KR20170000745A - 광감응물질 전달용 용해성 미세바늘 패치 - Google Patents

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KR20170000745A
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Abstract

본 발명은 광감응물질을 안정하게 함침하고, 피부 내로 효과적으로 전달함으로서, 우수한 효과를 발휘할 수 있는 광감응물질의 피부 투여 시스템에 관한 것으로써, 광감응물질을 포함하는 미세바늘인 것을 기술적 특징으로 한다. 본 발명은 또한, 상기 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 광감응물질의 피부 투여 방법을 제공한다.

Description

광감응물질 전달용 용해성 미세바늘 패치{Soluble microneedle patch for photosensitizer delivery}
본 발명은 용해성 미세바늘 및 미세바늘의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 미세바늘(microneedle)은 생체 내 약물, 백신 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 미세바늘을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다.
이러한 미세바늘을 이용하는 방법으로는 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태, 미세바늘 표면에 활성성분(유효성분)을 코팅함으로써 피부 천공과 동시에 활성성분이 투여되도록 하는 형태 등이 일반적으로 이용되고 있다.
일반적으로 화장품 제제에 있어 피부의 표면에서 작용하여 그 효과를 나타내는 색조 화장품과는 달리 양모, 육모, 탈모 방지, 주름 개선, 미백, 피부 보습, 제모, 피부 영양 등의 효과는 피부 표면에서의 작용보다는 경피 및 진피와 같은 피부 내부에서 작용하여 그 효과를 나타내게 된다.
한편, PDT(Photo Dynamic Therapy)는 특정 빛에 반응하는 광감응물질(photosensitizer)을 피부에 침투시켜, 특정 광선을 이용해 선택적으로 세포를 자극함으로써 손상된 부분을 재생, 복구하는 방법으로, 여드름, 모공, 블랙헤드, 주름, 재생, 검버섯 등의 치료에 주로 활용되고 있으며, 인돌-3-아세트산을 광감응물질로 이용하여 항암 용도로도 사용하고 있다(대한민국 등록특허 제10-0773475호). 그러나 광감응물질(photosensitizer)이 친수성이거나 분자량이 커서 피부흡수가 안되거나, 광선과민증(photosensitivity)으로 인해 피부자극을 유발하는 등의 문제점을 가지고 있다.
이를 해결하기 위하여 종래, 광감응물질 중의 하나인 아미노레불린산(Aminolevulinic acid-ALA)을 리포좀화하여(Journal of Cosmetic and Laser Therapy, 2011; 13: 28-32) 피부자극을 줄이고 피부흡수를 향상시키거나, 천연 액정 유화 베이스에 배합하여 피부흡수를 개선한 특허(대한민국 공개특허 제10-2008-0090741호) 등이 있으나, 이와 같은 베이스 자체의 경시 안정성에는 한계가 있으며, 피부에 도포하는 방식으로는 상기 문제의 원천적인 해결이 어려우므로 이에 대한 해결책이 필요하다.
대한민국 공개특허 제10-2008-0090741호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 광감응물질을 용해성 미세바늘에 안정하게 함침하여, 광감응물질을 효과적으로 피부 내로 전달하는 시스템, 이러한 시스템을 제조하는 방법 및 이러한 시스템을 이용하여 광감응물질을 피부에 투여하는 화장학적 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 광감응물질을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공한다.
또한, 본 발명은 광감응물질을 함유하는 마이크로파티클을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공한다.
또한, 본 발명은 광감응물질을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 광감응물질을 피부 내로 효과적으로 전달하는 광감응물질의 화장학적 피부 투여 방법을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 광감응물질(photosensitizer)을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 광감응물질이 피부 내로 방출되게 된다.
본 발명자들은 오랜 기간 연구 끝에 용해성 미세바늘 내에 광감응물질을 함침시켜 광감응물질이 효과적으로 피부 내로 전달될 수 있다는 사실뿐만 아니라 광감응물질을 포함하는 제형의 불안정함을 현저히 개선할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. 보다 구체적으로, 용해성 미세바늘 내에 광감응물질을 함침시켜 광감응물질이 안정화된 제형을 가짐으로 인한 변색 및 변취 문제를 극복하며, 종래 광감응물질이 피부 내부로 흡수되지 않고 광선과민증(photosensitivity)으로 인해 피부자극을 유발하는 문제를 근본적으로 해결하였다.
또한, 본 발명은 광감응물질을 용해성 미세바늘 내에 안정하게 함침시키기 위하여 광감응물질이 함유된 마이크로파티클(microparticle)을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공할 수 있으며, 보다 바람직하게는, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 마이크로파티클이 신속하게 피부 내로 나오게 되며, 마이크로파티클로부터 광감응물질을 방출하게 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "피부 자극 완화"란, 피부 자극 물질에 의하여 발생하여 피부에 나타나는 가려움, 따끔거림, 화끈거림 등의 자극감과 홍반 및 부종 등의 염증성 자극 반응을 예방, 완화, 및/또는 치료하는 것을 의미한다.
본 발명에서 상기 광감응물질(photosensitizer)은 광감작제, 광과민제, 광민감제 등 광역동치료(photo dynamic therapy)에 사용되는 특정 파장에서 반응하는 물질을 모두 포함하는 용어이다.
본 발명에서 상기 광감응물질(photosensitizer)은 5-아미노레불린산(aminolevulinic acid, 5-ALA), 메틸아미노레불린산(methylaminolevulinic acid, MAL), 포피린류(porphyrins), 인돌 아세트산(indole acetic acid), 클로렐라, 잔틴류(xanthin) 및 이들의 유도체 또는 기타 각종 식물에 함유되어 있는 물질 중 특정 파장에서 반응하는 물질 등으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는, 5-아미노레불린산(aminolevulinic acid, 5-ALA), 메틸아미노레불린산(methylaminolevulinic acid, MAL) 또는 인돌 아세트산(indole acetic acid)일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 인돌 아세트산(indole acetic acid), 특히 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)일 수 있다.
본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 광감응물질의 여러 가지 문제점을 동시에 해결하기 쉽지 않았다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 미세바늘에 광감응물질을 함침함으로써 광감응물질의 불안정한 제형에 따른 변색 및 변취 문제를 현저히 개선하고, 피부자극 없이 효과적으로 피부 내로 전달할 수 있는 놀라운 발명을 하였다.
종래 상기 광감응물질을 광역동치료가 필요한 부위에 적용하기 위해서는 상기 물질들이 포함된 크림 등을 병변부에 바른 후, 1시간 내지 4시간, 또는 그 이상의 시간이 필요하며, 이는 상기 광감응물질이 피부에 용이하게 흡수되지 않아 단시간에 원하는 병변부까지 침투하지 못하기 때문이다. 특히, 빛에 불안정한 광감응물질의 특성상 피부 외에 도포하는 경우 도포 부위에 빛에 노출되지 않도록 차광하고 밀폐하여야 하는데, 도포 후 장시간 빛에 노출되지 않는 것은 도포하는 과정 등을 고려해볼 때 현실적으로 불가능하다. 본 발명자들은 단시간에 치료를 원하는 부위에 광감응물질을 침투시켜 상기 문제점을 해결하고자 하였다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "함침"은 광감응물질이 미세바늘에 함유될 수 있는 형태를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 광감응물질을 함유, ii) 광감응물질을 함유한 마이크로파티클을 미세바늘에 포함, 또는 iii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 광감응물질을 함유할 수 있다. 상기 i) 또는 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 광감응물질이 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, 특히 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 광감응물질이 병변 부위에 단시간에 직접적으로 적용되므로 광감응물질의 불안정한 제형 문제를 원천적으로 해결할 수 있으며, 광역동치료에 소요되는 시간을 현저하게 단축시킬 수 있다.
상기 i) 형태의 미세바늘의 경우, 광감응물질이 미세바늘 내부에 분산된 형태로 포함되어 있거나 미세바늘 외부에 코팅된 형태로 포함될 수 있는 것을 모두 포괄하는 형태이다. 분산된 형태로 포함되어 있는 경우에는 미세바늘을 형성하는 물질 사이 사이에 광감응물질이 존재하게 된다.
따라서, 미세바늘을 형성하는 물질이 생체 내에서 용해되어 미세바늘에 함유된 광감응물질이 피부 내로 효과적으로 방출되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일양태에서, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 광감응물질이 피부 내부에 효과적으로 침투할 수 있다.
본 발명에서 상기 미세바늘은 바람직하게는 피부 내에서 용해성일 수 있으며, 용해성 미세바늘을 형성하기 위해서 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해 속도 등을 종합적으로 고려하고, 특히 광감응물질의 안정성, 광감응물질과의 상응성(compatibility) 등을 종합적으로 고려하면 상기 미세바늘을 형성하기 위한 물질로서 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류(saccharide)(바람직하게는 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 바람직하며, 글리세린(Glycerin)까지 혼합된 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 상기 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌글리콜(Dipropylene glycole), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일양태에 따른 미세바늘에서, 상기 광감응물질과 함께 마이크로파티클을 형성하는 물질은 미세바늘 제조 과정에서 광감응물질을 안정하게 포접할 수 있어야 한다.
이러한 마이크로파티클을 형성하는 물질로는 폴리(락트산), 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL), 폴리에스테르아마이드, 폴리(부티르 산), 폴리(발레르 산), 폴리우레탄, 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자; 및 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 비-생분해성 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
광감응물질의 안정한 포접 및 피부 내에서의 방출성 등을 종합적으로 고려할 때, 상기 고분자로는 바람직하게는 폴리(락트산), 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤(MPEG-PCL) 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 폴리(락트산), 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드) 중 어느 하나 이상과 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤(MPEG-PCL)의 혼합물일 수 있다.
상기 마이크로파티클은 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한 매트릭스(matrix) 타입일 수 있으며, 레저보어(reservoir) 타입일 수도 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 마이크로파티클은 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 다양한 방법들로 제조될 수 있다. 예를 들어, 용매 교환법(Solvent exchange method), 용매 증발법(Solvent evaporation method), 멤브레인 투과법 (Membrane dialysis method), 분무 건조법(Spray drying method) 등을 이용하여 본 발명에서 이용할 수 있는 마이크로파티클을 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 Journal of Controlled Release 70 (2001) 1-20 및 International Journal of PharmTech Research, 3(2011) 1242-1254 에 기재된 방법들이 이용될 수 있다. 바람직하게는 일반적인 emulsification and solvent evaporation 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로파티클의 직경은 0.01 내지 10 μm 일 수 있다. 마이크로파티클 크기가 10 μm 초과이면 미세바늘에 함침 시 니들의 강도가 약해져 피부투과가 어려워진다. 본 발명에 따른 마이크로파티클의 직경은 레이저광산란(LLS) 방법에 의해 측정될 수 있으며, 예를 들어, Malvern 사의 Zetasizer 2000 TM을 이용해 측정된다.
바람직하게, 본 발명의 마이크로파티클은 광감응물질을 마이크로파티클 총 중량 대비 0.01 내지 50 중량% 함유할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 30 중량% 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 미세바늘은 이러한 마이크로파티클을 미세바늘 총 중량 대비 0.05 내지 20 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 광감응물질은 미세바늘 총 중량 대비 0.0001 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.001 내지 8 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 중량% 포함될 수 있다. 0.0001 중량% 미만의 경우에는 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있으며, 10 중량% 초과의 경우에는 포함된 농도 대비 우수한 효과를 발휘하기보다는 피부자극의 가능성이 높을 수 있다.
본 발명에서, 상기 광감응물질은 미세바늘의 제조 과정에서 광감응물질이 변색 또는 변취가 일어나지 않도록 안정하게 함침될 수 있다. 종래 피부에 도포하는 크림 제형 등에서는 광원에 민감한 광감응물질을 포함하기 위한 특정 성분을 포함하여 안정화 시키는 것이 필수적이었으나, 본 발명의 경우 미세바늘 내에 함침시킴으로서 이러한 문제를 원천적으로 해결하였다.
본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 변색, 변취 등의 문제를 가지고 있는 광감응물질을 종래 다른 피부 투여 시스템과 비교하여 피부 투과량을 현저하게 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공하며, 즉, 상기 미세바늘이 부착되어 있는 광감응물질 투여용(또는 전달용) 미세바늘 패치(patch)를 제공한다.
본 발명에서 상기 패치는 상기 본 발명의 광감응물질이 함침된 미세바늘이 하나 이상 부착되어 있으며 상기 미세바늘이 부착되어 있는 면이 피부에 부착될 수 있도록 제작된 시트를 의미할 수 있다. 상기 시트의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 광감응물질의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 피부에 부착할 수 있는 시트의 면에는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 미세바늘이 부착될 수 있다.
또한, 패치의 피부에 부착될 수 있는 면에도 광감응물질을 함유시켜 미세바늘에 의해 형성된 구멍에 광감응물질이 침투할 수 있도록 할 수 있으며, 광감응물질의 변색, 변취 문제를 해결하기 위하여 광감응물질은 미세바늘에 함침시키는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 광감응물질 및 피부 내 용해성 물질을 혼합하는 단계를 포함하는 광감응물질을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법은 광감응물질을 미세바늘에 함침시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 함침은 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 광감응물질을 함유, ii) 광감응물질을 함유하는 마이크로파티클을 미세바늘에 포함 또는 iii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 광감응물질을 함유할 수 있다. 상기 i) 또는 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 광감응물질의 변색, 변취 등의 문제를 해결하면서 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, 특히 ii)의 형태인 경우 광감응물질을 보다 안정하게 미세바늘 내에 함침할 수 있고 투여량 조절에 용이할 수 있다.
상기 광감응물질을 미세바늘에 함침시키는 방법 중에서 ii) 형태, 즉 광감응물질을 함유하는 마이크로파티클을 미세바늘에 포함하는 미세바늘의 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명에서 광감응물질을 포함하는 미세바늘을 제조하기 위하여, S1) 마이크로파티클을 형성하는 고분자와 함께 광감응물질을 용해하여 마이크로파티클을 형성하는 단계; S2) 미세바늘의 구조를 형성하는 피부 내 용해성 물질과 상기 마이크로파티클을 함께 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채워 혼합하는 단계; 및 S3) 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하는 단계를 거칠 수 있다.
본 발명에서 상기 마이크로파티클을 형성하는 물질로는 폴리(락트산), 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL), 폴리에스테르아마이드, 폴리(부티르 산), 폴리(발레르 산), 폴리우레탄, 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자; 및 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 비-생분해성 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 피부 내 용해성 물질은 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 광감응물질을 피부 내로 효과적으로 전달하는 광감응물질의 화장학적 피부 투여 방법을 제공한다.
본 명세서에서 상기 용어, "적용"은 본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 부착 또는 본 발명에 따른 미세바늘 패치를 피부에 부착하는 것을 모두 포함하는 용어이다.
본 발명은 광감응물질의 효과적인 피부전달을 통해 우수한 효과를 나타낼 수 있는 광감응물질의 투여 시스템의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 광감응물질의 피부 투여 방법을 제공한다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정하여 해석되어서는 안 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 광감응물질(indole-3-acetic acid) 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)을 함유한 마이크로파티클(microparticle)의 제조>
본 발명자들은 광감응물질이 함유된 마이크로파티클을 제조하기 위하여, 마이크로파티클을 제조하기 위한 일반적인 emulsification and solvent evaporation 방법에 의해 제조하였으며, 파티클(particle)의 매트릭스(matrix)는 생분해성 고분자(Poly lactic acid, poly caprolactone, etc) 및 cellulose 등을 사용하여 제조하였다.
이때, 파티클 크기는 10 μm 초과하면, 미세바늘에 함침시 니들의 강도가 약하기 때문에 피부 투과가 어려워, 10 μm 이하가 바람직하다.
본 발명자들은 인돌-3-아세트산을 함유하는 마이크로파티클을 제조하기 위하여 먼저, 폴리(락트산)(Poly lactic acid, PLA) 10g 과 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리 카프로락톤(MPEG-PCL) diblock copolymer 10g을 메틸렌 클로라이드(Methylene Chloride) 100g에 녹인 후 인돌-3-아세트산 3g을 혼합하여 폴리머- 인돌-3-아세트산 용액을 제조하였다.
정제수 500ml에 폴리 비닐 알코올(PVA) 2.5g을 용해하여, PVA 수용액을 제조하였다. 그 이후, PVA 수용액 500ml을 700rpm으로 교반하면서, 폴리머-인돌-3-아세트산 용액을 첨가하여, oil-in-water emulsion solution을 제조하였다. 이때, 700rpm으로 24시간 교반하면서, 유기용매인 메틸렌 클로라이드가 증발하고 안정한 인돌-3-아세트산 마이크로파티클이 제조되었다.
Rotary evaporator를 이용하여 잔류하는 메틸렌 클로라이드를 완전히 제거하면서, 인돌-3-아세트산 함량이 전체 3%가 되도록 유기용매와 함께 물을 증발시켜 농축시켰다.
액체 크로마토그래피(Liquid chromatography)로 분석한 결과, indole-3-acetic acid의 함량은 2.95%로 확인되었으며, Particle size analyzer로 분석한 결과 마이크로파티클의 평균 크기는 450nm 이었다.
<용해성 미세바늘의 제조>
용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조되며, solution을 몰드(mold) 에 캐스팅(casting) 하여 진공 혹은 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.
미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용되었다.
<인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)을 함유하는 마이크로파티클이 포함된 용해성 미세바늘 제조(실시예 1)>
성분(단위: 중량%) 실시예 1
oligo-HA 6
Na-CMC 6
Trehalose 10
Glycerin 5
DPG 10
인돌-3-아세트산 함유 마이크로파티클(3%) 3
물 To 100
본 발명자들은 인돌-3-아세트산을 함유하는 마이크로파티클을 포함하는 용해성 미세바늘을 제조하기 위하여 Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose), 트레할로스(Trehalose), 글리세린(Glycerin), DPG(Dipropylene glycol) 및 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)을 함유하는 마이크로파티클(인돌-3-아세트산 3%)을 첨가하여 용액을 제조하였다.
제조한 용액을 실리콘 미세바늘 몰드에 캐스팅한 후, 3000 rpm 에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3 시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해 냈다(실시예 1).
<인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid) 함유 세럼 제조(비교예 1)>
원 료 명(단위: 중량%) 비교예 1
1 정제수 To 100
2 디프로필렌글리콜 8
3 1,2-헥산디올 1.5
4 디소듐이디티에이 적량
5 카보머 적량
6 잔탄검 0.3
7 글리세린 8
8 피이지-60 하이드로제네이티드캐스터오일 0.5
9 에탄올 5.0
10 인돌-3-아세트산 0.2
11 트로메타민(10%) 적량
미세바늘에 함침된 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)과 세럼에 적용한 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)을 비교하기 위하여 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)이 함유된 세럼을 제조하였다.
상기 표 2와 같이 원료 1 내지 7 및 원료 8 내지 10을 45℃ 내지 50℃로 가열, 용해하고 호모믹서 5500rpm으로 2분간 교반 후 원료 11을 넣은 후 호모믹서 5500rpm으로 4분간 교반하여, 실온까지 냉각하여 제조하였다(비교예 1).
<실험예 1>
경시 안정성 확인
본 발명자들은 실시예 1 및 비교예 1을 0℃, 실온, 40℃, 50℃ 항온 조건에서 4주간 보관하여 샘플의 석출 및 변색 등의 안정성을 확인하였다.
구분 30일
실온 40℃ 50℃ 0℃
실시예 1 안정 안정 미변색 안정
비교예 1 변색 변색, 특이취 변색, 특이취 미변색
상기 표 3의 결과에서 알 수 있듯이, 실시예 1의 경우, 비교예 1에 비해 저온과 고온에서 대체로 양호한 결과를 나타냈다.
<실험예 2>
피부 자극 개선 효과
본 발명자들은 실시예 1 및 비교예 1을 각각 팔 안쪽에 매일 2주간 미세바늘은 1 시간씩 부착하고, 세럼은 도포를 하여 피부 자극 정도를 확인하였다. (N=20)
실시예 1이 비교예 1 보다 피부 자극이 더 작게 나타나는 것은 실제 사용에서 세럼은 장시간 도포되어 있는 반면, 미세바늘은 단시간(1시간) 사용 후 제거하기 때문에 피부에 접촉되는 시간이 짧기 때문인 것으로 판단되었다.
구분 1일후 2일 후 4일 후 6일 후 8일 후 10일 후 12일 후 14일 후
실시예 1 0.06 0.08 0.06 0.08 0.08 0.10 0.10 0.08
비교예 1 0.06 0.12 0.16 0.26 0.28 0.26 0.24 0.26
* 피부 자극 지수가 0.2 이상인 경우 피부 자극이 있다고 판단하고 있으며, 보통 기능성 화장품의 경우 피부 자극은 0.05 내지 0.1 수준이다.
<실험예 3>
약물 방출 거동
본 발명자들은 Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution 의 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid) 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography 를 이용하여 측정하였다. 돼지 피부에 실시예 1을 부착 및 비교예 1을 도포(시간: 2시간, 온도: 32℃)하여 돼지 피부 내에 침투하여 녹게 한 후, 미세바늘 및 세럼을 제거하였다.
미세바늘에 의해 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)이 흡수된 돼지 피부를 franz diffusion cell에 넣어(도 2), 시간에 따른 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)의 피부 투과량을 비교하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이 비교예 1은 피부를 통해 투과되는 양이 미미하였으나, 미세바늘에 함침된 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)은 니들에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 약 25μg 이상으로 약 25배 이상 세럼 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다.

Claims (13)

  1. 광감응물질(photosensitizer)을 포함하는 용해성 미세바늘.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 광감응물질은 5-아미노레불린산(aminolevulinic acid, 5-ALA), 메틸아미노레불린산(methylaminolevulinic acid, MAL), 포피린류(porphyrins), 인돌 아세트산(indole acetic acid), 클로렐라, 잔틴류(xanthin) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 미세바늘.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 미세바늘을 형성하는 물질은 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 2 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 미세바늘.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 물질 이외에 가소제(plasticizer)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 광감응물질은 미세바늘 총 중량 대비 0.0001 내지 10 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 미세바늘.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 미세바늘은 광감응물질의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
  8. 광감응물질을 함유하는 마이크로파티클을 포함하는 용해성 미세바늘.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 마이크로파티클은 폴리(락트산), 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL), 폴리에스테르아마이드, 폴리(부티르 산), 폴리(발레르 산), 폴리우레탄, 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 형성되는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 마이크로파티클의 직경은 0.01 내지 10 μm 인 것을 특징으로 하는 미세바늘.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치.
  12. S1) 마이크로파티클을 형성하는 고분자와 함께 광감응물질을 용해하여 마이크로파티클을 형성하는 단계;
    S2) 미세바늘의 구조를 형성하는 피부 내 용해성 물질과 상기 마이크로파티클을 함께 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채워 혼합하는 단계; 및
    S3) 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 광감응물질을 포함하는 미세바늘의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 광감응물질을 피부 내로 전달하는 광감응물질의 화장학적 피부 투여 방법.
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