KR20170016933A - 백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물 - Google Patents

백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 백금(IV) 및 텍사피린 연결된 접합체, 그리고 텍사피린 및 백금(IV) 작용제를 포함하는 조성물에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 접합체 및 조성물의 제약학적 조성물을 제공한다. 암, 예를 들면, 백금 내성 암의 치료에서 본 발명 화합물을 이용하는 방법 역시 본원에서 제공된다.

Description

백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-PT(IV) 접합체 및 조성물{TEXAPHYRIN-PT(IV) CONJUGATES AND COMPOSITIONS FOR USE IN OVERCOMING PLATINUM RESISTANCE}
본 출원은 2014년 6월 11일자 제출된 미국 가출원 일련 번호 62/010,841, 그리고 2015년 3월 19일자 제출된 일련 번호 62/135,502에 우선권을 주장하고, 이들의 전체 내용은 본원에 참조로서 편입된다.
발명의 배경
본 발명은 국립보건원에 의해 수여된 보조금 번호 CA160687과 CA068682 하에 정부 지원을 받아 만들어졌다. 정부는 본 발명에서 일정한 권리를 갖는다.
1. 발명의 분야
본 발명은 약제, 제약학적 작용제, 그리고 화학요법제의 분야에 전반적으로 관계한다. 본 발명은 암을 치료하는데 이용될 수 있는 텍사피린 접합체 및 조성물에 관계한다.
2. 관련 분야의 설명
백금(IV) 화학요법 전구약물의 이용은 향상된 안정성, 축소된 부작용, 또는 증가된 활동적 불활성을 비롯하여, 백금(II) 화학요법 작용제의 이용에 비하여 여러 이점을 갖는다 (Rosenberg, B. et al., Nature 205:698, 1965; Shi, Y. et al., Biochem . 107:6, 2012). 이들 전구약물 제제가 제약학적 활성을 증가시키기 위해 잠재적으로 유용하긴 하지만, 상기 화합물은 높은 세포독성을 획득하기 위해 세포독성 백금(II) 복합체로의 환원에 의해 활성화되어야 한다. 활성화는 세포내 과정에 의해, 광환원에 의해, 또는 특정한 조건 하에 활성화된 리간드의 이용을 통해 전형적으로 수행된다 (Elding, L.I. and Gustafson, L., Inorg. Chim . Acta 19:165, 1976; Davies, M.S. et al., Inorg . Chem . 47:7673, 2008; Drougge, L. and Elding, L.I., Inorg . Chim . Acta 121:175, 1986; Lemma, K. et al., Inorg . Chem . 39:1728, 2000; Huang, J.C. et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA 1:10394-10398, 1994; Chau, K.Y. et al., Exp . Cell Res. 241:269-272, 1998; He, Q. et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 97:5768-5772, 2000; Barnes, K.R. et al., J. Chem . Biol . 11:557, 2004). 유감스럽게도, 이들 과정은 다른 세포 과정 또는 외부 자극, 예를 들면, 광의 적용에 의존하고, 그리고 전형적으로, 효과적인 결과를 획득하기 위해 최적화되어야 한다. 게다가, 이들 활성화 방법 중에서 다수는 암 세포에 대한 특이성을 결여한다.
내성 암에서 약리학적 및 분자 기전을 종종 극복할 수 없는 FDA 승인된 백금(II) 작용제에서 발견된 한계는 본원에 참조로서 편입되는 US 특허 6,207,660에서 상술된 바와 같이 이른바 텍사피린 접합체의 형성을 통해 암 부위에 백금(II) 약물을 국부화하는데 도움을 주기 위해 텍사피린을 이용하는 것에 인센티브를 제공하였다. 하지만, US 특허 6,207,660 및 차후 보고 (Arambula, et al. 2009; Arambula, J. F.; Siddik, Z.; et al. 2011; Arambula, J. F.; Preihs, C. et al. 2011; Arambula, et al. 2012)에서 설명된 선행 기술 작용제는 이들 화합물이 적절한 안정성 특질을 결여하거나, 적절한 용해도 프로필을 전시하지 못하거나, 또는 백금 내성 세포주에서 백금 내성을 완전하게 극복하는데 실패하였기 때문에 만족스럽지 못한 것으로 입증되었다. 게다가, 이들 이전 텍사피린-기초된 시스템은 Pt(IV) 종보다는 접합된 Pt(II) 중심의 이용에 의존하였다. 따라서, 이들 접합체는 상기 설명된 바와 같이, 향상된 안정성, 축소된 부작용, 또는 증가된 활동적 불활성을 비롯하여, Pt(IV) 중심의 이용과 연관된 이점으로부터 이익이 없었다. 적절한 활성화 기전을 여전히 제공하면서, 이들 인식된 한계를 극복하는 새로운 텍사피린-백금(IV) 치료적 작용제 또는 조성물을 개발하는 것은 제약학적으로 중요할 것이다; 이것은 그 중에서도 특히, 암에 대한 향상된 치료를 제공하고, 그리고 현재의 Pt(II) 및 Pt(IV) 화학요법 작용제에 내성을 전시하는 암을 치료하는데 특히 유리할 것이다.
명확하게 목격될 수 있는 바와 같이, 텍사피린 및 백금(IV) 복합체를 내포하는 새로운 치료적 작용제 및 조성물의 개발이 필요하다.
발명의 요약
일부 양상에서, 본 발명은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00001
(I)
여기서:
R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
Figure pct00002
에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
A1 및 A2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
Figure pct00003
에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 수소, 할로, 알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 아릴(C≤12)에서 각각 독립적으로 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 카르복시, 니트로, 또는 시아노,
알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 아실(C≤12), 아미도(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
백금(IV) 킬레이트화 기;
단서로서 X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6 중에서 최소한 하나는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
또는 이들의 산화된 금속 복합체, 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체를 제공한다. 일부 구체예에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는 산화된 금속 복합체:
Figure pct00004
(II)
여기서: R1, R2, A1, A2, Y1, Y2, Y3, Y4, X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 상기 규정된 바와 같고;
M은 일가 금속 이온, 이가 금속 이온, 또는 삼가 금속 이온이고; 그리고
L1 및 L2는 각각 부재하거나 또는 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 탄산염, 수산화물, 과염소산염, 질산염, 황산염, 트리플루오르메틸술폰산염, 아세틸아세토네이트, 아세트산염, 또는 트리플루오로아세트산염에서 독립적으로 선택되는 음이온성 리간드이고;
단서로서 M이 일가 금속 이온일 때, L1 및 L2는 부재하고, 그리고 M이 이가 금속 이온일 때, L1 또는 L2는 부재하고;
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체로서 더욱 규정된다. 일부 구체예에서, 백금(IV) 킬레이트화 기는 -A3-X7-A4-R4이고, 여기서 A3 및 A4는 각각 독립적으로 알칸디일(C≤12), 알켄디일(C≤12), 아렌디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 알킬아미노디일(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형이고, X7은 -O-, -S-, -NR5-, -C(O)NR5-, 또는 -NR5C(O)-이고, 여기서 R5는 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고, 그리고 R4는 아미노, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 디카르복시, 또는
Figure pct00005
이고
여기서:
R6은 아미노, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 또는 디카르복시이고;
L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 질산염, 황산염, 할로겐화물, 수산화물, 인산염, 또는 글루코오스-6-인산염,
알킬아민(C≤12), 시클로알킬아민(C≤12), 디알킬아민(C≤18), 디시클로알킬아민(C≤18), 아릴아민(C≤12), 디아릴아민(C≤18), 디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 디아미노아렌(C≤12), 헤테로아렌(C≤12), 알킬카르복실산염(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 아릴카르복실산염(C≤12), 아릴디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형
단서로서 R6, L3, L4, L5, 그리고 L6은 중성 복합체를 획득하기 위해 적절하게 하전된다. 일부 구체예에서, 화학식은 다음과 같이 더욱 규정된다:
Figure pct00006
(II)
여기서:
R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
Figure pct00007
에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
A1 및 A2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
Figure pct00008
에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 수소, 할로, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)에서 각각 독립적으로 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 카르복시, 니트로, 또는 시아노,
알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 아릴(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
다음 화학식의 백금 킬레이트화 기: -A3-X7-A4-R4, 여기서 A3 및 A4는 각각 독립적으로 알칸디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 알킬아미노디일(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형이고, X7은 -NR5-, -C(O)NR5-, 또는 -NR5C(O)-이고, 여기서 R5는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고, 그리고 R4는 히드록시, 카르복시, 디카르복시, 또는
Figure pct00009
이고
여기서:
R6은 아미노, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 또는 디카르복시이고;
L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 할로겐화물, 또는 수산화물,
디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 디아미노아렌(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 아릴디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형.
단서로서 X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6 중에서 최소한 하나는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
M은 삼가 란탄족 금속 이온이고; 그리고
L1 및 L2는 각각 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 과염소산염, 질산염, 황산염, 트리플루오르메틸술폰산염, 아세트산염, 또는 트리플루오로아세트산염에서 독립적으로 선택되는 음이온성 리간드이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체. 일부 구체예에서, 화학식은 다음과 같이 더욱 규정된다:
Figure pct00010
(III)
여기서:
R1 및 R2는 히드록시, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
Figure pct00011
에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체. 일부 구체예에서, 화학식은 다음과 같이 더욱 규정된다:
Figure pct00012
(IV)
여기서:
o 및 p는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 또는 그 안에서 추론가능한 임의의 범위이고;
X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 히드록시, 또는 할로,
알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12), 또는
다음 화학식의 백금 킬레이트화 기: -A3-X7-A4-R4, 여기서 A3 및 A4는 각각 독립적으로 알칸디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형이고, X7은 -C(O)NR5-, 또는 -NR5C(O)-이고, 여기서 R5는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고, 그리고 R4는 카르복시 또는
Figure pct00013
이고
여기서:
R6은 카르복시 또는 디카르복시이고;
L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 할로겐화물, 또는 수산화물,
디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형.
단서로서 X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6 중에서 최소한 하나는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
M은 삼가 란탄족 금속 이온이고; 그리고
L1 및 L2는 각각 질산염, 아세트산염, 또는 트리플루오로아세트산염에서 독립적으로 선택되는 음이온성 리간드이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체.
일부 구체예에서, o는 2, 3, 또는 4이다. 일부 구체예에서, o는 3이다. 일부 구체예에서, p는 2, 3, 또는 4이다. 일부 구체예에서, p은 3이다.
일부 구체예에서, R1 또는 R2는 백금(IV) 킬레이트화 기이다. 일부 구체예에서, R2는 다음 화학식의 백금(IV) 킬레이트화 기이고:
Figure pct00014
여기서: R4는 상기 규정된 바와 같다. 일부 구체예에서, X1은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 일부 구체예에서, X1은 메틸이다. 일부 구체예에서, X2는 다음 화학식의 백금(IV) 킬레이트화 기: -A3-X7-A4-R4이고, 여기서 A3 및 A4는 각각 독립적으로 알칸디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형이고, X7은 -C(O)NR5- 또는 -NR5C(O)-이고, 여기서 R5는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고, 그리고 R4는 카르복시, 디카르복시, 또는
Figure pct00015
이고, 여기서: R6은 카르복시 또는 디카르복시이고; L3, L4, L5, 그리고 L6은 각각 물, 암모니아, 할로겐화물, 또는 수산화물, 디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형에서 독립적으로 선택되는 리간드이다.
일부 구체예에서, A3은 알칸디일(C≤12) 또는 치환된 알칸디일(C≤12)이다. 일부 구체예에서, A3은 알칸디일(C≤8)이다. 일부 구체예에서, A3은 -CH2CH2CH2-이다. 일부 구체예에서, X7은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이다. 일부 구체예에서, X7은 -NHC(O)-이다. 일부 구체예에서, A4는 알칸디일(C≤12) 또는 치환된 알칸디일(C≤12)이다. 일부 구체예에서, A4는 알칸디일(C≤8)이다. 일부 구체예에서, A4는 -CH2CH2-이다. 일부 구체예에서, R4는
Figure pct00016
이다. 일부 구체예에서, R6은 카르복시이다. 일부 구체예에서, L3은 할로겐화물, 예를 들면, 염화물이다. 일부 구체예에서, L4는 수산화물이다. 일부 구체예에서, L5는 아미노이다. 일부 구체예에서, L6은 할로겐화물, 예를 들면, 염화물이다. 일부 구체예에서, L3 및 L6은 함께 합쳐지고 알킬디카르복실산염(C≤18)이다. 일부 구체예에서, L3 및 L6은 -O2CCO2 -이다. 일부 구체예에서, L7은 아미노이다. 일부 구체예에서, L5 및 L7은 함께 합쳐지고 디아미노시클로알칸(C≤12)이다. 일부 구체예에서, L5 및 L7은 각각 1,2-디아미노시클로헥산의 아미노 기이다.
일부 구체예에서, X3은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 일부 구체예에서, X3은 알킬(C≤8)이다. 일부 구체예에서, X3은 에틸이다. 일부 구체예에서, X4는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 일부 구체예에서, X4는 알킬(C≤8)이다. 일부 구체예에서, X4는 에틸이다. 일부 구체예에서, X5는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 일부 구체예에서, X5는 치환된 알킬(C≤8)이다. 일부 구체예에서, X5는 -CH2CH2CH2OH이다. 일부 구체예에서, X5는 백금(IV) 킬레이트화 기이다. 일부 구체예에서, X6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 일부 구체예에서, X6은 알킬(C≤8)이다. 일부 구체예에서, X6은 메틸이다.
일부 구체예에서, M은 가돌리늄, 예를 들면, Gd(III)이다. 일부 구체예에서, L1은 아세트산염 또는 질산염이다. 일부 구체예에서, L2는 아세트산염 또는 질산염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 다음과 같이 더욱 규정된다:
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
, 또는
Figure pct00020
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다:
(A) 제약학적으로 허용되는 담체; 그리고
(B) 본 발명의 화합물.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다:
(A) 텍사피린 화합물; 그리고
(B) 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체.
일부 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체에서 금속은 다음에서 선택된다: 금, 백금, 오스뮴, 루테늄, 티타늄, 철, 코발트, 구리, 이리듐, 갈륨, 비소, 몰리브덴, 주석, 로듐, 그리고 란타늄. 금속은 금, 오스뮴, 백금, 루테늄, 또는 티타늄일 수 있다. 일부 구체예에서, 금속은 오스뮴, 백금, 또는 루테늄이다. 일부 구체예에서, 금속은 백금이다. 일부 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 백금(IV) 복합체이다. 백금(IV) 복합체는 다음의 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00021
(VII)
여기서:
L3-L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수산화물, 물, 질산염, 카르보닐, 인산염, 황산염, 아민, 할로겐화물, 포스핀(C≤24), 알킬카르복실산염(C≤12), 시클로알킬카르복실산염(C≤12), 알킬카르밤산염(C≤12), 시클로알킬카르밤산염(C≤12), 알콕시드(C≤12), 아릴옥시드(C≤12), 알킬아민(C≤12), 시클로알킬아민(C≤12), 디알킬아민(C≤12), 디시클로알킬아민(C≤12), 헤테로시클로알칸(C≤12), 헤테로아렌(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
이가 리간드, 여기서 L3-L6 중에서 2개 또는 그 이상은 함께 합쳐지고, 그리고 여기서 각 L3-L6 변수는 다음에서 선택되는 킬레이트화 기이고: 수산화물, 아민, 알킬카르복실산염(C≤12), 시클로알킬카르복실산염(C≤12), 알킬카르밤산염(C≤12), 시클로알킬카르밤산염(C≤12), 알콕시드(C≤12), 아릴옥시드(C≤12), 알킬아민(C≤12), 시클로알킬아민(C≤12), 디알킬아민(C≤12), 디시클로알킬아민(C≤12), 헤테로시클로알칸(C≤12), 또는 헤테로아렌(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 그리고 다음에서 선택되는 연결 기에 의해 하나 또는 그 이상의 다른 L3-L6 변수에 함께 연결되고: 공유 결합, 알칸디일(C≤12), 알켄디일(C≤12), 아렌디일(C≤12), 헤테로아렌디일(C≤12), 또는 헤테로시클로알칸디일(C≤12), 여기서 연결 기는 킬레이트화 기로부터 하나 또는 그 이상의 수소를 대체하고,
단서로서 L3-L6은 -4의 전체 전하를 갖는다. 일부 구체예에서, L3 또는 L6은 수산화물, 알킬카르복실산염(C≤8) 또는 치환된 알킬카르복실산염(C≤8)이다. 다른 구체예에서, L3 또는 L6은 수산화물이다. 다른 구체예에서, L3 및 L6은 수산화물이다. 일부 구체예에서, 백금(IV) 복합체는 사트라플라틴 또는 LA-12이다. 다른 구체예에서, 백금(IV) 복합체는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 헵타플라틴, 피코플라틴, 또는 BBR3464의 백금(IV) 유사체이다. 일부 구체예에서, 백금(IV) 복합체는 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴의 백금(IV) 유사체이다. 일부 구체예에서, 백금(IV) 복합체는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
, 또는
Figure pct00030
.
일부 구체예에서, 텍사피린 화합물은 다음 화학식:
Figure pct00031
(V) 또는
Figure pct00032
(VI)
여기서:
Y1-Y4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 또는 히드록시아미노,
알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 알킬티오(C≤12), 아릴티오(C≤12), 알킬술피닐(C≤12), 아릴술피닐(C≤12), 알킬술포닐(C≤12), 아릴술포닐(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
R1-R6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
n은 1-20이고; 그리고
R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R7은 수소,
알킬(C≤8), 시클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 시클로알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 알콕시(C≤8), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
아미노 보호 기이고;
X1-X4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
n은 1-20이고; 그리고
R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, 중성 리간드, 또는 음이온성 리간드이고; 그리고
M은 금속 이온이고;
단서로서 L1 및 L2는 금속 이온 상에 전하를 균형 잡는데 타당하면 존재하거나 또는 부재하고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를 갖는다. 다른 구체예에서, 텍사피린은 화학식VB의 화합물이다. 일부 구체예에서, M은 +2 산화 상태 또는 +3 산화 상태에서 전이 금속, 예를 들면, 가돌리늄(III)이다. 일부 구체예에서, 텍사피린 화합물, 여기서 X1-X4 중에서 최소한 2개는 PEG 모이어티이고, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서: n은 1-20이고; 그리고 R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이다. 일부 구체예에서, 텍사피린 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00033
,
여기서:
L1 및 L2는 각각 독립적으로 음이온성 리간드이고; 그리고
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를 갖는다. 일부 구체예에서, 텍사피린 화합물은 모텍사핀 가돌리늄이다. 일부 구체예에서, 텍사피린 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서, 텍사피린 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 약 10:1 내지 약 1:10의 비율에서 투여된다. 일부 구체예에서, 비율은 약 3:1 내지 약 1:3이다. 일부 구체예에서, 비율은 약 1:2이다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 환원제를 더욱 포함한다. 환원제는 아스코르브산나트륨, 티오레독신 환원효소, 생물학적 티올, 백금(II) 복합체, 또는 광일 수 있다. 일부 구체예에서, 생물학적 티올은 시스테인, 호모시스테인, 또는 글루타티온이다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 다음의 투여용으로 조제된다: 경구, 지방내, 동맥내, 관절내, 두개내, 피내, 병소내, 근육내, 비내, 안구내, 심낭내, 복막내, 흉강내, 전립선내, 직장내, 척수강내, 기관내, 종양내, 배꼽내, 질내, 정맥내, 방광내, 유리체내, 리포솜에 의해, 국부, 점막, 비경구, 직장, 결막하, 피하, 설하, 국소, 경협, 경피, 질, 크렘으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국부 전달을 통해, 또는 국부화된 관류를 통해. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 경구 또는 정맥내 투여용으로 조제된다. 일부 구체예에서, 조성물은 단위 용량으로서 조제된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자에서 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이들 방법은 다음의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다:
(A) 본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물;
(B) 본 발명의 제약학적 조성물; 또는
(C) 텍사피린 화합물에서 선택되는 첫 번째 작용제 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체에서 선택되는 두 번째 작용제.
일부 구체예에서, 질환은 암, 예를 들면, 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 또는 정상피종이거나, 또는 암은 방광, 혈액, 뼈, 뇌, 유방, 중추신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식 기관, 비뇨생식기로, 머리, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 목, 경구 또는 코 점막층, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환, 또는 갑상선의 암이다. 일부 구체예에서, 암은 난소암, 고환암, 또는 방광암이다. 난소암은 난소 암종일 수 있다. 암은 결장암 또는 대장암일 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 금속 화학요법에 내성이다. 암은 백금 화학요법에 내성일 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴에 내성이다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 백금 복합체는 생체내에서 환원되어 활성 복합체를 형성한다. 화합물은 백금 복합체의 환원 전에 종양에 국부화될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 텍사피린 화합물 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이들 방법은 텍사피린 화합물에서 선택되는 첫 번째 작용제 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체에서 선택되는 두 번째 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 환원을 겪을 수 있는 금속-내포 화학요법 복합체이다. 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 전구약물 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 산화된 형태이고, 그리고 생체내에서 환원되어 화학요법적으로 더욱 활성종을 형성한다. 일부 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 텍사피린 화합물의 존재에서 활성화된다. 일부 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 텍사피린 화합물의 환원된 형태에 의해 활성화된다. 일부 구체예에서, 텍사피린 화합물의 환원된 형태는 하나 또는 그 이상의 환원종에 의해 생체내에서 생산된다. 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포에서 우선적으로 활성화될 수 있다. 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포의 존재에서 우선적으로 활성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 텍사피린 화합물은 암 세포에 국부화하고, 그리고 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포 내에 텍사피린 화합물에 의해 우선적으로 활성화된다. 일부 구체예에서, 텍사피린 화합물은 암 세포 주변에 세포외 기질에 국부화하고, 그리고 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포의 존재에서 텍사피린 화합물에 의해 우선적으로 활성화된다. 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포에서 선별적으로 활성화될 수 있다. 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포의 존재에서 선별적으로 활성화될 수 있다.
일부 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체에서 금속은 다음에서 선택된다: 금, 백금, 오스뮴, 루테늄, 티타늄, 철, 코발트, 구리, 이리듐, 갈륨, 비소, 몰리브덴, 주석, 로듐, 그리고 란타늄. 일부 구체예에서, 금속은 백금이다. 일부 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 백금(IV) 복합체이다. 백금(IV) 복합체는 하나 또는 그 이상의 수산화물 리간드를 포함할 수 있다. 백금(IV) 복합체는 2개의 축방향 수산화물 리간드를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 백금(IV) 복합체는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
, 또는
Figure pct00042
.
일부 구체예에서, 텍사피린 화합물은 다음 화학식:
Figure pct00043
(V) 또는
Figure pct00044
(VI)
여기서:
Y1-Y4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 또는 히드록시아미노,
알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 알킬티오(C≤12), 아릴티오(C≤12), 알킬술피닐(C≤12), 아릴술피닐(C≤12), 알킬술포닐(C≤12), 아릴술포닐(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
R1-R6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
n은 1-20이고; 그리고
R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R7은 수소,
알킬(C≤8), 시클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 시클로알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 알콕시(C≤8), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
아미노 보호 기이고;
X1-X4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
n은 1-20이고; 그리고
R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, 중성 리간드, 또는 음이온성 리간드이고; 그리고
M은 금속 이온이고, 단서로서 L1 및 L2는 금속 이온 상에서 전하를 균형 잡기 위해 필요에 따라 부재하거나 또는 중성 리간드이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를 갖는다. 일부 구체예에서, 텍사피린 화합물은 다음 화학식:
Figure pct00045
,
여기서:
L1 및 L2는 각각 독립적으로 음이온성 리간드이고; 그리고
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를 갖는다. 일부 구체예에서, 텍사피린 화합물은 모텍사핀 가돌리늄이다.
일부 구체예에서, 텍사피린 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 약 10:1 내지 약 1:10의 비율에서 투여된다. 일부 구체예에서, 텍사피린 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 텍사피린 또는 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체가 투여되고, 그리고 이후, 다른 것이 1 주의 기간 내에 투여되거나, 또는 기간은 24 시간이거나, 또는 기간은 12 시간이다.
다른 구체예에서, 텍사피린이 먼저 투여되고, 그리고 이후, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체가 투여된다. 다른 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체가 먼저 투여되고, 그리고 이후, 텍사피린이 투여된다. 일부 구체예에서, 텍사피린은 1회 투여된다. 다른 구체예에서, 텍사피린은 2회 또는 그 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 1회 투여된다. 다른 구체예에서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 2회 또는 그 이상 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환원제를 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 두 번째 요법과 함께 투여되고, 여기서 두 번째 요법은 세 번째 화학요법 약물, 수술, 방사선요법, 광역학 요법, 초음파역학 요법, 냉동요법, 또는 면역요법이다. 일부 구체예에서, 세 번째 화학요법 약물은 블레오마이신, 독소루비신, 탁솔, 탁소테르, 에토포시드, 4-OH 시클로포스파미드 또는 5-플루오로우라실이거나, 또는 세 번째 화학요법 약물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 또는 Pt(IV) 복합체이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 다음 화학식의 백금-텍사피린 복합체를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00046
(VII) 또는
Figure pct00047
(VIII)
여기서:
R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
Figure pct00048
에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-8이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고;
X1, X3, X4, 그리고 X6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 카르복시, 니트로, 또는 시아노,
알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 아실(C≤12), 아미도(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형,
X2는
Figure pct00049
이고;
여기서:
L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 질산염, 황산염, 할로겐화물, 수산화물, 인산염, 또는 글루코오스-6-인산염,
알킬아민(C≤12), 시클로알킬아민(C≤12), 디알킬아민(C≤18), 디시클로알킬아민(C≤18), 아릴아민(C≤12), 디아릴아민(C≤18), 디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 디아미노아렌(C≤12), 헤테로아렌(C≤12), 알킬카르복실산염(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 아릴카르복실산염(C≤12), 아릴디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형;
X5는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 아미노, 히드록시, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 아르알콕시(C≤24), 또는 치환된 아르알콕시(C≤24), 또는
Figure pct00050
;
M은 금속 이온이고; 그리고
L1 및 L2는 각각 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 탄산염, 수산화물, 과염소산염, 질산염, 황산염, 트리플루오르메틸술폰산염, 아세틸아세토네이트, 아세트산염, 또는 트리플루오로아세트산염에서 독립적으로 선택되는 음이온성 리간드이고;
단서로서 L1 및 L2는 M 상에서 전하를 균형 잡기 위해 필요에 따라 존재하거나 또는 부재하고;
다음 화학식의 화합물:
Figure pct00051
(VII) 또는
Figure pct00052
(VIII)
여기서:
X2는 아미노이고;
X5는 아미노, 히드록시, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 아르알콕시(C≤24), 또는 치환된 아르알콕시(C≤24)이고; 그리고
R1, R2, X1, X3, X4, 그리고 X6은 상기 규정된 바와 같고;
및 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00053
(VIII)을 용매에서 및 활성화 작용제의 존재에서 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 수성 유기 혼합물, 예를 들면, 물 및 아세토니트릴 혼합물이다. 일부 구체예에서, 활성화 작용제는 N-히드록시숙신이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), PyBOP, BOP, HOBT, 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI)이다. 일부 구체예에서, 활성화 작용제는 N-히드록시숙신이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이다.
본원에서 설명된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에서 설명된 임의의 다른 방법 또는 조성물에 대하여 실행될 수 있는 것으로 예기된다.
용어 "포함한다" (및 임의의 형태의 포함한다, 예를 들면, "포함한다" 및 "포함하는"), "갖는다" (및 임의의 형태의 갖는다, 예를 들면, "갖는다" 및 "갖는"), "내포한다" (및 임의의 형태의 내포한다, 예를 들면, "내포한다" 및 "내포하는"), 그리고 "함유한다" (및 임의의 형태의 함유한다, 예를 들면, "함유한다" 및 "함유하는")은 개방형 연결 동사이다. 결과적으로, 하나 또는 그 이상의 언급된 단계 또는 요소를 "포함하는", "갖는", "내포하는", 또는 "함유하는" 방법, 조성물, 키트 또는 시스템은 이들 언급된 단계 또는 요소를 소유하지만, 단지 이들 단계 또는 요소만을 소유하는 것으로 한정되지 않는다; 이것은 언급되지 않은 요소 또는 단계를 소유 (다시 말하면, 커버)할 수 있다. 유사하게, 하나 또는 그 이상의 언급된 특질을 "포함하는", "갖는", "내포하는", 또는 "함유하는" 방법, 조성물, 키트 또는 시스템의 요소는 이들 특질을 소유하지만, 단지 이들 특질만을 소유하는 것으로 한정되지 않는다; 이것은 언급되지 않은 특질을 소유할 수 있다.
본 발명 방법, 조성물, 키트 및 시스템 중에서 한 가지의 임의의 구체예는 설명된 단계 및/또는 특질을 포함하고/함유하고/내포하고/갖기 보다는 이들로 구성되거나 또는 이들로 본질적으로 구성될 수 있다. 따라서, 임의의 청구항에서, 용어 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는"은 만약 그렇지 않으면, 개방형 연결 동사가 이용될 때 소정의 청구항의 범위를 변화시키기 위해, 상기 언급된 임의의 개방형 연결 동사를 대신할 수 있다.
청구항에서 용어 "또는"의 이용은 비록 본 발명이 단지 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하긴 하지만, 단지 대안만을 지칭하는 것으로 명시적으로 지시되지 않으면 또는 이들 대안이 상호간에 배타적이지 않으면, "및/또는"을 의미하는데 이용된다.
본 출원 전반에서, 용어 "약"은 값이 이러한 값을 결정하는데 이용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함한다는 것을 지시하는데 이용된다.
확립된 특허 법에 따라서, 단어 "a" 및 "an"은 청구항 또는 명세서에서 단어 "포함하는"과 함께 이용될 때, 구체적으로 언급되지 않으면, 하나 또는 그 이상을 표시한다.
본 발명의 다른 목적, 특질과 이점은 다음의 상술된 설명으로부터 명백해질 것이다. 하지만, 상세한 설명과 특정한 실례는 본 발명의 특정한 구체예를 지시하긴 하지만, 단지 예시에 의하여 제공되는 것으로 이해되어야 하는데, 그 이유는 발명의 사상과 범위 내에 다양한 변화와 변형이 이러한 상술된 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다.
도면의 간단한 설명
다음의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 그리고 본 발명의 일정한 양상을 더욱 예시하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에서 제공된 특정한 구체예의 상세한 설명과 합동으로 이들 도면 중에서 하나 또는 그 이상을 참조함으로써 더욱 잘 이해될 수 있다.
도면 1은 새로운 Pt(IV) 텍사피린 유사체의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
도면 2는 백금(II)-텍사피린 접합체의 기존 산출을 보여준다.
도면 3은 본 발명에서 설명된 화합물의 구조 중에서 일부를 보여준다.
도면 4는 백금(IV)-텍사피린 접합체 4 및 5의 합성을 보여준다. R1 = (OCH2CH2)3OCH3. 조건: i = 4,4'-디메톡시트리페닐메틸염화물 (DMT-Cl), 디클로로메탄에서 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 30%; ii = 트리페닐포스핀, 프탈이미드, 디클로로메탄에서 디이소프로필아조카르복실산염, 메탄올/아세토니트릴에서 메틸아민, 25%; iii = 물에서 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염 (EDCㆍHCl), N-히드록시숙신이미드 (NHS) 및 3. 수율은 40% (4) 및 20% (5)이었다.
도면 5는 실험실 광에 노출 전 (A) 및 2 일 동안 노출 후 (B) 5'-GMP (2 당량)의 존재에서 기록된 복합체 3; (C) 37℃에서 10 시간 동안 5'-GMP (2 당량)의 존재에서 항온처리된 시스플라틴의 부분적인 RP-HPLC 크로마토그램 (위쪽) 및 1H-NMR 스펙트럼 (아래쪽, D2O, pH = 7, 300 K, 400 MHz)을 보여준다; 원 = 유리 5'-GMP; 삼각형 = Pt(II)-배위된 5'-GMP; 흑색 사각형 = Pt(IV)-배위된 숙신산염 음이온; 사각형 = 유리 숙신산염 이음이온.
도면 6A-C는 4의 광활성화, 그 이후에 DNA-Pt 부가물의 형성의 개략적 표시를 보여준다 (도면 6A). 주의: 별은 텍사피린 모이어티를 나타낸다; (도면 6B) 어둠에서 (흑색 원) 또는 실험실 광에 노출된 (흑색 사각형) PBS 용액에서 4의 안정성 (RP-HPLC 분석), 지시자 1은 가수분해 시기 (광의 부재)를 지시하고, 반면 2는 광 노출에 상응하는 시기를 지시한다; (도면 6C) 어둠에서 (흑색 원) 또는 자연 광에 노출된 (흑색 사각형) DNA와 4의 반응 후 형성된 Pt-DNA 부가물의 숫자의 FAAS (Pt) 및 나노드롭 (DNA)에 의한 정량.
도면 7은 수성 표본으로부터 기록된 4의 고해상 ESI-MS 스펙트럼을 보여준다.
도면 8A & B는 470 nm에서 RP-HPLC 크로마토그램 모니터링 (도면 8A) 및 물에서 연구된 접합체 4의 UV-vis 스펙트럼 (도면 8B)을 보여준다.
도면 9A & B는 C18 칼럼을 이용한 단리 후 탈보호된 종 1(OH)( NH 2 )의 고해상 ESI-MS 스펙트럼을 보여준다. 도면 9A: 전체 스펙트럼; 도면 9B: 이론적 동위원소 상대적 존재비가 또한 도시된 주요 피크의 확대도.
도면 10은 6의 고해상 스펙트럼 (주요 피크에서 확대됨)을 보여준다.
도면 11A-C는 470 nm에서 모니터링된 RP-HPLC 크로마토그램 (도면 11A) 및 물에서 기록된 6의 UV-vis 스펙트럼 (도면 11B)을 보여준다. 도면 11C는 고해상 질량 스펙트럼을 보여준다.
도면 12A & B는 4를 실험실 광 (2 일)에 노출한 후 획득된 6의 고해상 ESI-MS 스펙트럼을 보여준다 (도면 12A); 가장 강렬한 피크의 확대도 (도면 12B). 주의: 아스코르브산나트륨 또는 글루타티온과 4의 반응 후 동일한 결과가 관찰되었다.
도면 13A & B는 470 nm에서 모니터링된 RP-HPLC 크로마토그램 (도면 13A) 및 물에서 접합체 5의 UV-vis 스펙트럼 (도면 13B)을 보여준다.
도면 14는 5에 상응하는 가장 강렬한 피크의 증강을 보여주는 고해상 ESI-MS를 보여준다. 적색 상자는 이론적 동위원소 상대적 존재비를 나타낸다.
도면 15는 RP-HPLC에 의해 모니터링된 4 (흑색 프레임)의 환원 (피크 크기 증가) 또는 가수분해 (피크 크기 감소) 시에 6 (적색 프레임)의 형성을 보여준다.
도면 16A & B - 도면 16A: 인산염 완충액 식염수 (pH = 7.5, 6 mM 인산염, 100 mM NaCl)에서 37 C에서 4 (청색 마름모)의 것과 비교하여 공지된 백금(II)-텍사피린 접합체 2 (cisTEX, 적색 사각형)에 대한 가수분해의 속도의 비교; 도면 16B: 인산염 완충액 식염수 (pH = 7.5, 6 mM 인산염, 100 mM NaCl)에서 실온에서 실험실 광에 노출된 (4) (적색 사각형)와 비교하여 어둠에서 37 C에서 4 (청색 마름모)의 환원 속도. 지시자 1은 가수분해 시기 (광의 부재)를 지시하고, 그리고 지시자 2는 차후 광 노출에 상응하는 시기를 지시한다.
도면 17A-E는 시스플라틴 (도면 17A), 어둠에서 3 (도면 17B), 환경 광에 48 시간 노출된 후 3 (도면 17C), 48 시간 광 노출 후 4 (도면 17D), 아스코르브산나트륨 (5 당량)과 1 시간 반응 후 4의 RP-HPLC 흔적을 보여준다 도면 17E * 아스코르브산나트륨에 상응하는 피크.
도면 18은 실험실 광에 노출 전후에 기록된 3의 1H NMR (D2O PBS 용액 pH = 7.5, 300 K, 400 MHz) 스펙트럼을 보여주고, 숙신산염 음이온 (He#)의 방출을 증명한다.
도면 19는 실험실 광 노출 전에 (적색선) 및 후에 3 (PBS 용액에서, pH = 7.5, 농도 = 1.6 x 10-4 M)의 UV-가시 스펙트럼을 보여준다. 관찰된 전개 (Pt(IV)가 환원될 때 290 및 390 nm 사이에 흡광도에서 감소)는 Ramos, et al., 2011과 일치한다.
도면 20A & B는 광 노출 전 (도면 20A) 및 48 시간 광 노출 후 (도면 20B) 3의 ESI-MS (네거티브 방식, PBS 용액) 스펙트럼을 보여주고, 광 노출 후 숙신산염 음이온의 방출을 증명한다.
도면 21은 어둠에서 놓아두기 전 (A) 및 22시간 동안 놓아둔 후 (B), 그리고 (D) 환경 광에 48 시간 동안 노출된 후, 3의 1H NMR (DMSO, 300 K, 400 MHz) 스펙트럼을 보여주고, 숙신산 (He)의 방출 및 새로운 종의 형성을 증명한다 (적색 별). 스펙트럼 C는 DMSO에서 시스플라틴에 상응한다. 주의: DMSO는 Pt(II)와 상호작용하는 것으로 알려져 있는데 (Fischer, et al., 2008), 이러한 발견은 (C) 및 (D)에서 관찰된 NMR 스펙트럼 프로필을 설명한다. 이러한 예상된 상호작용에 대한 뒷받침은 이러한 용액을 도면 22에서 설명된 바와 같은 ESI-MS 분석에 종속시킴으로써 제공되었다.
도면 22는 환경 광에 2 일 동안 노출된 후 DMSO-d 6 (NMR 연구를 위해 이용된 용액)에서 3의 고해상 ESI-MS 스펙트럼을 보여준다.
도면 23은 3의 환원 (2 일 동안 실험실 광 (여과된 일광) 또는 아스코르브산나트륨 (5 당량)을 이용)에 의해 획득된 산물의 5' GMP에 2 추가 일 동안 노출 후 획득된 바와 같은, D2O (pH = 7), 300 K, 400 MHz에서 기록된 1H NMR 스펙트럼을 보여준다. 참조로서, 시스플라틴이 2 당량의 5' GMP에 2 일 동안 노출되었다; 이것은 부가물 (5' GMP)2Pt(II)(NH3)2를 형성한다. * = 불순물.
도면 24는 어둠에서 (흑색 원) 또는 실험실 광에 노출된 (흑색 사각형) DNA와 4의 반응 후 형성된 Pt-DNA 부가물의 숫자의 FAAS (Pt) 및 나노드롭 (DNA)의 정량을 보여준다. 시스플라틴 (삼각형)은 참조로서 이용되었다.
도면 25A & B는 야생형 세포주, A2780로부터 암 세포에 대항하여 접합체 4 (도면 25A) 및 5 (도면 25B)에 대한 반극대 저해 농도 (μM에서 IC50, 로그 눈금)의 결정을 보여준다.
도면 26A & B는 시스플라틴-내성 세포주, 2780CP로부터 암 세포에 대항하여 접합체 4 (도면 26A) 및 5 (도면 26B)에 대한 반극대 저해 농도 (μM에서 IC50, 로그 눈금)의 결정을 보여준다.
도면 27은 OxaliPt (IV)-TEX 또는 cisPt (IV)-TEX를 획득하기 위한 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
도면 28은 OxaliPt (IV)-TEX 또는 cisPt (IV)-TEX의 이합체성 구조를 획득하기 위한 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
도면 29는 텍사피린에 연결된 백금 접합 단위 OxaliPt (IV) 및 cisPt (IV) 둘 모두를 내포하는 이형이합체성 구조를 획득하기 위한 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
도면 30은 수성 표본으로부터 기록된 OxaliPt (IV)-TEX의 고해상 ESI-MS 스펙트럼을 보여준다.
도면 31은 469 nm에서 RP-HPLC 크로마토그램 모니터링 및 물에서 연구된 접합체 OxaliPt(IV)-TEX의 UV-vis 스펙트럼을 보여준다.
도면 32는 옥살리플라틴 (위쪽), 옥살리플라틴의 백금(IV) 유사체 (중앙), 그리고 아스코르브산나트륨의 존재에서 옥살리플라틴의 백금(IV) 유사체 (아래쪽)의 HPLC 흔적을 보여준다.
도면 33은 옥살리플라틴의 백금(IV) 유사체 (위쪽), 그리고 아스코르브산나트륨 및 텍사피린 화합물의 존재에서 옥살리플라틴의 백금(IV) 유사체 (아래쪽)의 HPLC 흔적을 보여준다.
도면 34는 텍사피린 화합물 (MGd) (사각형), 옥살리플라틴의 백금(IV) 유사체 (삼각형), 그리고 텍사피린 화합물과 함께 옥살리플라틴의 백금(IV) 유사체 (원)로 농도의 함수로서 세포 생존력을 보여준다.
도면 35A-35E는 백금(IV) 유사체 단독 (사각형)과 비교하여 텍사피린 화합물 및 옥살리플라틴의 백금(IV) 유사체 (원)로 농도의 함수로서 세포 생존력을 보여준다. 이들 조합에 대한 IC50 값의 요약은 표 1에서 제공된다. 도면 35A는 축방향 리간드가 둘 모두 수산화물인 백금(IV) 유사체에 대한 데이터를 보여준다. 도면 35B는 축방향 리간드 중에서 한 가지가 수산화물이고 다른 것인 아세트산염인 백금(IV) 유사체에 대한 데이터를 보여준다. 도면 35C는 축방향 리간드 중에서 한 가지가 수산화물이고 다른 것인 숙신산염인 백금(IV) 유사체에 대한 데이터를 보여준다. 도면 35D는 축방향 리간드가 둘 모두 아세트산염인 백금(IV) 유사체에 대한 데이터를 보여준다. 도면 35E는 축방향 리간드가 둘 모두 에타노에이트인 백금(IV) 유사체에 대한 데이터를 보여준다.
예시적인 구체예의 설명
본 발명은 암 및 특히 백금 내성 암 세포주를 치료하는데 이용될 수 있는 새로운 화합물 (도면 1)뿐만 아니라 텍사피린 화합물 및 백금(IV) 약물을 포함하는 새로운 조성물을 설명한다.
본 발명의 텍사피린-백금(IV) 접합체는 FDA에 의해 승인된 화합물 및 앞선 세대의 백금(II)-텍사피린 접합체와 비교하여, 가수분해를 향하여 및 친핵체, 예를 들면, 5'-일인산구아노신 (5'-GMP)을 향하여 증가된 안정성을 전시한다 (도면 2). 일부 양상에서, 새로운 화합물은 화학요법 전구약물인데, 그 이유는 이들 화합물이 화학적 환원제 (가령, 아스코르브산나트륨, 글루타티온)에 의한 환원 시에 및 또한, 자연 광에 방사선조사를 통해 활성화되기 때문이다. 일부 양상에서, 새로운 화합물은 백금 내성 암 세포주에서 화학요법 작용제로서 이용될 수 있는데, 그 이유는 본 발명의 접합체가 전통적인 백금 작용제와 비교하여, 백금 내성 암 세포주에서 증가된 활성을 전시하기 때문이다. 일부 구체예에서, 금속화된 텍사피린은 또한, 영상 기술, 예를 들면, MRI를 통해 종양, 또는 작용제의 위치를 검출을 허용하는데 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 환자에서 암을 치료하는 방법을 설명하는데, 상기 방법은 텍사피린 화합물을 금속 화학요법 복합체와 함께 치료 효과량으로 환자에 투여하는 것을 포함한다. 임의의 이론에 한정됨 없이, 텍사피린 화합물은 종양 세포 내로 국부화하고, 그리고 금속 화학요법 복합체의 환원을 매개하여 세포독성 종을 형성한다. 일부 양상에서, 본 발명은 텍사피린 화합물을 백금(IV) 복합체와 함께 투여하는 것에 관계하고, 여기서 텍사피린 화합물은 백금(IV) 복합체의 세포독성 백금(II) 복합체로의 환원을 매개한다. 일부 양상에서, 이들 조성물은 투여될 수 있는데, 여기서 텍사피린 화합물은 백금(IV) 복합체에 묶이거나 또는 여기서 텍사피린 화합물은 백금(IV) 복합체에 공유 연결되지 않고, 그리고 함께 또는 차후에 투여된다. 다른 구체예에서, 텍사피린 화합물 및 백금(IV) 복합체는 하나 또는 그 이상의 추가 치료적 작용제 또는 양상으로 투여된다.
A. 화학적 정의
화학적 기의 맥락에서 이용될 때: "수소"는 -H를 의미한다; "히드록시"는 -OH를 의미한다; "옥소"는 =O를 의미한다; "카르보닐"은 -C(=O)-를 의미한다; "카르복시"는 -C(=O)OH (-COOH 또는 -CO2H로서 또한 기재됨)를 의미한다; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다; "아미노"는 -NH2를 의미한다; "히드록시아미노"는 -NHOH를 의미한다; "니트로"는 -NO2를 의미한다; 이미노는 =NH를 의미한다; "시아노"는 -CN을 의미한다; "이소시안산염"은 -N=C=O를 의미한다; "아지도"는 -N3을 의미한다; 일가 맥락에서 "인산염"은 -OP(O)(OH)2 또는 이의 탈양자화된 형태를 의미한다; 이가 맥락에서 "인산염"은 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양자화된 형태를 의미한다; "메르캅토"는 -SH를 의미한다; 그리고 "티오"는 =S를 의미한다; "술포닐"은 -S(O)2-를 의미한다; 그리고 "술피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학식의 맥락에서, 부호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, 그리고 "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 부호 "
Figure pct00054
"는 임의선택적 결합을 나타내는데, 이것은 존재하면, 단일 또는 이중이다. 부호 "
Figure pct00055
"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서, 예로서, 화학식
Figure pct00056
은
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
및
Figure pct00061
를 포함한다. 그리고, 이와 같은 고리 원자 중에서 어느 것도 하나 이상의 이중 결합의 일부를 형성하지 않는 것으로 이해된다. 게다가, 공유 결합 부호 "-"는 1개 또는 2개의 입체발생 원자를 연결할 때, 임의의 바람직한 입체화학을 지시하지 않는 것으로 유의된다. 그 대신에, 이것은 모든 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물을 커버한다. 부호 "
Figure pct00062
"는 결합을 교차하여 직각으로 그려질 때 (가령, 메틸의 경우에
Figure pct00063
), 상기 기의 부착점을 지시한다. 부착점은 전형적으로, 판독자가 부착점을 분명하게 확인하는데 보조하기 위해 큰 기에 대해서만 이러한 방식으로 확인되는 것으로 유의된다. 부호 "
Figure pct00064
"는 쐐기의 굵은 단부에 부착된 기가 "페이지를 벗어나는" 단일 결합을 의미한다. 부호 "
Figure pct00065
"는 쐐기의 굵은 단부에 부착된 기가 "페이지 내로 들어오는" 단일 결합을 의미한다. 부호 "
Figure pct00066
"는 이중 결합 주변에 기하학 (가령, E 또는 Z)이 규정되지 않은 단일 결합을 의미한다. 양쪽 옵션뿐만 아니라 이들의 조합이 이런 이유로 의도된다. 본 출원에서 도시된 구조의 원자 상에서 임의의 규정되지 않은 원자가는 상기 원자에 결합된 수소 원자를 함축적으로 나타낸다. 탄소 원자 상에서 굵은 반점은 상기 탄소에 부착된 수소가 페이퍼의 평면의 외부로 정향된다는 것을 지시한다.
"R" 기가 고리 시스템, 예를 들면, 다음 화학식에서 "유동 기"로서 묘사될 때:
Figure pct00067
,
R은 안정된 구조가 형성되기만 하면, 묘사된, 암시된, 또는 명시적으로 규정된 수소를 비롯하여, 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다, "R" 기가 융합된 고리 시스템, 예를 들면, 다음 화학식에서 "유동 기"로서 묘사될 때:
Figure pct00068
,
R은 달리 명시되지 않으면, 융합된 고리 중에서 어느 하나의 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 대체가능 수소는 안정된 구조가 형성되기만 하면, 묘사된 수소 (가령, 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암시된 수소 (가령, 도시되지 않지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소), 명시적으로 규정된 수소, 그리고 존재가 고리 원자의 정체에 의존하는 임의선택적 수소 (가령, X 기에 부착된 수소, 이때 X는 -CH-와 같다)를 포함한다. 묘사된 실례에서, R은 융합된 고리 시스템의 5-원 또는 6-원 고리 상에 체류할 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호 안에 에워싸인 "R" 기 바로 다음에 아래첨자 문자 "y"는 수치 변수를 나타낸다. 달리 명시되지 않으면, 이러한 변수는 0, 1, 2, 또는 2보다 큰 임의의 정수일 수 있고, 고리 또는 고리 시스템의 대체가능 수소 원자의 최대 숫자에 의해서만 제한된다.
아래의 기 및 부류에 대해, 다음의 삽입 어구로 제시된 아래첨자는 아래와 같이 기/부류를 더욱 규정한다: "(Cn)"은 기/부류에서 탄소 원자의 정확한 숫자 (n)를 규정한다. "(C≤n)"은 기/부류에서 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 숫자 (n)를 규정하고, 최소 숫자는 문제되는 기에 대해 가능한 작다. 가령, "알케닐 (C≤8)"기 또는"알켄 (C≤8)" 부류에서 탄소 원자의 최소 숫자는 2인 것으로 이해된다. 가령, "알콕시 (C≤10)"는 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지정한다. (Cn-n')은 상기 기 내에 탄소 원자의 최소 (n) 및 최대 숫자 (n') 둘 모두를 규정한다. 유사하게, "알킬 ( C2 -10)"은 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지정한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포화된"은 이렇게 변형된 화합물 또는 기가 아래에 언급된 것들을 제외하고, 어떤 탄소-탄소 이중 및 어떤 탄소-탄소 삼중 결합도 갖지 않는다는 것을 의미한다. 포화된 기의 치환된 이형의 경우에, 하나 또는 그 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고, 이런 결합이 존재할 때, 케토-에놀 호변이성 또는 이민/에나민 호변이성의 일부로서 일어날 수 있는 탄소-탄소 이중 결합이 배제되지 않는다.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "지방족"은 이렇게 변형된 화합물/기가 비환상 또는 환상, 하지만 비방향족 탄화수소 화합물 또는 기라는 것을 의미한다. 지방족 화합물/기에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지된 사슬, 또는 비방향족 고리 (지환식)에서 함께 연결될 수 있다. 지방족 화합물/기는 포화되거나, 다시 말하면, 단일 결합에 의해 연결되거나 (알칸/알킬), 또는 하나 또는 그 이상의 이중 결합 (알켄/알케닐)으로 또는 하나 또는 그 이상의 삼중 결합 (알킨/알키닐)으로 불포화된다.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알킬"은 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지된 비환상 구조, 그리고 탄소 및 수소 이외에 원자 없음을 갖는 일가 포화된 지방족 기를 지칭한다. -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2 (i-Pr, i Pr 또는 이소프로필), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-부틸), -CH2CH(CH3)2 (이소부틸), -C(CH3)3 (tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 t Bu), 그리고 -CH2C(CH3)3 (neo-펜틸) 기는 알킬 기의 무제한적 실례 실례이다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알칸디일"은 부착점(들)으로서 1개 또는 2개의 포화된 탄소 원자(들), 선형 또는 분지된 비환상 구조, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 없음, 그리고 탄소 및 수소 이외에 원자 없음을 갖는 이가 포화된 지방족 기를 지칭한다. -CH2- (메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, 그리고 -CH2CH2CH2- 기는 알칸디일 기의 무제한적 실례이다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알킬리덴"은 이가 기 =CRR'을 지칭하고, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 알킬리덴 기의 무제한적 실례는 다음을 포함한다: =CH2, =CH(CH2CH3), 그리고 =C(CH3)2. "알칸"은 화합물 H-R을 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 알킬이다. 이들 용어 중에서 한 가지가 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. 다음의 기는 치환된 알킬 기의 무제한적 실례이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, 그리고 -CH2CH2Cl. 용어 "할로알킬"은 치환된 알킬의 부분집합인데, 여기서 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로 기로 치환되었고, 그리고 탄소, 수소 및 할로겐 이외에 어떤 다른 원자도 존재하지 않는다. -CH2Cl 기는 할로알킬의 무제한적 실례이다. 용어 "플루오로알킬"은 치환된 알킬의 부분집합인데, 여기서 하나 또는 그 이상의 수소가 플루오르 기로 치환되었고, 그리고 탄소, 수소 및 플루오르 이외에 어떤 다른 원자도 존재하지 않는다. -CH2F, -CF3, 그리고 -CH2CF3 기는 플루오로알킬 기의 무제한적 실례이다.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "시클로알킬"은 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지된 시클로 또는 환상 구조, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 없음, 그리고 탄소 및 수소 이외에 원자 없음을 갖는 일가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 시클로알킬 기는 부착점이 고리 시스템이기만 하면, 고리 시스템에 부착된 하나 또는 그 이상의 분지 알킬 기 (탄소 수 한계 허용)를 내포할 수 있다. 시클로알킬 기의 무제한적 실례는 다음을 포함한다: -CH(CH2)2 (시클로프로필), 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "시클로알칸디일"은 부착점으로서 1개 또는 2개의 탄소 원자, 선형 또는 분지된 시클로 또는 환상 구조, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 없음, 그리고 탄소 및 수소 이외에 원자 없음을 갖는 이가 포화된 지방족 기를 지칭한다.
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
, 또는
Figure pct00072
는 시클로알칸디일 기의 무제한적 실례이다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "시클로알킬리덴"은 이가 기 =CRR'을 지칭하고, 여기서 R 및 R'은 함께 합쳐져 최소한 2개의 탄소를 갖는 시클로알칸디일 기를 형성한다. 알킬리덴 기의 무제한적 실례는 다음을 포함한다: =C(CH2)2 및 =C(CH2)5. "시클로알칸"은 화합물 H-R을 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 시클로알킬이다. 이들 용어 중에서 한 가지가 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. 다음의 기는 치환된 시클로알킬 기의 무제한적 실례이다: -C(OH)(CH2)2,
Figure pct00073
, 또는
Figure pct00074
.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알케닐"은 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지된, 시클로, 환상 또는 비환상 구조, 최소한 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-탄소 삼중 결합 없음, 그리고 탄소 및 수소 이외에 원자 없음을 갖는 일가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 무제한적 실례는 다음을 포함한다: -CH=CH2 (비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (알릴), -CH2CH=CHCH3, 그리고 -CH=CHCH=CH2. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알켄디일"은 부착점으로서 2개의 탄소 원자, 선형 또는 분지된, 시클로, 환상 또는 비환상 구조, 최소한 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-탄소 삼중 결합 없음, 그리고 탄소 및 수소 이외에 원자 없음을 갖는 이가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, 그리고 -CH=CHCH2- 기는 알켄디일 기의 무제한적 실례이다. 알켄디일 기가 지방족이긴 하지만, 양쪽 단부에서 연결되면, 이러한 기는 방향족 구조의 일부를 형성하는 것으로부터 배제되지 않는 것으로 유의된다. 용어 "알켄"은 화학식 H-R을 갖는 화합물을 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 알케닐이다. "말단 알켄"은 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄을 지칭하고, 여기서 상기 결합은 분자의 한쪽 단부에서 비닐 기를 형성한다. 이들 용어 중에서 한 가지가 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr 기는 치환된 알케닐 기의 무제한적 실례이다.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알키닐"은 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지된, 비환상 구조, 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합, 그리고 탄소 및 수소 이외에 원자 없음을 갖는 일가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 알키닐은 하나 또는 그 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. -C≡CH, -C≡CCH3, 그리고 -CH2C≡CCH3 기는 알키닐 기의 무제한적 실례이다. "알킨"은 화합물 H-R을 지칭하고, 여기서 R은 알키닐이다. 이들 용어 중에서 한 가지가 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "아릴"은 부착점으로서 방향족 탄소 원자를 갖는 일가 불포화된 방향족 기를 지칭하는데, 상기 탄소 원자는 하나 또는 그 이상의 6-원 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 여기서 이들 고리 원자는 모두 탄소이고, 그리고 여기서 상기 기는 탄소 및 수소 이외에 어떤 원자로도 구성되지 않는다. 하나 이상의 고리가 존재하면, 이들 고리는 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 첫 번째 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가적인 방향족 고리에 부착된 하나 또는 그 이상의 알킬 또는 아르알킬 기 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴 기의 무제한적 실례는 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C6H4CH2CH3 (에틸페닐), 나프틸, 그리고 비페닐로부터 유래된 일가 기를 포함한다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "아렌디일"은 부착점으로서 2개의 방향족 탄소 원자를 갖는 이가 방향족 기를 지칭하는데, 상기 탄소 원자는 하나 또는 그 이상의 6-원 방향족 고리 구조(들)의 일부를 형성하고, 여기서 이들 고리 원자는 모두 탄소이고, 그리고 여기서 일가 기는 탄소 및 수소 이외에 어떤 원자로도 구성되지 않는다. 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 첫 번째 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가적인 방향족 고리에 부착된 하나 또는 그 이상의 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 하나 이상의 고리가 존재하면, 이들 고리는 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있다. 융합되지 않은 고리는 다음 중에서 하나 또는 그 이상을 통해 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸디일, 또는 알켄디일 기 (탄소 수 제한 허용). 아렌디일 기의 무제한적 실례는 다음을 포함한다:
Figure pct00075
"아렌"은 화합물 H-R을 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 아릴이다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 무제한적 실례이다. 이들 용어 중에서 한 가지가 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "아르알킬"은 일가 기 -알칸디일-아릴을 지칭하고, 여기서 용어 알칸디일 및 아릴은 각각 앞서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 이용된다. 아르알킬의 무제한적 실례는 다음과 같다: 페닐메틸 (벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸. 용어 아르알킬이 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 알칸디일 및/또는 아릴 기로부터 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. 치환된 아르알킬의 무제한적 실례는 다음과 같다: (3-클로로페닐)-메틸, 그리고 2-클로로-2-페닐-에트-1-일.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "헤테로아릴"은 부착점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖는 일가 방향족 기를 지칭하는데, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 또는 그 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 여기서 고리 원자 중에서 최소한 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 그리고 여기서 헤테로아릴 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외에 어떤 원자로도 구성되지 않는다. 하나 이상의 고리가 존재하면, 이들 고리는 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리 시스템에 부착된 하나 또는 그 이상의 알킬, 아릴 및/또는 아르알킬 기 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴 기의 무제한적 실례는 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 (Im), 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 그리고 트리아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "헤테로아렌디일"은 2개의 부착점으로서 2개의 방향족 탄소 원자, 2개의 방향족 질소 원자, 또는 1개의 방향족 탄소 원자 및 1개의 방향족 질소 원자를 갖는 이가 방향족 기를 지칭하는데, 상기 원자는 하나 또는 그 이상의 방향족 고리 구조(들)의 일부를 형성하고, 여기서 고리 원자 중에서 최소한 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 그리고 여기서 이가 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외에 어떤 원자로도 구성되지 않는다. 하나 이상의 고리가 존재하면, 이들 고리는 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있다. 융합되지 않은 고리는 다음 중에서 하나 또는 그 이상을 통해 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸디일, 또는 알켄디일 기 (탄소 수 제한 허용). 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리 시스템에 부착된 하나 또는 그 이상의 알킬, 아릴 및/또는 아르알킬 기 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아렌디일 기의 무제한적 실례는 다음을 포함한다:
Figure pct00076
"헤테로아렌"은 화합물 H-R을 지칭하고, 여기서 R은 헤테로아릴이다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 무제한적 실례이다. 이들 용어가 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "아실"은 -C(O)R 기를 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이다. -CHO, -C(O)CH3 (아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(이미다졸릴) 기는 아실 기의 무제한적 실례이다. "티오아실"은 -C(O)R 기의 산소 원자가 황 원자, -C(S)R로 대체되었다는 점을 제외하고, 유사한 방식으로 규정된다. 용어 "알데히드"는 수소 원자 중에서 최소한 하나가 -CHO 기로 대체된, 상기 규정된 바와 같은 알칸에 상응한다. 이들 용어 중에서 한 가지가 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 수소 원자 (존재하면, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기에 직접적으로 부착된 수소 원자 포함)는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. -C(O)CH2CF3, -CO2H (카르복실), -CO2CH3 (메틸카르복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (카르바모일), 그리고 -CON(CH3)2 기는 치환된 아실 기의 무제한적 실례이다.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알콕시"는 -OR 기를 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 알킬이다. 알콕시 기의 무제한적 실례는 다음을 포함한다: -OCH3 (메톡시), -OCH2CH3 (에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (이소프로폭시), 그리고 -OC(CH3)3 (tert-부톡시). 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "시클로알콕시", "알케닐옥시", "시클로알케닐옥시", "알키닐옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로시클로알콕시", 그리고 "아실옥시"는 -OR로서 규정된 기를 지칭하고, 여기서 R은 각각, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 그리고 아실이다. 용어 "알콕시디일"은 이가 기 -O-알칸디일-, -O-알칸디일-O-, 또는 -알칸디일-O-알칸디일-을 지칭한다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알킬티오", "시클로알킬티오", 그리고 "아실티오"는 -SR 기를 지칭하고, 여기서 R은 각각, 알킬, 시클로알킬, 그리고 아실이다. 용어 "알코올"은 수소 원자 중에서 최소한 하나가 히드록시 기로 대체된, 상기 규정된 바와 같은 알칸에 상응한다. 용어 "에테르"는 수소 원자 중에서 최소한 하나가 알콕시 또는 시클로알콕시 기로 대체된, 상기 규정된 바와 같은 알칸에 상응한다. 이들 용어 중에서 한 가지가 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알킬아미노"는 -NHR 기를 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 알킬이다. 알킬아미노 기의 무제한적 실례는 다음을 포함한다: -NHCH3 및 -NHCH2CH3. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "디알킬아미노"는 -NRR' 기를 지칭하고, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로, 동일하거나 상이한 알킬 기일 수 있고, 또는 R 및 R'은 함께 합쳐져 알칸디일을 나타낼 수 있다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "디시클로알킬아미노" 또는 "디아릴아미노"는 -NRR' 기를 지칭하고, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로, 동일하거나 상이한 시클로알킬 또는 아릴 기일 수 있다. 디알킬아미노 기의 무제한적 실례는 다음을 포함한다: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), 그리고 N-피폴리디닐. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알콕시아미노", "시클로알킬아미노", "알케닐아미노", "시클로알케닐아미노", "알키닐아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로시클로알킬아미노" 및 "알킬술포닐아미노"는 -NHR로서 규정된 기를 지칭하고, 여기서 R은 각각, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 그리고 알킬술포닐이다. 아릴아미노 기의 무제한적 실례는 -NHC6H5이다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "아미도" (아실아미노)는 -NHR 기를 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 아실이다. 아미도 기의 무제한적 실례는 -NHC(O)CH3이다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알킬아민"은 NH2R, NH(CH3)R, 또는 N(CH3)2R로서 규정된 기를 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 알킬이다. 유사하게, 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알콕시아민", "시클로알킬아민", "알케닐아민", "시클로알케닐아민", "알키닐아민", "아릴아민", "아르알킬아민", "헤테로아릴아민", "헤테로시클로알킬아민" 및 "알킬술포닐아민"은 NH2R로서 규정된 기를 지칭하고, 여기서 R은 각각, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 그리고 알킬술포닐이다. 추가적으로, 디알킬아민 또는 디시클로알킬아민은 상기 규정된 바와 같고, 그리고 연결점은 수소 원자이다. 수식어 "치환된" 없이 이용될 때, 용어 "알킬이미노"는 이가 기 =NR을 지칭하고, 여기서 R은 상기 규정된 바와 같은 알킬이다. 용어 "알킬아미노디일"은 이가 기 -NH-알칸디일-, -NH-알칸디일-NH-, 또는 -알칸디일-NH-알칸디일-을 지칭한다. 이들 용어 중에서 한 가지가 수식어 "치환된"과 함께 이용될 때, 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3 기는 치환된 아미도 기의 무제한적 실례이다.
명세서에서 및/또는 청구항에서 이용된 바와 같이, 용어 "효과적인"은 원하는, 예상된, 또는 의도된 결과를 달성하는데 적합하다는 것을 의미한다. 환자 또는 개체를 화합물로 치료하는 맥락에서 이용될 때, "효과량", "치료 효과량" 또는 "제약학적 효과량"은 질환을 치료하기 위해 개체 또는 환자에 투여될 때, 상기 질환에 대한 이런 치료를 달성하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "IC50"은 획득된 최대 반응의 50%인 저해 용량을 지칭한다. 이러한 정량적 척도는 소정의 생물학적, 생화학적 또는 화학적 과정 (또는 과정의 성분, 다시 말하면, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반으로 저해하기 위해, 얼마나 많은 특정 약물 또는 다른 물질 (저해제)이 필요한 지를 지시한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "리간드"는 결합을 통해 금속 중심에 배위하는 화학적 기를 지칭한다. 리간드 및 금속 중심 사이에 결합은 일부 경우에, 이온 결합 또는 배위 결합이다. 리간드는 일가, 이가, 삼가 또는 더욱 큰 원자가를 가질 수 있다. 일부 경우에, 리간드는 음성으로 하전될 수 있다. 리간드의 일부 예시적인 실례는 할로겐화물 (F-, Cl-, Br-, 또는 I-), 탄산염 (CO3 2 -), 중탄산염 (HCO3 -), 수산화물 (-OH), 과염소산염 (ClO4 -), 질산염 (NO3 -), 황산염 (SO4 2-), 아세트산염 (CH3CO2 -), 트리플루오로아세트산염 (CF3CO2 -), 아세틸아세토네이트 (CH3COCHCOCH3 -), 트리플루오로술폰산염 (CF3SO2 -), 또는 인산염 (PO4 3 -)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 리간드는 또한, 외로운 전자쌍을 내포하는 중성종일 수 있었다. 중성 리간드의 일부 실례는 물 (H2O) 또는 암모니아 (NH3)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 추가적으로, 중성 리간드는 알킬아민 또는 디알킬아민과 같은 기를 포함할 수 있다.
본원에서 일반적으로 이용된 바와 같이, "제약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직, 장기, 및/또는 체액과 접촉하여 이용에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 약형을 지칭한다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 상기 규정된 바와 같이 제약학적으로 허용되고, 그리고 원하는 약리학적 활성을 소유하는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이런 염은 무기 산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로; 또는 유기 산, 예를 들면, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1카르복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 탄산, 신남산, 구연산, 시클로펜탄프로피온산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루타민산, 글리콜산, 헵탄산, 헥사노익산, 히드록시나프토산, 젖산, 라우릴 황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, o-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠술폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 주석산, 삼차 부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염은 또한, 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 이러한 염이 전체로서, 약리학적으로 허용되기만 하면, 결정적이지 않은 것으로 인식되어야 한다. 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조와 이용 방법의 추가 실례는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)에서 제공된다.
"예방" 또는 "예방하는"은 다음을 포함한다: (1) 질환의 위험에 처해 있고 및/또는 질환의 성향이 있을 수 있지만, 상기 질환의 임의의 또는 모든 병리 또는 증후를 아직 경험하거나 또는 전시하지 않은 개체 또는 환자에서 질환의 발생을 저해하고, 및/또는 (2) 질환의 위험에 처해 있고 및/또는 질환의 성향이 있을 수 있지만, 상기 질환의 임의의 또는 모든 병리 또는 증후를 아직 경험하거나 또는 전시하지 않은 개체 또는 환자에서 질환의 병리 또는 증후의 개시를 늦춤.
"전구약물"은 생체내에서 대사작용으로 본 발명에 따른 저해제로 전환가능한 화합물을 의미한다. 전구약물 그 자체가 소정의 표적 단백질에 대하여 활성을 갖거나 또는 갖지 않을 수도 있다. 가령, 히드록시 기를 포함하는 화합물은 생체내에서 가수분해에 의해 히드록시 화합물로 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 생체내에서 히드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스테르는 아세트산염, 구연산염, 젖산염, 인산염, 주석산염, 말론산염, 옥살산염, 살리실산염, 프로피온산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레인산염, 메틸렌-비스-β-히드록시나프토에이트, 겐티신산염, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일주석산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 시클로헥실술파메이트, 퀴닌산염, 아미노산의 에스테르 등을 포함한다. 유사하게, 아민 기를 포함하는 화합물은 생체내에서 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.
"반복 단위"는 유기, 무기 또는 금속-유기인 지에 상관없이, 일정한 물질, 예를 들면, 프레임워크 및/또는 중합체의 가장 단순한 구조적 실체이다. 중합체 사슬의 경우에, 반복 단위는 목걸이의 비드처럼, 사슬을 따라서 연속적으로 함께 연결된다. 가령, 폴리에틸렌, -[-CH2CH2-]n-에서, 반복 단위는 -CH2CH2-이다. 아래첨자 "n"은 중합도, 다시 말하면, 함께 연결된 반복 단위의 숫자를 표시한다. "n"에 대한 값이 규정되지 않은 채로 남아있을 때 또는 "n"이 부재하는 경우에, 이것은 괄호 안에 화학식의 반복뿐만 아니라 물질의 중합성 본성을 단순히 지정한다. 반복 단위의 개념은 반복 단위 사이에 연결성이 예로서, 금속 유기 프레임워크, 변형된 중합체, 열경화성 중합체 등에서처럼 3차원적으로 연장하는 경우에 동등하게 적용된다.
본 출원의 맥락에서, "선별적으로"는 화합물의 활성의 50% 이상이 언급된 위치에서 전시된다는 것을 의미한다. 다른 한편, "우선적으로"는 화합물의 활성의 75% 이상이 언급된 위치에서 전시된다는 것을 의미한다.
"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되지만, 3차원에서 이들 원자의 형상이 다른 소정의 화합물의 이성질체이다. "거울상이성질체"는 왼손과 오른손처럼, 서로의 거울상인 소정의 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 소정의 화합물의 입체이성질체이다. 키랄 분자는 입체중심 또는 입체발생 중심으로서 또한 지칭되는 키랄 중심을 내포하는데, 이것은 임의의 두 기의 교환이 입체이성질체를 야기하도록, 기들을 보유하는 분자내에서 반드시 원자인 것은 아니지만 임의의 포인트이다. 유기 화합물에서, 키랄 중심은 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이지만, 다른 원자가 유기 및 무기 화합물에서 입체중심이 되는 것도 가능하다. 분자는 이것에 많은 입체이성질체를 제공하는 복수의 입체중심을 가질 수 있다. 입체이성이 사면체 입체발생 중심 (가령, 사면체 탄소)에 기인하는 화합물에서, 가상적으로 가능한 입체이성질체의 총수는 2n을 초과하지 않을 것이고, 여기서 n은 사면체 입체중심의 숫자이다. 대칭을 갖는 분자는 빈번하게, 최대 가능한 숫자보다 적은 입체이성질체를 갖는다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로서 지칭된다. 대안으로, 거울상이성질체의 혼합물은 한 거울상이성질체가 50%보다 큰 양으로 존재하도록, 거울상이성질성으로 농축될 수 있다. 전형적으로, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 당분야에서 공지된 기술을 이용하여 분해되거나 또는 분리될 수 있다. 입체화학이 규정되지 않은 키랄성의 임의의 입체중심 또는 축, 다시 말하면, 사면체 입체발생 중심의 경우에 키랄성의 입체중심 또는 축은 이의 R 형태에서, S 형태에서, 또는 라세미 및 비-라세미 혼합물을 비롯하여, R 및 S 형태의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 예기된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "다른 입체이성질체가 실제적으로 없는"은 조성물이 ≤ 15%, 더욱 바람직하게는 ≤ 10%, 이보다 더욱 바람직하게는 ≤ 5%, 또는 가장 바람직하게는 ≤ 1%의 다른 입체이성질체(들)를 내포한다는 것을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리 또는 증후를 경험하거나 또는 전시하는 개체 또는 환자에서 질환을 저해하고 (가령, 병리 및/또는 증후의 추가 발달을 저지하고), (2) 질환의 병리 또는 증후를 경험하거나 또는 전시하는 개체 또는 환자에서 질환을 개선하고 (가령, 병리 및/또는 증후를 역전시키고), 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증후를 경험하거나 또는 전시하는 개체 또는 환자에서 질환의 임의의 계측가능한 감소를 달성하는 것을 포함한다.
상기 정의는 본원에 참조로서 편입되는 임의의 참고문헌에서 임의의 상충하는 정의를 대체한다. 하지만, 일정한 용어가 규정된다는 사실은 규정되지 않은 임의의 용어가 부정이라는 것을 지시하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 오히려, 이용된 모든 용어는 당업자가 본 발명의 범위 및 실시를 인지할 수 있도록 하는 측면에서 본 발명을 설명하는 것으로 생각된다.
B. 본 발명의 화합물
일부 양상에서, 본 발명은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00077
(IA) 또는
Figure pct00078
(IB)
여기서:
R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
Figure pct00079
에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
A1 및 A2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
Figure pct00080
에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 수소, 할로, 알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 아릴(C≤12)에서 각각 독립적으로 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 카르복시, 니트로, 또는 시아노,
알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 아실(C≤12), 아미도(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
백금(IV) 킬레이트화 기;
R7은 수소,
알킬(C≤8), 시클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 시클로알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 알콕시(C≤8), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
아미노 보호 기이고;
단서로서 X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6 중에서 최소한 하나는 백금(IV) 킬레이트화 기이고
또는 이들의 산화된 금속 복합체, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 호변체에 관계한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 이용될 수 있는 백금(IV) 킬레이트화 기는 다음 화학식의 복합체를 포함한다: -A3-X7-A4-R4,
여기서:
A3 및 A4는 각각 독립적으로 알칸디일(C≤12), 알켄디일(C≤12), 아렌디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 알킬아미노디일(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형이고,
X7은 -O-, -S-, -NR5-, -C(O)NR5-, 또는 -NR5C(O)-이고, 여기서 R5는 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고, 그리고
R4는 아미노, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 디카르복시, 또는
Figure pct00081
이고
여기서:
R6은 아미노, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 또는 디카르복시이고;
L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 질산염, 황산염, 할로겐화물, 수산화물, 인산염, 또는 글루코오스-6-인산염,
알킬아민(C≤12), 시클로알킬아민(C≤12), 디알킬아민(C≤18), 디시클로알킬아민(C≤18), 아릴아민(C≤12), 디아릴아민(C≤18), 디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 디아미노아렌(C≤12), 헤테로아렌(C≤12), 알킬카르복실산염(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 아릴카르복실산염(C≤12), 아릴디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형.
게다가, 산화된 금속 복합체는 다음 화학식:
Figure pct00082
(II)
여기서: R1, R2, A1, A2, Y1, Y2, Y3, Y4, X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 상기 규정된 바와 같고;
M은 일가 금속 이온, 이가 금속 이온, 또는 삼가 금속 이온이고; 그리고
L1 및 L2는 각각 부재하거나 또는 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 탄산염, 수산화물, 과염소산염, 질산염, 황산염, 트리플루오르메틸술폰산염, 아세틸아세토네이트, 아세트산염, 또는 트리플루오로아세트산염에서 독립적으로 선택되는 음이온성 리간드이고;
단서로서 M이 일가 금속 이온일 때, L1 및 L2는 부재하고, 그리고 M이 이가 금속 이온일 때, L1 또는 L2는 부재하고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 예로서, 상기 발명의 요약 섹션 및 하기 청구항에서 도시된다. 이들은 실시예 섹션에서 개설된 방법을 이용하여 만들어질 수 있다. 이들 방법은 당업자에 의해 적용될 때 유기화학의 원리 및 기술을 이용하여 더욱 변형되고 최적화될 수 있다. 이런 원리 및 기술은 예로서, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)에서 교시되고, 이것은 본원에 참조로서 편입된다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭으로-치환된 탄소 또는 질소 원자를 내포할 수 있고, 그리고 광학적으로 활성 또는 라세미 형태에서 단리될 수 있다. 따라서, 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않으면, 화학식의 모든 키랄, 부분입체이성질성, 라세미 형태, 에피머성 형태, 그리고 모든 기하학적 이성질체 형태가 의도된다. 본 발명의 맥락에서, 금속 복합체는 리간드가 재배열되어 다른 이성질체를 형성할 수 있도록 그들의 이성질체 형태 각각에서 존재할 수 있다. 화합물은 라셈체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질성 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 일부 구체예에서, 단일 부분입체이성질체가 획득된다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 S 또는 R 형상을 가질 수 있다. 추가적으로, 금속 이온 주변에 리간드의 다양한 배열로부터 발생하는 Pt(IV) 양이온을 포함하는 금속 중심의 입체이성질체 역시 예기된다.
본 발명의 화합물을 나타내는데 이용된 화학식은 전형적으로, 가능한 여러 상이한 호변체 중에서 한 가지만을 보여줄 것이다. 가령, 많은 유형의 케톤 기가 상응하는 에놀 기와 평형 상태로 존재하는 것으로 알려져 있다. 유사하게, 많은 유형의 이민 기는 에나민 기와 평형 상태로 존재한다. 소정의 화합물에 대해 어떤 호변체가 묘사되는 지에 상관없이, 그리고 어떤 것이 가장 유력한 지에 상관없이, 소정의 화학식의 모든 호변체가 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한, 그들이 본원에서 또는 달리 언급된 징후에서 이용되는 지에 상관없이, 선행 기술에서 공지된 화합물보다 더욱 유효하고, 독성이 덜하고, 더욱 오래 작용하고, 더욱 강력하고, 더욱 적은 부작용을 발생시키고, 더욱 쉽게 흡수되고, 및/또는 더욱 우수한 약동학적 프로필 (가령, 더욱 높은 경구 생체이용률 및/또는 더욱 적은 소실), 및/또는 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 성질을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
이에 더하여, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자는 이런 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 동위원소는 동일한 원자 번호, 하지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 실례에 의하여, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 그리고 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 추가적으로, 본 발명에서 금속 이온은 달리 언급되지 않으면, 상이한 산화 상태를 가질 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 금속 원자 상에서 전하는 위첨자, 예를 들면, PtIV 또는 괄호를 이용하여, 예를 들면, Pt(IV)로서 표시될 수 있다. 이들 2가지 형태는 당업자에게 인식되는 바와 같이 동일하다. 한 형태가 본 출원에서 한 장소에서 산화 상태를 설명하기 위해 본 출원에서 이용되는 경우에도, 다른 형태가 본 출원의 다른 곳에서 이용될 수 있는 것으로 예기된다.
본 발명의 화합물은 또한, 전구약물 형태에서 존재할 수 있다. 전구약물이 약제의 다양한 바람직한 품질 (가령, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 증강하는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 일부 방법에서 이용된 화합물은 원하는 경우에, 전구약물 형태에서 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물뿐만 아니라 전구약물을 전달하는 방법을 예기한다. 본 발명에서 이용된 화합물의 전구약물은 변형이 일과적인 조작에서 또는 생체내에서 부모 화합물로 개열되는 방식으로, 화합물 내에 존재하는 기능기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은 예로서, 이러한 전구약물이 개체에 투여될 때, 개열하여 각각, 히드록시, 아미노, 또는 카르복실산을 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기가 결합되는 본원에서 설명된 화합물을 포함한다.
본 발명에서 제공된 화합물의 임의의 염 형태의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 이러한 염이 전체로서, 약리학적으로 허용되기만 하면, 결정적이지 않은 것으로 인식되어야 한다. 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조와 이용 방법의 추가 실례는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)에서 제공되고, 이것은 본원에 참조로서 편입된다.
유기화학의 당업자는 많은 유기 화합물이 그들이 반응되는 또는 그들이 침전되거나 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 복합체는 "용매화합물"로서 알려져 있다. 가령, 물과의 복합체는 "수화물"로서 알려져 있다. 본원에서 제공된 화합물의 용매화합물은 본 발명의 범위 안에 있다. 유기화학에서 당업자에 의해, 많은 유기 화합물은 하나 이상의 결정형에서 존재할 수 있는 것으로 또한 인지될 것이다. 가령, 결정형은 용매화합물 마다 변할 수 있다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 용매화합물의 모든 결정형은 본 발명의 범위 안에 있다.
C. 금속 화학요법 복합체
일부 양상에서, 본 발명은 금속 화학요법 복합체를 이용하는 방법 및 조성물을 제공한다. 이용될 수 있는 금속 화학요법 복합체의 일부 무제한적 실례는 백금(II), 백금(IV), 오스뮴(II), 티타늄(IV), 이리듐(III), 철(II), 구리(II), 로듐(III), 루테늄(II), 코발트(III), 갈륨(III), 비소(III), 몰리브디늄(VI), 금(I), 금(III), 란타늄(III), 또는 주석(IV)을 포함한다 (Romero-Canelon and Sadler, 2013). 일부 구체예에서, 이들 금속 복합체는 부작용을 감소시키고 및/또는 다른 약동학적 성질을 향상시키기 위해, 더욱 높은 산화 상태에서 높은 산화 금속 내포 화학요법 복합체로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 화합물은 산화에 민감하고, 그리고 따라서, 생체내에서 환원제에 노출될 때 환원되어 상이한 산화 상태에서 복합체를 형성할 것이다. 일부 구체예에서, 이들 화합물은 환원 전 화합물보다 환원제에 노출 후 더욱 높은 세포독성을 보여준다. 일부 양상에서, 이들 화합물은 전구약물인데, 그 이유는 이들이 세포독성 종을 형성하기 위해 원지에서 환원되어야 하기 때문이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 세포독성 형태로의 환원을 매개하는 텍사피린 화합물과 함께, 이들 전구약물 금속 화학요법 복합체 중에서 한 가지의 용도를 제공한다. 일부 구체예에서, 이러한 과정은 암 세포에 선별적인데, 그 이유는 텍사피린이 암성 세포에 우선적으로 국부화하기 때문이다 (U.S. 특허 번호 5,599,923 및 5,599,928). 일부 구체예에서, 금속 화학요법 복합체는 높은 산화 상태 금, 백금, 오스뮴, 또는 루테늄 복합체이다. 가령, 이런 높은 산화 상태 금속 화학요법 복합체는 U.S. 특허 번호 4,265,823, 4,845,124, 4,870,208, 4,980,473, 5,072,011, 5,409,915, 5,624,919, 6,340,599, 6,774,254, 7,479,557, 7,655,697, 7,655,810, 8,193,175, 8,357,678, 8,481,496, 8,563,712, 8,653,132, 8,729,286, 8,748,484, 8,877,215, 8,828,984, 그리고 U.S. 특허 출원 2012/0164230, 2013/0303606, 2014/0221475, 2014/0274988, PCT 국제 출원 WO9824424, WO2010027428, WO2012177935, WO2014165782, 중국 출원 CN102058576, Chen et al., 2013; Hall et al., 2002; Hall et al., 2003; Hall et al., 2012; Nemirovski et al., 2010; Novohradsky et al., 2014; Shi et al., 2012; Wexselblatt et al., 2012; Wexselblatt et al., 2015; Zhang et al., 2012a; Zhang et al., 2012b; Zhang et al., 2013; Zheng et al., 2015, Zhu et al., 2014에 의해 교시되고, 이들 모두 본원에 참조로서 편입된다. 일부 구체예에서, 금속 화학요법 복합체는 높은 산화 상태 백금 복합체이다. 특정 구체예에서, 높은 산화 상태 백금 복합체는 백금(IV) 복합체이다.
D. 텍사피린 화합물
일부 양상에서, 본 발명은 거대고리에 직접적으로 결합된 백금 킬레이트화 기와 함께 또는 이것 없이 텍사피린 화합물을 포함하는 조성물 및 방법을 제공하고, 여기서 텍사피린은 다음 화학식의 거대고리:
Figure pct00083
(IA) 또는
Figure pct00084
(IB) 또는
Figure pct00085
(II)
여기서:
Y1-Y4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 또는 히드록시아미노,
알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 알킬티오(C≤12), 아릴티오(C≤12), 알킬술피닐(C≤12), 아릴술피닐(C≤12), 알킬술포닐(C≤12), 아릴술포닐(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
R1-R6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
n은 1-20이고; 그리고
R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고; 또는
백금(IV) 킬레이트화 기;
R7은 수소,
알킬(C≤8), 시클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 시클로알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 알콕시(C≤8), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
아미노 보호 기이고;
X1-X4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
n은 1-20이고; 그리고
R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고; 또는
백금(IV) 킬레이트화 기;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, 중성 리간드, 또는 음이온성 리간드이고; 그리고
M은 금속 이온이고;
단서로서 L1 및 L2는 금속 이온 상에 전하를 균형 잡는데 충분한 방식으로 존재하거나 또는 부재하고;
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체이다.
텍사피린의 추가 무제한적 실례는 U.S. 특허 번호 4,935,498, 5,252,270, 5,272,142, 5,292,414, 5,369,101, 5,432,171, 5,439,570, 5,504,205, 5,569,759, 5,583,220, 5,587,463, 5,591,422, 5,633,354, 5,776,925, 5,955,586, 5,994,535, 6,207,660, 7,112,671, 그리고 8,410,263에 의해 교시되고, 이들 모두 본원에 참조로서 편입된다. 용어, "텍사피린 화합물"이 본원에서 이용될 때, 이것은 이의 산화된 및 환원된 형태 둘 모두, 메탈로텍사피린, 또는 이들 기 중에서 한 가지에서 텍사피린을 지칭할 수 있다. 당업자에 의해 알려진 바와 같이, 텍사피린은 금속 이온이 결합될 때 산화를 겪는 것으로 알려져 있다. 이러한 현상은 U.S. 특허 번호 5,504,205, Shimanovich, et al., 2001 및 Hannah, et al., 2001에서 설명되는데, 이들 모두 본원에 참조로서 편입된다. 이러한 과정이 텍사피린 화합물의 금속화와 연결되기 때문에, 이들 화합물은 본원에서, 환원된 거대고리 화학식의 산화된 금속화된 유도체로서 지칭된다.
일부 양상에서, 본 발명은 텍사피린 화합물의 금속화된 형태의 조성물 및 이용 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 금속화된 형태의 금속은 전이 금속이다. 일부 구체예에서, 금속은 2+ 산화 상태 또는 3+ 산화 상태에서 금속 이온이다. 일부 구체예에서, 금속은 악티니드 또는 란탄족이다. 일부 구체예에서, 금속은 루테튬 또는 가돌리늄이다. 일부 구체예에서, 금속 원자는 가돌리늄이다. 일부 양상에서, 텍사피린 화합물은 환원제와 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 환원제는 2 전자 공여자이다. 일부 구체예에서, 환원제는 아스코르브산나트륨, 티오레독신 환원효소, 백금(II) 이온 또는 복합체, 또는 시스테인, 호모시스테인 또는 글루타티온을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 생물학적 티올이다. 광환원 역시 텍사피린 화합물과 함께 이용될 수 있다.
E. 과증식성 질환
과증식성 질환이 세포가 통제할 수 없게 재생하기 시작하도록 유발하는 임의의 의학적 장애와 연관될 수 있긴 하지만, 원형적 실례는 암이다. 암의 핵심 요소 중에서 한 가지는 세포의 정상적인 아폽토시스 주기가 단절된다는 것이고, 그리고 따라서, 세포의 아폽토시스를 야기하는 작용제는 이들 질환을 치료하기 위한 중요한 치료적 작용제이다. 따라서, 본 발명에서 설명된 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물은 암을 치료하는데 효과적일 수 있다.
구체예에 따라 화합물로 치료될 수 있는 암 세포는 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 췌장, 고환, 혀, 자궁경부, 또는 자궁으로부터 세포를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이에 더하여, 암은 구체적으로 다음의 조직학적 유형일 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다: 신생물, 악성; 암종; 암종, 미분화된; 거대와 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두상 암종; 편평상피 세포 암종; 림프상피성 암종; 기저 세포 암종; 모기질 암종; 이행 세포 암종; 유두상 이행 세포 암종; 선암종; 가스트린종, 악성; 담관암종; 간세포 암종; 합동된 간세포 암종 및 담관암종; 섬유주 선암종; 선양 낭성 암종; 선종성 용종에서 선암종; 선암종, 가족성 대장 폴립증; 고형 암종; 카르시노이드 종양, 악성; 세기관지폐포 선암종; 유두상 선암종; 혐색소성 암종; 호산성 암종; 호산성 선암종; 호염기구 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 모낭성 선암종; 유두상 및 모낭성 선암종; 비캡슐화 경화성 암종; 부신 피질성 암종; 자궁내막 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 이구성 선암종; 점액표피양 암종; 낭선암종; 유두상 낭선암종; 유두상 장액낭선 암종; 점액 낭선암종; 점액 선암종; 반지 세포 암종; 침윤성 관암종; 수질성 암종; 소엽 암종; 염증형 암종; 파제트병, 유방; 샘꽈리 세포 암종; 선편평상피 암종; 선암종 w/편평상피 화생; 흉선종, 악성; 난소 버팀질 종양, 악성; 난포막종, 악성; 과립막 세포 종양, 악성; 남성모세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 라이디히 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방외 부신경절종, 악성; 크롬친화세포종; 사구육종; 악성 흑색종; 멜라닌결핍 흑색종; 표재 확산 흑색종; 거대 색소 모반에서 악성 흑색종; 상피모양 세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유육종; 섬유조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아형 횡문근육종; 포상 횡문근육종; 버팀질 육종; 혼합 종양, 악성; 뮐러 혼합 종양; 신모세포종; 간모세포종; 암육종; 간엽종, 악성; 브레너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 윤활막 육종; 중피종, 악성; 미분화세포종; 배아 암종; 기형종, 악성; 난소갑상선종, 악성; 융모막암종; 중신종, 악성; 혈관육종; 혈관내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관주위세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 피질주위 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유잉 육종; 치원성 종양, 악성; 사기질모세포성 치아육종; 에나멜모세포종, 악성; 사기질모세포성 섬유육종; 송과체종, 악성; 척삭종; 신경교종, 악성; 상의세포종; 성상세포종; 원형질성 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 별아교모세포종; 교모세포종; 희돌기교종; 희돌기교아세포종; 원시 신경외배엽성; 소뇌 육종; 신경절모세포종; 신경모세포종; 망막모세포종; 후각 신경원성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경섬유초종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨; 파라육아종; 악성 림프종, 소형 림프구성; 악성 림프종, 큰 세포, 미만성; 악성 림프종, 모낭성; 균상식육종; 다른 특정된 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프구양 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구성 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵모구성 백혈병; 골수성 육종; 그리고 모양 세포성 백혈병. 일정한 양상에서, 종양은 골육종, 혈관육종, 횡문근육종, 평활근육종, 유잉 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 또는 백혈병을 포함할 수 있다.
F. 제약학적 제제 및 투여 루트
이런 치료가 필요한 포유동물에 투여를 위해, 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물 접합체는 지정된 투여 루트에 타당한 하나 또는 그 이상의 부형제와 통상적으로 합동된다. 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아르산염, 마그네슘 산화물, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합되고, 그리고 편의한 투여를 위해 정제화되거나 또는 피포될 수 있다. 대안으로, 이들 접합체는 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에서 용해될 수 있다. 다른 부형제 및 투여 방식은 제약 분야에서 널리 및 폭넓게 알려져 있다.
본 발명에서 유용한 제약학적 조성물은 전통적인 제약학적 작업, 예를 들면, 살균에 종속될 수 있고 및/또는 전통적인 제약학적 담체 및 부형제, 예를 들면, 보존제, 안정제, 적심제, 유화제, 완충액 등을 내포할 수 있다.
본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물은 다양한 방법에 의해, 예를 들면, 경구 또는 주사에 의해 (가령, 피하, 정맥내, 복막내 등) 투여될 수 있다. 투여 루트에 따라, 신규한 접합체는 화합물을 산의 작용 및 이러한 화합물을 비활성화시킬 수 있는 다른 자연 조건으로부터 보호하는 물질에서 코팅될 수 있다. 이들은 또한, 질환 또는 상처 부위의 연속적 관류/주입에 의해 투여될 수 있다.
치료 화합물을 비경구 투여 이외의 방법으로 투여하기 위해, 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물을 이의 비활성화를 예방하는 물질로 코팅하거나, 또는 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물을 이의 비활성화를 예방하는 물질과 공동투여하는 것이 필요할 수도 있다. 가령, 치료 화합물은 적절한 담체, 예를 들면, 리포솜, 또는 희석제에 담겨 환자에 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 희석제는 식염수 및 수성 완충액을 포함한다. 리포솜은 수중 유중수 CGF 유제뿐만 아니라 전통적인 리포솜을 포함한다. 추가적으로, Trapasol®, Travasol®, 시클로덱스트린, 그리고 다른 약물 담체 분자 역시 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물과 합동으로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 수성 당 용액에서 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머 조성물과 함께 유기 용매, 예를 들면, 디메틸아세트아미드를 이용하여, 약물 담체로서 시클로덱스트린으로 조제될 수 있는 것으로 예기된다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 다른 생물학적으로 양립성 유기 용매이다. 추가적으로, 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 예를 들면, PEG100, PEG200, PEG250, PEG400, PEG500, PEG600, PEG750, PEG800, PEG900, PEG1000, PEG2000, PEG2500, PEG3000, 또는 PEG4000으로 희석될 수 있다. 추가적으로, 조성물은 하나 또는 그 이상의 폴록사머 조성물을 더욱 포함할 수 있는데, 여기서 폴록사머는 2개의 친수성 폴리옥시에틸렌 기 및 소수성 폴리옥시프로필렌 또는 이들 기의 치환된 이형을 내포한다. 이러한 혼합물은 수성 당 용액, 예를 들면, 5% 수성 덱스트로스 용액을 이용하여 더욱 희석될 수 있다.
본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물은 또한, 비경구, 복막내, 척주내, 또는 뇌내 투여될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물에서, 그리고 오일에서 제조될 수 있다. 저장 및 이용의 일상적인 조건 하에, 이들 제조물은 미생물의 성장을 예방하기 위한 보존제를 내포할 수 있다.
주사가능 이용에 적합한 제약학적 조성물은 무균 수용액 (수용성인 경우에) 또는 분산액을 포함하고, 그리고 무균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말 역시 구상된다. 모든 사례에서, 조성물은 무균이어야 하고, 그리고 쉬운 주사가능성이 존재하는 정도까지 유체이어야 한다. 이것은 제조와 보관의 조건 하에 안정되어야 하고, 그리고 미생물, 예를 들면, 세균과 곰팡이류의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는 예로서, 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 그리고 액체 폴리에틸렌 글리콜, 기타 등등), 이들의 적합한 혼합물, 그리고 식물성 오일을 내포하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은 예로서, 코팅, 예를 들면, 레시틴의 이용에 의해, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 기타 등등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 작용제, 예를 들면, 당, 염화나트륨, 또는 다가알코올, 예를 들면, 만니톨 및 소르비톨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연하는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물 내에 포함함으로써 달성될 수 있다.
무균 주사가능 용액은 필요한 양으로 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물을 필요에 따라, 상기 열거된 성분 중에서 한 가지 또는 조합을 포함하는 적절한 용매에 통합하고, 그 이후에 여과 살균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 치료 화합물을 기초 분산 매체 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 내포하는 무균 담체 내로 통합함으로써 제조된다. 무균 주사가능 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조과 동결 건조인데, 이것은 이전에 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분 (즉, 치료 화합물) + 임의의 추가 원하는 성분의 분말을 산출한다.
본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물은 예로서, 비활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체로 경구 투여될 수 있다. 치료 화합물 및 다른 성분은 또한, 경성 또는 연성 껍질 젤라틴 캡슐 내에 에워싸이거나, 정제로 압축되거나, 또는 개체의 식이 내로 직접적으로 통합된다. 경구 치료적 투여를 위해, 이들 접합체는 부형제와 통합되고, 그리고 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태에서 이용될 수 있다. 조성물 및 제조물 내에 치료 화합물의 백분율은 당연히, 변할 수 있다. 이런 치료적으로 유용한 조성물에서 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물의 양은 적합한 용량이 획득되는 정도이다.
투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투약 단위 형태로 조제하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 이용된 바와 같은 투약 단위 형태는 치료되는 개체에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구별된 단위를 지칭한다; 각 단위는 필요한 제약학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 산출하기 위해 계산된 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물의 미리 결정된 양을 내포한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 사양은 (a) 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료 효과, 그리고 (b) 환자에서 선별된 질환의 치료를 위해 이런 치료 화합물을 배합하는 분야에 내재하는 한계에 의해 지배되고 이들에 직접적으로 의존한다.
치료 화합물은 또한, 피부, 눈, 또는 점막층에 국소 투여될 수 있다. 대안으로, 폐에 국부 전달이 요망되면, 치료 화합물은 건성 분말 또는 에어로졸 제제에서 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 설명된 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물은 환자에서 질환과 연관된 상태를 치료하는데 충분한 치료적으로 효과적인 용량에서 투여된다. 가령, 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물의 효력은 인간에서 질환을 치료할 때 효력을 예측할 수 있는 동물 모형 시스템, 예를 들면, 실시예 및 도면에서 도시된 모형 시스템에서 평가될 수 있다.
개체에 투여된 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물 또는 본 발명의 접합체를 포함하는 조성물의 실제 용량은 물리적 및 생리학적 인자, 예를 들면, 연령, 성별, 체중, 질환의 심각도, 치료되는 질환의 유형, 이전 또는 동시 치료적 개입, 개체의 특발증 및 투여 루트에 의해 결정될 수 있다. 이들 인자는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여를 책임지는 의사는 전형적으로, 조성물에서 활성 성분(들)의 농도 및 개별 개체에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다. 용량은 임의의 합병증의 경우에는 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.
효과량은 전형적으로, 1일 또는 여러 일 동안, 하루 1회 또는 그 이상 용량 투여에서, 약 1 mg/kg으로부터 약 50 mg/kg까지 변할 것이다 (당연히, 투여 방식 및 상기 논의된 인자에 따라). 일부 특정 구체예에서, 양은 하루에 5,000 mg보다 적고 하루에 10 mg 내지 4500 mg의 범위에 있다.
효과량은 10 mg/kg/일보다 적거나, 50 mg/kg/일보다 적거나, 100 mg/kg/일보다 적거나, 250 mg/kg/일보다 적을 수 있다. 이것은 대안으로, 1 mg/kg/일 내지 250 mg/kg/일의 범위에 있을 수 있다.
다른 무제한적 실례에서, 용량은 또한, 투여마다 약 0.1 mg/kg/체중, 약 1 mg/kg/체중, 약 10 g/kg/체중, 약 50 g/kg/체중, 또는 그 이상, 그리고 그 안에서 추론가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본원에서 열거된 숫자로부터 추론가능 범위의 무제한적 실례에서, 약 1 mg/kg/체중 내지 약 50 mg/kg/체중, 약 5 g/kg/체중 내지 약 10 g/kg/체중 등의 범위가 전술한 숫자에 기초하여 투여될 수 있다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 예로서, 최소한 약 0.1%의 본 발명에서 설명된 접합체를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 중량의 약 0.25% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60%, 또는 예로서, 약 1% 내지 약 10%, 그리고 그 안에서 추론가능한 임의의 범위의 단위를 포함할 수 있다.
작용제의 단일 또는 복수 분량이 예기된다. 복수 분량의 전달을 위한 원하는 시간 간격은 단지 일과적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 실례로서, 개체는 대략 12 시간 간격에서 매일 2회 분량이 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 작용제는 하루 1회 투여된다.
화합물은 정기적인 일정에서 투여될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 정기적인 일정은 미리 결정된 지정 기간을 지칭한다. 정기적인 일정은 일정이 미리 결정되기만 하면, 길이에서 동일하거나 또는 상이한 기간을 포괄할 수 있다. 가령, 정기적인 일정은 하루 2 회, 매일, 격일로, 3 일마다, 4 일마다, 5 일마다, 6 일마다, 주 1회, 월 1회 또는 그들 사이에 임의의 설정된 숫자의 일 또는 주에서 투여를 수반할 수 있다. 대안으로, 미리 결정된 정기적인 일정은 첫 번째 주 동안 하루 2 회, 그 이후에 수개월 동안 매일, 기타 등등에서 투여를 수반할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 작용제(들)가 경구 섭취될 수 있고, 그리고 이것의 시기선택이 식품 섭취에 의존하거나 또는 의존하지 않는다는 것을 제공한다. 따라서, 예로서, 작용제는 개체가 언제 먹었거나 또는 먹을 것인 지에 상관없이, 매일 아침 및/또는 매일 밤 섭취될 수 있다.
G. 복합 요법
일부 양상에서, 본 발명은 텍사피린 화합물 및 높은 산화 상태 금속 화학요법 작용제, 예를 들면, 백금(IV) 복합체의 조성물을 제공한다. 이들 작용제는 동시에 투여될 수 있는 것으로 예기된다. 이들 조성물은 양쪽 작용제가 함께 투여되도록, 양쪽 작용제로 단위 용량으로서 조제될 수 있다. 다른 양상에서, 텍사피린 화합물은 수분 내지 약 1 주의 기간에 의해, 높은 산화 상태 금속 화학요법 작용제에 앞서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 기간은 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 따라서, 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 30, 33, 36, 42, 또는 48 시간, 또는 그 안에서 추론가능한 임의의 범위일 수 있다. 다른 구체예에서, 높은 산화 금속 화학요법 작용제는 유사한 기간에 의해, 텍사피린 화합물에 앞서 투여될 수 있다.
단일요법으로서 이용되는 것에 더하여, 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물은 또한, 복합 요법에서 용도를 발견할 수 있다. 효과적인 복합 요법은 양쪽 작용제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제제로, 또는 동시에 투여된 2개의 상이한 조성물 또는 제제로 달성될 수 있는데, 여기서 한 조성물은 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물을 포함하고, 그리고 다른 것은 두 번째 작용제(들)를 포함한다. 다른 치료적 양상은 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물의 투여 이전에, 투여와 동시에, 또는 투여 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물을 이용한 요법은 수분 내지 수주 범위에서 변하는 간격에 의해, 다른 작용제(들)의 투여를 선행하거나 또는 후행할 수 있다. 다른 작용제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물이 별도로 투여되는 구체예에서, 일반적으로 각 작용제가 유리하게 병용 효과를 여전히 발휘할 수 있도록, 유의미한 기간이 각 전달의 시간 사이에 만료되지 않게 하는 것을 담보할 것이다. 이런 경우에, 전형적으로, 본 발명의 텍사피린 및 백금(IV) 유사체 및 조성물 및 다른 치료적 작용제는 서로의 약 12-24 시간 이내에, 더욱 바람직하게는, 서로의 약 6-12 시간 이내에, 가장 바람직하게는 단지 약 12 시간의 지연 시간에서 투여될 것으로 예기된다. 일부 상황에서, 하지만, 치료를 위한 기간을 유의미하게 연장하는 것이 바람직할 수 있는데, 여기서 수일 (2, 3, 4, 5, 6 또는 7) 내지 수주 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)가 개별 투여 사이에 경과한다.
본 발명의 텍사피린-백금(IV) 접합체 또는 텍사피린 화합물 및 높은 산화 금속 화학요법 작용제의 조성물, 또는 다른 작용제의 1회 이상의 투여가 요망될 경우도 또한 있을 수 있다. 이점에 관하여, 다양한 조합이 이용될 수 있다. 실례로서, 본 발명의 화합물이 "A"이고 다른 작용제가 "B"인 경우에, 3 및 4회 전체 투여에 근거된 다음의 순열이 예시적이다:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A
A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
다른 조합이 유사하게 예기된다. 본 발명에서 이용될 수 있는 약리학적 작용제의 무제한적 실례는 암 또는 과증식성 장애 또는 질환의 치료에서 이익이 되는 것으로 알려진 임의의 약리학적 작용제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 텍사피린-백금(IV) 접합체, 또는 텍사피린 화합물 및 높은 산화 상태 금속 화학요법 작용제의 조성물, 그리고 암 표적화 면역요법, 방사선요법, 화학요법 또는 수술의 조합이 예기된다. 본 발명의 텍사피린-백금(IV) 접합체, 또는 텍사피린 화합물 및 높은 산화 상태 금속 화학요법 작용제의 조성물, 그리고 하나 이상의 유형의 특정한 요법을 비롯한 전술한 방법 중에서 하나 이상의 조합이 또한 예기된다. 일부 구체예에서, 면역요법은 HER2/neu를 표적으로 하는 단일클론 항체, 예를 들면, 트라스투주맙 (Herceptin®), 알렘투주맙 (Campath®), 베바시주맙 (Avastin®), 세툭시맙 (Eribitux®), 그리고 파니투무맙 (Vectibix®) 또는 접합된 항체, 예를 들면, 이브리투모맙 티욱세탄 (Zevalin®), 토시투모맙 (Bexxar®), 브렌툭시맙 베도틴 (Adcetris®), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (Kadcyla™), 또는 데닐류킨 디프티톡스 (Ontak®)뿐만 아니라 면역 세포 표적화 항체, 예를 들면, 이필리무맙 (Yervoy®), 트레멜리무맙, 항-PD-1, 항-4-1-BB, 항-GITR, 항-TIM3, 항-LAG-3, 항-TIGIT, 항-CTLA-4, 또는 항-LIGHT인 것으로 예기된다. 게다가, 일부 구체예에서, 본 발명의 텍사피린-백금(IV) 접합체, 또는 텍사피린 화합물 및 높은 산화 상태 금속 화학요법 작용제의 조성물은 수지상 세포-기초된 면역요법, 예를 들면, 시푸루셀-T (Provenge®) 또는 입양 T-세포 면역요법과의 복합 요법에서 이용되는 것으로 구상된다.
게다가, 본원에서 설명된 방법은 화학요법 작용제, 예를 들면, PR-171 (Kyprolis®), 보르테조밉 (Velcade®), 안트라사이클린, 탁산, 메토트렉사트, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, Pt(IV) 복합체, 토포테칸, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 에피루비신, 젬시타빈, 비노렐빈, 이리노테칸, 에토포시드, 빈블라스틴, 페메트렉스드, 멜팔란, 카페시타빈, 옥살리플라틴, BRAF 저해제, 그리고 TGF-베타 저해제와 합동으로 이용될 수 있는 것으로 예기된다. 일부 구체예에서, 복합 요법은 암, 예를 들면, 상기 열거된 것들을 표적으로 하도록 설계된다.
일부 양상에서, 텍사피린-백금(IV) 접합체 또는 텍사피린 화합물 및 높은 산화 상태 금속 화학요법 작용제의 조성물은 방사선 요법과 함께 이용될 수 있는 것으로 예기된다. 방사선 요법(radiation therapy)으로 또한 불리는 방사선요법(radiotherapy)은 전리 방사선으로 암 및 다른 질환의 치료이다. 전리 방사선은 유전 물질을 손상시킴으로써 치료되는 부위에서 세포를 손상시키거나 또는 파괴하는 에너지를 침착시켜, 이들 세포가 계속 성장하는 것을 불가능하게 만든다. 비록 방사선이 암 세포 및 정상적인 세포 둘 모두를 손상시키긴 하지만, 후자는 그들 자체 및 기능을 적절하게 수복할 수 있다.
본 발명에 따라 이용된 방사선 요법은 γ-광선, X선, 및/또는 방사성동위원소의 종양 세포로의 지향된 전달의 이용을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 다른 형태의 DNA 손상 인자, 예를 들면, 극초단파 및 UV-방사선조사 또한 예기된다. 이들 인자 모두 DNA, DNA의 전구체, DNA의 복제 및 수복, 그리고 염색체의 어셈블리 및 유지에 대한 광범위한 범위의 피해를 유도할 가능성이 크다. X선에 대한 선량 범위는 연장된 기간 (3 내지 4 주) 동안 50 내지 200 뢴트겐의 일일량으로부터 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 선량까지의 범위에서 변한다. 방사성동위원소에 대한 용량 범위는 폭넓게 변하고, 그리고 동위원소의 반감기, 방출된 방사의 강도 및 유형, 그리고 신생물 세포에 의한 흡수에 의존한다.
추가적으로, 본 발명의 텍사피린-백금(IV) 접합체, 또는 텍사피린 화합물 및 높은 산화 상태 금속 화학요법 작용제의 조성물은 초음파역학 요법과 합동으로 이용되는 것으로 예기된다. 초음파역학 요법에서 텍사피린의 이용은 본원에 참조로서 편입되는 U.S. 특허 6,207,660에서 설명된다. 텍사피린-백금(IV) 접합체 또는 상기 조성물은 초음파역학 작용제의 투여 전에 투여된다. 상기 접합체 또는 조성물은 단일 분량으로서 투여될 수 있거나, 또는 이것은 시간 간격에 의해 분리된 2회 또는 그 이상 분량으로서 투여될 수 있다. 정맥내 및 동맥간 주사를 비롯한 비경구 투여가 전형적이다. 다른 통상적인 투여 루트 역시 이용될 수 있다.
초음파는 전력 증폭기에 의해 작동된 집중 어레이 변환기에 의해 산출된다. 변환기는 초음파 출력의 초점의 변이를 허용하기 위해 직경 및 구형 굴곡에서 변할 수 있다. 상업적으로 가용한 치료적 초음파 장치가 발명의 실시에서 이용될 수 있다. 이용된 파의 유형을 비롯하여, 지속 기간 및 파동 주파수는 변할 수 있고, 그리고 치료의 바람직한 지속 기간은 치료 의사의 판단 내에서 사례별로 변할 것이다. 진행파 방식 패턴 및 정재파 패턴 둘 모두 병든 조직의 공간형성을 발생시키는데 성공적이었다. 진행파를 이용할 때, 두 번째 고조파가 유리하게는, 기본파 위에 겹쳐질 수 있다.
본 발명에서 이용된 바람직한 초음파역학 작용제는 초음파, 특히 낮은 강도, 비-열성 초음파, 다시 말하면, 약 0.1 MHz 및 5.0 MHz의 파장 이내에 및 약 3.0 및 5.0 W/cm2 사이에 강도에서 산출된 초음파이다.
게다가, 본 발명의 접합체는 광역학 요법과 합동으로 이용될 수 있는 것으로 예기된다: 실례로서, 루테튬 텍사피린은 임의선택적으로 5% 만니톨, USP에서 2 mg/ml를 내포하는 용액에 담겨 투여된다. 약 1.0 또는 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 또는 5.0 mg/kg, 바람직하게는 3.0 mg/kg의 용량이 한 연구에서 5.2 mg/kg인 것으로 결정된 최대 내성 용량까지 이용될 수 있다. 텍사피린은 정맥내 주사에 의해 투여되고, 그 이후에 광조사의 투여에 앞서 혈장 및 세포외 기질로부터 세포내 흡수 및 소실을 조장하기 위해, 짧게는 수분 또는 약 3 시간으로부터 길게는 약 72 또는 96 시간까지 (달성되는 치료에 따라) 대기 기간이 뒤따른다.
진정제 (가령, 벤조디아자펜) 및 마약성 진통제의 공동투여가 때때로, 폐쇄 드레싱 하에 Emla 크림 (리도카인, 2.5% 및 프릴로카인, 2.5%)의 국소 투여와 함께 광 치료에 앞서 권장된다. 불쾌감을 감소시키기 위해 필요에 따라 다른 피내, 피하 및 국소 마취제 역시 이용될 수 있다. 차후 치료는 대략 21 일 후 제공될 수 있다. 치료 의사는 일정한 환경에서 특히 조심하도록 선택하고, 그리고 일정한 환자가 치료 이후에 약 1 주 동안 밝은 빛을 피할 것을 권고할 수 있다.
광역학 요법을 이용할 때, 표적 부위는 150 J/cm2의 전체 광 선량을 위해 75 mW/cm2의 강도에서 LED 장치 또는 동등한 광원 (가령, Quantum Device Qbeam™ Q BMEDXM-728 Solid State Lighting System, 이것은 728 nm에서 작동한다)에 의해 전달된 약 732±16.5 nm (반치전폭)에서 광으로 치료된다. 광 치료는 대략 33 분이 소요된다.
텍사피린 투여 이후에 광 치료까지 시간의 최적 길이는 투여 방식, 투여 형태, 그리고 표적 조직의 유형에 따라 변할 수 있다. 전형적으로, 텍사피린은 텍사피린, 제제, 용량, 주입 비율뿐만 아니라 조직 유형 및 조직 크기에 따라, 수분 내지 수 시간의 기간 동안 지속된다.
감광화 텍사피린이 투여된 후, 치료되는 조직은 텍사피린의 흡광도와 유사한 파장에서, 통상적으로 약 400-500 nm 또는 약 700-800 nm, 더욱 바람직하게는 약 450-500 nm 또는 약 710-760 nm, 또는 가장 바람직하게는 약 450-500 nm 또는 약 725-740 nm에서 광조사된다. 광원은 레이저, 광-방출 이극진공관, 또는 예로서, 크세논 램프로부터 여과된 광일 수 있다; 그리고 광은 국소, 내시경적으로, 또는 간질성으로 (가령, 광섬유 프로브를 통해) 투여될 수 있다. 바람직하게는, 광은 세극등 전달 시스템을 이용하여 투여된다. 광조사 치료 동안 플루언스 및 조사도는 조직 유형, 표적 조직의 깊이, 그리고 가로놓인 유체 또는 혈액의 양에 따라 변할 수 있다. 가령, 약 100 J/cm2의 전체 광 에너지가 표적 조직에 따라 200 mW 내지 250 mW의 파워에서 전달될 수 있다.
본 발명의 한 가지 양상은 본 발명의 화합물이 부가적으로, 치료적 작용제의 국부화를 영상하는데 이용될 수 있다는 것이다. 텍사피린 코어는 환자에서 화합물의 위치를 결정하고, 그리고 이것이 국부화한 종양의 특정한 위치 및 가장자리를 결정하기 위한 MRI의 이용을 허용한다. 일부 양상에서, 텍사피린 코어의 위치를 결정하는 능력은 더욱 많은 또는 추가 치료 방법, 예를 들면, 수술 또는 방사선 요법에 유리할 수 있다.
H. 실시예
다음 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 예시하기 위해 포함된다. 다음 실시예에서 개시된 기술은 발명의 실시에서 충분히 기능하는 것으로 발명자에 의해 발견된 기술을 대표하고, 그리고 따라서, 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있는 것으로 당업자에 의해 인지되어야 하다. 하지만, 당업자는 본 발명에 비추어, 개시되는 특정한 구체예에서 많은 변화가 만들어질 수 있고 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않으면서 비슷한 또는 유사한 결과를 여전히 획득할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
A. 실시예 1: 일반적인 방법 및 물질
1. 물질
시작 물질은 Fisher Scientific 또는 Sigma Aldrich로부터 구입되었고, 그리고 달리 명시되지 않으면 추가 정제 없이 이용되었다. 용매는 용매 정화장치 시스템 (Vacuum Atmospheres)을 이용하여 정제되었다. 디클로로메탄은 아르곤 하에 CaH2 위에서 건조된 후 새로 증류되었다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피 (TLC) (TLC 실리카 겔 60 F254, Silicycle® UltraPure Silica 겔)로 모니터링되었다. 텍사피린 및 백금 (IV)-텍사피린 접합체는 어떤 음이온 (AcO- 또는 NO3 -)이 가돌리늄(III) 중심에서 리간드로서 요망되는 지에 따라, 0.1 M 암모늄 아세트산염/1% 아세트산 수성 용액 또는 0.1 M 질산칼륨 수성 용액에서 아세토니트릴의 증가하는 구배를 이용하여 10 g의 C-18을 내포하는 RP-tC18 SPE (Waters Sep-Pak, waters®) 칼럼에서 정제되었다. HPLC 분석은 PDA 검출기 및 C18 AcclaimTM 3 μm, 120 Å, 2.1 x 150 mm 칼럼 (Thermo Scientific)으로 장비된 Shimadzu 분석/예비 HPLC 시스템에서 수행되었다. 수성 (0.1% 아세트산)/아세토니트릴 (0.1% 아세트산) 구배 (20 분에 걸쳐 30-99% 아세토니트릴, 0.3 mL/분)가 모든 텍사피린-내포 화합물의 분석에 이용되었다 (470 및 740 nm에서 검출). 5'-GMP 및 Pt(II)(5'-GMP)2(NH3)2의 분석을 위해, (0.1% 아세트산)/메탄올 (0.1% 아세트산) 구배 (20 분에 걸쳐 5-55% 메탄올, 0.2 mL/분)가 이용되었고, 그리고 검출이 254 nm에서 행위되었다. 질량 분광계 분석은 University of Texas의 Austin Mass Spectrometry Facility에서 수행되었다. 저해상 및 고해상 전기분무 질량 분광계 (ESI-MS) 분석이 각각, Thermo Finnigan LTQ 기기 및 Qq-FTICR (7 Telsa) 기기를 이용하여 수행되었다. 원소 분석은 Atlantic Microlabs Inc.에 의해 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 Varian 400 MHz 기기를 이용하여 기록되었다.
2. EDCㆍHCl 연계를 위한 일반적인 절차
EDCㆍHCl (40 mg, 0.21 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 NHS (24 mg, 0.21 mmol)는 HPLC 서브마이크론 여과된 등급 물 (4 mL)에서 용해되었다. 물 (2 mL)에서 현탁액으로서 백금 복합체 3 (22 mg, 50 μmol)이 혼합물 ("EDCㆍHCl + NHS"로 명명됨)에 첨가되고, 그리고 30 분 동안 교반되었다. CH3CN (5 mL)에서 전구체 1 ODMT NH2 (60 mg, 42 μmol, RP-HLPC RT = 11.4 분)가 앞선 용액에 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 40℃에서 20 시간 동안 어둠 하에 유지되었다. 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다 (새로운 피크가 형성되고 RT = 9 분에 의해 특징화된다). KNO3 (50 mL의 0.1 M 수성 용액)이 첨가되었고, 그리고 결과의 용액은 C18 칼럼 위에 적하되었고 0.1 M 수성 KNO3에서 아세토니트릴의 증가하는 구배로 용리에 종속되었다. 단리된 분획물은 새로운 C18 칼럼 위에 적하되고, 물로 탈염되고, 그리고 순수한 메탄올로 용리되었다. 상기 용매는 진공 하에 제거되어 산물 4가 어두운 녹색 분말. (26.4 mg, 40%)로서 제공되었다. 화합물 5에 대해, 동일한 절차가 추종되었다. 이들 화합물에 대한 구조는 도면 4에서 발견될 수 있다.
3. 광 노출
광-유도된 방출 연구를 위해, 유리 바이알에서 내포된 수성 용액 (3 또는 4의)은 다음의 투과 성질을 갖는 창 (Viracon®, GL-22) 뒤에 실험실에서 일광에 노출되었다: 가시 광선 = 38%, UV 광 (300 내지 380 nm) = 12%. 낮은 증기압 수은 램프가 또한 이용되었다. 이러한 후자 사례에서, 화합물 3은 15 분 노출 후 환원되고, 반면 접합체 4는 유사하게 환원되는데 15 시간 노출 시간을 필요로 하였다.
4. 백금-DNA 결합
연어 정자 DNA (Tris-EDTA 완충액에서 1.125 mL의 500 μg DNA/mL)는 백금 복합체 (물에서 용해 상태에서; 최종 비율로서 대략 1 백금/75 뉴클레오티드)와 함께, 어둠 하에 37 ℃에서 배양되거나 또는 광에 노출되었다. 200 μL 분취량이 이전되고 40 μl의 10 M 수성 암모늄 아세트산염 용액에 즉시 첨가되었다. 표본 내에 DNA는 -20℃에서 미리 냉각된 0.8 mL의 무수 에탄올을 첨가함으로써 침전되었다. 표본은 얼음 안에 1 시간 동안 남겨지고 14000 rpm에서 4 분 동안 원심분리되었다. 상층액은 세심하게 제거되고, 그리고 작은 펠렛은 실온에서 하룻밤 동안 50 μL의 Tris-EDTA 완충액에서 용해되었다. 백금 함량은 본원에 참조로서 편입되는 Siddik, et al., 1987 및 Siddik and Newman, 1988에 의해 설명된 조건을 이용하여 FAAS (모형 AA300/GTA-96; Varian Instruments, Victoria, Australia)에 의해 결정되었다. 표본은 초기 Pt 농도가 너무 높으면, HCl로 희석되었다. DNA 농도는 나노드롭 ND-1000 분광광도계를 이용하여 결정되었다.
5. 세포 배양
A2780 라인은 임의의 화학요법 섭생의 개시에 앞서 환자의 생검으로부터 확립되었다 (Godwin, et al., 1992). 본 연구에서 이용된 내성 세포주, 2780CP는 Siddik, et al., 1998에 의해 설명된 바와 같이, A2780 세포로부터 확립되었다. 이들 2가지 세포주는 야생형 p53 유전자형 및/또는 기능을 갖는다. 세포는 10% 소 태아 혈청 및 항생제 (100 μg/mL 스트렙토마이신 및 100 U/mL 페니실린)를 내포하는 RPMI에서 성장되었다.
6. 생존력 시험
A2780 및 2780CP 세포의 지수 증식기 배양액의 증식은 테트라졸륨 염료 환원에 의해 사정되었다 (Mosmann, 1983, 이것은 본원에 참조로서 편입된다). 간단히 말하면, 종양 세포는 96-웰 마이크로리터 평판에서 각각, 700 (A2780) 및 1000 (2780CP) 세포/웰로 파종되고, 그리고 2 mM L-글루타민, 10% 열 비활성화된 소 태아 혈청, 항생제 (200 U/cm3 페니실린 및 200 μg/cm3 스트렙토마이신)로 보충된 RPMI 1640 배지에서 하룻밤 동안 부착하도록 허용되었다. 24 시간 후, 약물이 첨가되었다. 37℃에서 6 일의 전체 배양 시간 후, 3 mg/ml의 테트라졸륨 염료, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리윰 브롬화물 (MTT, Sigma Chemical)에서 50 μL의 원액이 각 웰에 첨가되고, 이들 평판은 37℃에서 4 시간 동안 배양되고, 그 결과로 배지가 제거되고, 포르마잔 산물이 DMSO (50-100 μL)에서 용해되고, 그리고 570 nm에서 흡광도 값이 마이크로평판 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 계측되었다. 흡광도 값은 배경에 대해 교정되고, 그리고 이후, 평판-대-평판 비교를 허용하기 위해 처리되지 않은 세포를 내포하는 웰에 정규화되었다. 성장 저해 데이터는 IC50을 산출하기 위해 S자 모양 용량 반응 곡선에 적합되었는데, 이것은 세포 성장을 50% 저해하는 약물 농도이다. IC50은 평균 ± 표준 편차로서 표시된다.
실시예 2: 텍사피린 백금 접합체의 화학
Lippard, (Feazell, et al. 2007; Xiao, et al. 2011; Xiao, et al. 2012; Dhar et al. 2009)에 의해 최초 보고된 시스플라틴의 유도체인 비대칭 백금(IV) 복합체 3은 접합체 4 및 5의 백금 전구체로서 선택되었다. 이러한 전구체는 Pt(IV) 중심에 대한 축방향 리간드로서 역할을 할 수 있을 뿐만 아니라 아미노-기능화된 텍사피린 코어에 손쉬운 접합을 허용할 수 있는 이중기능성 숙신산 모이어티를 내포하는 이점을 갖는다. 게다가, 복합체 3의 다른 축방향 위치에서 전자-공여 히드록시 리간드의 존재는 생물학적으로 유관한 조건 하에 급속한 가수분해를 겪는 것으로 알려져 있는, Pt(IV) 중심 주변에 카르복실라토 또는 할로 리간드를 내포하는 유사체보다 안정된, 이것으로부터 유래된 접합체를 만들 것으로 예상되었다 (Wexselblatt, et al. 2013).
접합체 4 및 5의 합성은 반응식 2에서 도시된다. 간단히 말하면, MGd의 모노- 및 비스-아민 유도체 1 (Wei, et al. 2005)은 Pt(IV)-내포 전구체 3의 존재에서 카르보디이미드 연계 조건에 종속되었다; 정제 후, 이것은 각각, 40% 및 20%의 수율에서 접합체 4 및 5를 제공하였다.
접합체 4는 물에서 고도로 가용성이다. 가수분해를 향한 이의 안정성은 따라서, RP-HPLC를 이용하여 평가될 수 있었다. 이것은 시작 물질 4에 상응하는 피크인 470 nm (Abs470)에서 흡수 강도의 감소를 모니터링함으로써 행위되었다 (도면 6). 광에 대한 노출을 최소화하면서 310 K에서 수성 매체에서 수행된 이들 연구의 기초에서, 접합체 4는 동일한 조건 하에 시험될 때, 1세대 백금(II) 접합체, cisTEX (2) (t1 /2 = 12 시간)보다 더욱 큰 가수분해 안정성 (t1 /2 > 3 일)을 소유하는 것으로 결론되었다. 이론에 한정됨 없이, 이러한 더욱 큰 동역학적 안정성은 접합체 4 내에 존재하는 백금(IV) 복합체의 상대적 불활성에 기인할 수 있다.
접합체 4 내에 Pt(IV) 모이어티의 광민감도를 조사하기 위한 연구가 착수되었다. 이론에 한정됨 없이, Pt(IV) 복합체는 환원 시에 양쪽 축방향 리간드를 상실하는 것으로 가정된다 (Wexselblatt and Gibson, 2012; Wexselblatt, et al., 2012; Sinisi, et al. 2010; Nemirovski, et al., 2010). 4의 경우에, 양쪽 축방향 리간드 (즉, 히드록실 리간드 및 텍사피린-보유 숙신산염)의 상실은 텍사피린 6 및 시스플라틴을 발생시킬 것이다. 유리-여과된 일광에 노출 후 (실시예 4.1 참조), 시작 물질은 새로운 화합물로 변환되는데 (t1 /2 = 5 시간, ca. 48 시간 후 100%), 상기 화합물은 질량 분광계 및 RP-HPLC 분석의 기초에서, 숙신산-기능화된 텍사피린 6에 대해 예상될 것에 상응한다 (도면 6). 이러한 딸 화합물 (6)은 독립적으로 합성되고, 직접적인 공동 주사 연구를 허용하였다.
텍사피린 6은 또한, Pt(IV) 접합체 4가 공지된 생물학적 환원제, 아스코르브산나트륨 (NaAsc) 및 글루타티온 (GSH)을 이용한 환원에 종속될 때 획득되었다. 다른 환원 산물, 다시 말하면, 시스플라틴은 C18 RP HPLC 칼럼에서 6으로부터 분리된 후 RP-HPLC를 이용하여 확인되었다 (도면 17).
Pt(IV)의 화학이 접합체 4 및 5에 관계가 있기 때문에 이를 더욱 이해하기 위한 노력에서, 1H NMR 분광법이 텍사피린-없는 Pt(IV) 복합체 3에 대한 광의 효과를 탐침하는데 이용되었다. 4 또는 5보다는 3의 선택은 이들 후자 종류의 상자성 성질에 의해 지배되었다. 3의 스펙트럼은 D2O에서 기록되었고, 그리고 축방향으로 배위된 숙신산염 내에 존재하는 4개의 비대칭 메틸렌 양성자에 상응하는 2.58 및 2.38 ppm에서 2개의 삼중항에 의해 특징화된다. 어둠 하에, 1 주 이후에도 스펙트럼에서 어떤 변화도 관찰되지 않았다. 이러한 발견은 전술한 4의 비교적 높은 가수분해 안정성과 일치한다. 대조적으로, 전구체 3이 유리-여과된 일광에 2 일 동안 노출되었을 때, 스펙트럼 내에 최초 존재하는 이들 2개의 삼중항은 2.39 ppm에서 단일항으로 합쳐지는 것으로 보였다. 이러한 최종 스펙트럼은 물에서 유리 숙신산염 음이온의 것에 상응한다. 방출된 숙신산염 음이온을 ESI-MS 분석에 의해 검출하는 것이 또한 가능하였다 (도면 20). 종합하면, 이들 조사 결과는 환경 광에 노출이 축방향 숙신산염 리간드의 방출을 유도한다는 점에서, 화합물 3이 4와 유사하다는 것을 암시한다. 이론에 한정됨 없이, 이러한 관찰 결과는 텍사피린 국부화 기의 존재가 축방향 리간드 방출을 촉발하는데 필요하지 않다는 결론을 뒷받침한다.
DMSO에서 3을 이용한 유사한 1H NMR 스펙트럼 실험은 배위된 NH3 양성자에 상응하는 피크가 모니터링되도록 허용하였다. 2 일 동안 환경 광에 3의 노출 후, 5.8 ppm에서 초기 신호는 강도가 감소하고, 반면 Pt(II) 종류의 특징을 이루는, 4 및 5.3 ppm 사이에 새로운 피크가 나타난다. 이들 새로운 피크는 시스플라틴이 DMSO에서 가용화될 때 관찰된 것들과 유사하다 (도면 21). ESI-MS에 의한 이러한 용액의 분석은 [Pt(II)(NH3)2(Cl)(DMSO)]+에 상응하는 신호를 드러낸다 (도면 22).
구아노신 5'-일인산염 (5'-GMP)은 Pt(II)에 대한 포획 작용제로서 이용되었다. 어둠 하에, 5'-GMP의 존재에서 1 주 동안 배양한 이후에도 3의 1H-NMR 스펙트럼 (및 RP-HPLC 크로마토그램)에서 어떤 변화도 관찰되지 않았다. 5'-GMP의 스펙트럼에서 어떤 변화도 관찰되지 않았다. 변화의 결여는 이러한 Pt(IV) 복합체가 5'-GMP에 결합하지 않는다는 증거로서 받아들여질 수 있다. 대조적으로, 2 일 동안 광에 노출 후, 8.6 ppm에서 새로운 피크가 관찰된다 (도면 5, 삼각형). 이러한 피크는 반자성 양이온이 5'-GMP의 N7에 배위되는 복합체에서 5'-GMP의 H8 공명에 대해 전형적으로 그러한 것처럼, 고주파에서 나타난다 (Berners-Price, et al. 1994; Berners-Price, et al. 1993). 이러한 새로운 신호는 아스코르브산나트륨이 3 + 5'-GMP의 혼합물에 첨가될 때 또는 시스플라틴이 5'-GMP에 첨가될 때 획득된 신호에 필적하였다 (도면 5C).
NMR 스펙트럼 연구를 위해 이용된 용액 역시 RP-HPLC에 의해 분석되었다. 도면 5의 위쪽 부분의 검사에 의해 목격될 수 있는 바와 같이, 혼합물 3 + 5'-GMP를 2 일 동안 환경 광에 노출한 후, 새로운 피크가 나타났다. 이러한 피크는 시스플라틴 및 5'-GMP 사이에 형성된 복합체에서와 동일한 체류 시간 (10.9 분)을 갖는다. 이로 인하여, 우리는 동일한 5'-GMP - Pt(II) 복합체, 다시 말하면, 공지된 부가물 (5'-GMP)2-Pt(II)-(NH3)2 (Choi, et al., 1998; Van der Veer, et al. 1986; Roat, et al. 1993; Choi, et al. 1999; Z
Figure pct00086
llner, et al. 2001)가 3의 광-유도된 환원 시에 형성된다는 것을 제안한다.
4 및 DNA 사이에 상호작용에 대한 광의 영향 역시 조사되었다 (Shi, et al. 2012). 4가 환경 광에 노출될 때, 4가 어둠 하에 유지될 때보다 8.5 ± 1.1 배 많은 DNA-Pt 부가물 (2번의 독립된 연구의 평균)이 형성되는 것으로 관찰되었다 (도면 6C 참조).
접합체 4 및 5의 항증식성 효과는 백금 민감한 인간 난소 A2780 세포 및 등질 시스플라틴 내성 2780CP 세포주로 사정되었다. 이들 실험은 접합체 4의 경우에 37 ℃에서 어둠 하에 수행되었다. 비색 세포 증식 검정 결과 (표 1)로 인해, 우리는 이들 새로운 백금(IV) 접합체가 1세대 접합체 cisTEX (2)보다 양쪽 세포주에서 암 세포 성장을 저해하는데 더욱 효율적이라는 결론을 내린다. 효력에서 이러한 증강은 2와 비교하여 4 및 5의 더욱 큰 가수분해 안정성이 Pt(II)가 가장 효과적인 현장에서 이의 효과적인 농도를 증가시키는데 역할을 한다는 제안과 완전히 합치한다. 접합체 5의 효능은 백금당 기초에서 접합체 4의 효능과 거의 동등하다.
[표 1]
Pt(IV)-TEX 접합체 4 및 5, 그리고 텍사피린-없는 백금(IV) 전구체 복합체 3에 대해 결정된 반극대 저해 농도 (IC50) (마이크로몰). 백금(II) 복합체 시스플라틴 및 cisTEX (2)에 대한 데이터 또한 제공된다.
Figure pct00087
[a] Arambula, et al., 2012를 참조한다. [b] 내성 인자 = IC50(2780CP)/IC50(A2780)
실시예 3: 텍사피린 백금 복합체의 합성
백금 복합체
시스 - 시스 -트랜스-Pt(IV)(Cl) 2 (NH 3 ) 2 (OH) 2 ( 옥소플라틴 ): 시스플라틴 (100 mg, 0.33 mmol)은 1.5 mL의 탈이온수에서 용해되었다. H2O2 (4 mL; 물에서 30%)가 방울방울 첨가되었고, 그리고 혼합물은 어둠 하에 하룻밤 동안 60℃에서 가열되었다. 용액은 이후, 실온으로 냉각되고 냉장고에서 1 시간 동안 배치되었다. 밝은 황색 분말 (또는 하룻밤 동안 매우 느린 냉각의 조건 하에 결정)이 획득된다. 고체는 0.8 μM isoporeTM 막 필터 (Millipore)를 이용한 여과에 의해 수집되고, 차가운 물로 헹굼되고, 그리고 진공 하에 건조되었다. 산물 (60 mg, 54%)은 ESI-MS 및 IR 분광법에 의해 특징화되었고, 그리고 데이터는 본원에 참조로서 편입되는, Kuroda, et al., 1983에서 보고된 것들에 상응한다. ESI-MS: 포지티브 방식: 300 [M-Cl-]+ 및 356.9 [M+Na+]; FTIR: 3460 및 540 cm-1 (O-H 및 Pt-OH 결합 신장).
시스 - 시스 -트랜스-Pt(IV)(Cl) 2 (NH 3 ) 2 (OH)( OOC - CH 2 - COOH ) (3): 옥소플라틴 (60 mg, 0.18 mmol)은 건성 DMSO (5 mL)에서 용해되고 숙신산 무수물 (18 mg, 0.18 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 어둠 하에 하룻밤 동안 N2 하에 교반되었다. 일부 불용성 물질을 내포하는 용액은 PTFE 막 필터를 이용하여 처음 여과되었고, 이것은 이후, 차가운 아세톤으로 세척되었다. 여과액에 차가운 아세톤 (V전체 = 500 mL)의 추가 분취량이 첨가되었다. 여과액은 이후, 어둠 하에 2 시간 동안, 얼음같이 차가운 욕조에서 남겨졌다. 매우 연한 현탁액이 형성되었다. 이것은 다른 PTFE 막 필터를 이용한 여과에 의해 수집되고, 차가운 아세톤으로 세척되고, 그리고 진공 하에 건조되었다. 산물 (54 mg, 69%)은 ESI-MS (고해상), 1H NMR 분광법, IR 분광법, 그리고 원소 분석에 의해 특징화되었다. 특징화 데이터는 본원에 참조로서 편입되는 Johnstone, et al., 2013에서 보고된 것들에 상응한다: ESI-MS: 포지티브 방식: 416.97 [M-OH-]+, 434.98 [M+H+]+, 456.97 [M+Na+]+; 네거티브 방식: 432.97 [M-H+]-, 468.94 [M+Cl-]-; 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 K, 400 MHz): 2.3 ppm (4H, m, -CH2), 5.8 ppm (6H, m, NH3). 주의: D2O에서, NH3 신호는 가시적이지 않다. 하지만, 배위된 숙신산 모이어티로부터 신호는 DMSO-d 6에서 더욱 우수하게 식별된다 (각각, 2.38 및 2.58 ppm에서 2H를 통합하는 2개의 삼중항). 원소 분석: C4H12Cl2N2O5Pt에 대해 계산됨: C 11.07, H 2.79, Cl 16.33, N 6.45; 관찰됨: C 11.83, H 2.88, Cl 15.62, N 6.35.; 그리고 FT-IR: 3460, 1700, 1640, 540 cm-1. 주의: 추정된 O-H 결합 신장 방식에 상응하는 IR 흡수 특질 (3460 cm-1)은 옥소플라틴의 경우에 최대이고, 복합체 3의 경우에 중간이고, 그리고 시스플라틴의 경우에 부재한다. Pt-OH 결합 신장 특질 (540 cm-1)에 대해 동일한 순서가 관찰된다. 복합체 3의 경우에, 각각, 배위된 및 유리 카르복실산 기의 특징을 이루는 1640 및 1700 cm-1에서 피크가 관찰된다.
2. 텍사피린:
1 = MGd *
1 ODMT = MGd(OH)(ODMT) *
1 ODMT NH2 = MGd(NH 2 )(ODMT) *
1 NH2 NH2 = MGd(NH 2 )(NH 2 )
4 = MGd(3)
5 = MGd(3) 2
6 = MGd(숙신산)
* 합성이 이미 공개된 공지된 화합물 (Wei, et al., 2005)
1 NH2 NH2 : 트리페닐포스핀 (685 mg, 2.6 mmol)을 내포하는 둥근 바닥 플라스크에 한 배치에서 프탈이미드 (384.5 mg, 2.6 mmol) 및 1 (500 mg, 0.287 mmol)이 첨가되었는데, 이들 시작 물질 둘 모두 진공 하에 하룻밤 동안 미리 건조되었다. 이러한 혼합물에 100 mL의 새로 증류된 CH2Cl2 (CaH2 위에서 건조됨)가 첨가되었다. 결과의 녹색 용액은 N2 하에 약 15 분 동안 얼음 위에서 냉각되었다. 이것 이후에, 디이소프로필아조카르복실산염 (514 μL, 2.6 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 2-3 시간 동안 얼음 위에서 유지되었고, 그리고 주위 온도까지 천천히 가온되었다. 상기 용매는 감소된 압력 하에 제거되었다. 결과의 잔류물에, 30 mL의 메탄올, 10 mL의 아세토니트릴 (용해도를 증가시키기 위해) 및 27 mL의 메틸아민 (물에서 40%)이 첨가되었다. 주위 온도에서 7 시간의 교반 후, N2는 과잉 메틸아민을 제거하기 위해 반응 혼합물을 통해 발포되었다. 휘발성 물질은 이후, 감소된 압력 하에 제거되고, 그리고 결과의 고체는 20 mL의 아세토니트릴 및 80-100 mL의 수성 0.1 M 암모늄 아세트산염/1% 아세트산 용액에서 재현탁되었다. 결과의 용액은 C-18 칼럼 위에 적하되고, 그리고 HPLC (RT = 6.9 분)에 의해 모니터링하면서, 아세토니트릴/0.1 M 수성 암모늄 아세트산염 + 1% 아세트산의 증가하는 구배를 이용한 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 산물은 새로운 C-18 칼럼 위에 적하되고, HPLC 등급 서브마이크론 여과된 물로 헹굼으로써 탈염되고, 메탄올로 용리되고, 그리고 감소된 압력 하에 건조되었다. 이것은 어두운 녹색 분말 (140 mg, 24%)을 제공하였다. 주의: 1 ODMT NH2 (Wei, et al., 2005, 이것은 본원에 참조로서 편입된다)에 대한 공개된 프로토콜은 메틸아민에 의한 탈보호 후 클로로포름으로 산물을 추출하는 것을 권고한다. 하지만, 1 NH2 NH2 의 경우에, 이러한 프로토콜은 효과적이지 않은데, 그 이유는 산물이 수성 층 내에 남아있기 때문이다. 이런 이유로, 미가공 물질은 C18 칼럼 위에 즉시 적하되었다. 3과 연계되기 전에, 1 NH2 NH2 는 아세트산염 리간드를 질산염으로 교환하기 위해 아세토니트릴 및 0.1 M 수성 KNO3의 혼합물에서 가용화되었다. 결과의 용액은 새로운 C18 칼럼 위에 적하되고, 그리고 앞서 설명된 바와 같이, 물로 탈염되고, 메탄올을 이용하여 칼럼으로부터 용리되고, 그리고 이후, 감소된 압력 하에 건조되었다.
3. 접합체 TEX-Pt(IV):
4 NO3 = MGd (OH)(3): EDCㆍHCl (40 mg, 0.21 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 NHS (24 mg, 0.21 mmol)는 HPLC 서브마이크론 여과된 등급 물 (4 mL)에서 용해되었다. 물 (2 mL)에서 현탁액으로서 복합체 3 (22 mg, 50 μmol)이 혼합물 ("EDCㆍHCl + NHS"로 명명됨)에 첨가되고 30 분 동안 교반되었다. CH3CN (5 mL)에서 전구체 1 ODMT NH2 (60 mg, 42 μmol, HLPC RT = 11.4 분)는 앞선 용액에 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 40℃에서 20 시간 동안 어둠 하에 유지되었다. 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다 (새로운 피크가 형성되고 RT = 9 분에 의해 특징화된다). 이러한 기간 이후에, KNO3 (50 mL의 0.1 M 수성 용액)이 첨가되었고, 그리고 결과의 용액은 C18 칼럼 위에 적하되고 0.1 M 수성 KNO3에서 아세토니트릴의 증가하는 구배로 용리에 종속되었다. 단리된 분획물은 새로운 C18 칼럼 위에 적하되고, 물로 탈염되고, 그리고 순수한 메탄올로 용리되었다. 상기 용매는 진공 하에 제거되어 산물이 어두운 녹색 분말 (26.4 mg, 40%)로서 제공되었다. 비-백금처리된 화합물, MGd(OH)( NH 2 ) (DMT 기는 HCl에 의해 탈보호되었다), 정제 동안 단리된다. 이러한 후자 종류는 다른 연계 반응에서 이용되었다. 주의: 이러한 연계 동안, 미량의 6 (ca. 5%; RT = 9.99 분)이 HPLC 분석으로부터 추론된 바와 같이 형성된다. 때때로, 반응을 완결까지 주동하는 것은 어려운 것으로 입증되었다. 하지만, 이것은 문제가 되지 않는데, 그 이유는 비-백금처리된 종 1 OH NH2 (DMT 기는 HCl에 의해 제거되었다)은 C18 칼럼을 이용하여 분리하는 것이 상대적으로 쉽기 때문이다. 일단 단리되면, 산물은 고해상 ESI-MS에 의해 분석되었다; 도면 5, 6A & B, 그리고 7A & B에서 보여지는 바와 같이. 원소 분석: C52H77Cl2GdN10O19Pt에 대해 계산됨: C 39.79, H 4.95, Cl 4.52, N 8.92; 관찰됨: C 39.07, H 4.97, Cl 4.17, N 8.90.
(6) MGd (OH)(숙신산): 이러한 화합물은 접합체 4 내에 백금(IV) 중심을 환원시킴으로써 (광, 아스코르브산나트륨 또는 글루타티온), 또는 1 ODMT NH2 및 숙신산 사이에 반응으로부터 획득될 수 있다. 이러한 후자 사례에서, 아세토니트릴 (50 mL)에서 1 ODMT NH2 (20 mg, 13.7 μmol)는 HPLC 서브마이크론 여과된 등급 물 (150 mL)에서 숙신산 (1.6 g, 13.7 mmol), EDCㆍHCl (2.6 g, 13.7 mmol) 및 NHS (1.53 g, 13.7 mmol)를 내포하는 용액 내로 천천히 및 방울방울 첨가되었다. 반응은 N2 하에 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 진행은 Rf 1 ODMT NH2 = 0 및 Rf 6 ODMT = 0.57에서 TLC (실리카 겔 평판; 80/20 CH2Cl2/MeOH, 용리액)에 의해 점검되었다. 용액은 C18 칼럼 위에 적하되었고, 그리고 산물은 0.1 M 암모늄 아세트산염 + 1% 아세트산의 수성 용액에서 아세토니트릴의 증가하는 구배를 이용하여 정제되었다. 보호된 중간물 (6 ODMT)은 서브마이크론 여과된 HPLC 등급 물을 이용하여 탈염되고, 메탄올로 용리되고, 그리고 감소된 압력 하에 건조되었다. DMT 기를 탈보호하기 위해, 6 ODMT 는 2 mL의 디클로로메탄에서 용해되었고, 그리고 1.5 mL의 아세트산이 첨가되었다. 용액은 3 시간 동안 교반되고 TLC (실리카 겔 평판; 80/20 CH2Cl2/MeOH, 용리액)에 의해 점검되었다. 6의 rf = 0.34. 산물은 상기한 바와 같이 C18 칼럼 상에서 정제되었다 (수율: 6.6 mg, 40%). 특징화는 도면 10, 11A-C, 그리고 12A & B에서 도시된다.
5 NO3 = MGd (3) 2 : EDCㆍHCl (14.5 mg, 76 μmol) 및 N-히드록시숙신이미드 NHS (8.74 mg, 0.21 mmol)는 서브마이크론 여과된 HPLC 등급 물 (8 mL)에서 용해되었다. 물 (2 mL)에서 현탁액으로서 복합체 3 (33 mg, 76 μmol)이 "EDCㆍHCl + NHS" 용액에 첨가되고 30 분 동안 교반되었다. CH3CN (5 mL)에서 전구체 1 NH2 NH2 (34.5 mg, 30 μmol, RT = 6.9 분)가 앞선 용액에 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 20 시간 동안 어둠 하에 유지되었다. 반응의 진행은 HPLC에 의해 점검되었다. 반응이 실행되도록 허용됨에 따라서, 2개의 새로운 피크가 RT = 7.7 및 8.7 분에서 나타난다. 첫 번째 피크 (7.7 분)는 모노-백금처리된 화합물 MGd(3)( NH 2 )이고, 그리고 두 번째 피크 (8.7 분)는 원하는 비스-백금처리된 산물 (5)이다. 20 시간 후, EDCㆍHCl 및 NHS (각각 76 μ mol)가 물에서 첨가되었다. 3 일 후, 미량의 시작 물질 (2%)이 여전히 존재한다. 모노- 및 비스 백금처리된 화합물이 유사한 양 (HPLC 분석으로부터 추론된 바와 같이)으로 유사하게 존재한다. 용액은 0.1 M 수성 KNO3으로 희석되고 C18 칼럼 위에 적하되었다. 이들 두 접합체는 0.1 M 수성 KNO3에서 아세토니트릴의 증가하는 구배를 이용하여 정제되고 단리되었다. 분획물은 HPLC에 의해 모니터링되고, 새로운 C18 칼럼 및 서브마이크론 여과된 HPLC 등급 물을 이용하여 탈염되고, 메탄올로 용리되고, 그리고 감소된 압력 하에 건조되었다. 이것은 5를 어두운 녹색 분말로서 제공하였다. 수율은 12 mg (20%)이었다. 특징화는 도면 13A & B 및 14에서 도시된다.
실시예 4: 텍사피린 백금 복합체의 안정성 및 생물학적 연구
1. 4의 가수분해 및 광-유도된 환원
가수분해 연구를 위해, 반응은 스펙트럼 특질에서 변화를 수성 매체에서 시간의 함수로서 추적함으로써 어둠 하에 실행되었다. 광-유도된 방출 연구를 위해, 유리 바이알에서 내포된 3 또는 4의 용액은 UV 광의 약 75%를 여과하는 이중-유리 창 (Viracon®, VE1-85) 뒤에 실험실에서 일광에 노출되었다. 동일한 실험이 또한, 형광 튜브 Hg 25W (화학적 연기 후드에서 광원)를 이용하여 수행되었다.
환원된 백금 복합체를 확인하기 위해, 용액은 텍사피린 모이어티로부터 백금 복합체를 분리하는 C18 칼럼 위에 적하되었다. 녹색 분획물은 RP-HPLC 및 HR ESI-MS 분석에 의해 확인된 바와 같이, 숙신산-기능화된 텍사피린 6을 내포하는 것으로 밝혀졌다 (도면 9A & B 및 10). 백금 복합체를 내포하는, 수집된 첫 번째 분획물은 시스플라틴에 대해 및 환원된 후 3에 대해 관찰된 것들과 유사한 3 분에서 용리하는 피크를 드러냈다 (도면 17A-E 참조).
2. 3의 광-반응성:
화합물 3의 광-반응성은 도면 18-22에서 도시된다.
3. 5'- GMP 및 3의 광-유도된 환원 산물 사이에 상호작용:
도면 23에서 도시된 NMR 스펙트럼은 3 및 5'-GMP의 격리를 보여준다.
4. 백금-DNA 상호작용:
연어 정자 DNA (Tris-EDTA 완충액에서 1.125 mL의 500 μg DNA/mL)는 글루타티온 (GSH; 20 mM EDTA에서 용액)의 부재 또는 존재에서 백금 복합체 (물에서 용해 상태; 최종 비율로서 대략 1 백금/75 뉴클레오티드)와 함께, 어둠 하에 37 ℃에서 배양되거나 또는 광에 노출되었다. 200 μL이 분취량 이전되고 40 μl의 10 M 수성 암모늄 아세트산염 용액에 즉시 첨가되었다. 표본 내에 DNA는 -20 ℃에서 미리 냉각된 0.8 mL의 무수 에탄올을 첨가함으로써 침전되었다. 표본은 1 시간 동안 얼음 욕조 내에 남겨지고 14000 rpm에서 4 분 동안 원심분리되었다. 상층액은 세심하게 제거되었고, 그리고 이러한 방식으로 획득된 작은 펠렛은 실온에서 하룻밤 동안 50 μL의 TRIS-EDTA 완충액에서 용해되었다. 백금 함량은 앞서 설명된 조건 (Siddik, et al., 1987; Siddik and Newman, 1988)을 이용하여 FAAS (모형 AA300/GTA-96; Varian Instruments, Victoria, Australia)에 의해 결정되었다. 표본은 초기 Pt 농도가 너무 높을 때 HCl로 희석되었다. DNA 농도는 나노드롭 ND-1000 분광광도계를 이용하여 결정되었다. 결과는 도면 24에서 목격될 수 있다.
5. 시험관내 시험:
A2780 및 2780CP 세포의 지수 증식기 배양액의 증식은 테트라졸륨 염료 환원에 의해 사정되었다 (Mosmann, 1983, 이것은 본원에 참조로서 편입된다). 간단히 말하면, 종양 세포는 96-웰 마이크로리터 평판에서 각각, 500 (A2780) 및 1000 (2780CP) 세포/웰로 파종되고, 그리고 2 mM L-글루타민, 10% 열 비활성화된 소 태아 혈청, 항생제 (200 U/cm3 페니실린 및 200 μg/cm3 스트렙토마이신)로 보충된 RPMI 1640 배지에서 하룻밤 동안 부착하도록 허용되었다. 4 일 후, 테트라졸륨 염료, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리윰 브롬화물 (MTT, Sigma Chemical)이 각 웰에 첨가되고, 이들 평판은 37℃에서 4 시간 동안 배양되고, 그 결과로 배지가 제거되고, 포르마잔 산물이 DMSO (50-100 μL)에서 용해되고, 그리고 560-650 nm에서 흡광도 값이 마이크로평판 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 계측되었다. 흡광도 값은 배경에 대해 교정되고, 그리고 이후, 평판-대-평판 비교를 허용하기 위해 처리되지 않은 세포를 내포하는 웰에 정규화되었다. 성장 저해 데이터는 IC50을 산출하기 위해 S자 모양 용량 반응 곡선에 적합되었는데, 이것은 세포 성장을 50% 저해하는 약물 농도이다. IC50은 평균 ± 표준 편차로서 표시된다. IC50 값은 도면 19-20에서 도시된다.
실시예 5: OxaliPt (IV)-Tex 및 헤테로- 비스 백금(IV) 접합체의 형성
1. 옥살리플라틴으로부터 유도체인 백금 (IV) 복합체의 합성
oxaliPt(IV)-TEX (도면 27) (여기서 Lax = 아세트산염, Lequa1 = 옥살산염 및 Lequa2 = R, R-디아미노시클로헥산)의 합성에 이용된 백금(IV) 복합체는 공개된 프로토콜 (Hambley et al., 2013; Keppler et al., 2014)에 따라 합성되었다. 유일한 차이는 최종 화합물이 디클로로메탄에서 메탄올의 증가하는 구배 (5로부터 60%로)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되었다는 점이다. 정제된 복합체는 TLC (Rf = 메탄올: 디클로로메탄 3:7에서 0.17)에 의해, 1H NMR (도면 33)에 의해 및 HR-ESI MS (도면 32)에 의해 특징화되었다.
2. OxaliPt (IV)-Tex 접합체의 합성
옥살리플라틴 백금 코어를 내포하는 화합물 4의 유사체는 도면 27-29에서 설명된 방법을 이용하여 제조되었다.
EDCㆍHCl (17 mg, 89 μmol) 및 N-히드록시숙신이미드 NHS (12 mg, 107 μmol)는 HPLC 서브마이크론 여과된 등급 물 (5 mL)에서 용해되었다. 물 (5 mL)에서 옥살리플라틴 (도면 27) (23 mg, 40 μmol)으로부터 유래된 Pt(IV) 복합체는 혼합물 ("EDCㆍHCl + NHS"로 명명됨)에 첨가되고 30 분 동안 교반되었다. 디이소프로필라민 (9 μL, 64.2 μmol)을 내포하는 CH3CN (5 mL)에서 전구체 1ODMT NH2 (50 mg, 33 μmol, HLPC RT = 11.4 분)의 용액은 앞선 용액에 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 20 시간 동안 어둠 하에 유지되었다. 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다 (새로운 피크가 형성되고 RT = 13 분에 의해 특징화된다). 이러한 기간 이후에, 수성 HCl 0.5 N (2 mL, 1 mmol)이 DMT 보호 기를 제거하기 위해 첨가되었다. 1 시간 후 (반응이 HPLC에 의해 모니터링됨), 0.1%의 아세트산을 내포하는 50 mL의 수성 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고, 그리고 용액은 C18 칼럼 위에 적하되었다. 용리는 물 (0.1% 아세트산을 내포)에서 아세토니트릴의 증가하는 구배를 이용하여 행위되었다. 원하는 화합물 (도면 31)에 상응하는 단리된 분획물은 새로운 C18 칼럼 위에 적하되고, 물로 탈염되고, 그리고 순수한 메탄올로 용리되었다. 상기 용매는 진공 하에 제거되어 산물이 어두운 녹색 분말 (36 mg, 64%)로서 제공되었다. 축방향 아세트산염 리간드를 갖는 산물은 고해상 ESI-MS에 의해 분석되었다; 도면 30에서 보여지는 바와 같이. 원소 분석: 계산됨: C = 46.55%, H = 5.50%, 그리고 N = 6.58%; 관찰됨: C = 45.55%, H = 5.79%, 그리고 N = 6.59%. 축방향 수산화물 및 염화물 리간드를 갖는 유사한 화합물은 유사하게 제조되었다.
실시예 6: 텍사피린 및 높은 산화 상태 금속 화학요법 복합체에 대한 일반적인 방법 및 물질
1. 모텍사핀 가돌리늄 ( MGd )에 의해 촉매된 Pt(IV) 환원의 HPLC 모니터링
Pt(IV) 복합체 및 아스코르브산나트륨은 PBS 완충액 (pH = 7)에서 용해되고 MGd의 부재 또는 존재에서 37 ℃에서 항온처리되었다. 소정의 시점에서, 분취량 (20 μL)이 RP-HPLC (C18 칼럼, 물에서 아세토니트릴의 증가하는 구배, 양쪽 용매는 0.1% 아세트산을 내포한다)에 의해 분석되었다.
2. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5- 디페닐테트라졸리윰 브롬화물 ( MTT ) 검정을 이용하여 결정된 항증식성 활성
A2780 암 세포는 96-웰 평판에서 10% 소 태아 혈청을 내포하고 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 배양 배지에서, 600 세포/웰의 농도에서 배양되었다 (37 ℃, 5% CO2 대기, 어둠). 15 시간 후, 약물 (Pt(IV), MGd, MGd+Pt(IV))이 세포에 첨가되었고 (농도의 구배, 0으로부터 200 μM로, 3-배 희석), 그리고 평판은 상기 조건을 이용하여 5일 더 배양되었다. 5 일 후, MTT 염료가 각 웰에서 첨가되었고 (0.15 mg/웰), 그리고 평판은 4 시간 동안 인큐베이터 내에 남겨졌다. 이후, 상층액이 세심하게 제거되었고, 그리고 50 μL의 DMSO가 MTT 자주색 포르마잔 결정을 용해시키기 위해 첨가되었다. 흡광도는 평판 판독기를 이용하여 570 nm에서 판독되었다.
실시예 7: 모텍사핀 가돌리늄 ( MGd )에 의해 촉매된 Pt(IV) 환원의 HPLC 모니터링
모텍사핀 가돌리늄 (MGd)의 부재에서, HPLC 흔적에서 어떤 변화도 목격되지 않았다. 이러한 기초에서, 시작 물질 Pt(IV)은 수시간 이후에도 아스코르브산나트륨 (1 몰 당량 / 2 당량 전자)과 반응하지 않는 것으로 결론되었다 (도면 32). MGd (0.5 당량)의 존재에서, 단지 10 분 후 새로운 피크가 관찰되었다. 이러한 피크 영역은 약 67%를 나타내고, 그리고 체류 시간은 옥살리플라틴 (Pt(II)) 중에서 한 가지와 완벽하게 정합한다 (도면 33). 이것은 MGd가 Pt(IV) 환원에 필수적이고 아스코르브산나트륨으로부터 Pt(IV)로 전자 전달을 허용하는 산화환원 매개체로서 작용한다는 증거를 제공한다. 이러한 환원은 이들 조건 하에 약 25 분 내에 완결된다. 이러한 실험은 다양한 상이한 Pt(IV) 복합체로 반복되었다.
실시예 8: 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5- 디페닐테트라졸리윰 브롬화물 (MTT) 검정을 이용하여 결정된 항증식성 활성
MGd (IC50 = 78 μM) 및 Pt(IV) (IC50 = 40 μM) 둘 모두에 대해 관찰된 성장 저해는 MGd가 Pt(IV)와 합동될 때 관찰된 것 (IC50 = 6.5 μM)보다 훨씬 낮다 (도면 34 참조). 이러한 관찰은 상승 효과가 발생하고 HPLC 실험에서 관찰된 결과와 일치한다는 증거로서 받아들여진다 (실시예 7에서 설명됨).
유사한 성장 저해 연구가 MGd와 합동으로 다양한 상이한 Pt(IV) 복합체를 이용하여 수행되었다 (도면 35A-E 참조). 관찰된 IC50의 요약은 표 1에서 도시된다.
[표 1]
Figure pct00088
본원에서 개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법은 본 발명에 비추어 과도한 실험 없이 만들어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 일정한 구체예의 면에서 설명되긴 했지만, 변이가 발명의 개념, 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본원에서 설명된 조성물 및 방법에, 그리고 본원에서 설명된 방법의 단계에서 또는 단계의 순서에서 적용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 더욱 구체적으로, 화학적으로뿐만 아니라 생리학적으로 관련된 일정한 작용제가 동일하거나 유사한 결과를 달성하면서, 본원에서 설명된 작용제를 대신할 수 있다는 것은 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이와 같은 모든 유사한 대체재 및 변형은 첨부된 청구항에 의해 규정된 바와 같은 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참고문헌
다음의 참고문헌은 이들이 본원에서 진술된 것들에 보충적인 예시적인 절차 또는 다른 상세를 제공하는 정도까지, 본원에 특이적으로 참조로서 편입된다.
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Z
Figure pct00089
llner et al., Mass Spectrom., 36, 742-753, 2001.

Claims (144)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00090
    (I)
    여기서:
    R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
    Figure pct00091
    에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
    A1 및 A2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
    Figure pct00092
    에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
    Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 수소, 할로, 알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 아릴(C≤12)에서 각각 독립적으로 선택되고;
    X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 카르복시, 니트로, 또는 시아노,
    알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 아실(C≤12), 아미도(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
    백금(IV) 킬레이트화 기;
    단서로서 X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6 중에서 최소한 하나는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
    또는 이의 산화된 금속 복합체, 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체.
  2. 청구항 1에 있어서, 화합물은 다음 화학식을 갖는 산화된 금속 복합체:
    Figure pct00093
    (II)
    여기서: R1, R2, A1, A2, Y1, Y2, Y3, Y4, X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 상기 규정된 바와 같고;
    M은 일가 금속 이온, 이가 금속 이온, 또는 삼가 금속 이온이고; 그리고
    L1 및 L2는 각각 부재하거나 또는 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 탄산염, 수산화물, 과염소산염, 질산염, 황산염, 트리플루오르메틸술폰산염, 아세틸아세토네이트, 아세트산염, 또는 트리플루오로아세트산염에서 독립적으로 선택되는 음이온성 리간드이고;
    단서로서 M이 일가 금속 이온일 때, L1 및 L2는 부재하고, 그리고 M이 이가 금속 이온일 때, L1 또는 L2는 부재하고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체로서 더욱 규정되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 백금(IV) 킬레이트화 기는 -A3-X7-A4-R4이고, 여기서 A3 및 A4는 각각 독립적으로 알칸디일(C≤12), 알켄디일(C≤12), 아렌디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 알킬아미노디일(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형이고, X7은 -O-, -S-, -NR5-, -C(O)NR5-, 또는 -NR5C(O)-이고, 여기서 R5는 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고, 그리고 R4는 아미노, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 디카르복시, 또는
    Figure pct00094
    이고
    여기서:
    R6은 아미노, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 또는 디카르복시이고;
    L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 질산염, 황산염, 할로겐화물, 수산화물, 인산염, 또는 글루코오스-6-인산염,
    알킬아민(C≤12), 시클로알킬아민(C≤12), 디알킬아민(C≤18), 디시클로알킬아민(C≤18), 아릴아민(C≤12), 디아릴아민(C≤18), 디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 디아미노아렌(C≤12), 헤테로아렌(C≤12), 알킬카르복실산염(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 아릴카르복실산염(C≤12), 아릴디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형
    단서로서 R6, L3, L4, L5, 그리고 L6은 중성 복합체를 획득하기 위해 적절하게 하전되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, 화학식은
    Figure pct00095
    (II)
    여기서:
    R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
    Figure pct00096
    에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
    A1 및 A2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
    Figure pct00097
    에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6), 또는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
    Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 수소, 할로, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)에서 각각 독립적으로 선택되고;
    X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 카르복시, 니트로, 또는 시아노,
    알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 아릴(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
    다음 화학식의 백금 킬레이트화 기: -A3-X7-A4-R4, 여기서 A3 및 A4는 각각 독립적으로 알칸디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 알킬아미노디일(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형이고, X7은 -NR5-, -C(O)NR5-, 또는 -NR5C(O)-이고, 여기서 R5는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고, 그리고 R4는 히드록시, 카르복시, 디카르복시, 또는
    Figure pct00098
    이고
    여기서:
    R6은 아미노, 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 또는 디카르복시이고;
    L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 할로겐화물, 또는 수산화물,
    디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 디아미노아렌(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 아릴디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형.
    단서로서 X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6 중에서 최소한 하나는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
    M은 삼가 란탄족 금속 이온이고; 그리고
    L1 및 L2는 각각 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 과염소산염, 질산염, 황산염, 트리플루오르메틸술폰산염, 아세트산염, 또는 트리플루오로아세트산염에서 독립적으로 선택되는 음이온성 리간드이고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체로서 더욱 규정되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 화학식은
    Figure pct00099
    (III)
    여기서:
    R1 및 R2는 히드록시, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
    Figure pct00100
    에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-20이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체로서 더욱 규정되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, 화학식은
    Figure pct00101
    (IV)
    여기서:
    o 및 p는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 또는 그 안에서 추론가능한 임의의 범위이고;
    X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 히드록시, 또는 할로,
    알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12), 또는
    다음 화학식의 백금 킬레이트화 기: -A3-X7-A4-R4, 여기서 A3 및 A4는 각각 독립적으로 알칸디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형이고, X7은 -C(O)NR5-, 또는 -NR5C(O)-이고, 여기서 R5는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고, 그리고 R4는 카르복시 또는
    Figure pct00102
    이고
    여기서:
    R6은 카르복시 또는 디카르복시이고;
    L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 할로겐화물, 또는 수산화물,
    디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형.
    단서로서 X1, X2, X3, X4, X5, 그리고 X6 중에서 최소한 하나는 백금(IV) 킬레이트화 기이고;
    M은 삼가 란탄족 금속 이온이고; 그리고
    L1 및 L2는 각각 질산염, 아세트산염, 또는 트리플루오로아세트산염에서 독립적으로 선택되는 음이온성 리간드이고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체로서 더욱 규정되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, o는 2, 3, 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, o는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 6 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, p는 2, 3, 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서, p는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 1 내지 5 중에서 어느 한 항에 있어서, R1 또는 R2는 백금(IV) 킬레이트화 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, R2는 다음 화학식의 백금(IV) 킬레이트화 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00103

    여기서: R4는 상기 규정된 바와 같다.
  13. 청구항 1 내지 10 중에서 어느 한 항에 있어서, X1은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서, X1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 청구항 1 내지 14 중에서 어느 한 항에 있어서, X2는 다음 화학식의 백금(IV) 킬레이트화 기: -A3-X7-A4-R4이고, 여기서 A3 및 A4는 각각 독립적으로 알칸디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형이고, X7은 -C(O)NR5-, 또는 -NR5C(O)-이고, 여기서 R5는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고, 그리고 R4는 카르복시, 디카르복시 또는
    Figure pct00104
    이고
    여기서:
    R6은 카르복시 또는 디카르복시이고;
    L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 할로겐화물, 또는 수산화물,
    디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 청구항 15에 있어서, A3은 알칸디일(C≤12) 또는 치환된 알칸디일(C≤12)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 청구항 16에 있어서, A3은 알칸디일(C≤8)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 청구항 17에 있어서, A3은 -CH2CH2CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, X7은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, X7은 -NHC(O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 청구항 15 내지 20 중에서 어느 한 항에 있어서, A4는 알칸디일(C≤12) 또는 치환된 알칸디일(C≤12)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 청구항 21에 있어서, A4는 알칸디일(C≤8)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 청구항 22에 있어서, A4는 -CH2CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 청구항 15 내지 23 중에서 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00105
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 청구항 24에 있어서, R6은 카르복시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 청구항 24 또는 청구항 25에 있어서, L3은 할로겐화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 청구항 26에 있어서, L3은 염화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 청구항 24 내지 27 중에서 어느 한 항에 있어서, L4는 수산화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 청구항 24 내지 28 중에서 어느 한 항에 있어서, L5는 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 청구항 24 내지 29 중에서 어느 한 항에 있어서, L6은 할로겐화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 청구항 30에 있어서, L6은 염화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 청구항 24, 25, 28, 그리고 29 중에서 어느 한 항에 있어서, L3 및 L6은 함께 합쳐지고 알킬디카르복실산염(C≤18)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 청구항 32에 있어서, L3 및 L6은 -O2CCO2 -인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 청구항 24 내지 33 중에서 어느 한 항에 있어서, L7은 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 청구항 24 내지 28 및 30 내지 33 중에서 어느 한 항에 있어서, L5 및 L7은 함께 합쳐지고 디아미노시클로알칸(C≤12)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 청구항 35에 있어서, L5 및 L7은 각각, 1,2-디아미노시클로헥산의 아미노 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 청구항 1 내지 36 중에서 어느 한 항에 있어서, X3은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 청구항 37에 있어서, X3은 알킬(C≤8)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 청구항 38에 있어서, X3은 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 청구항 1 내지 39 중에서 어느 한 항에 있어서, X4는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 청구항 40에 있어서, X4는 알킬(C≤8)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 청구항 41에 있어서, X4는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 청구항 1 내지 42 중에서 어느 한 항에 있어서, X5는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 청구항 43에 있어서, X5는 치환된 알킬(C≤8)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 청구항 44에 있어서, X5는 -CH2CH2CH2OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 청구항 1 내지 42 중에서 어느 한 항에 있어서, X5는 백금(IV) 킬레이트화 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 청구항 1 내지 46 중에서 어느 한 항에 있어서, X6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 청구항 47에 있어서, X6은 알킬(C≤8)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 청구항 48에 있어서, X6은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 청구항 1 내지 49 중에서 어느 한 항에 있어서, M은 가돌리늄인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 청구항 50에 있어서, M은 Gd(III)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 청구항 1 내지 51 중에서 어느 한 항에 있어서, L1은 아세트산염 또는 질산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 청구항 1 내지 52 중에서 어느 한 항에 있어서, L2는 아세트산염 또는 질산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 청구항 1에 있어서,
    Figure pct00106
    ,
    Figure pct00107
    ,
    Figure pct00108
    , 또는
    Figure pct00109

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 유기금속 이성질체, 또는 호변체로서 더욱 규정되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (A) 제약학적으로 허용되는 담체; 그리고
    (B) 청구항 1 내지 54 중에서 어느 한 항에 따른 화합물.
  56. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (A) 텍사피린 화합물; 그리고
    (B) 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체.
  57. 청구항 56에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체에서 금속은 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물: 금, 백금, 오스뮴, 루테늄, 티타늄, 철, 코발트, 구리, 이리듐, 갈륨, 비소, 몰리브덴, 주석, 로듐, 그리고 란타늄.
  58. 청구항 57에 있어서, 금속은 금, 오스뮴, 백금, 루테늄, 또는 티타늄인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  59. 청구항 58에 있어서, 금속은 오스뮴, 백금, 또는 루테늄인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  60. 청구항 59에 있어서, 금속은 백금인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  61. 청구항 56 내지 60 중에서 어느 한 항에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 백금(IV) 복합체인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  62. 청구항 61에 있어서, 백금(IV) 복합체는 다음 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    Figure pct00110
    (VII)
    여기서:
    L3-L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수산화물, 물, 질산염, 카르보닐, 인산염, 황산염, 아민, 할로겐화물, 포스핀(C≤24), 알킬카르복실산염(C≤12), 시클로알킬카르복실산염(C≤12), 알킬카르밤산염(C≤12), 시클로알킬카르밤산염(C≤12), 알콕시드(C≤12), 아릴옥시드(C≤12), 알킬아민(C≤12), 시클로알킬아민(C≤12), 디알킬아민(C≤12), 디시클로알킬아민(C≤12), 헤테로시클로알칸(C≤12), 헤테로아렌(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
    이가 리간드, 여기서 L3-L6 중에서 2개 또는 그 이상은 함께 합쳐지고, 그리고 여기서 각 L3-L6 변수는 다음에서 선택되는 킬레이트화 기이고: 수산화물, 아민, 알킬카르복실산염(C≤12), 시클로알킬카르복실산염(C≤12), 알킬카르밤산염(C≤12), 시클로알킬카르밤산염(C≤12), 알콕시드(C≤12), 아릴옥시드(C≤12), 알킬아민(C≤12), 시클로알킬아민(C≤12), 디알킬아민(C≤12), 디시클로알킬아민(C≤12), 헤테로시클로알칸(C≤12), 또는 헤테로아렌(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 그리고 다음에서 선택되는 연결 기에 의해 하나 또는 그 이상의 다른 L3-L6 변수에 함께 연결되고: 공유 결합, 알칸디일(C≤12), 알켄디일(C≤12), 아렌디일(C≤12), 헤테로아렌디일(C≤12), 또는 헤테로시클로알칸디일(C≤12), 여기서 연결 기는 킬레이트화 기로부터 하나 또는 그 이상의 수소를 대체하고
    단서로서 L3-L6은 -4의 전체 전하를 갖는다.
  63. 청구항 62에 있어서, L3 또는 L6은 수산화물, 알킬카르복실산염(C≤8) 또는 치환된 알킬카르복실산염(C≤8)인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  64. 청구항 62 또는 청구항 63에 있어서, L3 또는 L6은 수산화물인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  65. 청구항 62 내지 64 중에서 어느 한 항에 있어서, L3 및 L6은 수산화물인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  66. 청구항 61 또는 청구항 62에 있어서, 백금(IV) 복합체는 사트라플라틴 또는 LA-12인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  67. 청구항 61 또는 청구항 62에 있어서, 백금(IV) 복합체는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 헵타플라틴, 피코플라틴, 또는 BBR3464의 백금(IV) 유사체인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  68. 청구항 67에 있어서, 백금(IV) 복합체는 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴의 백금(IV) 유사체인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  69. 청구항 61에 있어서, 백금(IV) 복합체는 다음 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    Figure pct00111
    ,
    Figure pct00112
    ,
    Figure pct00113
    ,
    Figure pct00114
    ,
    Figure pct00115
    ,
    Figure pct00116
    ,
    Figure pct00117
    ,
    Figure pct00118
    , 또는
    Figure pct00119
    .
  70. 청구항 56 내지 69 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 화합물은 다음 화학식:
    Figure pct00120
    (V) 또는
    Figure pct00121
    (VI)
    여기서:
    Y1-Y4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 또는 히드록시아미노,
    알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 알킬티오(C≤12), 아릴티오(C≤12), 알킬술피닐(C≤12), 아릴술피닐(C≤12), 알킬술포닐(C≤12), 아릴술포닐(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
    R1-R6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
    알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
    PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
    n은 1-20이고; 그리고
    R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
    R7은 수소,
    알킬(C≤8), 시클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 시클로알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 알콕시(C≤8), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
    아미노 보호 기이고;
    X1-X4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
    알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
    PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
    n은 1-20이고; 그리고
    R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, 중성 리간드, 또는 음이온성 리간드이고; 그리고
    M은 금속 이온이고;
    단서로서 L1 및 L2는 금속 이온 상에 전하를 균형 잡는데 타당하면 존재하거나 또는 부재하고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  71. 청구항 56 내지 70 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린은 화학식 VB의 화합물인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  72. 청구항 56 내지 71 중에서 어느 한 항에 있어서, M은 +2 산화 상태 또는 +3 산화 상태에서 전이 금속인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  73. 청구항 72에 있어서, M은 가돌리늄(III)인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  74. 청구항 56 내지 73 중에서 어느 한 항에 있어서, X1-X4 중에서 최소한 2개는 PEG 모이어티이고, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
    n은 1-20이고; 그리고
    R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이다.
  75. 청구항 56 내지 74 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 화합물은 다음 화학식:
    Figure pct00122
    ,
    여기서:
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 음이온성 리간드이고; 그리고
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  76. 청구항 75에 있어서, 텍사피린 화합물은 모텍사핀 가돌리늄인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  77. 청구항 56 내지 69 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  78. 청구항 56 내지 76 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 약 10:1 내지 약 1:10의 비율에서 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  79. 청구항 78에 있어서, 비율은 약 3:1 내지 약 1:3인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  80. 청구항 79에 있어서, 비율은 약 1:2인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  81. 청구항 56 내지 80 중에서 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 환원제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  82. 청구항 81에 있어서, 환원제는 아스코르브산나트륨, 티오레독신 환원효소, 생물학적 티올, 백금(II) 복합체, 또는 광인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  83. 청구항 82에 있어서, 생물학적 티올은 시스테인, 호모시스테인, 또는 글루타티온인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  84. 청구항 56 내지 83 중에서 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  85. 청구항 55 내지 84 중에서 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 다음의 투여용으로 조제되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물: 경구, 지방내, 동맥내, 관절내, 두개내, 피내, 병소내, 근육내, 비내, 안구내, 심낭내, 복막내, 흉강내, 전립선내, 직장내, 척수강내, 기관내, 종양내, 배꼽내, 질내, 정맥내, 방광내, 유리체내, 리포솜에 의해, 국부, 점막, 비경구, 직장, 결막하, 피하, 설하, 국소, 경협, 경피, 질, 크렘으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국부 전달을 통해, 또는 국부화된 관류를 통해.
  86. 청구항 85에 있어서, 제약학적 조성물은 경구 또는 정맥내 투여용으로 조제되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  87. 청구항 55 내지 86 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 단위 용량으로서 조제되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  88. 환자에서 질환을 치료하는 방법에 있어서, 다음의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (A) 청구항 1 내지 55 또는 85 내지 87 중에서 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약학적 조성물;
    (B) 청구항 56 내지 87 중에서 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물; 또는
    (C) 텍사피린 화합물에서 선택되는 첫 번째 작용제 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체에서 선택되는 두 번째 작용제.
  89. 청구항 88에 있어서, 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 청구항 89에 있어서, 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 또는 정상피종인 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 청구항 89에 있어서, 암은 방광, 혈액, 뼈, 뇌, 유방, 중추신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식 기관, 비뇨생식기로, 머리, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 목, 경구 또는 코 점막층, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환, 또는 갑상선의 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  92. 청구항 91에 있어서, 암은 난소암, 고환암, 또는 방광암인 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 청구항 92에 있어서, 난소암은 난소 암종인 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 청구항 91에 있어서, 암은 결장암 또는 대장암인 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 청구항 88 내지 94 중에서 어느 한 항에 있어서, 암은 금속 화학요법에 내성인 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 청구항 95에 있어서, 암은 백금 화학요법에 내성인 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 청구항 96에 있어서, 암은 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴에 내성인 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 청구항 88 내지 97 중에서 어느 한 항에 있어서, 청구항 1 내지 55 또는 85 내지 87 중에서 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 청구항 98에 있어서, 백금 복합체는 생체내에서 환원되어 활성 복합체를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 청구항 98 또는 청구항 99에 있어서, 화합물은 백금 복합체의 환원 전에 종양에 국부화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 청구항 88 내지 97 중에서 어느 한 항에 있어서, 청구항 56 내지 87 중에서 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 청구항 88 내지 97 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 화합물에서 선택되는 첫 번째 작용제 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체에서 선택되는 두 번째 작용제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 청구항 101 또는 청구항 102에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 환원을 겪을 수 있는 금속-내포 화학요법 복합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 청구항 101 내지 103 중에서 어느 한 항에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 전구약물 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  105. 청구항 101 내지 104 중에서 어느 한 항에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 산화된 형태이고, 그리고 생체내에서 환원되어 화학요법적으로 더욱 활성종을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 청구항 101 내지 105 중에서 어느 한 항에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 텍사피린 화합물의 존재에서 활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  107. 청구항 106에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 텍사피린 화합물의 환원된 형태에 의해 활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  108. 청구항 107에 있어서, 텍사피린 화합물의 환원된 형태는 하나 또는 그 이상의 환원종에 의해 생체내에서 생산되는 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 청구항 106에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포에서 우선적으로 활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 청구항 106에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포의 존재에서 우선적으로 활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  111. 청구항 101 내지 109 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 화합물은 암 세포에 국부화하고, 그리고 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포 내에 텍사피린 화합물에 의해 우선적으로 활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  112. 청구항 101 내지 109 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 화합물은 암 세포 주변에 세포외 기질에 국부화하고, 그리고 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포의 존재에서 텍사피린 화합물에 의해 우선적으로 활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 청구항 111에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포에서 선별적으로 활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 청구항 111에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 암 세포의 존재에서 선별적으로 활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  115. 청구항 101 내지 113 중에서 어느 한 항에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체에서 금속은 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법: 금, 백금, 오스뮴, 루테늄, 티타늄, 철, 코발트, 구리, 이리듐, 갈륨, 비소, 몰리브덴, 주석, 로듐, 그리고 란타늄.
  116. 청구항 115에 있어서, 금속은 백금인 것을 특징으로 하는 방법.
  117. 청구항 101 내지 116 중에서 어느 한 항에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 백금(IV) 복합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  118. 청구항 117에 있어서, 백금(IV) 복합체는 하나 또는 그 이상의 수산화물 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  119. 청구항 118에 있어서, 백금(IV) 복합체는 2개의 축방향 수산화물 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  120. 청구항 117에 있어서, 백금(IV) 복합체는 다음 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00123
    ,
    Figure pct00124
    ,
    Figure pct00125
    ,
    Figure pct00126
    ,
    Figure pct00127
    ,
    Figure pct00128
    ,
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    , 또는
    Figure pct00131
    .
  121. 청구항 101 내지 120 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 화합물은 다음 화학식:
    Figure pct00132
    (V) 또는
    Figure pct00133
    (VI)
    여기서:
    Y1-Y4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 또는 히드록시아미노,
    알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 알킬티오(C≤12), 아릴티오(C≤12), 알킬술피닐(C≤12), 아릴술피닐(C≤12), 알킬술포닐(C≤12), 아릴술포닐(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
    R1-R6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
    알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
    PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
    n은 1-20이고; 그리고
    R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
    R7은 수소,
    알킬(C≤8), 시클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 시클로알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 알콕시(C≤8), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형, 또는
    아미노 보호 기이고;
    X1-X4는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 또는 니트로,
    알킬(C≤12), 시클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 시클로알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로시클로알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로시클로알콕시(C≤12), 아미도(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형; 또는
    PEG 모이어티, 여기서 PEG 모이어티는 다음 화학식을 갖고: -(OCH2CH2)nOR8; 여기서:
    n은 1-20이고; 그리고
    R8은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 부재하거나, 중성 리간드, 또는 음이온성 리간드이고; 그리고
    M은 금속 이온이고, 단서로서 L1 및 L2는 금속 이온 상에서 전하를 균형 잡기 위해 필요에 따라 부재하거나 또는 중성 리간드이고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  122. 청구항 101 내지 121 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 화합물은 다음 화학식:
    Figure pct00134
    ,
    여기서:
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 음이온성 리간드이고; 그리고
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  123. 청구항 122에 있어서, 텍사피린 화합물은 모텍사핀 가돌리늄인 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 청구항 101 내지 123 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 약 10:1 내지 약 1:10의 비율에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  125. 청구항 101 내지 124 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 및 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  126. 청구항 102 내지 124 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린 또는 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체가 투여되고, 그리고 이후, 다른 것이 1 주의 기간 내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  127. 청구항 126에 있어서, 기간은 24 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
  128. 청구항 127에 있어서, 기간은 12 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
  129. 청구항 126 내지 128 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린이 먼저 투여되고, 그리고 이후, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체가 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  130. 청구항 126 내지 128 중에서 어느 한 항에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체가 먼저 투여되고, 그리고 이후, 텍사피린이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  131. 청구항 88 내지 130 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린은 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  132. 청구항 88 내지 130 중에서 어느 한 항에 있어서, 텍사피린은 2회 또는 그 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  133. 청구항 102 내지 132 중에서 어느 한 항에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  134. 청구항 102 내지 132 중에서 어느 한 항에 있어서, 높은 산화 상태 금속-내포 화학요법 복합체는 2회 또는 그 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  135. 청구항 88 내지 134 중에서 어느 한 항에 있어서, 환원제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  136. 청구항 88 내지 134 중에서 어느 한 항에 있어서, 두 번째 요법과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  137. 청구항 136에 있어서, 두 번째 요법은 세 번째 화학요법 약물, 수술, 방사선요법, 광역학 요법, 초음파역학 요법, 냉동요법, 또는 면역요법인 것을 특징으로 하는 방법.
  138. 청구항 137에 있어서, 세 번째 화학요법 약물은 블레오마이신, 독소루비신, 탁솔, 탁소테르, 에토포시드, 4-OH 시클로포스파미드 또는 5-플루오로우라실인 것을 특징으로 하는 방법.
  139. 청구항 137에 있어서, 세 번째 화학요법 약물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 또는 Pt(IV) 복합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  140. 다음 화학식의 백금-텍사피린 복합체를 제조하는 방법에 있어서:
    Figure pct00135
    (VII) 또는
    Figure pct00136
    (VIII)

    R1 및 R2는 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 메르캅토, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 또는
    Figure pct00137
    에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1-8이고, 그리고 R3은 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고;
    X1, X3, X4, 그리고 X6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 카르복시, 니트로, 또는 시아노,
    알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 아실(C≤12), 아미도(C≤12), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형,
    X2는
    Figure pct00138
    이고;
    여기서:
    L3, L4, L5, 그리고 L6은 다음에서 각각 독립적으로 선택되는 리간드이고: 물, 암모니아, 질산염, 황산염, 할로겐화물, 수산화물, 인산염, 또는 글루코오스-6-인산염,
    알킬아민(C≤12), 시클로알킬아민(C≤12), 디알킬아민(C≤18), 디시클로알킬아민(C≤18), 아릴아민(C≤12), 디아릴아민(C≤18), 디아미노알칸(C≤12), 디아미노시클로알칸(C≤12), 디아미노아렌(C≤12), 헤테로아렌(C≤12), 알킬카르복실산염(C≤12), 알킬디카르복실산염(C≤18), 아릴카르복실산염(C≤12), 아릴디카르복실산염(C≤18), 또는 이들 기 중에서 임의의 한 가지의 치환된 이형;
    X5는 다음에서 각각 독립적으로 선택되고: 아미노, 히드록시, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 아르알콕시(C≤24), 또는 치환된 아르알콕시(C≤24), 또는
    Figure pct00139
    ;
    M은 금속 이온이고; 그리고
    L1 및 L2는 각각 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 탄산염, 수산화물, 과염소산염, 질산염, 황산염, 트리플루오르메틸술폰산염, 아세틸아세토네이트, 아세트산염, 또는 트리플루오로아세트산염에서 독립적으로 선택되는 음이온성 리간드이고;
    단서로서 L1 및 L2는 M 상에서 전하를 균형 잡기 위해 필요에 따라 존재하거나 또는 부재하고;
    다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00140
    (VII) 또는
    Figure pct00141
    (VIII)
    여기서:
    X2는 아미노이고;
    X5는 아미노, 히드록시, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 아르알콕시(C≤24), 또는 치환된 아르알콕시(C≤24)이고; 그리고
    R1, R2, X1, X3, X4, 그리고 X6은 상기 규정된 바와 같고;
    및 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00142
    (VIII)을 용매에서 및 활성화 작용제의 존재에서 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  141. 청구항 140에 있어서, 용매는 수성 유기 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  142. 청구항 141에 있어서, 용매는 물 및 아세토니트릴 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  143. 청구항 140 내지 142 중에서 어느 한 항에 있어서, 활성화 작용제는 N-히드록시숙신이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), PyBOP, BOP, HOBT, 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI)인 것을 특징으로 하는 방법.
  144. 청구항 143에 있어서, 활성화 작용제는 N-히드록시숙신이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드인 것을 특징으로 하는 방법.
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