KR20160140331A - 산화 스트레스 및/또는 산화환원 불균형으로부터 야기되는 병리학적 상태의 전신 치료를 위한 조성물 - Google Patents

산화 스트레스 및/또는 산화환원 불균형으로부터 야기되는 병리학적 상태의 전신 치료를 위한 조성물

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KR20160140331A
KR20160140331A KR1020157023387A KR20157023387A KR20160140331A KR 20160140331 A KR20160140331 A KR 20160140331A KR 1020157023387 A KR1020157023387 A KR 1020157023387A KR 20157023387 A KR20157023387 A KR 20157023387A KR 20160140331 A KR20160140331 A KR 20160140331A
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로마니요스 가브리엘 고혼
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누에바스 알테르나티바스 나투랄레스 에스.에이. 디이 시.브이.
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Abstract

포유동물에서 산화환원 항상성의 변경은 AIDS 및 암을 포함하는 다수의 증상, 증후군 및 질환의 기반을 형성하는데, 이는 치료학적-유효량의 설파이드 화합물 및/또는 티오설페이트 화합물 및/또는 티오나이트 화합물 및/또는 티오네이트 화합물 및/또는 이를 필요로 하는 사람에게 설파이드 화합물, 티오설페이트 화합물, 티오나이트 화합물, 또는 티오네이트 화합물을 공급할 수 있는 화학 종을 포유동물에게 투여하여 성공적으로 치료될 수 있다. 본 발명의 고유한 조성물은 서로 또는 기타 치료학적 제제와 병용한 하나 이상의 활성 황 물질을 포함한다. 본 발명은 또한 치료학적 물질의 투여의 다양한 방식을 포함한다. 특히, 본 발명은 활성 성분을 습윤 셀룰로스와 배합하는 신규한 방법에 관한 것이고, 상기 습윤 셀룰로스는 장용 담체로서 작용할 수 있다.

Description

산화 스트레스 및/또는 산화환원 불균형으로부터 야기되는 병리학적 상태의 전신 치료를 위한 조성물{COMPOSITIONS FOR SYSTEMIC TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS RESULTING FROM OXIDATIVE STRESS AND/OR REDOX IMBALANCE}
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2013년 1월 28일에 출원된 미국 출원 연속 제13/751,429호의 부분 연속에 대한 이익을 주장하는데, 상기 출원은, 2002년 6월 19일에 출원된 미국 가출원 연속 제60/389,491호의 이익을 주장하는, 2003년 6월 18일에 출원된 미국 출원 연속 제10/463,765호의 분할 출원인, 2009년 3월 16일에 출원된 미국 출원 연속 제12/405,165의 부분 연속인, 2009년 8월 18일에 출원된 미국 출원 연속 제12/543,407호의 부분 연속이다. 이들 출원은 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 배경
본 발명은 신규한 조성물 및 산화 스트레스에 의해 매개된 증상, 증후군, 병리학적 상태 및 질환-관련 문제를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 상태는 암, AIDS, 당뇨병, 심혈관 질환, 다운 증후군, 만성 염증성 질환, 신경변성 질환, HIV-1 감염에 뒤따르는 악액질, 암에 뒤따르는 악액질 및 AIDS 관련 합병증(ARC), 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다. 장용 담체를 갖는 활성 성분의 신규한 제제를 또한 포함한다.
무기 티오설페이트 및 설파이트는 약리학에서 및/또는 최종 용량형의 제형에서 보존제로서, 항산화제로서, 또는 살생물제로서의 광범위한 용도가 밝혀졌다. 따라서, 티오설페이트는, 사람, 및 수의과적 의약품에서 시아나이드 해독제로서, "일반적 해독제"로서 시아나이드 중독, 알레르기 상태 및 금, 비소, 수은 또는 비스무트 제제에 의해 야기되는 약물 민감성의 치료에서의 적용, 그리고 또한 고장증에서 및, 외부적으로, 백선 또는 옴의 치료에서의 적용이 밝혀졌다. 나트륨 티오설페이트 및 L-시스테인 또는 이의 나트륨 염의 수성 용액제의 주사는 일반적으로 "박테리아 및 바이러스"에 대항하여 효과적인 것으로 주장된다. 레누(Renoux) 등으로 등록된 미국 특허 제4,148,885호는, 비록 마우스만 언급되고 피하 투여만 사용되지만, 면역자극제로서 나트륨 티오설페이트 및 나트륨 메타비설파이트의 사용을 개시하고, 엄격하게는, "살아있는 유기체의 면역을 자극하는 프로세스(a process for stimulating the immunity of a living organism)"의 문맥내에 있다.
설파이트는 또한 특정한 기생충 및 감염 상태의 원인이 되는 에이전트(agent)에 대항하여 약리학적 활성을 나타낸다. 추가로, 독일 특허 DE3419686은 관절염 또는 간질을 치료하기 위한 설파이트 또는 비설파이트 용액제를 개시한다. WO8402527은 설파이트, 산 설파이트, 피로설파이트 및/또는 디티오나이트를 첨가한 아드리아마이신 및 다우노마이신에 대한 항-종양 활성의 증가를 주장한다. 카플란(Kaplan)으로 등록된 미국 특허 제5,045,316호에서는, 이온성 바나듐 화합물, 티오설페이트 또는 설파이트, 및 임의로 셀레늄의 병용물이 고령자에서 악성 종양, 죽상동맥경화증 및 정신적 증후군을 치료하기 위해 유용하다고 주장된다. 그러나, 선행 기술에서 어떠한 티오설페이트도 그리고 설파이트도, 이를 필요로 하는 포유동물에게 전달되는 경우, 자체로 또는 서로 및/또는 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 또는 티오네이트 화합물과 함께 혼합되어 본원에서 개시된 바와 같이 작용한다고 주장되지 않았다는 것은 명백하다.
티오설페이트 및 설파이트 둘 다가 위에서 방출되는 경우 신속하게 분해되어, 설파이트 또는 티오설페이트를 포함하는 수성 용액제, 정제, 또는 캡슐의 경구 투여는, 장용 코팅, 장용 담체 또는 기타 즉석(ad-hoc) 전달 시스템이 사용되지 않는 한, 포유동물의 장으로의 전달을 위해 사용될 수 없다는 것이 또한 인지되어야 한다. 정확하게는, 동일한 고려사항이 디티오나이트에 적용되고, 이는 아드리아마이신 및 다우노마이신의 병용에서 사용되었다(상기 참조). 다른 한편으로, 설파이드 화합물 및 티오네이트 화합물은, 본 출원인이 아는 한에서, 포유동물에게 전달되는 경우 본원에서 개시된 바와 같이 작용한다고 주장되지도 않았고, 이러한 작용이 가능하다는 가설도 제기되지 않았다.
어떠한 특정한 가설 또는 이론에 결부되는 것을 의도하지 않고, 암, AIDS, 심혈관 질환, 당뇨병, 다운 증후군, 만성 염증성 질환 및 신경변성 장애의 병인론에 대한 통용되는 생각은, 본원에 개시된 치료 방법의 놀라운 성공의 근거를 이해하기 위한 시도에서, 검토될 것이다. 본 출원인이 발견한 약리학적 활성이 있는 다양한 황 함유 물질은 모두 환원 특성을 갖기 때문에, 2개 세트의 특징 사이에 연관성이 존재할 가능성 및 특히 산화 스트레스 또는 이의 병리학적 소견에 초점을 맞추는 경우 세포에서 산화-환원 과정에 관련된 연구에 특히 주목할 것이다.
건강한 사람 조직에서, 세포 증식 및 세포 사멸 사이에 섬세한 균형이 존재하고, 이는 파괴되는 경우, 변성 질환(당뇨병 및 이의 혈관 합병증, 빈혈, 관절염, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭경화증(ALS), 헌팅톤 질환, 근육퇴행위축, 근긴장성 이영양증, 만성 피로 증후군, 프리드리히 운동실조, 대안 렌즈 혼탁화, 신장증, 간 괴사, 피부염, 폐 면역 결핍, 간성 뇌병증, 황반 변성, 노화 관련 기억 장애, 크로이츠펠트-야콥 질환, 뇌졸중, 간질, 말초 신경병증, 시각 신경병증, 해부적 신경병증, 신경성 장 질환, 감각신경 난청, 신경성 방광 기능장애, 편두통, 콩팥 요세관산증, 확장성 심근병증, 간부전, 젖산혈증, 비소중독, 규폐증, 아세트아미노펜 중독, 석면증, 천식, 류마티스 다발관절염, 성인 호흡 곤란 증후군)으로, 비성숙 세포 손실의 경우에, 유도될 수 있다. 유사하게는, 이러한 균형의 파괴는 과증식성 질환(암, AIDS, 단순헤르페스바이러스-1 감염, 사이토메갈로바이러스-유도된 혈관 병리학, 동맥 경화증, ARC, 간염, 파동편모충증, 혈관 재협착, 건선, 사구체신염, 이식 거부 등)으로, 세포 과잉-축적의 경우에, 유도될 수 있다. 미토콘드리아가 아폽토시스 - 제어된 및 적시의 방식으로의 세포의 제거를 위한 생리학적 기전을 조절하기 때문에, 미토콘드리아 기능은 이러한 균형의 핵심임이 틀림없다.
포유동물의 방어 기전(비-포식 림프구, 포식 다형핵 백혈구, 및 게걸스러운 포식 단핵구/대식세포에 의해 매개된 체액/세포 면역)은, 이물질, 예를 들면, 미생물(박테리아, 리케차, 바이러스, 진균, 원생동물 또는 후생동물) 및, 과잉증식을 통해 암성 종양, 예를 들면, 암종, 육종, 근종 또는 림프구 종양이 될 수 있는 새로 형성된 세포를 포함하는 비정상 세포를 제거한다.
암성 종양 및 혈액학적 악성종양은 보통 생명을 위협한다. 사람에서, 이는, 그중에서도, 전립선, 결장, 유방, 폐, 신장, 간, 중추신경계(CNS)의 림프종, 백혈병, 췌장, 위, 식도, 난소, 자궁, 고환 및 피부 종양을 포함한다. 가장 많은 사람 및 동물 암은 상피 기원의 세포에 관련되고, 이의 악성 변형은 암종, 즉, 상피 세포 기원의 종양을 야기한다.
건강한 포유동물에서 세포 증식 및 세포 사멸 간의 균형은 온전한 면역 시스템, 및 항산화제와 산화제간의 정교하게 조정된 전신 균형 둘 다에 심각하게 의존하고, 이는 "산화환원 항상성"으로서 하기에 언급될 것이다. 또한, 산화환원 항상성은 또한 면역 시스템의 요소가 적합하게 기능하는데 필수적이다.
포유동물 세포 내에서 분자 산소(dioxygen)의 물로의 단계적 환원은 이의 다중 활성을 작동하기 위해 세포에 의해 필요로 하는 ATP의 공급원이다. 그러나, 이러한 과정 동안 형성된 부분적으로 환원된 중간체(초과산화물 라디칼 음이온, 과산화수소, 하이드로퍼옥시 라디칼 및 하이드록시 라디칼)는 매우 반응성이고, 이의 유출은 생체 분자 및 복잡한 세포 구조, 예를 들면, 막 및 미토콘드리아에 대한 염증, 산소 독성, 산화 스트레스, 및/또는 산화 손상의 원인일 수 있고; 이들 부분적으로 환원된 종은 "반응성 산소 중간체"(ROI's)로서 총괄적으로 공지되어 있다. 추가로, 면역 시스템에 속하는 몇몇 세포는 이물질에 대항하는 무기로서 이들을 사용하기 위해 차아염소산 또는 ROI's("호흡 폭발")를 생성한다. 생체이물(약물 포함)의 해독, 뿐만 아니라, 상피 세포에서 다불포화된 지방산으로부터 프로스타글란딘, 트롬복산, 및 류코트리엔의 효소적 합성은 또다른 일반적인 ROI's의 공급원이다.
지난 10년 동안, ROI's가 신호 형질변환(signal transduction)에서 극도로 중요한 직접적 역할을 수행한다는 증거가 있었다. 신호 형질변환에 관련된 ROI's의 가장 많은 공급원은 초기에 초과산화물을 생성하는 것 같고, 이어서, 이의 불균등화는 과산화수소를 생성한다. 포위스(Powis) 등[참조: "Redox signaling and the control of cell growth and death", in Helmut Sies (ed.) "Antioxidants in disease mechanisms and therapy," Academic Press, 1997]에 의해 인지된 바와 같이, 세포내 산화환원 신호전달은 세포내 산화환원 상태의 제어된 변화의 결과이다. 이러한 신호전달은, DNA 합성, 효소 활성화, 및 유전자 발현의 제어를 포함하는 세포 주기를 조절할 수 있다. 산화환원 신호전달은 이들 단백질에서 시스테인 잔기의 산화 상태를 변화시켜 주요 단백질의 입체형태를 변화시킴으로써 조작된다. 이들 입체형태 변화는 단백질의 생물학적 기능에 영향을 준다. 이들 입체형태적 민감성 단백질은 세포 성장 및 분화, 뿐만 아니라 세포 아폽토시스에 직접적으로 영향을 준다.
1994년과 2000년 사이에 보고된 다양한 실험 결과는, 세포 신호전달 시스템 및 포유동물 건강에서 산화환원 상황/ROI's의 중요성을 나타낸다. 메탈로티오네인-III(MT-III)은 뇌-특이적 메탈로티오네인이고, 이는 알츠하이머 질환(AD) 및 기타 변성 질환을 갖는 환자의 뇌에서 뚜렷하게 감소된다. 산화 스트레스는 MT-III mRNA(메신저 리보핵산) 발현을 조절하는 주된 요인 중 하나인 것 같다. 폐 계면활성제로서, 인지질 및 계면활성제 단백질(SP-A 및 SP-B)의 혼합물은 공기-액체 계면에서 계면 장력을 감소시키고, 폐의 큰 상피 표면을 감염 유기체로부터 보호한다. 세포 산화제는 계면활성제 단백질 발현을 감소시킨다. 또한, 항산화제는 결장직장 암에서 사이클로옥시게나제-2 발현, 프로스타글란딘 생성 및 증식을 감소시킨다.
종양 세포에서 mdr-1 타입 전달체의 과발현은 다중약물-내성에 기여한다. 반응성 산소 종의 세포내 수준의 상승에 의한 mdr-1 mRNA의 및 기능적으로 활성인 mdr1-타입 P-당단백의 유도, 및 항산화제에 의한 고유한 mdr-1 mRNA 및 P-당단백 과발현의 억압은, mdr-1b P-당단백의 발현은 산화환원-민감성 방식으로 조절된다는 결론을 뒷받침한다.
산화 스트레스는 래빗 수정체 상피 세포에서 다양한 조절 유전자 발현에 영향을 주고, 이는 또한 세포 증식, 분화, 및 생존력에 영향을 미치고, 이에 따라, 정상 세포 기능에 영향을 미친다.
배양된 각질세포에서, 부틸화된 하이드록시톨루엔 하이드로퍼옥사이드(BHTOOH)는 ODC mRNA(ODC 합성을 지시하는 mRNA)의 유도와 병행되는 오르니틴 데카복실라제(ODC) 효소 활성의 시간-의존성 증가를 자극하고, 이는 BHTOOH에 의한 ODC의 전사 조절을 제안한다. 세포내 글루타티온의 고갈은 BHTOOH에 대한 각질세포 민감도의 5-배 강화, 및 결과적으로, 종양 촉진을 야기한다.
ROIs는 또한 일산화질소(NO)의 생체이용률을 변경시켜 신호 변환기로서 간접적으로 작용한다. 따라서, 염증성 사이토킨, 예를 들면, 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 인터류킨(ILs)은 NO(일산화질소) 과생성을 유도한다. NO는, 신경세포, 평활근 세포, 대식세포, 중성구, 및 혈소판을 포함하는 다양한 포유동물 세포에 의해 내인성으로 합성되는 메신저(messenger)이다. 사실상, ROIs 및 NO 사이의 크로스-토크(cross-talk)가 있는데, 이는 후자의 효과가 티올성 산화환원 상황에 의해 조절되는 신호전달 경로에서 영향력이 있기 때문이다.
그러나, 초과산화물 및 NO가 강력한 비-라디칼 산화제와 상호작용하는 경우, 퍼옥시니트라이트(PN)는 용이하게 형성된다. PN은 다수의 생체 분자 및 복잡한 세포 구조(효소, 예를 들면, 카탈라아제 및 글루타민 신테타제, 티로신 잔기, DNA, 뇌 미토콘드리아 및 막 지질, 예를 들면, 시냅토솜 막을 포함하는 단백질을 포함함)를 산화시킬 수 있다.
NO 자체는 다양한 신경변성 장애에 연루되었고, 신경세포에 대한 흥분독성 및 저산소-후 손상에서 매개체이다. DNA 가닥 절단은 NO 및 카테콜아민에 의해 상승작용에 의해 유도된다.
대부분 살아있는 유기체는 잘-통합된 항산화제 방어 기전을 발달시키고, 이는 항산화제 효소(예를 들면, 카탈라제, 초과산화물 디스무타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 퀴논 리덕타제, 디아포라제 및 세룰로플라스민) 및 저분자량 항산화제(LMWAOs)(예를 들면, 피루브산, 글루타티온(GSH), 디하이드로리포산(DHLA), 베타-카로텐, 비타민 C, 비타민 E 및 티오리독신(TRX, 흔한, 비교적 적은, 디티올성, 수소-담체 단백질)) 둘 다를 포함한다.
항산화제 비타민 및 베타-카로텐은 식품 섭취(예: 과일 및 채소에서)를 통해 공급되어야 하는 반면, 티올성 트리펩타이드 글루타티온 및 DHLA 둘 다, 뿐만 아니라 피루브산은 내인성 항산화제이다.
정상 조직 대사물인 피루브산은 비-독성인 것 같고, "퍼옥사이드 스캐빈저"로서의 이의 높은 효과는 널리 보고되어 있다; 추가로, 과산화수소 또는 유기 하이드로퍼옥사이드를 제거한 후, 아세트산으로 변환시키는데, 이는 본질적으로 산화촉진제로서 작용할 수 없다는 것을 의미한다. 이러한 특성에도 불구하고, 내인성 항산화제로서의 피루브산의 역할은 광범위하게 과소평가되어 있고: 아마도 혈청의 "산화환원 완충" 능력에 대해 중요하지만 저평가된 기여자이다.
글루타티온(L-감마-글루타밀-L-시스테이닐글리신)은 거의 모든 포유동물 조직에 존재하는 흔한 세포내 티올이고; 간은 GSH의 매우 높은 세포내 수준을 갖는다.
환원 환경에 의해 강요되는 세포 무결성을 유지하는 것 이외에, GSH는 생체이물의 해독; 코엔자임으로서의 이의 작용을 통한 단백질, 핵산, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성; 기타 항산화제가 산화촉진제가 되는 것을 예방함을 포함하는 다중 기능을 갖는다.
GSH는 환원 세포내 환경을 산소-중심(centered) 및 질소-중심 유리 라디칼(활성 질소 중간체, RNIs) 둘 다의 우수한 스캐빈저로서 작용함에 의해 그리고 비-라디칼 산화제(PN, 퍼옥사이드, 하이드로퍼옥사이드)를 무해한 화합물로 용이하게 변환시킴에 의해 강요한다. 코엔자임으로서 작용하거나 ROI's 또는 PN의 제거 후, GSH는 GSSG(글루타티온 디설파이드)로 산화되고, 이로부터 GSH는 효소에 의해 재생된다. GSH의 산화환원 시스템은 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온 리덕타제, 글루타티온-S-트랜스퍼라제, 및 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제를 포함하는 일차 및 이차 항산화제로 이루어진다.
GSH가 역할을 하는 산화환원 반응은 단백질 폴딩, 리보뉴클레오티드의 데옥시리보뉴클레오티드로의 변환, 비타민 C 및 E의 환원된 풀(pool)의 유지를 포함하고; GSH는 또한 산화된 시스테인(즉, 시스틴) 잔기를 포함하는 단백질과의 가역적 티올-디설파이드 교환을 겪을 수 있다.
조직 및 적혈구(CA 131:156247v)에서, GSH는 가장 중요한 "산화환원 완충액"이고, 혈장에서 이의 기능은 알부민에 부과되지만, 본 출원인들은 피루브산이 또한 둘 다의 환경에서 주요 항산화제인 것으로 고려한다.
상기 기재된 바와 같이, DHLA 및 티오리독신은 GSH를 보완하는 역할을 수행하고; 이의 산화된 형태는 또한 효소 작용에 의해 용이하게 환원될 수 있다. 수소 공여자로서 용이하게 그리고 가역적으로 또한 작용하는 비타민 C 및 E는, 또한 세포내 산화제-환원제 균형(산화환원 항상성)을 유지하는데 기여한다.
일치된 및 종종 상승적 방식으로 작동되어, 산화환원 매개체 GSH, DHLA, TRX, 비타민 C, 비타민 E, 및 항산화제 효소는 환원 세포내 환경을 유지하는데 도움을 준다. 이러한 환원 환경은 다양한 중요한 세포 기능을 수행한다. 첫번째로, 생물활성 퀴논을 환원된 상태에서 유지하는데 도움을 준다. 예를 들면, 강심제 유비퀴논 및 비타민 K는, 혐기성 또는 호기성 상태에서 DNA의 아릴화 및 ROI's의 생성의 확율을 최소화하기 위해, 환원된 상태(유비퀴놀/하이드로퀴논)로 유지된다. 또한, 카테콜아민(아드레날린, 도파민 등)을 환원된 (하이드로퀴논) 상태로 유지하고, 이는 아드레노크롬 타입의 퀴논이민으로의 비가역적 산화를 방지한다. 환원 세포내 환경은 또한 혈관작용성 세로토닌이 반응성 퀴논이민으로 산화되는 것을 방지한다.
환원 세포내 환경은 심장 디하이드로리포아미드 디하이드로게나제의 및 기타 산화제-민감성 효소, 예를 들면, 글루타민 신테타제의 불활성화를 방지한다. 환원 환경은 페놀성 합텐의 산화 활성화에 의해 유도된 과민성 반응을 약화시키고, 혈액-뇌 장벽의, 장 표피의, 및 심장 내피의 기능적 무결성을 보존한다. 이는 또한 세포 골격 무결성을 보존하는데 도움을 준다. 환원 환경은 시냅토솜 막을 산화로부터 보호하고, 해마 신경세포의 사멸을 방지하다. 이는 또한 이의 무작위 이동, 화학주성, 섭취 및 초과산화물 생성을 뒷받침하기 때문에 포식세포에서 중요하다.
미토콘드리아의 기능적 무결성을 보존하는 환원 환경의 역할이 특히 중요하다. GSH 및 글루타티온 퍼옥사다제(GPx)는, 미토콘드리아에 과산화수소를 분해하는 효소인 카탈라아제가 없기 때문에, 여기서 중대한 역할을 한다. "미토콘드리아 질환"은 미토콘드리아 호흡쇄 활성의 결핍이 기여하는 장애이다. 이러한 범주는 미토콘드리아 호흡쇄의 성분의 활성에서 결핍을 포함한다. 전형적으로, 이들 결핍은 세포의 일산화질소로의 노출 및 조직에서 저산소 또는 허혈 또는 산화 스트레스로 야기된다. 항산화제 또는 항산화제 효소에서 이들 결핍은 미토콘드리아 변성을 야기하거나 악화시킬 수 있다. 산화환원 항상성은 또한 세포에서 섬세한 항산화제 효소 균형을 요구한다는 것을 지적하여야 한다: GPx 또는 카탈라아제에 비해 너무 많은 초과산화물 디스무타제(SOD)는 과산화수소의 축적을 야기하고, 이는 차례로 펜톤(Fenton) 반응을 통하여, 하이드록실 라디칼의 생성 및 수반되는 세포 손상을 야기한다. 그러나, 너무 적은 SOD 효소는 또한, 초과산화물 라디칼이 자체로 세포에 독성이기 때문에, 바람직하지 않다. 따라서, 항산화제 효소(비효소적 항산화제와 함께)의 정교한 조정은, 세포가 산소-풍부(rich) 환경에서 성공적으로 기능하는 경우, 반드시 되어야 한다.
다운 증후군은 높은 산화촉진제 세포내 환경에 의해 야기된 중요한 생체 분자의 손상을 갖는 항산화제 효소의 균형에서 선천성 교란(perturbation)의 결과인 것으로 고려된다.
스트레스, 예를 들면, 손상 또는 감염에 직면하여, 유기체는 신속하게 다수의 반응을 통제한다: 면역 세포는 동원되고, 다양한 유전자는 신속하게 활성화된다. 이러한 활성화에서 주요한 조정 인자는 핵 전사 인자 NF-κB이고, 이는 또한 성장 및 발달 동안 유전자 발현을 조절하는데 중대한 역할을 한다.
NF-κB에 의해 조절된 유전자 중에서 사이토킨(TNF-α, ILs 등) 및 성장 인자, 면역수용체, 부착 분자, 급성-기 단백질, 기타 전사 인자 및 조절자, NO-신타제, 및 바이러스 유전자를 암호화하는 것들이다. NF-κB에 대한 가장 많은 표적 유전자는 조정된 염증성 반응에 본질적으로 연결된다.
NF-κB는 다양한 병리학적 상태에 대해 지대한 영향을 가져올 중요성을 갖고, 여기서, 만성 염증, 성장, 또는 바이러스 활성화는, 예를 들면, 종양발생, HIV 감염(AIDS), 죽상동맥경화증, 당뇨병, 류마티스 관절염, 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, ARDS, 패혈성 쇼크, 간경화증, 궤양성 결장염, 재관류합 손상, 염증성 장 질환, 폐 폐기종, 신경변성 장애, (알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 등), 골다공증, 천식, 콩팥 질환, 류마티스 윤활막염, 및 다발경화증의 동물 모델, 실험 알레르기 뇌척수염을 일으킨다.
중요한 NF-κB 조절된 유전자는 사이토킨 TNF-α를 암호화하고, 이는 수개의 염증성 상태에서 중요한 역할을 한다. TNF-α가 자체로 NF-κB의 활성자이기 때문에, 비참한 결과를 갖는 양성 염증성 피드백 주기에 대한 가능성은 계획될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, NF-κB의 활성화는 광범위한 질환에 연루되었고, 여기서, AIDS를 포함하는 염증성 및/또는 과증식성 요소가 존재하고, HIV의 발현은 NF-κB 의존성이다. ROI/RNI가 NF-κB 활성화의 매개체이고, 또한 이러한 프로세스가 항산화제 제제에 의해 차단될 수 있다는 것을 현재 명백하다.
항산화제 제제는 또한 TNF-α의 생성을 억제할 수 있다. 과도한 또한 조절되지 않은 TNF-α 생성은 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램-음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, ARDS, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 석면증, 폐 사르코이드증, 뼈 재흡수 질환, 재관류합 손상, 이식편대숙주 반응, 동종 이식 거부, 감염 또는 악성종양에 뒤따르는 악액질, 후천적 면역 결핍 증후군(AIDS)에 뒤따르는 악액질, AIDS 관련 합병증, 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론 질환, 궤양성 결장염, 가슴쓰림 및 감염에 의한 열 및 근육통을 포함하는 다수의 질환을 매개하거나 악화한다.
대부분 전문가들이 질환의 시간 경과 및 심지어 최종 결과가 산화촉진제와 항산화제간의 균형의 항산화제 측면을 강화하여 중대하게 조절될 수 있는 가능성을 인정하지만, 약리학적 활성 제제로서 단일 항산화제가 극도로 강력한 치료학적 효과를 나타내지는 않는 것으로 발견되었다는 것은 불행하게도 사실이다. 예를 들면, 치료학적 제제로서의 비타민 C의 효과에 대하여 아직 확실치 않다. 그럼에도 불구하고, 비타민 C는 당뇨병, 백내장, 심장 질환, 암, 노화, 및 다양한 기타 질환 상태의 진행을 방해하는데 역할을 할 수 있다. GSH 결핍 및 산화 스트레스에 관련된 사람 질환에서 세포 GSH 수준을 조절하기 위한 수개 방법은 여전히 평가 진행중이다. 일부 방면에서 고유한 "이상적" 항산화제로서 간주되는 DHLA는, 산화 스트레스에 관련된 상태(특히 AIDS, 죽상동맥경화증 및 당뇨병)의 치료에 대한 아주 흥미로운 가능성이 남아있다.
비타민의 적합한 보충제를 사용하는 심각한 비타민 E 결핍의 치료는 적어도 특징적인 신경학적 특성의 진행을 중단시킬 수 있고, 그러나, 대다수의 임상적 신경학적 상태에서 항산화제 보충의 치료학적 이익은 여전히 증명될 필요가 있다. 다른 한편으로, 비타민 E는 구강 백반증(전암성 병변)을 퇴행시키는 것으로 보고되었다. 보충적 베타-카로텐은 "구강 소핵"(구강 상피에 대한 유전독성 손상의 지시자)의 빈도를 상당히 감소시키고; 이는 또한 구강 백반증에 대항하여 효과적이다. 전-악액질 및 악액질 HIV-감염된 환자에 대한 연구의 예비 결과는, 혈장 시스틴, 글루타민, 및 아르기닌 수준의 감소가 N-아세틸-L-시스테인(NAC)에 의해 수정될 수 있다는 것을 나타낸다. 입증되지 않은 데이터는 또한, 이러한 전략이 질환의 진행을 느리게 하거나 심지어 예방할 수 있다는 것을 제시한다.
예비 보고는 진단 24시간 내에 3일 동안 NAC(구강으로), 알파-토코페롤(구강으로), 셀레늄(iv) 및 아스코르브산(iv)을 받은 ARDS 환자가, 대조군(n=20; 65% 사망률)과 비교하여, 사망률의 상당한 감소를 경험하였다(n=25; 20% 사망률)는 것을 나타낸다; 그러나, 이들 결과는 확인이 필요하다.
최종적으로, 생검-확인된 이행 세포 방광 암종 환자에서의 무작위 시도(n=65)는 유망한 결과를 얻었다: 종양 재발의 5-년 추정은 "RDA 암(arm)"(환자는 멀티비타민을 RDA(추천 1일 허용량) 수준에서 받음)에서 91% 대(vs.) "대량 투여 암(arm)"(환자는 멀티비타민을 RDA 수준 + 40,000 IU 레티놀 + 100mg 피리독신 + 2000mg 아스코르브산 + 4000 IU 알파 토코페롤 + 90mg 아연)에서 41%이었다.
이러한 다소 제한된 성공은 다수의 질환 상태에서 일관되게 발견되는 선택된 주요 항산화제의 감소된 수준의 관점에서 처음에는 놀라운 것으로 보인다(AIDS, C형 간염, II형 당뇨병, 궤양성 결장염, ARDS, 특발성 폐 섬유증 및 신경변성 증후군에서 GSH; 죽상동맥경화증, ARDS, 다운 증후군 및 알츠하이머 질환에서 비타민 E; ARDS에서 아스코르브산; 낭성 섬유증에서 베타-카로텐; 다운 증후군 및 알츠하이머 질환 등에서 비타민 A). 그러나, 이러한 "특별한(magic) 단일 항산화제 접근"의 제한된 성공은 포유동물이 항산화제 효소 및 저분자량 항산화제 둘 다의 다른 항산화제(세포외 및/또는 특정 세포 구획(수성 대 지방질 미세환경)에서 작동하고 제한된 기능적 중복을 갖는다)와의 일치된 및 상승 작용을 요구하는 매우 발달되고 잘-통합된 항산화제 기전을 갖다는 것을 상기하여 합리화될 수 있다. 몇몇 항산화제는 과산화물 종 및/또는 PN을 파괴하고, 다른 것은 유리 라디칼 쇄를 파괴하고, 또한 다른 것은 단일 산소를 켄칭한다.
요법에 대한 "단일 항산화제" 접근법의 방법에서 기타 예측할 수 있는 장애가 있다. 수개의 항산화제(아스코르브산, 베타 카로텐, 글루타티온, 플라보노이드, NAC, 및 L-시스테인을 포함함)는 산화촉진제로서 또는 NF-κB 활성제로서 "시험관내" 및/또는 "생체내"에서 다소 특이적 상태하에 작용될 수 있다는 것을 나타내었다. 제한된 증거는 단일 항산화제의 투여가 기타 항산화제의 혈장 수준에 대해 불리한 효과(들)를 가질 수 있다는 것을 시사한다.
암, AIDS, 심혈관 질환, 당뇨병, 다운 증후군, 신경변성 장애 및 만성 염증성 질환의 병인론에 대한 현재 생화학적 연구의 이러한 평가 이후에, 다음 가설은 본원에 기재된 요법 시스템의 놀랄만한 성공을 설명하는데 도움이 될 것이다:
(i) 본원에 개시된 요법 시스템에 의해 포함된 황 함유 물질은 항산화제 효소의 유도 물질로서 작용하고, 이에 따라, 면역 시스템을 향상시키고, 및/또는 미토콘드리아를 재활성화하고, 및/또는 GSH 수준을 증가시키고, 즉, 이의 효과는 1,2-디티올-3-티온의 효과와 유사하다. (ii) 본원에 개시된 황 함유 물질은 강력한 항산화제 효소 활성제로서 작용한다. 특히, 이는, 환원제로서, 디설파이드 결합을 포함하는 불활성화된 효소와 화학적으로 상호작용하고, 이에 따라, 디설파이드 결합은 개열되고, 티올 그룹으로 변환되어 효소 기능의 복구를 수반한다. 이러한 경우, 이의 효과는 불활성화된 (산화된) 파페인 상 황화수소와 같을 수 았다. (iii) 본원에 기재된 "활성 황 물질"은 전사 인자 NFkB 및 TNF 알파의 강력한 억제제로서 (직접적으로 또는 간접적으로) 작용한다. (iv) 본 발명에서 기초로 하는 황 함유 물질은 세포 대상자에게 "환원 등가물"의 전달을 통해 산화 스트레스에 간접적으로 작용하고, 이의 효과는 산화환원 항상성 및 면역 기능의 복구이다. 피루브산이 장으로 전달되는 경우 전신에 작용할 수 있기 때문에, 매개체는 피루브산(상기 참조)일 것이 당연하다; 즉, 장에서 기타 조직으로 용이하게 이송될 수 있다. 추가로, 피루베이트는 내인성 GSH 시스템을 향상시키는 것으로 나타났다. 또한, 운동 전, 운동 동안 및 운동 후 사람 혈액에서 GSSG-대-GSH 및 락테이트-대-피루베이트 비 사이의 선형 상관관계가 있다.
사람 장 설페이트-환원 박테리아의 영양소 요구조건의 연구에서, 단쇄 지방산, 예를 들면, 부티르산, 락트산, 및 기타 유기산, 알콜, 및 아미노 산(그러나, 당 또는 방향족 화합물은 아님)은 설페이트 환원을 자극한다는 것을 발견하였다. 사람 대변에서 분리된 디설포비브리오 디설피칸스(염기)의 2개의 균주를 사용한 실험은 둘 다가 설파이트, 티오설페이트 또는 니트레이트를 설페이트의 부재하에 환원시킬 수 있다는 것을 증명하였다.
따라서, 본 발명은 어떠한 가설에 의해서도 제한되지 않지만, 락테이트 및 설파이트 또는 티오설페이트(또는 몇몇 기타 황 종은 환원을 겪을 수 있다)로부터 박테리아 미소식물에 의해 장에서 합성되는 피루베이트는, 이어서, 포유동물의 조직으로 수송되는 것이 가능하고, 여기서, 주로 미토콘드리아 수준에서, 퍼옥사이드 스캐빈저 및 NADH 및 에너지(아세틸 코엔자임 A를 통해) 둘 다의 공급원으로서 작용한다. NADH(환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)는 이어서 리포산(LA)을 DHLA로 효소적으로 환원시킬 수 있고, 차례로 GSSG를 GSH로 환원시킬 수 있다.
AIDS의 세계적 유행의 심각성, 암의 세계적 부담(매해 새롭게 진단된 케이스가 천만에 근접함), 및 당뇨병, 만성 염증성 질환, 신경변성 병리학, 및 다운 증후군과 같은 질환의 엄청난 효과를 고려할 때, 산화 스트레스와 관련된 병리학적 상태 및/또는 NF-κB/TNF-α에 의해 악화되거나 매개되는 병리학적 상태, 예를 들면, 상기 언급된 것들의 효과적인 치료가 절실하게 필요하다는 것이 명백하다. 이는, 심혈관 질환(및 죽상동맥경화증, 이는 근본적인 주요 원인인 것으로 고려된다)은 대부분 선진국에서 주요 사망 원인이라는 사실을 고려하는 경우에 훨씬 더 명백해진다.
발명의 요지
본 발명은 경구 투여용 단위 용량형의 약제학적 조성물, 활성 황 물질 및 임의로 장용 담체를 포함하는 조성물을 특징으로 하고, 여기서, 상기 활성 황 물질은 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량 또는 예방적 유효량의 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 또는 이의 수화물, 염, 또는 혼합물을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 비경구 투여용 약제학적 조성물을 특징으로 하고, 상기 조성물은 활성 황 물질 및 하나 이상의 약제학적으로-허용되는 담체, 희석제 및 보조제를 포함하고, 여기서, 상기 활성 황 물질은 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량 또는 예방적 유효량의 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 또는 이의 수화물, 염, 및 혼합물을 제공할 수 있는 화학 종이다.
특정한 측면에서, 약제학적 조성물은 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 또는 이의 수화물, 염, 또는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성 황 물질; 및 장용 담체를, 활성 황 물질을 섭취시 대상자의 위에 활성 황 물질을 실질적으로 방출하지 않고 대상자의 하부 위장관에 전달할 수 있는 캡슐 형태로, 포함한다
기타 측면에서, 조성물은 제3 제제를 포함하고, 상기 제3 제제는 비타민, 미량 영양소, 코엔자임 Q10, 글루코사민, 콘드로이틴 설페이트, 트리요오도티로닌, 빈포세틴, 프라미라세탐, 피라세탐, 하이더진, 콜린, 니아르, 갈산, 디알릴 설파이드, 항암제, 면역자극제, 항생제, 호르몬 길항제, 항바이러스제, 항고혈압제, 인슐린, 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정한 양태에서, 활성 황 물질은 약 50mg 내지 약 1500mg의 양으로 존재한다. 기타 양태에서, 단위 용량형은 경질 젤라틴 캡슐이다. 기타 양태에서, 단위 용량형은 산-아모르 캡슐™(acid-armor capsules™) 및 DRcaps 내산성 캡슐™(DRcaps acid-resistant capsules™)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 내산성 캡슐이다.
하나의 특정한 양태에서, 조성물은 약 214 중량부의 황산수소나트륨(NaSH), 약 640 중량부의 증류수, 및 약 2000 중량부의 식품 등급 미세결정성 셀룰로스를 포함한다.
제2 특정한 양태에서, 조성물은 약 372 중량부의 나트륨 티오설페이트(Na2S2O3), 약 640 중량부의 증류수, 및 약 2000 중량부의 식품 등급 미세결정성 셀룰로스를 포함한다.
본 발명의 모든 양태에서, 장용 담체는 습윤 미세결정성 셀룰로스, 습윤 분말화 셀룰로스, 하이프로멜로스, 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트, 젤란 검, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 나트륨 알기네이트, 및 스테아르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 산화 스트레스와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 경구 투여용 단위 용량형의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 상기 조성물은 활성 황 물질 및 임의로 장용 담체를 포함하고, 상기 활성 황 물질은 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량 또는 예방적 유효량의 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 또는 이의 수화물, 염, 또는 혼합물을 제공할 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 산화 스트레스와 관련된 질환을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 이의 수화물, 염, 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성 황 물질의 치료학적 유효량을 제공함을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 산화 스트레스와 관련된 질환을 예방하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 이의 수화물, 염, 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성 황 물질의 예방적 유효량을 제공함을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 황 결핍으로 고통받는 대상자에서 발견되는 영양 결핍을 극복하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 이의 수화물, 염, 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성 황 물질의 유효량을 제공함을 포함한다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은 활성 황 물질을 장용 담체와 캡슐 형태로 제형화하여 활성 황 물질을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 방법을 특징으로 하고, 여기서, 상기 활성 황 물질은 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 이의 수화물, 염, 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 장용 담체는 섭취시 대상자의 위에 활성 황 물질을 실질적으로 방출하지 않고 활성 황 물질을 대상자의 하부 위장관에 전달할 수 있다.
최종 측면에서, 본 발명은 활성 황 물질을 이를 필요로 하는 대상자에게 활성 황 물질과 대상자의 체내 작용 부위와의 접촉을 야기하는 임의의 방법으로 전달하는 방법을 특징으로 한다.
바람직한 양태에서, 설파이드 화합물은 황화수소이다. 본 발명의 모든 양태에서, 대상자는 포유동물이다.
정의
본 발명에 정의된 "활성 황 물질"은 다음을 포함한다: 1) 설파이드 화합물, 2) 티오설페이트 화합물, 3) 티오네이트 화합물, 4) 티오나이트 화합물, 및 5) 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량 또는 예방적 유효량의 설파이드 화합물, 티오설페이트 화합물, 티오나이트 화합물, 또는 티오네이트 화합물을 제공할 수 있는 화학 종. 이러한 화학 종의 비제한적인 예는 설파이드 화합물(즉, 황화수소)로 생체내변형되는 것으로 공지된 원소 황, 및/또는 설파이드 화합물, 티오설페이트 화합물, 티오나이트 화합물, 및/또는 티오네이트 화합물로 화학적으로 및/또는 효소적으로 변형되는 것으로 공지된 콘쥬게이트를 포함한다.
본원에 사용된 "설파이드 화합물"은 수소 및/또는 금속(또는 금속들) 및/또는 다원자 양이온(또는 양이온들)에 화학 결합된 2가 Sn 모이어티(moiety)(S=황; n=1, 2, 3 . . . )를 공식적으로(formally) 포함하는 화합물이고, 예를 들면, 황화수소, 수소 디설파이드, 수소 테트라설파이드, 나트륨 하이드로설파이드, 나트륨 하이드로설파이드 이수화물, 나트륨 설파이드, 나트륨 설파이드 9수화물, 칼륨 설파이드, 칼슘 설파이드, 철(II) 설파이드, 규소(IV) 설파이드, 아연 설파이드, 비스무트(III) 설파이드, 나트륨 디설파이드, 마그네슘 디설파이드, 철(II) 디설파이드, 나트륨 테트라설파이드, 바륨 테트라설파이드, 칼륨 펜타설파이드, 세슘 헥사설파이드, 칼륨 철(III) 설파이드, 암모늄 설파이드, 암모늄 디설파이드, 암모늄 테트라설파이드 등이다.
본원에 사용된 "티오설페이트 화합물"은 수소 및/또는 금속(또는 금속들) 및/또는 다원자 양이온(또는 양이온들)에 화학 결합된 2가 티오설페이트 모이어티 (S2O3)를 공식적으로 포함하는 화합물이고, 예를 들면, 나트륨 티오설페이트(Na2S2O3), 칼륨 티오설페이트(K2S2O3), 나트륨 티오설페이트 오수화물(Na2S2O3ㆍ5H2O), 마그네슘 티오설페이트(MgS2O3), 은 티오설페이트(Ag2S2O3), 암모늄 티오설페이트((NH4)2S2O3) 등이다.
본원에 사용된 "티오네이트 화합물"은 수소 및/또는 금속(또는 금속들) 및/또는 다원자 양이온(또는 양이온들)에 화학 결합된 2가 SnO6(여기서, n>1) 모이어티를 공식적으로 포함하는 화합물이고, 예를 들면, 칼슘 디티오네이트(CaS2O6), 바륨 디티오네이트 이수화물(BaS2O6ㆍ2H2O), 나트륨 트리티오네이트, 나트륨 테트라티오네이트 등이다.
본원에 사용된 "티오나이트 화합물"은 수소 및/또는 금속(또는 금속들) 및/또는 다원자 양이온(또는 양이온들)에 화학 결합된 2가 SnO2n(여기서, n=1 또는 2) 모이어티를 공식적으로 포함하는 화합물이고, 예를 들면, 아연 설폭실레이트, 아연 디티오나이트, 나트륨 디티오나이트, 나트륨 디티오나이트 이수화물 등이다.
"식이 보충제"는, 식이를 보충하고, 사람의 식이에서 없거나 충분한 양으로 소비될 수 없는 영양소, 예를 들면, 비타민, 광물, 섬유소, 지방산, 또는 아미노산을 제공하기 위해 의도되는 식품 보충제 또는 영양 보충제인 제제, 물질, 및/또는 물질의 혼합물을 의미한다.
"일반적 건강의 촉진 또는 유지"는 온도, pH, 전해질, 및/또는 대사물과 같은 특성의 안정한 상태를 갖는 항상성 균형을 특징으로 하는 사람의 건강 상태를 성취하는데 도움을 주는 것을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 허용되는 부형제와 함께 임의로 제형화되고, 포유동물에서의 질환의 치료를 위한 치료학적 용법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인하에 제조되거나 판매되거나, 일반적 건강을 촉진 및 유지하기 위한, 본원에 기재된 물질을 포함하는 시스템을 의미한다. 약제학적 조성물은, 예를 들면, 경구 투여용 단위 용량형(예: 정제, 캡슐, 예를 들면, 산-아모르 캡슐™; 제조원: Arthur Andrew Medical, Inc, 및/또는 DRcaps 내산성 캡슐™; 제조원: Capsulgel Inc., 캐플렛, 겔 캡, 또는 시럽); 국소 투여용(예: 크림, 겔, 로션, 또는 연고로서); 정맥내 투여용(예: 미립자 색전(particulate emboli) 비함유 멸균 용액제 또는 콜로이드성 분산액제로서 및 정맥내 용도를 위해 적합한 용매 시스템으로); 또는 본원에 기재된 임의의 기타 제형으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 "치료학적-유효량"은, 항-종양 효과를 성취하기 위해; 면역 반응을 조절하기 위해; 유전자 발현을 조절하기 위해; 다운 증후군을 개선하기 위해; 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위해; 염증성 위장 장애를 치료하기 위해; 암 이외의 과증식성 질환을 치료하기 위해; 대사 증후군을 치료하기 위해; 백혈병을 치료하기 위해; 염증을 해결하기 위해; 당뇨병을 치료하기 위해 또는 심혈관 질환을 치료하기 위해 환자(사람 또는 비-사람 포유동물)에게 1일당 투여되어야 하는 양을 언급한다. 치료학적 유효량을 결정하는 방법은 잘 공지되어 있다.
본원에 사용된 "예방적-유효량"은, 임상적 질환의 개시의 지연, 또는 바람직하게는 예방을 위해 환자(예: 사람 또는 비-사람 포유동물)에게 투여될 수 있는 양을 언급한다. 예방적-유효량은 심혈관 질환, 암, 당뇨병, 신경변성 질환, AIDS, 및 산화 스트레스 관련 기타 병리학적 상태, 만성 염증, 산화환원 항상성 불균형, 및/또는 면역 기능장애의 발병에 대해 임상적으로 측정되는 소인을 갖거나 증가된 감수성을 갖는 환자에게 투여될 수 있다.
"안전하고 유효한 양"은 과도한 유해한 부작용(예를 들면, 독성, 자극 또는 알레르기 반응) 없이 목적하는 치료학적 및/또는 예방적 반응을 끌어내는데 충분하고 본 발명의 방식으로 사용되는 경우 합리적인 이득/위험 비에 적합한 조성물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 성분"은 과도한 유해한 부작용(예를 들면, 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 사람 및/또는 비-사람 포유동물에서 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 성분이다. 약제학적으로 허용되는 성분은 본원에 기재된 물질 이외에 환자에서 비독성 및 비-염증성 특성을 갖는 임의의 성분이다(예를 들면, 활성 물질 및/또는 물질들을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클, 예를 들면, 석유 젤리 및 폴리에틸렌 글리콜). 부형제는, 예를 들면: 항부착제, 항산화제, 결합제, 코팅, 압축 조제, 붕해제, 염료(유색), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 막 형성제 또는 코팅, 향미제, 향수, 활주제(유동 개선제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡수제, 현탁 또는 분산 제제, 콜로이드성 안정화제, 감미제, 및 물을 포함할 수 있다. 부형제는, 이에 제한되는 것은 아니지만: 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정성 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 쉘락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 탈크, 이산화티탄, 및 자일리톨을 포함한다. 부형제는 또한 희석제(예: 염수 및 수성 완충 용액), 수성 담체, 및 비수성 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유, 및 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트를 포함할 수 있다.
"장용 담체"는 본원에 기재된 활성 성분(들)(예: 활성 황 물질)을 위를 통해 통과하게 하고 하부 위장관에서 흡수되게 하는 본원에 기재된 제형에 첨가되는 제제 또는 화합물을 의미한다. 장용 담체는 위액의 효과에 대항하여 보호하고, 본원에 기재된 활성 성분(들)과 상호작용하거나, 이를 파괴하거나, 분해하는 제제 또는 화합물이다. 장용 담체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만: 습윤 미세결정성 셀룰로스, 습윤 분말화 셀룰로스, 하이프로멜로스, 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트, 젤란 검, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 나트륨 알기네이트, 및 스테아르산을 포함한다.
본원에 사용된 "병용 요법"은 본 발명에 따른 치료를 필요로 하는 환자(또는 비-사람 포유동물)에게 본원에 개시된 것 이외에 본원에 고려되지 않은 약제를 제공함을 의미한다. 병용 요법은, 환자 또는 비-사람 포유동물이 먼저 하나 이상의 약물에 이어서, 기타(들)로 치료되는 경우 순차적 요법일 수 있거나, 모든 약물이 공투여되는 경우 동시 요법일 수 있다.
"치료"는 질환 또는 장애를 퇴치하기 위한 및 유리한 또는 목적하는 결과, 예를 들면, 임상적 결과를 수득하기 위한 목적을 위해 유지 용법을 환자에게 수행함을 의미한다. 유리한 또는 목적하는 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염증의 해결, 삶의 질의 개선, 상태의 하나 이상의 증상의 경감 또는 개선; 질환, 장애, 또는 상태의 정도의 감소; 질환, 장애, 또는 상태의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 질환, 장애, 또는 상태의 확산의 예방; 질환, 장애, 또는 상태의 진행의 지연 또는 감속; 질환, 장애, 또는 상태의 개선 및 증상만 완화; 및 검출가능 또는 검출불가능 여부에 상관없이, 완치(remission)(부분적이든지 또는 전체적이든지)를 포함한다.
용어 "포유동물"은 사람 및 비-사람 포유동물 둘 다를 의미함을 의도한다.
본원에 사용된 "위(gut)"는 소장 및 이의 부분(예: 십이지장, 공장, 및 회장), 대장 및 이의 부분 (예: 맹장, 결장, 및 직장), 및/또는 항문를 포함하는 하부 위장관에 의해 포함되는 영역을 의미한다. 하부 위장관은 식도, 위, 및 십이지장의 부분을 포함하는 상부 위장관의 성분을 배제한다.
"전달"은 본원에 기재된 활성 성분(들)을 활성 성분(들)의 용액제 또는 분산액제로서 고위관장법, 혈관내, 정맥내, 근육내, 수막강내, 또는 피하에 의해; (b) 활성 성분(들) 및 (임의로) 하나 이상의 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 포함하는 장용 코팅된 정제, 과립제, 캡슐 등의 경구 투여를 제공 및/또는 투여함을 의미한다. 조성물은 장용 코팅으로 피복된 정제 형태; 쉘, 활성 성분를 포함하는 충전물, 및 쉘 위의 장용 코팅을 갖는 캡슐; 또는 활성 황 물질을 포함하는 장용 코팅된 과립제로 투여될 수 있다. 장용 코팅된 과립제는 정제 내에, 또는 캡슐 내의 충전물로서 포함될 수 있다; (c) 활성 성분(들) 및 장용 담체(예를 들면, 습윤 미세결정성 셀룰로스)와 긴밀하게 혼합된, 및/또는 장용 담체로 흡수된, 및/또는 장용 담체 상에 흡수된 (임의로) 하나 이상의 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 포함하는 비-장용-코팅된 캡슐의 경구 투여에 의해; (d) 활성 성분(들) 및 (임의로) 하나 이상의 담체, 희석제 및 보조제를 포함하는 지연-방출 제형의 경구 투여에 의해; (e) 활성 성분(들) 및 (임의로) 하나 이상의 담체, 희석제 및 보조제를 포함하는 좌제를 사용하는 것과 같은 직장 투여에 의해; (f) 경피로; (g) 경점막으로; 또는 (h) 임의의 기타 약리학적 활성 제제, 예를 들면, 비타민, 미량 영양소, 코엔자임 Q10, 글루코사민, 콘드로이틴 설페이트, 트리요오도티로닌, 빈포세틴, 프라미라세탐, 피라세탐, 하이더진, 콜린, 니아르, 갈산, 디알릴 설파이드, 항암제(들), 면역자극제(들), 항생제(들), 호르몬 길항제(들), 항바이러스제(들), 항고혈압 제제(들), 인슐린 및 소염제(들)와 활성 성분(들)의 공투여에 의해, 임의로 하나 이상의 비히클, 담체, 희석제 및 보조제를 포함하여, 경구(상기 (b), (c), 또는 (d)에서와 같이) 또는 고위관장법(상기 (a)에서와 같이) 또는 직장(상기 (e)에서와 같이) 중 어느 하나로.
환자(또는 비-사람 포유동물)로의 "비경구 투여"는, 이에 제한되는 것은 아니지만: a) 본원에 개시된 물질 중 적어도 하나 및, 임의로, 기타 활성 제제 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함하는 용액제/분산액제의 혈관내 투여; b) 본원에 개시된 물질 중 적어도 하나 및, 임의로, 기타 활성 제제 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함하는 용액제/분산액제의 근육내 투여; c) 본원에 개시된 물질 중 적어도 하나 및, 임의로, 기타 활성 제제 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함하는 용액제/분산액제의 피하 투여; d) 본원에 개시된 물질 중 적어도 하나 및, 임의로, 기타 활성 제제 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함하는 용액제/분산액제의 수막강내 투여; e) 본원에 개시된 물질 중 적어도 하나 및, 임의로, 기타 활성 제제 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함하는 적합한 제형의 경피 투여; f) 본원에 개시된 물질 중 적어도 하나 및, 임의로, 기타 활성 제제 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함하는 적합한 제형의 경점막 투여; g) 본원에 개시된 물질 중 적어도 하나 및, 임의로, 기타 활성 제제 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함하는 적합한 제형의 설하 투여를 포함한다.
"질환-관련 문제"는 특정 질환, 예를 들면, "암에 뒤따르는 악액질" 또는 "AIDS에 뒤따르는 근육 변성"으로부터 유도되는 건강 문제를 의미한다.
본원에 사용된 "산화 스트레스에 의해 매개된 질환"은 산화환원 항상성을 유지하기 위한 세포의 기능상실에 관련된 건강 상태를 의미하고, 이는 ROI's(활성 산소 중간체) 및 RNI's(활성 질소 중간체)에 의한 산화 손상을 야기한다. 항산화제 및 산화제 사이의 정교하게 조정된 균형이 후자를 위하여 기울어지는 경우, 생체 분자, 세포막 및 미토콘드리아는 손상되고, 면역 시스템은 위태롭게 되고, 세포-신호전달 및 염증은 벗어나고, 미토콘드리아가 아폽토시스를 조절하기 때문에, 결과는 보통 변성 질환(당뇨병 및 이의 혈관 합병증, 빈혈, 관절염, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭경화증, 헌팅톤 질환, 근육퇴행위축, 근긴장성 이영양증, 만성 피로 증후군, 프리드리히 운동실조, 눈 수정체 혼탁화, 신장증, 간 괴사, 폐 면역 결핍, 간성 뇌병증, 황반 변성, 노화 관련 기억 장애, 크로이츠펠트-야콥 질환, 뇌졸중, 간질, 말초 신경병증, 시각 신경병증, 해부적 신경병증, 신경성 장 질환, 감각신경 난청, 신경성 방광 기능장애, 편두통, 콩팥 요세관산증, 확장성 심근병증, 간부전, 젖산혈증, 비소중독, 규폐증, 아세트아미노펜 중독, 석면증, 천식, 류마티스 다발관절염, 성인 호흡 곤란 증후군 등) 또는 과증식성 질환, 예를 들면, 암, AIDS, 단순헤르페스바이러스-1 감염, 사이토메갈로바이러스-유도된 혈관 병리, 동맥 경화증, ARC, 간염, 파동편모충증, 혈관 재협착, 건선, 사구체신염, 및/또는 이식 거부이다. 산화 스트레스에 의해 매개된 질환은 또한 미토콘드리아 호흡쇄 활성에서 결핍에 의해 특성 규명되는 장애와 같은 본원에 정의된 미토콘드리아 질환을 포함한다. 이러한 범주는: a) 미토콘드리아 호흡쇄의 하나 이상의 성분의 활성의 선천 유전적 결핍, 및 b) 미토콘드리아 호흡쇄의 하나 이상의 성분의 활성의 후천적 결핍을 포함하고, 여기서, 이러한 결핍은 그중에서도, 노화 동안 산화 손상, 및/또는 발병된 세포의 NO로의 노출에 의해 야기된다.
본원에 사용되는 용어 "약"은 인용된 값의 ±20%를 의미한다.
최종적으로, 다수의 약어가 본 출원에 사용된다. 본원에 사용된 약어 ASK는 단백질 아폽토시스 신호-조절 키나제에 관한 것이다. 약어 IU는 국제 단위를 언급한다. 약어 LTR은 구문 긴 말단 반복에 관한 것이고, 동시에 mdr은 다중 약물 내성(drug resistance)에 관한 것이다.
상세한 설명
본 출원인들은 암, AIDS, 심혈관 질환, 다운 증후군, 만성 염증성 질환, 당뇨병, 신경변성 질환 및 산화 스트레스에 의해 매개되거나 악화된 기타 질환 상태를 치료하는데 유용한 치료 시스템을 뜻밖에 그리고 예기치 않게 발견하였다. 이러한 시스템은 다음 활성 제제 중 하나 이상의 치료학적 유효량을 포유동물의 장에 전달함을 포함한다: 설파이드 화합물, 티오설페이트 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 및 이를 필요로 하는 대상자에게 설파이드 화합물, 티오설페이트 화합물, 티오나이트 화합물, 또는 티오네이트 화합물을 제공할 수 있는 임의의 화학 종.
본 출원인들은 광범위한 암 타입(백혈병, 유방, 결장, 폐, 전립선, 후두, 고환, 자궁, 췌장, 근육 림프종(하지 또는 둔부 근육에서의 림프종을 포함함), 암종, 육종)을 나타내는 조직학적으로 확인된 악성종양을 갖는 많이 진행된 사람 암 환자에 대한 예비 평가 임상적 시도에서 상당한 속도 및 정도로 종양 크기 감소가 일어나고, 종종 완전한 완치로 이어진다는 것을 발견하였다. 본 발명의 요법 시스템은 수개의 널리 공지된 문제점 및 일반적인 암 화학요법의 제한사항, 예를 들면, 내성 악성-세포 변이의 발달, 과도한 수반 독성, 세포 주기의 기에의 의존성 및 돌연변이유발 부작용을 실질적으로 피한다.
기타 예비 임상적 시도에서, 본 출원인들은 놀랍게도 다운 증후군, 고콜레스테롤혈증 및 심혈관 질환을 앓는 환자에게 적용되는 경우, 본질적으로 동일한 요법 시스템의 효과에 대한 명확한 증거를 발견하였다.
상태 및 장애
본 발명은 암, AIDS, ARC(AIDS-관련 합병증), AIDS에 뒤따르는 악액질, 암에 뒤따르는 악액질, 당뇨병, 다운 증후군, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증, 염증성 위장 장애, 암 이외의 과증식성 질환, 관절염, 대사 증후군, 및 신경변성 질환을 예방 및 치료하는데 유용한 신규한 방법에 관한 것이다. 상기 질환 상태를 치료하는데 유용한 이러한 신규한 방법은 다음 화합물의 치료학적-유효량의 개별적 또는 혼합된 전달을 포함한다: 설파이드 화합물, 티오설페이트 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 및 이를 필요로 하는 대상자에게 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 또는 티오네이트 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물의 장에 제공할 수 있는 임의의 화학 종.
본 발명은 추가로 티오설페이트 화합물 및/또는 티오네이트 화합물 및/또는 티오나이트 화합물 및/또는 설파이드 화합물 및/또는 이를 필요로 하는 대상자에게 설파이드 화합물, 티오설페이트 화합물, 티오나이트 화합물, 또는 티오네이트 화합물을 제공할 수 있는 임의의 화학 종을, 암, AIDS, ARC, 암에 뒤따르는 악액질, AIDS에 뒤따르는 악액질, 당뇨병, 다운 증후군, 심혈관 질환, 염증성 위장 질환, 암 이외의 과증식성 질환, 관절염, 대사 증후군, 또는 신경변성 질환을 앓는 상기 환자(또는 비-사람 포유동물)에게 "비경구 투여함"에 의한 치료를 포함한다.
본 발명은 추가로, 활성 제제 또는 제제들의 포유동물 체내에서 작용 위치와의 접촉을 제공하는 임의의 수단에 의한 본원에 개시된 물질 중 적어도 하나의 치료학적 유효량을 투여하여, 암, AIDS, ARC, 암에 뒤따르는 악액질, AIDS에 뒤따르는 악액질, 당뇨병, 다운 증후군, 심혈관 질환, 염증성 위장 질환, 암 이외의 과증식성 질환, 관절염, 대사 증후군, 또는 신경변성 질환을 앓는 환자(또는 비-사람 포유동물)를 치료함을 포함한다.
암
본 발명의 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 상태는 암(고형 종양 및 혈액학적 악성종양 둘 다)을 포함한다. 암은 일반적으로 규제되지 않은 세포 성장, 악성 종양의 형성, 및 신체의 가까운 부분으로의 침습으로 특성규명된다. 암은 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 보다 먼 부분으로 확산될 수 있다. 암은 담배 사용으로 인한 유전자 손상, 특정한 감염, 방사선, 신체 활동의 부족, 비만, 및/또는 환경오염물의 결과일 수 있다. 암은 또한 유전적 유전으로 인해 질환을 야기하는 세포내 유전적 결점의 결과일 수 있다. 선별(Screening)은 임의의 현저한 증상이 나타나기 전에 암을 검출하기 위해 사용될 수 있고, 치료는 보다 높게 암이 발병할 위험이 있는 사람(예: 암 가족력을 갖는 사람)에게 제공될 수 있다. 암에 대한 선별 기술의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 신체 검사, 혈액 및 뇨 검사, 의학적 영상화, 및/또는 유전적 시험을 포함한다. 암의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 방광 암, 유방 암, 결장 및 직장 암, 자궁내막 암, 신장 또는 콩팥 세포 암, 백혈병, 폐 암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 췌장 암, 전립선 암, 난소 암, 위 암, 소모성 질환(즉, 암에 뒤따르는 악액질, 예를 들면, 체중 손실, 근 위축, 피로, 허약, 및 상당한 식욕 저하), 및 갑상선 암.
AIDS 및 ARC
본 발명의 조성물은 또한 후천적 면역결핍 증후군(AIDS)/사람 면역결핍 바이러스 감염(HIV) 및 AIDS-관련 합병증(ARC)을 치료하는데 유용하다. ARC는 AIDS에서 저하되거나 정상인 항체 반응성와 비교하여 상승된 또는 과다활동 B-세포 체액 면역 반응, ARC 림프절에서 소포 또는 혼합된 과다형성으로 특성 규명되고, 이는 AIDS의 보다 전형인 림프구 변성 및 고갈을 야기하고, 조직병리학적 병변의 연속, 예를 들면, 카포시 육종의 국소화를 발달시킨다. 이들 증상은 ARCS로 고통받는 대상자에서 AIDS로의 전이의 표시한다.
본 발명의 조성물은 HIV 감염으로부터 야기되는 기회 감염의 예방적 뿐만 아니라 적극적 치료를 포함할 수 있고, 또한 AIDS에 뒤따르는 악액질(예: 체중 손실, 근 위축, 피로, 허약, 및 상당한 식욕 저하)을 치료하는데 사용될 수 있다.
당뇨병
본 발명의 조성물은 또한 당뇨병 및 이의 합병증을 치료 및 예방하기 위해 유용할 수 있다. 당뇨병은 임의의 대사 질환일 수 있고, 여기서, 사람은 고혈당을 갖는데, 이는 체내에서 충분한 인슐린을 생성하지 못하기 때문이거나, 세포가 생성된 인슐린에 반응하지 않기 때문이다. 당뇨병의 비제한적인 예는, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 선천 당뇨병, 낭성 섬유증-관련 당뇨병, 스테로이드 당뇨병, 성인의 잠복 자가면역 당뇨병, 및 단일유전자 당뇨병을 포함한다. 당뇨병과 관련된 합병증은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 저혈당, 당뇨병케톤산증, 고삼투압성비케토산성혼수, 심혈관 질환, 만성 신부전, 당뇨신장병증, 당뇨 신경병증, 당뇨병-관련 발 문제(예: 당뇨발 궤양), 및 당뇨 망막병증을 포함한다.
심혈관 질환
본 발명의 조성물은 또한 심혈관 질환을 치료 및 예방하기 위해 유용하다. 본원에 사용된 심혈관 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 동맥 경화증, 부정맥, 관상동맥 심장 질환, 허혈, 허혈-재관류합 손상, 내피 기능장애, 특히 혈관 탄력에 영향을 주는 기능장애, 재협착, 혈전증, 협심증, 고혈압, 심근증, 고혈압 심장 질환, 심부전, 폐심증, 심부정맥, 심내막염, 염증성 심장 비대, 심근염, 심근경색증, 판막성 심장 질환, 뇌졸중 및 뇌혈관 질환, 대동맥판막협착증, 울혈성 심부전, 및 말초 동맥 질환을 포함한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 만성 치료를 위해 조성물을 투여하는 방법을 포함한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 또한 급성 치료를 위해 조성물을 투여하는 방법을 포함한다.
신경변성 질환
본 발명의 조성물은 또한 신경변성 질환을 치료 및 예방하기 위해 사용될 수 있다. 신경변성 질환은 신경세포의 사멸을 포함하는 신경세포의 구조 또는 기능의 점진적 손실로 특성규명되는 임의의 질환이다. 신경변성 질환은 유전적 돌연변이(예: CAG 뉴클레오티드 삼중자 돌연변이), 단백질 미스폴딩(예: 알파-시누클레인의 응집, 과인산화 타우 단백질, 및 베타 아밀로이드의 응집), 단백질 분해 경로의 탈조절(예: 유비퀴틴-프로테아좀 경로 및 자가포식-리소좀 경로), 막 손상, 미토콘드리아 기능장애, 축삭운반의 결손, 및 예정 세포 사멸 경로의 탈조절(예: 아폽토시스, 자가소화, 및 세포질)에 의해 야기될 수 있다. 신경변성 질환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭경화증(ALS), 크로이츠펠트-야콥 질환, 원발성 진행성 실어증, 진행성 핵상마비, 척수소뇌성 실조증 타입 3, 이마관자 치매, 루이소체를 갖는 치매, 피질기저 변성, 프리온 장애, 다계통 위축증, 유전성 강직성 하반신불완전마비, 프리드라이히 운동 실조, 소아기 신경발달 장애, 및 아밀로이드증을 포함한다.
기타 질환 및 상태
본 발명의 치료학적 물질은 또한 기타 상태, 예를 들면: 염증성 위장 질환(예: 과민성 장 질환), 암 이외의 과증식성 질환(예: 간 질환, 폐 질환, 특히, 폐부종 및 섬유증, 건선), 대사 증후군, 불안, 양성 전립선 과다형성(BPH), 손목굴 증후군, 양극성 장애, 백내장, 복강 질환, 만성 피로 증후군, COPD, 우울증, 섬유근육통, GERD, 녹내장, 고혈압, 갑상선기능 항진증, 인플루엔자, 신장 결석, 라임 질환, 수면성 무호흡, 전신 홍반성 루프스(SLE), 이명, 간경화증의 치료에 유용하다.
본 발명의 치료학적 물질은 또한 모발 손실의 예방, 모발 성장의 촉진, 모발 폭의 증가, 주름의 감소, 일반적 항노화 약물로서, 일반적 웰빙 약물로서, 상처 치유, 신경병증, 섬유증 및 무감각(callous) 형성 중지, 손발톱 성장에서, 국소 소염제로서, 내이 섬모의 보호, 근육 및 연골 성장, 자가면역 질환의 개선, 억제, 및 역전, 이의 항산화제 작용으로 인한 일산화질소 생성의 증가, 콜라겐 생성 증가, 신경보호, 신장 보호, 자가면역 질환에서 항체 생성의 감소에 유용하다.
일반적으로, 치료학적 물질은 염증의 억제 및 예비생존 경로의 상향 조절에 관련된 질환을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다. 치료학적 물질은 또한 유리 라디칼 생성을 야기하는 약제로부터 손상(즉, 부작용)을 예방 또는 최소화하는데 유용하다. 대다수의 정상 세포에 대한 치료학적 물질의 강력한 소염성, 세포보호, 면역조절, 및 영양 효과는, 극도로 다목적의 직접 및 간접 항산화제 및 유리 라디칼 스케빈저로서 이의 작용에 의해 주로 매개되는 것 같다.
의학적 식품
본 발명은 또한 1일 섭취량을 위한 및 일반적 건강을 유지 및 촉진하기 위한 의학적 식품으로서 본원에 기재된 치료학적 물질에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명의 치료학적 물질은 시스테인 및 이의 유도체의 보충적 공급원을 제공하기 위한 파라비타민으로서 사용된다. 시스테인 및 이의 유도체(예: 글루타티온, 타우린, 담즙산과의 타우린 콘쥬게이트, 황화수소, 및 설페이트 이온)는 비타민과 유사한 역할을 한다. 항산화 비타민과 같이, 시스테인 및 이의 유도체는 산화제/항산화제 균형 및 간접적으로 대사 과정의 조절에서 역할을 한다. 정상 식이 이외에 시스테인 보충은 다양한 유익한 효과를 가질 수 있고, 예를 들면, 시스테인 보충은 근육 기능, 면역 기능, 혈장 알부민 농도의 증가 및 TNF-α 농도의 감소를 야기할 수 있다. 보충은 또한 시스테인의 체내 저장소를 회복시킬 수 있고, 구동하는 글루타티온 수준은 다중의 노화-관련 과정을 늦춘다.
또다른 측면에서, 파라비타민은 식이에서 충분한 황을 받지 못하는 사람을 위해 의도되는 황의 생물이용가능한 형태의 최소 칼로리 및 최대량을 제공하는 의학적 식품이다.
약제학적 조성물 및 치료 방법
본 발명은 또한 상기한 물질 중 하나 이상 및 -임의로- 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 인지될 수 있는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 좌우되어 변할 것이다. 약제학적 조성물은 비경구, 비내, 국소, 경구, 또는 국소 투여를 위해, 예를 들면, 경피 수단으로, 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 비경구(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하 주사로)로, 또는 경구 섭취에 의해, 또는 국소 적용 또는 관절내 주사에 의해 혈관 또는 암 상태에 의해 영향을 받은 부위에 투여할 수 있다. 추가 투여 경로는 혈관내, 동맥내, 종양내, 복막내, 정맥내, 경막외내, 뿐만 아니라 코, 눈, 공막내, 안와내(intraorbital), 직장, 국소, 또는 에어로졸 흡입 투여를 포함한다. 지속된 방출 투여는 또한 특히 데포 주사 또는 침식가능 임플란트 또는 컴포넌트와 같은 수단에 의해 본 발명에 포함된다. 따라서, 본 발명은, 비수성 또는 수성일 수 있는 허용되는 담체, 예를 들면, 물, 완충된 물, 염수, PBS 등에 용해되거나, 콜로이드성으로 분산되거나, 현탁된 상기 언급된 제제를 포함하는 "비경구 투여"를 위한 조성물을 제공한다. 조성물은 적합한 생리학적 상태를 위해 요구되는 약제학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들면, pH 조절 및 완충 제제, 긴장성 조절 제제, 습윤 제제, 세제 등을 포함할 수 있다.
치료학적 및/또는 예방적 조성물은 용액제, 콜로이드성 분산액제, 현탁액제, 에멀젼, 주입 장치, 또는 이식을 위한 전달 장치의 형태일 수 있거나, 그대로 사용하거나 사용 전에 물 또는 또다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 무수 분말로서 존재할 수 있다. 조성물은 경구 투여를 위한 사쉐제, 정제, 캡슐(예: 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐), 액제, 또는 연장된 방출 정제; 또는 정맥내, 수막강내, 피하 또는 "비경구 투여"를 위한 액제; 또는 국소 투여를 위한 크림 또는 연고 형태일 수 있거나, 국소 투여를 위한 중합체 또는 기타 연장된 방출 비히클을 포함한다.
당해 기술 분야에 잘 공지된 제형의 제조 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed., ed. A.R. Gennaro AR., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA)]에서 발견된다. "비경구 투여"를 위한 제형은, 예를 들면, 부형제, 멸균수, 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기원의 오일, 또는 수소화된 나프탈렌을 포함할 수 있다. 생체적합성, 생물분해가능한 락티드 중합체, 락티드/글리콜라이드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 물질의 방출을 제어하는데 사용될 수 있다. 나노입자 제형(예: 생물분해가능한 나노입자, 고체 지질 나노입자, 리포좀)은 물질의 생물학적 분배(biodistribution)를 제어하는데 사용될 수 있다. 기타 잠재적으로 유용한 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 수막강내 펌프, 이식가능한 주입 시스템, 및 리포좀을 포함한다. 제형 중 물질의 농도는 투여될 약물의 용량, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우되어 변한다.
치료학적 및/또는 예방적 조성물은 전형적으로 제조 및 보관 상태하에 멸균 및 안정화되어야 한다. 조성물은 현탁액제, 미세에멀젼, 리포좀, 높은 약물 농도에 적합한 기타 정돈된 구조로서 제형화될 수 있다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 석유 젤리(예: Vaseline®), 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있고, 적합한 이의 혼합물로 상이한 백분율로 제형화된다(예: 본원에 기재된 분산 매질 중 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50중량%). 적합한 유동성은, 예를 들면, 코팅, 예를 들면, 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하여 및 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 다수의 경우에서, 조성물 중 등장성 제제, 예를 들면, 당, 폴리알콜, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 스테아르산 염 및 젤라틴을 포함시켜 일어날 수 있다. 콜로이드성 분산액제는 당해 기술 분야에 잘 공지된 제제의 첨가를 통해 안정화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수득한 수성 분산액제는 그대로 사용하기 위해 패키징되거나, 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합된다. 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9 또는 6 내지 8, 가장 바람직하게는 7 내지 8, 예를 들면, 7 내지 7.5일 수 있다. 고체 또는 반고체 형태로 수득한 조성물은 다중 단일 용량 단위로 패키징될 수 있고, 각각은 고정된 양의 조성물을, 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 밀봉된 패키지로 포함한다. 고체 형태의 조성물은 또한 사쉐제로 또는 융통성 있는 양(flexible quantity)을 위해 용기로, 예를 들면, 국소 이용가능한 크림 또는 연고를 위해 디자인된 짤수 있는 튜브로 패키징될 수 있다.
멸균 주사가능 콜로이드성 현탁액제는 요구되는 양의 활성 화합물을 단독으로 또는 상기 열거된 성분과 병용하여 적합한 용매에 도입하여, 요구되는 경우, 임의로 후속적으로 멸균 정밀여과하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액제는 활성 화합물을, 염기성 분산액제 매질 및 상기 열거된 요구되는 기타 성분을 포함하는 멸균 비히클로 도입하여 제조된다. 용량 용법은 최적 목적하는 반응(예: 치료학적 및/또는 예방적 반응)을 제공하기 위해 조절된다. 예를 들면, 단일 볼루스(bolus)가 투여될 수 있거나, 수회 분리된 용량이 일정 시간 동안 투여될 수 있거나, 용량이 치료학적 또는 예방적 상황의 긴급 사태에 의해 지시되는 바와 같이 비례해서 감소되거나 증가될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 1주당 1회 또는 2회 피하 주사로 투여될 수 있거나, 1개월에 1회 또는 2회 피하 주사로 투여될 수 있다.
비경구 조성물을 투여 및 용량 균일성을 용이하게 하기 위해 용량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 용량 단위 형태는 단일 용량으로서 치료될 대상자에 대해 적합화된 물리적으로 별개 단위를 언급하고; 각각의 단위는 목적하는 치료학적 또는 예방적 효과를 생성하는 것으로 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 임의로 요구되는 약제학적 담체와 함께 포함한다. 본 발명의 용량 단위 형태에 대한 상세한 설명은 (a) 활성 물질의 고유한 특성 및 성취될 특정한 치료학적 또는 예방적 효과, 및 (b) 개인의 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 물질을 컴파운딩하는 당해 기술에서 내재하는 제한사항에 의해서 직접적으로 좌우되어 지시된다.
본 발명의 물질이 약제로서 사람 및 동물에게 투여되는 경우, 이들은 단독으로 제공될 수 있거나, 예를 들면, 1 내지 100%(보다 바람직하게는, 10 내지 100%, 예를 들면, 90 내지 100%)의 활성 성분을, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물을 특정한 투여 경로에 의해 투여하기 위해, 조성물을 이의 불활성화를 방지하기 위한 물질로 코팅하거나, 조성물을 이의 불활성화를 방지하기 위한 물질과 함께 공투여할 필요성이 있다. 예를 들면, 조성물은 대상자에게 적합한 담체, 예를 들면, 리포좀, 장용 담체, 또는 희석제 중에서 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제는 염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포좀은 수중유중수(water-in-oil-in-water) CGF 에멀젼 뿐만 아니라 일반적인 리포좀을 포함한다[참조: Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7:27-41, 1984]. 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균 주사가능 콜로이드성 용액제 또는 분산액제와 같은 즉석 제제를 위한 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 본 발명에 포함되고, 단, 임의의 일반적인 매질 또는 제제가 활성 물질과 비혼화성인 것은 제외한다. 장용 담체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만 습윤 미세결정성 셀룰로스, 습윤 분말화 셀룰로스, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 나트륨 알기네이트, 및 스테아르산을 포함할 수 있다. 보충 활성 물질은 또한 조성물에 도입될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기한 성분을 포함하고, 이를 필요로 하는 포유동물의 장에 약리학적 활성 성분 또는 성분들을 방출할 수 있는 약제학적으로 허용되는 용량형을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 활성 성분을 장용 담체(예: 본원에 기재된 것들)와 배합하여 경구 사용을 위한 활성 황 물질의 신규한 제형을 포함한다. 장용 담체의 부재하에, 개시된 활성 화합물의 몇몇은 위에서 산과 반응하여 거의 참을 수 없는 위 불쾌감을 야기하고, 대용량의 기체(및 독성) 황화수소의 방출이 수반된다. 하나의 신규한 장용 담체는 습윤 미세결정성 또는 분말 셀룰로스이고, 이는 이미 붕해제로서 공지되어 있다. 이론에 결부시키려는 것은 아니지만, 본 발명자들은 높은 반응성 설파이드를 습윤 셀룰로스(또는 동일한 특성을 갖는 기타 물질)와 혼합하면, 상기 설파이드가 손상을 야기할 뿐만 아니라 위에서 설파이드는 산과 거의 즉각적으로 반응하여 대용량의 기체 황화수소의 방출을 수반하는 영역에서, 설파이드의 신속한 방출을 방지한다고 믿는다. 그렇지 않으면(보통 이러한 경우와 같이), 약물 및 MCC를 포함하는 일반적인 젤라틴 캡슐이 위에 도달하고, 주로 물을 포함하는 위액이 무수 MCC와 접촉하는 경우, 이러한 높은 다공성 물질("위킹 작용(wicking action)에 의해")은 신속하게 위액을 흡수하고, (의도된 바와 같이) 분해하고, 캡슐의 내용물을 위에서 재빨리 방출시킨다. 대조적으로, 이미 습윤된 습윤 셀룰로스는 상당히 적은 물을 흡수하고, 이에 따라, 위에 도달할 때까지 손상되지 않고 남아있다.
본 발명은 추가로 비-사람 포유동물에게 본원에 기재된 제형 중 하나를 즉, 이를 필요로 하는 상기 비-사람 포유동물의 치료, 뿐만 아니라 예방적 목적을 위한 수의과적 약물로서 투여함을 포함한다.
출원인은, 암, 고콜레스테롤혈증/심혈관 질환, 또는 다운 증후군을 앓는 환자(또는 비-사람 포유동물)에게 본원에 개시된 조성물의 안전하고 유효한 양의 전달은 효과적인 치료 방법을 구성한다는 것을 증명하였다.
암 환자에서, 본 발명에 따른 치료는 보통 신속하고 뚜렷한 종양 크기의 감소를 야기할 것이고: 이러한 크기 감소는 악성 세포사 및 변성(종양용해)에 대해 특성규명된 임상적 증거이고; 분산(응집되지 않은) 악성 세포를 포함하는 조직의 악성 세포 함량의 유사한 감소는 또한 보통 본 발명에 기재된 바와 같이 수행된 치료로부터 야기될 것이다. 사실상, 용량은 약제 독성 또는 악성 세포의 용해에 의한 독소의 대량 방출 중 어느 것으로 인한 임의의 부작용을 피하기 위해 밀접하게 모니터링되어야 하고; 수일의 단기간 내에 치료하고 그 사이 수일을 두는 것이 바람직할 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 유효량은 예방적 또는 치료학적 치료를 위해 투여될 수 있다. 예방적 적용에서, 조성물은 심혈관 질환, 암, 당뇨병, 신경변성 질환, AIDS, 염증성 위장 질환, 암 이외의 과증식성 질환, 대사 증후군, 및 산화 스트레스 관련 기타 병리학적 상태, 산화환원 항상성 불균형, 만성 염증, 및/또는 면역 기능장애가 발병할 임상적으로 측정된 소인 또는 증가된 감수성을 갖는 대상자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자(예: 포유동물, 사람, 또는 비-사람)에게 임상적 질환의 개시의 지연, 감소, 또는 바람직하게는 방지에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물은 심혈관 질환, 암, 당뇨병, 신경변성 질환, AIDS, 염증성 위장 질환, 암 이외의 과증식성 질환, 대사 증후군, 및 산화 스트레스 관련 기타 병리학적 상태, 산화환원 항상성 불균형, 및/또는 만성 염증, 및/또는 면역 기능장애로 이미 고통받는 환자(예: 사람)에게, 상기 상태의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 중지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 목적을 수행하기 위해 적합한 양은 "치료학적 유효 용량"으로서 질환 또는 의학적 상태와 관련된 몇몇 증상을 실질적으로 개선하기에 충분한 화합물의 양으로 정의된다. 예를 들면, 심혈관 질환, 암, 당뇨병, 신경변성 질환, AIDS, 염증성 위장 질환, 암 이외의 과증식성 질환, 대사 증후군, 및 산화 스트레스 관련 기타 병리학적 상태, 산화환원 항상성 불균형, 및/또는 만성 염증, 및/또는 면역 기능장애의 치료에서, 질환 또는 상태의 임의의 증상을 감소, 예방, 지연, 억압, 또는 정지시키는 제제 또는 물질은 치료학적으로 유효할 수 있다. 제제 또는 물질의 치료학적 유효량은 질환 또는 상태를 치유할 것을 요구하지 않지만, 질환 또는 상태를 위한 치료를 제공하여 질환 또는 상태의 개시가 지연, 방해, 또는 방지되거나, 질환 또는 상태의 증상이 개선되거나, 질환 또는 상태의 기간(term)이 변화되거나, 예를 들면, 덜 심각해지거나, 회복이 개인에서 가속화된다.
급성 상황에서, 환자 또는 비-사람 포유동물에게 높은 초기 "적재(loading) 용량", 이어서, 50% 더 낮은 "유지 용량"을 제공할 수 있다.
모든 경우에, 특히 본원에 개시된 제형 중 어느 것의 초기 투여시 환자 또는 비-사람 포유동물의 근접 모니터링이 필수적인데, 이는 온화한 또는 심각한 알레르기 반응(과민성 쇼크를 포함함)이 감수성(susceptible)인 개인에서 뒤따를 수 있기 때문이다. 이러한 알레르기 반응이 이제까지 치료된 다수의 환자 중 누구에게도 관찰되지 않지만, 설파이트 및 메타비설파이트의 경구 투여가 감수성인 개인에서 이러한 종류의 반응(예를 들면, 천식 사건)을 유발한다는 사실은 잘 공지되어 있다.
다행스럽게도, 일반적인 집단에서 설파이트 감수성은 아마도 매우 낮은데, 이는 "설파이트 화합물"이 경구 투여를 위한 다수 형태의 용량형에서 "약제학적 조제"(항산화제)로서 널리 사용되기 때문이다[참조: "The Merck Index" 12.sup.th Edition, monograph #8784, Merck and Co., 1996]. 그러나, 또한 천식 환자 중에서 설파이트 감수성의 유병율은 일반적인 집단에서 보다 더 높은 것으로 공지되어 있고; 따라서, 이러한 "높은 위험" 그룹의 환자는 선별되어야 하고, 치료가 도입되기 전에 경구 투여되는 설파이트에 감수성이 아닌 것을 분명히 말할 것을 보장하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물 및 제형은 치료 또는 요법의 일반적인 방법과 병용 사용될 수 있거나, 치료 또는 요법의 일반적인 방법과 개별적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 물질 및 제형이 기타 제제와 함께 병용 요법으로 투여되는 경우, 이들은 개인에게 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 발명의 물질 또는 제형의 병용물을 임의로 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 당해 기술 분야에 공지된 또다른 치료학적 또는 예방적 제제와 함께 포함한다.
제형화된 제제는 키트로서 함께 패키징될 수 있다. 비제한적인 예는, 예를 들면, 2개의 알약, 알약 및 분제, 좌제 및 바이알 중 액제, 2개의 국소 크림 등을 포함하는 키트를 포함한다. 키트는 환자에게 단위 용량의 투여시 도움이 되는 임의의 성분을 포함할 수 있고, 예를 들면, 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사용 시린지, 주문제작된 IV 전달 시스템, 흡입제 등을 포함한다. 추가로, 단위 용량 키트는 조성물의 제조 및 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있다. 키트는 한명의 환자를 위한 단일 사용 단위 용량으로서, 특정한 환자를 위한 다회 사용(일정한 용량으로 사용하거나, 여기서, 개별 화합물이 요법이 진행됨에 따라 효능이 변할 수 있음)으로 제조될 수 있거나; 키트는 다수 환자에게 투여하기에 적합한 다중 용량을 포함할 수 있다("벌크 패키징(bulk packaging)"). 키트 성분은 카톤, 블러스터 팩, 병, 튜브 등으로 어셈블리될 수 있다.
용량
경우에 따라, 환자에게 또는 비-사람 포유동물에게 투여되는 상기 조성물의 실제 1일 용량이 전적으로 의사 또는 수의사의 재량 내에 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 예상될 것이다. 따라서, 성인 남성 사람의 평균 체중(즉, 약 70 kg)에 대한 1일 용량은 어린이의 경우(또는 평균 사람 남성 보다 더 낮은 체중의 비-사람 포유동물의 경우) 보다 더 많아야 하고, 그러나, 기타 요인이 동일한 경우, 예를 들면, 평균 사람 남성 보다 더 무거운 사람 또는 비-사람 포유동물을 치료하는 경우 그 반대가 예상될 수 있다.
추가로, 물론, 소정의 경우에 투여되는 적합한 용량은 연령, 일반적 건강 상태, 증상의 성질 및 정도 및 동시 발생하는 치료의 성질(경우에 따라)에 따라 가변적일 것이다. 추가로, 선택되는 용량 수준은 사용되는 특정한 본 발명의 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 제제의 흡수 속도, 치료의 지속 기간, 사용되는 특정한 조성물과 병용 사용되는 기타 약물, 물질(substance), 및/또는 물질(material)을 포함하는 다양한 약동학적 요인에 좌우될 것이다.
예를 들면, 의사 또는 수의사는 약제학적 조성물 중 사용되는 본 발명의 물질의 용량을 목적하는 치료학적 효과를 성취하기 위해 요구되는 것 보다 낮은 수준으로 시작하고, 목적하는 효과가 성취될 때까지 점차적으로 용량을 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 적합한 1일 용량은 치료학적 효과를 제공하는데 효과적인 최저 용량인 물질의 양일 수 있다. 이러한 효과적인 용량은 일반적으로 상기된 요인에 좌우될 수 있다. 바람직하게는, 치료학적 및/또는 예방적 조성물의 효과적인 1일 용량은 하루 내내 적합한 간격으로, 임의로 단위 용량형으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 하위-용량으로서 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 단위 용량형은 내산성 캡슐, 예를 들면, 산-아모르 캡슐™(제조원: Arthur Andrew Medical, Inc.) 또는 DRcaps 내산성 캡슐™(제조원: Capsugel Inc.)이다.
모든 경우에, 치료는 적합한 시험 결과를 적합하게 고려하여 빈번한 개별적인 임상 평가의 기준에 요구되는 바와 같이 조절되어야 한다.
본원에 기재된 증상, 증후군 및 병리학적 상태의 대부분을 앓는 평균 체중의 성인에게 경구로 1일 투여되는 바람직한 치료학적 용량 수준은 약 75mg 내지 약 2500mg (예: 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 또는 1750, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500mg)의 활성 성분(들)(예: 본원에 기재된 활성 황 물질 중 어느 것)이고, 바람직한 예방적 용량 수준은 약 75mg 내지 약 800mg(예: 100, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 650, 700, 또는 750mg)이다. 암, AIDS, 및 몇몇 만성 또는 난치성 병리학에서, 바람직한 경구 용량 수준은 평균 체중의 성인에 대해 1일 2000mg 이상(예: 2450, 2500, 3000, 3500, 4000, 8000mg, 또는 10g)이다. 암을 앓는 어린이의 경우, 용량은 적정될 수 있다(예: 용량은 설사 또는 구역과 같이 위장 독성의 징후가 나타날 때까지 점차적으로 증가될 수 있다). 바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 대해 극도로 안전하고, 대부분 환자는 치료가 진행됨에 따라 더 높은 용량을 허용할 수 있다.
병용 요법
본 발명은 또한 다음 활성 제제 및/또는 화합물과 함께 상기한 활성 성분을 투여함과 관련된 병용 요법의 용도를 포함한다.
심혈관 질환에 관한 예방 약물
본 발명의 조성물은 심혈관 질환을 위한 이차 예방 약물로서 사용되는 하나 이상의 약물과 병용 투여될 수 있다. 예방적 약물의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, β 차단제(예: 비선택적 제제, 예를 들면, 알프레놀롤, 카르테올롤, 옥스프레놀롤, 소탈롤, 티몰롤, 예를 들면, β1-선택적 제제, 예를 들면, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤, 예를 들면, β2-선택적 제제, 예를 들면, 부탁사민, 예를 들면, β3-선택적 제제, 예를 들면, SR 59230A), 스타틴(예: 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 및 로수바스타틴), 피브레이트(예: 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트), 비구아나이드(예: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민, 및 프로구아닐), 항고혈압제, 및/또는 ACE 억제제(예: 설프히드릴-함유 제제, 예를 들면, 카프토프릴, 조페노프릴, 예를 들면, 디카복실레이트-함유 제제, 예를 들면, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 이미다프릴, 예를 들면, 포스페이트-함유 제제, 예를 들면, 포시노프릴)를 포함한다.
항-신경변성 약물
본 발명의 조성물은 하나 이상의 항-신경변성 약물과 병용 투여될 수 있다. 항-신경변성 약물의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸콜린스테라제 억제제(예: 도네페질, 갈란타민, 및 리바스티그민), 안티-글루타메이트 제제(예: 아만타딘, GABA-ergic, 발프로산), 레세르핀, 테트라베나진, 전형/비전형 신경이완제, 트리사이클릭 항우울제, SSRI, 카르바마제핀, 바클로펜, 티자니딘, 하이더진, 콜린, 피라세탐, 및 라모트리진을 포함한다.
소염성 약물
본 발명의 조성물은 하나 이상의 소염성 약물과 병용 투여될 수 있다. 소염성 약물의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테로이드(예: 글루코코르티코이드, 예를 들면, 코르티코스테로이드), 비-스테로이드성 소염성 약물(NSAID)(예: 아스피린, 디플루니살, 살살레이트, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 메페남산, 플루페남산, 톨페남산, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 니메술리드, 및 리코펠론), 면역 선택적 소염성 유도체(ImSAIDs)(예: 페닐알라닌-글루타민-글리신(FEG) 및 이의 D-이성체 형태(feG)), 및/또는 약초(예: 하르파고피툼(Harpagophytum), 히솝, 생강, 강황, 아르니카 몬타나(Arnica montana), 및 버드나무 껍질)를 포함한다.
식이 보충제
본 발명의 조성물은 일반적 건강을 촉진 및/또는 유지하기 위한 하나 이상의 식이 보충제와 병용 투여될 수 있다. 식이 보충제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비타민(예: 비타민 A, 비타민 B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, 비타민 C, 비타민 D, 코엔자임 Q, 비타민 E, 및 비타민 K), 광물(예: 칼륨, 염소, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 인, 아연, 철, 망간, 구리, 요오드, 셀레늄, 및 몰리브덴), 약초 또는 식물(예: 세인트존스워트(St. John’s-wort), 카바(kava), 실라지트(Shilajit), 및 한약(Chinese herbal medicine)), 아미노 산(예: 글리신, 세린, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 트립토판, 및 페닐알라닌), 글루코사민, 콘드로이틴 설페이트, 빈포세틴, 프라미라세탐, 디알릴 설파이드, 상기한 것의 농축액, 성분, 추출물, 및/또는 병용물, 및/또는 미량 영양소를 포함한다.
항암/항-증식성 약물
본 발명의 조성물은 하나 이상의 항암 약물과 함께 제형화되거나 병용 투여될 수 있다. 항암 제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만: 화학요법 제제(예: 삼산화 비소, 시스플라틴, 카보플라틴, 클로람부실, 멜팔란, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 사트라플라틴, 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 및 라디시콜), 면역조절 제제(예: 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 미노사이클린, 아자티오프린, 항생제(예: 타크롤리무스), 메틸프레드니솔론, 코르티코스테로이드, 스테로이드, 미코페놀레이트 모페틸, 라파마이신, 미조리빈, 데옥시스퍼구알린, 브레퀴나르, T 세포 수용체 조절제, 및 사이토킨 수용체 조절제), 항혈관형성 제제(예: 베바시주맙, 수라민, 및 에트라티오몰리브데이트), 유사분열 억제제(예: 파클리탁셀, 비노렐빈, 도세탁셀, 아바지탁셀, 익사베필론, 라로탁셀, 오르타탁셀, 테세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌 및 빈데신), 뉴클레오시드 유사체(예: 겜시타빈, 아자시티딘, 카페시타빈, 카르모푸르, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 머캅토푸린, 펜토스타틴, 테가푸르, 및 티오구아닌), DNA 삽입 제제(예: 독소루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 및 플리카마이신), 토포이소머라제 억제제(예: 이리노테칸, 아클라루비신, 암루비신, 벨로테칸, 캄프토테신, 다우노루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 이다루비신, 미톡산트론, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 테니포사이드, 토포테칸, 발루비신, 및 조루비신), 엽산 항대사물(예: 페메트렉세드, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 프랄라트렉세이트, 및 랄티트렉세드), 미토칸(예: 나트륨 디클로로아세테이트 및 3-브로모피루브산), 및 기타 표적화 제제(예: 암에 관련된 특정한 효소 또는 단백질을 표적화하는 제제 또는 특정한 장기 또는 암 형태를 표적화하는 제제), 이의 병용물을 포함한다.
대사 증후군을 위한 약물
본 발명은 또한 대사 증후군을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약물과의 병용 요법의 사용을 포함한다. 이러한 범주에서의 약물은 환자에 존재하는 대사 증후군의 특정 성분을 표적화하여 맞추어 만들어야 한다. 예를 들면, 콜레스테롤 저하 약물 부류는 스타틴 및 피브레이트를 포함한다. 다양한 부류의 혈압 약제가 또한 사용될 수 있다(예: 심장병 위험을 감소시키기 위한 아스피린 및 보충제, 예를 들면, 오메가 3-지방산 및 어유). 2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용되는 약물, 예를 들면, 메트포르민은 또한 대사 증후군을 갖는 사람에서 당뇨병의 개시를 방지하는 것이 발견되었다.
AIDS 치료용 약물 및 기타 병용 요법
본 발명은 또한 면역자극제(들)(예: 프롤락틴, 성장 호르몬, 비타민 D, 데옥시콜산), 호르몬 길항제(들) 및 작용제(들)(예: 트리요오도티로닌, 인슐린), 항바이러스제(들)(예: 갈산), AIDS의 치료에 사용되는 약물(예: 병용 제품, 예를 들면, 에파비렌즈, 테노포비르, 엠트리시타빈, 릴피비린, 코비시스타트; 뉴클레오시드 역 전사효소 억제제(NRTIs), 예를 들면, 라미부딘, 아바카비르, 잘시타빈, 디소프록실, 푸마레이트, 디다노신, ddC, AZT, ZDV; 비뉴클레오시드 역 전사효소 억제제(NNRTIs), 예를 들면, 릴피비린, 에트라비린, 델라비르딘, 네비라핀; 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르, 티프라나비르, 사퀴나비르; 융합 억제제; CCR5 공-수용체 길항제; 및 HIV 인테그라제 가닥 이동 억제제), 및 항생제와의 병용 요법의 사용을 포함한다.
실시예
본 발명은 다음 비제한적 실시예로 예시될 수 있다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해 기재되고, 다수의 기타 변형이 사용될 수 있다.
제형화 실시예 1
이백십사(214) 중량부의 황산수소나트륨(NaSH), 육백사십(640) 중량부의 증류수 및 이천(2000) 중량부의 식품 등급 미세결정성 셀룰로스를 실온에서 완전히 블렌딩하였다. 최종 분말 혼합물을 캡슐당 1,000㎎으로 표준, 2-피스(two-piece) 경질 젤라틴 캡슐을 충전하기 위해 사용하였다.
제형화 실시예 2
삼백칠십이(372) 중량부의 나트륨 티오설페이트(Na2S2O3), 육백사십(640) 중량부의 증류수 및 이천(2000) 중량부의 식품 등급 미세결정성 셀룰로스를 실온에서 완전히 블렌딩하였다. 수득한 분말 혼합물을 캡슐당 1,000㎎으로 표준, 2-피스 경질 젤라틴 캡슐을 충전하기 위해 사용하였다.
제형화 실시예 3
사백육십사(464) 중량부의 칼륨 메타비설파이트(K2S2O5), 육백사십(640) 중량부의 증류수 및 2,000 중량부의 식품 등급 미세결정성 셀룰로스를 실온에서 완전히 블렌딩하였다. 수득한 분말 혼합물을 캡슐당 1,000㎎으로 표준, 2-피스 경질 젤라틴 캡슐을 충전하기 위해 사용하였다.
제형화 실시예 4
천오백삼십이(1532) 중량부의 나트륨 티오설페이트(Na2S2O3), 이백삼십이(232) 중량부의 칼륨 메타비설파이트, 이백십이(212) 중량부의 나트륨 메타비설파이트, 사백십팔(418) 중량부의 나트륨 설파이드 9수화물, 천구십(1090) 중량부의 증류수 및 이천(2000) 중량부의 식품-등급 미세결정성 셀룰로스를 실온에서 완전히 블렌딩하였다. 수득한 분말 혼합물을 캡슐당 1,000㎎으로 표준, 2-피스 경질 젤라틴 캡슐을 충전하기 위해 사용하였다.
실행 실시예 1
환자: 남성, 74세.
베이스라인(Baseline) 상태: 심각한 괴사와 관련된 거의 분화되지 않은 표피모양 후두 암종. 상기 종양은 환자의 현저한 악액질 및 중증 심혈관 상태 때문에 수술이 불가능하다. 환자의 상황은 말기로서 진단되었다.
치료 용법: 1일 24회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 1"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다(대략 75mg의 활성 성분 및 925mg의 불활성 성분).
치료 결과: 1주째 말기에 종양 크기는 반으로 줄었고; 3주째 말기에, 종양 크기는 원래 크기의 1/4이다.
실행 실시예 2
환자: 남성, 15세.
베이스라인 상태: 일반적인 화학요법에 대해 난치성인 급성 림프성 백혈병. 환자의 상황은 말기로서 진단되었다.
치료 용법: 1일 18회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 2"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다(대략 125mg의 활성 성분 및 875mg의 불활성 성분).
치료 결과: 2주째 말기에, 환자의 혈구 계산(백혈구, 적혈구 및 혈소판)은 경고성의 감소를 나타내었고, 이는 수회의 수혈을 요구하는 중증 상태와 관련된다. 3주째 말기에 환자의 상태는 안정하고, 정상 혈구 계산 및 90%에서 38%로 감소된 모구 계산(blast count)을 나타낸다. 4주째 말기에, 모든 혈액 파라미터는 정상이었다(제로 모구 계산을 포함함). 환자의 상황은 완전한 완치로 정상으로 진단되었다.
실행 실시예 3
환자: 남성, 38세.
베이스라인 상태: 방사선 요법 및 일반적인 화학요법에 난치성인 고환종.
치료 용법: 1일 30회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 3"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다(대략 150mg의 활성 성분 및 850mg의 불활성 성분).
치료 결과: 1주째 말기에 남아있는 고환에서 지속적인 통증이 사라지고, 고환의 경도(consistency)는 거의 정상이었다. 6개월째 말기에 환자의 상황은 완전한 완치로 정상으로 진단되었다.
실행 실시예 4
환자: 남성, 63세.
베이스라인 상태: 결장 암종. 종양의 크기는 수술을 불가능하게 한다. 환자의 상황은 말기로서 진단되었다.
치료 용법: 1일 24회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다(대략 280mg의 나트륨 티오설페이트, 42mg의 칼륨 메타비설파이트, 39mg의 나트륨 메타비설파이트, 76mg의 나트륨 설파이드 9수화물 및 563mg의 불활성 성분).
치료 결과: 2개월째 말기에, 종양은 사라졌다. 환자의 상황은 완전한 완치로 정상으로 진단되었다. 환자는 완치 후 6개월에 여전히 건강하다.
실행 실시예 5
환자: 남성, 15세
베이스라인 상태: 뼈(척추) 전이를 갖는 고환 암종. 환자의 상황은 말기로서 진단되었다.
치료 용법: 1일 18회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다(대략 280mg의 나트륨 티오설페이트, 42mg의 칼륨 메타비설파이트, 39mg의 나트륨 메타비설파이트, 76mg의 나트륨 설파이드 9수화물 및 563mg의 불활성 성분).
치료 결과: 2주째 말기에 모든 주관적 증상(통증, 만성 피로 등)은 사라졌다. 6주째 말기에 척추 종양은 사라졌다. 환자는 (혼자서) 치료 중단을 결정하였고, 7, 8 및 9주째 동안 그렇게 하였다. 9주째 말기에, 경고 증상으로 환자는 다시 도움을 구하였다: CAT-스캔은 2개의 새로운 종양(다른 척추 위치에서 하나 및 이전에 영향을 받지 않은 고환에서 다른 하나)의 존재를 나타내었고, 치료를 다시 시작하였고, 주관적 암 증상은 뚜렷한 감소하였다. 환자는 이전에 영향을 받지 않은 고환을 수술로 제거할 필요성을 직면했을 때, 그는 거절하였고, 다시 치료를 중단하였다. 환자는 치료 중단 후 2주에 사망하였다.
실행 실시예 6
환자: 남성, 4세.
베이스라인 상태: 방사선 요법 및 일반적인 화학요법에 난치성인 코인두의 횡문근육종, 4기. 환자의 상황은 말기로서 진단되었다.
치료 용법: 1일 10회 캡슐, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다.
치료 결과: 2주째 말기에 CAT-스캔은 종양 크기가 절반이 되었음을 나타내었다. 1개월째 말기에, CAT-스캔은 종양 크기가 75% 감소되었음을 나타내었다. 2개월째 말기에, CAT-스캔은 종양 크기가 85% 감소되었음을 나타내었다. 환자는 현재 증상이 없다.
실행 실시예 7
환자: 남성, 68세.
베이스라인 상태: 일반적인 화학요법에 난치성인 뼈 (쇄골) 전이를 갖는 폐 암종(4기). 환자의 상황은 말기로 진단되고, 최대 2주의 기대 수명을 갖는다.
치료 용법: 1일 16회 캡슐, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다.
치료 결과: 12주째 말기에, CAT-스캔은 종양 성장이 없음을 나타내었다. 이후로, 환자는 5개월 동안 증상이 없다.
실행 실시예 8
환자: 여성, 44세.
베이스라인 상태: 뼈 및 림프절로 전이된 유방 샘암종, 환자는 수술 또는 일반적인 화학요법을 받기를 거절하였다.
치료 용법: 1일 20회 캡슐, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다.
치료 결과: 2주째 말기에, CAT-스캔은 종양 크기가 50% 감소되었음을 나타내었다. 1개월째 말기에, CAT-스캔은 종양 크기가 90% 감소되었음을 나타내었다. 2개월째 말기에, 환자 상황은 완전한 암 완치로 정상으로 진단되었다.
실행 실시예 9
환자: 여성, 55세
베이스라인 상태: 자궁 체부 암종, 4기. 환자의 상황은 말기로서 진단되었다.
치료 용법: 1일 40회 캡슐, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다.
치료 결과: 3개월째 말기에, 환자 상황은 완전한 암 완치로 정상으로 진단되었다.
실행 실시예 10
환자: 남성, 75세
베이스라인 상태: 전립선 샘암종.
치료 용법: 1일 20회 캡슐, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다.
치료 결과: 6주째 말기에, 환자 상황은 완전한 암 완치로 정상으로 진단되었다.
실행 실시예 11
환자: 여성, 26세.
베이스라인 상태: 방사선 요법 및 일반적인 화학요법에 난치성인 둔부 암, 4기. 환자의 상황은 수술에 의한 종양 제거에서 성공하지 못한 5회 시도 후 말기로서 진단되었다. 환자는 지속적인 극심한 통증에 항의하였고, 진통제를 사용한 치료를 받아들이지 않았다.
치료 용법: 1일 18회 캡슐, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다.
치료 결과: 3일째 말기에 극심한 통증은 진정되었고, 불편한 느낌을 뒤에 남겼다. 1주째 말기에 통증 및 불편함 둘 다는 완전히 사라졌다. 6주째 말기에 거대한 종양 괴사에 대한 증거가 있었고, 종양 크기 감소가 수반되었다.
실행 실시예 12
환자: 여성, 49세.
베이스라인 상태: 수술에 의한 종양 제거에서 성공하지 못한 수회의 시도 후 여전히 존재하는 하지 지방육종.
치료 용법: 1일 20회 캡슐, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다.
치료 결과: 6개월째 말기에, 환자 상황은 완전한 암 완치로 정상으로 진단되었다.
실행 실시예 13
환자: 남성, 42세
베이스라인 상태: 췌장의 샘암종, 4기. 환자 상황은 말기로서 진단되었다.
치료 용법: 1일 25회 캡슐, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다.
치료 결과: 2개월째 말기에, 환자 상황은 완전한 암 완치로 정상으로 진단되었다.
실행 실시예 14
환자: 여성, 34세
베이스라인 상태: 다발성 골수종.
치료 용법: 1일 18회 캡슐, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 제형을 포함한다.
치료 결과: 2개월째 말기에, 완전한 완치가 관찰되었다.
실행 실시예 15
환자: 남성, 58세
베이스라인 상태: 고콜레스테롤혈증(전체 혈청 콜레스테롤 900mg/dL).
치료 용법: 1일 20회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 6주째 말기에 전체 혈중 콜레스테롤 수준은 200mg/dL였다.
실행 실시예 16
환자: 남성, 63세
베이스라인 상태: 고콜레스테롤혈증(전체 혈청 콜레스테롤 700mg/dL).
치료 용법: 1일 20회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 6주째 말기에, 전체 혈중 콜레스테롤 수준은 248mg/dL였다.
실행 실시예 17
환자: 남성, 74세
베이스라인 상태: 고콜레스테롤혈증(전체 혈청 콜레스테롤 490mg/dL).
치료 용법: 1일 20회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 6주째 말기에, 전체 혈중 콜레스테롤 수준은 215mg/dL였다.
실행 실시예 18
환자: 남성, 76세
베이스라인 상태: 고콜레스테롤혈증(전체 혈청 콜레스테롤 618mg/dL).
치료 용법: 1일 20회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 6주째 말기에, 전체 혈중 콜레스테롤 수준은 195mg/dL였다.
실행 실시예 19
환자: 여성, 56세
베이스라인 상태: 고콜레스테롤혈증(전체 혈청 콜레스테롤 514mg/dL).
치료 용법: 1일 20회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 6주째 말기에, 전체 혈중 콜레스테롤 수준은 202mg/dL였다.
실행 실시예 20
환자: 남성, 50세
베이스라인 상태: 고콜레스테롤혈증(전체 혈청 콜레스테롤 883mg/dL).
치료 용법: 1일 20회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 6주째 말기에, 전체 혈중 콜레스테롤 수준은 206mg/dL였다.
실행 실시예 21
환자: 여성, 58세
베이스라인 상태: 고콜레스테롤혈증(전체 혈청 콜레스테롤 300mg/dL).
치료 용법: 1일 20회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 6주째 말기에, 전체 혈중 콜레스테롤 수준은 200mg/dL였다.
실행 실시예 22
환자: 남성, 63세
베이스라인 상태: 고콜레스테롤혈증(전체 혈청 콜레스테롤 472mg/dL).
치료 용법: 1일 20회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 6주째 말기에, 전체 혈중 콜레스테롤 수준은 218mg/dL였다.
실행 실시예 23
환자: 여성, 3세
베이스라인 상태: 심각한 정신 지체를 갖는 다운 증후군
치료 용법: 1일 10회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 10일째 말기에, 인지 능력은 증가된 주의 지속 시간, 및 구술 능력의 발달에 의해 증명된 바와 같이 현저히 개선되었다. 추가로, 괄약근 제어 및 근긴장이 개선되었다. 6개월째 말기에, 인지 발달은 정상 2세 여아와 유사한 수준에 도달하였다.
실행 실시예 24
환자: 여성, 3세
베이스라인 상태: 심각한 정신 지체를 갖는 다운 증후군 및 관절의 과도한 유연성(hyperflexibility).
치료 용법: 1일 10회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물 + 글루코사민 설페이트(경구, 1일 1500㎎), + 콘드로이틴 설페이트(경구, 1일 1200㎎)를 포함한다.
치료 결과: 14일째 말기에, 인지 능력은 증가된 주의 지속 시간 및 구술 능력의 발달에 의해 증명된 바와 같이 현저히 개선되었다. 추가로, 괄약근 제어 및 근긴장이 개선되었다. 6개월째 말기에, 인지 발달은 정상 2세 여아와 유사한 수준에 도달하였다. 추가로, 관절의 과도한 유연성 감소가 관찰되었다.
실행 실시예 25
환자: 여성, 3세
베이스라인 상태: 심각한 정신 지체를 갖는 다운 증후군
치료 용법: 1일 10회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물 + 코엔자임 Q10(경구, 1일 300㎎)을 포함한다.
치료 결과: 10일째 말기에, 인지 능력은 증가된 주의 지속 시간 및 구술 능력의 발달에 의해 증명된 바와 같이 현저히 개선되었다. 추가로, 괄약근 제어 및 근긴장이 개선되었다. 5개월째 말기에, 인지 발달은 정상 2세반(two-and-a-half) 여아와 유사한 수준에 도달하였다.
실행 실시예 26
환자: 여성, 4세
베이스라인 상태: 심각한 정신 지체를 갖는 다운 증후군.
치료 용법: 1일 10회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물을 포함한다.
치료 결과: 10일째 말기에, 인지 능력은 증가된 주의 지속 시간 및 구술 능력의 발달에 의해 증명된 바와 같이 현저히 개선되었다. 추가로, 괄약근 제어 및 근긴장이 개선되었다. 12개월째 말기에, 인지 발달은 정상 4세 여아와 유사한 수준에 도달하였다.
실행 실시예 27
환자: 여성, 4세
베이스라인 상태: 심각한 정신 지체를 갖는 다운 증후군.
치료 용법: 1일 10회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물 + 종합비타민을 포함한다.
치료 결과: 10일째 말기에, 인지 능력은 증가된 주의 지속 시간 및 구술 능력의 발달에 의해 증명된 바와 같이 현저히 개선되었다. 추가로, 괄약근 제어 및 근긴장이 개선되었다. 10개월째 말기에, 인지 발달은 정상 4세 여아와 유사한 수준에 도달하였다.
실행 실시예 28
환자: 여성, 4세
베이스라인 상태: 심각한 정신 지체를 갖는 다운 증후군.
치료 용법: 1일 10회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물 + 콜린(경구, 1일 1000㎎) + 피라세탐(경구, 1일 1000㎎) + 프라미라세탐(경구, 1일 600㎎) + 셀레길린(경구, 1일 1㎎), + 빈포세틴(경구, 1일 5㎎), + 하이더진(경구, 1일 5㎎)을 포함한다.
치료 결과: 10일째 말기에, 인지 능력은 증가된 주의 지속 시간 및 구술 능력의 발달에 의해 증명된 바와 같이 현저히 개선되었다. 추가로, 괄약근 제어 및 근긴장이 개선되었다. 7개월째 말기에, 인지 발달은 정상 4세 여아와 유사한 수준에 도달하였다.
실행 실시예 29
환자: 여성, 4세
베이스라인 상태: 심각한 정신 지체를 갖는 다운 증후군 및 갑상선 기능저하증.
치료 용법: 1일 10회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물 + 트리요오도티로닌(경구, 1일 10mcg)을 포함한다.
치료 결과: 10일째 말기에, 인지 능력은 증가된 주의 지속 시간 및 구술 능력의 발달에 의해 증명된 바와 같이 현저히 개선되었다. 추가로, 괄약근 제어 및 근긴장이 개선되었다. 11개월째 말기에, 인지 발달은 정상 4세 여아와 유사한 수준에 도달하였다.
실행 실시예 30
환자: 여성, 4세
베이스라인 상태: 심각한 정신 지체를 갖는 다운 증후군
치료 용법: 1일 10회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물 + 트리요오도티로닌(경구, 1일 10mcg)를 포함한다.
치료 결과: 10일째 말기에, 인지 능력은 증가된 주의 지속 시간 및 구술 능력의 발달에 의해 증명된 바와 같이 현저히 개선되었다. 추가로, 괄약근 제어 및 근긴장이 개선되었다. 10개월째 말기에, 인지 발달은 정상 4세 여아와 유사한 수준에 도달하였다.
실행 실시예 31
환자: 여성, 4세
베이스라인 상태: 심각한 정신 지체를 갖는 다운 증후군
치료 용법: 1일 10회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물 + 코엔자임 Q10(경구, 1일 300㎎) + 트리요오도티로닌(경구, 1일 10mcg) + 콜린(경구, 1일 1000㎎) + 피라세탐(경구, 1일 1000㎎) + 프라미라세탐(경구, 1일 600㎎) + 니아르(경구, 1일 1㎎) + 하이더진(경구, 1일 5㎎) + 빈포세틴(경구, 1일 5㎎)를 포함한다.
치료 결과: 10일째 말기에, 인지 능력은 증가된 주의 지속 시간 및 구술 능력의 발달에 의해 증명된 바와 같이 현저히 개선되었다. 추가로, 괄약근 제어 및 근긴장이 개선되었다. 5개월째 말기에, 인지 발달은 정상 4세 여아와 유사한 수준에 도달하였다.
실행 실시예 32
환자: 남성, 68세
베이스라인 상태: 환자는 급성 심근경색증의 수회 사건 후 앓아누웠다. 환자 상황은 말기로서 진단되었다.
치료 용법: 1일 20회 캡슐의 투여, 캡슐 각각은 "제형화 실시예 4"에서와 같이 제조된 1000mg의 혼합물 + 코엔자임 Q10(경구, 1일 1000㎎)을 포함한다.
치료 결과: 3개월째 말기에 환자 혈압은 정상이었고, 그는 걷고 적당히 운동할 수 있었다.
기타 양태
본 발명은 이의 특정한 양태와 관련하여 기재되지만, 추가의 변형이 가능할 수 있고, 본 특허 출원은 일반적으로, 본 발명의 원리에 따르고, 본 발명에 관련된 당해 기술 분야의 일반적인 기술의 범위 안에 있는 본 발명의 개시로부터의 벗어남을 포함하고 본 발명의 취지 내에 상기 기재된 본질적인 특성에 적용될 수 있는 이의 변형, 사용 또는 개조를 포함한다는 것을 의도함을 이해할 수 있다.

Claims (10)

  1. 경구 투여용 단위 용량형의 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 활성 황 물질 및 임의로 장용 담체를 포함하고, 여기서, 상기 활성 황 물질은 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량 또는 예방적 유효량의 설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 또는 이의 수화물, 염, 또는 혼합물을 제공할 수 있는, 경구 투여용 단위 용량형의 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이:
    설파이드 화합물, 티오나이트 화합물, 티오네이트 화합물, 티오설페이트 화합물, 또는 이의 수화물, 염, 또는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성 황 물질; 및
    섭취시 상기 활성 황 물질을 대상자의 위에 상기 활성 황 물질을 실질적으로 방출하지 않고 대상자의 하부 위장관에 전달할 수 있는 캡슐 형태의 장용 담체를 포함하는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성 황 물질이 약 50mg 내지 약 1500mg의 양으로 존재하는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 장용 담체가 습윤 미세결정성 셀룰로스, 습윤 분말화 셀룰로스, 하이프로멜로스, 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트, 젤란 검, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 나트륨 알기네이트, 및 스테아르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 214 중량부의 황산수소나트륨(NaSH), 약 640 중량부의 증류수, 및 약 2000 중량부의 식품 등급 미세결정성 셀룰로스를 포함하는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 372 중량부의 나트륨 티오설페이트(Na2S2O3), 약 640 중량부의 증류수, 및 약 2000 중량부의 식품 등급 미세결정성 셀룰로스를 포함하는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단위 용량형이 경질 젤라틴 캡슐인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단위 용량형이 산-아모르 캡슐™(acid-armor capsules™) 및 DRcaps 내산성 캡슐™(DRcaps acid-resistant capsules™)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 내산성 캡슐인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 제3 제제를 추가로 포함하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제3 제제가 비타민, 미량 영양소, 코엔자임 Q10, 글루코사민, 콘드로이틴 설페이트, 트리요오도티로닌, 빈포세틴, 프라미라세탐, 피라세탐, 하이더진, 콜린, 니아르, 갈산, 디알릴 설파이드, 항암제, 면역자극제, 항생제, 호르몬 길항제, 항바이러스제, 항고혈압제, 인슐린, 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
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