KR20170020459A - 당 대사 개선제 - Google Patents
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Abstract
안전하고 또한 우수한 당 대사 개선 작용을 갖는 당 대사 개선제, 및 안전하고 또한 우수한 GLP-1 분비 촉진 작용을 갖는 GLP-1 분비 촉진제를 제공한다. 특정한 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효 성분으로 한다. 본 발명의 당 대사 개선제 또는 GLP-1 분비 촉진제는, 우수한 당 대사 개선 작용을 가짐과 함께, 안전하고 또한 장기간의 섭취도 가능하다는 이점이 있다.
Description
본 발명은 당 대사 개선제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드를 유효 성분으로 하는 당 대사 개선제, 그 고리형 디펩티드를 유효 성분으로 하는 GLP-1 분비 촉진제, 및 그 고리형 디펩티드의 당 대사를 개선하기 위한 용도에 관한 것이다.
아미노산이 두 개 결합한 「디펩티드」가 기능성 물질로서 주목받고 있다. 디펩티드는 단체 아미노산에 없는 물리적 성질이나 새로운 기능을 부가하는 것이 가능하고, 아미노산 이상의 응용 범위를 갖는 것으로서 기대되고 있다. 그 중에서도, 고리형의 디펩티드인 디케토피페라진은, 여러 가지 생리 활성을 갖는 것이 알려져 있어, 의료·약리 분야에 있어서 수요가 확대될 것이 예상되고 있다.
예를 들어, 특허문헌 1 에는, 2,5-디케토피페라진 구조를 갖는 고리형 디펩티드가, 항우울 작용이나 학습 의욕 개선 작용 등을 갖는 것이 보고되어 있다. 또, 비특허문헌 1 에는, 고리형 디펩티드 Cyclo(His-Pro) 가, 체온을 저하시키거나 식욕을 억제시키는 등의 중추 신경계 작용이나, 프로락틴 분비를 억제하거나 성장 호르몬 분비를 촉진시키는 등의 호르몬형 작용 등 많은 생리 활성을 나타내는 것이 기재되어, 고리형 디펩티드 Cyclo(Leu-Gly) 가 기억 기능 개선 작용을 나타내고, 고리형 디펩티드 Cyclo(Asp-Pro) 가 지방 기호성 억제 작용을 나타낸다는 보고가 이루어져 있다. 비특허문헌 2 에는, 항균 작용이나 항산화 작용을 갖는 고리형 디펩티드가 보고되어 있다.
또, 비특허문헌 3 에는, 고리형 디펩티드 Cyclo(Trp-Pro) 에 항암 작용, 고리형 디펩티드 Cyclo(His-Pro), Cyclo(Gly-Pro) 에 항균 작용, 고리형 디펩티드 Cyclo(His-Pro) 에 신경 보호 작용, 고리형 디펩티드 Cyclo(Gly-Pro) 에 기억 기능 개선 작용, 고리형 디펩티드 Cyclo(Tyr-Pro), Cyclo(Phe-Pro) 에 생물성 제초제로서의 작용이 있는 것이 기재되어 있다. 또, 효모 현탁액을 프로테아제 처리하여 얻어지는 고리형 디펩티드의 일종 시클로히스티딜프롤린 Cyclo(His-Pro) 에 의해 내당성이 증가하여, Cyclo(His-Pro) 가 항산화 활성을 갖는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 4).
다이어트 호르몬으로 알려진 글루카곤형 펩티드 (GLP-1) 은, 30 개 또는 31 개의 아미노산으로 이루어지는 인크레틴이고, 식사 유래의 지방, 탄수화물 섭취, 및 단백질에 응답하여 장내 분비 L 세포로부터 방출되는 것이다. 이 펩티드 호르몬의 방출은 2 형 당뇨병의 개체에 있어서 저하되는 것을 알아내어, 2 형 당뇨병에 있어서는 GLP-1 의 방출을 촉진시키는 것이, 당뇨병과 그 밖의 관련 질환의 치료를 위해서 유효하다고 생각되고 있다 (비특허문헌 5). 또, GLP-1 은, 정상적인 상태에 있어서, 탄수화물 섭취 (글루코오스 섭취) 에 응답하여 인슐린의 분비를 증가시키고, 뇌의 특정 영역에 작용하여 식욕을 억제하는 기능이 있는 것도 알려져 있다 (비특허문헌 6).
Peptides, 16 (1), 151-164 (1995)
바이오 사이언스와 인더스트리, 60 (7), 454-457 (2002)
Chemical Reviews, 112, 3641-3716 (2012)
J of Food Science, vol 76 (2) 2011
Nauck 등, 1993 J Clin Invest. 1993 Jan ; 91 (1) : 301-7.
Zander 등, 2002 Lancet, 359, 824-830 (2002)
고리형 디펩티드에 대해서는, 생리 활성을 갖는다는 보고도 있지만, 여전히 해명되지 않은 기능도 많다고 생각된다.
본 발명의 과제는, 안전하고 또한 우수한 당 대사 개선 작용을 갖는 당 대사 개선제를 제공하는 것, 및 안전하고 또한 우수한 GLP-1 분비 촉진 작용을 갖는 GLP-1 분비 촉진제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 고리형 디펩티드의 작용에 대해 예의 검토한 결과, 어느 특정한 고리형 디펩티드가 현저한 당 대사 개선 작용을 갖는 것을 알아내었다. 또한, 이 특정한 고리형 디펩티드의 당 대사 개선 작용은 GLP-1 의 분비 촉진 작용에 의한 것임도 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은, 이하를 제공한다 :
1) 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 당 대사 개선제로서, 상기 고리형 디펩티드 또는 그 염이, 시클로트레오닐티로신, 시클로발릴티로신, 시클로글루타미닐티로신, 시클로아스파라기닐이소류신, 시클로아르기닐프롤린, 시클로아스파라기닐글리신, 시클로메티오닐발린, 시클로글루타밀시스테인, 시클로세릴글루타민산, 시클로이소류실리신, 시클로글루타미닐류신, 시클로이소류실트레오닌, 시클로트레오닐트레오닌, 시클로메티오닐트레오닌, 시클로알라닐시스테인, 시클로글리실시스테인, 시클로아스파르틸세린, 시클로아르기닐아스파르트산, 시클로글리실트립토판, 시클로히스티딜페닐알라닌, 시클로아스파르틸류신, 시클로이소류실히스티딘, 시클로세릴류신, 시클로이소류실아스파르트산, 시클로세릴시스테인, 시클로페닐알라닐트립토판, 시클로알라닐류신, 시클로글루타미닐히스티딘, 시클로아르기닐발린, 시클로글루타밀류신, 시클로류실트립토판, 시클로트립토파닐트립토판, 시클로 L-알라닐프롤린, 시클로메티오닐아르기닌, 시클로리실페닐알라닌, 시클로페닐알라닐페닐알라닌, 시클로트립토파닐티로신, 시클로아스파라기닐발린, 시클로글루타미닐이소류신, 시클로알라닐세린, 시클로메티오닐히스티딘, 시클로메티오닐프롤린, 시클로아르기닐류신, 시클로메티오닐글루타민산, 시클로메티오닐알라닌, 시클로이소류실글루타민산, 시클로이소류실세린, 시클로발릴세린, 시클로메티오닐글리신, 시클로발릴트레오닌, 시클로발릴아스파르트산, 시클로글리실프롤린, 시클로류실프롤린, 시클로글루타미닐글리신, 시클로트립토파닐리신, 시클로글루타미닐페닐알라닌, 시클로리실글리신, 시클로세릴리신, 시클로발릴리신, 시클로아스파라기닐리신, 시클로히스티딜히스티딘, 시클로트레오닐히스티딘, 시클로아스파르틸히스티딘, 시클로아스파라기닐히스티딘, 시클로아르기닐세린, 시클로아스파라기닐메티오닌, 시클로글루타미닐메티오닌, 시클로트립토파닐아르기닌, 시클로아스파라기닐아르기닌, 시클로아스파라기닐프롤린, 및 시클로아르기닐아르기닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 당 대사 개선제.
2) 1) 에 기재된 당 대사 개선제로서, 고리형 디펩티드 또는 그 염이 1) 에 기재된 군에서 선택되는 3 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 당 대사 개선제.
3) 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 GLP-1 분비 촉진제로서, 상기 고리형 디펩티드 또는 그 염이, 시클로트레오닐티로신, 시클로발릴티로신, 시클로글루타미닐티로신, 시클로아스파라기닐이소류신, 시클로아르기닐프롤린, 시클로아스파라기닐글리신, 시클로메티오닐발린, 시클로글루타밀시스테인, 시클로세릴글루타민산, 시클로이소류실리신, 시클로글루타미닐류신, 시클로이소류실트레오닌, 시클로트레오닐트레오닌, 시클로메티오닐트레오닌, 시클로알라닐시스테인, 시클로글리실시스테인, 시클로아스파르틸세린, 시클로아르기닐아스파르트산, 시클로글리실트립토판, 시클로히스티딜페닐알라닌, 시클로아스파르틸류신, 시클로이소류실히스티딘, 시클로세릴류신, 시클로이소류실아스파르트산, 시클로세릴시스테인, 시클로페닐알라닐트립토판, 시클로알라닐류신, 시클로글루타미닐히스티딘, 시클로아르기닐발린, 시클로글루타밀류신, 시클로류실트립토판, 시클로트립토파닐트립토판, 시클로 L-알라닐프롤린, 시클로메티오닐아르기닌, 시클로리실페닐알라닌, 시클로페닐알라닐페닐알라닌, 시클로트립토파닐티로신, 시클로아스파라기닐발린, 시클로글루타미닐이소류신, 시클로알라닐세린, 시클로메티오닐히스티딘, 시클로메티오닐프롤린, 시클로아르기닐류신, 시클로메티오닐글루타민산, 시클로메티오닐알라닌, 시클로이소류실글루타민산, 시클로이소류실세린, 시클로발릴세린, 시클로메티오닐글리신, 시클로발릴트레오닌, 및 시클로발릴아스파르트산, 시클로글리실프롤린, 시클로류실프롤린, 시클로글루타미닐글리신, 시클로트립토파닐리신, 시클로글루타미닐페닐알라닌, 시클로리실글리신, 시클로세릴리신, 시클로발릴리신, 시클로아스파라기닐리신, 시클로히스티딜히스티딘, 시클로트레오닐히스티딘, 시클로아스파르틸히스티딘, 시클로아스파라기닐히스티딘, 시클로아르기닐세린, 시클로아스파라기닐메티오닌, 시클로글루타미닐메티오닌, 시클로트립토파닐아르기닌, 시클로아스파라기닐아르기닌, 시클로아스파라기닐프롤린, 및 시클로아르기닐아르기닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 GLP-1 분비 촉진제.
4) 3) 에 기재된 GLP-1 분비 촉진제로서, 고리형 디펩티드 또는 그 염이 3) 에 기재된 군에서 선택되는 3 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 GLP-1 분비 촉진제.
5) 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드가 대두에서 얻어진 것인, 1) ∼ 4) 중 어느 하나에 기재된 GLP-1 분비 촉진제.
6) 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드가 차에서 얻어진 것인, 1) ∼ 4) 중 어느 하나에 기재된 GLP-1 분비 촉진제.
7) 당 대사를 개선하기 위한, 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염의 용도로서, 상기 고리형 디펩티드 또는 그 염이, 시클로트레오닐티로신, 시클로발릴티로신, 시클로글루타미닐티로신, 시클로아스파라기닐이소류신, 시클로아르기닐프롤린, 시클로아스파라기닐글리신, 시클로메티오닐발린, 시클로글루타밀시스테인, 시클로세릴글루타민산, 시클로이소류실리신, 시클로글루타미닐류신, 시클로이소류실트레오닌, 시클로트레오닐트레오닌, 시클로메티오닐트레오닌, 시클로알라닐시스테인, 시클로글리실시스테인, 시클로아스파르틸세린, 시클로아르기닐아스파르트산, 시클로글리실트립토판, 시클로히스티딜페닐알라닌, 시클로아스파르틸류신, 시클로이소류실히스티딘, 시클로세릴류신, 시클로이소류실아스파르트산, 시클로세릴시스테인, 시클로페닐알라닐트립토판, 시클로알라닐류신, 시클로글루타미닐히스티딘, 시클로아르기닐발린, 시클로글루타밀류신, 시클로류실트립토판, 시클로트립토파닐트립토판, 시클로 L-알라닐프롤린, 시클로메티오닐아르기닌, 시클로리실페닐알라닌, 시클로페닐알라닐페닐알라닌, 시클로트립토파닐티로신, 시클로아스파라기닐발린, 시클로글루타미닐이소류신, 시클로알라닐세린, 시클로메티오닐히스티딘, 시클로메티오닐프롤린, 시클로아르기닐류신, 시클로메티오닐글루타민산, 시클로메티오닐알라닌, 시클로이소류실글루타민산, 시클로이소류실세린, 시클로발릴세린, 시클로메티오닐글리신, 시클로발릴트레오닌, 및 시클로발릴아스파르트산, 시클로글리실프롤린, 시클로류실프롤린, 시클로글루타미닐글리신, 시클로트립토파닐리신, 시클로글루타미닐페닐알라닌, 시클로리실글리신, 시클로세릴리신, 시클로발릴리신, 시클로아스파라기닐리신, 시클로히스티딜히스티딘, 시클로트레오닐히스티딘, 시클로아스파르틸히스티딘, 시클로아스파라기닐히스티딘, 시클로아르기닐세린, 시클로아스파라기닐메티오닌, 시클로글루타미닐메티오닌, 시클로트립토파닐아르기닌, 시클로아스파라기닐아르기닌, 시클로아스파라기닐프롤린, 및 시클로아르기닐아르기닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 용도.
8) 7) 에 기재된 사용으로서, 고리형 디펩티드 또는 그 염이 7) 에 기재된 군에서 선택되는 3 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 용도.
9) 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드가 대두에서 얻어진 것인, 7) 또는 8) 에 기재된 용도.
10) 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드가 차에서 얻어진 것인, 7) 또는 8) 에 기재된 용도.
본 발명의 당 대사 개선제는, 우수한 당 대사 개선 작용을 가짐과 함께, 안전하고 또한 장기간의 섭취도 가능하다는 이점이 있다.
도 1 은, 대두 펩티드 열처리물 투여 후의 혈장중 활성형 GLP-1 량을 나타낸다.
도 2 는, 대두 펩티드 열처리물, 및 대두 펩티드 투여 후에 있어서의 당 부하 시험의 결과를 나타낸다.
도 3 은, 차 펩티드 열처리물 투여 후에 있어서의 당 부하 시험의 결과를 나타낸다.
도 2 는, 대두 펩티드 열처리물, 및 대두 펩티드 투여 후에 있어서의 당 부하 시험의 결과를 나타낸다.
도 3 은, 차 펩티드 열처리물 투여 후에 있어서의 당 부하 시험의 결과를 나타낸다.
본 발명의 일 양태는, 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 당 대사 개선제이다. 또한, 본 명세서에 있어서, 고리형 디펩티드 또는 그 염을 정리하여, 간단히, 고리형 디펩티드라고 칭하는 경우가 있다.
본 발명의 당 대사 개선제는, 시클로트레오닐티로신 [Cyclo(Thr-Tyr)], 시클로발릴티로신 [Cyclo(Val-Tyr)], 시클로글루타미닐티로신 [Cyclo(Gln-Tyr)], 시클로아스파라기닐이소류신 [Cyclo(Asn-Ile)], 시클로아르기닐프롤린 [Cyclo(Arg-Pro)], 시클로아스파라기닐글리신 [Cyclo(Asn-Gly)], 시클로메티오닐발린 [Cyclo(Met-Val)], 시클로글루타밀시스테인 [Cyclo(Glu-Cys)], 시클로세릴글루타민산 [Cyclo(Ser-Glu)], 시클로이소류실리신 [Cyclo(Ile-Lys)], 시클로글루타미닐류신 [Cyclo(Gln-Leu)], 시클로이소류실트레오닌 [Cyclo(Ile-Thr)], 시클로트레오닐트레오닌 [Cyclo(Thr-Thr)], 시클로메티오닐트레오닌 [Cyclo(Met-Thr)], 시클로알라닐시스테인 [Cyclo(Ala-Cys)], 시클로글리실시스테인 [Cyclo(Gly-Cys)], 시클로아스파르틸세린 [Cyclo(Asp-Ser)], 시클로아르기닐아스파르트산 [Cyclo(Arg-Asp)], 시클로글리실트립토판 [Cyclo(Gly-Trp)], 시클로히스티딜페닐알라닌 [Cyclo(His-Phe)], 시클로아스파르틸류신 [Cyclo(Asp-Leu)], 시클로이소류실히스티딘 [Cyclo(Ile-His)], 시클로세릴류신 [Cyclo(Ser-Leu)], 시클로이소류실아스파르트산 [Cyclo(Ile-Asp)], 시클로세릴시스테인 [Cyclo(Ser-Cys)], 시클로페닐알라닐트립토판 [Cyclo(Phe-Trp)], 시클로알라닐류신 [Cyclo(Ala-Leu)], 시클로글루타미닐히스티딘 [Cyclo(Gln-His)], 시클로아르기닐발린 [Cyclo(Arg-Val)], 시클로글루타밀류신 [Cyclo(Glu-Leu)], 시클로류실트립토판 [Cyclo(Leu-Trp)], 시클로트립토파닐트립토판 [Cyclo(Trp-Trp)], 시클로 L-알라닐프롤린 [Cyclo(L-Ala-Pro)], 시클로메티오닐아르기닌 [Cyclo(Met-Arg)], 시클로리실페닐알라닌 [Cyclo(Lys-Phe)], 시클로페닐알라닐페닐알라닌 [Cyclo(Phe-Phe)], 시클로트립토파닐티로신 [Cyclo(Trp-Tyr)], 시클로아스파라기닐발린 [Cyclo(Asn-Val)], 시클로글루타미닐이소류신 [Cyclo(Gln-Ile)], 시클로알라닐세린 [Cyclo(Ala-Ser)], 시클로메티오닐히스티딘 [Cyclo(Met-His)], 시클로메티오닐프롤린 [Cyclo(Met-Pro)], 시클로아르기닐류신 [Cyclo(Arg-Leu)], 시클로메티오닐글루타민산 [Cyclo(Met-Glu)], 시클로메티오닐알라닌 [Cyclo(Met-Ala)], 시클로이소류실글루타민산 [Cyclo(Ile-Glu)], 시클로이소류실세린 [Cyclo(Ile-Ser)], 시클로발릴세린 [Cyclo(Val-Ser)], 시클로메티오닐글리신 [Cyclo(Met-Gly)], 시클로발릴트레오닌 [Cyclo(Val-Thr)], 시클로발릴아스파르트산 [Cyclo(Val-Asp)], 시클로글리실프롤린 [Cyclo(Gly-Pro)], 시클로류실프롤린 [Cyclo(Leu-Pro)], 시클로글루타미닐글리신 [Cyclo(Gln-Gly)], 시클로트립토파닐리신 [Cyclo(Trp-Lys)], 시클로글루타미닐페닐알라닌 [Cyclo(Gln-Phe)], 시클로리실글리신 [Cyclo(Lys-Gly)], 시클로세릴리신 [Cyclo(Ser-Lys)], 시클로발릴리신 [Cyclo(Val-Lys)], 시클로아스파라기닐리신 [Cyclo(Asn-Lys)], 시클로히스티딜히스티딘 [Cyclo(His-His)], 시클로트레오닐히스티딘 [Cyclo(Thr-His)], 시클로아스파르틸히스티딘 [Cyclo(Asp-His)], 시클로아스파라기닐히스티딘 [Cyclo(Asn-His)], 시클로아르기닐세린 [Cyclo(Arg-Ser)], 시클로아스파라기닐메티오닌 [Cyclo(Asn-Met)], 시클로글루타미닐메티오닌 [Cyclo(Gln-Met)], 시클로트립토파닐아르기닌 [Cyclo(Trp-Arg)], 시클로아스파라기닐아르기닌 [Cyclo(Asn-Arg)], 시클로아스파라기닐프롤린 [Cyclo(Asn-Pro)], 및 시클로아르기닐아르기닌 [Cyclo(Arg-Arg)] 으로 이루어지는 군 A 에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 혹은 그 염을 유효 성분으로 하는 것이다. 또는, 상기 고리형 디펩티드 또는 그 염의 군에서 선택되는 3 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효 성분을 하는 것이다. 또한, 본 명세서에 있어서, 고리형 디펩티드에 있어서의 아미노산의 구성이 동일하면, 그것들의 기재 순서는 어느 것이 앞이어도 상관없고, 예를 들어, Cyclo(Trp-Tyr) 과 Cyclo(Tyr-Trp) 는 동일한 고리형 디펩티드를 말한다.
본 발명의 당 대사 개선제는, 상기한 71 개의 고리형 디펩티드 중, 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 혹은 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것이면 된다. 그 중에서도, GLP-1 분비 촉진 효과의 관점에서, 유효 성분인 고리형 디펩티드로는, 시클로트레오닐티로신, 시클로발릴티로신, 시클로글루타미닐티로신, 시클로아스파라기닐이소류신, 시클로아르기닐프롤린, 시클로아스파라기닐글리신, 시클로메티오닐발린, 시클로글루타밀시스테인, 시클로세릴글루타민산, 시클로이소류실리신, 시클로글루타미닐류신, 시클로이소류실트레오닌, 시클로트레오닐트레오닌, 시클로메티오닐트레오닌, 시클로알라닐시스테인, 시클로글리실시스테인, 시클로아스파르틸세린, 시클로아르기닐아스파르트산, 시클로글리실트립토판, 시클로히스티딜페닐알라닌, 시클로아스파르틸류신, 시클로이소류실히스티딘, 시클로세릴류신, 시클로이소류실아스파르트산, 시클로세릴시스테인, 시클로페닐알라닐트립토판, 시클로알라닐류신, 시클로글루타미닐히스티딘, 시클로아르기닐발린, 시클로글루타밀류신, 시클로류실트립토판, 시클로트립토파닐트립토판, 시클로 L-알라닐프롤린, 시클로메티오닐아르기닌, 시클로리실페닐알라닌, 시클로페닐알라닐페닐알라닌, 시클로트립토파닐티로신, 시클로아스파라기닐발린, 및 시클로글루타미닐이소류신으로 이루어지는 군 B 에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염을 적어도 함유하는 것이 바람직하다. 시클로트레오닐티로신, 시클로발릴티로신, 시클로글루타미닐티로신, 시클로아스파라기닐이소류신, 시클로아르기닐프롤린, 시클로아스파라기닐글리신, 시클로메티오닐발린, 시클로글루타밀시스테인, 시클로세릴글루타민산, 및 시클로이소류실리신으로 이루어지는 군 C 에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염을 적어도 함유하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 고리형 디펩티드는, 구성하는 2 개의 아미노산을 아미노산 A, 아미노산 B 로 하는 경우, 아미노산 A 의 카르복시기와 아미노산 B 의 아미노기가 탈수 축합되고, 또한, 아미노산 A 의 아미노기와 아미노산 B 의 카르복시기가 탈수 축합된 구조를 갖는다. 구성 아미노산 중 적어도 하나는, 바람직하게는 염기성 아미노산이고, 더욱 바람직하게는 아르기닌이지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 당 대사 개선제는, 전술한 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효량 함유한다는 특징을 가짐으로써, GLP-1 의 분비를 촉진시켜 당 대사를 개선할 수 있는 점에서, 당 대사의 개선을 필요로 하는 질환을 위해서 바람직하게 사용될 수 있다. 그러한 질환으로는, 당뇨병 및 비만증을 들 수 있고, 그것들의 예방 및 치료에 유효하다.
본 발명의 당 대사 개선제는, 예를 들어, 고혈당이나 비만의 예방 및/또는 개선을 위해서 사용되는 것이라는 뜻의 표시를 붙여 제공하는 것이 가능해져, 혈당치가 높은 분, 살이 찐 분, 메타볼릭 신드롬 경향인 분들에게 매우 유용하다.
또, 본 발명의 일 양태는, 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 GLP-1 분비 촉진제이다. 상기 당 대사 개선제에 관한 기재의 대부분은, GLP-1 분비 촉진제에도 해당하는 것이다.
본 발명의 당 대사 개선제는, 상기한 71 개의 고리형 디펩티드 중, 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 혹은 그 염을 효능이 발휘되는 양 함유하고 있으면 된다. 고리형 디펩티드 또는 그 염의 함유량은, 공지된 방법에 따라 측정할 수 있고, 예를 들어, LC-MS/MS 에 제공함으로써 측정할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 고리형 디펩티드의 염이란, 상기 고리형 디펩티드의 약리학적으로 허용되는 임의의 염 (무기염 및 유기염을 포함한다) 을 말하고, 예를 들어, 상기 고리형 디펩티드의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 유기산염 (아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 말산염, 옥살산염, 락트산염, 숙신산염, 푸마르산염, 프로피온산염, 포름산염, 벤조산염, 피크르산염, 벤젠술폰산염 등) 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 고리형 디펩티드는, 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다. 예를 들어, 화학 합성 방법이나 효소법, 미생물 발효법에 의해 제조되어도 되고, 직사슬 펩티드를 탈수·고리화 반응시킴으로써 합성되어도 되며, 일본 공개특허공보 2003-252896호나 J.Peptide Sci., 10, 737-737 (2004) 에 기재된 방법에 따라 조제할 수도 있다. 예를 들어, 효소 처리나 열처리에 의해 얻어지는 대두 펩티드 또는 차 펩티드를, 추가로 열처리하여 얻어지는 처리물을 바람직하게 사용할 수 있다. 즉, 본 발명에서는, 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드는 대두 또는 차에서 얻어진 것이어도 된다.
대두 펩티드를 함유하는 용액을 열처리하여 얻어진 처리물이란, 구체적으로는, 예를 들어, 대두 펩티드를 물에 20 ∼ 500 g/㎖ 의 농도로 용해시키고, 40 ∼ 150 ℃ 의 조건으로 5 분 ∼ 120 시간 가열하여 조제할 수 있다. 얻어진 처리물에 대해, 원하는 바에 따라, 여과, 원심분리, 농축, 한외여과, 동결 건조, 분말화 등의 처리를 실시해도 된다.
차 펩티드를 함유하는 용액을 열처리하여 얻어진 처리물이란, 구체적으로는, 예를 들어, 차 펩티드를 물에 20 ∼ 500 g/㎖ 의 농도로 용해시키고, 40 ∼ 150 ℃ 의 조건으로 5 분 ∼ 120 시간 가열하여 조제할 수 있다. 얻어진 처리물에 대해, 원하는 바에 따라, 여과, 원심분리, 농축, 한외여과, 동결 건조, 분말화 등의 처리를 실시해도 된다.
고리형 디펩티드의 염은, 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라, 당업자 에 의해 용이하게 조제될 수 있다.
이상과 같이 하여 얻어진 고리형 디펩티드 또는 그 염은, GLP-1 의 분비를 촉진시켜 당 대사를 개선하기 위해서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또, 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 GLP-1 분비 촉진제를 제공한다.
본 발명의 당 대사 개선제 또는 GLP-1 분비 촉진제는, 그 형태에 따른 적당한 방법으로 섭취할 수 있다. 그 섭취 방법은 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염이 순환혈 중으로 이행할 수 있다면 특별히 한정은 없다. 또한, 본 명세서에 있어서, 섭취란 섭취, 복용, 또는 음용의 전체 양태를 포함하는 것으로서 사용된다.
본 발명의 당 대사 개선제는, 예를 들어, 상기 고리형 디펩티드 또는 그 염을 함유하는 원료에, 원하는 바에 따라 용제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 첨가하여, 공지된 방법에 따라, 정제, 과립제, 산제, 분말제, 캡슐제 등의 고형제나, 통상 액제, 현탁제, 유제 등의 액제 등으로 제제화할 수 있다. 이들 조성물은 그대로 물 등과 함께 복용할 수 있다. 또, 용이하게 배합할 수 있는 형태 (예를 들어, 분말 형태나 과립 형태) 로 조제 후, 예를 들어, 의약품의 원재료로서 사용할 수 있다.
또, 상기 형태에 있어서의 고리형 디펩티드 또는 그 염의 함유량은, 그 투여 형태, 투여 방법 등을 고려하여, 본 발명의 원하는 효과의 발현이 얻어지는 양이면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 군 A 의 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염의 총량은, 보다 바람직하게는 군 B 의 고리형 디펩티드 또는 그 염의 총 함유량은, 더욱 바람직하게는 군 C 의 고리형 디펩티드 또는 그 염의 총 함유량은, 바람직하게는 0.2 × 10 ppm 이상, 보다 바람직하게는 0.2 × 102 ppm 이상, 더욱 바람직하게는 0.4 × 102 ppm 이상이고, 바람직하게는 1.0 × 106 ppm 이하, 보다 바람직하게는 1.0 × 105 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 × 105 ppm 이하이다. 또, 액제 등의 경우에는, 군 A 의 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염의 총량이, 보다 바람직하게는 군 B 의 고리형 디펩티드 또는 그 염의 총 함유량이, 더욱 바람직하게는 군 C 의 고리형 디펩티드 또는 그 염의 총 함유량이, 바람직하게는 0.2 × 10-2 ㎎/100 ㎖ 이상, 보다 바람직하게는 0.2 × 10-1 ㎎/100 ㎖ 이상, 더욱 바람직하게는 0.2 ㎎/100 ㎖ 이상이고, 바람직하게는 1.0 × 103 ㎎/100 ㎖ 이하, 보다 바람직하게는 1.0 × 102 ㎎/100 ㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 × 102 ㎎/100 ㎖ 이하여도 된다. 고리형 디펩티드 중, GLP-1 분비 촉진 작용이 높은 군 B 또는 군 C 의 고리형 디펩티드가 차지하는 합계량의 비율은, GLP-1 분비 촉진 작용 효과의 관점에서, 5 중량％ 이상이 바람직하고, 10 중량％ 이상이 보다 바람직하고, 15 중량％ 이상이 더욱 바람직하다. 또, 상한은 특별히 한정되지 않지만, 90 중량％ 이하가 바람직하고, 60 중량％ 이하가 보다 바람직하다. 각각의 고리형 디펩티드 또는 그 염의 함유량으로는, 이하의 양을 들 수 있다 :
(1) 시클로트레오닐티로신 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(2) 시클로발릴티로신 또는 그 염의 함유량 : 0.30 × 10 ∼ 0.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.30 × 102 ∼ 0.50 × 104 ppm.
(3) 시클로글루타미닐티로신 또는 그 염의 함유량 : 0.20 × 10 ∼ 0.40 × 105 ppm, 바람직하게는 0.20 × 102 ∼ 0.40 × 104 ppm.
(4) 시클로아스파라기닐이소류신 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(5) 시클로아르기닐프롤린 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(6) 시클로아스파라기닐글리신 또는 그 염의 함유량 : 0.20 × 10 ∼ 0.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.20 × 102 ∼ 0.50 × 104 ppm.
(7) 시클로메티오닐발린 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(8) 시클로글루타밀시스테인 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(9) 시클로세릴글루타민산 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(10) 시클로이소류실리신 또는 그 염의 함유량 : 0.50 × 10 ∼ 0.90 × 105 ppm, 바람직하게는 0.50 × 102 ∼ 0.90 × 104 ppm.
(11) 시클로글루타미닐류신 또는 그 염의 함유량 : 0.80 × 10 ∼ 1.30 × 105 ppm, 바람직하게는 0.80 × 102 ∼ 1.30 × 104 ppm.
(12) 시클로이소류실트레오닌 또는 그 염의 함유량 : 0.20 × 10 ∼ 0.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.20 × 102 ∼ 0.50 × 104 ppm.
(13) 시클로트레오닐트레오닌 또는 그 염의 함유량 : 0.30 × 10 ∼ 0.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.30 × 102 ∼ 0.50 × 104 ppm.
(14) 시클로메티오닐트레오닌 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(15) 시클로알라닐시스테인 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(16) 시클로글리실시스테인 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(17) 시클로아스파르틸세린 또는 그 염의 함유량 : 1.00 × 10 ∼ 1.60 × 105 ppm, 바람직하게는 1.00 × 102 ∼ 1.60 × 104 ppm.
(18) 시클로아르기닐아스파르트산 또는 그 염의 함유량 : 0.90 × 10 ∼ 1.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.90 × 102 ∼ 1.50 × 104 ppm.
(19) 시클로글리실트립토판 또는 그 염의 함유량 : 0.10 × 10 ∼ 0.30 × 105 ppm, 바람직하게는 0.10 × 102 ∼ 0.30 × 104 ppm.
(20) 시클로히스티딜페닐알라닌 또는 그 염의 함유량 : 0.20 × 10 ∼ 0.40 × 105 ppm, 바람직하게는 0.20 × 102 ∼ 0.40 × 104 ppm.
(21) 시클로아스파르틸류신 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.80 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.80 × 104 ppm.
(22) 시클로이소류실히스티딘 또는 그 염의 함유량 : 0.70 × 10 ∼ 1.20 × 105 ppm, 바람직하게는 0.70 × 102 ∼ 1.20 × 104 ppm.
(23) 시클로세릴류신 또는 그 염의 함유량 : 0.70 × 10 ∼ 1.10 × 105 ppm, 바람직하게는 0.70 × 102 ∼ 1.10 × 104 ppm.
(24) 시클로이소류실아스파르트산 또는 그 염의 함유량 : 0.70 × 10 ∼ 1.10 × 105 ppm, 바람직하게는 0.70 × 102 ∼ 1.10 × 104 ppm.
(25) 시클로세릴시스테인 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(26) 시클로페닐알라닐트립토판 또는 그 염의 함유량 : 0.07 × 10 ∼ 0.20 × 105 ppm, 바람직하게는 0.07 × 102 ∼ 0.20 × 104 ppm.
(27) 시클로알라닐류신 또는 그 염의 함유량 : 1.40 × 10 ∼ 2.30 × 105 ppm, 바람직하게는 1.40 × 102 ∼ 2.30 × 104 ppm.
(28) 시클로글루타미닐히스티딘 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(29) 시클로아르기닐발린 또는 그 염의 함유량 : 0.60 × 10 ∼ 1.00 × 105 ppm, 바람직하게는 0.60 × 102 ∼ 1.00 × 104 ppm.
(30) 시클로글루타밀류신 또는 그 염의 함유량 : 0.70 × 10 ∼ 1.10 × 105 ppm, 바람직하게는 0.70 × 102 ∼ 1.10 × 104 ppm.
(31) 시클로류실트립토판 또는 그 염의 함유량 : 0.10 × 10 ∼ 0.30 × 105 ppm, 바람직하게는 0.10 × 102 ∼ 0.30 × 104 ppm.
(32) 시클로트립토파닐트립토판 또는 그 염의 함유량 : 0.04 × 10 ∼ 0.07 × 105 ppm, 바람직하게는 0.04 × 102 ∼ 0.07 × 104 ppm.
(33) 시클로 L-알라닐프롤린 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(34) 시클로메티오닐아르기닌 또는 그 염의 함유량 : 0.20 × 10 ∼ 0.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.20 × 102 ∼ 0.50 × 104 ppm.
(35) 시클로리실페닐알라닌 또는 그 염의 함유량 : 1.00 × 10 ∼ 1.60 × 105 ppm, 바람직하게는 1.00 × 102 ∼ 1.60 × 104 ppm.
(36) 시클로페닐알라닐페닐알라닌 또는 그 염의 함유량 : 0.30 × 10 ∼ 0.60 × 105 ppm, 바람직하게는 0.30 × 102 ∼ 0.60 × 104 ppm.
(37) 시클로트립토파닐티로신 또는 그 염의 함유량 : 0.10 × 10 ∼ 0.20 × 105 ppm, 바람직하게는 0.10 × 102 ∼ 0.20 × 104 ppm.
(38) 시클로아스파라기닐발린 또는 그 염의 함유량 : 0.30 × 10 ∼ 0.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.30 × 102 ∼ 0.50 × 104 ppm.
(39) 시클로글루타미닐이소류신 또는 그 염의 함유량 : 0.50 × 10 ∼ 0.80 × 105 ppm, 바람직하게는 0.50 × 102 ∼ 0.80 × 104 ppm.
(40) 시클로알라닐세린 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.80 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.80 × 104 ppm.
(41) 시클로메티오닐히스티딘 또는 그 염의 함유량 : 0.10 × 10 ∼ 0.30 × 105 ppm, 바람직하게는 0.10 × 102 ∼ 0.30 × 104 ppm.
(42) 시클로메티오닐프롤린 또는 그 염의 함유량 : 0.10 × 10 ∼ 0.30 × 105 ppm, 바람직하게는 0.10 × 102 ∼ 0.30 × 104 ppm.
(43) 시클로아르기닐류신 또는 그 염의 함유량 : 1.50 × 10 ∼ 2.30 × 105 ppm, 바람직하게는 1.50 × 102 ∼ 2.30 × 104 ppm.
(44) 시클로메티오닐글루타민산 또는 그 염의 함유량 : 0.10 × 10 ∼ 0.30 × 105 ppm, 바람직하게는 0.10 × 102 ∼ 0.30 × 104 ppm.
(45) 시클로메티오닐알라닌 또는 그 염의 함유량 : 0.20 × 10 ∼ 0.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.20 × 102 ∼ 0.50 × 104 ppm.
(46) 시클로이소류실글루타민산 또는 그 염의 함유량 : 0.50 × 10 ∼ 0.90 × 105 ppm, 바람직하게는 0.50 × 102 ∼ 0.90 × 104 ppm.
(47) 시클로이소류실세린 또는 그 염의 함유량 : 0.50 × 10 ∼ 0.90 × 105 ppm, 바람직하게는 0.50 × 102 ∼ 0.90 × 104 ppm.
(48) 시클로발릴세린 또는 그 염의 함유량 : 0.50 × 10 ∼ 0.90 × 105 ppm, 바람직하게는 0.50 × 102 ∼ 0.90 × 104 ppm.
(49) 시클로메티오닐글리신 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(50) 시클로발릴트레오닌 또는 그 염의 함유량 : 0.30 × 10 ∼ 0.60 × 105 ppm, 바람직하게는 0.30 × 102 ∼ 0.60 × 104 ppm.
(51) 시클로발릴아스파르트산 또는 그 염의 함유량 : 0.50 × 10 ∼ 0.90 × 105 ppm, 바람직하게는 0.50 × 102 ∼ 0.90 × 104 ppm.
(52) 시클로글리실프롤린 또는 그 염의 함유량 : 0.30 × 10 ∼ 0.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.30 × 102 ∼ 0.50 × 104 ppm.
(53) 시클로류실프롤린 또는 그 염의 함유량 : 0.50 × 10 ∼ 0.90 × 105 ppm, 바람직하게는 0.50 × 102 ∼ 0.90 × 104 ppm.
(54) 시클로글루타미닐글리신 또는 그 염의 함유량 : 0.05 × 10 ∼ 0.09 × 105 ppm, 바람직하게는 0.05 × 102 ∼ 0.09 × 104 ppm.
(55) 시클로트립토파닐리신 또는 그 염의 함유량 : 0.20 × 10 ∼ 0.40 × 105 ppm, 바람직하게는 0.20 × 102 ∼ 0.40 × 104 ppm.
(56) 시클로글루타미닐페닐알라닌 또는 그 염의 함유량 : 0.30 × 10 ∼ 0.60 × 105 ppm, 바람직하게는 0.30 × 102 ∼ 0.60 × 104 ppm.
(57) 시클로리실글리신 또는 그 염의 함유량 : 1.00 × 10 ∼ 1.60 × 105 ppm, 바람직하게는 1.00 × 102 ∼ 1.60 × 104 ppm.
(58) 시클로세릴리신 또는 그 염의 함유량 : 1.60 × 10 ∼ 2.60 × 105 ppm, 바람직하게는 1.60 × 102 ∼ 2.60 × 104 ppm.
(59) 시클로발릴리신 또는 그 염의 함유량 : 0.90 × 10 ∼ 1.50 × 105 ppm, 바람직하게는 0.90 × 102 ∼ 1.50 × 104 ppm.
(60) 시클로아스파라기닐리신 또는 그 염의 함유량 : 0.60 × 10 ∼ 1.10 × 105 ppm, 바람직하게는 0.60 × 102 ∼ 1.10 × 104 ppm.
(61) 시클로히스티딜히스티딘 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(62) 시클로트레오닐히스티딘 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(63) 시클로아스파르틸히스티딘 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(64) 시클로아스파라기닐히스티딘 또는 그 염의 함유량 : 0.10 × 10 ∼ 0.30 × 105 ppm, 바람직하게는 0.10 × 102 ∼ 0.30 × 104 ppm.
(65) 시클로아르기닐세린 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(66) 시클로아스파라기닐메티오닌 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(67) 시클로글루타미닐메티오닌 또는 그 염의 함유량 : 0.10 × 10 ∼ 0.20 × 105 ppm, 바람직하게는 0.10 × 102 ∼ 0.20 × 104 ppm.
(68) 시클로트립토파닐아르기닌 또는 그 염의 함유량 : 0.10 × 10 ∼ 0.30 × 105 ppm, 바람직하게는 0.10 × 102 ∼ 0.30 × 104 ppm.
(69) 시클로아스파라기닐아르기닌 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
(70) 시클로아스파라기닐프롤린 또는 그 염의 함유량 : 0.05 × 10 ∼ 0.09 × 105 ppm, 바람직하게는 0.05 × 102 ∼ 0.09 × 104 ppm.
(71) 시클로아르기닐아르기닌 또는 그 염의 함유량 : 0.40 × 10 ∼ 0.70 × 105 ppm, 바람직하게는 0.40 × 102 ∼ 0.70 × 104 ppm.
본 발명의 당 대사 개선제는, 그 형태에 따른 적당한 투여 방법에 의해 투여된다. 투여 방법도 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염이 순환혈 중으로 이행할 수 있다면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 내용, 외용, 피내 등에 투여할 수 있고, 외용인 경우에는, 예를 들어, 좌제 등의 외용제로서, 그 적합한 투여 방법에 의해 투여하면 된다.
본 발명의 당 대사 개선제 또는 GLP-1 분비 촉진제의 투여량은, 그 형태, 투여 방법, 사용 목적 및 당해 당 대사 개선제의 투여 대상인 환자 또는 환수의 연령, 체중, 증상에 따라 적시 설정되어, 일정하지는 않다. 예를 들어, 본 발명 에 있어서의 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염의 유효 인간 섭취량으로는, 체중 50 ㎏ 의 인간에게 1 일당, 바람직하게는 0.2 ㎎ 이상, 보다 바람직하게는 2 ㎎ 이상, 더욱 바람직하게는 20 ㎎ 이상이고, 바람직하게는 10 g 이하, 보다 바람직하게는 5 g 이하, 더욱 바람직하게는 2 g 이하이다. 또, 투여는, 원하는 투여량 범위 내에 있어서, 1 일 내에 있어서 단회로, 또는 수 회로 나누어 실시해도 된다. 투여 기간도 임의이다. 또한, 여기서 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염의 유효 인간 섭취량이란, 인간에게 있어서 유효한 효과를 나타내는 고리형 디펩티드 또는 그 염의 합계 섭취량을 말하는 것으로, 고리형 디펩티드의 종류는 특별히 한정되지 않는다.
본 명세서 중에 있어서 본 발명의 당 대사 개선제 또는 GLP-1 분비 촉진제의 섭취 대상이란, 바람직하게는 인간이지만, 소, 말, 염소 등의 가축 동물, 개, 고양이, 토끼 등의 애완 동물, 또는, 마우스, 래트, 모르모트, 원숭이 등의 실험 동물이어도 된다.
본 발명은 또, 당 대사의 개선을 필요로 하는 개체에, 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염을, 혹은 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염을 함유하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 당 대사의 개선 방법을 제공한다. 또한, 당 대사의 개선을 필요로 하는 개체란, 본 발명의 당 대사 개선제의 상기 투여 대상과 동일하다.
또, 본 명세서 중에 있어서 치료 유효량이란, 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염을 상기 개체에 투여한 경우에, 투여하지 않은 개체와 비교하여, 당 대사가 개선되는 양을 말한다. 구체적인 유효량으로는, 투여 형태, 투여 방법, 사용 목적 및 개체의 연령, 체중, 증상 등에 따라 적시 설정되어, 일정하지는 않다.
본 발명의 치료 방법에 있어서는, 상기 치료 유효량이 되도록, 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염을 그대로, 또, 본 발명의 고리형 디펩티드 또는 그 염을 함유하는 조성물로서 투여해도 된다. 또, 투여 방법에도 한정은 없고, 예를 들어, 경구 투여에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 의하면, 부작용을 일으키지 않고 당 대사를 개선하는 것이 가능해진다.
실시예
이하, 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 제한되는 것은 아니다.
＜시약＞
고리형 디펩티드는 코베 천연 화학에서 합성하였다. 폴리-L-리신 96-웰 플레이트는 BD 사, PBS (+), 항생 물질, 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM), 글루코오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염 (CMC-Na) 은 나칼라이 테스크사 제조, TPA 는 Cell Signaling 사 제조, 활성형 GLP-1 ELISA 키트는 Merck Millipore 사 제조, 소 태아 혈청 (FBS) 은 Sigma 사 제조, 시타글립틴 (Sitagliptin) 포스페이트는 Santa Cruz Biotechnology 사 제조, 글루테스트 Neo 슈퍼, 글루테스트 Neo 센서는 산와 화학 연구소사 제조, 대두 펩티드 (하이뉴트 AM) 는 후지 제유사 제조, NCI-H716 세포는 ATCC 사로부터 양도된 것을 사용하였다.
＜통계 해석＞
이후의 시험예에 있어서, 데이터는 평균값 ± 표준오차로 표시하였다. 통계학적 검정은, 시험예 1, 2, 3 에서는 스튜던트 t-검정 (Student's t-test) 을 사용하고, 다른 시험예에서는 일원분산분석 (one-way ANOVA) 으로 분산 분석을 실시한 후, 던넷 검정 (Dunnet's test) 을 사용하여 다중 비교 검정을 실시하였다. 결과에 있어서의 「*」는 p ＜ 0.05, 「＃」은 p ＜ 0.1 의 유의차 있음으로 하였다. 또한, 이들 해석은 모두 SPSS for Windows release 17.0 (SPSS 사 제조) 을 사용하여 실시하였다.
시험예 1 (고리형 디펩티드를 사용한 생체외 (in vitro) GLP-1 분비 촉진 작용의 검토)
고리형 디펩티드 중, 수용성이 높은 92 종을 하기의 실험에 사용하였다. DMEM 배지 (10 ％ FBS, 2 mM 글루타민, 1 ％ 항생 물질을 첨가 완료) 에 현탁시킨 NCI-H716 세포를 폴리-L-리신 96-웰 플레이트에 0.5 × 105 세포/웰에서 100 ㎕ 씩 파종하여, CO2 인큐베이터 (espec 사 제조) 에서 48 시간 배양하였다. PBS (+) 로 세정 후, 최종 농도로서 10 mM 의 각 고리형 디펩티드, 10 μM 의 시타글립틴 포스페이트를 첨가한 PBS (+) 용액 100 ㎕ 를 세포에 첨가하였다. 1 시간 후에 첨가 용액을 회수하고, ELISA 키트를 사용하여 용액 중의 활성형 GLP-1 량을 측정하였다. 해석은 고리형 디펩티드를 첨가하지 않은 군의 활성형 GLP-1 량을 100 으로 했을 때의 상대값을 사용하였다.
결과를 표 1 ∼ 5 에 나타낸다. 각각의 표에는, 생체외에 있어서 활성형 GLP-1 분비 촉진 활성이 확인된 고리형 디펩티드와 확인되지 않은 고리형 디펩티드가 나타나 있다.
시험예 2 (고리형 디펩티드를 사용한 생체내 (in vivo) 혈장중 GLP-1 증가 작용의 검토)
고리형 디펩티드 중, 생체외에서 GLP-1 분비 촉진 작용이 확인된 것, 지용성이 높은 것을 하기의 실험에 사용하였다. 사용 동물은, 웅성 7 주령C57/BL6J 마우스를 니혼 쿠레아사로부터 구입하고, 1 주간의 순화 기간 후, 실험에 제공하였다. 동물은 공조 설비가 있는 사육실 (온도 23.5 ± 1.0 ℃, 습도 55 ± 10 RH％, 환기 횟수 12 ∼ 15 회/시간, 조명 7 : 00 ∼ 19 : 00/일) 에서 사육하였다. 순화 기간 중에는, 시판 사료 (CE-2, 니혼 쿠레아사 제조) 및 수돗물을 자유롭게 섭취시켰다.
순화 기간 후, 5.5 시간의 절식, 2 시간의 절수를 실시하였다. 그 후, 0.5 ％ CMC-Na 수용액에 용해, 혹은 현탁시킨 고리형 디펩티드를 10 ㎎/㎏ 으로 강제 경구 투여하였다. 이어서 30 분 후에 마취하에 있어서 복부 대정맥으로부터 채혈을 실시하고, 헤파린나트륨 1 ㎕, 10 mM 시타글립틴 포스페이트를 1 ㎕ 첨가 후에 8000 rpm 으로 10 분간 원심을 실시하고, 회수한 혈장 중의 활성형 GLP-1 량을 ELISA 키트로 측정하였다. 해석은 0.5 ％ CMC-Na 수용액 투여군의 활성형 GLP-1 량을 100 으로 했을 때의 상대값을 사용하였다.
결과를 표 6 ∼ 15 에 나타낸다. 각각의 표에는, 생체내에 있어서 혈장중 활성형 GLP-1 증가 작용이 확인된 고리형 디펩티드와 확인되지 않은 고리형 디펩티드가 나타나 있다.
시험예 3 (대두 펩티드 열처리물을 사용한 생체내 혈장중 GLP-1 증가 작용의 검토)
대두 펩티드 열처리물을 하기의 실험에 사용하였다. 사용 동물은, 웅성 7 주령 C57/BL6J 마우스를 니혼 쿠레아사로부터 구입하고, 1 주간의 순화 기간 후, 실험에 제공하였다. 동물은 공조 설비가 있는 사육실 (온도 23.5 ± 1.0 ℃, 습도 55 ± 10 RH％, 환기 횟수 12 ∼ 15 회/시간, 조명 7 : 00 ∼ 19 : 00/일) 에서 사육하였다. 순화 기간 중에는, 시판 사료 (CE-2, 니혼 쿠레아사 제조) 및 수돗물을 자유롭게 섭취시켰다.
순화 기간 후, 5.5 시간의 절식, 2 시간의 절수를 실시하였다. 그 후, 증류수에 용해시킨 대두 펩티드 열처리물을 1 g/㎏ 으로 강제 경구 투여하였다. 이어서 15, 30, 60 분 후에 마취하에 있어서 복부 대정맥으로부터 채혈을 실시하고, 헤파린나트륨 1 ㎕, 10 mM 시타글립틴 포스페이트를 1 ㎕ 첨가 후에 8000 rpm 으로 10 분간 원심을 실시하고, 회수한 혈장 중의 활성형 GLP-1 량을 ELISA 키트로 측정하였다.
결과를 도 1 에 나타낸다.
시험예 4 (대두 펩티드 열처리물을 사용한 생체내 당 대사 항진 작용의 검토)
대두 펩티드 열처리물, 대두 펩티드를 하기의 실험에 사용하였다. 사용 동물은, 웅성 7 주령 C57/BL6J 마우스를 니혼 쿠레아사로부터 구입하고, 1 주간의 순화 기간 후, 실험에 제공하였다. 동물은 공조 설비가 있는 사육실 (온도 23.5 ± 1.0 ℃, 습도 55 ± 10 RH％, 환기 횟수 12 ∼ 15 회/시간, 조명 7 : 00 ∼ 19 : 00/일) 에서 사육하였다. 순화 기간 중에는, 시판 사료 (CE-2, 니혼 쿠레아사 제조) 및 수돗물을 자유롭게 섭취시켰다.
순화 기간 후, 5.5 시간의 절식, 2 시간의 절수를 실시하였다. 그 후, 증류수에 용해시킨 대두 펩티드 열처리물, 대두 펩티드를 1 g/㎏ 으로 강제 경구투하였다. 대조군에는 동량의 증류수를 강제 경구 투여하였다. 이어서 30 분 후에 전군에 대해, 1 g/㎏ 의 글루코오스를 복강 내 투여하였다. 투여 전, 및, 글루코오스 복강 내 투여로부터 30, 60, 90, 120 분 후에 있어서 미정맥으로부터 채혈을 실시하고, 글루코오스 Neo 슈퍼, 글루코오스 Neo 센서를 사용하여 혈당값을 측정하였다.
결과를 도 2 에 나타낸다.
시험예 5 (차 펩티드 열처리물을 사용한 생체내 당 대사 항진 작용의 검토)
차 펩티드 열처리물을 하기의 실험에 사용하였다. 사용 동물은, 웅성 7 주령 C57/BL6J 마우스를 니혼 쿠레아사로부터 구입하고, 1 주간의 순화 기간 후, 실험에 제공하였다. 동물은 공조 설비가 있는 사육실 (온도 23.5 ± 1.0 ℃, 습도 55 ± 10 RH％, 환기 횟수 12 ∼ 15 회/시간, 조명 7 : 00 ∼ 19 : 00/일) 에서 사육하였다. 순화 기간 중에는, 시판 사료 (CE-2, 니혼 쿠레아사 제조) 및 수돗물을 자유롭게 섭취시켰다.
순화 기간 후, 5.5 시간의 절식, 2 시간의 절수를 실시하였다. 그 후, 증류수에 용해시킨 차 펩티드 열처리물을 1 g/㎏ 으로 강제 경구 투여하였다. 대조군에는 동량의 증류수를 강제 경구 투여하였다. 이어서 30 분 후에 전군에 대해, 1 g/㎏ 의 글루코오스를 복강 내 투여하였다. 투여 전, 및, 글루코오스 복강 내 투여로부터 30, 60, 90, 120 분 후에 있어서 미정맥으로부터 채혈을 실시하고, 글루코오스 Neo 슈퍼, 글루코오스 Neo 센서를 사용하여 혈당값을 측정하였다.
결과를 도 3 에 나타낸다.
Claims (10)
- 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 당 대사 개선제로서,
상기 고리형 디펩티드 또는 그 염이, 시클로트레오닐티로신, 시클로발릴티로신, 시클로글루타미닐티로신, 시클로아스파라기닐이소류신, 시클로아르기닐프롤린, 시클로아스파라기닐글리신, 시클로메티오닐발린, 시클로글루타밀시스테인, 시클로세릴글루타민산, 시클로이소류실리신, 시클로글루타미닐류신, 시클로이소류실트레오닌, 시클로트레오닐트레오닌, 시클로메티오닐트레오닌, 시클로알라닐시스테인, 시클로글리실시스테인, 시클로아스파르틸세린, 시클로아르기닐아스파르트산, 시클로글리실트립토판, 시클로히스티딜페닐알라닌, 시클로아스파르틸류신, 시클로이소류실히스티딘, 시클로세릴류신, 시클로이소류실아스파르트산, 시클로세릴시스테인, 시클로페닐알라닐트립토판, 시클로알라닐류신, 시클로글루타미닐히스티딘, 시클로아르기닐발린, 시클로글루타밀류신, 시클로류실트립토판, 시클로트립토파닐트립토판, 시클로 L-알라닐프롤린, 시클로메티오닐아르기닌, 시클로리실페닐알라닌, 시클로페닐알라닐페닐알라닌, 시클로트립토파닐티로신, 시클로아스파라기닐발린, 시클로글루타미닐이소류신, 시클로알라닐세린, 시클로메티오닐히스티딘, 시클로메티오닐프롤린, 시클로아르기닐류신, 시클로메티오닐글루타민산, 시클로메티오닐알라닌, 시클로이소류실글루타민산, 시클로이소류실세린, 시클로발릴세린, 시클로메티오닐글리신, 시클로발릴트레오닌, 시클로발릴아스파르트산, 시클로글리실프롤린, 시클로류실프롤린, 시클로글루타미닐글리신, 시클로트립토파닐리신, 시클로글루타미닐페닐알라닌, 시클로리실글리신, 시클로세릴리신, 시클로발릴리신, 시클로아스파라기닐리신, 시클로히스티딜히스티딘, 시클로트레오닐히스티딘, 시클로아스파르틸히스티딘, 시클로아스파라기닐히스티딘, 시클로아르기닐세린, 시클로아스파라기닐메티오닌, 시클로글루타미닐메티오닌, 시클로트립토파닐아르기닌, 시클로아스파라기닐아르기닌, 시클로아스파라기닐프롤린, 및 시클로아르기닐아르기닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 당 대사 개선제. - 제 1 항에 있어서,
고리형 디펩티드 또는 그 염이 제 1 항에 기재된 군에서 선택되는 3 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 당 대사 개선제. - 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 GLP-1 분비 촉진제로서,
상기 고리형 디펩티드 또는 그 염이, 시클로트레오닐티로신, 시클로발릴티로신, 시클로글루타미닐티로신, 시클로아스파라기닐이소류신, 시클로아르기닐프롤린, 시클로아스파라기닐글리신, 시클로메티오닐발린, 시클로글루타밀시스테인, 시클로세릴글루타민산, 시클로이소류실리신, 시클로글루타미닐류신, 시클로이소류실트레오닌, 시클로트레오닐트레오닌, 시클로메티오닐트레오닌, 시클로알라닐시스테인, 시클로글리실시스테인, 시클로아스파르틸세린, 시클로아르기닐아스파르트산, 시클로글리실트립토판, 시클로히스티딜페닐알라닌, 시클로아스파르틸류신, 시클로이소류실히스티딘, 시클로세릴류신, 시클로이소류실아스파르트산, 시클로세릴시스테인, 시클로페닐알라닐트립토판, 시클로알라닐류신, 시클로글루타미닐히스티딘, 시클로아르기닐발린, 시클로글루타밀류신, 시클로류실트립토판, 시클로트립토파닐트립토판, 시클로 L-알라닐프롤린, 시클로메티오닐아르기닌, 시클로리실페닐알라닌, 시클로페닐알라닐페닐알라닌, 시클로트립토파닐티로신, 시클로아스파라기닐발린, 시클로글루타미닐이소류신, 시클로알라닐세린, 시클로메티오닐히스티딘, 시클로메티오닐프롤린, 시클로아르기닐류신, 시클로메티오닐글루타민산, 시클로메티오닐알라닌, 시클로이소류실글루타민산, 시클로이소류실세린, 시클로발릴세린, 시클로메티오닐글리신, 시클로발릴트레오닌, 및 시클로발릴아스파르트산, 시클로글리실프롤린, 시클로류실프롤린, 시클로글루타미닐글리신, 시클로트립토파닐리신, 시클로글루타미닐페닐알라닌, 시클로리실글리신, 시클로세릴리신, 시클로발릴리신, 시클로아스파라기닐리신, 시클로히스티딜히스티딘, 시클로트레오닐히스티딘, 시클로아스파르틸히스티딘, 시클로아스파라기닐히스티딘, 시클로아르기닐세린, 시클로아스파라기닐메티오닌, 시클로글루타미닐메티오닌, 시클로트립토파닐아르기닌, 시클로아스파라기닐아르기닌, 시클로아스파라기닐프롤린, 및 시클로아르기닐아르기닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 GLP-1 분비 촉진제. - 제 3 항에 있어서,
고리형 디펩티드 또는 그 염이 제 3 항에 기재된 군에서 선택되는 3 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 GLP-1 분비 촉진제. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드가 대두에서 얻어진 것인, GLP-1 분비 촉진제. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드가 차에서 얻어진 것인, GLP-1 분비 촉진제. - 당 대사를 개선하기 위한, 아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드 또는 그 염의 용도로서,
상기 고리형 디펩티드 또는 그 염이, 시클로트레오닐티로신, 시클로발릴티로신, 시클로글루타미닐티로신, 시클로아스파라기닐이소류신, 시클로아르기닐프롤린, 시클로아스파라기닐글리신, 시클로메티오닐발린, 시클로글루타밀시스테인, 시클로세릴글루타민산, 시클로이소류실리신, 시클로글루타미닐류신, 시클로이소류실트레오닌, 시클로트레오닐트레오닌, 시클로메티오닐트레오닌, 시클로알라닐시스테인, 시클로글리실시스테인, 시클로아스파르틸세린, 시클로아르기닐아스파르트산, 시클로글리실트립토판, 시클로히스티딜페닐알라닌, 시클로아스파르틸류신, 시클로이소류실히스티딘, 시클로세릴류신, 시클로이소류실아스파르트산, 시클로세릴시스테인, 시클로페닐알라닐트립토판, 시클로알라닐류신, 시클로글루타미닐히스티딘, 시클로아르기닐발린, 시클로글루타밀류신, 시클로류실트립토판, 시클로트립토파닐트립토판, 시클로 L-알라닐프롤린, 시클로메티오닐아르기닌, 시클로리실페닐알라닌, 시클로페닐알라닐페닐알라닌, 시클로트립토파닐티로신, 시클로아스파라기닐발린, 시클로글루타미닐이소류신, 시클로알라닐세린, 시클로메티오닐히스티딘, 시클로메티오닐프롤린, 시클로아르기닐류신, 시클로메티오닐글루타민산, 시클로메티오닐알라닌, 시클로이소류실글루타민산, 시클로이소류실세린, 시클로발릴세린, 시클로메티오닐글리신, 시클로발릴트레오닌, 및 시클로발릴아스파르트산, 시클로글리실프롤린, 시클로류실프롤린, 시클로글루타미닐글리신, 시클로트립토파닐리신, 시클로글루타미닐페닐알라닌, 시클로리실글리신, 시클로세릴리신, 시클로발릴리신, 시클로아스파라기닐리신, 시클로히스티딜히스티딘, 시클로트레오닐히스티딘, 시클로아스파르틸히스티딘, 시클로아스파라기닐히스티딘, 시클로아르기닐세린, 시클로아스파라기닐메티오닌, 시클로글루타미닐메티오닌, 시클로트립토파닐아르기닌, 시클로아스파라기닐아르기닌, 시클로아스파라기닐프롤린, 및 시클로아르기닐아르기닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 용도. - 제 7 항에 있어서,
고리형 디펩티드 또는 그 염이 제 7 항에 기재된 군에서 선택되는 3 개 이상의 고리형 디펩티드 또는 그 염인, 상기 용도. - 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드가 대두에서 얻어진 것인, 용도. - 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
아미노산을 구성 단위로 하는 고리형 디펩티드가 차에서 얻어진 것인, 용도.
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