
AMG 900 말레에이트 염 부분적 결정형 A에 대한 NMR 데이터
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.35 (d, J=0.68 Hz, 3 H) 6.23 (s, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.20-7.25 (m, 1 H) 7.29-7.36 (m, 2 H) 7.54 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.05-8.13 (m, 1 H) 8.25 (dd, J=4.79, 1.96 Hz, 1 H) 8.35-8.47 (m, 2 H) 8.70 (d, J=7.24 Hz, 1 H)
말레에이트 염 (부분 결정형 A)에 대한 용융점: 불확정
표 24: AMG 900 말레에이트 염 부분 결정형 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00033
AMG 900 말레에이트 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 26에 제시되어 있다.
실시예 26
AMG 900의 모노-우레아 염 결정형 A의 제조
2.31 mg의 우레아 (Fluka) 및 10.00 mg의 AMG 900 자유 염기 결정형 A의 혼합물에 1mL EtOAc를 부가하였다. 수득된 혼합물을 약 1시간 동안 초음파 처리하여 슬러리를 형성시켰다. 그리고 나서, 상기 슬러리를 50℃에서 약 24시간 동안 교반한 후, 여과하여 표제의 생성물 물질을 수득하였다.
AMG 900 모노우레아 염 결정형 A에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.35 (d, J=0.78 Hz, 3 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.52 (d, J=1.08 Hz, 1 H) 7.91-7.99 (m, 2 H) 8.05 (quind, J=7.35, 1.42 Hz, 2 H) 8.24 (dd, J=4.79, 2.05 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.39 (dd, J=7.53, 1.96 Hz, 1 H) 8.41-8.46 (m, 1 H) 8.61-8.74 (m, 1 H) 9.35 (s, 1 H)
AMG 900 모노우레아 염 결정형 A에 대한 용융점: 약 204℃ 개시
표 25: AMG 900 모노-우레아 염 결정형 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00034
모노우레아 염 (형태 A)에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 27에 제시되어 있다.
실시예 27
AMG 900의 디우레아 염 결정형 A의 제조
26.4 mg 우레아 (Fluka) 및 100.00 mg AMG 900 자유 염기 결정형 A의 혼합물에 10mL EtOAc를 부가하였다. 수득된 혼합물을 약 2분 동안 초음파처리하였고, 이때 슬러리가 형성되었다. 상기 슬러리를 50℃에서 약 24시간 동안 교반하고, 여과하여 표제의 화합물을 수득하였다.
AMG 900 디우레아 염 결정형 A에 대한 NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.35 (d, J=0.78 Hz, 3 H) 5.38 (br. S. 8 H) 6.72 (s, 2 H) 7.17 - 7.22 (m(para), 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 3 H) 7.52 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.93-7.98 (m(para), 2 H) 8.01-8.10 (m, 2 H) 8.24 (dd, J=4.79, 1.96 Hz, 1 H) 8.34-8.46 (m, 3 H) 8.65-8.69 (m, 1 H) 9.35 (s, 1 H)
AMG 900 디우레아 염 결정형 A에 대한 용융점: 약 214-215℃ 개시
표 26: AMG 900 디-우레아 염 결정형 A XRPD 패턴 데이터
Figure pct00035
AMG 900 디우레아 염 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터가 도 28에 제시되어 있다.
AMG 900의 상이한 염-결정형의 용해도
AMG 900의 상이한 염/용매/결정형의 용해도를 24시간 동안 0.01N HCl에서 측정하였다 (위/장 환경을 모사함). 슬러리로서, 24시간 후 AMG 900의 용액 농도가 도 29에 나타나 있다. 비스메실레이트 디하이드레이트 형태 A, 비스메실레이트 디하이드레이트 형태 B, 비스메실레이트 모노하이드레이트 형태 C 및 비스메실레이트 모노하이드레이트 형태 D를 포함하는 모든 메실레이트 염은, AMG 900 자유 염기 결정형 A보다 용해도에서 유의한 개선을 나타내었다. AMG 900 비스메실레이트 디하이드레이트 결정형 B의 용해도를 또한 24시간 동안 다양한 수성 매질 및 용매에서 측정하였고 (하기 표 27 참조), 안정성 관점에서, 그것이 자유 염기 형태 C 하이드레이트로 전환되는 수성 pH 7 및 pH 12에서 슬러리화될 때를 제외하고 변하지 않은 상태를 유지(안정함)하는 것으로 확인되었다.
표 27
Figure pct00036
AMG 900 비스메실레이트 디하이드레이트 형태 B는 25℃/60% 상대 습도, 40℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 60℃/Amb의 온도 및 습도의 가속화된 조건하에 보관될 때 12주까지 화학적으로 (HPLC에 의해 분해가 검출되지 않음) 그리고 물리적으로 안정한 (XRPD< TGA 및 DSC에 의해) 상태를 유지하는 것으로 확인되었다. AMG 900 비스메실레이트 디하이드레이트 형태 B는 단백질분해 조건 (UV 및 가시광선에 대해 1 x ICH 용량)하에 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 상태를 유지하는 것으로 확인되었다.
본 발명은 또한 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정성 고체 상태 형태 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 예로써, 하나의 그러한 약제학적 조성물이 하기 실시예 28에 기술되어 있다.
AMG 900 약물 제품은 경구 투여를 위해 백색 불투명 캡슐 내로 충진된 AMG 900 비스-메실레이트 디하이드레이트를 함유하는 분말 블렌드로서 제형화된다. 각각의 캡슐은 1 mg, 5 mg 또는 25 mg의 AMG 900 자유 염기 당량을 함유한다. 사이즈 2 캡슐은 1 mg 강도를 위해 사용되고 사이즈 0 캡슐은 5 mg 및 25 mg 강도 모두를 위해 사용된다. 상기 캡슐은 어린이에게 안전한 폐쇄 (CRC) 캡을 갖는 고밀도 폴리에틸렌 병 (HDPE)에 포장된다. 상기 병은 열-유도 밀봉된다. 정성적 및 정량적 조성물이 실시예 28에 제공되어 있다.
실시예 28
표 28.(바로 아래)은 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자가 어떻게 1-mg, 5-mgs 및 25-mgs의 투여 강도로 AMG 900의 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있는지를 기술한다.
Figure pct00037
a AMG 900 자유 염기 순도 = 66.8% (로트 0010018397, 분석증명서 PRDS 001410). AMG 900 비스-메실레이트 디하이드레이트 및 무수 자유 염기의 분자량은 각각 731.82 및 503.58이다. 그러므로, 무수 자유 염기는 비스-메실레이트 디하이드레이트의 68.8%를 차지한다.
1-mg 및 25-mg 캡슐 각각은 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 1개월 동안 보관될 때 안정적인 것으로 확인되었다. 또한, 상기 캡슐 내용물은 유의미한 외관 변화를 나타내지 않았고, 화학적 분석에서의 변화 및 부가적인 불순물이 확인되지 않았다.
지시
본 발명은 재발된 암, 또는 전통적인 치료표준 항암제 또는 암과 싸우는 치료제에 대해 불응성이 된 암을 포함하는, 다양한 유형의 암을 치료하는 능력을 갖는, 범 오로라 키나아제 A, B 및 C 억제제인 화합물 AMG 900을 제공한다. 오로라 키나아제는 세린/트레오닌 키나아제 효소 부류의 단백질이며, 세포 주기에서, 그리고 특히 세포 주기의 유사분열 단계 동안 단백질 인산화에서 일조하는 중요한 역할을 한다. 그러므로, 오로라 키나아제 단백질의 활성화 및/또는 과발현은 증식하는 세포 또는 종양살상 세포에서 공통적이다.
오로라 키나아제 부류 중 3가지 공지된 멤버, 오로라 A, 오로라 B 및 오로라 C(각각, 일반적으로 오로라 2, 오로라 1, 및 오로라 3으로도 지칭됨)가 있다. 포유동물 세포 주기에서 각각의 오로라 키나아제 멤버의 특정한 기능이 연구되어 왔다. 오로라-A는 간기 (interphase) 동안 중심체에 국한되며, 중심체 성숙 및 방추사 조립 동안 분할을 유지하는데 중요하다. 오로라-B는 중기까지 세포 주기의 G2 단계에서 동원체 (kinetochore)에 국한되며, 후기 이후 중앙체 (midbody)로 이동한다. 오로라-C는 감수분열에서만 기능하는 것으로 생각되었으나, 최근에는 오로라-B와 매우 밀접히 관련되는 것으로 확인되었고, 이는 유사분열에서 중첩되는 기능 및 유사한 국소화 패턴을 보여준다. 각각의 오로라 키나아제는 고도로 보존된 촉매성 도메인 및 크기가 다양한 매우 짧은 N-말단 도메인을 포함하는, 공통 구조를 갖는 것으로 보인다 (R. Giet and C. Prigent, J. Cell. Sci., 112:3591-3601 (1999) 참조).
오로라 키나아제는 암의 치료를 위한 확실한 표적인 것으로 보인다. 오로라 키나아제는 결장, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 방광, 두경부, 자궁경부, 및 난소의 암을 포함하는, 다양한 유형의 암에서 과발현된다. 오로라-A 유전자는 유방, 결장, 난소, 간, 위 및 췌장 종양의 하위집단에서 발견되는 증폭산물의 부분이다. 오로라-B는 또한 대부분의 주요 종양 유형에서 과발현되는 것으로 확인되었다. 설치류 섬유아세포에서 오로라-B의 과발현은 변화를 유도하며, 이는 오로라-B가 발암성이라는 것을 제시한다. 최근에, 오로라-B mRNA 발현은 인간 유방암에서의 염색체 불안정성과 연관되었다 (Y. Miyoshi et al., Int. J. Cancer, 92:370-373 (2001)).
또한, 몇 가지 집단에 의한 하나 이상의 오로라 키나아제의 억제가 세포 증식을 억제하고 몇 가지 종양 세포주에서 아폽토시스를 촉발하는 것으로 나타났다. 특히, 오로라의 억제는 세포 주기를 정지시키고 아폽토시스를 통해 프로그램된 세포 사멸을 촉진하는 것으로 나타났다. 따라서, 오로라 키나아제 단백질의 억제제를 찾는데 상당한 관심이 있어왔다.
따라서, 본 발명은 암을 치료하는데 있어서 AMG 900 염의 새로운 결정형의 용도를 제공한다. 활성 약제학적 성분으로서 AMG 900은 오로라 키나아제 억제 특징을 갖는 것으로 나타났다. 특히, AMG 900은 다른 키나아제에 대한 선택성과 함께 3개의 모든 오로라 키나아제의 키나아제 활성을 강력하게 억제하였다 (오로라 키나아제 A, IC50 = 0.005 μM; 오로라 키나아제 B, IC50 = 0.004 μM; 및 오로라 키나아제 C, IC50 = 0.001 μM). HeLa 세포에서, AMG 900은 용량 의존적 방식으로 오로라 키나아제 A 및 B 및 p-히스톤 H3의 자가인산화를 억제하였다 (표 29). AMG 900은 주르카트 (Jurkat) 세포에서 시간 의존적인 효능 증가를 나타내었다. 24시간의 처리 후 0.004　μM과 비교하여, 주르카트 세포를 처리 시작 후 1시간에 분석하였을 때 p-히스톤 H3에 대한 IC50은 0.066 μM이었다.
표　29. HeLa 세포에서 AMG 900 오로라 생화학적 IC50 값의 요약
Figure pct00038
*Cellomics Arrayscan VTi 고-함량 세포 영상화 분석. 평균 IC50 값 (n=13)
**유세포측정-기반 분석. HeLa 세포를 12시간 동안 노코다졸과 함께 유사분열로 동시통합하고, 수확하고, 그리고 디메틸 설폭사이드 또는 AMG 900로 처리하였다.
처리된 세포를 절반씩 나누어 p-오로라 A 및 p-히스톤 H3 항체로 면역염색하였다. 평균 IC50 값 (n=2, 독립적 실험)
AMG 900의 생물학적 효능, 즉 오로라 키나아제에 대한 억제성 효능 및 이와 관련된 치료적 용도가 또한 PCT 공개 제WO0207087276호의 83페이지 및 157-161페이지에 기재되어 있으며, 그 명세서는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다. 더욱 중요하게도, AMG 900은 PCT 공개 제WO2011031842호 및 제WO2013149026호(그 명세서는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있음)에서 생체내에서 암성 종양을 치료하는 능력을 갖는다.
본 발명은 재발된 암, 또는 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀) 및 빈카 알칼로이드와 같은 유사분열 억제제를 포함하는 전통적인 치료표준 화학치료제에 대해 불응성이 된 암을 포함하는, 다양한 유형의 암을 치료하는 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 추가로 제공한다. 또한, AMG 900은 비제한적으로 AZD 1152, VX-680 및 PHA-739358를 포함하는 다른 오로라 키나아제 억제제에 내성인 암을 치료하는 능력이 있다. AMG 900의 이러한 유익한 용도는 PCT 공개 제WO2011031842호, 명세서 5, 6 및 11-38페이지에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다. 일반적으로, 상기 종양은 항암제를 이용한 이전 및/또는 연장된 치료의 결과로서 내성이 생긴다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 구현예 1-25 중 어느 하나에 따라, AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
구현예 61에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포(hairy cell) 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택되는 림프성 계통의 조혈 종양 또는 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병으로부터 선택되는 골수성 계통의 조혈 종양 또는 이의 조합을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 구현예 1-40 중 어느 하나에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
구현예 62에서, 본 발명은 구현예 61에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 골수성 계통의 조혈 종양은 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
구현예 63에서, 본 발명은 구현예 61에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 조혈 종양은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 골수이형성 증후군 (MDS)으로부터 선택된다.
구현예 64에서, 본 발명은 구현예 63에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 조혈 종양은 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 만성 골수성 백혈병 (CML)으로부터 선택된다.
구현예 65에서, 본 발명은 구현예 61에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 조혈 종양은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다.
구현예 66에서, 본 발명은 구현예 61에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 조혈 종양은 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
구현예 66에서, 본 발명은 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 소세포 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암으로부터 선택되는 고형 종양의 치료에서 사용하기 위한 구현예 1-40 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형을 제공한다.
구현예 67에서, 본 발명은 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 비-소세포 폐, 두경부, 식도, 위, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 전립선의 암으로부터 선택되는 고형 종양 암의 치료에서 사용하기 위한 또는 림프종 또는 백혈병으로부터 선택되는 혈액 암의 치료에서 사용하기 위한 구현예 1-40 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형을 제공한다.
구현예 68에서, 본 발명은 청구항 67에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 암은 전립선암, 난소암, 유방암, 담관암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 이의 조합이다.
구현예 69에서, 본 발명은 구현예 66-68 중 어느 하나에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 암은 전립선암, 난소암, 유방암, 담관암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 이의 조합이다.
구현예 70에서, 본 발명은 구현예 66-68 중 어느 하나에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 암은 전립선암, 난소암, 삼중 음성 유방암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 이의 조합이다.
구현예 71에서, 본 발명은 구현예 66-68 중 어느 하나에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 암은 전립선암, 난소암, 삼중 음성 유방암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 이의 조합이다.
구현예 72에서, 본 발명은 구현예 66-68 중 어느 하나에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 암은 전립선암이다.
구현예 73에서, 본 발명은 구현예 66-68 중 어느 하나에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 암은 난소암이다.
구현예 74에서, 본 발명은 본 발명은 구현예 66-68 중 어느 하나에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 암은 유방암이다.
구현예 75에서, 본 발명은 구현예 66-68 중 어느 하나에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 암은 암 급성 골수성 백혈병이다.
구현예 76에서, 본 발명은 구현예 66-68 중 어느 하나에 따라, AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도를 제공하며, 여기서 암은 만성 골수성 백혈병이다.
구현예 77에서, 본 발명은 구현예 62-76 중 어느 하나에 따른 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형은 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 A, B, C, D, E, F 또는 G이다.
구현예 78에서, 본 발명은 구현예 62-76 중 어느 하나에 따른 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형은 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 B이다.
구현예 78a에서, 본 발명은 구현예 62-76 중 어느 하나에 따른 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형은 AMG 900의 비스메실레이트 디하이드레이트 염의 결정형 B이다.
구현예 79에서, 본 발명은, 예를 들어 화학치료제를 포함하는 항암제로 이전에 치료받은 대상체의 암의 치료에 사용하기 위한 구현예 1-40 중 어느 하나에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형을 제공한다.
구현예 80에서, 본 발명은 구현예 79의 용도를 제공하며, 여기서 화학치료제 유사분열 억제제 또는 안트라사이클린이다.
구현예 81에서, 본 발명은 구현예 79 및 80 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 화학치료제는 탁솔, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 및 비노렐빈, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 및 미톡산트론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제이다
구현예 82에서, 본 발명은 구현예 79의 용도를 제공하며, 여기서 항암제는 AZD1152, PHA-739358, MK-0457 또는 이의 조합이다.
이와 같이, AMG 900은, 또한 탁산 치료표준 요법으로 이전에 치료받았던, 제어되지 않은 세포 성장 및 이상 세포 주기 조절을 포함하는 세포 증식 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
이를 위해, 본원에 개시된 것을 포함하는, 본 발명에 의해 제공된 AMG 900의 다양한 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형들은, 예를 들면, 비제한적으로, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 (소세포 폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 자궁 및 피부 (편평 세포 암종 포함)의 암을 포함하는 암종; 림프성 계통의 조혈 종양 (백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버킷 림프종 포함); 골수성 계통의 조혈 종양 (급성 및 만성 골수성 백혈병 (AML 및 CML), 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병 포함); 간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 다른 육종, 예컨대, 연조직 및 골); 중추 및 말초 신경계의 종양 (성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 쉬반종 포함); 및 다른 종양 (흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소피부건조증, 각질가시세포종, 여포상 갑상선 암 및 카포시 육종 포함)과 같은, 예를 들어 다양한 고형 및 혈액학적으로 유래된 종양을 포함하는 암의 예방 또는 치료에 비제한적으로 유용하며, 여기서 상기 암은 재발되었거나 또는 불응성이 된 것이다. 호르몬과 같은 항암 치료에 대해 내성이 된, 전립선암, 난소암, 폐암, 유방암, 담관암종 또는 다른 유형의 암과 같은 암은 또한 AMG 900을 이용하여 치료될 수 있다.
구현예 83에서, 본 발명은 대상체에서 자궁암, 유방암, 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암, 결장암, 전립선암, 피부암, 신장암, 간암, 전골수구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 T-세포 백혈병을 포함하는 백혈병, 다발성 골수종, 난소암 및 골수암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 암은 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 콜키신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에토포사이드 및 미톡산트론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학치료제로 이전에 치료되었거나 불응성이 된 것이다.
구현예 84에서, 본 발명은 대상체에서 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 비-소세포 폐, 두경부, 식도, 위, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 전립선의 암 또는 림프종 또는 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
구현예 85에서, 본 발명은 비제한적으로, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 비-소세포 폐, 두경부, 식도, 위, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 전립선의 종양을 포함하는, 진행성 고형 종양을 치료하는데 유용한 용량 유효량으로 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염을 제공한다.
구현예 85a에서, 본 발명은 비제한적으로, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 비-소세포 폐, 두경부, 식도, 위, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 전립선의 종양을 포함하는, 진행성 고형 종양을 치료하는데 유용한 용량 유효량의 AMG 900의 비스메실레이트 디하이드레이트 결정형 B 염을 제공한다.
본 발명은 또한 고형 종양, 육종 (특히 유잉 육종 및 골육종), 망막아종, 횡문근육종, 신경아세포종, 백혈병 및 림프종, 종양-유도된 흉막 또는 심낭 삼출액을 포함하는 조혈 암, 및 악성 복수 (malignant ascites)의 치료를 위한 방법을 제공한다.
구현예 86에서, 본 발명은 대상체에서 비-소세포 폐암, 유방암, 및 전립선암을 포함하는 고형 종양을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 투여 요법으로 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염을 투여하는 것을 포함하고, 상기 투여 요법은 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 비스메실레이트 결정형 B AMG 900의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 87에서, 구현예 86에서 대상체에게 투여된 비스메실레이트 결정형 B AMG 900의 투여량은 약 1.5 mg 내지 약 45 mg의 범위이다.
구현예 88에서, 구현예 86 및 87 중 어느 하나에서 대상체에게 투여된 비스메실레이트 결정형 B AMG 900의 용량은 약 5 mg 내지 약 45 mg의 범위이다.
구현예 89에서, 구현예 86-88 중 어느 하나에서 대상체에게 투여된 비스메실레이트 결정형 B AMG 900의 용량은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 범위이다.
구현예 90에서, 구현예 86-89 중 어느 하나에서 대상체에게 투여된 비스메실레이트 결정형 B AMG 900의 용량은 약 15 mg 내지 약 40 mg의 범위이다.
구현예 91에서, 구현예 86-90 중 어느 하나에서 대상체에게 투여된 비스메실레이트 결정형 B AMG 900의 용량은 약 16 mg 내지 약 35 mg의 범위이다.
구현예 92에서, 구현예 86-91 중 어느 하나에서 대상체에게 투여된 AMG 900의 용량은 약 16 mg 내지 약 24 mg의 범위이다.
구현예 93에서, 구현예 86-91 중 어느 하나에서 대상체에게 투여된 AMG 900의 용량은 약 16 mg 내지 약 30 mg의 범위이다.
구현예 94에서, 구현예 86-93 중 어느 하나에서 대상체에게 투여된 AMG 900의 용량은 약 16 mg이다.
구현예 95에서, 구현예 86-92 중 어느 하나에서 대상체에게 투여된 AMG 900의 용량은 약 24 mg이다.
구현예 96에서, 구현예 86에서 대상체에게 투여된 AMG 900의 용량은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다.
구현예 97에서, 본 발명은 구현예 86에 기술된 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 1일 1회 대상체에게 AMG 900의 용량을 경구 투여하는 것을 포함하거나 또는 환자는 연속 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 1일 1회 AMG 900을 "지속(on)"한다.
구현예 98에서, 본 발명은 구현예 86 및 97 중 어느 하나에 따른 방법을 제공하며, 여기서 상기 요법은 AMG 900의 1일 1회 연속일 처리 바로 이후 6일 내지 20일의 범위의 기간 동안 AMG 900의 비-처리를 추가로 포함하거나 또는 환자는 1일 1회 연속일 처리 바로 이후 6일 내지 20일 범위의 기간 동안 AMG 900의 투여를 "중단(off)"한다.
구현예 99에서, 본 발명은 구현예 86 및 97 중 어느 하나에 따른 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4, 5, 6 또는 7일 동안 1일 1회 대상체에게 AMG 900의 용량을 경구 투여한 후 곧바로 6일 내지 20일 범위의 기간 동안 AMG 900을 비-처리하거나, 또는 연속 4 또는 7일 동안 1일 1회 대상체에게 AMG 900의 용량을 경구 투여한 후 곧바로 6일 내지 15일 범위의 기간 동안 AMG 900을 비-처리하는 것을 포함한다.
본 발명은 다양한 투여 요법 또는 스케줄의 부가적인 구현예를 추가로 제공하며, 이는 하기에 기술되어 있다.
종양 반응 결과
AMG 900은 상기 기재된 "지속-중단 (on-off)" 투여 스케줄에 따라 처방된 용량에서 인간 I상 임상시험에서 다양한 고형 종양 유형에서 양성 반응을 나타내었다.
도 31-a, 31-b, 32-a, 32-b, 33-a, 33-b, 34-a, 34-b, 35-a 및 35-b에 나타난 바와 같이, AMG 900은 난소에서뿐만 아니라 자궁벽의 자궁내막 (endometrial lining)에서 고형 종양의 물리적 크기를 감소시키거나 줄일 수 있는 놀라운 특성을 나타내었다. 이러한 항암 활성은 1일 1회 8 mg 용량만큼 적은, AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염의 저 투여량을 이용하여 관찰되었다.
중요하게도, MTD 및 DLT는 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염의 용량이 8 mg을 훨씬 초과하였을 때까지 관찰되지 않았고, 따라서 이는 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염의 더 높은 용량 및/또는 다양한 복용 요법을 허용하여 환자에게 의미있고 유의한 항암 이점을 제공한다.
도 31-a 및 31-b에 나타나고, 특히 도 31-b에 예시된 바와 같이, 연속 4일 동안 1일 1회 약 30 mg의 용량으로 AMG 900을 투여 (치료 "지속")한 다음 연속 10일 동안 비-치료 (치료 "중단") 후, 다시 연속 4일 동안 1일 1회 치료 "지속" 후 다시 연속 10일 동안 치료 "중단"하고, 24주 동안 지속하고 중단하는 것을 포함하는 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염 복용 요법은 24주에 진행성 고형 자궁내막 암성 종양을 갖는 환자에서 양성 반응을 가지고 있었다. 구체적으로, 도 31-a는 12 사이클, 즉, 24주 (168일)의 기간 동안 1일 1회 30 mg + GCSF가 투여된 종양의 장축을 따라 측정된 직경을 예시한다. 상기 도면은, CT에 의해 측정되고 RECIST 1.0을 이용하여 계산된 바와 같이, 장축 직경이 1일째의 동일한 종양의 기저 직경과 비교하여 24주에 약 50%까지 감소하였음을 보여준다 (도 31-b 참고). 이것은 특정한 투여 요법 대비 30 mg의 용량의 AMG 900의 임상적 이점의 명확한 증거이다.
도 32-a 및 32-b는 도 31-a 및 31-b의 결과를 확인시켜 준다. 도 32-a 및 32-b는 도 31-a 및 31-b에 묘사된 동일한 자궁내막 고형 종양을 측정한 것이지만, 그의 크기는 CT에 의해 단축을 따라 측정되고 RECIST 1.1을 이용하여 계산된 대로 나타나 있다. 도 31-b에 나타난 바와 같이, 16주에서의 단축 직경은 AMG 900의 30 mg 1일 1회 용량을 이용한 8 사이클의 치료 이후에 최대 40%까지 감소하였다.
도 33-a 및 33-b에 나타난 바와 같이, 그리고 특히 도 33-b에서 예시된 바와 같이, 연속 4일 동안 1일 1회 약 16 mg 내지 30 mg 범위의 용량으로 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염을 투여 (치료 "지속")한 다음 연속 10일 동안 비-치료 (치료 "중단") 후, 다시 연속 4일 동안 1일 1회 치료 "지속" 후 다시 연속 10일 동안 치료 "중단"하고, 지속하고 중단하는 것을 포함하는 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염 복용 요법은 4주에 진행성 고형 난소 암성 종양을 갖는 환자에서 양성 반응을 가지고 있었다. 구체적으로, 도 33-a는 2 사이클, 즉, 4주 (28일)의 기간 동안 1일 1회 30 mg이 투여된 종양의 단축을 따라 측정된 직경을 예시한다. 상기 도면은, RECIST 1.1에 의해 측정된 바와 같이, 단축 직경이 1일째의 동일한 종양의 기저 직경과 비교하여 약 30%까지 감소하였음을 보여준다 (도 3-b 참고). 이것은 특정한 투여 요법 대비 30 mg의 용량의 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염의 임상적 이점의 명확한 증거이다.
도 34-a 및 34-b는 도 33-a 및 33-b의 발견을 확인시켜준다. 도 34-a 및 34-b는 도 33-a 및 33-b에서 묘사된 동일한 난소 종양을 측정한 것이지만, 그의 크기는 RECIST 1.0에 의해 장축을 따라 측정된 대로 나타나 있다. 도 34-b에 나타난 바와 같이, 4주에서의 장축 직경은 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염의 30 mg 1일 1회 용량을 이용한 2 사이클의 치료 이후에 30 내지 35%까지 감소하였다.
도 35-a 및 35-b는 대상체의 난소 종양의 다른 막 및 내막 (lining)이 또한 30 mg/kg의 1일 1회 용량의 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염를 이용한 4일 지속-10일 중단, 2 사이클 치료에 양성 반응을 나타내었음을 예시한다. 더욱 특히, 질 커프의 암성 부분 및 자궁의 대동맥-주위 및 가로막 영역은 기저선과 비교시 약 10% 내지 약 25%로 감소하였다.
난소암에 대한 AMG 900의 양성 효과를 입증하는 것과 관련하여, 3번의 이전 백금 치료 요법 (마지막 PFS, 21개월)을 받고 주기적 4등급 호중구감소증을 가진 66세의 백금-반응성 난소암 환자에게 상기 기재된 사이클당 4일 지속-10일 중단 요법에 따라 1일 1회 16 mg의 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염을 투여하였다. 상기 1일 1회 용량을 사이클 4-15 동안 8 mg으로 감소시킨 다음, 사이클 16에서 12 mg으로 증가시켰다. 사이클 16의 말기에, 종양은 CT에 대해 SLD (장축 직경의 합)에서의 16% 감소 및 CA-125에서 45% 감소를 갖는 양성 반응을 나타내었다. 이것은 특정한 사이클에 따라 투여될 때, 고형 암성 종양에 대한 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B 염의 양성 효과를 추가로 입증한다.
최초 인간 투여 I상 시험의 부가적인 암 대상체를 용량 증가 스케줄 프로토콜 및 상기 기재된 투여 사이클에 따라 AMG 900으로 처리하였고, 상기 대상체는 종양이 안정화된 결과를 나타내었다. 보다 구체적으로, 각각 진행성 고형 종양의 형태로 식도암, 폐암, 유방암, 결장암, 부신경절종 및 갑상선 수질암을 갖는 환자들은 모두 종양의 성장 안정화 및/또는 종양의 약 5% 내지 약 10% 범위의 크기 감소를 나타내었다. 상기 크기를 측정하였고, 본원에 기재된 방법에 의해 감소된 것으로 결정되었다. 이는 다양한 형태의 암에서의 AMG 900의 용도의 추가 증거이다.
본 발명의 하기 구현예 101-169에서, 상기 구현예에서 사용된 용어 "AMG 900"은 "AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B"를 가리키는 것으로 의도된다. 일부 이들 구현예에서, 그와 같이 열거되는 반면, 다른 구현예에서는 AMG 900으로서 언급된다. 본 발명은 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 용량 (구현예 101)을 포함하는 복용 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
구현예 102에서, 본 발명은 구현예 101의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다.
구현예 103에서, 본 발명은 구현예 101 및 102 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다.
구현예 104에서, 본 발명은 구현예 101-103 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4, 5, 6 또는 7일 동안 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다.
구현예 105에서, 본 발명은 구현예 101-104 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4일 동안 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다.
구현예 106에서, 본 발명은 구현예 101-104 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 7일 동안 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 용량을 경구 투여하는 것을 포함한다.
구현예 107에서, 본 발명은 구현예 101-106 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 연속 치료 후 곧바로 연속 6일 내지 20일 범위의 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 추가로 포함한다.
구현예 108에서, 본 발명은 구현예 101-107 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 연속 치료 후 곧바로 연속 10일 내지 20일 범위의 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 추가로 포함한다.
구현예 109에서, 본 발명은 구현예 101-108 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 연속 치료 후 곧바로 연속 10일 내지 12일 범위의 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 추가로 포함한다.
구현예 110에서, 본 발명은 구현예 101-109 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 연속 치료 후 곧바로 연속 10일의 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 추가로 포함한다.
구현예 111에서, 본 발명은 구현예 101-110 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4, 5, 6 또는 7일 동안 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 용량을 경구 투여한 후 곧바로 연속 6 내지 20일 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 포함한다.
구현예 112에서, 본 발명은 구현예 101-111 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4, 5, 6 또는 7일 동안 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 용량을 경구 투여한 후 곧바로 연속 6 내지 15일 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 포함한다.
구현예 113에서, 본 발명은 구현예 101-112 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4일 동안 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 1일 1회 용량을 경구 투여한 후 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 포함한다.
구현예 114에서, 본 발명은 구현예 101-113 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4일 동안 약 8 mg 내지 약 40 mg 범위의 1일 1회 용량 또는 투여량으로 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B를 경구 투여한 후 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 포함한다.
구현예 115에서, 본 발명은 구현예 101-114 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4일 동안 약 16 mg 내지 약 40 mg 범위의 1일 1회 용량 또는 투여량으로 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B를 경구 투여한 후 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 포함한다.
구현예 116에서, 본 발명은 구현예 101-115 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4일 동안 약 16 mg 내지 약 30 mg 범위의 1일 1회 용량으로 대상체에게 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B를 경구 투여한 후 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900 비스메실레이트 염 결정형 B의 비-치료를 포함한다.
구현예 117에서, 본 발명은 구현예 101-116 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 암은 (a) 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 소 세포 폐 암, 식도, 담낭, 난소, 자궁내막, 췌장, 위, 자궁, 자궁경부, 갑상선, 뇌, 전립선 및 피부의 암으로부터 선택되는 고형 또는 혈액학적으로 유래된 종양, (b) 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택되는 림프성 계통의 조혈 종양, (c) 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병으로부터 선택되는 골수성 계통의 조혈 종양, (d) 섬유육종 및 횡문근육종으로부터 선택되는 간엽 기원의 종양, (e) 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 쉬반종으로부터 선택되는 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 (f) 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소피부건조증, 각질가시세포종, 여포상 갑상선 암 또는 카포시 육종 중 하나 이상이다.
구현예 118에서, 본 발명은 구현예 101-117 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 암은 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 비-소세포 폐, 두경부, 식도, 위, 난소, 자궁내막, 췌장, 위, 자궁, 자궁경부, 갑상선, 뇌 및 전립선의 암 또는 림프종 또는 백혈병, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 고형 종양이다.
구현예 119에서, 본 발명은 구현예 101-117 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 암은 전립선, 난소, 자궁내막, 유방, 방광, 결장, 신장, 간, 폐, 식도, 췌장, 위, 자궁, 자궁경부, 갑상선, 뇌 또는 피부의 고형 암 종양, 또는 이의 조합이다.
구현예 120에서, 본 발명은 구현예 101-119 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 약 1.5 mg 내지 약 45 mg의 범위이다.
구현예 121에서, 본 발명은 구현예 101-120 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 AMG 900 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 약 5 mg 내지 약 45 mg의 범위이다.
구현예 122에서, 본 발명 구현예 101-121 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 AMG 900 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 범위이다.
구현예 123에서, 본 발명은 구현예 101-122 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 AMG 900 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 약 15 mg 내지 약 40 mg의 범위이다.
구현예 124에서, 본 발명은 구현예 101-123 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 AMG 900 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 약 16 mg 내지 약 35 mg의 범위이다.
구현예 125에서, 본 발명은 대상체에서 고형 종양의 성장 속도를 늦추는 방법을 제공하며, 상기 방법은 약 10 mg 내지 약 45 mg 범위의 AMG 900의 용량을 포함하는 복용 요법으로 대상체에게 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 126에서, 본 발명은 구현예 101-124 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 제2 항암제와 조합하여, AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 127에서, 본 발명은 구현예 126의 방법을 제공하며, 여기서 제2 항암제는 HDAC 억제제이다.
구현예 128에서, 본 발명은 구현예 127의 방법을 제공하며, 여기서 AMG 900 및 HDAC 억제제는 연속적으로 투여되거나 또는 동시에 공동-투여된다.
구현예 129에서, 본 발명은 구현예 116-128 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 HDAC 억제제는 단일 투여 제형으로 공동-투여된다.
구현예 130에서, 본 발명은 구현예 116-129 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 HDAC 억제제는 별개의 투여 제형으로서 공동-투여된다.
구현예 131에서, 본 발명은 구현예 127-130 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 HDAC 억제제는 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스태트 (LBH589), 발프로 산, 벨리노스타트 (PXD101), 모세티노스타트 (MGCD103), 아벡시노스타트 (PCI-24781), 엔티노스타트 (MS-275), SB939, 레스미노스타트 (4SC-210), 지비노스타트 (ITF2357), CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215 또는 설포르판이다.
구현예 132에서, 본 발명은 구현예 101-117 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 복용 요법은 GCSF와 조합하여, AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 134에서, 본 발명은 구현예 101-132 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 복용 요법은 대상체의 체중 당 약 5 mcg/kg 내지 약 200 mcg/kg 범위의 양으로 GCSF를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
구현예 135에서, 본 발명은 구현예 101-134 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 인간이다.
구현예 136에서, 본 발명은 구현예 126의 방법을 제공하며, 여기서 제2 항암제는 메토트렉세이트; 타목시펜; 플루오로우라실; 5-플루오로우라실; 하이드록시우레아; 머캅토퓨린; 시스플라틴; 카보플라틴; 다우노루비신; 독소루비신; 에토포사이드; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 파클리탁셀; 티오구아닌; 이다루비신; 닥티노마이신; 이마티닙; 젬시타빈; 알트레타민; 아스파라지나아제; 블레오마이신; 카페시타빈; 카무스틴; 클라디브린; 사이클로포스파민; 시타라빈; 데카라진; 도세탁셀; 이다루비신; 이포스파미드; 이리노테칸; 플루다라빈; 미토스마이신; 미톡산; 미톡산트론; 토포테칸; 비노렐빈; 아드리아마이신; 미트람; 이미퀴모드; 알렘투주맙; 엑세메스탄; 베바시주맙; 세툭시맙; 아자시티딘; 클로파라빈; 데시타빈; 데사티닙; 덱스트라족산; 도세탁셀; 에피루비신; 옥살리플라틴; 엘로티닙; 락록시펜; 풀베스트란트; 레트로졸; 제피티닙; 겜투주맙; 트라스투주맙; 제피티닙; 익사베필론; 라파티닙; 레날리도미드; 아미노레불린 산; 테모졸로미드; 넬라라빈; 소라페닙; 닐로티닙; 페가스파르가아제; 페메트렉세드; 리툭시맙; 다사티닙; 탈리도미드; 벡사로텐; 템시롤리무스; 보르테조밉; 보리노스타트; 카페시타빈; 졸레드론 산; 아나스트로졸; 수니투맙; 아프레피탄트 및 넬라라빈, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
AMG 900을 대상체에게 투여하는 것은 공복에서 수행되면 최적일 수 있다. 따라서, 그리고 본원에 제공된 바와 같이, 본 발명의 구현예 37은 암을 치료하는 AMG 900의 용도를 추가로 제공하며, 여기서 구현예 101-136 중 어느 것의 복용 요법은, 대상체가 AMG 900의 용량을 투여하기 바로 전 최소 1시간 동안 음식을 섭취하지 않은 시점에 대상체에게 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
구현예 138에서, 상기 본원의 구현예 101-137 중 어느 것의 복용 요법은 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용량을 대상체에게 투여한 후 적어도 1시간 동안 상기 대상체를 단식시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
구현예 139에서, 상기 본원의 구현예 101-138 중 어느 하나의 복용 요법은 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용량을 대상체에게 투여하기 바로 전과 투여 바로 후 적어도 1시간 동안 상기 대상체를 단식시키는 것을 포함할 수 있다.
구현예 140에서, 본 발명은 구현예 101-115 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4일 동안 약 20 mg 내지 약 30 mg 범위의 1일 1회 용량으로 대상체에게 AMG 900을 경구투여한 후, 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900의 비-치료를 포함한다.
구현예 141에서, 본 발명은 구현예 101-115 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 복용 요법은 연속 4일 동안 약 20 mg 내지 약 25 mg 범위의 1일 1회 용량으로 대상체에게 AMG 900을 경구 투여한 후, 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900의 비-치료를 포함한다
구현예 142에서, 본 발명은 구현예 101-115 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4일 동안 약 24 mg 내지 약 25 mg 범위의 1일 1회 투여량으로 대상체에게 AMG 900을 경구 투여한 후, 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900의 비-치료를 포함한다.
구현예 143에서, 본 발명은 구현예 101-116 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 암은 (a) 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택되는 림프성 계통의 조혈 종양 또는 (b) 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병으로부터 선택되는 골수성 계통의 조혈 종양이다.
구현예 144에서, 본 발명은 구현예 117- 119 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4일 동안 약 20 mg 내지 약 30 mg 범위의 1일 1회 용량으로 대상체에게 AMG 900을 경구 투여한 후, 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900의 비-치료를 포함한다.
구현예 145에서, 본 발명은 구현예 117-119 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 4일 연속 동안 약 20 mg 내지 약 25 mg 범위의 1일 1회 용량으로 대상체에게 AMG 900을 경구 투여한 후, 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900의 비-치료를 포함한다.
구현예 146에서, 본 발명은 구현예 117-119 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 4일 동안 약 24 mg 내지 약 25 mg 범위의 1일 1회 용량으로 대상체에게 AMG 900을 경구 투여한 후, 곧바로 연속 10일 기간 동안 AMG 900의 비-치료를 포함한다.
구현예 147에서, 본 발명은 구현예 117 및 143 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 7일 동안 약 10 mg 내지 약 80 mg 범위의 1일 1회 용량으로 대상체에게 AMG 900을 경구 투여한 후, 곧바로 연속 7일 기간 동안 AMG 900의 비-치료를 포함한다.
구현예 148에서, 본 발명은 구현예 117 및 143 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 연속 7일 동안 약 20 mg 내지 약 40 mg 범위의 1일 1회 용량으로 대상체에게 AMG 900을 경구 투여한 후, 곧바로 연속 7일 기간 동안 AMG 900의 비-치료를 포함한다.
구현예 149에서, 본 발명은 구현예 117 및 143 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 복용 요법은 연속 7일 동안 약 25 mg 내지 약 35 mg 범위의 1일 1회 용량으로 대상체에게 AMG 900을 경구 투여한 후, 곧바로 연속 7일 기간 동안 AMG 900의 비-치료를 포함한다.
구현예 150에서, 본 발명은 인간에게서 암을 치료하는, AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 5 mg 내지 약 80 mg 범위의 1일 1회 용량을 포함하는 복용 요법으로 인간에게 투여된다.
구현예 151에서, 본 발명은 구현예 150의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 5 mg 내지 약 45 mg 범위의 1일 1회 용량으로 투여된다.
구현예 152에서, 본 발명은 구현예 150-151 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 AMG 900은 약 10 mg 내지 약 40 mg 범위의 1일 1회 용량으로 투여된다.
구현예 153에서, 본 발명은 구현예 150-152 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 16 mg 내지 약 35 mg 범위의 1일 1회 용량으로 투여된다.
구현예 154에서, 본 발명은 구현예 150-153 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 약 20 mg 내지 약 25 mg 범위의 1일 1회 용량으로 투여된다.
구현예 155에서, 본 발명은 구현예 150-154 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 약 24 mg의 1일 1회 용량으로 투여된다.
구현예 156에서, 본 발명은 구현예 150의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 40 mg 내지 약 80 mg 범위의 1일 1회 용량으로 투여된다.
구현예 157에서, 본 발명은 구현예 150-156 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 복용 요법은 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용량을 연속 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 인간에게 경구 투여하는 것을 추가로 포함한다.
구현예 158에서, 본 발명은 구현예 150-157 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 인간에게 경구 투여된다.
구현예 159에서, 본 발명은 구현예 150-158 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속 4, 5, 6 또는 7일 동안 인간에게 경구 투여된다.
구현예 160에서, 본 발명은 구현예 150-159 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속 4일 동안 인간에게 경구 투여된다.
구현예 161에서, 본 발명은 구현예 50-159 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속 7일 동안 인간에게 경구 투여된다.
구현예 162에서, 본 발명은 구현예 157-161 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 AMG 900을 이용한 1일 1회 연속 치료 후 곧바로 연속 6 내지 20일 범위의 기간 동안 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비-치료를 추가로 포함한다.
구현예 163에서, 본 발명은 구현예 150-162 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속 4, 5, 6 또는 7일 동안 인간에게 경구 투여된 후, 곧바로 연속 6 내지 20일 범위의 기간 동안 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비-치료를 포함한다.
구현예 164에서, 본 발명은 구현예 150-163 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속 4 또는 8일 동안 인간에게 경구 투여된 후, 곧바로 연속 6 또는 15일 범위의 기간 동안 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비-치료를 포함한다.
구현예 165에서, 본 발명은 구현예 150-164 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 GCSF와 조합하여, AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
구현예 166에서, 본 발명은 구현예 165의 용도를 제공하며, 여기서 상기 GCSF는 인간의 체중으로 약 5 mcg/kg 내지 약 200 mcg/kg 범위의 양으로 투여된다.
구현예 167에서, 본 발명은 구현예 165-166 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인간의 체중으로 약 5 mcg/kg 내지 약 200 mcg/kg 범위의 양으로 투여된 GCSF와 조합하여 약 20 mg 내지 약 40 mg 범위의 1일 1회 용량으로 투여된다.
구현예 168에서, 본 발명은 구현예 165-167 중 어느 하나의 용도를 제공하며 여기서 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인간의 체중으로 약 5 mcg/kg 내지 약 200 mcg/kg 범위의 양으로 투여된 GCSF와 조합하여 약 30 mg 내지 약 40 mg 범위의 1일 1회 용량으로 투여된다.
구현예 169에서, 본 발명은 구현예 150-169 중 어느 하나의 용도를 제공하며, 여기서 상기 복용 요법은 인간을 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하기 바로 전 적어도 1시간 동안 단식시키는 것, 및 AMG 900, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여 후 바로 적어도 또 다른 2시간 동안 단식시키는 것을 추가로 포함한다.
구현예 170에서, 본 발명은 난소암, 유방암, 비-소세포 폐암 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염의 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
구현예 171에서, 본 발명은 난소암, 유방암, 비-소세포 폐암 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염의 유효량을 투여하도록 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 지시하는 것을 포함한다.
구현예 172에서, 본 발명은 난소암, 유방암, 비-소세포 폐암 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염의 유효량을 투여하기 위해, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 처방하거나, 지시하거나 지도하는 것, 또는 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 판매하는 것을 포함한다.
구현예 173에서, 본 발명은 난소암, 유방암, 비-소세포 폐암 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체를 위하여, AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염의 유효량을 상기 제1 약제학적 조성물과 생물학적으로 동등한 제2 약제학적 조성물로 대체하는 것을 포함한다
구현예 174에서, 본 발명은 난소암, 유방암, 비-소세포 폐암 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염의 용도를 제공한다.
구현예 175에서, 본 발명은 난소암, 유방암, 비-소세포 폐암 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는데 사용하기 위한 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염을 제공한다.
구현예 176에서, 본 발명은 구현예 170-174 중 어느 하나의 구현예의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 암은 난소암이다.
구현예 177에서, 본 발명은 구현예 170-174 중 어느 하나의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 암은 유방암이다.
구현예 178에서, 본 발명은 구현예 170-174 중 어느 하나의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 암은 비-소세포 폐암이다.
구현예 179에서, 본 발명은 구현예 170-174 중 어느 하나의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 암은 자궁내막암이다.
구현예 180에서, 본 발명은 구현예 170-179 중 어느 하나의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염의 유효량은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 범위이다.
구현예 181에서, 본 발명은 구현예 170-179 중 어느 하나의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염의 유효량은 약 16 mg 내지 약 35 mg의 범위이다.
구현예 182에서, 본 발명은 구현예 170-181 중 어느 하나의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염의 유효량은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 범위이다.
구현예 183에서, 본 발명은 구현예 170-182 중 어느 하나의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 상기 방법 및 용도는 연속 4일 동안 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염을 경구 투여하거나 경구 투여를 지시한 후 연속 10일 동안 비-투여를 추가로 포함한다.
구현예 184에서, 본 발명은 구현예 170-182 중 어느 하나의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 상기 방법 및 용도는 연속 7일 동안 1일 1회 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염을 경구 투여하거나 경구 투여를 지시한 후 연속 7일 동안 비-투여를 추가로 포함한다.
구현예 185에서, 본 발명은 구현예 170-184 중 어느 하나의 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 상기 방법 및 용도는 탁산의 규제 기관의 승인된 양과 조합하여 AMG 900의 결정형 B 비스메실레이트 염을 경구 투여하거나 경구 투여를 지시하는 것을 추가로 포함한다.
구현예 186에서, 본 발명은 구현예 185의 방법을 제공하며, 여기서 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인간 치료에 유용한 것 이외에도, 상기 화합물은 포유동물, 설치류 등을 포함하는, 반려 동물, 이국적인 동물 및 가축의 수의학적 치료에 또한 유용하다. 예를 들면, 말, 개, 및 고양이를 포함하는 동물들은 치료 기준 암 화학요법 치료에 대해 불응성인 암을 위해 AMG 900으로 유사하게 치료될 수 있다.
제형
AMG 900의 결정성 염은 하나 이상의 비-독성의, 약제학적으로-허용가능한 담체, 희석제 및/또는 보조제 (본원에서 총괄적으로 "부형제" 물질로서 지칭됨)과 연합된, 화합물 (본 발명의 활성 약제학적 성분 또는 API인 화합물), N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라진아민을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제로서 암 대상체에게 투여될 수 있다. 결정성 약물 물질, 즉 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염은, 인간 및 다른 포유동물을 포함하는, 환자에게 투여하기 위한 의료적 및 약제학적 조성물을 생산하기 위해 종래의 조제 방법에 따라 가공될 수 있다.
약제학적 조성물은 상기 경로에 맞게 조절된, 어느 적합한 경로에 의해 그리고, 의도된 불응성 암 치료에 효과적인 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 조성물, 또는 API는, 예를 들면, 경구로, 점막으로, 국소로, 직장으로, 흡입 분무와 같은 폐로, 또는 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 점막내로, 흉골내로 및 주입 기술을 포함하는 비경구로, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 그러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들면, 이들은 약 1 내지 2000 mg, 및 전형적으로 약 1 내지 500 mg의 활성 성분의 양을 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물을 위한 적합한 일일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 한번 더, 일상적인 방법 및 관행을 이용하여 결정될 수 있다.
투여되는 API (AMG 900)의 양 및 불응성 암 병태를 치료하기 위한 복용 형태는 대상체의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질환의 유형, 암의 중증도, 투여의 경로 및 빈도, 및 AMG 900 또는 특정한 염 형태를 포함하는 그의 특정한 형태의 물리적 및 화학적 특성을 포함하는 다양한 인자에 좌우된다. 따라서, 복용 요법은 달라질 수 있다. 약 0.01 내지 500 mg/kg, 유리하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg, 더욱 유리하게는 약 0.1 내지 약 30 mg/kg 및 보다 더 유리하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 체중의 일일 용량이 적절할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 유효량으로 AMG 900 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체의 암은 유사분열 억제제를 이용한 치료에 대해 불응성이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 약 1.0 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 범위의 유효량으로 AMG 900 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 암은 유사분열 억제제를 포함하는 표준치료 화학치료제를 이용한 치료에 대해 불응성이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 약 3.0 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위의 유효량으로 AMG 900 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체의 암은 유사분열 억제제를 이용한 치료에 대해 불응성이다. 상기 일일 용량은 하루에 1 내지 4 용량으로 투여될 수 있다.
치료 목적을 위해, AMG 900은 지정된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제 또는 "부형제"와 조합될 수 있다. 만약 용량 당 기준으로 투여되는 경우, AMG 900은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알카노산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합되어 최종 제형을 형성할 수 있다. 예를 들면, AMG 900 및 부형제(들)은 간편한 투여를 위해 공지되고 허용된 방법에 의해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 적합한 제형의 예는, 비제한적으로, 환제, 정제, 경질 및 연질-쉘 젤 캡슐, 트로키, 경구적으로 용해될 수 있는 형태 및 이의 지연 또는 제어-방출 제형을 포함한다. 특히, 캡슐 또는 정제 제형은 API(들)을 갖는 분산물로서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 하나 이상의 제어-방출제를 함유할 수 있다.
건선 및 다른 피부 상태의 경우에, 하루에 2회 내지 4회 환부에 AMG 900의 국소 조제물을 도포하는 것이 바람직할 수 있다. 국소 투여에 적합한 제형은 피부를 투과하는데 적합한 액체 또는 반-액체 조제물 (예컨대, 도포제, 로션, 연고, 크림, 페이스트, 현탁제 등) 및 눈, 귀, 또는 코에 투여하는데 적합한 점적약을 포함한다. 활성 성분의 적합한 국소 용량은 매일 1 내지 4회, 바람직하게는 1 또는 2회 투여된 0.1 mg 내지 150 mg이다. 국소 적용을 위해, API는 상기 제형의 10% w/w, 바람직하게는 5% w/w 미만, 및 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 1%를 차지할 수 있음에도 불구하고, API는 상기 제형의 0.001 중량% 내지 10 중량% w/w, 예컨대, 1 중량% 내지 2 중량%를 차지할 수 있다.
연고로 제형화될 때, AMG 900은 파라핀성 또는 물-혼화가능한 연고 기제와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 그것은 유중수 크림 기제를 갖는 크림으로 제형화될 수 있다. 바람직한 경우, 상기 크림 기제의 수성상은, 예를 들면 적어도 30% w/w의 폴리하이드릭 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 환부 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 투과를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 투과 향상제의 예는 DMSO 및 관련된 유사물질을 포함한다.
AMG 900은 또한 경피 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경피 투여는 또한 경피 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경피 투여는 저장소 (reservoir) 및 다공성 막 유형의 패치 또는 고상 매트릭스 종류의 패치를 이용하여 달성될 것이다. 어느 하나의 경우에, AMG 900은 막을 통해 저장소 또는 마이크로캡슐로부터 수용자의 피부 또는 점막과 접촉하는 활성 성분 침투성 접착제 내로 계속해서 전달된다. 만약 AMG 900이 피부를 통해 흡수되면, 제어되고 미리 결정된 흐름의 AMG 900이 수용자에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에, 캡슐화제는 또한 막으로서 기능할 수 있다.
유화제의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 그것은 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 모두와의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제가 포함된다. 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 함께, 안정화제(들)과 함께 또는 안정화제(들) 없이 유화제(들)는 이른바 유화 왁스를 형성하며, 상기 오일 및 지방과 함께 상기 왁스는 이르바 유화 연고 기제를 형성하고, 이는 크림 제형의 오일성 분산상을 형성한다. 상기 제형에서 사용하기에 적합한 유화제 및 유화액은, 예를 들면, 단독으로 또는 왁스와 함께, 트윈 60, 스판 80, 세토스테아일 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 글리세릴 디스테아레이트, 또는 본 기술분야에 널리 알려진 다른 물질을 포함한다.
약제학적 유화액 제형에서 사용될 가능성이 있는 대부분의 오일에서 API의 용해도는 매우 낮으므로, 제형을 위한 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 화장품 특성을 달성하는 것에 기초한다. 따라서, 상기 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적합한 농도를 갖는, 기름기가 없고, 무착색이며, 수세성인 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 모노- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 또는 필요한 특성에 따라 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 백색 소프트 파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 고융융점 액체 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다.
눈에 국소 투여하는데 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 AMG 900에 대한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. AMG 900은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 상기 제형 내에 존재한다.
비경구 투여용 제형은 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서 사용하기 위해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 이용하여 또는 다른 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, AMG 900은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 야자유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알콜, 나트륨 클로라이드, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 버퍼에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 약제학적 분야에 널리 알려져 있다. AMG 900은 또한 염수, 덱스트로스, 또는 물을 포함하는 적합한 담체를 갖는, 또는 사이클로덱스트린 (즉, 캅티솔), 공용매 가용화 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화 (즉 트윈 80)를 갖는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 조제물은 또한 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이 목적을 위해, 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있으며, 이는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사를 위한 조제물에서 유용하다.
폐 투여를 위해, 약제학적 조성물은 에어로졸의 형태로 또는 건조 분말 에어로졸을 포함하는 흡입기를 이용하여 투여될 수 있다.
약물의 직장 투여용 좌제는 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 코코넛 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제를 약물과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 멸균과 같은 종래의 약제학적 공정이 수행될 수 있고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 버퍼 등과 같은 종래의 보조제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 장용성 코팅을 이용하여 부가적으로 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 또한 습윤제, 풍미제, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
조합
AMG 900의 결정성 염 (본 발명)은 단독 활성 약제학적 제제로서 복용되거나 투여될 수 있음에도 불구하고, 그것은 또한 하나 이상의 화학치료제 및/또는 유사분열 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에서, 본 발명은 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 같은 탁산과 조합하여 투여되는 AMG 900의 결정성 염을 제공한다. 조합으로서 투여될 때, AMG 900은 동시에 또는 상이한 시간에 연속적으로 투여되는 별개의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 또는 AMG 900은 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 AMG 900 및 다른 화학치료제의 용도를 정의하는데 있어서, 어구 "공-요법" (또는 "조합-요법")은 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 요법에서 연속적인 방식으로 각각의 제제를 투여하는 것을 포괄하고자 하는 것이며, 또한 고정된 비율의 이들 활성 제제를 갖는 단일 캡슐에서 또는 각각의 제제를 위한 다중, 별개의 캡슐에서와 같이, 실질적으로 동시 방식으로 이들 제제를 공동 투여하는 것을 포괄하고자 하는 것이다.
구체적으로, AMG 900은 암의 예방 또는 치료에 있어서 본 기술분야의 숙련자에게 공지된 유사분열억제 요법을 포함하는, 부가적인 화학치료제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않으며, 즉, AMG 900은 공지된 항암제 또는 유사분열억제제의 투여 전, 동시 또는 이후에 투여될 수 있다.
전술한 내용은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이고 본 발명을 상기 개시된 용도로 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 기술분야의 숙련자에게 일상적인, 변형 및 변화는 첨부된 청구항에서 정의되는 본 발명의 범위 및 특성에 속하는 것으로 의도된다. 모든 언급된 문헌, 특허, 출원 및 공개는 본원에 기재된 것과 마찬가지로, 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.

Claims (32)

  1. 하기 식을 갖는 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형:
    Figure pct00039
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 메실레이트 염, 비스메실레이트 염, 하이드로클로라이드 염, 베실레이트 염, 토실레이트 염, 아세테이트 염, 설페이트 염 및 푸마레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 AMG 900의 결정형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 메실레이트 염, 비스메실레이트 염, 베실레이트 염 및 토실레이트 염으로부터 선택되는 것인 AMG 900의 결정형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 메실레이트 염 또는 비스메실레이트 염으로부터 선택되는 것인 AMG 900의 결정형.
  5. 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 AMG 900의 메실레이트 염의 결정형 A: 9.89 +/- 0.16°, 12.96 +/- 0.10°, 16.52 +/- 0.10°, 17.84 +/- 0.16°, 20.05 +/- 0.10° 및 21.55 +/- 0.19°.
  6. 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 AMG 900의 메실레이트 염의 결정형 A.
  7. 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형: 10.7 +/- 0.2°, 12.7 +/- 0.2°, 15.17 +/- 0.20°, 20.7 +/- 0.2° 및 24.8 +/- 0.2°.
  8. 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D로부터 선택되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형.
  9. 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항의 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 A: 5.60 +/- 0.10°, 8.07 +/- 0.10°, 11.17 +/- 0.13°, 16.76 +/- 0.13° 및 17.52 +/- 0.13°.
  10. 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항의 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 B: 7.44 +/- 0.13°, 9.28 +/- 0.13°, 12.66 +/- 0.10°, 16.90 +/- 0.13° 및 24.93 +/- 0.19°.
  11. 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하며, 상기 X-선 회절 다이어그램에서 가장 강한 피크가 24.93 +/- 0.19°의 굴절각 2쎄타에서 관찰되는 것인, 제1항 내지 제4항, 제8항 및 제10항 중 어느 한 항의 AMG 900의 비스메실레이트 디하이드레이트 염의 결정형 B: 7.44 +/- 0.13°, 9.28 +/- 0.13°, 12.66 +/- 0.10°, 16.90 +/- 0.13° 및 24.93 +/- 0.19°.
  12. 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항, 제8항 및 제10항 중 어느 한 항의 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 B.
  13. 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항의 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 C: 8.29 +/- 0.10°, 8.55 +/- 0.10°, 12.96 +/- 0.10° 및 16.51 +/- 0.23°.
  14. 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항의 AMG 900의 비스메실레이트 염의 결정형 D: 6.88 +/- 0.16°, 8.89 +/- 0.13°, 9.59 +/- 0.13°, 13.46 +/- 0.13° 및 13.80 +/- 0.13°.
  15. 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 AMG 900의 베실레이트 염의 결정형 A: 7.16 +/- 0.13°, 9.87 +/- 0.19 °, 12.23 +/- 0.16 ° 및 13.20 +/- 0.23 °.
  16. 하기 굴절각 2쎄타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 AMG 900의 토실레이트 염의 결정형 A: 6.26 +/- 0.16 °, 10.10 +/- 0.13 °, 11.35 +/- 0.13 °, 12.49 +/- 0.16 ° 및 13.51 +/- 0.16 °.
  17. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 AMG 900의 결정형 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 암을 치료하는 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형.
  19. 암을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형.
  20. 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포(hairy cell) 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택되는 림프성 계통의 조혈 종양 또는 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병으로부터 선택되는 골수성 계통의 조혈 종양 또는 이의 조합의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형.
  21. 제20항에 따른 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도로서, 상기 조혈 종양이 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 골수이형성 증후군 (MDS)으로부터 선택되는 것인 용도.
  22. 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 소세포 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암으로부터 선택되는 고형 종양의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형.
  23. 전립선암, 난소암, 유방암, 담관암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 이의 조합의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형.
  24. 전립선암, 비-소세포(non-small cell) 폐암, 자궁내막암, 난소암, 유방암 또는 이의 조합을 치료하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 암이 난소암인 용도.
  26. 제24항에 있어서, 상기 암이 유방암인 용도.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형을 투여하도록 지시하는 것을 추가로 포함하는 용도.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AMG 900의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정형이 AMG 900의 비스메실레이트 결정형 B인 용도.
  29. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AMG 900의 결정형의 유효량이 10 mg 내지 45 mg의 범위의 양인 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 AMG 900의 결정형의 유효량이 16 mg 내지 35 mg의 범위의 양인 약제학적 조성물.
  31. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 4 또는 7일 동안 상기 대상체에게 AMG 900의 결정형을 투여한 후, 곧바로 연속 6 또는 15일 범위의 기간 동안 AMG 900의 결정형의 비-처리를 추가로 포함하는 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 AMG 900의 결정형의 유효량이 약 5 mg 내지 약 80 mg 범위의 용량으로 1일 1회 상기 대상체에게 투여되는 것인 용도.
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