KR20170010440A - 배뇨 빈도를 감소시키기 위한 약학적 제형 및 이의 사용방법 - Google Patents

배뇨 빈도를 감소시키기 위한 약학적 제형 및 이의 사용방법 Download PDF

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웰즐리 파마슈티컬스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 배뇨 빈도를 감소시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법은 원치않는 배뇨 빈도를 야기하는 질환을 갖는 피험자에게 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들을 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 약학적 조성물은 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

Description

배뇨 빈도를 감소시키기 위한 약학적 제형 및 이의 사용방법{PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR REDUCING FREQUENCY OF URINATION AND METHOD OF USE THEREOF}
본 발명은 일반적으로 방광의 평활근을 억제하기 위한 방법 및 조성물, 및 특히 배뇨 빈도를 감소시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
배뇨근은 나선형, 세로의, 및 원형 번들로 배열된 평활근 섬유들로 이루어진 방광 벽막이다. 방광이 늘어나면, 이것은 부교감신경계에 신호를 보내어, 배뇨근을 수축시킨다. 이는 방광을 고무시켜, 요도를 통해 소변을 배출시킨다.
소변이 방광을 떠나기 위해서는, 자율조절된 내괄약근 및 자발적 조절된 외괄약근이 개방되어야 한다. 이러한 근육들에 의한 문제점들은 실금을 야기할 수 있다. 소변의 양이 방광의 절대 용량 중 100%에 도달한다면, 자발적 괄약근이 불수의근이 되며, 소변이 바로 배출될 것이다.
성인 방광은 보통 약 300~350㎖의 소변(작업량)을 수용하지만, 꽉 찬 성인 방광은 약 1000㎖(절대 용량)까지 수용할 수 있으며, 개인에 따라 다양하다. 소변이 모아짐에 따라, 방광 벽의 주름에 의해 생성된 리지들(주름들)이 평평해지며, 그것이 늘어남에 따라 방광 벽이 얇아져서, 내부 압력이 크게 증가하지 않으면서 방광이 다량의 소변을 저장할 수 있게 된다.
대부분의 사람들은, 보통 방광내 소변량이 약 200㎖에 도달할때 소변욕구가 생기기 시작한다. 이 단계에서, 원한다면 소변 욕구에 대하여 저항하는 것이 대상자에 있어서 용이하다. 방광이 계속 채워짐에 따라, 소변 욕구는 더욱 강해지고, 무시하기 어려워진다. 결국, 소변욕구가 저항하기 힘들 정도가 되는 지점까지 방광이 채워질 것이고, 대상자는 더이상 그것을 무시할 수 없게 될 것이다.
일부 개인에 있어서, 이러한 소변 욕구가 그의 작업량에 관해 100% 미만 채워질때 시작한다. 이러한 증가된 소변욕구는 충분히 연속된 휴식 기간동안 숙면할 수 있는 능력을 포함하여, 정상적인 활동에 방해가 될 수 있다. 어떤 경우, 이러한 증가된 소변 욕구는 남성의 경우 양성 전립선 비대증 또는 전립선암과 같은 질병들, 또는 여성의 경우 임신과 관련될 수 있다. 그러나, 증가된 소변 욕구는 또한, 다른 질병에 의해 영향을 받지 않은 개인들, 남성 및 여성들 모두에게서 일어난다.
일부 개인, 예컨대 아동에 있어서, 본의아닌 배뇨(예를 들면, 야뇨증)는 방광 근육에 대한 조절이 결여된 결과로서 일어날 수 있다. 다른 개인들에서, 본의아닌 배뇨(예를 들면, 요실금)는 근본적인 질병으로부터의 결과로서 일어날 수 있다.
따라서, 원치않는 배뇨 빈도로 고생하는 남성 및 여성 피험자들을 치료하기 위한 조성물 및 방법들이 여전히 필요한 실정이다.
요약
본 출원의 한 측면은 피험자의 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 원치않는 배뇨 빈도를 일으키는 질환을 갖는 피험자에게, 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들을 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 또다른 측면은 원치않는 배뇨 빈도를 일으키는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 약학적 조성물은 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
도 1a 및 1b는 LPS 부재시에(도 1a) 또는 존재시에(도 1b), 진통제들이 Raw 264 대식세포들에 의한 동시자극 분자들의 발현을 조절함을 보여주는 모식도들이다. 세포들은 진통제 단독으로 존재하에 또는 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium) LPS(0.05㎍/㎖)와 함께 존재하에 24시간동안 배양되었다. 결과들은 CD40+CD80+세포들의 평균상대%이다.
본 발명의 상세한 설명은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자가 본 발명을 이루고 사용할 수 있게 하기 위해 설명된다. 설명의 목적을 위해, 본 발명을 완전히 이해하도록 구체적인 명명법이 개시된다. 그러나, 상기 구체적인 상세한 설명이 본 발명을 실시하는데 요구되지 않음을 당업자에게 분명할 것이다. 본 발명의 상세한 설명은 대표적인 실시예로서만 제공된다. 본 발명은 개시된 구현예들로 국한되는 것으로 간주되지 않지만, 본원에 개시된 원리들 및 특징들과 일치하는 가장 넓은 가능한 범주에 따라야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로스타글란딘(PG)"은 지방산으로부터 효소적으로 유도되는 지질 화합물들 군을 의미하며, 다양한 생리학적 효과들, 예컨대 동물 체내 평활근 조직의 수축 및 이완을 조절하는 효과를 가진다. 모든 프로스타글란딘은 5-탄소 고리를 포함하여, 20개의 탄소원자들을 함유한다. 프로스타글란딘의 예들은 프로스타글란딘 E1(PGE1), 프로스타글란딘 E2(PGE2), 프로스타글란딘 D2, 프로스타글란딘 I2(PGI2, 프로스타사이클린), 및 프로스타글란딘 F2α(PGF2α)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로스타글란딘(PG) 경로 억제제"는 타겟 조직 상에서 PG의 합성 또는 작용에 관여하는 하나 이상의 성분들과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하고, 타겟 조직 상에서 프로스타글란딘의 수준 또는 최종 작용을 방해하는 제제들을 의미한다. PG 경로 억제제들은 PG 억제제들, 프로스타글란딘 운반체(PGT) 억제제들 및 프로스타글란딘 수용체(PGR) 억제제들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 그러나, 용어 "PG 경로 억제제"는 이하에 정의된 진통제들을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "PG 억제제들"은 PG 합성의 억제제들 및 PG 활성의 억제제들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "PG 합성의 억제제들"은 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 제제들, 예컨대 포스포리파아제 A2, 프로스타글란딘 신타아제 및 조직특이적 아이소머라제 및 신타아제 효소들, 예컨대: 트롬복산 신타아제, PGF 신타아제, 세포질 PG 신타아제(cPGES), 프로스타글란딘 I 신타아제(PGIS) 및 마이크로솜 PGES 효소들(mPGES)의 발현 또는 활성을 억제하는 제제들을 의미한다. PG 합성 억제제들의 예들은 플루닉신 메글루민을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "PG 합성의 억제제들" 또는 "PG 합성 억제제들"은 이하에 정의된 진통제들을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "PG 활성의 억제제들"은 임의의 수단에 의해 프로스타글란딘 자체의 작용에 대하여 적대되는 제제들을 의미한다. 예컨대 프로스타글란딘 신타아제의 작용을 방해하여, 프로스타글란딘의 합성을 단독으로 방해하지만, 프로스타글란딘의 작용을 방해하지 않는 제제들은 본 명세서에서 사용된 PG 활성의 억제제들의 정의내에 포함되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "PGT 억제제들"은 PG 운반체들, 예컨대 ATP 의존성 다중약물내성(MDR) 운반체-4, 또는 다른 MDR 채널들 예컨대 ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC6, ABCG2 및 ABCB11의 발현 또는 활성을 억제하는 제제들을 의미한다. PGT 활성을 억제하는 PGT 억제제들의 예들은 MDR 막 펌프를 억제하는 화합물들, 예컨대 트리아진 화합물들, 베라파밀 및 칼슘 채널 차단제를 포함하며; 채널들은 퀴니딘, 케토코나졸, 이트라코나졸, 아지트로마이신, 발스포다(valspodar), 사이클로스포린, 엘라크리다(elacridar), 푸미트레모르긴-C, 게피티닙 및 에리트로마이신을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. PGT 발현을 억제하는 PGT 억제제들의 예들은 프로모터 또는 다른 유전자 조절 영역들에 결합하는 프로모터 영역 및/또는 전사 요소들을 타겟팅함으로써 MDR 유전자들의 전사를 조절하는 제제들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "PGR 억제제들"은 PGR의 활성 또는 발현을 억제하는 제제들을 의미한다. 일부 구현예에서, PGR은 PGE 수용체의 E 프로스타노이드 수용체(EP)1, EP2, EP3 및 EP4 서브타입들; PGD 수용체(DP1); PGF 수용체(FP); PGI 수용체(IP); 및 트롬복산 수용체(TP)를 포함한다. 사람 TP의 2개의 추가 동형(TPα 및 TPβ) 및 FP의 2개의 추가 동형(FPA 및 FPB) 및 8개의 EP3 변이체들은 교대 스플라이싱을 통해 생성되며, 이는 그들의 C-말단 꼬리에서만 상이하다. 일부 구현예에서, PGR은 화학유인성 수용체-상동성 분자(CRHME)라고 일컬어지는 G 단백질-결합된 수용체를 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, PGR은 로돕신-유사 7-막투과-스패닝 G 단백질-결합된 수용체들을 활성화하는 모든 수용체들을 포함한다.
PGR 활성 억제제들의 예들은 항-PGR 항체들 및, G-단백질 결합된 수용체 신호전달 경로를 억제하는 임의의 제제들을 포함하며, PGR 발현 억제제는 전사 수준, 번역 수준 또는 후전사 수준에서 PGR 발현을 억제하는 제제들을 포함하며, 여기에 국한되지는 않는다. PGR 발현 억제제들의 예들은 항-PGR siRNA 및 miRNA들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 선택된 결과를 달성하기 위해 필요한 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "진통제"는 통증을 경감시키기 위해 사용되는 제제들, 화합물들 또는 약물들을 의미하며, 소염 화합물을 포함한다. 진통제 및/또는 소염 제제들, 화합물들 또는 약물들의 예들은 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDs), 살리실레이트, 아스피린, 살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 파라-아미노페놀 유도체, 아세트아닐리드, 아세트아미노펜, 페나세틴, 페나메이트(fenamates), 메페남산, 메클로페나메이트(meclofenamate), 소듐 메클로페나메이트(sodium meclofenamate), 헤테로아릴 아세트산 유도체, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진; 에놀산, 옥시캄 유도체, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 피라졸론 유도체, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 디피론, 콕시브스, 셀레콕시브, 로페콕시브, 나부메톤, 아파존, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 아이소뷰틸페닐 프로피온산, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 티라콕시브, 에토돌락, 다르부펠론, 덱스케토프로펜, 아세클로페낙, 리코펠론, 브롬페낙, 록소프로펜, 프라노프로펜, 피록시캄, 니메설라이드, 시졸리린, 3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온, 멜록시캄, 로르녹시캄, d-인도부펜, 모페졸락, 암톨메틴, 프라노프로펜, 톨페남산, 플루르비프로펜, 수프로펜, 옥사프로진, 잘토프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 이들의 약리학적 염, 이들의 수화물 및 이들의 용매화물을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "콕시브"는 COX1 및 COX2 효소들의 활성 또는 발현을 억제할 수 있는 화합물 또는 화합물의 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "유도체"는 화학적으로 변형된 화합물을 의미하며, 상기 변형은 통상의 기술을 가진 화학자에 의해 일상적인 것, 예컨대 산의 에스테르 또는 아미드, 또는 보호기, 예컨대 알콜 또는 티올을 위한 벤질기, 또는 아민을 위한 tert-부톡시카르보닐기인 것으로 고려된다.
본원에서 사용된 용어 "유사체"는 특정 화합물 또는 이들 종류의 화학적으로 변형된 형태를 포함하며, 상기 화합물 또는 종류의 약학적 및/또는 약물학적 활성특성을 유지하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염들"은 모 화합물이 그들의 산 또는 염기 염들을 제조함에 의해 변형된 개시 화합물들의 유도체들을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염들의 예들은 아민과 같은 염기성 잔기들의 미네랄 또는 유기산 염들 및 카르복시산과 같은 산성 잔기들의 알칼리 또는 유기 염들 등을 포함하며, 여기에 국한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염들은 예를 들면 무-독성 무기 또는 유기 산들로부터, 형성된 모 화합물의 종래의 무-독성 염들 또는 4차 암모늄염들을 포함한다. 예를 들면, 상기 종래의 무-독성 염들은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산들로부터 유도된 염들, 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디슬폰산(ethane dislfonic acid), 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기 산들로부터 제조된 염들을 포함한다.
본원에 사용된 구절 "약학적으로 허용가능한"은 적절한 의학적 판단의 범주내에서, 과잉 독성, 염증, 알러지 반응, 또는 합당한 이익/위험 비율에 비례한 다른 문제점들 또는 합병증들 없이, 사람 또는 동물들의 조직들과 접촉시에 사용하기에 적당한 화합물들, 물질들, 조성물들 및/또는 투여형태들을 참고하여 사용된다.
용어 "즉시-방출"은 용해속도 조절물질을 함유하지 않는 약물 제형을 참고하여 본원에 사용된다. 즉시-방출 제형의 투여후, 활성 제제들의 방출이 실질적으로 지연되지 않는다. 즉시-방출 코팅은 투여후 그 안의 약물 내용물들이 방출되도록 즉시 용해하는 적당한 물질들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "즉시-방출"은 환자에게 투여한 후 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 90분 또는 120분 미만내에 유효 성분을 방출하는 약물 제형을 참고하여 사용된다.
본원에 사용된 용어 "연장-방출"은 또한, 지속된-방출(SR), 지속된-작용(SA), 지효성-방출(TR), 제어된-방출(CR), 변형 방출(MR) 또는 연속적-방출(CR)로 알려져 있으며, 천천히 용해되어, 시간이 경과함에 따라 유효 성분을 방출하기 위해 약제 또는 캡슐에 사용되는 메카니즘을 의미한다. 연장-방출 정제 또는 캡슐들의 잇점들은 동일한 약물의 즉시-방출 제형보다 덜 빈번하게 섭취될 수 있고, 혈류내 약물의 수준을 더 안정적으로 유지할 수 있어서, 약물 작용의 지속을 확장시키고, 혈류내 약물의 피크 양을 낮춘다는 점이다. 일부 구현예에서, 용어 "연장-방출"은 정제 또는 캡슐내 유효 성분이 환자에게 투여된 후 연속적으로 또는 펄스로, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간의 기간에 걸쳐 방출되는 방출 프로필을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "지연된-방출"은 약학적 조성물을 투여한 후, 주어진 시간(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5시간, 또는 먹은 후)동안 약학적 조성물의 유효성분(들)의 방출이 지연되거나 연기되는 약물 방출 프로필을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "지연된-연장-방출"은 약학적 조성물을 투여한 후, 주어진 시간(예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5시간의 지연기, 또는 먹은 후)동안 약학적 조성물의 유효 성분(들)의 방출이 지연되거나 연기되는 약물 방출 프로필을 의미한다. 일단 방출이 시작되면, 유효 성분(들)은 연속적으로 또는 펄스로 시간이 경과함에 따라(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간의 기간동안), 천천히 방출된다.
배뇨 빈도를 감소시키는 방법
본 출원의 한 측면은 원치않는 배뇨 빈도를 일으키는 질환을 갖는 피험자에게 유효량의 약학적 조성물을 투여함으로써 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 약학적 조성물은 하나 이상의 PG 경로 억제제들 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 원치않는 배뇨 빈도를 일으키는 질환들은 야뇨증, 과민성 방광, 요실금 및 유뇨증을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다.
일부 구현예에서, PG 억제제는 PG 신테타제의 억제제이다. 다른 구현예에서, PG 억제제는 PG 활성의 억제제이다. PG 활성의 억제제들의 예들은 PG가 그의 임의의 수용체들: EP1, EP2, EP3, EP4, DP1, DP2, FP2, IP 및 TP에 결합하는 것을 차단하는 제제들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 상기 종류의 억제제들의 예들은 Roche에 의해 개발된 IP 수용체 억제제: RO3244019, EP1 수용체 길항물질인 ONO-85-39, 이중 EP1 및 EP2 수용체 길항물질 AH 6809, 및 EP4 길항물질 RQ-15986을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PGT 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, PGT 억제제는 PGT 활성 억제제이다. PGT 활성 억제제의 예들은 항-PGT 항체들, 및 ATP-의존성 다중약물 내성 운반체-4 또는, PG를 운반하는 것으로 나타난 관련 MDR 펌프들을 억제할 수 있는 임의의 공지 화합물을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 다른 구현예에서, PGT 억제제는 PGT 발현 억제제이다. PGT 발현 억제제의 예들은 항-PGT siRNA, PGT mRNA를 타겟팅하는 안티센스 RNA 및, DNA 메틸화 및/또는 크로마틴 변형에 영향을 미침으로써 유전자의 전사를 조절하는 제제들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 COX1 및 COX2 모두에 함유되어 있는 COX 활성 부위 및 POX 활성 부위를 모두 타겟팅하는 억제제를 포함한다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PGE2 경로를 억제하는 억제제를 포함한다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PGR 억제제를 포함한다. PGR은 7개의 막관통 도메인들을 함유하는 G-단백질-결합된 수용체들이다. PGR의 예들은 EP1, EP2, EP3, EP4, DP1, DP2, FP, IP1, IP2, CRTH2 및 TP 수용체들을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 상기 나열된 임의의 PG 수용체들을 억제하는 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, PGR 억제제는 PGR 활성 억제제이다. PGR 활성 억제제의 예들은 항-PGR 항체들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 일부 구현예에서, PGR 억제제는 PGE2 수용체 활성의 억제제, 예컨대 EP1 활성 억제제, EP2 활성 억제제, EP3 활성 억제제 또는 EP4 활성 억제제이다.
다른 구현예에서, PGR 억제제는 PGR 발현 억제제이다. PGR 발현 억제제의 예들은 항-PGR siRNA, PGR mRNA를 타겟팅하는 안티센스 RNA, 또는 DNA 메틸화 및/또는 크로마틴 변형에 영향을 미침으로써 유전자의 전사를 조절하는 제제들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 일부 구현예에서, PGR 발현 억제제는 PGE2 수용체 발현의 억제제, 예컨대 EP1 발현 억제제, EP2 발현 억제제, EP3 발현 억제제 또는 EP4 발현 억제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 소분자 억제제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "소분자 억제제"는 1000달톤 이하의 분자량을 갖는 억제제를 의미한다.
일부 구현예에서, PG 경로 억제제는 짧은 간섭 RNA(siRNA)를 포함한다. siRNA는 PG 경로의 성분에 대응하는 mRNA의 서열-특이적 후-전사 유전자 사일런싱을 유도하도록 조작될 수 있는 이중-가닥 RNA이다. siRNA는 예를 들면, 타겟팅된 PGE2 수용체 유전자들의 "사일런싱" 유전자 발현을 위해 RNA 간섭(RNAi)의 메카니즘을 활용한다. 이러한 "사일런싱"은 원래 이중 가닥 RNA(dsRNA)를 세포로 감염시키는 맥락에서 관찰되었다. 그 안에 들어갈때, dsRNA는 RNase III-유사 효소, 다이서(Dicer)에 의해, 그의 3' 말단 상에 2개의 뉴클레오티드 돌출부들을 함유하는 21-23개의 뉴클레오티드 길이의 이중가닥 소간섭 RNA(siRNA)들로 분열되는 것으로 밝혀졌다. ATP 의존성 단계에서, siRNA는 상보적인 mRNA 서열의 AGO2-매개 분열을 위한 신호가 존재하는 다중-서브유닛 RNAi 유도된 사일런싱 복합체(RISC)로 통합된후, 세포성 엑소뉴클레아제에 의해 이후 분해된다.
일부 구현예에서, PG 경로 억제제는 타겟 세포/조직내 합성 siRNA 또는, PG 신타아제 RNA를 타겟팅하는 소 RNA의 다른 종류, PGT RNA 또는 PGR RNA를 포함한다. 합성제조된 siRNA는 효소 다이서에 의해 세포내에서 정상적으로 프로세스된 siRNA의 타입들을 구조적으로 모방한다. 합성제조된 siRNA는 siRNA 안정성 및 기능성을 개선시키는 것으로 알려져 있는 RNA 구조로 임의의 화학적 변형을 도입할 수 있다. 예를 들면, 어떤 경우, siRNA는 잠긴 핵산(LNA)-변형된 siRNA로서 합성될 수 있다. LNA는 리보스의 2'-산소를 4'탄소와 연결하는 메틸렌 브릿지를 함유하는 뉴클레오티드 유사체이다. 두고리 구조는 3'-엔도 형태의 LNA 분자의 푸라노스 고리를 잠금으로써, 표준 RNA 모노머들을 구조적으로 모방한다.
다른 구현예에서, PG 경로 억제제는 세포내 타겟팅된 siRNA로 프로세스된 짧은 이중-가닥 헤어핀-유사 RNA(shRNA)를 전사하도록 조작된 발현 벡터를 포함한다. shRNA는 키트, 예컨대 Ambion's SILENCER® siRNA 구조 키트, Imgenex's GENESUPPRESSORTM 구조 키트 및 Invitrogen's BLOCK-ITTM 유도성 RNAi 플라스미드 및 렌티바이러스 벡터를 사용하여 적당한 발현 벡터에서 클로닝될 수 있다. 합성 siRNA 및 shRNA는 잘 알려져 있는 알고리즘들을 사용하여 디자인될 수 있으며, 종래의 DNA/RNA 합성장치를 사용하여 합성될 수 있다.
일부 구현예에서, 2차 활성제는 PG 경로 성분의 발현을 억제할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 DNA 백본, RNA 백본 또는 그의 화학적 유도체를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 분해를 위해 타겟팅하는 단일 가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구현예에서, 항-염증제는 PG 경로의 성분의 mRNA 서열에 대하여 상보적인 단일 가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 단일 가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 합성제조될 수 있거나, 적당한 발현 벡터로부터 발현될 수 있다. 안티센스 핵산은 RNase H 활성을 촉진하기 위해 mRNA 센스 가닥에 상보적인 결합을 통해 결합하도록 디자인되며, mRNA를 분해시킨다. 바람직하게는, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학적으로 또는 구조적으로 변형되어, 뉴클레아제 안정성 및/또는 증가된 결합을 촉진시킨다.
일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 펩티드 핵산(PNAs), 잠긴 핵산(LNAs), 모르폴리노 백본형 핵산, 메틸포스포네이트, 2중 안정화 스틸벤 또는 피레닐 캡, 포스포로티오에이트, 포스포로아미데이트, 포스포트리에스테르 등을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는, 비전형적 화학적 또는 백본 부가 또는 치환을 갖는 올리고뉴클레오티드를 제조하도록 변형된다. 한 예로서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 자연발생 뉴클레오티드들을 유사체; 예를 들면 무전하 결합(uncharged linkage)(예를 들면, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카르바메이트, 등) 또는 전하 결합들(예를 들면, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)을 포함하는 뉴클레오티드간 변형; 삽입제(intercalator)(예를 들면, 아크리딘, 소랄렌, 등), 킬레이터(예를 들면, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등) 또는 알킬화제 및/또는 변형된 결합들(예를 들면, 알파 아노머 핵산 등)로 포함 또는 치환할 수 있다.
일부 구현예에서, 단일 가닥 올리고뉴클레오티드들은 백본내에 적어도 하나의 중성전하를 포함하도록 내부적으로 변형된다. 예를 들면, 올리고뉴클레오티드는 타겟-특이적 서열에 대하여 상보적인 메틸포스포네이트 백본 또는 펩티드 핵산(PNA)을 포함할 수 있다. 이러한 변형들은 헬리카제-매개된 풀림을 방해 또는 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 무전하 프로브들을 사용하면, 전형적인 잡종화에서 음전하 핵산 가닥의 반발을 경감시킴으로써, 샘플내 폴리뉴클레오티드 타겟들에 대한 잡종화 비율을 더욱 증가시킬 수 있다.
PNA 올리고뉴클레오티드들은 포스포디에스테르 백본이 폴리아미드에 의해 치환된 무전하 핵산 유사체들이며, 이는 PNAs가 아미드 결합에 의해 2-아미노에틸-글리신 유닛들의 폴리머와 함께 결합하게 한다. PNA들은 표준 펩티드 합성에 사용되는 바와 같이, 같은 Boc 또는 Fmoc 화학을 사용하여 합성된다. 염기들(아데닌, 구아닌, 시토신 및 티민)은 메틸렌 카르복실 결합에 의해 백본에 연결된다. 따라서, PNA는 비고리형, 아키랄 및 중성이다. PNA의 다른 특성들은 핵산과 비교되는 증가된 특이성 및 용융온도, 삼중나선을 형성할 수 있는 능력, 산성 pH에서의 안정성, 뉴클레아제와 유사한 세포 효소들에 의한 비-인지, 폴리머라제 등이다.
메틸포스포네이트-함유 올리고뉴클레오티드들은 비-결합 포스포릴 산소들 중 하나 대신에 메틸기를 함유하는 중성 DNA 유사체들이다. 메틸포스포네이트 결합들을 갖는 올리고뉴클레오티드들은 번역의 안티-센스 차단을 통해 단백질 합성을 억제하는 것으로 보고된 첫번째 중 하나였다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드내 포스페이트 백본은 포스포로티오에이트 결합 또는 포스포로아미데이트를 함유할 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드 결합들의 조합들은 또한 본 발명의 범주내에 있다.
다른 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포디에스테르 뉴클레오티드간 결합들에 의해 연결된 변형 당들의 백본을 함유할 수 있다. 변형 당은 2-데옥시리보퓨라노시드, α-D-아라비노퓨라노시드, α-2'-데옥시리보퓨라노시드 및 2',3'-디데옥시-3'-아미노리보퓨라노시드들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는 퓨라노스 유사체들을 포함할 수 있다. 대안 구현예에서, 2-데옥시-β-D-리보퓨라노스기들은 다른 당들, 예를 들면 β-D-리보퓨라노스에 의해 치환될 수 있다. 그리고, β-D-리보퓨라노스가 존재할 수 있으며, 여기에서 리보스 모이어티의 2-OH는 C1-6 알킬기(2-(O--C1-6 알킬)리보스)에 의해, 또는 C2-6 알케닐기(2-(O--C2-6 알케닐)리보스)에 의해 알킬화되거나, 플루오로기(2-플루오로리보스)에 의해 치환된다.
관련 올리고머-형성 당들은 위에 설명된 바와 같이, 잠긴 핵산(LNA)내에 사용된 당들을 포함한다. 예시적인 LNA 올리고뉴클레오티드들은 미국특허 제6,268,490호에 설명된 바와 같이, 2'-O-4'-C 메틸렌 브릿지를 갖는 변형된 두고리식 모노머 유닛들을 포함한다.
화학적으로 변형된 올리고뉴클레오티드들은 또한, 단독으로 또는 임의의 조합으로, 2'-위치 당 변형, 5-위치 피리미딘 변형(예를 들면, 5-(N-벤질카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘, 5-(N-이소뷰틸카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘, 5-(N-[2-(1H-인돌-3일)에틸]카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘, 5-(N-[1-(3-트리메틸암모늄)프로필]카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘 클로라이드, 5-(N-나프틸카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘, 5-(N-[1-(2,3-디히드록시프로필)]카르복시아미드)-2'-데옥시우리딘), 8-위치 퓨린 변형, 외향고리 아민에서의 변형, 4-티오우리딘의 치환, 5-브로모- 또는 5-아이오도-우라실의 치환, 메틸화, 특이한 염기-쌍 조합들, 예컨대 이소염기들 이소시티딘 및 이소구아니딘 등을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PG 경로 성분의 발현을 억제할 수 있는 리보자임을 포함한다. 리보자임은 분자내에서 또는 분자간에, 화학반응을 촉매할 수 있는 핵산 분자들이다. 따라서, 리보자임들은 촉매성 핵산이다. 리보자임들은 분자간 반응들을 촉매하는 것이 바람직하다. 해머헤드 리보자임, 헤어핀 리보자임 및 테트라히메나 리보자임과 같은 천연 시스템에서 발견된 리보자임들에 기초한 뉴클레아제 또는 핵산 폴리머라제 타입 반응들을 촉매하는 여러개의 다른 종류의 리보자임들이 있다. 천연 시스템에서 발견되지 않은 리보자임들도 또한 다수개 있지만, 이들은 특이적 반응들을 처음부터 촉매하도록 조작되었다. 바람직한 리보자임들은 RNA 또는 DNA 기질을 분열시키며, 및 보다 바람직하게는 RNA 기질들, 예컨대 PG 경로 성분들의 mRNA를 분열시킨다. 리보자임들은 일반적으로, 이후의 분열에 의해 타겟 기질의 인지 및 결합을 통해 핵산 기질들을 분열시킨다. 이러한 인지는 표준 또는 비-표준 염기쌍 상호반응에 대부분 기초한다. 타겟 기질의 인지가 타겟 기질 서열에 기초하기 때문에, 핵산의 특이적 분열을 타겟팅하기 위한 특히 양호한 후보물질들이 되게 한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PG 경로 성분의 발현을 억제할 수 있는 삼중 형성 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 삼중 형성 올리고뉴클레오티드들(TFO)은 게놈 DNA 타겟들에서 코딩 및 비-코딩 영역들을 모두 포함하는, 이중-가닥 및/또는 단일-가닥 핵산들과 상호반응할 수 있는 분자들이다. TFO가 타겟 영역과 상호반응할때, 삼중체라고 불리우는 구조가 형성되며, 여기에는 왓슨-크릭 및 후그스틴 염기쌍 모두에 대하여 의존적인 복합체를 형성하는 DNA의 세 가닥들이 있다. TFO는 높은 친화도 및 특이성을 갖는 타겟 영역들을 결합할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 삼중체 형성 분자들은 10-6, 10-8, 10-10 또는 10-12 미만의 Kd를 갖는 타겟 분자를 결합시킨다. 본 발명에 사용하기 위한 예시적인 TFO는 PNA, LNA 및 LNa 변형된 PNA, 예컨대 Zorro-LNA를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 외부 가이드 서열(EGS)을 포함한다. 외부 가이드 서열(EGS)은 복합체를 형성하는 타겟 핵산 분자를 결합시키는 분자들이다. 이러한 복합체는 타겟 분자를 분열시키는 RNase P에 의해 인지된다. EGS는 선택한 mRNA 분자를 특이적으로 타겟팅하도록 디자인될 수 있다. RNAse P는 세포내에서 전이 RNA(tRNA)를 프로세싱하는데 도움을 준다. 세균성 RNAse P는 타겟 RNA:EGS 복합체가 천연 tRNA 기질을 모방하도록 하는 EGS를 사용하여 사실상 임의의 RNA 서열을 분열하기 위해 모집될 수 있다. 이와 유사하게, RNA의 진핵 EGS/RNAse P-배향 분열은 진핵세포내에서 원하는 타겟들을 분열시키기 위해 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 생체분자를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "생체분자"는 단백질, 다당류, 지질 및 핵산과 같은 많은 거대분자들 뿐만 아니라 1차 대사물질, 2차 대사물질 및 천연 생성물과 같은 소분자들을 포함하는, 생 유기체에 의해 생성되는 임의의 분자이다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 타겟 중화제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "타겟 중화제"는 타겟 조직 상에서 프로스타글란딘의 최종 작용들을 방해하도록 PG 경로의 성분에 직접 또는 간접적으로 특이결합할 수 있는, 앱타머 또는 신바디(synbody)와 같은, 항체들, 항체들 단편 또는 임의의 다른 비-항체 펩티드 또는 합성 결합 분자를 의미한다.
타겟 중화제들은 SELEX, 파지 디스플레이 및, 당업자들에게 공지된 결합화학방법- 및/또는 대용량 방법들을 포함하는 다른 방법론들을 포함하는, 고친화도 결합 리간드를 생성하기 위한 임의의 종래 방법에 의해 제조될 수 있다.
앱타머는 광범위한 세포 표면 분자들, 단백질들 및/또는 거대분자 구조에 대하여 높은 친화도 결합을 나타내는 특정한 3차원 구조들을 형성할 수 있는 올리고뉴클레오티드 부류를 포함하는 항체의 핵산 버전이다. 앱타머는 일반적으로, 기하 급수적인 풍부에 의한 리간드의 조직적인 전진(Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment, "SELEX")이라고 일컬어지는 시험관내 선택법에 의해 확인된다. SELEX는 통상적으로, 분자 타겟당 1개의 앱타머 리간드로 보통 좁혀지는 무작위 폴리뉴클레오티드들의 매우 큰 풀로 시작한다. 통상적으로, 앱타머들은 스템-루프 또는 G-콰르텟과 같은 정의된 2차 및 3차 구조로 접히는, 15~50염기 길이 범위의 작은 핵산이다.
앱타머는 앱타머-siRNA 키메라와 같은 타겟팅된 핵산 억제제들을 형성하기 위해 상기 핵산 억제제들과 화학적으로 연결되거나 결합(conjugate)될 수 있다. 앱타머-siRNA 키메라는 siRNA에 연결된 앱타머 형태의 타겟팅 모이어티를 함유한다. 앱타머-siRNA 키메라를 사용할때, 세포 내재화 앱타머를 사용하는 것이 바람직하다. 특정 세포표면 분자에 결합할때, 앱타머는 핵산 억제제가 작용하는 세포로 내재화하는 것을 용이하게 할 수 있다. 한 구현예에서, 앱타머 및 siRNA는 모두 RNA를 포함한다. 앱타머 및 siRNA는 본원에 추가로 설명된 바와 같이 임의의 뉴클레오티드 변형들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 앱타머는 케모카인-, 사이토카인- 및/또는 수용체 타겟 유전자들, 예컨대 림프, 상피 세포 및/또는 내피 세포들을 발현하는 세포들에 결합하는 것으로 특이적으로 배향되는 타겟팅 모이어티를 포함한다.
신바디는 주된 타겟 단백질들에 결합하기 위해 스크리닝된 일련의 무작위 펩티드들로 이루어진 라이브러리들로부터 생성된 합성 항체들이다.
앱타머 및 신바디들을 포함하는 타겟 중화제들은 타겟 분자들을 10-10 내지 10-12M의 Kds로 매우 단단히 결합하도록 조작될 수 있다. 일부 구현예에서, 타겟 중화제는 타겟 분자들을 10-6M 미만, 10-8M 미만, 10-9M 미만, 10-10M 미만 또는 10-12M 미만의 Kd로 타겟 분자를 결합한다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PGT 억제제 및/또는 PGR 억제제를 인코딩하고, 발현하도록 개조된 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 PG 경로 억제제들은 PGT 억제제 및/또는 PGR 억제제를 인코딩하고, 발현하도록 개조된 발현 벡터를 포함한다.
일부 구현예에서, PG 경로 억제제는 TALE 서열을 함유하는 조작된 단백질 또는/및 임의의 PG 경로 성분을 인코딩하는 유전자에 대한 조작된 징크 핑거(Zinc Finger)이다. 이러한 TALE 또는 징크 핑거는 유전자에 직접 결합하고, 유전자를 분해함으로써 그의 발현을 억제하도록 디자인될 수 있어, 그의 뉴클레오티드 서열을 변경시키거나, 유전자를 사일런싱하기 위해 제공하는 유전자에 억제 단백질을 테더링(tethering)한다.
일부 구현예에서, PG 경로 억제제는 CRISPR/CAS 시스템을 사용하여 제조된다. 이러한 전략에서, 각 pg 경로 유전자의 유전자 서열에 대하여 특이적인 가이드 분자가 디자인되며, 상기 전달 시스템들(바이러스, 플라스미드 등)을 사용하여 세포 또는 조직으로 도입된다. CRISPR/CAS 시스템의 작용은 RNA를 발현할 수 있는 능력으로 PG 경로 유전자가 결실 또는 억제되도록 유전자의 DNA 서열을 변형시켰다.
일부 구현예에서, PG 경로 억제제는 크로마틴내 히스톤들을 후번역 변형하는 크로마틴 관련 효소들을 타겟팅함으로써 하나 이상의 PG 경로 유전자들의 전사를 잠글 수 있다. 상기 효소들의 예들은 히스톤 디아세틸라제, 히스톤 디메틸라제, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 및 헬리카제이다(그러나, 여기에 국한되지 않음).
일부 구현예에서, PG 경로 억제제는 유전자의 DNA 메틸화 상황을 변경시킴으로써 각 성분을 인코딩하는 유전자를 타겟팅한다. DNA 디메틸라제 및 DNA 메틸트랜스퍼라제들(DNMT1, DNMTa 및 DNMTb)의 TET 패밀리를 타겟팅하는 화합물은 PG 경로에서 임의의 유전자들로부터 RNA의 발현을 변경시킬 수 있었다.
본 출원의 발현 벡터는 PG 경로 억제제 또는 그의 일부를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 발현 벡터는 또한, 발현되는 폴리뉴클레오티드에 조작적으로 결합되는 하나 이상의 조절서열들을 포함한다. 이러한 조절서열들은 숙주세포들의 유형에 기초하여 선택된다. 발현벡터의 디자인이 숙주세포들의 선택 및 원하는 발현수준과 같은 요소들에 의존한다는 사실은 당업자들에게 분명할 것이다.
일부 구현예에서, 발현 벡터는 플라스미드 벡터이다. 다른 구현예에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터이다. 바이러스 벡터들의 예들은 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스(AAV), 헤르페스바이러스 또는 알파바이러스 벡터를 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 바이러스 벡터들은 또한, 아스트로바이러스, 코로나바이러스, 오르토믹소바이러스, 파포바바이러스, 파라믹소바이러스, 파보바이러스, 피코르나바이러스, 폭스바이러스 또는 토가바이러스 벡터들일 수 있다. 포유동물 세포들에 사용되는 경우, 발현 벡터들의 조절 기능은 종종 바이러스 조절 요소들에 의해 제공된다. 예를 들면, 통상적으로 사용되는 프로모터들은 폴리오마, 아데노바이러스 2, 사이토메갈로바이러스 및 시미안 바이러스(Simian Virus) 40으로부터 유도된다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 조직-특이적 조절 요소들을 함유한다. 발현 벡터의 전달은 바이러스 벡터들에 의한 직접적인 감염, 살해된 바이러스에 연결되거나 연결되지 않은 다중양이온성 농축 DNA에 타겟 조직을 노출, 리간드 연결된 DNA, 유전자 건, 이온화 방사선, 핵전하 중화, 또는 세포막과의 융합을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 네이키드 플라스미드(naked plasmid) 또는 바이러스 DNA도 또한 사용될 수 있다. 섭취 효율은 생분해성 라텍스 비드들을 사용하여 개선될 수 있다. 이 방법은 그들의 소수성을 증가시키기 위해 비드들을 처리함으로써 더욱 개선될 수 있다. 리포좀-계 방법들도 또한, 플라스미드 또는 바이러스 벡터를 타겟 조직에 도입하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 진통제, 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 포스포디에스터라제 타입 5의 억제제들(PDE 5 억제제들) 및 졸피뎀으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유효 성분들을 추가로 포함한다.
항무스카린제들의 예들은 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 페소테로딘, 톨테로딘, 트로스퓸, 아트로핀 및 3환계 항우울제들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. 항이뇨제들의 예들은 항이뇨 호르몬(ADH), 안지오텐신 II, 알도스테론, 바소프레신, 바소프레신 유사체들(예를 들면, 데스모프레신, 아르기프레신, 리프레신, 펠리프레신, 오르니프레신, 테를리프레신), 바소프레신 수용체 작용물질, 삼방 나트륨이뇨 펩티드(ANP) 및 C-타입 나트륨이뇨 펩티드(CNP) 수용체(즉, NPR1, NPR2, 및 NPR3) 길항물질들(예를 들면, HS-142-1, 이사틴, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], 아난틴, 스트렙토마이세스 코에룰레센스로부터의 환형 펩티드, 및 3G12 모노클론 항체), 소마토스테틴 타입 2 수용체 길항물질(예를 들면, 소마토스테틴), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체들, 및 유사체들, 염들, 수화물들 및 용매화물들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 진경제의 예들은 카리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 시클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로니딘 유사체, 및 단트롤렌을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. PDE 5 억제제들의 예들은 타달라필, 실데나필 및 바르데나필을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다.
약학적 조성물은 즉시-방출, 연장-방출, 지연-방출 또는 이들의 조합들을 위해 배합될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 즉시-방출을 위해 배합된다.
다른 구현예에서, 약학적 조성물은 아크릴 또는 키틴과 같은 불용성 물질(들)의 매트릭스내에 유효 성분을 매립함으로써 연장-방출을 위해 배합된다. 연장-방출 형태는 특정 시간동안 일정한 약물 수준을 유지함으로써, 예정된 속도로 유효 성분을 방출하도록 디자인된다. 이는 리포좀 및 약물-폴리머 콘쥬게이트, 예컨대 하이드로겔을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는 다양한 제형들을 통해 이루어질 수 있다.
연장-방출 제형은 유효성분의 지연-방출과 관련된 투여 후, 또는 지체 기간후 구체적인 연장된 시간, 예컨대 약 24시간, 약 22시간, 약 20시간, 약 18시간, 약 16시간, 약 14시간, 약 12시간, 약 10시간, 약 9시간, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간 또는 약 2시간 이하동안 일정한 약물 수준을 유지하도록 예정된 속도로 유효 성분을 방출하도록 디자인될 수 있다. 일정한 유효성분 수준은 유효성분의 연속 방출 또는 유효 성분의 펄스-방출에 의해 유지될 수 있다.
특정 구현예에서, 연장-방출 제형내 유효 성분은 약 2 내지 약 12시간의 시간 간격으로 방출된다. 대안적으로, 유효 성분은 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10시간, 약 11시간 또는 약 12시간동안 방출될 수 있다. 또다른 구현예에서, 연장-방출 제형내 유효 성분은 투여후 약 5 내지 약 8시간의 시간동안 방출된다.
일부 구현예에서, 연장-방출 제형은 예를 들면 유동층 기술들 또는 당업자들에게 공지된 다른 방법론들을 사용하여, 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물 형태의 약물들에 의해 표면이 코팅된, 각각 비드, 펠릿, 필, 과립자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 마이크로과립, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 형태로 있는 하나 이상의 비활성 입자들로 구성된 활성 코어를 포함한다. 비활성 입자는 너무 커서 거의 용해되지 않은채로 남아있는한, 다양한 크기를 가질 수 있다. 대안적으로, 활성 코어는 약물 기질을 함유하는 폴리머 조성물의 과립화 및 밀링 및/또는 압출 및 구형화(spheronization)에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약물"은 약학적 조성물의 유효 성분을 의미한다.
유효 성분은 약물 계층화, 분말 코팅, 압출/구형화, 롤러 압밀화 또는 과립화와 같이, 당업자에게 공지된 기술들에 의해 비활성 운반체에 도입될 수 있다. 코어내 유효 성분의 양은 필요한 투여량에 따라 다를 것이며, 일반적으로 약 1 내지 100중량%, 약 5 내지 100중량%, 약 10 내지 100중량%, 약 20 내지 100중량%, 약 30 내지 100중량%, 약 40 내지 100중량%, 약 50 내지 100중량%, 약 60 내지 100중량%, 약 70 내지 100중량%, 또는 약 80 내지 100중량%로 다양하다.
일반적으로, 활성 코어 상의 폴리머 코팅은 필요한 지체 시간 및/또는 선택된 폴리머 및 코팅 용매들에 의존하여, 코팅된 입자의 중량기준부 약 1 내지 50%로 될 것이다. 당업자들은 원하는 투여량을 달성하기 위해 코어 상에 코팅하거나 코어에 포함시키기 위한 약물의 적당량을 선택할 수 있을 것이다. 한 구현예에서, 비활성 코어는 슈가 스피어 또는 버퍼 결정, 또는 캡슐화 버퍼 결정, 예컨대 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등일 수 있으며, 이는 약물의 미세환경을 변경하여 그의 방출을 용이하게 한다.
연장-방출 제형은 시간이 흐름에 따라 활성제들의 점진적인 방출을 용이하게 하는 다양한 연장-방출 코팅들 또는 메카니즘들을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 연장-방출제는 용해조절 방출에 의해 방출을 조절하는 폴리머를 포함한다. 특정 구현예에서, 활성제(들)은 다양한 두께의 폴리머 물질들에 의해 코팅된 불용성 폴리머 및 약물 입자들 또는 과립들을 포함하는 기질내에 포함된다. 폴리머 물질은 왁스 물질, 예컨대 카르나우바 왁스, 비즈왁스, 경랍 왁스(spermaceti wax), 칸데릴라 왁스, 쉘락 왁스, 코코아 버터, 세토스테아릴 알콜, 부분 수소화 야채유, 세레신(ceresin), 파라핀 왁스, 세레신(ceresine), 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 스테아르산을 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 함께 포함하는 지질 장벽을 포함할 수 있다. 수성 매질, 예컨대 생물학적 유액과 접촉할때, 폴리머 코팅은 폴리머 코팅의 두께에 의존하여 예정된 지체 시간후 유화하거나 부식한다. 지체 시간은 위장관 운동성, pH 또는 위 체류시간과 무관하다.
다른 구현예에서, 연장-방출제는 확산 조절방출에 영향을 미치는 폴리머 기질을 포함한다. 기질은 하나 이상의 친수성 및/또는 수-팽창성, 기질 형성 폴리머, pH-의존성 폴리머 및/또는 pH-독립적 폴리머를 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 연장-방출 제형은 선택적으로, 하나 이상의 용해도-개선제 및/또는 방출-촉진제를 함유하는, 수용성 또는 수-팽창성 기질-형성 폴리머를 포함한다. 수용성 폴리머를 가용화할때, 활성제(들)은 (가용성인 경우) 용해하며, 기질의 수화된 부분을 통해 점차 확산한다. 기질의 코어로 물이 더욱 침투함에 따라, 겔층이 시간이 흐름에 따라 성장하여, 겔층의 두께가 증가하고, 약물 방출을 위한 확산 장벽을 제공한다. 외층이 완전히 수화됨에 따라, 폴리머 사슬은 완전히 이완되며, 겔층의 온전함을 더이상 유지할 수 없어, 기질의 표면 상에서 외부 수화된 폴리머의 풀림 및 부식을 일으킨다. 물은 완전히 부식될때까지 겔층을 통해 코어쪽으로 계속 침투한다. 가용성 약물들은 확산 및 부식 기작들의 이러한 조합에 의해 방출되는 반면, 부식은 불용성 약물들에 대하여 투여량과 상관없이 우세한 기작이다.
이와 유사하게, 수팽윤성 폴리머는 전형적으로, 약물방출동안 그의 형태를 유지하고, 약물, 용해도 개선제 및/또는 방출 촉진제를 위한 담체로서 제공하는 균질한 기질 구조를 형성하는 생물학적 유체내에서 수화 및 팽윤한다. 초기 기질 폴리머 수화단계에 의해, 약물의 방출이 느리게 된다(지체 단계). 일단, 수팽윤성 폴리머가 완전히 수화 및 팽윤되면, 기질내 물은 약물 물질을 유사하게 용해할 수 있어서, 기질 코팅을 통해 확산시킨다.
또한, 기질의 다공성은 약물을 더 빠른 속도로 방출하도록 pH-의존성 방출 촉진제의 침출로 인해 증가될 수 있다. 그후, 약물 방출 속도는 일정해지고, 수화된 폴리머 겔을 통한 약물 확산의 함수이다. 기질로부터의 방출 속도는 폴리머 타입 및 수준, 약물 용해도 및 투여량, 약물에 대한 폴리머 비율, 충전제 타입 및 수준, 충전제에 대한 폴리머 비율, 약물 및 폴리머의 입자크기, 및 기질의 다공성 및 형태를 포함하는 다양한 요소들에 의존한다.
예시적인 친수성 및/또는 수-팽윤성, 기질형성 폴리머들은 히드록시알킬 셀룰로스 및 카르복시알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 메틸셀룰로스(MC), 카르복시메틸셀룰로스(CMC)를 포함하는 셀룰로스 폴리머; 분말 셀룰로스, 예컨대 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 에틸셀룰로스, 그의 염들 및 그의 조합들; 알기네이트; 크산탄, 트라가칸트, 펙틴, 아카시아, 카라야, 알기네이트, 아가, 구아, 히드록시프로필 구아, 비검(veegum), 카라기난, 로커스트 빈 검, 젤란 검, 및 이로부터의 유도체들과 같은 헤테로폴리사카라이드 검 및 호모폴리사카라이드 검을 포함하는 검; 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 폴리머 및 코폴리머를 포함하는 아크릴 수지; 및 카보머(예를 들면, Noveon, Inc., Cincinnati, OH로부터의 다양한 분자량 등급들로 사용가능한, CARBOPOL® 71G NF를 포함하는, CARBOPOL®), 카라기난과 같은 가교된 폴리아크릴산 유도체들; 폴리비닐 아세테이트(예를 들면, KOLLIDON® SR); 및 폴리비닐 피롤리돈 및 그의 유도체들, 예컨대 크로스포비돈, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리비닐 알콜을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 바람직한 친수성 및 수팽윤성 폴리머는 셀룰로스 폴리머, 특히 HPMC를 포함한다.
연장-방출 제형은 생물학적 유액을 포함하는, 수성 매질내 친수성 폴리머 기질(즉, 겔 기질)을 형성하기 위해 친수성 화합물을 가교할 수 있는 적어도 하나의 결합제를 추가로 포함할 수 있다.
예시적인 결합제들은 호모폴리사카라이드, 예컨대 갈락토만난 검, 구아 검, 히드록시프로필 구아 검, 히드록시프로필셀룰로스(HPC; 예를 들면, Klucel EXF) 및 로커스트 빈 검을 포함한다. 다른 구현예에서, 결합제는 알긴산 유도체, HPC 또는 미세결정화 셀룰로스(MCC)이다. 다른 결합제들은 전분, 미세결정성 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다.
한 구현예에서, 도입 방법은 비활성 담체 상에 활성제(들) 및 결합제의 현탁액을 분무함에 의한 약물 레이어링(layering)이다.
결합제는 약 0.1중량% 내지 약 15중량% 및 바람직하게는 약 0.2중량% 내지 약 10중량%의 양으로 비드 제형내에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 친수성 폴리머 기질은 활성제(들)의 확산 및 부식 속도 및 수반되는 방출을 느리게 하도록 더 강한 겔층을 제공하고/하거나 기질내 포어량 및 치수를 감소시키기 위해 이온성 폴리머, 비-이온성 폴리머, 또는 수불용성 소수성 폴리머를 추가로 포함할 수 있다. 이는 초기 파열효과를 추가로 억제하고, 활성제(들)의 보다 안정적인 "영차 방출(zero order release)"을 생성할 수 있다.
용해속도를 늦추기 위한 예시적인 이온성 폴리머는 음이온성 및 양이온성 폴리머들을 모두 포함한다. 예시적인 음이온성 폴리머들은 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로스(Na CMC); 알긴산나트륨, 아크릴산의 폴리머 또는 카보머(예를 들면, CARBOPOL® 934, 940, 974P NF); 장내 폴리머, 예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 메타크릴산 코폴리머(예를 들면, EUDRAGIT® L100, L 30D 55, A, 및 FS 30D), 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(AQUAT HPMCAS); 및 크산탄 검을 포함한다. 예시적인 양이온성 폴리머는 예를 들면, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머(예를 들면, EUDRAGIT® E 100)를 포함한다. 음이온성 폴리머, 특히 장내 폴리머들을 포함시키는 것은 친수성 폴리머 단독에 비해 약염기성 약물들에 대하여 pH-독립적 방출프로필을 생성하는데 유용하다.
용해 속도를 늦추기 위한 예시적인 비-이온성 폴리머들은 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 폴리에틸렌 옥시드(PEO)(예를 들면, POLYOXTM)를 포함한다.
예시적인 소수성 폴리머들은 에틸셀룰로스(예를 들면, ETHOCELTM, SURELEASE®), 셀룰로스 아세테이트, 메타크릴산 코폴리머(예를 들면, EUDRAGIT® NE 30D), 암모니오-메타크릴레이트 코폴리머(예를 들면, EUDRAGIT® RL 100 또는 PO RS100), 폴리비닐 아세테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 지방산, 예컨대 아세틸 트리뷰틸 시트레이트 및 이들의 조합들 및 유도체들을 포함한다.
팽윤성 폴리머는 1중량% 내지 50중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%의 비율로 제형내에 포함될 수 있다. 팽윤성 폴리머 및 결합제들은 과립화 전후로 제형내에 포함될 수 있다. 폴리머는 또한, 유기 용매 또는 히드로-알콜내에 분산되고, 과립화 중에 분무될 수 있다.
예시적인 방출-촉진제들은 약 4.0 미만의 pH값에서 온전하게 남아있으며, 4.0 초과, 바람직하게는 5.0 초과, 가장 바람직하게는 약 6.0의 pH 값에서 용해하는 pH-독립적 장내 폴리머들을 포함하며, 본 발명을 위한 방출-촉진제로서 유용한 것으로 고려된다. 예시적인 pH-의존성 폴리머들은 메타크릴산 코폴리머들; 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머들(예를 들면, EUDRAGIT® L100(타입 A), EUDRAGIT® S100(타입 B), Rohm GmbH, Germany), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머(예를 들면, EUDRAGIT® L100-55(타입 C) 및 EUDRAGIT® L30D-55 코폴리머 분산액, Rohm GmbH, Germany); 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 코폴리머(EUDRAGIT® FS); 메타크릴산, 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 3량체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)(예를 들면, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, Japan); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)(예를 들면, COATERIC®, OPADRY® 장내 백색 OY-P-7171); 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)(예를 들면, HPMCAS LF 등급, MF 등급, 및 HF 등급, AQOAT® LF 및 AQOAT® MF 포함, Shin-Etsu Chemical, Japan), 셸락(예를 들면, MARCOATTM 125 및 MARCOATTM 125N); 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 스티렌-말레산 모노에스테르 코폴리머, 카르복시메틸 에틸셀룰로스(CMEC, Freund Corporation, Japan); 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)(예를 들면, AQUATERIC®), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT) 및 이들의 중량비 약 2:1 내지 약 5:1의 둘 이상의 혼합물, 예컨대 약 3:1 내지 약 2:1의 중량비의 EUDRAGIT® L 100-55 및 EUDRAGIT® S 100의 혼합물, 또는 약 3:1 내지 약 5:1의 중량비의 EUDRAGIT® L 30 D-55 및 EUDRAGIT® FS의 혼합물을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다.
이러한 폴리머들은 단독으로, 또는 조합하여, 또는 상기 언급된 것들 이외의 폴리머들과 함께 사용될 수 있다. 바람직한 장내 pH-의존성 폴리머는 약학적으로 허용가능한 메타크릴산 코폴리머이다. 이러한 코폴리머들은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 음이온성 폴리머이며, 바람직하게는 약 50,000 내지 200,000, 바람직하게는 약 135,000의 평균분자량을 가진다. 상기 코폴리머들에서 메틸-에스테르화 카르복실기에 대한 유리 카르복시기들의 비는 예를 들면, 1:1 내지 1:3, 예를 들면 약 1:1 또는 1:2일 수 있다. 방출 촉진제는 pH 의존성 폴리머들로 국한되지 않는다. 신속하게 용해하여, 투여형태 밖으로 침출하여, 다공성 구조를 신속하게 남기는 다른 친수성 분자들도 또한 같은 목적을 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 기질은 방출촉진제 및 용해도 개선제들의 조합을 포함할 수 있다. 용해도 개선제는 이온성 및 비-이온성 계면활성제, 착화제, 친수성 폴리머 및 pH 변경제, 예컨대 산성화제 및 알칼리화제, 뿐만 아니라 분자 포착(molecular entrapment)을 통해 나쁜 가용성 약물의 용해도를 증가시키는 분자들일 수 있다. 여러 개의 용해도 개선제들이 동시에 사용될 수 있다.
용해도 개선제들은 계면활성제, 예컨대 소듐 도쿠세이트; 소듐 라우릴 설페이트; 소듐 스테아릴 푸마레이트; Tweens® 및 Spans(PEO 변성 소르비탄 모노에스테르 및 지방산 소르비탄 에스테르); 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리프로필렌 옥시드-폴리(에틸렌 옥시드) 블록 코폴리머(aka PLURONICSTM); 착화제, 예컨대 저분자량 폴리비닐 피롤리돈 및 저분자량 히드록시프로필 메틸 셀룰로스; 분자 포착에 의해 용해도에 도움을 주는 분자들, 예컨대 시클로덱스트린 및, 산성화제, 예컨대 시트르산, 푸마르산, 타르타르산 및 염산 및 알칼리화제들, 예컨대 메글루민 및 수산화나트륨을 포함하는, pH 변형제들을 포함할 수 있다.
용해도 개선제들은 일반적으로, 투여형태의 1중량% 내지 80중량%, 1중량% 내지 60중량%, 1중량% 내지 50중량%, 1중량% 내지 40중량% 및 1중량% 내지 30중량%를 구성하며, 다양한 방법들로 포함될 수 있다. 이들은 건식 또는 습식 형태로 과립화하기 전에 제형내에 포함될 수 있다. 이들은 또한, 나머지 물질들이 과립화되거나 그렇지 않으면 처리된후, 제형에 첨가될 수 있다. 과립화동안, 용해도 개선제들은 결합제를 갖거나, 갖지 않는 용액들로서 분무될 수 있다.
한 구현예에서, 연장-방출 제형은 활성 코어에 대하여 하나 이상의 수-불용성 투수성 필름-형성을 포함하는, 수-불용성 투수성 폴리머 코팅 또는 기질을 포함한다. 코팅은 하나 이상의 수용성 폴리머 및/또는 하나 이상의 가소제들을 추가로 포함할 수 있다. 수-불용성 폴리머 코팅은 코어내에 활성제들을 방출하기 위한 장벽 코팅을 포함하며, 저분자량(점도) 등급은 높은 점도 등급들과 비교하여 더 빠른 방출속도를 나타낸다.
일부 구현예에서, 수-불용성 필름-형성 폴리머들은 하나 이상의 알킬 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물들(예를 들면, 에틸 셀룰로스 등급들 PR100, PR45, PR20, PR10 및 PR7; ETHOCEL®, Dow)을 포함한다.
일부 구현예에서, 수-불용성 폴리머는 가소제 필요없이, 적당한 물성들(예를 들면, 연장-방출 특성들, 기계적 물성들 및 코팅 물성들)을 제공한다. 예를 들면, 폴리비닐 아세테이트(PVA), 아크릴레이트/메타크릴레이트 에스테르의 중성 코폴리머, 예컨대 Evonik Industries제 상업용으로 시판가능한 Eudragit NE30D, 히드록시프로필셀룰로스와 조합된 에틸 셀룰로스, 왁스 등을 포함하는 코팅들이 가소제 없이 적용될 수 있다.
또다른 구현예에서, 수-불용성 폴리머 기질은 가소제를 추가로 포함할 수 있다. 요구되는 가소제의 양은 가소제, 수-불용성 폴리머의 물성들 및 코팅의 최종 원하는 물성들에 의존한다. 가소제의 적당한 수준들은 코팅의 총중량에 대하여, 약 1% 내지 약 20%, 약 3% 내지 약 20%, 약 3% 내지 약 5%, 약 7% 내지 약 10%, 약 12% 내지 약 15%, 약 17% 내지 약 20%, 또는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15% 또는 약 20% 범위이며, 이들 사이의 모든 범위들 및 서브-범위들을 포함한다.
예시적인 가소제들은 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세리드, 오일들(피마자유, 수소화 피마자유, 포도씨유, 참기름, 올리브유 등), 시트르산 에스테르, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 아세틸트리뷰틸 시트레이트, 트리뷰틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-뷰틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디뷰틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 프로필 파라벤, 뷰틸 파라벤, 디에틸 세바케이트, 디뷰틸 세바케이트, 글리세롤트리뷰티레이트, 치환된 트리글리세리드 및 글리세리드, 모노아세틸화 및 디아세틸화 글리세리드들(예를 들면, MYVACET® 9-45), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 트리뷰티레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌글리콜(예컨대 PEG-4000 및 PEG-400), 프로필렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말레이트, 디에틸 푸마레이트, 디에틸말로네이트, 디뷰틸 숙시네이트, 지방산, 글리세린, 소르비톨, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말레이트(malate), 디에틸 말레이트(maleate), 디에틸 푸마레이트, 디에틸 숙시네이트, 디에틸 말로네이트, 디옥틸 프탈레이트, 디뷰틸 세바케이트, 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 가소제는 방출 변형제로 작용할 수 있도록 계면활성 물성들을 가질 수 있다. 예를 들면, Brij 58(폴리옥시에틸렌 (20) 세틸 에테르) 등과 같은 비-이온성 세제들이 사용될 수 있다.
가소제들은 단단하거나 깨지기 쉬운 폴리머 물질들에 유연성을 부여하는데 사용되는 고융점 유기 용매일 수 있으며, 활성제(들)에 대한 방출 프로필에 영향을 미칠 수 있다. 가소제들은 일반적으로, 폴리머 사슬들을 따라 점착성 분자간 힘을 감소시켜서, 폴리머 물성들에 다양한 변화를 일으킨다. 이러한 변화들은 인장강도 감소 및 신장율 증가, 및 폴리머의 유리전이온도 또는 연화온도 감소를 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 가소제의 양 및 선택은 예를 들면, 정제의 경도에 영향을 미칠 수 있으며, 그의 용해 또는 붕해 특성들 뿐만 아니라 그의 물리적 및 화학적 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 특정 가소제들은 코트의 탄성 및/또는 유연함을 증가시켜서, 코트의 깨지기 쉬운 특성을 감소시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 연장-방출 제형은 적어도 하나의 비-이온성 겔-형성 폴리머 및/또는 적어도 하나의 음이온성 겔-형성 폴리머를 포함하는 적어도 2개의 겔-형성 폴리머들의 조합을 포함한다. 겔-형성 폴리머들의 조합에 의해 형성된 겔은 조절된 방출을 제공하여, 제형이 삼켜지고, 위장관액과 접촉할때, 폴리머가 표면 수화액과 가장 가까워져서 점성의 겔층을 형성한다. 높은 점도로 인해, 점성 층이 오로지 점진적으로 용해하고, 물질을 아래에 같은 방법으로 노출시킨다. 따라서, 대부분이 느리게 용해하고, 그럼으로써 유효성분을 위장관액으로 느리게 방출시킨다. 적어도 2개의 겔-형성 폴리머들의 조합은 얻어진 겔의 물성들, 예컨대 점성도가 원하는 방출 프로필을 제공하기 위해 조작될 수 있도록 한다.
특정 구현예에서, 제형은 적어도 하나의 비-이온성 겔-형성 폴리머 및 적어도 하나의 음이온성 겔-형성 폴리머를 포함한다. 다른 구현예에서, 제형은 2개의 다른 비-이온성 겔-형성 폴리머들을 포함한다. 또다른 구현예에서, 제형은 같은 화학적 성질을 갖지만, 다른 용해도, 점성도 및/또는 분자량을 갖는 비-이온성 겔-형성 폴리머들의 조합(예를 들면, 다른 점도 등급들을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 조합, 예컨대 HPMC K100 및 HPMC K15M 또는 HPMC K100M)을 포함한다.
예시적인 음이온성 겔형성 폴리머들은 소듐 카르복시메틸셀룰로스(Na CMC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 음이온성 다당류, 예컨대 소듐 알기네이트, 알긴산, 펙틴, 폴리글루쿠론산(폴리-α- 및 -β-1,4-글루쿠론산), 폴리갈락투론산(펙트산), 콘드로이틴 설페이트, 카라기난, 푸르셀라란, 음이온성 검, 예컨대 크산탄 검, 아크릴산의 폴리머들 또는 카보머들(Carbopol® 934, 940, 974P NF), Carbopol® 코폴리머, Pemulen® 폴리머, 폴리카르보필 및 기타들을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다.
예시적인 비-이온성 겔-형성 폴리머들은 포비돈(PVP: 폴리비닐 피롤리돈), 폴리비닐 알콜, PVP와 폴리비닐 아세테이트의 코폴리머, HPC(히드록시프로필 셀룰로스), HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥시드, 아카시아, 덱스트린, 전분, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(PHEMA), 수용성 비이온성 폴리메타크릴레이트 및 이들의 코폴리머들, 변형된 셀룰로스, 변형된 다당류, 비이온성 검, 비이온성 다당류, 및/또는 이들의 혼합물들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
제형은 위에 설명된 바와 같은 장내 폴리머 및/또는 적어도 하나의 부형제, 예컨대 충전제, 결합제(위에 설명됨), 붕해제 및/또는 유동 조제 또는 활택제(glidant)를 선택적으로 포함한다.
예시적인 충전제들은 락토스, 글루코스, 프룩토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트, "당 폴리올"로 알려져 있는 당 알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 락티톨, 자일리톨, 이소말트, 에리트리톨, 및 수소화 전분 가수분해물(여러 당 알콜들의 혼합물), 옥수수 전분, 감자 전분, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트, 장내 폴리머들 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
예시적인 결합제들은 수용성 친수성 폴리머들, 예컨대 포비돈(PVP:폴리비닐 피롤리돈), 코포비돈(폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트의 코폴리머), 저분자량 HPC(히드록시프로필 셀룰로스), 저분자량 HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로스), 저분자량 카르복시 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥시드, 아카시아, 덱스트린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 전분 및 폴리메타크릴레이트, 예컨대 Eudragit NE 30D, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E, 폴리비닐 아세테이트, 장내 폴리머들 또는 이들의 혼합물들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
예시적인 붕해제들은 저치환도 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈(가교된 폴리비닐 피롤리돈), 나트륨 카르복시메틸 전분(나트륨 전분 글리콜레이트), 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(크로스카멜로스), 전호화분 전분(전분 1500), 미세결정성 셀룰로스, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스, 및 마그네슘 또는 알루미늄 실리케이트를 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
예시적인 활택제들은 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 전분, 이산화티탄 등을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
또다른 구현예에서, 연장-방출 제형은 수용성/분산성 약물-함유 입자, 예컨대 비드 또는 그 안의 비드 군집(위에 설명됨)을 코팅 물질, 및 선택적으로 포어 형성제 및 다른 부형제들로 코팅함으로써, 형성된다. 코팅 물질은 바람직하게, 셀룰로스 폴리머, 예컨대 에틸셀룰로스(예를 들면, SURELEASE®), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 알콜; 아크릴 폴리머, 예컨대 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 코폴리머들; 및 다른 수계 또는 용매계 코팅 물질들을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 주어진 비드 군집을 위한 방출-조절 코팅은 방출조절코팅의 적어도 하나의 파라미터, 예컨대 코팅의 성질, 코팅 수준, 포어 형성제의 타입 및 농도, 프로세스 파라미터들, 및 이들의 조합들에 의해 조절될 수 있다. 따라서, 포어 형성제 농도, 또는 경화 조건들과 같은 파라미터를 변화시키면, 주어진 비드 군집으로부터 활성제(들)의 방출이 변화하여, 제형을 예정된 방출 프로필로 선택적으로 조정하게 한다.
본원에서 방출 조절 코팅에 사용하는데 적당한 포어 형성제는 유기 또는 무기 제제들일 수 있으며, 사용환경에서 코팅으로부터 용해, 추출 또는 침출될 수 있는 물질을 포함한다. 예시적인 포어 형성제들은 유기 화합물, 예컨대 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 만니톨, 만노스, 갈락토스, 소르비톨, 풀루란 및 덱스트란을 포함하는, 단당류, 올리고당류, 및 다당류; 사용환경에서 용해성인 폴리머들, 예컨대 수용성 친수성 폴리머들, 히드록시알킬셀룰로스, 카르복시알킬셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 아크릴 수지, 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥시드, 카르보왁스, 카르보폴 등, 디올, 폴리올, 다가 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 또는 그의 블록 폴리머, 폴리글리콜 및 폴리(α-Ω)알킬렌디올; 및 무기 화합물, 예컨대 알칼리금속염, 리튬 카보네이트, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 적당한 칼슘염들, 이들의 조합물 등을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
방출 조절 코팅은 당 분야에 공지된 다른 첨가제들, 예컨대 가소제들, 항-점착제, 활택제(또는 유동 조제) 및 소포제들을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅된 입자들 또는 비드들은 예를 들면, 방수, 정전기 감소, 맛-차폐, 향, 색 및/또는 광택, 또는 비드들에 어필하는 다른 화장료를 제공하기 위한 "오버코트"를 추가로 포함할 수 있다. 상기 오버코트를 위한 적당한 코팅 물질들은 당 분야에 알려져 있으며, 셀룰로스 폴리머, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스 또는 이들의 조합들(예를 들면, 여러 OPADRY® 코팅 물질들)을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
코팅된 입자들 또는 비드들은 용해도 개선제들, 용해 개선제들, 흡수 개선제들, 투과성 개선제들, 안정화제들, 착화제들, 효소 억제제들, p-글리코단백질 억제제들, 및 다중약물 내성 단백질 억제제들에 의해 예시될 수 있지만, 여기에 국한되지 않는 개선제를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 제형은 또한, 예를 들면 비드들의 별도 군집으로 또는 분말로서, 코팅된 입자들로부터 분리된 개선제들을 함유할 수 있다. 또다른 구현예에서, 개선제(들)은 방출조절 코팅 아래에 또는 위에 코팅된 입자들 상의 별도 층에 함유될 수 있다.
다른 구현예에서, 연장-방출 제형은 삼투 기작에 의해 유효제(들)을 방출하기 위해 배합된다. 한 예로서, 캡슐은 단일 삼투 단위로 배합될 수 있거나, 경질 젤라틴 캡슐내에 캡슐화된 2, 3, 4, 5 또는 6개의 푸시풀 단위들을 포함시킬 수 있음으로써, 각 이중층 푸시풀 단위는 삼투 푸시층 및 약물층을 함유하며, 둘다 반-투과성 막에 의해 둘러싸여 있다. 하나 이상의 오리피스들은 약물층 다음의 막을 통해 천공된다. 이 막은 pH-의존성 장내 코팅에 의해 추가로 피복되어, 위장이 비워진후까지 방출을 막을 수 있다. 젤라틴 캡슐은 소화 직후 용해한다. 푸시풀 단위(들)이 소장에 들어감에 따라, 장내 코팅이 분해되고, 그후 반-투과성 막을 통해 유액이 흘러, 삼투 푸시 구획을 팽창시켜, 반-투과성 막을 통한 물 수송의 속도에 의해 정확하게 조절된 속도로 오리피스(들)을 통해 약물들을 강제로 밖으로 보낸다. 약물들의 방출은 24시간까지 또는 그 이상동안 일정한 속도로 일어날 수 있다.
삼투 푸시층은 반-투과성 막을 통해 전달 부형제의 코어로 물을 운반하기 위한 구동력을 생성하는 하나 이상의 삼투제들을 포함한다. 한 종류의 삼투제들은 "오스모폴리머" 및 "하이드로겔"로 언급되는, 수-팽윤성 친수성 폴리머를 포함하며, 친수성 비닐 및 아크릴 폴리머, 다당류, 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교된 PVP, 폴리비닐 알콜(PVA), PVA/PVP 코폴리머들, 소수성 모노머들, 예컨대 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트, 큰 PEO 블록들, 나트륨 크로스카멜로스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카르복시에틸, 셀룰로스(CEC), 나트륨 알기네이트, 폴리카르보필(polycarbophil), 젤라틴, 크산탄 검 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유하는 친수성 폴리우레탄과의 PVA/PVP 코폴리머들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
삼투제들의 다른 종류는 반-투과막을 통해 삼투압 구배에 영향을 미치기 위해 물을 흡수할 수 있는 오스모겐들을 포함한다. 예시적인 오스모겐들은 무기염들, 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 및 황산나트륨; 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 및 자일리톨; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 숙신산 및 타르타르산; 우레아; 및 이들의 혼합물들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
반투과성 막을 형성하는데 사용가능한 물질들은 생리학적으로 관련된 pH에서 투수성 및 수-불용성이거나, 가교와 같은 화학적 변형에 의해 수-불용성이 되기 쉬운, 다양한 등급의 아크릴들, 비닐들, 에테르들, 폴리아미드들, 폴리에스테르들, 및 셀룰로스 유도체들을 포함한다.
일부 구현예에서, 연장-방출 제형은 위 및 창자 모두에서 부식에 대하여 내성을 갖는 다당류 코팅을 포함한다. 상기 폴리머들은 결장에서 단지 분해될 수 있으며, 분해되는 생분해성 효소들을 함유하는 대형 미소식물, 예를 들면 조절된, 시간-의존성 방법에서 약물 내용물들을 방출하기 위한 다당류 코팅들을 함유한다. 예시적인 다당류 코팅들은 예를 들면, 아밀로스, 아라비노갈락탄, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 시클로덱스트린, 덱스트란, 구아 검, 펙틴, 크실란 및 이들의 조합들 또는 유도체들을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 지연-방출 또는 지연-연장-방출을 위해 배합될 수 있다. 일부 구현예에서, 지연된 연장-방출 제형은 약제가 소장에 도달하기 전에 방출되는 것을 막는, 경구용 약제에 도포되는 장벽인, 장내 코팅에 의해 코팅된 연장-방출 제형을 포함한다. 지연-방출 제형, 예컨대 장내 코팅은 아스피린과 같이 위에 자극효과를 갖는 약물들이 위내에 용해하는 것을 막는다. 본원에 사용된 용어 "장내 코팅"은 pH 의존성 또는 pH-독립성 방출 프로필을 갖는 하나 이상의 폴리머들로 조성된 코팅이다. 장내 코팅된 필은 산성 위액(pH ~3)에 용해하지 않을 것이지만, 소장 또는 결장내에 존재하는 알칼리(pH 7-9) 환경에서는 용해할 것이다. 장내 폴리머 코팅은 일반적으로, 투여후 약 3~4시간의 위를 비우는 지체시간후 어느정도까지 활성제들의 방출에 저항한다.
상기 코팅들은 또한, 산-불안정성 약물들이 위의 산성 노출로부터 보호하여, 그들이 분해하지 않아서 그들의 원하는 작용을 제공하는 염기성 pH 환경(소장의 pH 5.5 이상)으로 대신 전달하기 위해 사용된다. 용어 "맥동-방출(pulsatile-release)"은 지연-방출의 종류이며, 예정된 지체시간직후 단시간내에 약물의 신속하고 일시적인 방출을 제공하여, 약물 투여후 약물의 "펄스" 혈장 프로필을 생성하는 약물 제형을 참고하여 본원에 사용된다. 제형들은 투여후 예정된 시간간격으로 단일 맥동 방출 또는 다중 맥동 방출을, 또는 일정시간동안 연장 방출(예를 들면, 남은 유효 성분의 연속 방출)후 맥동 방출(예를 들면, 유효 성분의 20~60%)을 제공하도록 디자인될 수 있다. 지연-방출 또는 맥동 방출 제형은 일반적으로, 장벽 코팅에 의해 피복된 하나 이상의 요소들을 포함하며, 이들은 특정 지체단계후 용해, 부식 또는 파열한다.
지연-방출을 위한 장벽 코팅은 목표에 따라 다른 다양한 다른 물질들로 구성될 수 있다. 그리고, 제형은 일시적인 방법으로 방출을 용이하게 하기 위해 복수의 장벽 코팅들을 포함할 수 있다. 코팅은 당 코팅, 필름 코팅(예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴레이트 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기초함), 또는 메타크릴산 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 및/또는 에틸셀룰로스에 기초한 코팅일 수 있다. 또한, 제형은 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연 물질을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 지연-연장-방출 제형은 위장관의 근위 또는 말단 영역에서 활성제들의 방출을 용이하게 하는 하나 이상의 폴리머들을 포함하는 장내 코팅을 포함한다. pH 의존성 장내 코팅들은 위장에서와 같이, 낮은 pH에서 그의 구조적인 완전함을 유지하지만, 소장과 같이 위장관의 보다 말단 영역에서 높은 pH 환경에서 용해하여, 약물 내용물이 방출되는 하나 이상의 pH-의존성 또는 pH-민감성 폴리머들을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, "pH 의존성"은 환경 pH에 따라 다양한 특성들(예를 들면, 용해)을 갖는 것으로 정의된다. 예시적인 pH-의존성 폴리머들은 초반에 설명되어 있다. pH-의존성 폴리머들은 일반적으로 용해를 위해 특징적인 pH 최적을 나타낸다. 일부 구현예에서, pH-의존성 폴리머는 약 5.0 내지 5.5, 약 5.5 내지 6.0, 약 6.0 내지 6.5, 또는 약 6.5 내지 7.0의 pH 최적을 나타낸다. 다른 구현예에서, pH-의존성 폴리머는 ≥5.0, ≥5.5, ≥6.0, ≥6.5, 또는 ≥7.0의 pH 최적을 나타낸다.
특정 구현예에서, 코팅 방법론은 하나 이상의 pH-의존성 및 하나 이상의 pH-독립적 폴리머들을 혼합하여 사용한다. pH-의존성 및 pH-독립적 폴리머들을 혼합하면, 일단 용해성 폴리머가 그의 가용화의 최적 pH에 도달할때 유효 성분의 방출 속도가 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, "지연-방출" 또는 "지연-연장-방출" 프로필은 하나 이상의 활성제들을 함유하는 수불용성 캡슐 바디를 사용하여 얻어질 수 있으며, 상기 캡슐 바디는 불용성이지만, 투과성이고, 팽윤성인 하이드로겔 플러그를 갖는 한쪽 단부가 닫혀있다. 위장관액 또는 용해 매질과 접촉시에, 플러그는 팽윤하고, 캡슐밖으로 밀어져서, 예정된 지체시간후에 약물들을 방출하며, 이는 예를 들면 플러그의 위치 및 치수에 의해 조절될 수 있다. 캡슐 바디는 소장에 도달할때까지 캡슐이 온전하게 유지하는 외부 pH-의존성 장내 코팅에 의해 추가로 코팅될 수 있다. 적당한 플러그 물질들은 예를 들면, 폴리메타크릴레이트, 침식성 압축 폴리머들(예를 들면, HPMC, 폴리비닐 알콜), 엉겨있는 용융 폴리머(예를 들면, 글리세릴 모노 올레이트) 및 효소적으로 조절된 침식성 폴리머들(예를 들면, 다당류, 예컨대 아밀로스, 아라비노갈락탄, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 시클로덱스트린, 덱스트란, 구아 검, 펙틴 및 크실란)을 포함한다.
다른 구현예에서, 캡슐 또는 이중층 정제들은 팽윤층 및 외부 불용성이지만 반-투과성 폴리머 코팅 또는 막에 의해 피복된, 약물-함유 코어를 함유하도록 배합될 수 있다. 파열되기 전 지체 시간은 폴리머 코팅의 투과 및 기계적 물성들 및 팽윤층의 팽윤 행동에 의해 조절될 수 있다. 일반적으로, 팽윤층은 하나 이상의 팽윤제들, 예컨대 팽윤하고, 그의 구조내에 물을 보유하는 팽윤성 친수성 폴리머들을 포함한다.
지연-방출 코팅에 사용되는 예시적인 수 팽윤성 물질들은 폴리에틸렌 옥시드(예를 들면, 1,000,000 내지 7,000,000의 평균분자량을 가짐, 예컨대 POLYOX®); 메틸셀룰로스; 히드록시프로필 셀룰로스; 히드록시프로필 메틸셀룰로스; 폴리(메틸렌 옥시드), 폴리(부틸렌 옥시드), 25,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(히드록시 알킬 메타크릴레이트), 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교되고, 200 내지 30,000의 중합도를 갖는, 저급 아세탈 잔기를 갖는 폴리(비닐)알콜을 포함하는, 100,000 내지 6,000,000의 중량평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥시드; 메틸 셀룰로스, 가교된 아가 및 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물들; 코폴리머내 말레산 무수물의 몰당 포화된 가교제의 0.001 내지 0.5몰과 가교된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과, 말레산 무수물의 미세분산된 코폴리머의 분산액을 형성하여 생성된 하이드로겔 형성 코폴리머들; 450,000 내지 4,000,000의 분자량을 갖는 CARBOPOL® 산성 카르복시 폴리머들; CYANAMER® 폴리아크릴아미드; 가교된 수팽윤성 인덴말레산무수물 폴리머들; 80,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 GOODRITE® 폴리아크릴산; 전분 그래프트 코폴리머들; 디에스테르 가교된 폴리글루칸과 같은 축합된 글루코스 단위들로 조성된 AQUA-KEEPS® 아크릴레이트 폴리머 다당류; 0.5%-1% w/v 수용액으로서 3,000 내지 60,000mPa의 점도를 갖는 카보머들; 1% w/w 수용액(25℃)으로서 약 1000~7000mPa의 점도를 갖는 히드록시프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르들; 2% w/v 수용액으로서 약 1000 이상, 바람직하게는 2,500 이상 내지 최대 25,000mPa의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스; 20℃에서 10% w/v 수용액으로서 약 300~700mPa의 점도를 갖는 폴리비닐피롤리돈; 및 이들의 조합들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
대안적으로, 약물들의 방출 시간은 바디의 하부에 기정된 마이크로포어 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스(L-HPC) 및 소듐 글리콜레이트와 같은 다량의 팽윤성 부형제를 함유하는 수불용성 폴리머 막(예컨대, 에틸 셀룰로스, EC)의 내성 및 두께 사이의 밸런스에 따라 다른 붕해 지체시간에 의해 조절될 수 있다. 경구 투여후, GI 유액은 마이크로포어들을 통해 침투하여, 팽윤성 부형제들의 팽윤을 일으켜서, 팽윤성 물질들을 함유하는 제1 캡슐 바디, 약물을 함유하는 제2 캡슐 바디 및 제1 캡슐 바디에 부착된 외부 캡을 포함하는, 캡슐 성분들을 해방시키는 내부 압력을 생성한다.
지연-방출 코팅층은 탈크 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은, 항-점착제들을 추가로 포함할 수 있다. 지연-방출 코팅층은 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리뷰틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 아세틸화 모노글리세리드, 글리세린, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 프탈레이트 에스테르(예를 들면, 디에틸 프탈레이트, 디뷰틸 프탈레이트), 티타늄 디옥사이드, 산화제2철, 피마자유, 소르비톨 및 디뷰틸 세바케이트를 포함하지만 여기에 국한되지 않는 하나 이상의 가소제들을 추가로 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 지연-방출 제형은 유효 성분 및 삼투제를 둘러싸기 위해, 투수성이지만 불용성인 필름 코팅을 사용한다. 소화관으로부터 물이 필름을 통해 코어로 천천히 확산함에 따라, 필름이 터질때까지 코어가 팽윤하여, 유효 성분을 방출시킨다. 필름 코팅은 여러 물 투과속도 또는 방출 시간을 허용하도록 조정될 수 있다.
다른 구현예에서, 지연 방출 제형은 수-불투과성 정제코팅을 사용하여, 코어가 터질때까지 코팅내 조절된 구멍을 통해 물이 들어간다. 정제가 터질때, 약물 내용물이 즉시 또는 장시간에 걸쳐 방출된다. 이러한 및 다른 기술들은 약물들의 방출이 개시되기 전 예정된 지체시간동안 변형될 수 있다.
다른 구현예에서, 활성제들은 지연-방출 및 연장-방출(지연-연장-방출) 모두를 제공하기 위해 제형에 전달된다. 용어 "지연-연장-방출"은 투여후 예정된 시간 또는 지체 시간에 활성제들의 맥동 방출을 제공하는 약물 제형을 참고하여 본원에 사용되며, 그후 활성제들이 연장 방출된다.
일부 구현예에서, 즉시-방출, 연장-방출, 지연-방출, 또는 지연-연장-방출 제형은 예를 들면, 당업자들에게 공지된 유동층 기술들 또는 다른 방법론들을 사용하여, 예를 들면 약물-함유 필름-형성 조성물의 형태로 약물에 의해 그의 표면상에 코팅된, 각각 비드, 펠릿, 필, 과립자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미세과립, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 형태로, 하나 이상의 비활성 입자들로 조성된 활성 코어를 포함한다. 비활성 입자는 거의 용해되지 않은채 남아있기에 충분히 큰 조건하에, 다양한 크기를 가질 수 있다. 대안적으로, 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 폴리머 조성물의 과립화 및 밀링 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다.
코어내 약물의 양은 요구되는 투여량에 따라 다를 것이며, 일반적으로, 약 1 내지 100중량%, 약 5 내지 100중량%, 약 10 내지 100중량%, 약 20 내지 100중량%, 약 30 내지 100중량%, 약 40 내지 100중량%, 약 50 내지 100중량%, 약 60 내지 100중량%, 약 70 내지 100중량%, 또는 약 80 내지 100중량%로 다양하다. 일반적으로, 활성 코어 상의 폴리머 코팅은 코팅된 입자의 중량기준부 약 1 내지 50중량%일 것이며, 요구되는 지체 시간 및 방출 프로필의 타입 및/또는 선택된 폴리머들 및 코팅 용매들에 따라 다르다. 당업자들은 원하는 투여량에 도달하기 위해, 코팅을 위한 약물의 적당량을 선택하거나, 코어로 포함시킬 수 있을 것이다. 한 구현예에서, 비활성 코어는 당 스피어 또는 버퍼 결정 또는 캡슐화 버퍼 결정, 예컨대 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산, 등일 수 있으며, 이는 약물의 방출을 용이하게 하기 위해 약물의 미세환경을 변경시킨다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 지연-방출 또는 지연-연장-방출 조성물은 수불용성 폴리머 및 장내 폴리머의 혼합물에 의해, 비드와 같은 수용성/분산성 약물-함유 입자를 코팅함으로써 형성될 수 있으며, 상기 수불용성 폴리머 및 장내 폴리머는 4:1 내지 1:1의 중량비로 존재할 수 있으며, 및 코팅들의 총중량은 코팅된 비드들의 총중량 기준부 10 내지 60중량%이다. 약물층 비드들은 에틸셀룰로스의 내부 용해속도 조절막을 선택적으로 포함할 수 있다. 폴리머 막의 내부층 및 외부층의 각 중량들 뿐만 아니라 외부 층의 조성은 주어진 활성제를 위한 원하는 24시간 주기리듬 방출 프로필을 달성하기 위해 최적화되며, 생체외/생체내 상관관계에 기초하여 예측된다.
다른 구현예에서, 제형들은 용해속도 조절 폴리머 막없는 즉시-방출 약물-함유 입자들 및, 경구 투여후 예를 들면 2~4시간의 지체 시간을 나타내어, 2-펄스 방출 프로필을 제공하는 지연-연장-방출 비드들과의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 코어는 지체 시간을 갖거나 갖지 않는 원하는 방출 프로필을 얻기 위해 용해 속도-조절 폴리머들의 하나 이상의 층들에 의해 코팅된다. 내부층 막은 물 또는 체액을 코어로 흡수시킨후 약물 방출의 속도를 크게 조절할 수 있으며, 반면 외부층 막은 원하는 지체시간(물 또는 체액을 코어로 흡수한후, 약물 방출이 없거나 거의 없는 기간)동안 제공할 수 있다. 내부층 막은 수불용성 폴리머, 또는 수불용성 및 수용성 폴리머들의 혼합물을 포함할 수 있다.
6시간 이하의 지체 시간을 주로 조절하는, 외부 막에 적당한 폴리머들은 위에 설명한 바와 같이, 장내 폴리머, 및 수불용성 폴리머를 10 내지 50중량%로 포함할 수 있다. 수불용성 폴리머 대 장내 폴리머의 비율은 4:1 내지 1:2로 다양할 수 있으며, 바람직하게 폴리머들은 약 1:1의 비로 존재한다. 사용된 수불용성 폴리머는 일반적으로 에틸셀룰로스이다.
예시적인 수불용성 폴리머들은 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트(BASF제 Kollicoat SR#0D), 에틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트에 기초한 중성 코폴리머, EUDRAGIT® NE, RS 및 RS30D, RL 또는 RL30D 등과 같은 4차암모늄기들을 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 코폴리머들을 포함한다. 예시적인 수용성 폴리머들은 사용된 물 및 용매 또는 라텍스 현탁액 기반 코팅 제형내 활성제 용해도에 따라 1중량% 내지 10중량% 이하의 두께 범위의 저분자량 HPMC, HPC, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(>3000의 분자량을 갖는 PEG)을 포함한다. 수불용성 폴리머 대 수용성 폴리머는 일반적으로, 95:5 내지 60:40, 바람직하게는 80:20 내지 65:35로 다양할 수 있다. 일부 구현예에서, AMBERLITETM IRP69 수지가 연장-방출 담체로서 사용된다. AMBERLITETM IRP69는 양이온성 (염기성) 물질들을 위한 담체로서 적당한, 불용성, 강산성, 나트륨형태 양이온 교환수지이다. 다른 구현예에서, DUOLITETM AP143/1093 수지는 연장-방출 담체로서 사용된다. DUOLITETM AP143/1093은 음이온성 (산성) 물질들을 위한 담체로서 적당한, 불용성, 강염기성, 음이온 교환수지이다. 약물 담체로서 사용될때, AMBERLITETM IRP69 또는/및 DUOLITETM AP143/1093 수지는 불용성 폴리머 기질 상에 약제들을 결합시키기 위한 수단을 제공한다. 연장-방출은 수지-약물 복합체(약물 수지산염)의 형성을 통해 이루어진다. 약물은 고전해질 농도로 약물이 평형에 도달함에 따라 생체내 수지로부터 방출되며, 이는 위장관을 대표한다. 보다 소수성인 약물들은 양이온 교환시스템의 방향족 구조와의 소수성 상호작용때문에, 보다 느린 속도로 수지로부터 보통 용출할 것이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여를 위해 배합된다. 경구 투여형태들은 예를 들면, 정제들, 캡슐들 및 당의정을 포함하며, 캡슐화되거나 되지 않을 수 있는, 복수의 과립들, 비드들, 분말들 또는 펠릿들을 포함할 수 있다. 정제들 및 캡슐들은 가장 간편한 경구 투여형태들을 대표하며, 이 경우 고형의 약학적 담체들이 사용된다.
지연-방출 제형에서, 하나 이상의 장벽 코팅들이 펠릿, 정제 또는 캡슐들에 도포되어, 약물이 소장으로 느리게 용해되고 수반되게 방출되는 것을 용이하게 할 수 있다. 일반적으로, 장벽 코팅은 치료 조성물 또는 활성 코어를 감싸는, 둘러싸는, 또는 주위에 층 또는 막을 형성하는 하나 이상의 폴리머들을 함유한다. 일부 구현예에서, 활성제들은 투여후 예정된 시간에 지연-방출을 제공하기 위해 제형내에 전달된다. 지연은 약 10분 이하, 약 20분 이하, 약 30분 이하, 약 1시간 이하, 약 2시간 이하, 약 3시간 이하, 약 4시간 이하, 약 5시간 이하, 약 6시간 이하, 또는 그 이상일 수 있다.
다른 및 구별되는 방출 프로필들을 생성하기 위해, 활성제들을 함유하는 과립들, 비드들, 분말들 또는 펠릿들, 정제들, 캡슐들 또는 이들의 조합들에 여러개의 코팅 기술들이 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 단일 코팅층을 함유하는 정제 또는 캡슐 형태이다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 다중 코팅층들을 함유하는 정제 또는 캡슐 형태로 되어 있다. 일부 구현예에서, 본원의 약학적 조성물은 유효 성분의 100%를 연장-방출 또는 지연된 연장-방출하기 위해 배합된다.
다른 구현예에서, 본원의 약학적 조성물은 투여후 2시간내에 방출되는 "즉시-방출" 성분 및 2~12시간의 시간동안 방출되는 "연장-방출" 성분에 의해 특징화되는 2-단계 연장-방출 또는 지연된 2-단계 연장-방출을 위해 배합된다. 일부 구현예에서, "즉시-방출" 성분은 활성제(들)의 총 투여량의 약 1~90%를 제공하며, "연장-방출" 성분은 약학적 제형에 의해 전달되는 활성제(들)의 총 투여량의 10~99%를 제공한다. 예를 들면, 즉시-방출 성분은 약학적 제형에 의해 전달되는 활성제(들)의 총 투여량의 약 10~90%, 또는 약 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%를 제공할 수 있다. 연장-방출 성분은 제형에 의해 전달되는 활성제(들)의 총 투여량의 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 제공한다. 일부 구현예들에서, 즉시-방출 성분 및 연장-방출 성분은 동일한 유효성분을 함유한다. 다른 구현예들에서, 즉시-방출 성분 및 연장-방출 성분은 상이한 유효 성분들(예를 들면, 한 성분내 하나의 PG 경로 억제제 및 다른 성분내 다른 PG 경로 억제제)을 함유한다. 일부 구현예들에서, 즉시-방출 성분 및 연장-방출 성분 각각은 PG 경로 억제제 및, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세타미노펜으로 구성된 그룹으로부터 선택된 진통제를 함유한다. 다른 구현예들에서, 즉시-방출 성분 및/또는 연장-방출 성분은 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 포스포디에스터라제 타입의 억제제(PDE 5 억제제) 및 졸피뎀으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 활성제들을 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 PG 경로 억제제들, 진통제들, 항무스카린제들, 항이뇨제들, 진경제들, PDE 5 억제제들 및 졸피뎀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 복수의 유효 성분들을 포함한다. 항무스카린제들의 예들은 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 페소테로딘, 톨테로딘, 트로스퓸, 아트로핀 및 삼환식 항우울제들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. 항이뇨제들의 예들은 항이뇨 호르몬(ADH), 안지오텐신 II, 알도스테론, 바소프레신, 바소프레신 유사체들(예를 들면, 데스모프레신 아르기프레신, 라이프레신, 펠리프레신, 오르니프레신, 테를리프레신); 바소프레신 수용체 작용물질, 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP) 및 C-타입 나트륨이뇨 펩티드(CNP) 수용체(즉, NPR1, NPR2 및 NPR3) 길항물질들(예를 들면, HS-142-1, 이사틴, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], 아난틴, 스트렙토마이세스 코엘루레슨스로부터의 환형 펩티드 및 3G12 모노클론 항체); 소마토스테틴 타입 2 수용체 길항물질들(예를 들면, 소마토스테틴), 이들의 약학적-허용가능한 유도체들 및 유사체들, 염들, 수화물들, 및 용매화물들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. 진경제들의 예들은 카리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 시클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로니딘 유사체, 및 단트롤렌을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. PDE 5 억제제들의 예들은 타달라필, 실데나필 및 바르데나필을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 PG 경로 억제제들, 및 (2) 진통제, 항무스카린제들, 항이뇨제들, 진경제들, PDE 5 억제제들 및 졸피뎀으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 유효 성분들을 포함하는 복수의 유효 성분들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 복수의 유효 성분들은 즉시-방출을 위해 배합된다. 다른 구현예에서, 복수의 유효 성분들은 연장-방출을 위해 배합된다. 다른 구현예에서, 복수의 유효 성분들은 지연-방출을 위해 배합된다. 다른 구현예들에서, 복수의 유효 성분들은 즉시-방출 및 연장-방출(예를 들면, 각 유효성분의 제1 부분은 즉시-방출을 위해 배합되며, 및 각 유효 성분의 제2 부분은 연장-방출을 위해 배합됨) 모두를 위해 배합된다. 또다른 구현예들에서, 복수의 유효 성분들 중 일부는 즉시-방출을 위해 배합되며, 복수의 유효 성분들 중 일부는 연장-방출을 위해 배합된다(예를 들면, 유효 성분들 A, B, C는 즉시-방출을 위해 배합되며, 유효 성분들 C 및 D는 연장-방출을 위해 배합된다). 일부 다른 구현예들에서, 복수의 유효성분들은 지연-연장-방출을 위해 배합된다.
특정 구현예들에서, 약학적 조성물은 즉시-방출 성분 및 연장-방출 성분을 포함한다. 즉시-방출 성분은 PG 경로 억제제들, 진통제들, 항무스카린제들, 항이뇨제들, 진경제들, PDE 5 억제제들 및 졸피뎀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유효 성분들을 포함할 수 있다. 연장-방출 성분은 PG 경로 억제제들, 진통제들, 항무스카린제들, 항이뇨제들, 진경제들, PDE 5 억제제들 및 졸피뎀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유효 성분들을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 즉시-방출 성분 및 연장-방출 성분은 정확하게 동일한 유효 성분들을 가진다. 다른 구현예들에서, 즉시-방출 성분 및 연장-방출 성분은 상이한 유효 성분들을 가진다. 또다른 구현예에서, 즉시-방출 성분 및 연장-방출 성분은 하나 이상의 통상의 유효 성분들을 가진다. 일부 다른 구현예들에서, 즉시-방출 성분 및/또는 연장-방출 성분은 장내 코팅과 같은 지연-방출 코팅에 의해 추가 코팅된다. 다른 구현예들에서, 약학적 조성물은 각각 상이한 연장-방출 프로필을 제공하는, 2개의 연장-방출 성분들로서 배합된 둘 이상의 유효 성분들을 포함한다. 예를 들면, 제1 연장-방출 성분은 제1 방출 속도로 제1 유효 성분을 방출하며, 제2 연장-방출 성분은 제2 방출 속도로 제2 유효 성분을 방출한다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 즉시-방출 성분 및 지연-방출 성분을 포함한다. 다른 구현예들에서, 약학적 조성물은 각각 상이한 지연-방출 프로필을 제공하는, 2개의 지연-방출 성분들로서 배합된 둘 이상의 유효 성분들을 포함한다. 예를 들면, 제1 지연-방출 성분은 제1 시간 지점에서 제1 유효 성분을 방출하고, 제2 지연-방출 성분이 제2 시간 지점에서 제2 유효 성분을 방출한다.
조합된 방출 프로필 제형내 성분들(예를 들면, 즉시-방출 성분 및 연장-방출 성분의 조합, 즉시-방출 성분 및 지연-방출 성분의 조합, 즉시-방출 성분, 지연-방출 성분 및 연장-방출 성분의 조합, 둘 이상의 지연-방출 성분들의 조합, 또는 둘 이상의 연장-방출 성분들의 조합을 갖는 제형들)은 동일한 유효 성분(들) 또는 상이한 유효 성분(들)을 함유할 수 있다. 일부 구현예들에서, 즉시-방출 성분은 약학적 제형에 의해 전달되는 활성제(들)의 총 투여량의 약 1% 내지 약 80%를 제공할 수 있다. 일부 구현예들에서, 조합된 방출 프로필 제형은 즉시-방출 성분을 함유하며, 즉시-방출 성분은 제형에 의해 전달되는 각 유효 성분의 총 투여량의 약 1% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90%를 제공한다. 대체 구현예들에서, 즉시-방출 성분은 제형에 의해 전달되는 각 성분의 총 투여량의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이하를 제공한다.
일부 구현예들에서, 약학적 제형은 하나 이상의 비활성 입자들로 조성된 활성 코어를 포함하며, 각각은 예를 들면, 당업자들에게 공지된 유동층 기술들 또는 다른 방법론들을 사용하여, 예를 들면 약물-함유 필름-형성 조성물의 형태로 약물에 의해 그의 표면이 코팅된 비드, 펠릿, 필(pill), 과립 입자, 미세캡슐, 마이크로스피어, 마이크로과립, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 형태로 되어 있다. 비활성 입자는 거의 용해되지 않은 채로 남아있기에 충분히 큰 조건하에, 다양한 크기를 가질 수 있다. 대안적으로, 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 폴리머 조성물의 과립화 및 밀링 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다.
코어내 약물의 양은 필요한 투여량에 따라 다를 것이며, 일반적으로 약 5 내지 90중량%로 다양하다. 일반적으로, 활성 코어 상의 폴리머 코팅은 필요한 방출 프로필의 지체 시간 및 타입 및/또는 선택된 폴리머들 및 코팅 용매들에 따라 다른, 코팅된 입자의 중량기준부 약 1 내지 50중량%일 것이다. 당업자들은 원하는 투여량을 얻기 위해, 코어 상에 코팅하거나 코어에 포함시키기 위해 약물의 적당한 양을 선택할 수 있을 것이다. 한 구현예에서, 비활성 코어는 탄산 칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산, 약물의 방출을 용이하게 하기 위해 약물의 미세 환경을 변경시키는 I.와 같은 당 스피어 또는 버퍼 결정 또는 캡슐화 버퍼 결정일 수 있다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 수불용성 폴리머 및 장내 폴리머의 혼합물에 의해, 비드와 같은 수용성/분산성 약물-함유 입자를 코팅함으로써 형성된 지연-방출 성분을 포함하며, 상기 수불용성 폴리머 및 장내 폴리머는 4:1 내지 1:1의 중량비로 존재할 수 있으며, 및 코팅들의 총 중량은 코팅된 비드들의 총중량 기준부 10 내지 60중량%이다. 약물층 비드들은 에틸셀룰로스의 내부 용해속도 조절막을 선택적으로 포함할 수 있다. 폴리머막의 내부 및 외부 층들의 각 중량들 뿐만 아니라 외부 층의 조성은 주어진 활성을 위한 원하는 24시간 주기 리듬 방출 프로필들을 달성하기 위해 최적화되어 있으며, 이는 생체외/생체내 상관관계들에 기초하여 예측된다.
다른 구현예들에서, 이 제형들은 예를 들면, 용해속도 조절 폴리머막이 없는 즉시-방출 약물-함유 입자들 및 경구 투여후 2~4시간의 지체 시간을 나타내는 지연 방출 비드들의 혼합물을 포함하며, 이는 2-펄스 방출 프로필을 제공한다. 또다른 구현예들에서, 제형들은 지연-방출 비드들의 두 타입들의 혼합물: 1~3시간의 지체 시간을 나타내는 제1 타입 및 4~6시간의 지체 시간을 나타내는 제2 타입을 포함한다. 또다른 구현예들에서, 제형들은 방출 비드들의 두 타입들의 혼합물: 즉시-방출을 나타내는 제1 타입 및 연장-방출후 1~4시간의 지체 시간을 나타내는 제2 타입을 포함한다.
일부 구현예들에서, 제형들은 유효성분(들)의 부분(예를 들면, 10-80%)이 투여후 즉시 방출되거나 2시간 이내에 방출되고, 나머지가 연장된 시간(예를 들면, 2-24시간에 걸쳐)동안 방출되도록 하는 방출 프로필로 디자인된다. 다른 구현예들에서, 제형들은 하나의 유효 성분(예를 들면, 진통제)이 투여후 즉시 방출되거나 2시간 이내에 방출되고, 하나 이상의 다른 유효 성분들(예를 들면, PG 경로 억제제)이 연장된 시간(예를 들면, 2~24시간에 걸쳐)동안 방출되도록 하는 방출 프로필로 디자인된다.
약학적 조성물은 매일 투여되거나, 필요에 따라 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 경구로, 정맥내로 또는 근육내로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예들에서, 약학적 조성물은 경구 투여된다. 다른 구현예들에서, 약학적 조성물은 요로를 통한 역행 관류에 의해 투여된다. 다른 구현예들에서, 약학적 조성물은 방광 근육으로 직접 주사하여 투여된다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 매일, 일2회, 일3회 투여된다. 다른 구현예들에서, 약학적 조성물은 격일제로, 3일마다, 4일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 매월, 2개월마다, 또는 3개월마다 투여된다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 자기 전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 취침전 약 2시간이내에, 바람직하게는 취침전 약 1시간이내에 투여된다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 취침전 약 2~4시간에 투여된다. 추가의 구현예에서, 약학적 조성물은 취침전 적어도 4시간에 투여된다.
즉시-방출 성분, 연장-방출 성분, 지연-방출 성분 또는 지연-연장-방출 성분내 유효 성분(들)의 적당한 투여량("치료적으로 유효한 양")은 예를 들면, 질환의 심각도 및 과정, 투여 방법, 특정 성분(들)의 생체유용성, 환자의 연령 및 체중, 환자의 임상 병력 및 활성제(들)에 대한 반응, 의사의 재량 등에 따라 다를 것이다.
일반적인 과제에 따라, 즉시-방출 성분, 지연-방출 성분, 연장-방출 성분 또는 지연-연장-방출 성분내 PG 경로 억제제(들)의 치료적으로 유효한 양은 1회 이상의 투여로 약 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일의 범위로 투여된다. 일부 구현예들에서, 단일 투여량 또는 복수 투여량으로 매일 투여되는 각 활성제의 범위는 약 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎍/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎍/㎏ 체중/일, 1㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎍/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 10㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 10㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 또는 30㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일이다.
일반적인 과제에 따라, 즉시-방출 성분, 지연-방출 성분, 연장-방출 성분 또는 지연-연장-방출 성분내 진통제(들)의 치료적으로 유효한 양은 1회 이상의 투여로 약 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일의 범위로 투여된다. 일부 구현예들에서, 단일 투여량 또는 복수 투여량으로 매일 투여되는 각 활성제의 범위는 약 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 10㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎍/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 30㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎍/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 100㎍/㎏ 체중/일 내지 약 300㎍/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 300㎍/㎏ 체중/일 내지 약 1㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 1㎎/㎏ 체중/일 내지 약 3㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 3㎎/㎏ 체중/일 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일, 10㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 10㎎/㎏ 체중/일 내지 약 30㎎/㎏ 체중/일, 또는 30㎎/㎏ 체중/일 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일이다.
본원에 설명된 진통제(들)은 단일 투여량 또는 1㎎ 내지 2000㎎, 1㎎ 내지 1000㎎, 1㎎ 내지 300㎎, 1㎎ 내지 100㎎, 1㎎ 내지 30㎎, 1㎎ 내지 10㎎, 1㎎ 내지 3㎎, 3㎎ 내지 2000㎎, 3㎎ 내지 1000㎎, 3㎎ 내지 300㎎, 3㎎ 내지 100㎎, 3㎎ 내지 30㎎, 3㎎ 내지 10㎎, 10㎎ 내지 2000㎎, 10㎎ 내지 1000㎎, 10㎎ 내지 300㎎, 10㎎ 내지 100㎎, 10㎎ 내지 30㎎, 30㎎ 내지 2000㎎, 30㎎ 내지 1000㎎, 30㎎ 내지 300㎎, 30㎎ 내지 100㎎, 100㎎ 내지 2000㎎, 100㎎ 내지 1000㎎, 100㎎ 내지 300㎎, 300㎎ 내지 2000㎎, 300㎎ 내지 1000㎎ 또는 1000㎎ 내지 2000㎎의 조합 투여량 범위로 매일 경구투여하기 위한, 즉시-방출 성분 또는 연장-방출 성분, 지연-방출 성분, 지연-연장-방출 성분 또는 이들의 조합들내에 포함될 수 있다. 예상대로, 투여량은 환자의 질환, 사이즈, 연령, 및 상태에 따라 다를 것이다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 단일 진통제를 포함한다. 한 구현예에서, 단일 진통제는 아스피린이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 이부프로펜이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 나프록센 또는 나프록센 나트륨이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 인도메타신이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 나부메톤이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 아세타미노펜이다.
다른 구현예들에서, 약학적 조성물은 한쌍의 진통제들을 포함한다. 상기 짝지어진 진통제들의 예들은 아세틸살리실산 및 이부프로펜, 아세틸살리실산 및 나프록센 나트륨, 아세틸살리실산 및 나부메톤, 아세틸살리실산 및 아세타미노펜, 아세틸살리실산 및 인도메타신, 이부프로펜 및 나프록센 나트륨, 이부프로펜 및 나부메톤, 이부프로펜 및 아세타미노펜, 이부프로펜 및 인도메타신, 나프록센, 나프록센 나트륨 및 나부메톤, 나프록센 나트륨 및 아세타미노펜, 나프록센 나트륨 및 인도메탄신, 나부메톤 및 아세타미노펜, 나부메톤 및 인도메탄신, 및 아세타미노펜 및 인도메탄신을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. 상기 짝지어진 진통제들은 0.1:1 내지 10:1, 0.2:1 내지 5:1 또는 0.3:1 내지 3:1 범위의 중량비로 혼합된다. 한 구현예에서, 상기 짝지어진 진통제들은 1:1의 중량비로 혼합된다.
일부 다른 구현예들에서, 본원의 약학적 조성물은 하나 이상의 항무스카린제들을 추가로 포함한다. 항무스카린제들의 예들은 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 페소테로딘, 톨테로딘, 트로스퓸, 아트로핀, 및 삼환식 항우울제들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. 항무스카린제의 1일 투여량은 1㎍ 내지 300㎎, 1㎍ 내지 100㎎, 1㎍ 내지 30㎎; 1㎍ 내지 10㎎, 1㎍ 내지 3㎎, 1㎍ 내지 1㎎, 1㎍ 내지 300㎍, 1㎍ 내지 100㎍, 1㎍ 내지 30㎍, 1㎍ 내지 10㎍, 1㎍ 내지 3㎍, 3㎍ 내지 100㎎, 3㎍ 내지 100㎎, 3㎍ 내지 30㎎; 3㎍ 내지 10㎎, 3㎍ 내지 3㎎, 3㎍ 내지 1㎎, 3㎍ 내지 300㎍, 3㎍ 내지 100㎍, 3㎍ 내지 30㎍, 3㎍ 내지 10㎍, 10㎍ 내지 300㎎, 10㎍ 내지 100㎎, 10㎍ 내지 30㎎; 10㎍ 내지 10㎎, 10㎍ 내지 3㎎, 10㎍ 내지 1㎎, 10㎍ 내지 300㎍, 10㎍ 내지 100㎍, 10㎍ 내지 30㎍, 30㎍ 내지 300㎎, 30㎍ 내지 100㎎, 30㎍ 내지 30㎎; 30㎍ 내지 10㎎, 30㎍ 내지 3㎎, 30㎍ 내지 1㎎, 30㎍ 내지 300㎍, 30㎍ 내지 100㎍, 100㎍ 내지 300㎎, 100㎍ 내지 100㎎, 100㎍ 내지 30㎎; 100㎍ 내지 10㎎, 100㎍ 내지 3㎎, 100㎍ 내지 1㎎, 100㎍ 내지 300㎍, 300㎍ 내지 300㎎, 300㎍ 내지 100㎎, 300㎍ 내지 30㎎; 300㎍ 내지 10㎎, 300㎍ 내지 3㎎, 300㎍ 내지 1㎎, 1㎎ 내지 300㎎, 1㎎ 내지 100㎎, 1㎎ 내지 30㎎, 1㎎ 내지 3㎎, 3㎎ 내지 300㎎, 3㎎ 내지 100㎎, 3㎎ 내지 30㎎, 3㎎ 내지 10㎎, 10㎎ 내지 300㎎, 10㎎ 내지 100㎎, 10㎎ 내지 30㎎, 30㎎ 내지 300㎎, 30㎎ 내지 100㎎ 또는 100㎎ 내지 300㎎의 범위내에 있다.
일부 다른 구현예들에서, 본원의 약학적 조성물은 하나 이상의 항이뇨제들을 추가로 포함한다. 항이뇨제들의 예들은 항이뇨 호르몬(ADH), 안지오텐신 II, 알도스테론, 바소프레신, 바소프레신 유사체들(예를 들면, 데스모프레신, 아르기프레신, 리프레신, 펠리프레신, 오르니프레신, 및 테를리프레신), 바소프레신 수용체 작용물질, 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP) 및 C-타입 나트륨이뇨 펩티드(CNP) 수용체(즉, NPR1, NPR2, 및 NPR3) 길항물질들(예를 들면, HS-142-1, 이사틴, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], 아난틴, 스트렙토마이세스 코에룰레센스로부터의 환형 펩티드, 및 3G12 모노클론 항체), 소마토스테틴 타입 2 수용체 길항물질(예를 들면, 소마토스테틴), 그의 약학적으로 허용가능한 유도체들, 및 유사체들, 염들, 수화물들 및 용매화물들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. 일부 구현예들에서, 하나 이상의 항이뇨제들은 데스모프레신을 포함한다. 다른 구현예들에서, 하나 이상의 항이뇨제들은 데스모프레신이다. 항이뇨제의 1일 투여량은 1㎍ 내지 300㎎, 1㎍ 내지 100㎎, 1㎍ 내지 30㎎; 1㎍ 내지 10㎎, 1㎍ 내지 3㎎, 1㎍ 내지 1㎎, 1㎍ 내지 300㎍, 1㎍ 내지 100㎍, 1㎍ 내지 30㎍, 1㎍ 내지 10㎍, 1㎍ 내지 3㎍, 3㎍ 내지 100㎎, 3㎍ 내지 100㎎, 3㎍ 내지 30㎎; 3㎍ 내지 10㎎, 3㎍ 내지 3㎎, 3㎍ 내지 1㎎, 3㎍ 내지 300㎍, 3㎍ 내지 100㎍, 3㎍ 내지 30㎍, 3㎍ 내지 10㎍, 10㎍ 내지 300㎎, 10㎍ 내지 100㎎, 10㎍ 내지 30㎎; 10㎍ 내지 10㎎, 10㎍ 내지 3㎎, 10㎍ 내지 1㎎, 10㎍ 내지 300㎍, 10㎍ 내지 100㎍, 10㎍ 내지 30㎍, 30㎍ 내지 300㎎, 30㎍ 내지 100㎎, 30㎍ 내지 30㎎; 30㎍ 내지 10㎎, 30㎍ 내지 3㎎, 30㎍ 내지 1㎎, 30㎍ 내지 300㎍, 30㎍ 내지 100㎍, 100㎍ 내지 300㎎, 100㎍ 내지 100㎎, 100㎍ 내지 30㎎; 100㎍ 내지 10㎎, 100㎍ 내지 3㎎, 100㎍ 내지 1㎎, 100㎍ 내지 300㎍, 300㎍ 내지 300㎎, 300㎍ 내지 100㎎, 300㎍ 내지 30㎎; 300㎍ 내지 10㎎, 300㎍ 내지 3㎎, 300㎍ 내지 1㎎, 1㎎ 내지 300㎎, 1㎎ 내지 100㎎, 1㎎ 내지 30㎎, 1㎎ 내지 3㎎, 3㎎ 내지 300㎎, 3㎎ 내지 100㎎, 3㎎ 내지 30㎎, 3㎎ 내지 10㎎, 10㎎ 내지 300㎎, 10㎎ 내지 100㎎, 10㎎ 내지 30㎎, 30㎎ 내지 300㎎, 30㎎ 내지 100㎎ 또는 100㎎ 내지 300㎎의 범위내에 있다.
다른 구현예들에서, 본원의 약학적 조성물은 하나 이상의 진경제들을 추가로 포함한다. 진경제들의 예들은 카리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 시클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로니딘 유사체, 및 단트롤렌을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 일부 구현예들에서, 진경제들은 0.1㎎ 내지 1000㎎, 0.1㎎ 내지 300㎎, 0.1㎎ 내지 100㎎, 0.1㎎ 내지 30㎎, 0.1㎎ 내지 10㎎, 0.1㎎ 내지 3㎎, 0.1㎎ 내지 1㎎, 0.1㎎ 내지 0.3㎎, 0.3㎎ 내지 1000㎎, 0.3㎎ 내지 300㎎, 0.3㎎ 내지 100㎎, 0.3㎎ 내지 30㎎, 0.3㎎ 내지 10㎎, 0.3㎎ 내지 3㎎, 0.3㎎ 내지 1㎎, 1㎎ 내지 1000㎎, 1㎎ 내지 300㎎, 1㎎ 내지 100㎎, 1㎎ 내지 30㎎, 1㎎ 내지 10㎎, 1㎎ 내지 3㎎, 3㎎ 내지 1000㎎, 3㎎ 내지 300㎎, 3㎎ 내지 100㎎, 3㎎ 내지 30㎎, 3㎎ 내지 10㎎, 10㎎ 내지 1000㎎, 10㎎ 내지 300㎎, 10㎎ 내지 100㎎, 10㎎ 내지 30㎎, 30㎎ 내지 1000㎎, 30㎎ 내지 300㎎, 30㎎ 내지 100㎎, 100㎎ 내지 1000㎎, 100㎎ 내지 300㎎, 또는 300㎎ 내지 1000㎎의 1일 투여량으로 사용된다.
다른 구현예들에서, 본원의 약학적 조성물은 하나 이상의 PDE 5 억제제들을 추가로 포함한다. PDE 5 억제제들의 예들은 타달라필, 실데나필 및 바르데나필을 포함하지만, 여기에 국한되지는 않는다. 일부 구현예들에서, 하나 이상의 PDE 5 억제제들은 타달라필을 포함한다. 다른 구현예들에서, 하나 이상의 PDE 5 억제제들은 타달라필이다. 일부 구현예들에서, PDE 5 억제제는 0.1㎎ 내지 1000㎎, 0.1㎎ 내지 300㎎, 0.1㎎ 내지 100㎎, 0.1㎎ 내지 30㎎, 0.1㎎ 내지 10㎎, 0.1㎎ 내지 3㎎, 0.1㎎ 내지 1㎎, 0.1㎎ 내지 0.3㎎, 0.3㎎ 내지 1000㎎, 0.3㎎ 내지 300㎎, 0.3㎎ 내지 100㎎, 0.3㎎ 내지 30㎎, 0.3㎎ 내지 10㎎, 0.3㎎ 내지 3㎎, 0.3㎎ 내지 1㎎, 1㎎ 내지 1000㎎, 1㎎ 내지 300㎎, 1㎎ 내지 100㎎, 1㎎ 내지 30㎎, 1㎎ 내지 10㎎, 1㎎ 내지 3㎎, 3㎎ 내지 1000㎎, 3㎎ 내지 300㎎, 3㎎ 내지 100㎎, 3㎎ 내지 30㎎, 3㎎ 내지 10㎎, 10㎎ 내지 1000㎎, 10㎎ 내지 300㎎, 10㎎ 내지 100㎎, 10㎎ 내지 30㎎, 30㎎ 내지 1000㎎, 30㎎ 내지 300㎎, 30㎎ 내지 100㎎, 100㎎ 내지 1000㎎, 100㎎ 내지 300㎎, 또는 300㎎ 내지 1000㎎의 1일 투여량으로 사용된다.
일부 다른 구현예들에서, 본원의 약학적 조성물은 졸피뎀을 추가로 포함한다. 졸피뎀의 1일 투여량은 100㎍ 내지 100㎎, 100㎍ 내지 30㎎, 100㎍ 내지 10㎎, 100㎍ 내지 3㎎, 100㎍ 내지 1㎎, 100㎍ 내지 300㎍, 300㎍ 내지 100㎎, 300㎍ 내지 30㎎, 300㎍ 내지 10㎎, 300㎍ 내지 3㎎, 300㎍ 내지 1㎎, 1㎎ 내지 100㎎, 1㎎ 내지 30㎎, 1㎎ 내지 10㎎, 1㎎ 내지 3㎎, 10㎎ 내지 100㎎, 10㎎ 내지 30㎎, 또는 30㎎ 내지 100㎎의 범위이다.
항무스카린제들, 항이뇨제들, 진경제들, 졸피뎀 및/또는 PDE 5 억제제들은 즉시-방출, 연장-방출, 지연 방출, 지연-연장-방출 또는 이들의 조합들을 위해, 약학적 조성물내에 단독으로, 또는 다른 유효성분(들)과 함께 배합될 수 있다.
특정 구현예들에서, 약학적 조성물은 연장된 방출을 위해 배합되며, (1) 세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 나부메톤, 아세타미노펜 및 인도메탄신으로 구성된 그룹으로부터 선택된 진통제 및 (2) PDE 5 억제제, 예컨대 타달라필을 포함한다.
약학적 조성물은 정제, 캡슐, 당의정, 분말, 과립, 액체, 겔 또는 에멀젼 형태로 배합될 수 있다. 상기 액체, 겔 또는 에멀젼은 네이키드 형태로 피험자에 의해 소화될 수 있거나, 캡슐내에 함유될 수 있다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 단일 진통제 및 단일 PDE 5 억제제를 포함한다. 한 구현예에서, 단일 진통제는 아스피린이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 이부프로펜이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 나프록센 또는 나프록센 나트륨이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 인도메타신이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 나부메톤이다. 다른 구현예에서, 단일 진통제는 아세타미노펜이다. 다른 구현예에서, 단일 PDE 5 억제제는 타달라필이다. 진통제 및 PDE 5 억제제는 상기 설명된 범위의 투여량으로 제공될 수 있다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 10-1000㎎, 10-800㎎, 10-600㎎, 10-500㎎, 10-400㎎, 10-300㎎, 10-250㎎, 10-200㎎, 10-150㎎, 10-100㎎, 30-1000㎎, 30-800㎎, 30-600㎎, 30-500㎎, 30-400㎎, 30-300㎎, 30-250㎎, 30-200㎎, 30-150㎎, 30-100㎎, 100-1000㎎, 100-800㎎, 100-600㎎, 100-400㎎, 100-250㎎, 300-1000㎎, 300-800㎎, 300-600㎎, 300-400㎎, 400-1000㎎, 400-800㎎, 400-600㎎, 600-1000㎎, 600-800㎎ 또는 800-1000㎎의 양으로 개별적으로 또는 조합하여, 하나 이상의 진통제들을 포함하며, 상기 조성물은 하나 이상의 진통제들이 2~12시간 또는 5~8시간동안 연속하여 방출되는 방출 프로필을 갖는 연장 방출을 위해 배합된다.
일부 구현예들에서, 조성물은 하나 이상의 진통제들의 적어도 90%가 2~12시간 또는 5~8시간동안 연속하여 방출되는 방출 프로필을 갖는 연장 방출을 위해 배합된다.
일부 구현예들에서, 조성물은 하나 이상의 진통제들이 5, 6, 7, 8, 10 또는 12시간동안 연속하여 방출되는 방출 프로필을 갖는 연장 방출을 위해 배합된다. 일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 졸피뎀 또는 PDE 5 억제제를 추가로 포함한다.
다른 구현예들에서, 조성물은 진통제가 2~12시간 또는 5~8시간동안 일정한 속도로 방출되는 방출 프로필을 갖는 연장-방출을 위해 배합된다. 다른 구현예들에서, 조성물은 진통제가 5, 6, 7, 8, 10 또는 12시간동안 일정한 속도로 방출되는 방출 프로필을 갖는 연장 방출을 위해 배합된다. 본원에 사용된 "시간동안 일정한 속도로"는 주어진 시간동안 임의의 지점에서의 방출 속도가 주어진 시간동안 평균 방출 속도의 30% - 300% 이내에 있는 방출 프로필로 정의된다. 예를 들면, 아스피린 80㎎이 8시간동안 일정한 속도로 방출된다면, 평균 방출 속도는 이 시간동안 10㎎/hr이며, 이 시간동안 임의의 시간에 실제 방출 속도는 3㎎/hr 내지 30㎎/hr(즉, 8시간동안 10㎎/hr의 평균 방출속도의 30% - 300% 이내)의 범위내에 있다. 일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 졸피뎀 또는 PDE 5 억제제를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 나프록센, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세타미노펜으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 진통제는 아세타미노펜이다. 약학적 조성물은 단일 투여량중 약물의 총량이 즉시 방출 제형과 비교하여 감소되도록 혈중 유효 약물농도를 유지하기 위해, 소량의 진통제를 일정하게 방출하기 위해 배합된다.
일부 다른 구현예들에서, 약학적 조성물은 10-1000㎎, 10-800㎎, 10-600㎎, 10-500㎎, 10-400㎎, 10-300㎎, 10-250㎎, 10-200㎎, 10-150㎎, 10-100㎎, 30-1000㎎, 30-800㎎, 30-600㎎, 30-500㎎, 30-400㎎, 30-300㎎, 30-250㎎, 30-200㎎, 30-150㎎, 30-100㎎, 100-1000㎎, 100-800㎎, 100-600㎎, 100-400㎎, 100-250㎎, 300-1000㎎, 300-800㎎, 300-600㎎, 300-400㎎, 400-1000㎎, 400-800㎎, 400-600㎎, 600-1000㎎, 600-800㎎ 또는 800-1000㎎의 양으로 개별적으로 또는 조합하여, 하나 이상의 진통제(들)을 포함하며, 상기 진통제(들)은 진통제(들) 중 20-60%가 투여후 2시간이내에 방출되고, 나머지가 2~12시간 또는 5~8시간동안 연속하여, 또는 일정한 속도로 방출되는 2-단계 방출 프로필을 특징으로 하는, 연장 방출을 위해 배합된다. 또다른 구현예에서, 진통제(들)은 진통제(들) 중 20, 30, 40, 50 또는 60%가 투여 2시간 이내에 방출되고, 나머지가 2~12시간 또는 5~8시간동안 연속하여, 또는 일정한 속도로 방출되는 2-단계 방출 프로필을 갖는 연장-방출을 위해 배합된다. 한 구현예에서, 진통제(들)은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 나프록센, 인도메타신, 나푸메톤 및 아세타미노펜으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 진통제는 아세타미노펜이다. 다른 구현예에서, 진통제는 아세타미노펜이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 졸피뎀 및/또는 PDE 5 억제제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제, 졸피뎀 및/또는 PDE 5 억제제는 즉시-방출을 위해 배합된다.
본원의 다른 측면은 약물 내성이 생기는 것을 막기 위해 대안적으로, 필요로 하는 피험자에게 둘 이상의 PG 경로 억제제들을 투여함으로써, 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 이 방법은 제1 시간동안 제1 PG 경로 억제제를 투여하는 단계 및 제2 시간동안 제2 PG 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 이 방법은 제3 시간동안 제3 PG 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 제1, 제2, 및 제3 PG 경로 억제제들은 서로 다르며, 즉시-방출, 연장-방출, 지연-방출 또는 이들의 조합들을 위해 배합될 수 있다.
본원의 다른 측면은 이뇨제를 필요로 하는 사람에게 투여하고, 그후 본원의 약학적 조성물을 투여하여, 야뇨증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이뇨제를 투여하고, 투여 6시간이내에 이뇨 효과를 갖도록 배합되고, 취침전 적어도 8 또는 7시간에 투여된다. 본원의 약학적 조성물은 연장-방출 또는, 지연된, 연장-방출을 위해 배합되며, 취침전 2시간이내에 투여된다.
이뇨제들의 예들은 산성화 염들, 예컨대 CaCl2 및 NH4Cl; 아르기닌 바소프레신 수용체 2 길항물질들, 예컨대 암포테리신 B 및 시트르산리튬; 아쿠아레틱(aquaretic), 예컨대 미역취 및 노간주나무; Na-H 교환기 길항물질, 예컨대 도파민; 탄산 탈수소효소 억제제, 예컨대 아세타졸아미드 및 도르졸아미드; 루프 이뇨제, 예컨대 뷰메타나이드, 에타크린산, 퓨로세마이드 및 토르세마이드; 삼투 이뇨제, 예컨대 글루코스 및 만니톨; 칼륨-보전 이뇨제, 예컨대 아밀로라이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 칼륨 칸레노에이트; 티아지드, 예컨대 벤드로플루메티아지드 및 히드로클로로티아지드; 및 크산틴, 예컨대 카페인, 테오필린 및 테오브로민을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
본원의 다른 측면은 필요로 하는 피험자에게 본원의 유효량의 약학적 조성물 및 유효량의 보툴리늄 독소를 투여하는 단계를 포함하는, 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예들에서, 보툴리늄 독소는 방광 근육으로 주사에 의해 투여되고; 본원의 약학적 조성물을 피험자에게 경구투여한다. 일부 구현예들에서, 주사 단계는 부위당 2-10단위들의 주사량으로 방광근육내 5-20개의 부위들에 10-200단위들의 보툴리늄 독소를 주사하는 것을 포함한다. 한 구현예에서, 주사 단계는 부위당 2-10 단위들의 주사량으로 방광근육내 5개의 부위에 보툴리늄 독소를 주사하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 주사 단계는 부위당 2-10단위들의 주사량으로 방광 근육내 10개의 부위들에 보툴리늄 독소를 주사하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 주사 단계는 부위당 2-10단위들의 주사량으로 방광 근육내 15개의 부위들에 보툴리늄 독소를 주사하는 것을 포함한다. 또다른 구현예에서, 주사 단계는 부위당 2-10단위들의 주사량으로 방광 근육내 20개의 부위들에 보툴리늄 독소를 주사하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 주사 단계는 매 3, 4, 6, 8, 10 또는 12개월마다 반복된다.
본 발명은 이하 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되며, 이는 국한의 의미로 간주되어서는 안된다. 본원 전체에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌들, 특허들 및 공개 특허출원들의 내용들은 본원에 참고로 통합된다.
실시예 1: 이부프로펜에 의한 배뇨욕구의 억제
남성 및 여성의 20명의 자원 피험자들을 등록하였으며, 이들은 각각 성급한 배뇨욕구를 경험하여, 적절히 쉬어야 할 충분한 시간동안 취침할 수 있는 능력을 방해받고 있다. 각 피험자는 취침전 단일 투여량으로 이부프로펜 400-800㎎을 섭취하였다. 적어도 14명의 피험자들이 배뇨욕구에 의해 빈번하게 깨지 않았기 때문에 훨씬 양호하게 휴식할 수 있었다고 보고하였다.
여러 피험자들이 밤마다 이부프로펜을 여러 주 사용한 후, 덜 빈번한 배뇨욕구의 잇점을 더이상 인식하지 못했다. 그러나, 상기 모든 피험자들이 투여량 섭취를 수일동안 끊은 후 더 유익했음을 추가로 보고하였다. 보다 최근의 시험은 임의의 지속적인 유익 감소없이, 훨씬 낮은 투여량에서 유사한 결과들이 얻어질 수 있음을 확인하였다.
실시예 2: 염증 및 비-염증 자극에 대한 대식세포 반응에 대한 진통제, 보툴리늄 신경독 및 항무스카린제들의 효과
실험 디자인
본 연구는 COX2 및 프로스타글란딘들(PGE, PGH 등)에 의해 매개된 염증 및 비-염증 자극에 대한 대식세포 반응을 조절하는데 있어서, 진통제 및 항무스카린제들의 투여량 및 시험관내 효과를 측정하도록 디자인된다. 이것은 방광 세포내 염증 및 비-염증 반응기들에 대한 기준선(투여량 및 동역학) 반응들을 성립시킨다. 요컨대, 배양된 세포들이 여러 반응기들의 부재 또는 존재하에, 진통제 및/또는 항무스카린제들에 노출된다.
반응기들은: 지질다당류(LPS), 소염제 및 염증성 자극에 따른 Cox2 유도인자; 카르바콜 또는 아세틸콜린, 비-염증 자극으로서 평활근 수축의 자극인자; 보툴리늄 신경독 A, 양성 대조군으로서 아세틸콜린 방출의 공지 억제제; 및 시클로옥시게나아제(COX1 및 COX2) 및 말단 프로스타글란딘 신타아제에 의해 세포내에 AA, DGLA 또는 EPA의 순차적인 산화후 생성되는, 프로스타글란딘의 전구체로서, 아라키돈산(AA), 감마 리놀렌산(DGLA) 또는 에이코사펜타노산(EPA)을 포함한다.
진통제들은: 살리실레이트, 예컨대 아스피린; 이소-뷰틸-프로판-페놀산 유도체(이부프로펜), 예컨대 애드빌(Advil), 모트린(Motrin), 누프린(Nuprin), 및 메디프렌(Medipren); 나프록센 나트륨, 예컨대 앨리브(Aleve), 아나프록스(Anaprox), 안탤진(Antalgin), 페미낙스 울트라(Feminax Ultra), 플라낙스(Flanax), 인자(Inza), 미돌 연장 릴리프(Midol Extended Relief), 날게신(Nalgesin), 나포신(Naposin), 나프렐란(Naprelan), 나프로게식(Naprogesic), 나프로신(Naprosyn), 나프로신(Naprosyn) 현탁액, EC-나프로신(Naprosyn), 나로신(Narocin), 프록센(Proxen), 신플렉스(Synflex) 및 제노비드(Xenobid); 아세트산 유도체들, 예컨대 인도메타신(인도신(Indocin)); 1-나프탈렌아세트산 유도체들, 예컨대 나부메톤 또는 릴라펜; N-아세틸-파라-아미노페놀(APAP) 유도체들, 예컨대 아세타미노펜 또는 파라세타몰(타이레놀(Tylenol)) 및 셀레콕시브(Celecoxib)를 포함한다.
항무스카린제들은 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신 및 아트로핀을 포함한다.
대식세포들은 단시간(1-2시간) 또는 장시간(24-48시간)에
(1) 다양한 용량으로 단독의 각 진통제.
(2) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(5) 다양한 용량으로 단독의 보툴리늄 신경독 A.
(6) LPS의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(9) 다양한 용량으로 단독의 각 항무스카린제.
(10) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제
에 의해 자극된다.
그후, 세포들은 PGH2; PGE; PGE2; 프로스타시딘; 트롬복산; IL-1β; IL-6; TNF-α의 방출; COX2 활성; cAMP 및 cGMP의 생성; IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX2 mRNA의 생성; 및 CD80, CD86 및 MHC 종류 II 분자들의 표면 발현에 대하여 분석하였다.
재료들 및 방법들
대식세포 세포들
쥐과 RAW264.7 또는 J774 대식세포 세포들(ATCC에서 입수)을 본 연구에 사용하였다. 10% 소태아혈청(FBS), 15mM HEPES, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640을 함유하는 배양 배지내에서 세포들을 유지시켰다. 세포들을 37℃에서 5% CO2 대기하에 배양하고, 주1회 분열(통로들)시켰다
진통제에 의한 대식세포 세포들의 시험관내 처리
RAW264.7 대식세포 세포들을 100㎕의 배양 배지내에서 웰당 1.5×105 세포들의 세포밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포들을 (1) 여러 농도의 진통제(아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 또는 나프록센), (2) 대식세포 세포들에 염증 자극의 반응기인, 여러 농도의 지질다당류(LPS), (3) 비-염증 자극의 반응기인, 여러 농도의 카바콜 또는 아세틸콜린, (4) 진통제 및 LPS, 또는 (5) 진통제 및 카바콜 또는 아세틸콜린에 의해 처리하였다. 요컨대, 진통제들을 FBS-없는 배양 배지(즉, 15mM HEPES, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640)내에 용해하고, 같은 배지에 의한 연속 희석에 의해 원하는 농도로 희석하였다. LPS의 부재하에 진통제에 의해 처리된 세포들에 대하여, FBS-없는 배양 배지내 진통제 용액 50㎕ 및 (살모넬라 티피뮤리움으로부터의) LPS 50㎕를 각 웰에 첨가하였다. 모든 조건들은 2회 시험하였다.
24시간 또는 48시간 배양후, 배양액 상층액 150㎕를 수집하고, 8,000rpm에서 4℃에서 2분간 스핀다운하여, 세포 및 잔해를 제거하고, ELISA에 의한 사이토킨 반응을 분석하기 위해 -70℃에서 저장하였다. 세포들을 수집하고, 500㎕의 인산완충액(PBS)내에서 원심분리(4℃에서 1,500rpm에서 5분)에 의해 세척하였다. 그후, 세포들의 반을 액체 질소에서 급속 동결시키고, -70℃에서 저장하였다. 남은 세포들을 형광 모노클론 항체들로 염색하고, 유동 세포계측법에 의해 분석하였다.
동시-자극 분자발현의 유동 세포계측 분석
유동 세포계측 분석을 위해, 대식세포들을 100㎕의 FACS 버퍼(2% 소혈청 알부민(BSA) 및 0.01% NaN3을 갖는 인산완충식염수(PBS))내에서 희석하고, FITC-콘쥬게이트된 항-CD40, PE-콘쥬게이트된 항-CD80, PE-콘쥬게이트된 항-CD86 항체, 항 MHC 등급 II(1-Ad)PE(BD Bioscience)를 첨가하여, 4℃에서 30분 염색하였다. 그후, 세포들을 300㎕의 FACS 버퍼에서 원심분리(4℃에서 1,500rpm에서 5분)에 의해 세척하였다. 두번째 세척후, 세포들을 200㎕의 FACS 버퍼에 재-현탁시키고, 주어진 마커(단일 포지티브), 또는 마커들의 조합(이중 포지티브)을 발현하는 세포의 백분율을 Accuri C6 유동 세포계측기(BD Biosciences)에 의해 분석하였다.
ELISA에 의한 사이토킨 반응의 분석
진통제, LPS 단독, 또는 LPS와 진통제의 조합에 의해 처리된 대식세포의 배양액내 IL-1β, IL-6 및 TNF-α 반응을 측정하기 위해 사이토킨-특이적 ELISA에 배양액 상층액들을 넣었다. 0.1M 중탄산나트륨 버퍼(pH 9.5)내 100㎍의 항-마우스 IL-6, TNF-α mAbs(BD Biosciences) 또는 IL-1β mAb(R&D Systems)에 의해 Nunc MaxiSorp 면역플레이트(Nunc) 상에서 분석을 수행하였다. PBS(웰 당 200㎕)에 의해 2회 세척한후, 200㎕의 PBS 3% BSA를 각 웰에 첨가하고(블로킹), 그 플레이트를 실온에서 2시간동안 배양하였다. 웰당 200㎕를 첨가하여, 플레이트를 다시 2회 세척하고, 100㎕의 사이토킨 스탠다드 및 배양액 상층액들의 연속 희석액들을 2회 첨가하고, 그 플레이트를 4℃에서 밤새 배양하였다. 최종적으로, 플레이트를 2회 세척하고, 100㎕의 2차 비오티닐레이트 항-마우스 IL-6, TNFα mAbs(BD Biosciences), 또는 IL-1β(R&D Systems), 이후 퍼옥시다제-표지된 염소 항-비오틴 mAb(Vector Laboratories)와 함께 배양하였다. 2,2'-아지노-비스(3)-에틸벤질티아졸린-6-설폰산(ABTS) 기질 및 H 2 O 2 (Sigma)을 첨가하여, 비색 반응이 발생하였으며, Victor® V 멀티라벨 플레이트 리더(PerkinElmer)에 의해 415nm에서 흡광도를 측정하였다.
COX2 활성 및 cAMP 및 cGMP의 생성 측정
배양된 대식세포내 COX2 활성을 순차적인 경쟁적 ELISA(R&D Systems)에 의해 측정한다. cAMP 및 cGMP의 생성은 cAMP 분석 및 cGMP 분석에 의해 측정한다. 이러한 분석법들은 당 분야에서 관례대로 수행된다.
표 1은 공동자극 분자들 CD40 및 CD80의 세포 표면 발현에 미치는 진통제의 효과의 관점에서, Raw 264 대식세포 세포주에 의해 수행된 실험들 및 주요 결과들을 요약한다. 이러한 분자들의 발현은 COX2 및 염증 신호들에 의해 자극되며, 따라서 COX2의 억제의 기능적인 결과들을 측정하기 위해 평가되었다.
표 2에 개시된 바와 같이, 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 최고 투여량(즉, 5×106nM)을 제외하고, 모든 시험된 투여량(즉, 5×105nM, 5×104nM, 5×103nM, 5×102nM, 50nM 및 5nM)에서 대식세포들에 의한 공동-자극 분자들 CD40 및 CD80의 기저 발현을 억제하며, 공동-자극 분자들의 발현을 억제한다기 보다는 개선하는 것으로 나타난다. 도 1A 및 1B에 개시된 바와 같이, CD40 및 CD50 발현에 미치는 상기 억제 효과는 0.05nM만큼 낮은 진통제 투여량에서 관찰되었다(즉, 0.00005μM). 이 결과는 다량의 급성 전달보다 소량의 진통제의 조절 방출이 더 바람직할 수 있음을 지지한다. 실험은 또한, 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센이 CD40 및 CD80의 LPS 유도 발현에 미치는 유사한 억제 효과를 가짐을 보여주었다.
실험 요약
대조군 LPS
살모넬라
티피뮤리움 		아세타미노펜 아스피린 이부프로펜 나프록센
시험들
1 X
2 X 투여량 반응
(0, 5, 50, 1000)
ng/mL
3 X 투여량 반응
(0, 5, 50, 500, 5x103, 5x104, 5x105, 5x106)nM
4 X X (5 ng/mL)
X (50 ng/mL
X (1000 ng/mL)		 투여량 반응
(0, 5 , 50, 500, 5x103, 5x104, 5x105, 5x106)nM
분석
a 활성화/자극 상황의 특징화: CD40, CD80, CD86, 및 MHC 종류 II의 유동 세포계측 분석
b 염증 반응의 매개자: IL-1β, IL-6, TNF-α의 ELISA 분석
주요 결과들의 요약
반응기 % 포지티브 음성
대조군		 LPS 5
ng/㎖		 진통제 투여량(nM)
5x106 5x105 5x104 5x103 500 50 5
CD40 + CD80 + 20.6 77.8
아세타미노펜 CD40 + CD80 + 63 18 12 9.8 8.3 9.5 7.5
아스피린 CD40 + CD80 + 44 11 10.3 8.3 8 10.5 7.5
이부프로펜 CD40 + CD80 + ND* 6.4 7.7 7.9 6.0 4.9 5.8
나프록센 CD40 + CD80 + 37 9.6 7.7 6.9 7.2 6.8 5.2
진통제 플러스 LPS
아세타미노펜 CD40 + CD80 + 95.1 82.7 72.4 68.8 66.8 66.2 62.1
아스피린 CD40 + CD80 + 84.5 80 78.7 74.7 75.8 70.1 65.7
이부프로펜 CD40 + CD80 + ND 67 77.9 72.9 71.1 63.7 60.3
나프록센 CD40 + CD80 + 66.0 74.1 77.1 71.0 68.8 72 73
*ND: 안됨(독성)
표 3은 성인에게 경구 치료량 투여후 진통제의 혈청 수준들을 측정한 여러 연구들의 결과들을 요약한다. 표 3에 개시된 바와 같이, 경구 치료투여량후 진통제의 최대 혈청수준은 104 내지 105nM의 범위내에 있다. 따라서, 표 2에서 시험관내 시험된 진통제의 투여량은 사람에서 생체내 도달가능한 농도의 범위를 포함한다.
진통제 약물 분자량 경구 치료량 투여후 최대 혈청수준들 참고문헌
mg/L nM
아세타미노펜
(타이레놀)
 151.16 11-18 7.2x104-1.19x105 * BMC Clinical Pharmacology.2010, 10:10
* Anaesth Intensive Care. 2011, 39:242
아스피린
(아세틸살리실산)
 181.66 30-100 1.65x105-5.5x105 * Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th Edition, Biomedical Public, Foster City, CA, 2008, pp. 22-25

* J Lab Clin Med. 1984 Jun;103:869
이부프로펜
(애드빌(Advil), 모트린(Motrin))		 206.29 24-32 1.16x105-1.55 x105 * BMC Clinical Pharmacology2010, 10:10
* J Clin Pharmacol. 2001, 41:330
나프록센
(앨리브(Aleve))		 230.26 60 이하 2.6x105 이하 * J Clin Pharmacol. 2001, 41:330
실시예 3: 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 마우스 방광 평활근 세포반응에 대하여, 진통제들, 보툴리늄 신경독 및 항무스카린제들이 미치는 효과
실험 디자인
이 연구는 실시예 2에서 측정된 최적 투여량의 진통제들이 세포 배양액 또는 조직 배양액내 방광 평활근 세포들에 얼마나 효과를 미치는지를 특징화하기 위해, 및 COX2 및 PGE2 반응들을 보다 효과적으로 억제하기 위해 다른 종류의 진통제들이 협력작용하는지 여부를 다루기 위해 디자인된다.
반응기들, 진통제들 및 항무스카린제들은 실시예 2에 설명되어 있다.
마우스 방광 평활근 세포들의 1차 배양액은 단시간(1-2시간) 또는 장시간(24-48시간)에
(1) 다양한 용량으로 단독의 각 진통제.
(2) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(5) 다양한 용량으로 단독의 보툴리늄 신경독 A.
(6) LPS의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(9) 다양한 용량으로 단독의 각 항무스카린제.
(10) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제
에 의해 자극된다.
그후, 세포들은 PGH2; PGE; PGE2; 프로스타시딘; 트롬복산; IL-1β; IL-6; TNF-α의 방출; COX2 활성; cAMP 및 cGMP의 생성; IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX2 mRNA의 생성; 및 CD80, CD86 및 MHC 종류 II 분자들의 표면 발현에 대하여 분석하였다.
재료들 및 방법들
마우스 방광 세포들의 분리 및 정제
안락사시킨 동물들 C57BL/6 마우스(8~12주령)로부터 방광 세포들을 제거하고, 효소적 소화 후 Percoll 구배로 정제하여 세포들을 분리하였다. 요컨대, 10마리의 마우스로부터의 방광들을 가위에 의해, 10㎖의 소화 버퍼(RPMI 1640, 2% 소태아혈청, 0.5㎎/㎖ 콜라게나아제, 30㎍/㎖ DNase)내에 미세한 슬러리로 갈았다. 방광 슬러리를 37℃에서 30분간 효소적으로 소화시켰다. 소화되지 않은 단편들을 세포-트레이너를 통해 추가로 분산시켰다. 세포 현탁액을 펠릿화하고, 단핵세포들 상에서 정제하기 위해 중단(discontinue) 20%, 40% 및 75% Percoll 구배에 첨가했다. 각 실험은 50~60개의 방광들을 사용하였다.
RPMI 1640에서 세척한 후, 방광 세포들을 10% 소태아혈청, 15mM HEPES, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640내에 방광 세포들을 재현탁하고, 100㎕내에서 웰당 3×104 세포들의 세포밀도로 맑은-바닥 흑색 96-웰 세포 배양액 미량배양 플레이트들에 시딩하였다. 세포들을 37℃에서 5% CO2 대기하에 배양하였다.
진통제에 의한 세포들의 시험관내 처리
방광 세포들을 진통제 용액(50㎕/웰)에 의해, 단독으로, 또는 비-염증성 자극의 예로서, 카바콜(10-Molar, 50㎕/웰), 또는 비-염증성 자극의 예로서 살모넬라 티피뮤리움의 지질다당류(LPS)(1㎍/㎖, 50㎕/웰)와 함께 처리하였다. 세포에 다른 반응기들이 첨가되지 않았을 때, 소태아혈청없는 50㎕의 RPMI 1640을 웰에 첨가하여, 최종 용적을 200㎕로 조정하였다.
24시간 배양후, 150㎕의 배양액 상층액들을 수집하고, 4℃에서 8,000rpm에서 2분간 스핀다운하여, 세포 및 잔해를 제거하고, ELISA에 의한 프로스타글란딘 E2(PGE2) 반응을 분석하기 위해 -70℃에서 저장하였다. 세포들을 고정하고, 투과시키고, 형광원 기질을 사용하여 시클로옥시게나아제-2(COX2)의 검출을 위해 블로킹하였다. 선택된 실험에서, COX2 반응들을 분석하기 위해 시험관내에서 세포들을 12시간 자극시켰다.
COX2 반응들의 분석
사람/마우스 총 COX2 면역측정법(R&D Systems)을 사용한 세포계 ELISA후 제조사의 설명에 의해 COX2 반응들을 분석하였다. 요컨대, 세포 고정 및 투과후, 마우스 항-전체 COX2 및 토끼 항-전체 GAPDH를 맑은-바닥 흑색 96-웰 세포 배양액 미량배양 플레이트들의 웰들에 첨가하였다. 배양 및 세척후, HRP-콘쥬게이트된 항-마우스 IgG 및 AP-콘쥬게이트된 항-토끼 IgG를 웰에 첨가했다. 또다른 배양 및 세척 세트후, HRP- 및 AP-형광원 기질들을 첨가했다. 최종적으로, Victor® V 다중라벨 플레이트 리더(PerkinElmer)를 600nm(COX2 형광) 및 450nm(GADPH 형광)에서 방출되는 형광을 읽기 위해 사용했다. 상대 형광 단위(RFU)에 의해 측정된 바와 같이 총 COX2의 상대적 수준으로 결과들을 나타내고, 하우스키핑 단백질 GAPDH로 표준화(normalize)되었다.
PGE2 반응들의 분석
순차적인 경쟁적 EISA(R&D Systems)에 의해 프로스타글란딘 E2 반응들을 분석하였다. 보다 구체적으로는, 염소 항-마우스 다중클론 항체에 의해 코팅된 96-웰 폴리스티렌 마이크로플레이트의 웰에 배양액 상층액들 또는 PGE2 스탠다드들을 첨가했다. 마이크로플레이트 셰이커 상에서 1시간 배양한 후, HRP-콘쥬게이트된 PGE2를 첨가하고, 그 플레이트를 실온에서 추가 2시간동안 배양하였다. 그후, 플레이트를 세척하고, 각 웰에 HRP 기질 용액을 가했다. 색상이 30분간 발생했으며, 570nm에서 파장 교정에 의해 450nm에서 플레이트를 읽기 전에, 황산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 결과들은 PGE2의 평균 pg/㎖로 표현한다.
다른 분석들
PGH2; PGE, 프로스타시딘; 트롬복산; IL-1β; IL-6; 및 TNF-α의 방출; cAMP 및 cGMP의 생성; IL-1β, IL-6, TNF-α, 및 COX2 mRNA의 생성; 및 CD80, CD86, 및 MHC 종류 II 분자들의 표면 발현을 실시예 2에 설명한 바와 같이 측정한다.
결과들
진통제는 염증성 자극에 대한 마우스 방광 세포들의 COX2 반응들을 억제한다.
여러 진통제들(아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 및 나프록센)을 5μM 또는 50μM의 농도에서 마우스 방광세포상에서 시험하여, 진통제들이 COX2 반응들을 유도할 수 있는지의 여부를 측정하였다. 24-시간 배양 분석은 시험된 어떠한 진통제들도 시험관내에서 마우스 방광 세포내 COX2 반응들을 유도하지 않았음을 보여주었다.
시험관내 카바콜 또는 LPS 자극에 대한 마우스 방광세포들의 COX2 반응들에 상기 진통제들이 미치는 효과도 또한 시험하였다. 표 1에 개시된 바와 같이, 시험된 카바콜의 투여량은 마우스 방광 세포내 COX2 수준에 큰 효과를 주지 않았다. 한편, LPS는 총 COX2 수준을 크게 증가시켰다. 흥미롭게는, 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 및 나프록센은 COX2 수준에 대한 LPS의 효과를 모두 억제할 수 있었다. 진통제의 억제 효과는 상기 약물들이 5μM 또는 50μM로 시험될때 나타났다(표 4).
진통제에 의한 시험관내 자극 및 처리후 마우스 방광 세포들에 의한 COX2 발현
자극제 진통제 총 COX2 수준
(표준화 RFUs)
없음 없음 158 ± 18
카바콜 (mM) 없음 149 ± 21
LPS (1㎍/ml) 없음 420 ± 26
LPS (1㎍/ml) 아세타미노펜 (5 μM) 275 ± 12
LPS (1㎍/ml) 아스피린 (5 μM) 240 ± 17
LPS (1㎍/ml) 이부프로펜 (5 μM) 253 ± 32
LPS (1㎍/ml) 나프록센 (5 μM) 284 ± 11
LPS (1㎍/ml) 아세타미노펜 (50 μM) 243 ± 15
LPS (1㎍/ml) 아스피린 (50 μM) 258 ± 21
LPS (1㎍/ml) 이부프로펜 (50 μM) 266 ± 19
LPS (1㎍/ml) 나프록센 (50 μM) 279 ± 23
진통제는 염증성 자극제에 대한 마우스 방광 세포들의 PGE2 반응들을 억제한다.
진통제에 의한 마우스 방광세포 COX2 수준의 변경의 생물학적 의미를 측정하기 위해, 마우스 방광 세포들의 배양액 상층액내 PGE2의 분비를 측정하였다. 표 5에 개시된 바와 같이, 무자극 방광세포들 또는, 카바콜의 존재하에 배양된 방광 세포들의 배양액 상층액내에서 PGE2가 검출되지 않았다. 상기 설명된 COX2 반응들과 일치하게, LPS에 의해 마우스 방광이 자극되면, 높은 수준의 PGE2의 분비가 유도되었다. 진통제들 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센을 첨가하면, PGE2 분비에 대하여 LPS가 미치는 효과를 억제하였으며, 5 또는 50μM 투여량의 진통제에 의해 처리된 세포들의 반응들 사이에는 어떠한 차이도 관찰되지 않았다.
진통제에 의한 시험관내 자극 및 처리후 마우스 방광세포들에 의한 PGE2 분비
자극제 진통제 PGE2 수준들 (pg/ml)
없음 없음 < 20.5
카바콜 (mM) 없음 < 20.5
LPS (1㎍/ml) 없음 925 ± 55
LPS (1㎍/ml) 아세타미노펜 (5 μM) 619 ± 32
LPS (1㎍/ml) 아스피린 (5 μM) 588 ± 21
LPS (1㎍/ml) 이부프로펜 (5 μM) 593 ± 46
LPS (1㎍/ml) 나프록센 (5 μM) 597± 19
LPS (1㎍/ml) 아세타미노펜 (50 μM) 600 ± 45
LPS (1㎍/ml) 아스피린 (50 μM) 571 ± 53
LPS (1㎍/ml) 이부프로펜 (50 μM) 568 ± 32
LPS (1㎍/ml) 나프록센 (50 μM) 588 ± 37
요컨대, 이러한 데이터는 5μM 또는 50μM의 진통제 단독이 마우스 방광 세포내에서 COX2 및 PGE2 반응들을 유도하지 않음을 보여준다. 그러나, 5μM 또는 50μM의 진통제들은 LPS(1㎍/㎖)에 의해 시험관내에서 자극된 마우스 방광세포들의 COX2 및 PGE2 반응들을 크게 억제한다. 카바콜(1mM)에 의해 자극된 마우스 방광 세포들의 COX2 및 PGE2 반응들에 대하여 진통제들의 큰 효과가 관찰되지 않았다.
실시예 4: 진통제들, 보툴리늄 신경독 및 항무스카린제가 마우스 방광 평활근 세포 수축에 미치는 효과
실험 디자인
배양된 마우스 또는 쥐 방광 평활근 세포들 및 마우스 또는 쥐 방광 평활근 조직을 여러 농도의 진통제 및/또는 항무스카린제의 존재하에 염증성 자극 및 비-염증성 자극에 노출시킨다. 진통제 및/또는 항무스카린제의 억제 효과를 평가하기 위해, 자극-유도된 근육 수축을 측정한다.
반응기들, 진통제들 및 항무스카린제들은 실시예 2에 설명되어 있다.
마우스 방광 평활근 세포들의 1차 배양액은 단시간(1-2시간) 또는 장시간(24-48시간)에
(1) 다양한 용량으로 단독의 각 진통제.
(2) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(5) 다양한 용량으로 단독의 보툴리늄 신경독 A.
(6) LPS의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(9) 다양한 용량으로 단독의 각 항무스카린제.
(10) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제
에 의해 자극된다.
재료들 및 방법들
1차 마우스 방광 세포들을 실시예 3에 설명한 바와 같이 분리한다. 선택된 실험예에서, 방광 조직의 배양액을 사용한다. 그래스 폴리그래프(Quincy Mass, USA)에 의해 방광 평활근 세포 수축을 기록한다.
실시예 5: 경구 진통제들 및 항무스카린제들이 마우스 방광 평활근 세포들의 COX2 및 PGE2 반응들에 미치는 효과
실험 디자인
정상 마우스 및 활성 방광 증후군을 갖는 마우스에 경구투여량의 아스피린, 나프록센 나트륨, 이부프로펜, 인도신, 나부메톤, 타이레놀, 셀레콕시브, 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 아트로핀 및 이들의 조합들을 제공한다. 대조군 그룹들은 비처리 정상 마우스 및, 활성 방광 증후군을 갖는 비처리 OAB 마우스를 포함한다. 최종 투여후 30분후, 방광들을 수집하고, 카바콜 또는 아세틸콜린에 의해 생체외에서 자극한다. 선택된 실험에서, 방광을 카바콜에 의해 자극하기 전에 보툴리늄 신경독 A에 의해 처리한다. 대사 케이지(metabolic cage)내에 동물들을 유지시키고, 배뇨 빈도(및 용량)을 평가한다. 물 섭취 및 케이지 한배새끼 무게(cage litter weight)를 측정하여, 방광 산출량을 측정한다. 혈청 PGH2, PGE, PGE2, 프로스타시딘, 트롬복산, IL-1β, IL-6, TNF-α, cAMP 및 cGMP 수준을 ELISA에 의해 측정한다. 전혈 세포내 CD80, CD86 및 MHC 종류 II 발현을 유동 세포계측법에 의해 측정한다.
실험 종반에, 동물들을 안락사시키고, 생체외 방광 수축을 그래스 폴리그래프에 의해 기록한다. 방광의 일부를 포르말린으로 고정하고, COX2 반응들을 면역조직화학에 의해 분석한다.
실시예 6: 진통제, 보툴리늄 신경독 및 항무스카린제가 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 사람 방광 평활근 세포 반응들에 미치는 효과
실험 디자인
본 연구는 실시예 1~5에서 측정된 진통제의 최적 투여량이 세포 배양액 또는 조직 배양액내 사람 방광 평활근 세포들에 얼마나 영향을 미치는지를 특징화하고, 다른 종류의 진통제들이 COX2 및 PGE2 반응들을 보다 효과적으로 억제하기 위해 상승작용할 수 있는지의 여부를 다루기 위해 디자인된다.
반응기들, 진통제들, 및 항무스카린제들은 실시예 2에 설명되어 있다.
사람 방광 평활근 세포들은 단시간(1-2시간) 또는 장시간(24-48시간)에
(1) 다양한 용량으로 단독의 각 진통제.
(2) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(5) 다양한 용량으로 단독의 보툴리늄 신경독 A.
(6) LPS의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(9) 다양한 용량으로 단독의 각 항무스카린제.
(10) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제
에 의해 자극된다.
그후, 세포들은 PGH2; PGE; PGE2; 프로스타시딘; 트롬복산; IL-1β; IL-6; TNF-α의 방출; COX2 활성; cAMP 및 cGMP의 생성; IL-1β, IL-6, TNFα 및 COX2 mRNA의 생성; 및 CD80, CD86 및 MHC 종류 II 분자들의 표면 발현에 대하여 분석하였다.
실시예 7: 진통제, 보툴리늄 신경독 및 항무스카린제가 사람 방광 평활근 세포 수축에 미치는 효과
실험 디자인
배양된 사람 방광 평활근 세포들을 다양한 농도의 진통제 및/또는 항무스카린제의 존재하에 염증성 자극 및 비-염증성 자극에 노출시킨다. 진통제 및/또는 항무스카린제의 억제 효과를 평가하기 위해, 자극-유도된 근육 수축을 측정한다.
반응기들, 진통제들, 및 항무스카린제들은 실시예 2에 설명되어 있다.
사람 방광 평활근 세포들은 단시간(1-2시간) 또는 장시간(24-48시간)에
(1) 다양한 용량으로 단독의 각 진통제.
(2) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(4) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 진통제.
(5) 다양한 용량으로 단독의 보툴리늄 신경독 A.
(6) LPS의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 보툴리늄 신경독 A.
(9) 다양한 용량으로 단독의 각 항무스카린제.
(10) LPS의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제.
(12) AA, DGLA 또는 EPA의 존재하에 다양한 용량의 각 항무스카린제
에 의해 자극된다.
방광 평활근 세포 수축을 그래스 폴리그래프(Quincy Mass, USA)에 의해 기록한다.
실시예 8: 염증성 및 비-염증성 신호에 대한 정상인 방광 평활근 세포 반응들에 진통제들이 미치는 효과
실험 디자인
정상인 방광 평활근 세포들의 배양
사람 방광의 거시적으로 정상인의 부분으로부터 효소적 소화에 의해 정상인 방광 평활근 세포들을 분리하였다. 10% 소태아혈청, 15mM HEPES, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎎/㎖의 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640내에서 37℃에서 5% CO2 대기하에 배양하여, 세포들을 시험관내에서 소비시키고, 트립신에 의해 주1회 통과시켜서 세포들을 분리한후, 새로운 배양액 플라스크내에 다시 시딩하였다. 배양 첫주, 배양 배지에 0.5ng/㎖ 표피성장인자, 2ng/㎖ 섬유아세포 성장인자, 및 5㎍/㎖ 인슐린을 보충하였다.
진통제에 의한 정상인 방광 평활근 세포들의 시험관내 처리
방광 평활근 세포들을 트립신화하고, 100㎕ 웰당 3×104 세포들의 세포밀도로 미량배양 플레이트에 시딩하고, 비-염증성 자극, 또는 살모넬라 티피뮤리 움 (1㎍/㎖, 50㎕/웰)의 지질다당류(LPS)의 예로서, 비-염증성 자극의 예로서, 진통제 용액(50㎕/웰) 단독에 의해 또는 카바콜(10-몰, 50㎕/웰)과 함께, 처리하였다. 세포에 다른 반응기들이 첨가되지 않았을때, 소태아혈청없는 RPMI 1640 50㎕를 웰에 첨가하여 최종 용량을 200㎕로 조정하였다.
24시간 배양후, 배양액 상층액 150㎕를 수집하고, 8,000rpm에서 4℃에서 2분간 스핀다운하여, 세포 및 잔해를 제거하고, ELISA에 의한 프로스타글란딘 E2(PGE2) 반응을 분석하기 위해 -70℃에서 저장하였다. 세포들을 고정하고, 투과가능하게 하고, 형광원 기질을 사용하여 COX2의 검출을 위해 블로킹하였다. 선택된 실험에서, COX2, PGE2 및 사이토킨 반응들을 분석하기 위해 시험관내에서 세포들을 12시간 자극시켰다.
COX2, PGE2 및 사이토킨 반응들의 분석
COX2 및 PGE2 반응들을 실시예 3에 설명한 바와 같이 분석하였다. 사이토킨 반응들을 실시예 2에 설명한 바와 같이 분석하였다.
결과들
진통제들은 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 정상인 방광 평활근 세포들의 COX2 반응들을 억제한다 - 24시간 배양후 세포들 및 배양액 상층액들의 분석은 단독으로 시험된 어떤 진통제들도 정상인 방광 평활근 세포들에서 COX2 반응들을 유도하지 않았음을 보여주었다. 그러나, 표 6에 요약되어 있는 바와 같이, 카바콜은 정상인 방광 평활근 세포내에서 낮지만 유의미한 COX2 반응들을 유도하였다. 한편, LPS 처리하여, 정상인 방광 평활근 세포들에서 더 높은 수준의 COX2 반응들을 얻었다. 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 모두 COX2 수준에 대한 카바콜 및 LPS의 효과를 억제할 수 있었다. 상기 약물들이 5μM 또는 50μM에서 시험되었을때, 진통제의 억제 효과는 LPS-유도된 반응들에서 보여졌다.
염증성 및 비-염증성 자극제에 의한 시험관내 자극 및 진통제 처리후 정상인 평활근 세포에 의한 COX2 발현
자극제 진통제 총 COX2 수준들 #
(표준화 RFUs)
피험자 1 		총 COX2 수준들
(표준화 RFUs)
피험자 2
없음 없음 230 199
카바콜 10-3 M 없음 (50 μM) 437 462
카바콜 10-3 M 아세타미노펜 (50 μM) 298 310
카바콜 10-3 M 아스피린 (50 μM) 312 297
카바콜 10-3 M 이부프로펜 (50 μM) 309 330
카바콜 10-3 M 나프록센 (50 μM) 296 354
LPS (10 ㎍/ml) 없음 672 633
LPS (10 ㎍/ml) 아세타미노펜 (5 μM) 428 457
LPS (10 ㎍/ml) 아스피린 (5 μM) 472 491
LPS (10 ㎍/ml) 이부프로펜 (5 μM) 417 456
LPS (10 ㎍/ml) 나프록센 (5 μM) 458 501
LPS (10 ㎍/ml) 아세타미노펜 (50 μM) 399 509
LPS (10 ㎍/ml) 아스피린 (50 μM) 413 484
LPS (10 ㎍/ml) 이부프로펜 (50 μM) 427 466
LPS (10 ㎍/ml) 나프록센 (50 μM) 409 458
# 데이터는 2회치의 평균으로 표현함.
진통제들은 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 정상인 방광 평활근 세포들의 PGE2 반응들을 억제한다 - 상기 설명된 COX2 반응들의 유도와 일관되게, 카바콜 및 LPS 모두 정상인 방광 평활근 세포들에 의한 PGE2 생성을 유도하였다. 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 5μM 또는 50μM에서 LPS-유도된 PGE2 반응들을 억제하는 것으로 밝혀졌다(표 7).
염증성 및 비-염증성 자극제에 의한 시험관내 자극 및 진통제 처리후 정상인 평활근 세포에 의한 PGE2 분비
자극제 진통제 PGE2 수준들 #
(pg/ml)
피험자 1 		PGE2 수준들
(pg/ml)
피험자 2
없음 없음 < 20.5 < 20.5
카바콜 10-3 M 없음 129 104
카바콜 10-3 M 아세타미노펜 (50 μM) 76 62
카바콜 10-3 M 아스피린 (50 μM) 89 59
카바콜 10-3 M 이부프로펜 (50 μM) 84 73
카바콜 10-3 M 나프록센 (50 μM) 77 66
LPS (10 ㎍/ml) 없음 1125 998
LPS (10 ㎍/ml) 아세타미노펜 (5 μM) 817 542
LPS (10 ㎍/ml) 아스피린 (5 μM) 838 598
LPS (10 ㎍/ml) 이부프로펜 (5 μM) 824 527
LPS (10 ㎍/ml) 나프록센 (5 μM) 859 506
LPS (10 ㎍/ml) 아세타미노펜 (50 μM) 803 540
LPS (10 ㎍/ml) 아스피린 (50 μM) 812 534
LPS (10 ㎍/ml) 이부프로펜 (50 μM) 821 501
LPS (10 ㎍/ml) 나프록센 (50 μM) 819 523
# 데이터는 2회치의 평균으로 표현함.
진통제들은 염증성 자극에 대한 정상인 방광 세포들의 사이토킨 반응들을 억제한다 - 24시간 배양후 세포들 및 배양액 상층액들의 분석은 단독으로 시험된 어떤 진통제들도 정상인 방광 평활근 세포들에서 IL-6 또는 TNFα 분비를 유도하지 않았음을 보여주었다. 표 8 및 9에 요약되어 있는 바와 같이, 시험된 카바콜의 투여량은 정상인 방광 평활근 세포내에서 낮지만 유의미한 TNFα 및 IL-6 반응들을 유도하였다. 한편, LPS 처리는 상기 전염증성 사이토킨의 거대한 유도를 얻었다. 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 TNFα 및 IL-6 반응들에 대한 카바콜 및 LPS의 효과를 억제한다. 상기 약물들이 5μM 또는 50μM에서 시험되었을때, LPS-유도된 반응들에 대한 진통제의 억제 효과가 보여졌다.
염증성 및 비-염증성 자극제에 의한 시험관내 자극 및 진통제 처리후 정상인 방광 평활근 세포에 의한 TNFα 분비
자극제 진통제 TNFα(pg/ml) #
피험자 1 		TNFα(pg/ml)
피험자 2
없음 없음 < 5 < 5
카바콜 10-3 M 없음 350 286
카바콜 10-3M 아세타미노펜 (50 μM) 138 164
카바콜 10-3 M 아스피린 (50 μM) 110 142
카바콜 10-3 M 이부프로펜 (50 μM) 146 121
카바콜 10-3 M 나프록센 (50 μM) 129 137
LPS (10 ㎍/ml) 없음 5725 4107
LPS (10 ㎍/ml) 아세타미노펜 (5 μM) 2338 2267
LPS (10 ㎍/ml) 아스피린 (5 μM) 2479 2187
LPS (10 ㎍/ml) 이부프로펜 (5 μM) 2733 2288
LPS (10 ㎍/ml) 나프록센 (5 μM) 2591 2215
LPS (10 ㎍/ml) 아세타미노펜 (50 μM) 2184 2056
LPS (10 ㎍/ml) 아스피린 (50 μM) 2266 2089
LPS (10 ㎍/ml) 이부프로펜 (50 μM) 2603 1997
LPS (10 ㎍/ml) 나프록센 (50 μM) 2427 2192
# 데이터는 2회치의 평균으로 표현함.
염증성 및 비-염증성 자극제에 의한 시험관내 자극 및 진통제 처리후 정상인 방광 평활근 세포에 의한 IL-6 분비
자극제 진통제 IL-6 (pg/ml) #
피험자 1 		IL-6 (pg/ml)
피험자 2
없음 없음 < 5 < 5
카바콜 10-3M 없음 232 278
카바콜 10-3M 아세타미노펜 (50 μM) 119 135
카바콜 10-3 M 아스피린 (50 μM) 95 146
카바콜 10-3 M 이부프로펜 (50 μM) 107 118
카바콜 10-3 M 나프록센 (50 μM) 114 127
LPS (10 ㎍/ml) 없음 4838 4383
LPS (10 ㎍/ml) 아세타미노펜 (5 μM) 2012 2308
LPS (10 ㎍/ml) 아스피린 (5 μM) 2199 2089
LPS (10 ㎍/ml) 이부프로펜 (5 μM) 2063 2173
LPS (10 ㎍/ml) 나프록센 (5 μM) 2077 2229
LPS (10 ㎍/ml) 아세타미노펜 (50 μM) 2018 1983
LPS (10 ㎍/ml) 아스피린 (50 μM) 1987 2010
LPS (10 ㎍/ml) 이부프로펜 (50 μM) 2021 1991
LPS (10 ㎍/ml) 나프록센 (50 μM) 2102 2028
# 데이터는 2회치의 평균으로 표현함.
1차 정상인 방광 평활근 세포들을 분리하고, 배양하고, 및 비-염증성(카바콜) 및 염증성(LPS) 자극제의 존재하에 진통제에 대한 이들의 반응들을 평가하였다. 본 연구의 목적은 쥐과 방광 세포들로 이전에 이루어진 관찰들을 정상인 방광 평활근 세포들이 재정리해주는지의 여부를 측정하는 것이었다.
상기 실험은 지연-방출 또는 연장-방출 제형 또는 지연-및-연장-방출 제형에서 진통제들 및/또는 항무스카린제들에 의해 반복될 것이다.
상기 설명은 본 발명을 실시하는 방법을 당업자에게 교시하기 위한 목적으로 되어 있으며, 상기 모든 명백한 변형 및 변이들을 모두 상술하고자 하는 것은 아니며, 이는 본 명세서를 읽을때 당업자에게 분명해질 것이다. 그러나, 상기 모든 명백한 변형 및 변이들은 본 발명의 범주안에 포함되며, 이는 이하 청구의 범위에 의해 정의된다. 청구의 범위는 명세서에 반대로 구체적으로 명시되지 않는한, 본원의 목적을 충족시키는데 효과적인 임의의 순서로 성분들 및 단계들을 포함시킨다.

Claims (31)

  1. 피험자의 배뇨 빈도를 감소시키는 방법으로서,
    원치않는 배뇨빈도를 야기하는 질환을 갖는 피험자에게, 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들을 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제가 프로스타글란딘 활성의 억제제를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제가 프로스타글란딘 합성의 억제제를 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제가 프로스타글란딘 운반체 활성의 억제제를 포함하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제가 프로스타글란딘 운반체 발현의 억제제를 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제가 프로스타글란딘 수용체 활성의 억제제를 포함하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제가 프로스타글란딘 수용체 발현의 억제제를 포함하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 진통제를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 진통제가 아세타미노펜인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 즉시-방출, 지연-방출 또는 연장-방출을 위해 배합되는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 경구로 투여되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 방광 근육에 직접 주사에 의해 투여되는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 원치않는 높은 배뇨 빈도를 야기하는 상기 질환이 야뇨증인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 원치않는 높은 배뇨 빈도를 야기하는 상기 질환이 과민성 방광인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 원치않는 배뇨 빈도를 야기하는 상기 질환이 요실금인, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 원치않는 배뇨 빈도를 야기하는 상기 질환이 유뇨증인, 방법.
  17. 원치않는 배뇨 빈도를 야기하는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
    하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들; 및
    약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들이 프로스타글란딘 활성의 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들이 프로스타글란딘 합성의 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들이 프로스타글란딘 운반체 활성의 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들이 프로스타글란딘 운반체 발현의 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들이 프로스타글란딘 수용체 활성의 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  23. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로스타글란딘 경로 억제제들이 프로스타글란딘 수용체 발현의 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  24. 제17항에 있어서, 진통제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 진통제가 아세타미노펜인, 약학적 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 항무스카린제, 항이뇨제, 진경제 또는 졸피뎀을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 제17항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 즉시-방출을 위해 배합되는, 약학적 조성물.
  28. 제17항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 지연-방출을 위해 배합되는, 약학적 조성물.
  29. 제17항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 연장-방출을 위해 배합되는, 약학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 장내 코팅에 의해 추가로 코팅되는, 약학적 조성물.
  31. 제17항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 경구 투여를 위해 배합되는, 약학적 조성물.
KR1020177000237A 2014-06-06 2014-06-06 배뇨 빈도를 감소시키기 위한 약학적 제형 및 이의 사용방법 Ceased KR20170010440A (ko)

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