KR20170021884A - 골관절염에 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1h-인돌-5-카르복실산 [(s)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 - Google Patents

Abstract

무릎 내의 골관절염과 연관된 통증의 치료에서 사용하기 위한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드.

Description

골관절염에 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드{2-(2-METHYLAMINO-PYRIMIDIN-4-YL)-1H-INDOLE-5-CARBOXYLIC ACID [(S)-1-CARBAMOYL-2-(PHENYL-PYRIMIDIN-2-YL-AMINO)-ETHYL]-AMIDE FOR USE IN THE TREATMENT OF PAIN ASSOCIATED TO OSTEOARTHRITIS}

본 발명은 삼출액(effusion)을 갖는 환자의 무릎 내의 골관절염과 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드에 관한 것이다.

화합물 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드(이하 화합물 A라 칭함) 및 제조 방법은 예를 들어 WO2004022553 및 WO2013083553에 기술되어 있다. 화합물 A는 IKKβ 저해제이다. 문헌 WO2004022057에는 각종 만성 통증 및 급성 통증, 그 중에서 골관절염, 류마티스 관절염, 만성 근골곡계 질병 등과 연관된 통증의 치료를 위한 IKKβ 저해제의 사용이 기술되어 있다.

골관절염(OA)은 세계적으로 가장 만연한 형태의 관절염이며, 관절 통증 및 장애(disability)의 주요 원인이고, 전체 고관절(hip) 및 무릎 치환술의 가장 일반적인 이유이다. 미합중국의 성인 인구 중 거의 절반이 85세까지 증상을 보이는 무릎 OA를 가지며, 이들 중 가장 큰 위험은 비만이라고 추정된다. OA는 관절 치환술 횟수의 증가, 입원비 증가 및 인구 노령화로 인해서 막대한 경제적인 영향을 미친다. 골관절염은 노인에서 장애의 선두적인 원인이고, 무릎, 고관절, 하요부, 목 및 손에 영향을 미친다. 그것은 연골 파괴, 새로운 뼈 성장, 통증, 관절 기형 및 기능 손실을 특징으로 한다. 기계적인 마모 및 찢어짐의 결과를 고려하면, 발병기전은 현재 유전 인자, 대사 인자, 생화학 인자 및 생기계적 인자와 염증의 부성분의 복잡한 상호 작용으로서 고찰되었다(Sun BH, Wu CW, Kalunian KC (2007),Rheum Dis ClinN Am 33: 135-148). 그러나, OA 증상은 적어도 국소적 염증을 시사하는 관절 통증, 종창 및 경직성을 주로 포함한다. 활액 중의 호중구의 상대적인 부족 및 염증의 전신 징후의 부족으로 인해서, OA는 전통적으로 고전적인 염증 관절증인 것으로 간주되지 않지만, 최근, 관심은 OA에서의 활액막염(synovitis)의 중요성으로 돌아섰다.

현재 활액막염은 초기 OA 및 말기 OA 모두의 OA에서 일반적인 것으로 인식되고, 이것은 증상 및 잠재적인 구조 변경 모두의 경우에서 치료를 위한 잠재적인 표적을 제공한다(Ther Adv Musculoskel Dis (2010) 2(6) 349-359; Hayashi et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R172).

그러나, 수술 및 아세트아미노펜을 제외하고는, OA에 대한 안전하고 효과적인 치료가 여전히 실질적으로 부족하여, 추가 치료가 절실히 요구된다. 현재 질병 제한 요법 또는 회복 요법이 존재하지 않기 때문에, OA의 치료 옵션은 주로 증상(즉, 통증) 완화를 제공하는 것을 기반으로 한다. 그러나, 이들 중 어느 것도 그의 이익/위험 프로파일을 고려하면 이상적이지 않다. 주요 치료는 또한 경구 및 국소적 NSAID/COX-2 약물뿐만 아니라 체중 감량 및 운동을 포함한다. 그러나, 많은 환자가 NSAID를 잘 견디지 못하고/못하거나 NSAID에 대해 사용 금지 사유를 가지고 있다. 관절내 스테로이드는 삼출액을 갖는 환자를 비롯한 무릎 OA에 대해서는 효과적이지만, 짧은 효과 지속 기간(1 내지 3주)을 갖고, 1년에 최대 4회만 투여될 수 있다. 따라서, 증상 완화만을 위해서 조차도, 특히 삼출액을 갖는 환자에서 골관절염-연관된 통증의 안전하고, 효과적이고, 널리-용인되는 치료에 대한 의학적인 미충족 요구가 존재한다.

NFkB 경로는 그의 복잡하고 신속한 활성화 메커니즘에서 독특하고, 매우 다양한 유도 자극 및 다수의 유전자를 조절한다. NFkB 신호전달은 본질적으로 모든 포유류 세포 유형에서 기능하고, 손상, 감염, 염증, 스트레스성 질환에 반응하여 활성화되고, 따라서 몇몇 인간 질병, 예컨대 OA 및 류마티스 관절염의 발병기전에 관여한다(Roman-Blas JA, Jimenez SA (2006), NFkB as a potential therapeutic target in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Osteoarthritis Cartilage 14: 839 - 848).

IkB 키나제(IKK)는 "고전적인" NFkB 경로 내의 핵심 효소이다. IKK는 2개의 촉매 하위단위, IKKβ(IKK2)와 IKKα(IKK1), 및 조절 성분 NEMO(IKKγ)로 구성된 고분자량 복합체(약 700 내지 900kD)이다. 염증전 자극(pro-inflammatory stimuli), 예컨대 IL1β, LPS 및 TNFα는 IKK를 활성화하고, 결국 NFkB(IkB)의 저해제를 Ser32 및 Ser36에서 인산화하여 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해서 그를 분해한다. IkB의 분해는 전사 인자 NFkB를 방출하고, 이것은 핵으로 이동하여 염증, 통증 및 조직 분해에 관여된 다양한 질병-관련 유전자(예를 들어, IL1β, TNFα, COX2, -5-LOX, MMP, ICAM)의 발현을 유도한다. 동물에서의 연구는 IKK 활성화가 활액막염의 개시에서 중요한 사건이라는 것을 보여주었다. 따라서, IKK의 저해가 염증전 사이토카인(예를 들어, IL1 β. TNFα) 및 통증 매개체를 생성하는 효소(예를 들어, COX2, 5-LOX)를 감소시키고, IKK를 OA에서의 주요 증상 중 하나인 관절 통증의 치료학적 중재를 위한 관심 있는 표적이 되게 한다.

강력한 선택적인 IKKβ 저해제인 화합물 A의 임상 시험 동안, 리커트 5-점 척도(5-point Likert scale)를 사용하여 통증, 경직성 및 신체 기능을 평가하는 WOMAC 평가(웨스턴 온타리오 맥마스터(Western Ontario MacMaster))를 수행하는 도중, 이 화합물이 기준치에서 삼출액과 연관된 통증으로 고통을 받는 환자에서 유의한 효과를 갖는 것을 발견하였다.

도 1은 치료 - 효능 집단에 의한 통증에 대한 WOMAC 하위점수(기준치로부터의 절대값 변화)를 요약한 도표이다.
도 2는 기준치에서의 치료 및 삼출액 - 효능 집단에 의한 통증에 대한 WOMAC 하위점수(기준치로부터의 절대값 변화)를 요약한 도표이다.

따라서 본 발명은 삼출액을 갖는 환자의 무릎 내의 골관절염과 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드에 관한 것이다.

본 발명은 WOMAC 지수 점수에 의해서 평가되는 바와 같이, 삼출액 및/또는 활액막염, 특히 삼출액 및 활액막염을 갖는 환자의 무릎 내의 골관절염과 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드에 관한 것이다.

본 발명은 또한 단회 관절내 용량으로서 투여되는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드에 관한 것이다. 이러한 단회 관절내 용량은 15 내지 60 mg 범위, 특히 60 mg일 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 유효량의 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 유효량은 15 내지 60 mg, 특히 60 mg일 수 있다.

약제학적 조성물의 예는 관절내 주사용 현탁액 및 관절내 투여용 주사를 위해서 수 중에 재구성될 필요가 있는 동결건조된 케이크이다.

그의 양태 중 또 다른 것에 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기에 언급된 바와 같은 삼출액 및/또는 활액막염을 갖는 환자의 무릎 내의 골관절염과 연관된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 주제는 이전에 기술된 본 발명의 상이한 양태를 위한 치료 방법 및 이전에 기술된 바와 같이 환자에게 화합물 A를 사용하는 것을 포함하는 치료 방법이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 포장재, 화합물 A 및 상기에 언급된 약제학적 조성물로 치료되는 환자가 삼출액을 갖는 환자의 무릎 내의 골관절염과 연관된 통증에 대해서 치료될 수 있음을 명시한, 포장재 내에 들어 있는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하는 제조품에 관한 것이다.

정의:

화합물 A는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드이다:

[화학식 I]

골관절염(OA)은 무릎, 고관절, 손 및 척추에 영향을 미치는 가장 일반적인 형태의 관절염이다. 그것은 노화와 연관되고, 뼈의 표면을 보호하고 피복하는 연골의 손실에 관여한다. 일반적인 증상은 통증, 경직성 및 때때로 삼출액이라 알려진 관절 내에 과량의 체액의 축적으로부터 유발되는 종창을 포함한다.

골관절염에 연관된 통증(OA 통증)은 활성으로 전형적으로 악화되는 골관절염의 일반적인 증상이다.

관절 삼출액(삼출액)은 관절 내의 과량의 채액의 축적에 기인하며, 관절 주변, 예를 들어 무릎에 종창을 유발할 수 있는 증가된 관절내 체액의 존재이다. 무릎 내의 삼출액의 존재는 예를 들어, 무릎 관절의 초음파 검사(Ann Rheum Dis 2005, 64:1703-1709; Ann Rheum Dis 2005, 64:1710-1714) 및/또는 신체 검사, 예컨대 댄싱 슬개골 시험(dancing patellar test)(Klaus Buckup, Clinical Tests for the Musculoskeletal System, 2008 Thieme, 2nd edition, pages 202-203)에 의해서 결정될 수 있다.

활액막염은 윤활막의 염증이다. 정상 활막은 지방세포, 섬유아세포, 비만 세포 및 대식 세포를 함유하는 정렬된 섬유교원질 조직의 영역과 그의 심층 표면 상에서 합쳐진 1 내지 4개의 세포 층으로 구성된다. 윤활막은 풍부한 혈액 및 느슨한 섬유교원질 조직 전체에 작용하는 신경 공급을 갖는다. OA에서, 그것은 림프구 및 단핵구로 주로 구성된 조밀한 세포 침윤물을 갖는 피막(lining layer)의 표시된 과형성으로부터, 섬유성 조직에 의해서 두꺼워진 윤활막까지의 범위이다. 활막 내의 섬유증 및 표면 피브린 침착이 OA에서, 특히 말기에서 일반적이다. 무릎의 내측 경대퇴골 구획에서 연골 결함 및 연관된 활액막염 간의 연관성이 보고되어 있기는 하지만, OA 무릎에서 관찰된 활액막염은 확산되는 경향이 있고, 일반적으로 연골 결함 지역에 국한되지 않는다.

웨스턴 온타리오 맥마스터(WOMAC) 지수 점수는 각각 5개, 2개 및 17개의 질문으로 리커트 5-점 척도를 사용하여 통증, 경직성, 및 신체 기능을 평가한다. 이것은 고관절 및/또는 무릎의 OA를 갖는 인간에 대해서 본래 개발되어 널리 사용되는, 증상 및 신체 장애의 척도이다(Bellamy N. Osteoarthritis - An evaluative index for clinical trials. MSc Thesis. McMaster University, Hamilton, Canada. 1982; Bellamy N. et al. J. Rheumatol. 1988; 15: 1833-1840). WOMAC의 리커트 버전은 0 내지 4의 순서 척도로 등급화되는데, 점수가 낮을수록 더 약한 수준의 증상 또는 신체 장애를 나타낸다. 각각의 하위척도는 각각 20, 8, 및 68의 최대 점수로 합산된다. 또한 지수 점수 또는 전체 점수가 있는데, 이것은 가장 일반적으로는 3개의 하위척도에 대한 점수를 합산함으로써 계산된다. WOMAC의 시각 상사 척도(visual analogue scale, VAS) 버전이 또한 이용가능하다. 질문지는 자가 기입하고, 완결까지 5 내지 10분이 소요된다.

"환자"는 인간을 의미한다.

"치료하는 것" 또는 "치료하다" 또는 "치료"는 예방, 증상 완화 제공, 또는 환자의 질병, 장애 또는 질환의 치유를 말한다.

"치료량/유효량"은 장애, 질환 또는 질병에 대해서 환자를 치료하기 위해서 적절한 투여 경로를 통해서 사용가능한 화합물의 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 투여는 아침 또는 저녁, 취침 직전 또는 하루 중 임의의 시간에 진행될 수 있다. 그러나, 특정한 경우에, 상이한 투여량이 적절할 수 있는데; 이러한 투여량은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 통상적인 실시에 따라서, 각각의 환자에 적합한 투여량은 예를 들어, 투여 경로, 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사에 의해서 결정된다.

약어 목록:

AE: 부작용

ALT: 알라닌 아미노트랜스퍼라제

CI: 신뢰 구간

HA: 히알루론산

hsCRP: 고감도 C-반응성 단백질

IKKβ : 핵 인자 카파-B 키나제 하위단위 베타의 저해제

INR: 국제 표준화 비율

MRI: 자기 공명 영상화

NF-κB: 핵 인자-카파 B

NSAID: 비스테로이드성 항-염증 약물

OA: 골관절염

SF: 활액

TEAE: 치료 유발 부작용

WOMAC: 웨스턴 온타리오 맥마스터

본 발명을 하기 임상 데이터에 의해서 설명한다.

실시예 1: 무릎 OA를 갖는 환자의 증상 완화에서 화합물 A의 단회 용량의 임상 효능을 평가하기 위한 임상 시험

본 연구의 목적은 무릎 OA를 갖는 환자에서 화합물 A의 단회 관절내 용량의 효능, 안전성 및 내성을 평가하는 것이었다. 이것은 2-중심, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조군 단회 용량 연구였다. 본 연구의 파트 1로부터 28일차까지 안전성 데이터를 검토한 후, 본 연구의 제2 파트는 무릎 OA를 갖는 환자의 증상 완화에서, 파트 1로부터의 최대 투여되는/용인되는 용량으로부터 선택된, 화합물 A의 단회 용량(60 mg)의 효능을 평가하였다.

투여 28일차 내에 스크리닝을 수행하였다. 1일차에 관절내 주사를 통해서 투여된 연구 의약의 단회 용량 이후에, 각각의 환자를 투여 후 4시간 동안 스터디 유닛에 체류시키고, 내성에 문제가 없는 경우 환자를 돌려보내고, 외래 환자 방문을 위해서 주기적으로 방문하게 하였다. 각각의 환자를 168일(연구 방문 중단)까지 경과를 관찰하였고; 따라서 연구 기간은 28주였다.

화합물 A를, 총 활성 화합물 A 20, 40 및 80 mg을 함유하는 바이알 내에 (관절내 투여용 주사를 위해서 수 중에 재구성될) 동결건조된 케이크로서 공급하였다. 위약은 구매가능한 주사용 0.9% 식염수 용액이었다.

부작용(AE) 모니터링, 표준 임상 실험실 평가, 신체 검사, 바이탈 사인(vital sign) 및 심전도(ECG) 평가, 주사 부위에서의 국소적 내성 및 무릎 관절의 평가(삼출액/삼출액의 악화)에 의해서 안전성을 평가하였다.

WOMAC 지수로부터의 하기 하위척도를 사용하여 통증, 경직성 및 신체 기능에 대한 약물의 활성을 평가하였다. 각각의 항목을 리커트 5점 척도(무증상, 약함, 중간임, 심함, 또는 매우 심함)에 의해서 마지막 48시간에 걸쳐서 환자 증상을 기준으로 등급매길 것이다.

1. 통증 하위척도

5가지 항목:

i. 보행 시 통증,

ii. 계단을 올라가는 동안의 통증,

iii. 야간 통증,

iv. 휴식 시 통증,

v. 하중을 받는 동안의 통증.

2. 경직성 하위척도

2가지 항목:

i. 오전 경직성,

ii. 하루 중 후반 경직성.

3. 신체 기능 하위척도

17가지 항목:

i. 계단 내려가기,

ii. 계단 올라가기,

iii. 앉았다 일어나기,

iv. 서있기,

v. 바닥으로 구부리기,

vi. 평지에서 걷기,

vii. 승차 또는 하차,

viii. 장보기,

ix. 양말 신기,

x. 침대에서 일어나기,

xi. 양말 벗기,

xii. 침대에 눕기,

xiii. 욕조에 들어가기 또는 나오기,

xiv. 앉기,

xv. 변기에 앉기 또는 일어나기,

xvi. 힘든 집안일,

xvii. 가벼운 집안일.

1차 종점은 효능의 증거를 위한 56일차에서의 WOMAC 통증 하위척도(기준치로부터의 변화)였다.

포함 기준은

- 다음을 기초로 하는 1차 무릎 골관절염의 진단이다:

· 관절 공간 좁아짐 및 골극 형성에 대한 마지막 6개월 내의 X-선 또는 MRI 증거(환자는 켈그렌 및 로렌스 분류(Kellgren and Lawrence classification) II/III일 것임),

· 총 WOMAC 점수 24 내지 72, 및

· OA에 대한 미국 대학 류마티스학 임상 및 방사선 기준을 충족함.

제외 기준은 다음과 같다:

· 40세 미만의 환자,

· 임신 가능성이 있는 여성(포함시키기 위해서, 여성은 3개월을 초과하는 기간 동안 불임이거나 또는 12개월을 초과하는 기간 동안 폐경이어야 한다. 폐경기는 60세를 초과하는 연령이거나 또는 적어도 2년 동안 혈장 FSH 수준이 30 IU/L 초과로 무월경인 것으로 정의됨),

· 시험 책임자의 의견으로, 환자를 증가된 위험에 잠재적으로 빠뜨릴 수 있는 임의의 통제되지 않는 만성 질환 또는 검사실 결과,

· 비정상적인 응고 파라미터: 범위 INR 0.85 내지 1.14 밖의 범위, 33초 초과의 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간, 140x109/L 미만의 혈소판,

· 중등도 내지 중증 신장 손상 - 50 mL/분 미만의 예측된 크리아티닌 제거(콕크로프트-가울트(Cockroft-Gault))

· 원간담즙성 질병(underlying hepatobiliary disease) 및/또는 2 ULN 초과의 상승된 ALT,

· 2 ULN 초과의 hsCRP,

· 10 g/dL 미만의 헤모글로빈, 3 x 109/L 미만의 백혈구 수치(WBC),

· 2차 골관절염: 예를 들어, 자가면역 질병, 관절 이형성증, 무균성 골괴사증, 말단비대증, 파제트병(Paget's disease), 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos Syndrome), 고셰병, 스티클러 증후군(Stickler's syndrome), 관절 감염, 혈우병, 혈색소증, 칼슘 피로포스페이트 침착 질병, 또는 신경병 관절증(원인에 관계없음),

· 영향을 받은 무릎 관절에서의 국소적 피부 이상의 존재,

· 3개월 이내의 관절내 주사,

· 진통제로서 파라세타몰 또는 메타미졸에 대한 연구를 시작하기 전에 마지막 2주 동안 유지 불가(필요한 경우 OA 증상의 보다 양호한 통제를 제공하기 위해서 84일 후 환자에게 비스테로이드성 항염증 약물이 제공될 수 있음),

· 3개월 내에 임의의 시험용 제품 또는

· 본 연구의 요건에 부합하지 않는 임의의 환자.

효능 변수 분석:

1차 분석 효능 개체군을 사용하고, 56일차에 통증에 대한 WOMAC 하위점수를 위해서, SAS Proc Mixed®를 사용하여, 치료군 및 성별에 대한 고정된 조건을 갖고, 성별 블록 내의 환자를 위해서 치료군에 대한 비구조화된 R 분산/공분산 행렬을 갖는 선형 고정 효과 모델을 사용하여 기준치로부터의 변화값의 치료 평균 차이값(화합물 A - 위약) 및 그의 일측(one-sided) 95% 신뢰 구간 상한값을 계산하였다. 수렴 문제의 경우, 다른 분산-공분산 구조를 연구하였다.

효능 변수(들) 설명:

OA의 징후 및 증상을 WOMAC 지수와 같은 표준 수단을 사용하여 측정하였다.

WOMAC 지수는 3가지 관점의 하위척도의 24개의 질문으로 구성된다:

· 통증 하위척도(5개 항목)

· 경직성 하위척도(2개 항목)

· 신체 기능 하위척도(17개 항목)

각각의 항목에 리커트 5점 척도에 의해서 등급을 매겼다: 무증상(=0), 약함(=1), 중간임(=2), 심함(=3) 및 매우 심함(=4).

각각의 관점에 대한 총 WOMAC 점수 및 WOMAC 하위점수를 계산하였다.

WOMAC 점수에서의 치료 평균 차이값의 분석:

56일차까지 마지막 관측값 진행 대체(last observations carried forward)(LOCF) 접근법을 사용하여, 1차 분석에 대한 지지 분석을 효능 집단으로부터의 환자에 대해서 수행하였고, 적어도 1회의 투여 후 WOMAC 하위점수 측정을 수행하였다.

경직성 및 신체 기능에 대한 총 WOMAC 점수 및 WOMAC 하위점수를 통증에 대한 WOMAC 하위점수의 1차 분석에 대해서와 동일한 방식으로 분석하였다.

군들 간의 치료 평균 차이값과 그의 일측 95% CI 상한값을 모든 점수에 대해서 모든 다른 일차에 대해서 예측하였다. 치료 평균 차이값과 그의 일측 95% CI 상한값의 시간 프로파일 플롯을 제공하였다.

각각의 WOMAC 점수(총점 및 하위점수)의 경우, 군들(활성물질 대 위약) 간의 기준치로부터의 변화 차이값인 (고정된 효과 모델 프레임워크 내의) 예측된 평균 치료 차이값을 기초로 하는 효과 크기를 매일 그의 상응하는 95% CI와 함께 제공하였다.

결과:

안전성:

안전성 분석은 AE, 임상 검사실, 바이탈 사인 및 ECG 파라미터에 대한 기술 통계학 및 개별 데이터의 검토를 기초로 하였다. 부작용을 문헌[Medical Dictionary for Regulatory Activities (version 15.1)]에 따라서 코딩하였고, 치료 유발 AE(TEAE)를 가진 대상체의 수를 표로 만들었다(계수 및 백분율). 임상 검사실, 바이탈 사인 및 ECG 데이터의 경우, 비정상치의 분석은 잠재적으로 임상적으로 유의한 비정상치의 정의에 기초하였다(PCSA: 2009년 9월 14일자의 버전 2.0에 따른 정의). 주사 부위에서의 국소 용인/내성을 기술 통계학에 의해서 요약하였다.

화합물 A의 단회 용량 60 mg은 무릎 OA를 갖는 환자에게 널리 용인되었다. 관절통이 화합물 A 또는 위약의 투여 후에 보고된 가장 빈번한 TEAE였으며, 그 다음은 주사 부위 반응이었다. 전체적으로, 주사 부위에서의 국소적 반응을 비롯하여, 보고된 TEAE 및 그의 중증도에 대해서는 화합물 A와 위약(0.9% 식염수) 간에 차이가 없었다.

기준치에서의 인구통계학적 특징이 표 1에 나타나 있다. 전체 평균 연령 및 체질량지수(BMI)는 두 치료군 간에 유사하였고, 이러한 환자 집단에 대해서 전형적이었다. 전체 집단에서, 여성이 약간 더 많았지만, 남성:여성 비율은 두 치료군 간에 대등하였으나; 위약 삼출액 군에서는 남성이 더 많았다.

효능

본 연구에 대한 1차 효능 종점은 56일차에서의 WOMAC 통증 하위점수에 대한 효과였다. 화합물 A는 WOMAC 통증 하위점수(도 1 및 표 2) 또는 다른 WOMAC 하위점수 또는 총 점수에 대해서 임상적으로 유의하거나 통계적으로 유의한 효과를 갖지 않았다. WOMAC 하위점수에 대한 효과 크기는 0.12 내지 -0.04 범위였다(음수는 위약에 대한 약물의 포지티브 효과를 나타낸다).

그러나, 삼출액을 갖는 이들 환자에서 본 연구에 대한 추가적인 분석을 수행하였고, 그들로부터 (0.2 mL 내지 113 mL로 다양하게) SF를 제거하였다.

기준치에서 삼출액을 갖는 환자(총 130명 중 28명의 환자[21.5%])의 분석을 수행하였고(16명의 환자는 위약을 투여하고, 12명의 환자는 화합물 A를 투여함), 놀랍게도 56일차에 WOMAC 통증 점수, 총 WOMAC 점수, 및 WOMAC 신체 기능 점수에 대해서 화합물 A가 유의한 효과를 나타내었는데, 이는 각각 0.55, 0.66, 및 0.66의 효과 크기에 상응하는 것이다(각각 p-값 0.07, 0.04, 및 0.04에 상응함)(도 2 및 표 3 참고).

따라서, 화합물 A는 OA를 갖는 환자의 하위집단, 즉 무릎에서 골관절염을 나타내고 삼출액을 갖는 환자에게서 유의한 효능을 나타내었고; 따라서 환자의 이러한 하위집단에서 골관절염과 연관된 통증의 치료에서 안전하게 사용될 수 있다.

Claims (9)

1. 삼출액(effusion)을 갖는 환자의 무릎 내의 골관절염과 연관된 통증의 치료에서 사용하기 위한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드.
2. 제1항에 있어서, 삼출액 및 활액막염(synovitis)을 갖는 환자에서의, (2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단회 관절내 용량으로서 투여되는, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드.
4. 제3항에 있어서, 단회 관절내 용량이 15 내지 60 mg인, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드.
5. 제4항에 있어서, 단회 관절내 용량이 60 mg인, 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드.
6. 활성 성분으로서 유효량의 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
7. 제6항에 있어서, 유효량이 15 내지 60 mg인 약제학적 조성물.
8. 제7항에 있어서, 유효량이 60 mg인 약제학적 조성물.
9. 포장재;
   활성 성분으로서 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물; 및
   상기에 언급된 약제학적 조성물로 치료되는 환자가 삼출액을 갖는 환자의 무릎 내의 골관절염과 연관된 통증의 치료를 위해서 치료될 수 있음을 명시한, 포장재 내에 들어 있는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하는 제조품.

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