KR20170024087A - 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에는 항균제 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 그의 용도 및 제법이 개시되어 있다. 몇몇 실시형태는 보론산 유도체 및 그의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 보론산 항균제 화합물, 조성물, 그의 제법 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
항생제는 지난 반세기 동안 감염성 질환의 치료에서 효과적인 툴이었다. 항생제 요법의 개발에서부터 1980년대 말까지, 개발도상국에서 박테리아 감염에 비해 거의 완전한 통제가 있었다. 그러나, 항생제 용법의 압력에 반응하여, 다중 내성 기전이 광범위하게 되고 있고, 항박테리아 요법의 임상적 이용을 위협하고 있다. 항생제 내성 균주의 증가는 주된 병원 및 케어 센터에서 특히 공통적이었다. 내성 균주의 증가의 결과는 더 높은 이환율 및 치사율, 더 긴 환자 입원 및 치료 비용의 증가를 포함한다.
각종 박테리아는 각종 β-락탐 항생제의 효능에 대항하는 β-락탐 불활성화 효소, 즉, β-락타마제를 발달시켜 왔다. β-락타마제는 그의 아미노산 서열에 기초하여 4개의 부류, 즉, A, B, C 및 D 앰블러 부류(Ambler class)로 그룹화될 수 있다. A, C 및 D 부류의 효소는 활성-부위 세린 β-락타마제를 포함하고, 덜 빈번하게 조우하게 되는 B 부류의 효소는 Zn-의존적이다. 이들 효소는 β-락탐 항생제의 화학적 열화를 촉매하여 이들을 비활성화시킨다. 몇몇 β-락타마제는 각종 박테리아 균주와 종 간에 그리고 그 내로 전이될 수 있다. 박테리아 내성의 신속한 확산 및 다중-내성 균주의 발달은 이용 가능한 β-락탐 치료 옵션을 심하게 제한한다.
D 부류의 β-락타마제-발현 박테리아 균주, 예컨대, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)의 증가는 최근 생겨난 다제내성 위험으로 되어 왔다. 아시네토박터 바우마니 균주는 A, C 및 D 부류의 β-락타마제를 발현한다. D 부류의 β-락타마제, 예컨대, OXA 계열은 카바페넴 유형의 β-락탐 항생제, 예컨대, 이미페넴, 머크의 프리막신(Primaxin)(등록상표)의 활성 카바페넴 성분을 파괴시키는데 있어서 특히 효과적이다(Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). 이것은 박테리아 감염을 치료하고 예방하는 그 범주에서 약물의 효과적인 이용에 압력을 가하는 위험을 부여해왔다. 실제로 다수의 카탈로그화된 세린-기반 β-락타마제는 1970년대의 10개 미만에서 300개를 넘는 변이체로 폭발적으로 증가하였다. 이들 쟁점은 5 "세대"의 세팔로스포린의 발달을 조성하였다. 임상 실시에서 초기 방출될 경우, 광범위 세팔로스포린은 널리 퍼져 있는 A 부류의 β-락타마제인, TEM-1 및 SHV-1에 의한 가수분해에 저항한다. 그러나, TEM-1 및 SHV-1에서의 단일 아미노산 치환의 발달에 의해 내성 균주의 발달은 광범위 β-락타마제(ESBL) 표현형의 출현을 초래하였다.
이미페넴, 바이아페넴, 도리페넴, 메로페넴 및 에르타페넴(Ertapenem)뿐만 아니라 기타 β-락탐 항생제를 포함하는 항균제의 카바페넴 부류를 가수분해시키는 새로운 β-락타마제가 최근 개발되었다. 이들 카바페네마제는 A, B 및 D 분자 부류에 속한다. 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae)에서 대개 KPC-유형의 A 부류의 카바페네마제는 이제는 또한 다른 엔테로박테리아세애(Entero 박테리아 ceae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박터 바우마니에서 보고되었다. KPC 카바페네마제는 먼저 노쓰 캐롤라이나주에서 1996년에 기재되었지만, 그 이후로 미국에서 광범위하게 전파되었다. 이것은 뉴욕시 지역에서 특히 문제였으며, 여기서 주된 병원 내 확산 및 환자 이환율의 수개의 보고서가 보고되었다. 이들 효소는 또한 프랑스, 그리스, 스웨덴, 영국에서 최근 보고되었고, 독일에서의 발생이 최근 보고되었다. 카바페넴을 이용한 내성 균주의 치료는 불량한 성과와 연관될 수 있다.
아연-의존적 B 부류 메탈로-β-락타마제는 VIM, IMP 및 NDM 유형에 의해 주로 표현된다. IMP 및 VIM-생산 클레브시엘라 뉴모니애는 각각 1990년대에 일본에서 최초로, 그리고 2001년에서 남유럽에서 관찰되었다. IMP-양성 균주는 여전히 일본에서 빈번하게 남아 있고, 또한 중국 및 호주에서 병원내 발생을 일으켜 왔다. 그러나, 나머지 국가에서 IMP-생산 엔테로박테리아세애의 보급은 다소 제한된 것으로 보인다. VIM-생산 엔테로박테리아는 지중해 국가들에서 빈번하게 단리될 수 있고, 그리스에서의 급속한 확산에 이르고 있다. VIM-생산 균주의 단리는 북유럽 및 미국에서 여전히 낮게 남아 있다. 아주 대조적으로, NDM-생산 클레브시엘라 뉴모니애 단리물의 특징은 그들의 진원지인 인도 아대륙에서부터 서유럽, 북유럽, 호주 및 극동 지역으로 급속히 확산되어 왔다. 게다가, NDM 유전자는 클레브시엘라 뉴모니애 이외의 각종 종들로 신속하게 확산되어 왔다.
플라스미드-발현된 D 부류 카바페네마제는 OXA-48 유형에 속한다. OXA-48 생산 클레브시엘라 뉴모니애는 최초에 2001년에 터키에서 검출되었다. 중동 및 북아프리카는 여전히 감염의 주된 중심지이다. 그러나, 인디아, 세네갈 및 아르젠티나에서 OXA-48-유형 생산 유기체의 최근의 단리는 전세계적인 확산 가능성을 시사하고 있다. 클레브시엘라 뉴모니애 이외의 박테리아에서의 OXA-48의 단리는 OXA-48의 확산 잠재성을 분명히 보여준다.
이들 카바페네마제 중 어느 하나를 생산하는 균주를 카바페넴으로 처리하는 것은 불량한 성과와 연관될 수 있다.
카바페넴에 대한 β-락타마제 매개 내성의 다른 기전은 베타-락타마제의 과다 생산과 조합된 투과성 또는 유출 기전의 조합을 포함한다. 일례는 ampC 베타-락타마제의 과다 생산에 조합되는 포린의 소실이 슈도모나스 아에루기노사에서의 이미페넴에 대한 내성을 초래한다는 점이다. ampC β-락타마제의 과다생산과 조합된 유출 펌프 과발현은 또한 메로페넴 등과 같은 카바페넴에 대한 내성을 초래할 수 있다.
따라서, 개선된 β-락타마제 저해제에 대한 요구가 있다.
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (I)의 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
식 중,
A는 C3 -10 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xa는 -C(ReRf)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR1-이며;
Ra는 -H, 할로겐, 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, -OH, -C(O)OR, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 임의로 치환된 -S-C1 -6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, CN, 임의로 치환된 -S(O)-C1 -6 알킬, 임의로 치환된 -S(O)2-C1 -6 알킬 및 카복실산 등배전자체(carboxylic acid isoster)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 -H, 할로겐, 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, -OH, -C(O)OR, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 임의로 치환된 -S-C1 -6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -CN, 임의로 치환된 -S(O)-C1 -6 알킬, 임의로 치환된 -S(O)2-C1 -6 알킬 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 -OH, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2 및 -N(OR3)R2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc는, 개입 원자(intervening atom)와 함께, 산소(O), 황(S) 또는 질소(N)로부터 선택된 추가의 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 8원 보론 에스터 고리를 형성하고;
Rd는 -OH, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2 및 -N(OR3)R2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Rb와 Rc가 함께 5 내지 8원 보론 에스터 고리를 형성하지 않을 경우, 선택적으로 Rc와 Rd는, 개입 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 5 내지 15원 보론 에스터 또는 아마이드 고리를 형성하며;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CH2- 및 -NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 -NR1R2, -N3, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(O)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(O)OR3, -C(O)NR1(OR3), -NR1(OR3), -NR1C(O)R5, -NR1C(O)NR2R1a, -NR1C(O)OR3, -NR1S(O)2R3, -NR1S(O)2NR2R1a, -NR1NR2R1a, -C(O)NR1NR2R1a, -S(O)2NR1NR2R1a, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2R1a, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NR1aR2a, -CN, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 1개 이상의 R10으로 임의로 C2 - 10알켄일, 1개 이상의 R10으로 임의로 C2 - 10알킨일, 1개 이상의 R10으로 임의로 C3 -7 카보사이클릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 C6 - 10아릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 5 내지 10원 헤테로아릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 C1 - 6알킬렌-C3-7카보사이클릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 C1 - 6알킬렌-3 내지 10원 헤테로사이클릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 C1 - 6알킬렌-C6 - 10아릴, 및 1개 이상의 R10으로 임의로 C1-6알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Re 및 Rf는 각각 H, C1 -6 알킬, -OH, -OC1 - 6알킬, -SC1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, C2-10알켄일, C2 - 10알킨일, -NR1C(O)R5, -NR1S(O)2R3, -C(O)R5, -C(O)OR3, 알킬아릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 -O-C6 - 10아릴, -CN, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, -S(O)R3, -S(O)2R3, -R1-O-C(O)OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Re 및 Rf는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, C3 -8 사이클로알킬 또는 4 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 1 내지 5개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CH3, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 아릴, 3 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토) 및 -CH2)m-Y'-(CH2)pM'으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
두 인접한 R7은 임의의 개입 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하며;
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고;
Y'는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CR5R6- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; NR1R2; -SO3R3; -CN; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 9알킬이며;
Z는 임의로 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R은 -H, -C1 - 9알킬, -CR5R6OC(O)C1- 9알킬, -CR5R6OC(O)OC1- 9알킬, CR6R7OC(O)C6- 10아릴, CR6R7OC(O)OC6- 10아릴 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R1, R2, R1a 및 R2a는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 -C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -임의로 치환된 C1 - 10알킬-COOH, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이며;
각각의 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -임의로 치환된 알콕실, 임의로 치환된 -C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 3이며;
각각의 R10은 독립적으로 -(CH2)0-6R11이고; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; C2-C6 알킨일; C1-C6 헤테로알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C3-C7 카보사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 아릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-C3 - 7카보사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-3 내지 10원 헤테로사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-C6 - 10아릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1 -6알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴; 할로; 사이아노; 하이드록시; C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬 (에터); 아릴옥시; 할로(C1-C6)알킬; 할로(C1-C6)알콕시; 아미노; 아미노(C1-C6)알킬; 나이트로; O-카바밀; N-카바밀; O-티오카바밀; N-티오카바밀; C-아미도; N-아미도; S-설폰아미도; N-설폰아미도; C-카복시; O-카복시; 아실; 사이아네이트; 아이소사이아네이트; 티오사이아나토; 아이소티오사이아나토; 설폰일; 옥소; -OR3; -C1 - 6알킬렌-COOR3; -SR3; C(O)NR1R2; -NR1R2; -NR1(CH2)0-4COR5; -NR1(CH2)0-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2; -NR1-(CH2)1-5-R3; -NR1(CH2)1-4-NR1aR2a; -N[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)1-4-R3; -S(CH2)0-4-NR1R2; -S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2; -S[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴; --S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴-NR1R2; -S(CH2)0-4-5 내지 10원 헤테로아릴-NR1R2; -S(O)2NR1R2; 및 -O-C1-6알킬렌-NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 하기 화학식 I-1 또는 화학식 I-2의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 하기 화학식 I-3 또는 화학식 I-4의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
식 중,
Y는 -S-, -O-, -CH2-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 3이며;
G는 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R2a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 - 10아릴; C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J, L 및 M은 각각 독립적으로 CR7 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R는 -H, -C1 - 9알킬, -CR5R6OC(O)C1- 9알킬, -CR5R6OC(O)OC1- 9알킬 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 -H 및 -C1-4알킬로부터 선택되며; 그리고
R7은 -H, -C1-4알킬, -OH, -OC1 - 4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태는 단당류 또는 단당류 유도체와 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 구조를 가진 화합물 간의 착물, 즉, 복합체(complex)를 포함하는 화학적 복합체(chemical complex)에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 치료학적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하되, 해당 방법을 이를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항균제로서 및/또는 항균제의 강화제로서 작용하는 보론산 모이어티를 함유하는 화합물이 제공된다. 이들 화합물의 각종 실시형태는 위에 기재된 바와 같은 화학식 I의 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, G는 -NR1R2, -N3, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(O)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(O)OR3, -C(O)NR1(OR3), -NR1(OR3), -NR1C(O)R5, -NR1C(O)NR2R1a, -NR1C(O)OR3, -NR1S(O)2R3, -NR1S(O)2NR2R1a, -NR1NR2R1a, -C(O)NR1NR2R1a, -S(O)2NR1NR2R1a, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2R1a, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NR1aR2a, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 카보사이클릴, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-C3 - 7카보사이클릴, 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-5 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 1 내지 5개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토) 및 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 -H, -C1 - 9알킬, -CR5R6OC(O)C1- 9알킬, -CR5R6OC(O)OC1- 9알킬 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R1, R2, R1a 및 R2a는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 -C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
각각의 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -임의로 치환된 알콕실, 임의로 치환된 -C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, G는 -NR1R2, -N3, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(O)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(O)OR3, -C(O)NR1(OR3), -NR1(OR3), -NR1C(O)R5, -NR1C(O)NR2R1a, -NR1C(O)OR3, -NR1S(O)2R3, -NR1S(O)2NR2R1a, -NR1NR2R1a, -C(O)NR1NR2R1a, -S(O)2NR1NR2R1a, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2R1a, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NR1aR2a, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 카보사이클릴, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬; 할로C1- 6알킬; -OR3; -C1 - 6알킬렌-COOR3; -SR3; 할로겐; -CO-C1 - 4알킬; C(O)NR1R2; -NR1R2; -NR1(CH2)0-4COR5; -NR1(CH2)0-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2; -NR1-(CH2)1-5-R3; -NR1(CH2)1-4-NR1aR2a; -N[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)1-4-R3; -S(CH2)0-4-NR1R2; -S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2; -S[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴-NR1R2; -S(CH2)0-4-5 내지 10원 헤테로아릴-NR1R2; -S(O)2NR1R2; 및 -O-C1 - 6알킬렌-NR1R2; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C3-7 카보사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴; 및 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, A는 페닐, 바이페닐, 나프탈렌일, 페난트렌일, 안트라센일, 테트랄린일, 플루오렌일, 인덴일, 인단일, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴 및 티엔일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, A는 페닐일 수 있다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 고리 A에 대한 Xa의 부착점 부근에 있는 위치에서 고리 A에 부착된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 -CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -S-일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y는 -CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -NH- 또는 -S-일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -NH-일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 -CH2-, -O- 또는 -S-일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 -O- 또는 -S-일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 -OH이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Xa는 -CH2-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 -H, 할로겐, 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, -OH, -C(O)OR, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 임의로 치환된 -S-C1 -6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, CN, 임의로 치환된 -S(O)-C1 -6 알킬, 및 임의로 치환된 -S(O)2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 카복실산 등배전자체이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 -H, 할로겐, 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, -OH, -C(O)OR, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 임의로 치환된 -S-C1 -6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -CN, 임의로 치환된 -S(O)-C1 -6 알킬, 및 임의로 치환된 -S(O)2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 -OH이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 카복실산 등배전자체이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rc는 -OH이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (I')의 구조를 가질 수 있다:
화학식 (I), (I'), (I-1) 또는 (I-2)의 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 H이고 R9는 H이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (I-3) 또는 화학식 (I-4)의 구조를 가질 수 있다:
식 중, J, L 및 M은 각각 독립적으로 CR7 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-1), (I-2), (I-3), 또는 (I-4)의 몇몇 실시형태에 있어서, 두 인접한 R7은 임의의 개입 원자와 함께 5 내지 8원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 또는 두 인접한 R7은 임의의 개입 원자와 함께 이미다졸 고리를 형성한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I-1)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (Ia)의 구조로 표시된 바와 같은 이하의 입체화학을 갖는다:
화학식 (I) 또는 화학식 (I-1)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (Ib)의 구조로 표시된 바와 같은 이하의 입체화학을 갖는다:
화학식 (I) 또는 화학식 (I-2)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (Ic)의 구조로 표시된 바와 같은 이하의 입체화학을 갖는다:
화학식 (I) 또는 화학식 (I-2)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (Id)의 구조에 나타낸 바와 같은 이하의 입체화학을 갖는다:
몇몇 실시형태에 있어서, n은 0 또는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 -S-, -O-, -CH2- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고; G는 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R2a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; C1-4 알킬, -OR3, -C1 - 6알킬렌-COOR3, -SR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 - 10아릴; C1-4 알킬, -OR3, -C1 - 6알킬렌-COOR3, -SR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-4 알킬, -OR3, -C1 - 6알킬렌-COOR3, -SR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R은 -H, -C1- 9알킬, -CR5R6OC(O)C1- 9알킬, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R1, R2, R1a, R2a, R3, R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되며; 그리고 R7은 -H, -C1 - 4알킬, -OH, -OC1 - 4알킬, -SC1 - 4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 O 또는 S이고; G는 페닐, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 티아다이아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 피리딘, 아제티딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; G 중의 R1, R2 및 R5는 독립적으로 -H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되고; 그리고 J, L 및 M은 CR7이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 -O- 또는 -S-; G는 페닐, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 티아다이아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제티딘, 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 C1-4 알킬, -OR3, -C1 - 6알킬렌-COOR3, -SR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며, G 중의 R1, R2 및 R5는 독립적으로 -H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되고; 그리고 J, L 및 M은 CR7이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y가 -NR1인 경우, G는 -C(O)NR1R2 또는 -C(O)OR3.가 아닐 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, n은 0 또는 1일 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, n은 0이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 1일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 3일 수 있다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (Ie)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지닐 수 있다:
식 중, n은 0이고; R7은 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -Y'-(CH2)pM'으로부터 선택되며; 그리고 p는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (If)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지닐 수 있다:
식 중, n은 0이고;
R7은 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -Y'-(CH2)pM'으로부터 선택되며; 그리고
p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 티아다이아졸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 티아졸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 이미다졸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 트라이아졸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 아제티딘일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 피페라진일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 -CONH2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 -CN일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 -C1 -4 알킬일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 -CH3일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R10은 R11이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 -CH2R11, -(CH2)2R11, -(CH2)3R11 또는 -(CH2)4R11이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 -CH2R11이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 -(CH2)2R11이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 -(CH2)3R11이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 -(CH2)4R11이다.
몇몇 이러한 실시형태에 있어서, G는 티아다이아졸이다. 다른 실시형태에 있어서, G는 -NR1R2 또는 -NR1C(O)R5로 임의로 치환된 티아다이아졸이되, R1 및 R5는 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, G는 NR1R2로 임의로 치환된 트라이아졸이되, R1, R2 및 R5는 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, G는 메틸로 임의로 치환된 테트라졸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, G는 피리딘, 티아졸 또는 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, G는 임의로 치환된 아제티딘. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 임의로 치환된 피리딘이다. 다른 실시형태에 있어서, G는 임의로 치환된 티아졸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, G는 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 -C1 - 6알킬렌-COOH로 임의로 치환된 트라이아졸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, G는 -(CH2)3-COOH로 임의로 치환된 트라이아졸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 S이고; n은 1 또는 2이며; G는 -C(O) NR1R2 또는 -C(=NR1)R5이고; 그리고 J, L 및 M은 CR7이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R7은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, R1은 H이고 그리고 R2는 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 C1 -4 알킬이고 그리고 R2는 C1 -4 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 -CH2-이고; n은 0 내지 2이며; G는 -C(O)NR1R2이며; 그리고 J, L 및 M은 CR7이다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (Ig) 또는 (Ih)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 가질 수 있다:
식 중, n은 0이고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 N, NR12, O, S 및 CR12 로부터 선택되되, 단, Z1 내지 Z4는 5원 방향족 고리가 형성되도록 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 (CH2)0-5R11이며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬; 할로C1 - 6알킬; -OR3; -C1 - 6알킬렌-COOR3; -SR3; 할로겐; -CO-C1 - 4알킬; C(O)NR1R2; -NR1R2; -NR1(CH2)0-4COR5; -NR1(CH2)0-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2; -NR1-(CH2)1-5-R3; -NR1(CH2)1-4-NR1aR2a; -N[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)1-4-R3; -S(CH2)0-4-NR1R2; -S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2; -S[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴-NR1R2; -S(CH2)0-4-5 내지 10원 헤테로아릴-NR1R2; -S(O)2NR1R2; 및 -O-C1 - 6알킬렌-NR1R2; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C3 -7 카보사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴; 및 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1은 S일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z2 및 Z3은 독립적으로 N, NR12 또는 CR12일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z4는 N 또는 CR12일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z1 내지 Z4는 
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 방향족 고리를 형성하도록 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R12는 H일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R12는 R11일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R12는 -CH2-R11일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R12는 -(CH2)2-R11일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R12는 -(CH2)3-R11일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R12는 -(CH2)4-R11일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -CF3 , CHF2 또는 CH2F일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 CF3일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 C1-C6 알킬일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 CH3일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -CH2-피페라진일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-3 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 1개 이상의 NH2로 임의로 치환된 아제티딘일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -(CH2)0-4NR1R2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 NH2, -CH2NH2 또는 -(CH2)4NH2일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R11은 NR1R2일 수 있고, R1은 H이며, 그리고 R2는 임의로 치환된 -C1 - 4알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 아제티딘일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -(CH2)2-피페라진일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 피롤리딘일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -(CH2)2-NH2 또는 -(CH2)3-NH2일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -C(O)NR1R2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -CONH2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -NR1C(O)R5일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -NHCOH 또는 -NHCOCH3일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -N((CH2)0-4-NR1R2)2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -N((CH2)2-NH2)2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -NHCH(CH2-NH2)2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -NH(CH2)1-4-NR1R2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -NH(CH2)2-NH- 아제티딘일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -NR1(CH2)0-4C(=NR1)R5일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -NHC(=NH)NH2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(CH2)0-4C(=NR1)R5일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -SCH2C(=NH)NH2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(CH2)2-피페라진일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(O)2NR1R2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(O)2NH2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(CH2)0-4-NR1R2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(CH2)2NH2 또는 -S(CH2)3NH2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -SR3일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 아제티딘 또는 피페리딘일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(CH2)1-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 --S(CH2)2-몰폴린일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(CH2)1-4-R3일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -S(CH2)0-4-5 내지 10원 헤테로아릴-NH2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -OR3일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -O(CH2)0-4-NR1R2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -O(CH2)2NH2일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -H, -OH, -C1 - 4알킬, -O-C1 - 4알킬, -S-C1 - 4알킬, 할로겐, -CF3 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, R7은 F, Cl, Me, -CF3, -SMe 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, R7은 F이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -OMe이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -SMe이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -S(O)Me이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 독립적으로 -OH, -C1 - 4알킬, -O-C1 - 4알킬, -S-C1 - 4알킬, -S(O)-C1 - 4알킬 및 할로겐으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 1 내지 3개 존재하고 각각의 R7은 트라이아졸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 1 내지 3개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'이고; m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이며; Y'는 -S-, -O- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되고; M'은 NR1R2, -SO3R3, -CN, -C(O)NR1R2; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 -C1 -4 알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 1개 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 2개 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 3개 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y'는 O이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y'는 NH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, p는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, M'은 사이클로프로필, -SO3CH3, SCH3, -NH2, 또는 -CN이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M'은 -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M'은 CHF2, CF3, (CH2)2F 또는 (CH2)2OCH3이고, 실시형태에 있어서, M'은 CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2CH2CH(CH3)2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M'은 C(O)NR1R2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고 그리고 R1은 아제티딘이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -O(CH2)CONH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M'은 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, M'은 티아다이아졸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 1 내지 3개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -OH, 할로겐, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토) 및 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'으로 이루어진 군으로부터 선택되며; m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고; Y'은 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CR5R6- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되며; M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, 상기 화합물은 
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 독립적으로 -OH, -C1 - 4알킬, -O-C1 - 4알킬, -S-C1 - 4알킬, -S(O)-C1 - 4알킬 및 할로겐으로부터 선택되되; 단 상기 화합물은
몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 C(O)OH일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 C(O)OR일 수 있고, 그리고 R은 -CR5R6OC(O)C1- 9알킬 또는 -CR5R6OC(O)OC1- 9알킬일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R은 -CH2OC(O)OCH(CH3)2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R은 -CH2OC(O)OC(CH3)3일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R은 -CH2OC(O)OC(CH2)2CH3일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R은 -CH2OC(O)OCH(CH2CH3)2일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R은 -CH2C(O)OCH2CH3일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R은 
일 수 있다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 대해서, M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 및 -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇 특정 실시형태는 이하의 구조를 갖는다:
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇 특정 실시형태는 이하의 구조를 갖는다:
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇 특정 실시형태는 이하의 구조를 갖는다:
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇 특정 실시형태는 이하의 구조를 갖는다:
실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖지 않거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 아니다:
위에 기재된 화합물들 중 어느 하나의 몇몇 실시형태는 이들 화합물의 전구약물(예컨대, 전구약물 에스터), 대사산물, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 다형체 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 단당류 또는 단당류 유도체는 메글루민이다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 적어도 하나의 카이럴 중심을 가질 경우, 이들은, 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체를 비롯한 이러한 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적인 이성질체의 선택적 합성은 당업계에서의 전문가에게 잘 알려진 각종 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은, 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의의 다형체 형태를 비롯하여 이러한 모든 형태가 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다. 게다가, 본 명세서에 개시된 화합물의 몇몇은 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용매화물은 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다.
당업자라면, 본 명세서에 기재된 몇몇 구조가, 활동적일 경우에도, 기타 화학적 구조로 명확하게 표현될 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있음을 인식할 것이고; 당업자라면 이러한 구조가 단지 이러한 화합물(들)의 샘플의 매우 작은 부분을 나타낼 수 있음을 알고 있을 것이다. 이러한 화합물은, 묘사된 구조의 범위 내인 것으로 간주되지만, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체는 본 명세서에 나타내지 않는다.
동위원소는 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 화합물 구조로 표시되는 바와 같은 각각의 화학적 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 명백하게 개시될 수 있거나, 또는 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 이와 같이 해서 본 명세서에서 화합물이란 지칭은 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포괄한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 붕소 에스터의 용이한 교환으로 인해, 본 명세서에 기재된 화합물은 대체 형태로 전환될 수 있거나 또는 평형으로 존재할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이들 형태의 하나 이상과 조합하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 이하에 나타내는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 화합물들은 화학식 I과 같은 환식 보로네이트 모노에스터로서의 환식 형태로 또는 화학식 I.1과 같은 보론산으로서의 비환식 형태로 존재할 수 있거나(Biochemistry, 2000, 39, 5312-21), 또는 매질에 따라서 2개의 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 이하에 나타낸 바와 같이 화학식 (C)로서의 환식 이량체 또는 화학식 (D)로서의 삼량체 형태, 화학식 (E)로서의 사량체 형태로, 또는 비환식 이량체, 삼량체 또는 사량체 형태로 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, X'은 화학식 C, D 및 E 중의 -Y-(CR8R9)n-G이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X'은 화학식 C, D 및 E 중의 -Y-CH2-G일 수 있다.
정의
"전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 전구약물은, 몇몇 상태에서, 모 약물보다 투여하기 더 용이할 수 있기 때문에 흔히 유용하다. 이것은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해서 약제학적 조성물의 향상된 용해도를 지닐 수 있다. 전구약물의 일례는, 제한 없이, 수 용해도가 이동성에 해로운 세포막을 가로질러 전달을 용이하게 하는 에스터("전구약물")로서 투여되지만 이어서 일단 수 용해도가 유익한 세포 내부에서 활성 실체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 것이다. 전구약물의 추가의 예는 펩타이드가 활성 모이어티를 드러내도록 대사되는 산 기에 결합되는 짧은 펩타이드(폴리아미노산)일 수도 있다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기술되어 있다.
"전구약물 에스터"란 용어는 생리학적 조건 하에서 가수분해되는 수개의 에스터-형성기 중 어느 하나의 부가에 의해 형성되는 본 명세서에 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 전구약물 에스터기의 예는 피보일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인단일 및 메톡시메틸뿐만 아니라, (5-R-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일)메틸기를 비롯하여 당업계에 공지된 기타 이러한 기들을 포함한다. 전구약물 에스터기의 다른 예는, 예를 들어, 문헌들[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", E. B. Roche 편저, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)](카복실기를 함유하는 화합물에 대한 전구약물로서 유용한 에스터의 예들을 제공함)에서 찾을 수 있다. 위에서 언급된 문헌들의 각각은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "대사산물"은 생물학적 환경으로 화합물의 도입 시 생성되는 활성종들을 포함한다.
"용매화물"은 본 명세서에 기재된 화합물, 그의 대사산물 또는 염과 용매의 상호작용에 의해 형성되는 화합물을 지칭한다. 적절한 용매화물은 수화물을 비롯하여 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는, 약제학에서 이용하기에 바람직하지 않거나 생물학적이지 않은, 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 명세서에서의 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성 가능하다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하며; 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특별히 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 이러한 많은 염은, WO 87/05297호(Johnston 등, 공개일 1987년 9월 11일)(그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"(여기서 "a" 및 "b"는 정수임)는 특정 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 그 기는 "a" 내지 "b"개(둘 다 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1 -4 알킬"기란 1 내지 4개의 탄소를 지니는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 주기율표의 제7족의 방사능 안정한 원자들 중 어느 하나, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 의미하며, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는) 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있다(여기서 이것이 출현할 때마다, "1 내지 20" 등과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭한다; 예컨대, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 20개까지의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함한다). 알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬일 수도 있다. 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬일 수도 있다. 화합물의 알킬기는 "C1 -4 알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1 -4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3차 뷰틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 하등 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알콕시"란 화학식 -OR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1 -9 알콕시"를 지칭하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬티오"란 화학식 -SR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1 -9 알킬티오" 등을 지칭하며, 예를 들어, 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토(아이소프로필머캅토), n-뷰틸머캅토, 아이소-뷰틸머캅토, sec-뷰틸머캅토, tert-뷰틸머캅토 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알켄일"이란 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알켄일"의 경우를 포함한다. 알켄일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일일 수 있다 알켄일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일일 수도 있다. 화합물의 알켄일기는 "C2 -4 알켄일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2 -4 알켄일"은 알켄일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내고, 즉, 알켄일 사슬은 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 뷰텐-1-일, 뷰텐-2-일, 뷰텐-3-일, 뷰텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 뷰타-1,3-다이엔일, 뷰타-1,2, -다이엔일, 및 뷰타-1,2-다이엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알켄일기는, 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 펜텐일 및 헥센일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킨일"이란 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "알킨일"의 경우를 포함한다. 알킨일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킨일일 수 있다. 알킨일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킨일일 수도 있다. 화합물의 알킨일기는 "C2 -4 알킨일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2 -4 알킨일"은 알킨일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킨일 사슬은 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 뷰틴-1-일, 뷰틴-3-일, 뷰틴-4-일 및 2-뷰틴일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일 및 헥신일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로알킬"이란, 사슬 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 예컨대, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 탄소 이외의 원소를 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로알킬"의 경우를 포함한다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 헤테로알킬일 수도 있다. 화합물의 헤테로알킬기는 "C1 -4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1 -4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있고 사슬의 골격 내에 추가로 하나 이상의 헤테로원자가 있다는 것을 나타낸다.
"방향족"이란 용어는 공액 파이 전자계를 지니는 고리 또는 고리계를 지칭하며 탄소환식 방향족(예컨대, 페닐)과 복소환식(즉, 헤테로사이클릭) 방향족 기(예컨대, 피리딘)를 둘 다 포함한다. 이 용어는 전체 고리계가 방향족인 조건 하에 단환식 또는 축합고리 다환식(즉, 인접하는 원자들의 쌍을 공유하는 고리)을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴"이란 고리 골격 내에 단지 탄소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계(즉, 두 인접하는 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 지닌다. 아릴기는 "C6 -10 아릴, " "C6 또는 C10 아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 아줄렌일 및 안트라센일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"란 RO- 및 RS-를 지칭하되, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 아릴, 예컨대, "C6 -10 아릴옥시" 또는 "C6 -10 아릴티오" 등이며, 예를 들어, 페닐옥시를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 아릴기, 예컨대, "C7 -14 아르알킬" 등이고, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족고리 또는 고리계(즉, 두 이웃하는 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 헤테로아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 5 내지 18개 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자들의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개 고리원 또는 5 내지 7개 고리원을 지닌다. 헤테로아릴기는 "5 내지 7원 헤테로아릴", "5 내지 10원 헤테로아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로아릴고리의 예는, 푸릴, 티엔일, 프탈라진일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리미딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴 및 벤조티엔일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로아릴기이다. 그 예는 2-티엔일메틸, 3-티엔일메틸, 푸릴메틸, 티엔일에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1 -4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "카보사이클릴"은 고리계 골격 내에 단지 탄소 원자만을 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 카보사이클릴이 고리계인 경우, 2개 이상의 고리가 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합되어 있을 수 있다. 카보사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 따라서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카보사이클릴"의 경우도 포함한다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 카보사이클릴일 수도 있었다. 카보사이클릴기는 "C3 -6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수도 있다. 카보사이클릴고리의 예는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 2,3-다이하이드로-인덴, 바이사이클[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노난일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(카보사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 카보사이클릴기, 예컨대 "C4 -10 (카보사이클릴)알킬" 등이며, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필뷰틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로프로필아이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화된 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "사이클로알켄일"은 적어도 1개의 이중 결합을 지니는 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내에 고리는 방향족이 아니다. 일례는 사이클로헥센일이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 고리 골격 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴은, 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리계 내에 비-방향족 또는 방향족 고리로 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 비롯하여 고리 골격을 구성하는 원자의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로사이클릴"의 경우를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리원을 지니는 중간 크기 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리원을 지니는 헤테로사이클릴일 수도 있다. 헤테로사이클릴기는 "3 내지 6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 바람직한 6원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3개의 O, N 또는 S로부터 선택되고, 바람직한 5원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 혹은 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴고리의 예는, 아제핀일, 아크리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이옥솔란일, 이미다졸린일, 이미다졸린일, 몰폴린일, 옥시란일, 옥세판일, 티에판일, 피페리딘일, 피페라진일, 다이옥소피페라진일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피롤리디온일, 4-피페리돈일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 1,3-다이옥신일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥신일, 1,4-다이옥산일, 1,3-옥사티안일, 1,4-옥사티인일, 1,4-옥사티안일, 2H-1,2-옥사진일, 트라이옥산일, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진일, 1,3-다이옥솔릴, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올릴, 1,3-다이티올란일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥사졸리디논일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 1,3-옥사티올란일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로-1,4-티아진일, 티아몰폴린일, 다이하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸린일 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은, 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로사이클릴기이다. 그 예는, 이미다졸린일메틸 및 인돌린일에틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R을 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 폼일, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시"기란 "-OC(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시"기란 "-C(=O)OR"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"사이아노"기란 "-CN"기를 지칭한다.
"사이아나토"기란 "-OCN"기를 지칭한다.
"아이소사이아나토"기란 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오사이아나토"기란 "-SCN"기를 지칭한다.
"아이소티오사이아나토"기란 "-NCS"기를 지칭한다.
"설피닐"기란 "-S(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐"기란 "-SO2R"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설폰아미도"기란 "-SO2NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-설폰아미도"기란 "-N(RA)SO2RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-카밤일"기란 "-OC(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-카밤일"기란 "-N(RA)OC(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-티오카밤일"기란 "-OC(=S)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-티오카밤일"기란 "-N(RA)OC(=S)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C-아미도"기란 "-C(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-아미도"기란 "-N(RA)C(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노"기란 "-NRARB"기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 카보사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노알킬"기란 알킬렌기를 통해서 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬"기란, "C2 -8 알콕시알킬" 등과 같이, 알킬렌기를 통해서 연결된 알콕시기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 치환된 기는 다른 원자 또는 기를 위하여 하나 이상의 수소 원자의 교환이 행해진 미치환 모 기로부터 유래된다. 달리 나타내지 않는 한, 하나의 기가 "치환된" 것으로 간주될 경우, 그 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에터), 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예컨대, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예컨대, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 나이트로, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 사이아나토, 아이소사이아나토, 티오사이아나토, 아이소티오사이아나토, 설피닐, 설포닐 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다. 하나의 기가 "임의로 치환된"으로 기재될 경우에는 언제나, 그 기는 상기 치환기들로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치환된 기(들)는 C1-C4 알킬, 아미노, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 그리고 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기(들)로 치환된다.
소정의 라디칼 명명 규칙은 정황에 따라서 모노-라디칼 혹은 다이-라디칼을 포함할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지에 대해서 두 부착점을 요구할 경우, 그 치환기는 다이-라디칼임을 알 수 있다. 예를 들어, 두 부착점을 요구하는 알킬로서 식별되는 치환기는 다이-라디칼, 예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등을 포함한다. 기타 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알킬렌" 등과 같은 다이-라디칼인 것을 명확하게 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬렌"은 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 단지 탄소와 수소를 함유하는 분지쇄 혹은 직쇄의 완전 포화된 다이-라디칼 화학적 기(즉, 알칸다이일)를 의미한다. 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알킬렌의 경우를 포함한다. 알킬렌기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 "C1 -4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1 -4 알킬렌"은 알킬렌 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬렌 사슬은 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-다이일, 프로필렌, 프로판-1,1-다이일, 프로판-2,2-다이일, 1-메틸-에틸렌, 뷰틸렌, 부탄-1,1-다이일, 부탄-2,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,1-다이일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 1,2-다이메틸-에틸렌 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬렌"은, 단지 탄소와 수소를 함유하고 또한 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 다이-라디칼 화학기를 의미한다. 알킬렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알킬렌의 경우를 포함한다. 알킬렌기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 "C2 -4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2 -4 알킬렌"은 알킬렌 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킬렌 사슬은 에테닐렌, 에텐-1,1-다이일, 프로페닐렌, 프로펜-1,1-다이일, 프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-메틸-에테닐렌, 뷰트-1-에닐렌, 뷰트-2-에닐렌, 뷰트-1,3-다이엔일렌, 뷰텐-1,1-다이일, 뷰트-1,3-다이엔-1,1-다이일, 뷰트-2-엔-1,1-다이일, 뷰트-3-엔-1,1-다이일, 1-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 2-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-에틸-에테닐렌, 1,2-다이메틸-에테닐렌, 1-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로페닐렌, 3-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로펜-1,1-다이일 및 2,2-다이메틸-에텐-1,1-다이일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"제제" 또는 "시험 제제"는 임의의 물질, 분자, 원소, 화합물, 엔티티, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 이것은, 예컨대, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 또는 모방체, 유기 소분자, 다당류, 폴리뉴클레오타이드 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이것은 천연 산물, 합성 화합물 또는 화학적 화합물, 또는 2종 이상의 물질의 조합물일 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, "제제", "물질" 및 "화합물"이란 용어는 여기서 상호 호환적으로 이용된다.
본 명세서에서 이용되는 "유사체"란 용어는, 기준 분자를 구조적으로 닮았지만 기준 분자의 특정 치환기를 대안적인 치환기로 교체함으로써 표적화된 그리고 제어된 방식으로 변형된 분자를 지칭한다. 기준 분자와 비교해서, 유사체는, 동일, 유사 혹은 개선된 유용성을 나타낼 것으로 당업자에 의해 예상될 것이다. 개선된 특성(예컨대 표적 분자에 대한 더 높은 결합 친화도)을 지니는 공지된 화합물의 변이체를 확인하기 위한 유사체의 합성 및 선별은 약제학적 화학에서 충분히 공지되어 있다.
"포유동물"이란 용어는 통상의 생물학적 의미로 이용된다. 따라서, 이것은 구체적으로 유인원(침팬치, 원숭이, 몽키) 및 인간을 비롯한 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트 및 마우스를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 또한 기타 많은 종을 포함한다.
"미생물 감염"이란 용어는, 유기체가 척추동물, 무척추동물, 어류, 식물, 조류(bird) 또는 포유류이든지 간에 병원성 미생물에 의한 숙주 유기체의 침입을 지칭한다. 이것은 포유류 또는 다른 유기체의 신체 내에 또는 신체 상에 통상적으로 존재하는 미생물의 과도한 성장을 포함한다. 보다 일반적으로, 미생물 감염은 미생물 모집단의 존재가 숙주 포유류에 손상을 주는 모든 상황일 수 있다. 따라서, 포유류는, 과도한 수의 미생물 모집단이 포유류의 신체 내에 혹은 신체 상에 존재할 경우, 또는 미생물 모집단(들)의 존재의 효과가 포유류의 세포 또는 기타 조직을 손상시키는 경우, 미생물 감염으로부터 "고통받는" 것이다. 구체적으로, 본 설명은 박테리아(즉, 세균) 감염에 적용된다. 보다 바람직한 실시형태의 화합물은, 미생물 성장 또는 세포 배양액 혹은 다른 배지, 또는 무생물 표면 또는 대상체의 오염을 처리하는데 또한 유용하며, 본 명세서에서의 어떤 것이라도 명백하게 청구범위에 특정된 경우를 제외하고 바람직한 실시형태를 보다 고등 생물의 치료만으로 제한해서는 안 된다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는, 각각의 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 등장성 제제, 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에서 널리 알려져 있다. 어떠한 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 사용이 상정된다. 또한 당업계에서 통상적으로 이용되는 바와 같은 각종 보조제가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물 내의 각종 성분의 내포에 대한 고려 사항은, 예컨대, 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기술되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "대상체"는, 인간 또는 비인간 포유류, 예컨대, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 닭과 같은 조류뿐만 아니라, 임의의 다른 척추동물 및 무척추동물을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "유효량" 또는 "치료학적으로 유효한 양"이란, 질환 또는 병태의 증상의 하나 이상의 발병 가능성을 어느 정도까지 완화시키거나 저감시키는데 효과적인 치료제의 양을 지칭하며, 질환 또는 병태를 치유하는 것을 포함한다. "치유"는 질환 또는 병태의 증상이 제거되지만 소정의 장기간 혹은 영구적인 효과가 치유가 얻어진 후에도(광범위한 조직 손상 등) 존재할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"이란 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. "예방적 치료"란 용어는 질환 또는 병태의 증상을 아직 보이지 않지만 특정 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그 위험이 있는 자를 치료함으로써, 그 치료에 의해 환자가 그 질환 또는 병태를 발병시킬 가능성을 저감시키는 것을 나타낸다. "치료학적 처치"는 이미 질환 또는 병태로부터 고통받고 있는 환자에게 처치를 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "단당류"란 일반식 Cx(H2O)x(여기서 x는 3 내지 10임)의 화학적 화합물을 지칭한다. 단당류의 예는 글루코스(덱스트로스), 아라비노스, 만니톨, 프럭토스(레불로스) 및 갈락토스를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "단당류 유도체"란 1개 이상의 -OH기가 "치환된"의 정의에서 위에 기재된 치환기로 대체될 수 있는 단당류를 지칭한다. 몇몇 단당류 유도체에서, 단당류 상의 1개 이상의 -OH기는 1개 이상의 -NH2 또는 -NH-CH3 기로 대체될 수 있다. 단당류 유도체의 일례는 메글루민을 포함한다. 단당류 유도체의 다른 예는 아미노 알코올을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "등배전자체"(isostere)는 상이한 분자식을 지니지만 동일 혹은 유사한 특성을 나타내는 상이한 화합물이다. 예를 들어, 테트라졸은, 카복실산의 등배전자체인데, 그 이유는 이들이 매우 상이한 분자식을 지님에도 불구하고 카복실산의 특성을 모방하고 있기 때문이다. 테트라졸은 카복실산을 위한 많은 가능한 등배전자체 대체물들 중 하나이다. 상정되는 기타 카복실산 등배전자체는 -COOH, -SO3H, -SO2HNR9, -PO2(R9)2, -PO3(R9)2, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 및 -CONR9CN을 포함한다. 또한, 카복실산 등배전자체는 임의의 화학적으로 안정적인 산화 상태에서 CH2, O, S, 또는 N의 임의의 조합을 함유하는 5 내지 7원 탄소환 또는 복소환을 포함할 수 있되, 여기서 상기 고리 구조의 원자들 중 어느 하나가 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되어 있다. 이하의 구조는 상정되는 탄소환식 및 복소환식 등배전자체의 비제한적인 예들이다. 상기 고리 구조의 원자들은 하나 이상의 위치에서 R9로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 화학적 치환기가 카복실산 등배전자체에 첨가될 경우, 이 화합물은 카복실산 등배전자체의 특성을 보유하는 것이 상정된다. 카복실산 등배전자체가 R9로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환된 경우, 그 치환은 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 제거할 수 없는 것이 상정된다. 또한, 치환기(들)가 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 파괴한다면, 탄소환식 또는 복소환식 카복실산 등배전자체 상의 1개 이상의 R9 치환기의 배치가 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 유지하고/하거나 이 특성에 통합되는 1개 이상의 원자(들)에서 허용되어서는 안되는 것도 상정된다. 본 명세서에서 구체적으로 예시되거나 기술되지 않은 기타 카복실산 등배전자체도 상정된다.
제조 방법
본 명세서에 개시된 화합물은 이하에 기재된 방법에 의해 또는 이들 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 그 방법을 변형시키는 방식은, 특히, 당업자에게 공지된 온도, 용매, 시약 등을 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물의 제조를 위한 공정의 어느 하나 동안, 관련된 분자들 중 어느 하나 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은, 문헌들[Protective Groups in Organic Chemistry (J.F.W. McOmie 편저, Plenum Press, 1973); 및 P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)](이들은 둘 다 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 것들과 같이, 통상의 보호기들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계로부터 공지된 방법을 이용해서 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용 가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 전환은, 당업계에 공지되어 있고, 예컨대, 문헌들[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, 또는 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995](이들은 둘 다 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 것들을 포함한다. 본 명세서에 표시되고 기재된 경로는 단지 예시적인 것일 뿐, 전혀 임의의 방식으로 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고 그와 같이 해석되어서도 안 된다. 당업자라면 개시된 합성의 변형을 인지하고 그리고 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 대안적인 경로를 고안하는 것이 가능할 것이며, 이러한 모든 변형 및 대안적인 경로는 청구범위의 범주 내이다.
이하의 반응식에서, 산소 원자의 보호기는 전반적인 합성 반응식으로 도입 및 탈보호 단계들의 적합성뿐만 아니라 요구되는 합성 단계와의 적합성을 위하여 선택된다(P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)). 보론산 유도체에 특정된 보호기 및/또는 입체지향 기의 취급은 최근의 보론산 화학의 보고서: [D.G. Hall (Ed.), Boronic Acids. Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine, Wiley VCH (2005)] 그리고 초기의 보고서: [Matteson, D. S. (1988). Asymmetric synthesis with boronic esters. Accounts of Chemical Research, 21(8), 294-300, and Matteson, D. S. (1989). Tetrahedron, 45(7), 1859-1885]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 후자의 보고 논문은 또한 이하의 합성 반응식에서 이용되는 보로네이트 바로 옆의 할로메탄 작용성의 입체선택적 삽입을 위한 방법을 기술하고 있다.
표준 산 촉매화 탈보호에 부가해서, 플루오라이드를 이용하는 보론산 보호기 및/또는 입체지향성 기의 제거를 위한 특정 방법(Yuen, A. K. L., & Hutton, C. A. (2005). Tetrahedron Letters, 46(46), 7899-7903 - 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨) 또는 페리오데이트 산화(Coutts, S. J., et al. (1994). Tetrahedron Letters, 35(29), 5109-5112 - 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)가 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 제조에서 이용될 수 있다.
새로운 카이럴 중심의 입체특이적 도입을 위한 피난다이올 또는 기타 다이올계 카이럴 보조제를 이용하는 전략에서, 붕산 중간생성물에 대한 화학의 초기 단계는 카이럴 보로네이트 에스터에 대해서 수행될 수 있거나, 또는 대안적으로 비카이럴 보레이트/보로네이트 중간생성물은 초기 단계에서 입체 선택이 요구되는 단계 전에 카이럴 다이올을 이용한 에스터교환에 이어서 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성
이하의 예시적인 반응식은 독자의 가이드를 위하여 제공되고, 그리고 본 명세서에서 포괄하는 화합물을 제조하기 위한 예시적인 방법을 일괄적으로 나타낸다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 기타 방법은, 이하의 반응식 및 실시예에 비추어 당업자에게 용이하게 명백해질 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변수는 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 화합물(여기서 R은 H임)은 공지된 반응과 유사할 수 있는 화학식 III의 주된 중간생성물로부터 반응식 1에 묘사된 바와 같이 제조될 수 있다(Boronic Acids: Preparations and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials, D. G. Hall, ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2011).
반응식 1
화학식 III의 이러한 주된 중간생성물(여기서 X = Cl이고, R' 및 R"은 알킬기임)은 이전에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다(WO09064414, WO10130708). 대안적인 수순에 있어서, 화학식 III의 화합물(여기서 X = Cl이고, R'은 Boc이며, R"은 t-뷰틸이거나, 또는 R' 및 R"은 개별적으로 혹은 환식 형태로 함께 보호된 아이소프로필리덴 또는 기타 임의의 기로서 함께 보호됨)은, 화학식 IV의 화합물로부터 동족체화를 통해서 마테슨(Matteson) 반응 조건에 의해 양호한 입체제어된 클로로메틸렌 부가 생성물을 제공할 수 있다(WO0946098). 화학식 III의 화합물(여기서 X는 브로모임)은 반응식 1의 클로로 화합물과 마찬가지로 다이브로모메탄을 이용해서 제조될 수 있다(J. Am. Chem . Soc . 1990, 112, 3964-969). 화학식 III의 할로 유도체(여기서 X는 Cl 또는 Br임)는 입체특이적 치환이 실시되어 티오에터(WO 04064755), 에터(WO 12067664), 아민(J. Organomet . Chem. 1979, 170, 259-64) 또는 아세테이트(Tetrahedron 2005, 61, 4427-4536)를 형성하여, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 대안적인 접근법에서, 화학식 II의 화합물(Y는 S임)은 알킬화 또는 아릴화에 의해 티올 중간생성물을 통해서 각종 G기를 도입함으로써 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 치환된 벤질 할라이드와의 반응에 의해 알킬 또는 티오메틸렌 보로네이트 에스터를 통해서 제조될 수 있다(US 6586615).
화학식 IV의 마테슨(Matteson) 반응 전구체는 대응하는 적절하게 보호된 벤질 알코올(J. Am. Chem . Soc . 2011, 133, 409-411) 또는 V의 벤질 브로마이드(Tetrahedron Letters 2003, 44, 233-235; J. Am. Chem . Soc ., 2010, 132, 11825-11827)로부터 피난다이올 다이보로네이트의 팔라듐 매개 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 살리실산 유도체로부터 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum, 1973); 및 Protecting Groups in Organic Synthesis, P.G.M. Wutts, T.W. Green, Wiley, New York, 1999)]에 기재된 것들과 같은 통상의 보호기를 이용해서 수개의 이전에 공지된 방법(WO0458679)에 의해 달성될 수 있다. 화학식 V의 화합물(여기서 Y는 메틸임)은 붕소화 반응을 위하여 대응하는 벤질 브로마이드로 용이하게 전환되어 IV를 제공할 수 있다(Bioorg. Med.Chem. Lett. 1999, 9, 34-346).
화학식 II의 화합물의 피난 에스터 및 살리실산 보호기의 동시 탈보호는 묽은 HCl과 함께 가열하여 목적으로 하는 구조 I의 화합물을 제공함으로써 달성될 수 있다. 이 전환은 또한 BCl3 또는 BBr3에 의한 처리에 의해 달성될 수도 있다(WO09064414). 대안적으로, 탈보호는 묽은 산의 존재 하에 아이소뷰틸 보론산과의 에스터 교환을 통해서(WO09064413) 또는 기타 공지된 방법을 통해서(J. Org . Chem. (2010) , 75, 468-471) 얻어질 수 있다.
화학식 Ib의 화합물은 IV의 (-)-피난다이올 치환된 중간생성물을 통해서 위에서 기재된 수순에 따라서 제조될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물을 제조하기 위한 하나의 예시적이지만 비제한적인 일반적인 합성 반응식은 이하의 반응식 1a에 기재되어 있다. Ia-1의 출발 화합물은 살리실산 유도체일 수 있되, 여기서 Y'는 -OH, 할로겐, -CH3, 할로겐 치환된 -CH3, 또는 보호된 하이드록실기일 수 있고; 그리고 J, L, M은 CR7 또는 N일 수 있다. 화학식 Ia-1의 화합물은 우선 보호기로 처리되고 나서 할로겐화되어 화학식 Ia-3의 벤질 할라이드 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 Ia-3의 할로겐(예컨대, 브로마이드)은 이어서 비스(피나콜라토)다이보론과 반응하여 화학식 Ia-4의 보론산 에스터 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Ia-4의 화합물은 동족체화가 실시되어 화학식 Ia-5의 화합물(여기서 X'은 할로겐임)을 수득한다. 각종 유형의 티올, 아민, 알코올 및 기타 전구체는 이어서 화학식 Ia-5의 화합물과 반응하여 할로겐 X'을 치환하고 화학식 Ia-6의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 Ia-6의 화합물은 이어서 피난 에스터 및 살리실산 보호기의 탈보호가 실시되어 화학식 Ia의 화합물(여기서 R은 H임)을 제공할 수 있다.
반응식 1a
화학식 (I-1)의 화합물(여기서 Y는 -CH2-임)은 이하에 예시된 일반적인 합성 반응식 1b를 이용해서 제조될 수 있다. 화학식 I-1a의 출발 화합물은 살리실산 유도체일 수 있다. 화학식 I-1b의 화합물은 보호기로 처리되고 나서 크로스 커플링 반응이 실시되어 화학식 I-1c의 비닐 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 I-1c의 이중 결합은 화학식 I-1d의 알데하이드로 전환될 수 있다. 화학식 I-1d의 알데하이드 화합물은 이어서 위티그(Wittig) 반응이 실시되어 화학식 I-1e의 화합물을 수득하고, 이어서 이것은 불소화제와 반응하여 화학식 I-1f의 피나콜 보론산 에스터를 형성한다. 위티그 시약(Wittig reagent)에 의해 부가된 화학식 I-1e 중의 G'기는 위티그 시약의 음하전된 탄소에 결합하기에 적합한 임의의 기일 수 있다. G'기의 예는 -COOR1, -C(O)R1, 아마이드 및 C1 - 9알킬을 포함할 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, G'은 -C(O)OC(CH3)3일 수 있다. 화학식 I-1f의 보론산 에스터 화합물은 피난다이올과 반응하여 화학식 I-1g의 피난다이올 메틸보론산 에스터 화합물을 수득할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I-1g의 화합물은 피난 에스터 및 살리실산 보호기가 탈보호되어 화학식 I-1의 화합물을 제공할 수 있고, G'는 화학식 I-1의 화합물 내의 최종 G일 수 있다(즉, G' 및 G는 동일하다).
몇몇 대안적인 실시형태에 있어서, G'기 상의 보호기를 제거한 후, 화학식 I-1g의 화합물은 상이한 유형의 티올, 아민 및 알코올 전구체와 반응하여 G'기를 G기(본 명세서에서 정의된 바와 같음)로 교체하여 화학식 I-1h의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 I-1h의 화합물은 이어서 피난 에스터 및 살리실산 보호기가 실시되어 화학식 I-1의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 1b
전구약물의
합성
화학식 I의 화합물(여기서 R은 전구약물 모이어티임)은 상이한 카복실산 전구약물의 각종 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다(Prodrugs : Challenges and Rewards, V. J. Stella, et al., ed., Springer, New York, 2007). 이들 전구약물은 치환된 혹은 비치환 알킬 에스터, (아실옥시)알킬(Synthesis 2012, 44, 207), [(알콕시카보닐)옥시]메틸 에스터(WO10097675) 또는 (옥소다이옥솔릴)메틸 에스터(J. Med . Chem . 1996, 39, 323-338)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 전구약물은, 화학식 I의 화합물(여기서 R = H)로부터 알코올(ROH)의 존재 하에 중성 조건에서 혹은 산에 의해 처리에 의해(예컨대, 카보다이이미드 커플링) 또는 적절한 염기의 존재 하에 RX(여기서 X는 이탈기임)와의 염기 촉진된 에스터화를 통해서 제조될 수 있다.
전구약물을 제조하기 위한 하나의 예시적이지만 비제한적인 일반적인 합성 반응식이 이하의 반응식 2a에 표시되어 있다. 화학식 Ia의 보론산(여기서 R은 수소임)은 클로로/브로모-치환된 전구약물 모이어티와 반응하여 화학식 If의 전구약물을 형성할 수 있다. 전구약물 모이어티 RIf의 예는 -C1 - 9알킬, -CR1R2OC(O)C1- 9알킬, -CR1R2OC(O)OC1-9알킬, -CR1R2OC(O)C1- 9아릴, -CR1R2OC(O)OC1- 9아릴 및 
일 수 있다.
반응식 2a
대안적으로, 화학식 VI의 보로네이트 에스터 또는 대응하는 테트라플루오로보레이트(Chem. Rev. 2008, 108, 288-325)는 또한 전구약물들의 도입을 위하여 이용될 수 있고 이들을 최종 전구약물로 전환시킬 수 있다(반응식 2b). 이러한 카복실산(VI)은 화학식 II의 화합물로부터 OR'의 선택적 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 전구약물기는 또한 화학식 V의 화합물(여기서 R'은 R임)에서의 수순에서 조기에 도입될 수도 있다. 전구약물이 보다 조기의 중간생성물에 도입되는 이러한 수순은 페놀 보호기 및 보로네이트 에스터기를 제거하기 위하여 최종 탈보호 조건 하에서 에스터가 안정한 경우에 단지 실현 가능하다.
반응식 2b
오쏘
-
카복실레이트
치환된 화합물의 합성
화학식 Ia의 화합물(M은 CR7)을 얻기 위한 화학식 VII의 화합물은 반응식 3에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이러한 화학식 VII의 중간생성물은 VIII(여기서 X'은 브로모메틸렌 또는 트라이플레이트 또는 브로모 또는 아이오도 작용기로서 치환됨)로부터 합성될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물(여기서 X'은 -CH2Br로서 치환됨)은 목적으로 하는 거울상이성질체적으로 순수한 피난다이올 에스터의 다이보로네이트 에스터를 이용해서 팔라듐 촉매화 반응 조건 하에서 VII로 전환될 수 있다(Tetrahedron Lett., 2003, 44, 233-235). 화학식 VIII의 중간생성물(여기서, X = Br, I, OTf임)은 브로모메틸렌 보로네이트 에스터의 레포마스키 시약(Reformatsky reagent)을 이용해서(J. Org . Chem ., 2013, 78, 8250-8266; Chem Lett., 1993, 845-848.), 또는 메틸렌다이보로네이트 에스터의 반응에 의해(Org . Lett. 2011, 13, 3368-3371) VII로 전환될 수 있다. VIII의 유도체(여기서 X' = -CHO이고, Z' = F임)는 대응하는 F기의 치환에 의해 OR 또는 SR'을 함유하는 R7의 다양한 기를 도입하는데 이용될 수 있다(Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1925-1944). VIII의 이러한 벤즈알데하이드 유도체는 1단계 전환(Tetrahedron Lett., 1984, 25, 1103-1104) 또는 2단계 전환을 통해서 환원 및 할라이드 형성을 통해서 브로모메틸 중간생성물로 전환될 수 있다. 화합물(여기서 X'은 브로모 또는 아이오도기로 치환됨)은 적절하게 보호된 상업적 2,5-하이드록시-벤조산 유도체로부터 얻어질 수 있다(J. Med . Chem., 2003, 46, 3437-3440). VIII의 중간생성물은 또한 이전에 기재된 방법(WO12106995)에 의해 화학식 IX의 유도체(여기서 Z'은 플루오로, OR"', 또는 SR"'임)의 카복실화를 통해서 제조될 수 있다.
반응식 3
화학식 VII의 오쏘-카복실레이트 치환된 화합물을 제조하기 위한 하나의 예시적이지만 비제한적인 일반적인 합성 반응식은 이하의 반응식 3a에 표시되어 있다. 화학식 VII-1의 출발 화합물은 보호된 페놀 유도체로부터 제조될 수 있다(여기서 X3a는 C1 -4 알킬, -OR1 또는 할로겐일 수 있고; R3a는 적절한 하이드록실 보호기일 수 있고, R3b는 적절한 카복실 보호기일 수 있다). 화학식 VII-2의 화합물은 화학식 VII-1의 페놀 유도체의 카복실화를 통해서 제조될 수 있다. 화학식 VII-2 상의 카복실기는 보호된다. 화학식 VII-2의 화합물은 이어서 X3a에서 붕소화제와 반응하여 화학식 VII-3의 피난다이올 메틸보론산 에스터 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VII-3의 붕소 에스터는 이어서 동족체화 반응이 실시되어 화학식 VII-4의 화합물을 수득할 수 있다. 각종 유형의 티올, 아민, 알코올, 그리고 기타 전구체는 이어서 화학식 VII-4의 화합물과 반응하여 화학식 VII-5의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VII-5의 화합물은 이어서 피난 에스터 및 살리실산 보호기의 탈보호를 실시하여 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
반응식 3a
다른 예시적인 합성 반응식 3b에 있어서, 화학식 VII-2의 화합물(여기서 X3a는 -CH2OH기임)은 화학식 VII-6의 살리실산 유도체로부터 제조될 수 있다. 화학식 VII-6의 화합물은, 염기성 조건 하에서의 다이알릴화에 이은 열적 카이젠 재배열(thermal Claisen rearrangement)(Org . React. 1975, 22, 1-252) 및 에스터 가수분해에 의해 화학식 VII-7의 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 이중 결합의 이성질체화에 의해 스타이릴 유도체를 제공한다. 스타이릴 이중 결합은 산화되어 화학식 VII-8의 알데하이드를 형성할 수 있다. 화학식 VII-8의 화합물 중의 할로겐기 X3b는 각종 R7기로 교체되어 화학식 VII-9의 화합물을 형성할 수 있고, 이것은 이어서 환원되어 화학식 VII-2의 알데하이드기를 하이드록실기로 전환한다. 화학식 VII-2의 화합물은 반응식 3a에서 위에 열거된 단계들이 더욱 실시되어 화학식 VII의 오쏘-카복실레이트-치환된 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 3b.
화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 하나의 예시적이지만 비제한적인 일반적 합성 반응식이 반응식 3c에 표시되어 있다. 화학식 VII-2의 화합물에서, X3a는 -C1-4 알킬, -C1 - 4알킬-OH, -OR1 또는 할로겐일 수 있고; R3a는 적절한 하이드록실 보호기일 수 있으며; 그리고 R3b는 적절한 카복실기일 수 있다. 화학식 VII-2의 화합물은 카복실화 단계에 이어서 할로겐화 단계 또는 할로겐화 단계에 이어서 카복실화 단계를 통해서 화학식 VII-1a의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 VII-2의 화합물은 이어서 상기 반응식 3a에 나타낸 바와 같이 보론화되어 화학식 VII-3의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 3c
투여 및 약제학적 조성물
화합물은 치료적 유효 용량으로 투여된다. 인간 투약 수준이 본 명세서에 기재된 화합물에 대해서 아직 최적화되어 있지 않지만, 일반적으로, 1일 용량은 약 0.25 mg/kg(체중) 내지 약 120 mg/kg 이상, 약 0.5 mg/kg 이하 내지 약 70 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 50 mg/kg(체중), 또는 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg(체중)일 수 있다. 따라서, 70㎏인 사람에게 투여하기 위하여, 용량 범위는 약 17 ㎎/일 내지 약 8000 ㎎/일, 약 35 ㎎/일 이하 내지 약 7000 ㎎/일 이상, 약 70 ㎎/일 내지 약 6000 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 5000 ㎎/일, 또는 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일일 것이다. 물론, 활성 화합물의 투여량은 대상체 및 치료 중인 질환 상태, 고통의 중증도, 투여 방법과 스케줄, 그리고 처방하는 의사의 판단에 의존하게 될 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여는, 경구, 피하, 정맥 내, 비강 내, 국소적, 경피, 복강 내, 근육 내, 폐 내, 질 내, 직장 또는 안구 내를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 유사한 이용성을 제공하는 제제의 허용된 투여 방식들 중 어느 하나를 통해서 행해질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시형태의 대상이 되는 적응증을 치료함에 있어서 관례적이다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 화합물은 이들 조건의 치료에 사용하기 위하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예컨대, 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)](그의 전문이 참고로 편입됨)에 기재된 것들과 같은 표준 약제학적 제형 수법이 이용된다. 따라서, 몇몇 실시형태는 (a) 안전하고도 치료학적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 화합물(그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 용매화물을 포함함), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 선택된 화합물에 부가해서, 몇몇 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 이용은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 사용이 상정된다. 또한, 당업계에서 통상적으로 이용되는 바와 같은 각종 보조제가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물 내의 각종 성분의 내포에 대한 고려 사항은, 예컨대, 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기술되어 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 그의 성분으로서 역할할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스 등과 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분 등과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 스테아르산 및 스테아르산마그네슘 등과 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일 등과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글라이콜, 글라이세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 폴리올; 알긴산; 트윈(TWEEN) 등과 같은 유화제; 라우릴황산 나트륨 등과 같은 습윤제; 착색제; 방향제; 정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원-무함유 수; 등장성 염수; 및 인산염 완충 용액이다.
본 발명의 화합물과 함께 이용될 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방식에 의해 기본적으로 결정된다.
본 명세서에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제공된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "단위 투약 형태"는 양호한 의료적 관행에 따라서 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유류 대상체에게 투여하기에 적절한 화합물의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 다회 투약 형태의 제제는, 그 투약 형태가 1일 1회 또는 치료 과정 당 1회로 투여되는 것을 의미하는 것은 아니다. 이러한 투약 형태는 1일 당 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여되도록 상정되고, 그리고 소정 시간 기간(예컨대, 30분 내지 약 2 내지 6시간)에 걸쳐서 주입물로서 투여될 수 있거나 혹은 연속 주입물로서 투여될 수 있고, 그리고 단일 투여가 구체적으로 배제되지 않지만, 치료 과정 동안 1회 이상 부여될 수도 있다. 당업자라면 제형이 치료 과정을 구체적으로 상정하지 않고 그러한 판단은 제형보다 오히려 치료의 당업자의 재량이라는 것을 인지할 것이다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 조성물은 각종 투여 경로, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소(경피를 포함함), 안구, 뇌내, 두개 내, 척추강 내, 동맥 내, 정맥 내, 근육 내 또는 기타 비경구 투여 경로를 위하여 각종 적절한 형태들 중 어느 하나일 수 있다. 당업자라면 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 입수 가능한 방법을 이용해서 제조된 조성물을 포함하는 것을 이해할 것이다. 바람직한 특정 투여 경로에 따라서, 당업계에 충분히 공지된 각종 약제학적으로 허용 가능한 담체가 이용될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어, 고체 혹은 액체 충전제, 희석제, 하이드로피제(hydrotropy), 표면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 저해 활성을 실질적으로 간섭하지 않는 선택적인 약제학적으로 활성인 물질이 포함될 수도 있다. 이 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 실제량의 재료를 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 기재된 방법에서 유용한 투약 형태를 제조하기 위한 수법 및 조성물은 이하의 문헌들[Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)]에 기재되어 있으며, 이들은 모두 참고로 본 명세서에 편입된다.
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 파우더와 같은 그러한 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투약 형태가 사용될 수 있다. 적합한 바인더, 윤활제, 희석액, 붕해제, 착색제, 착향료, 흐름 유도제 및 융해제를 함유하는 정제는, 압착되거나, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당-코팅, 필름-코팅, 또는 다중-압착될 수 있다. 액체 경구 투약 형태는, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 융해제, 착색제 및 착향료를 함유하는, 비발포성 과립으로부터 재구성된 수용액, 에멀전, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 널리 알려져 있다. 정제는 전형적으로 통상의 약제학적으로 적합한 비활성 희석제로서의 보조제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스, 셀룰로스; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 바인더; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탤크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제는 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시키는 데 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘솔, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미료 및 착향료는 저작성 정제용의 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 1종 이상의 상기 개시된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 가격 및 저장 안정성과 같은 부차적인 고려 사항에 의존하지만, 이는 중요한 것은 아니고 당업자에 의해 용이하게 행해질 수 있다.
경구용 조성물은 또한 액체 용액, 에멀전, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르제, 에멀전 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 액체 수크로스, 솔비톨 및 물을 포함한다. 현탁액을 위하여, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스나트륨, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트래거캔스 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴과 폴리솔베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤과 벤조산 나트륨을 포함한다. 또한 경구 액체 조성물은 위에서 개시된 감미료, 착향료 및 착색제 등과 같은 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 또한, 본 발명의 화합물이 바람직한 작용을 확산시키도록 다양한 시간에 또는 바람직한 국소 적용 부근의 위장관에서 방출되도록 통상의 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투약 형태는 전형적으로 1종 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라기트(Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 조성물은 선택적으로 기타 약물 활성제를 포함할 수 있다.
본 화합물의 전신 전달을 달성하기 위하여 유용한 기타 조성물은 설하, 구강내 및 비강 투약 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 1종 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대, 수크로스, 솔비톨 및 만니톨; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 바인더를 포함한다. 또한 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 착향료도 포함될 수 있다.
국소 안과 용도를 위하여 조제된 액체 조성물은, 국소적으로 눈에 투여될 수 있도록 조제된다. 때때로 제형 고려사항(예컨대, 약물 안정성)이 최적의 편안함만큼 필요하지 않을 지도 모르지만, 편안함은 가능한 한 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 환자에게 국소 안과용으로 허용 가능하도록 제형화되어야 한다. 부가적으로, 안과적으로 허용 가능한 액체는 1회용으로 포장되거나 다회용에 대한 오염을 방지하기 위하여 보존제를 함유해야 한다.
안과용 용도를 위하여, 용액 또는 약제는 흔히 주된 비히클로서 생리적 식염 용액을 이용해서 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적당한 완충계로 안정적인 pH에서 유지되어야 한다. 제형은 또한 통상의 약제학적으로 허용 가능한 보존제, 안정제 및 계면 활성제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 보존제는, 염화벤잘코늄, PHMB, 클로로뷰탄올, 티메로살, 페닐머큐릭, 아세테이트 및 페닐머큐릭 나이트레이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 유용한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈(Tween) 80이다. 마찬가지로, 각종 유용한 비히클은 본 명세서에 개시된 안과용 제제에서 이용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
긴장성 조정제는 편의적으로 혹은 필요에 따라서 첨가될 수도 있다. 이들은 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글라이세린, 또는, 기타 임의의 적합한 안구용으로 허용 가능한 긴장성 조정제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
얻어지는 제제가 안구용으로 허용 가능한 한 다양한 완충제와 pH를 조절하는 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물을 위하여, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 인산염 완충제 및 붕산염 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 필요하다면 이들 제제의 pH 조절에 사용할 수 있다.
유사한 방식에서, 안구용으로 허용 가능한 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 뷰틸화 히드록시아니솔 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
안구 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데트산 이나트륨이지만, 기타 킬레이트제도 이것 대신에 또는 이와 함께 이용될 수 있다.
국소 용도를 위하여, 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는, 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 보존계 및 피부연화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은, 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용 가능한 희석제에 용해되거나 분산되어 있을 수 있다. 원하는 pH를 달성하기 위하여 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트롬, HCl, 시트르산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 최종 조성물의 pH 범위는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7이다. 항산화제 부형제는 아황산수소나트륨, 아세톤 아황산수소나트륨, 폼알데하이드 나트륨, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥 내 조성물에서 확인되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 인산 나트륨 또는 인산 칼륨, 시트르산, 타타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨, 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 또한 허용 가능한 부형제는, 문헌들[Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332](이들 둘 다는 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다. 항균제는 또한, 페닐머큐릭 나이트레이트, 티머로살, 화 벤제토늄, 염화 벤잘코늄, 페놀, 크레솔 및 클로로뷰탄올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 정균 또는 정진균 용액을 만들기 위해 포함될 수 있다.
정맥내 투여용의 조성물은 투여 직전에 케어기버(caregiver)에 멸균수, 식염수 또는 수중 덱스트로스 등과 같은 적절한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 제공될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 비경구적으로 투여될 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 투여 직전에 더욱 희석되는 용액으로 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물과 다른 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 실시형태에 있어서, 이 조합물은 혼합물로서 케어기버에 제공되거나, 또는 케어기버는 투여 전에 두 제제를 혼합할 수 있거나 또는 두 제제를 개별적으로 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 따라 좌우되며; 적절한 용량의 선택은 충분히 당업자의 지식 범위 내이다.
본 명세서에 기재된 몇몇 보론산 유도체는 이량체, 삼량체 또는 사량체 등과 같은 올리고머를 형성할 수 있다. 보론산 유도체가 이러한 올리고머를 형성하는 것을 방지하기 위하여, 몇몇 실시형태는, 올리고머의 형성을 방지하거나 제한하는 부형제가 포함되는 약제학적 조성물들을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 부형제는 단당류 또는 단당류 유도체일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 부형제는 메글루민이다. 기타 부형제는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris), L-라이신 및 피리딘-2-메탄올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물과 단당류 또는 단당류 유도체 간에 형성된 화학적 복합체를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 두 성분 간의 상호작용은 화학식 (I)의 화합물의 안정성 및/또는 용해도를 증가시키는 것을 돕는다.
더욱 일반적으로, 몇몇 실시형태에 있어서, 단당류 또는 단당류 유도체는 보로네이트 모이어티를 함유하는 임의의 화합물과 화학적 복합체를 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보로네이트 모이어티를 함유하는 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물 등과 같은 본 명세서에 기재된 보론산 유도체일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 보로네이트 모이어티를 함유하는 화합물은 임의의 기타 보로네이트 함유 화합물, 예를 들어, 공지의 보로네이트-함유 약제학적 제제일 수 있다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 안정적인 복합체를 형성하는데 이용되는 단당류 또는 단당류 유도체는 메글루민일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물 중의 메글루민의 내포는 약제학적 투여를 위하여 요망되는 pH 범위에서 올리고머의 형성을 방지하거나 저감시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9, 약 6 내지 8, 약 6 내지 약 7.5, 약 7.1 내지 약 7.3, 또는 약 7.1 내지 약 7.2의 범위 내일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 7.0 내지 7.3의 범위 내일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7 및 7.8일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 7.1일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 pH는 약 7.2일 수 있다.
단량체 형태로 존재하는 보론산 유도체의 양은 조성물 중의 용액의 pH, 포함된 올리고머-방지 부형제 및 부형제의 양에 따라 다를 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단량체 형태의 비율은, 조성물 중의 보론산 유도체의 총량에 기초하여, 85 중량% 초과, 88 중량% 초과, 90 중량% 초과, 92 중량% 초과, 95 중량% 초과, 97 중량% 초과일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단량체 형태의 비율은, 조성물 중의 보론산 유도체의 총량에 기초하여, 96중량% 초과일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단량체 형태의 비율은, 조성물 중의 보론산 유도체의 총량에 기초하여, 97 중량% 초과일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 화합물 및 조성물로 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 방법은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는, 동물, 예컨대, 포유동물(인간을 포함함)일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 박테리아 감염은 본 명세서에 기재된 박테리아를 포함한다. 이상의 내용으로부터 이해되는 바와 같이, 박테리아 감염을 치료하는 방법은 그러한 위험이 있는 대상체에서 박테리아 감염을 예방하는 방법을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 인간이다.
추가의 실시형태는 화합물들의 조합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 조합물은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 추가적인 약물을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물을 추가적인 약물과 함께 공동 투여하는 것을 포함한다. "공동-투여"란, 둘 이상의 제제가 이들이 실제로 언제 혹은 어떻게 투여되는지와 무관하게 동일한 시간에 환자의 혈류에서 발견될 수 있는 것을 의미한다. 일 실시형태에 있어서, 제제들은 동시에 투여된다. 이러한 일 실시형태에 있어서, 조합(혹은 병용) 투여는 단일 용량 형태로 제제들을 조합함으로써 달성된다. 다른 실시형태에 있어서, 제제들은 순차로 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 제제들은 동일한 경로, 예컨대, 경구를 통해서, 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 제제들은 상이한 경로를 통해서 투여되며, 즉, 하나는 경구로 투여되고 다른 하나는 정맥 내로 투여된다.
추가적인 약물의 예는 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 및 항알러지제를 포함한다.
바람직한 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 항세균제, 예컨대, β-락탐과의 조합물을 포함한다. 이러한 β-락탐의 예는 아목시실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin)(예컨대, 피밤피실린(Pivampicillin), 헥타실린(Hetacillin), 바캄피실린(Bacampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), 탈람피실린(Talampicillin)), 에피실린(Epicillin), 카베니실린(Carbenicillin)(카린다실린(Carindacillin)), 티카실린(Ticarcillin), 테모실린(Temocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 피페라실린(Piperacillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 메실리남(Mecillinam)(피브메실리남(Pivmecillinam)), 설베니실린(Sulbenicillin), 벤질페니실린(G), 클로메토실린(Clometocillin), 벤자틴 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린(Azidocillin), 페나메실린(Penamecillin), 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린(Propicillin), 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린(Pheneticillin), 클록사실린(Cloxacillin)(예컨대, 디클록사실린(Dicloxacillin), 플루클록사실린(Flucloxacillin)), 옥사실린(Oxacillin), 메티실린(Methicillin), 나프실린(Nafcillin), 파로페넴(Faropenem), 바이아페넴(Biapenem), 도리페넴(Doripenem), 에르타페넴, 이미페넴(Imipenem), 메로페넴(Meropenem), 파니페넴(Panipenem), 세파졸린(Cefazolin), 세파세트릴(Cefacetrile), 세파드록실(Cefadroxil), 세팔렉신(Cefalexin), 세팔로글라이신(Cefaloglycin), 세팔로늄(Cefalonium), 세팔로리딘(Cefaloridine), 세팔로틴(Cefalotin), 세파피린(Cefapirin), 세파트리진(Cefatrizine), 세파제돈(Cefazedone), 세파자플루르(Cefazaflur), 세프라딘(Cefradine), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프테졸(Ceftezole), 세프타지딤(Ceftazidime), 세파클로르(Cefaclor), 세파만돌(Cefamandole), 세프미녹스(Cefminox), 세포니시드(Cefonicid), 세포라나이드(Ceforanide), 세포티암(Cefotiam), 세프프로질(Cefprozil), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세푸록심(Cefuroxime), 세푸조남(Cefuzonam), 세폭시틴(Cefoxitin), 세포테탄(Cefotetan), 세프메타졸(Cefmetazole), 로라카베프(Loracarbef), 세픽심(Cefixime), 세프타지딤(Ceftazidime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록심(Cefdaloxime), 세프디니어(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세페타메트(Cefetamet), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프피라마이드(Cefpiramide), 세프포독심(Cefpodoxime), 세프술로딘(Cefsulodin), 세프테람(Cefteram), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티올렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime), 플로목세프(Flomoxef), 라타목세프(Latamoxef), 세페핌(Cefepime), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), 세프티오푸르(Ceftiofur), 세프퀴놈(Cefquinome), 세포벡신(Cefovecin), 아즈트레오남(Aztreonam), 티게모남(Tigemonam) 및 카루모남(Carumonam)을 포함한다.
바람직한 실시형태는 세프타지딤, 바이아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴 테비페넴, 아파페넴, 및 파니페넴 등과 같은 β-락탐을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, β-락탐은 테비페넴 또는 아파페넴일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, β-락탐은 테비페넴일 수 있다.
추가의 바람직한 실시형태는 아즈트레오남, 티게모남 및 카루모남 등과 같은 β-락탐을 포함한다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물과 추가적인 제제와의 조합을 포함하되, 여기서 추가적인 제제는 모노박탐을 포함한다. 모노박탐의 예는 아즈트레오남, 티게모남, 노카디신 A, 카루모남, 및 탭톡신을 포함한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물은 A, C 또는 D 부류의 베타-락타마제 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적인 제제와의 공동 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물과 추가적인 제제와의 조합을 포함하되, 여기서 추가적인 제제는 B 부류의 베타 락타마제 저해제를 포함한다. B 부류의 베타 락타마제 저해제의 예는 ME1071을 포함한다(Yoshikazu Ishii et al, "I n Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-β-Lactamase Inhibitor, against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosClinical Isolates." Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.01397-09 (July 2010)). 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적인 제제와의 공동 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물과 추가적인 제제와의 조합을 포함하되, 여기서 추가적인 제제는 A, B, C, 또는 D 부류의 베타 락타마제 저해제를 포함하는 1종 이상의 제제를 포함한다. 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적인 제제와의 공동 투여를 포함한다.
적응증
상기 화합물 및 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 박테리아 감염을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 박테리아 감염은 광범위 박테리아를 포함할 수 있다. 유기체의 예는 그람 양성 박테리아, 그람 음성 박테리아, 호기성 및 혐기성 박테리아, 예컨대, 스타필로코커스(Staphylococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 사르시나(Sarcina), 에셰리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클레브시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 마이코박테륨(Mycobacterium), 프로테우스(Proteus), 캄필로박터(Campylobacter), 시트로박터(Citrobacter), 니세리아(Nisseria), 바실러스(Baccillus), 박테로이데스(Bacteroides), 펩토코커스(Peptococcus), 클로스트리듐(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 헤모필루스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella) 및 기타 유기체를 포함한다.
박테리아 감염의 더 많은 예는 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 에어로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아티이(Providencia stuartii), 아시테토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 해몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis), 보데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스퇴렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스퇴렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타할리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 나이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 킨젤라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 호몰로지군(Bacteroides 3452A homology group), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란치니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 마이코박테륨 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테륨 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테륨 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박터 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이쿠스 아종. 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp . hyicus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코커스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)를 포함한다.
이하의 실시예들은 본 발명을 더욱 기술할 것이지만, 단지 예시의 목적을 위하여 이용될 뿐, 제한으로 간주해서는 안 된다.
실시예들
실시예
1: (R)-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
1
)
단계 1: 화합물 1B의 합성
THF(400㎖) 중 화합물 1A(100g, 0.657㏖)의 용액에 Boc2O(573g, 2.63㏖), DMAP(24g, 0.197㏖) 및 tBuOH(800㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반 후에 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 1B(85.9g, 수율 42.5%)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 1C의 합성
CCl4(400㎖) 중 화합물 1B(44.3g, 144 m㏖) 및 NBS(28.1g, 158 m㏖)의 용액에 BPO(3.5g, 14.4 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 환류시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, 그 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 핵산으로 재결정화시켜 표제의 화합물 1C(32.0g, 수율 57.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 화합물 1D의 합성
다이옥산(500㎖) 중 화합물 1C(47.5g, 123 m㏖), 비스(피난다이올라토)다이보론(39.9g, 112 m㏖), KOAc(32.9g, 336 m㏖) 및 PdCl2(dppf)(4.5g, 5.6 m㏖)의 혼합물을 3회 탈기시키고 질소로 플러싱하였다. 이 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 교반하였다. 건조 상태로 농축 후, 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 1D(40g, 수율 59%)를 약간 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 화합물 1E의 합성
-100℃에서 THF(160㎖) 중 CH2Cl2(4.2㎖, 65.8 m㏖)의 용액에 헥산 중 2.5M n-뷰틸 리튬(18.4㎖, 46.0 m㏖)을, -90℃ 이하의 온도를 유지하면서 질소 하에 플라스크 내벽 아래쪽으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -100℃에서 더욱 30분 동안 교반하고 나서, -90℃에서 THF(30㎖) 중 단계 3으로부터의 화합물 1D(16.0g, 32.9 m㏖)를 첨가하고 이 반응물을 실온까지 가온시키고 여기서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 건조 상태로 직접 농축시키고, 크로마토그래피 처리(100% 헥산~20% EtOAc-헥산)하여 표제의 화합물 1E(15.0g, 수율 85%)를 약간 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 1F의 합성
DCM(1.5㎖) 중 화합물 1E(113㎎, 0.21 m㏖) 및 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸(32㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(42㎎, 0.42 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응물을 DCM으로 희석시키고, 묽은 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 농축 후, 표제의 화합물 1F(132㎎)를 약간 황색 오일로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: (R)-3-(1,3,4-티아다이아졸-2-일티오)-2-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산(1)의 합성
TFA(6㎖)와 트라이에틸실란(1㎖)의 혼합물에 화합물 1F(127㎎, 조질물)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취-HPLC에 의해 정제시켜 1(43.2㎎)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 7.76 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8.0, 8.0 Hz), 3.80 - 3.90 (m, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J = 2.8, 16 Hz).
(C11H9BN2O4S2)에 대해 계산된 MS: 308
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 309
MS(ESI, -) 확인치: (M+H2O-1): 325
실시예
2: (R)-3-(4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일티오
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
2
)
(R)-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일티오)-2-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산(2)은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (bs, 1H), 7.73 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 7.6, 7.6 Hz), 3.82 (s, 1H), 3.22 (dd, 1 H, J = 5.2, 15.6 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 2.8, 15.6 Hz).
(C11H10BN3O4S)에 대해 계산된 MS: 291
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 292
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 290
실시예
3: (R)-3-(2-아미노-2-
옥소에틸티오
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-벤
조[e][1,2]옥사보
리닌-8-
카복실산
(
3
)
(R)-3-(2-아미노-2-옥소에틸티오)-2-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산(3)은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 2-머캅토아세트아마이드로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.30 (m, 1 H), 6.90 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.0 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 5.2, 15.6 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 7.6, 15.6 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 5.2, 7.6 Hz).
(C11H12BNO5S)에 대해 계산된 MS: 281
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 282
MS(ESI, -) 확인치: (M -1): 280
실시예
4: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2-
하이드록시
-3,4-다
이하이
드로-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
4
)
(R)-3-(5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-일티오)-2-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산(4)은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 7.6, 7.6 Hz), 3.69 (S, 1H), 3.23 (dd, 1H, J = 5.6, 16 Hz), 3.02 (d, 1H, J = 16 Hz).
(C11H10BN3O4S2)에 대해 계산된 MS: 323
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 324
MS(ESI, -) 확인치: (M -1): 322
실시예
5: (R)-2-
하이드록시
-3-(1-
메틸
-1H-
테트라졸
-5-
일티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
5
)
화합물 5는 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 1-메틸-1H-테트라졸-5-티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 - 7.78 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 1 H), 6.78 - 6.90 (m, 1 H), 3.82 - 3.88 (m, 4H), 3.08 - 3.20 (m, 2H).
(C11H11BN4O4S)에 대해 계산된 MS: 306
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 307
MS(ESI, -) 확인치: (M+H2O -1): 323
실시예
6: (R)-2-
하이드록시
-3-(
페닐티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
6
)
화합물 6은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 벤젠티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 - 7.81 (m, 1 H), 7.07 - 7.42 (m, 4 H), 6.75 - 6.95 (m, 2 H), 2.72 - 3.24 (m, 3H).
(C15H13BO4S)에 대해 계산된 MS: 300
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 301
MS(ESI, -) 확인치: (M+H2O -1): 317
실시예
7: (R)-3-(5-
아세트아미도
-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
7
)
화합물 7은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 N-(5-머캅토-1,3,4-티아다이아졸-2-일)아세트아마이드로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 7.6, 7.6 Hz), 3.76 (s, 1H), 3.03 - 3.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
(C13H12BN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 365
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 366
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 364
실시예
8: (R)-2-
하이드록시
-3-(피리딘-3-
일티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
8
)
화합물 8은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 피리딘-3-티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 - 8.80 (m, 3 H), 7.55 - 7.70 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 1 H), 6.74 - 6.85 (m, 1H), 2.48 - 3.16 (m, 3H).
(C14H12BNO4S)에 대해 계산된 MS: 301
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 302
MS(ESI, -) 확인치: (M+H2O-1): 318
실시예
9: (R)-3-(3-아미노-3-
옥소프로필티오
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
9
)
화합물 9는 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 3-머캅토프로판아마이드로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 2.40 - 3.10 (m, 7H).
(C12H14BNO5S)에 대해 계산된 MS: 295
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 296
MS(ESI, -) 확인치: (M -1): 294
실시예
10: (R)-2-
하이드록시
-3-(1-
이미노에틸티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
10
)
화합물 10은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 티오아세트아마이드로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.0 (bs, 1H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8.0, 8.0 Hz), 3.30 (s, 1H), 2.90 - 3.12 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
(C11H12BNO4S)에 대해 계산된 MS: 265
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 266
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 264
실시예
11: (R)-2-
하이드록시
-3-(티아졸-2-
일티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
11
)
화합물 11은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 티아졸-2-티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, 0.5 H, J = 4.0 Hz), 7.60 - 7.65 (m, 1.5H), 4.78 - 7.50 (m, 1H), 7.23 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.84 (dd, 1 H, J = 8.0, 16.0 Hz), 3.79 - 3.90 (m, 1H), 3.15 - 3.36 (m, 1H), 2.89 - 2. 95 (m, 1H).
(C12H10BNO4S2)에 대해 계산된 MS: 307
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 308
MS(ESI, -) 확인치: (M-H2O-1): 290
실시예
12: (R)-3-(1H-1,2,3-
트라이아졸
-4-
일티오
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
12
)
화합물 12는 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 1H-1,2,3-트라이아졸-4-티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.78 (dd, 1 H, J = 0.8, 8.0 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 8.0, 8.0 Hz), 3.67 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 3.23 (dd, 1 H, J = 5.2, 15.2 Hz), 2.95 (dd, 1 H, J = 3.6, 15.2 Hz).
(C11H10BN3O4S)에 대해 계산된 MS: 291
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 292
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 290
실시예
13: (R)-3-(
벤질옥시
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
13
)
(R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카복실산(13)은, EP1550657에 기재된 바와 같은 절차로 벤질화된 생성물을 얻기 위하여, 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 벤질 알코올로 교체해서 실시예 1(단계 1 내지 5)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
최종 탈보호(단계 6)는 실시예 19의 단계 7에 기재된 절차에 따라서 아이소뷰틸 보론산에 의해 수행되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.05 - 7.37 (m, 6H), 6.84 (dd, 1 H, J = 4.0, 4.0 Hz), 4.26 - 4.60 (m, 2H), 3.55 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 2.94 - 3.05 (m, 2H).
(C16H15BO5)에 대해 계산된 MS: 298
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 299
실시예
14: (R)-3-(4-아미노-4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일티오
)-2-
하이드록시
-3,4-다
이하이
드로-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
14
)
화합물 14는 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.78 (dd, 1 H, J = 0.8, 8.0 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 8.0, 8.0 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 3.23 (dd, 1 H, J = 5.2, 15.2 Hz).
(C11H11BN4O4S)에 대해 계산된 MS: 306
MS(ESI, +) 확인치: (M +1): 307
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 305
실시예
15: (R)-2-
하이드록시
-3-(4-
메틸
-4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일티오
)-3,4-다
이하이
드로-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
15
)
화합물 15는 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H).
(C12H12BN3O4S)에 대해 계산된 MS: 305
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 306
실시예
16: (R)-2-
하이드록시
-3-(
메틸티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
16
)
화합물 16은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 메틸 티올로 교체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
(C10H11BO4S)에 대해 계산된 MS: 238
MS(ESI, -) 확인치: (2M-1): 475
실시예
17: (R)-2-
하이드록시
-3-
메톡시시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
17
)
화합물 17은 실시예 19의 단계 6에서처럼 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 메탄올로 교체해서 실시예 1에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다. 탈보호는실시예 19의 단계 7에 기재된 절차에 따라서 아이소뷰틸 보론산에 의해 수행하였다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.95 - 3.20 (m, 2H).
(C10H11BO5)에 대해 계산된 MS: 222
MS(ESI, -) 확인치: (2M-1): 443
실시예
18: (R)-3-(
아제티딘
-3-
일옥시
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-벤조[
e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
18
)
화합물 18은 실시예 19의 단계 6에서처럼 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 N-Boc-3-하이드록시-아제티딘으로 교체해서 실시예 1에 기재된 마찬가지 절차에 따라서 제조하였다. 탈보호는 실시예 19의 단계 7에 기재된 절차에 따라서 아이소뷰틸 보론산에 의해 수행하였다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.32 - 7.34 (m, 1H), 6.77 - 6.89 (m, 1H), 3.70 - 4.70 (m, 6H), 2.90 - 3.20 (m, 2H).
(C12H14BNO5)에 대해 계산된 MS: 263
MS(ESI, -) 확인치: (2M-1): 525
실시예
19: (R)-7-
플루오로
-2-
하이드록시
-3-
메톡시시
-3,4-
다이하이드로
-2H-벤조[
e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
19
)
단계 1: 19B의 합성
실온에서 DCM(300㎖) 중 2-브로모-5-플루오로페놀(19A)(13.5g, 71 m㏖) 및 Boc2O(18.5g, 85 m㏖)의 용액에 DMAP(439㎎, 3.6 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시키고 나서, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 19B(20.1g, 97%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 1.56 (s, 9H).
단계 2: 19C의 합성
-78℃에서 THF(150㎖) 중 화합물 19B(21.7g, 74.6 m㏖)의 용액에 새롭게 제조한 LDA 용액(140㎖, 82.1 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 서서히 가온시키고, 1N HCl(수성, 200㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 화합물 19C(17.9g, 83%)를 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.23 (s, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 1.61 (s, 9H).
단계 3: 19D의 합성
실온에서 DCM(200㎖) 중 화합물 19C(17.99g, 62 m㏖) 및 Boc2O(20.2g, 92.7 m㏖)의 용액에 DMAP(400㎎, 3.1 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 19D(19.1g, 79%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 1.56 (s, 9H),9, 1.52 (s, 9H).
단계 4: 19F의 합성
무수 THF(60㎖) 중 Zn 분말(10.8g, 166 m㏖)과 화합물 19E(WO2013/56163)(362㎎, 1.3 m㏖)의 혼합물에 DIBAL-H(2㎖, 3 m㏖, 톨루엔 중 1.5M)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 나서, 이 혼합물에 무수 THF(60㎖) 중 추가의 화합물 19E(17.7g, 65 m㏖)를 20분에 걸쳐서 적가 방식으로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고 나서 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 상층의 깨끗한 용액을 THF(60㎖) 중 화합물 19D(17.3g, 44 m㏖)와 Pd(t-Bu3P)2(558㎎, 1.1 m㏖)의 혼합물로 옮기고, 이 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 표제의 화합물 19F(18.5g, 83%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.39 (m, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 4.25-4.27 (m, 1 H), 2.26-2.32 (m, 1 H), 2.20 (m, 3 H), 2.00-2.03 (m, 1 H), 1.81-1.88 (m, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 1.54 (s, 9 H), 1.38 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.16-1.19 (d, 1 H), 0.82 (s, 3 H).
단계 5: 19G의 합성
-100℃에서 무수 THF(400㎖) 중 DCM(4.73㎖, 73.4 m㏖)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 21㎖, 51.2 m㏖)를 1시간에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고 나서, 이 혼합물에 무수 THF(100㎖) 중 화합물 19F(18.5g, 36.7 m㏖)의 용액을 -100℃에서 30분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온 후, 실온에서 하룻밤 교반하고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 19G(16.3g, 80%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.39 (m, 1 H), 6.92-6.96 (m, 1 H), 4.35-4.37 (m, 1 H), 3.61-3.65 (m, 1 H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 2.94-3.00 (m, 1 H), 2.33-2.36 (m, 1 H), 2.30-2.31 (m, 1 H), 2.18-2.20 (m, 1 H), 1.89-1.93 (m, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 1.54 (s, 9 H), 1.38 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.08 (d, 1H), 0.82 (s, 3 H).
단계 6: 19H의 합성
DMF(6㎖) 중 화합물 19G(490㎎, 0.89 m㏖)의 용액에 MeOH(43㎎, 1.33 m㏖)를 첨가하고 나서 K2CO3(490㎎, 3.55 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반 후 EtOAc/헥산을 희석하고 포화 NH4Cl 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조 상태로 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산~20% EtOAc-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 19H(250㎎, 수율 51%)를 약간 황색 오일로서 얻었다.
(C29H42BFO8)에 대해 계산된 MS: 548
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 549
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 547
단계 7: 19의 합성
THF(2㎖) 중 화합물 19H(240㎎, 0.44 m㏖)의 용액에 아이소뷰틸보론산(89㎎, 0.88 m㏖)에 이어서, 진한 HCl(2㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(C18, 이동상들로서의 아세토나이트릴 및 물, 0.1% 폼산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 19(50㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.92 (m, 2H).
(C10H10BFO5)에 대해 계산된 MS: 240
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 241
실시예
20 : (R)-3-(4-아미노-4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일티오
)-7-
플루오로
-2-하이드록시-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
20
)
화합물 (20)은 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 이용해서 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 화합물 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.94(dd, 1H).
(C11H10BFN4O4S)에 대해 계산된 MS: 324
MS(ESI, -) 확인치: (M -1): 323
실시예
21: (R)-(
아이소프로폭시카보닐옥시
)
메틸
2-
하이드록시
-3-(4-
메틸
-4H-1,2,4-트라이아졸-3-
일티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카
복실레이트(
21
)
DMF(5㎖) 중 산 15(0.5 m㏖)의 용액에 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트(1 m㏖)를 첨가하고 나서 K2CO3(0.75 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(C18, 이동상들로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% 폼산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.89 (dd, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 1.28 (d, 6H).
(C17H20BN3O7S)에 대해 계산된 MS: 421
MS(ESI, +) 확인치: (M +Na): 444
실시예
22: 3-(2-아미노-2-
옥소에틸
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
22
)
단계 1: 화합물 22B의 합성
TFAA(225㎖)와 TFA(370㎖)의 혼합물에 화합물 22A(45g, 292 m㏖)를 -10℃에서 서서히 첨가하고 나서, TFA(77㎖) 중 아세톤(60g, 1.03 m㏖)을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. -4℃에서 3시간 동안 교반 후, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 2일 동안 교반 후, 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/DCM, v/v/v, 20/1/20)를 실시하여 표제의 화합물 22B(28g, 수율 49%)를 약간 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 22C의 합성
-78℃에서 다이클로로메탄(300㎖) 중 화합물 22B(28g, 144.2 m㏖) 및 트라이에틸아민(73g, 721 m㏖)의 용액에 Tf2O(81.3g, 288.4 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 서서히 가온시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서 물로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조 상태로 농축 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/40)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 22C(44g, 94%)를 약간 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 1.78 (s, 6H).
단계 3: 화합물 22D의 합성
2-프로판올(150㎖) 중 화합물 22C(6.55g, 20 m㏖), 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(3.22g, 24 m㏖), 트라이에틸아민(5.6㎖, 40 m㏖) 및 PdCl2(dppf)(820㎎, 1 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 여과시키고(3회) 나서, 15시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/6 내지 1/3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 22D(4.1g, 75%)를 약간 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 1.77 (s, 6H).
단계 4: 화합물 22E의 합성
t-BuOH(160㎖)에 PdCl2(MeCN)2(130㎎, 0.5 m㏖) 및 1,4-벤조퀴논(2.5g, 23 m㏖)을 85℃에서 첨가하고 나서, 물(0.36㎖, 20 m㏖) 및 화합물 22D(4.1g, 20 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을, TLC가 22D의 소실을 나타낼 때까지 85℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/3 내지 1/2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 22E(3.15g, 70%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.73 (s, 1H), 1.72 (s, 6H).
단계 5: 화합물 22F의 합성
THF(40㎖) 중 화합물 22E(2.51g, 11.4 m㏖)의 용액에 (tert-뷰톡시카보닐메틸렌) 트라이페닐포스포란(5.15g, 13.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고 나서, 냉각 후 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/40 내지 1/20)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 22F(2.73g, 75%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.70 (d, 1H), 3.47 (dd, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
단계 6: 화합물 22G의 합성
THF(10㎖) 중 화합물 22F(2.0g, 6.3 m㏖)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(2.4g, 9.4 m㏖), 4-피콜린(58.7㎎, 0.63 m㏖)을 첨가하고 나서, 물(19㎖) 중 CuSO4(16㎎, 0.063 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/40 내지 1/20)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 22G(0.94g, 33%)를 황색 고체로서 제공하였다.
(C24H35BO7)에 대해 계산된 MS: 446
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 447
단계 7: 화합물 22H의 합성
THF(15㎖) 중 화합물 22G(720㎎, 1.6 m㏖) 및 (+)-피난다이올(412㎎, 2.4 m㏖)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/40 내지 1/20)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 22H(756㎎, 95%)를 황색 고체로서 제공하였다.
(C28H39BO7)에 대해 계산된 MS: 498
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 499
단계 8: 화합물 22I의 합성
DCM(10㎖) 중 화합물 22H(756㎎, 1.5 m㏖)의 용액에 TFA(10㎖, 90% 수성)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물은 황색 오일로서의 조질의 표제의 화합물 22I(749㎎)이며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(C24H31BO7)에 대해 계산된 MS: 442
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 443
단계 9: 화합물 22J의 합성
DMF(4.5㎖) 중 화합물 22I(100㎎, 0.23 m㏖)의 용액을 CDI(48㎎, 0.30 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 36℃에서 1시간 동안 교반하고 나서 실온으로 냉각시켰다. 암모니아 기체를 버블링시켰다. 실온에서 2시간 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/10 내지 1/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 22J(81㎎, 81%)를 황색 고체로서 제공하였다.
(C24H32BNO6)에 대해 계산된 MS: 441
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 442
단계 10: 화합물 22의 합성
화합물 22J(81㎎, 0.18 m㏖) 및 트라이에틸실란(0.7㎖)의 혼합물에 TFA(6.5㎖, 90% 수성)를 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고 나서 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 분취-HPLC(C18, 이동상들로서의 아세토나이트릴 및 물, 0.1% 폼산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 22(8.8㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 1.61 - 1.65 (m, 1H).
(C11H12BNO5)에 대해 계산된 MS: 249
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 250
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 248
실시예
23: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-7-
플루오로
-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
23
)
화합물 23은 2-아미노-5-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 이용해서 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 화합물 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (dd, 1 H), 6.61 (dd, 1H), 3.56, (s, 1H), 3.16 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1H).
(C11H9BFN3O4S2)에 대해 계산된 MS: 341
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 342
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 340
실시예
24: (R)-7-
플루오로
-2-
하이드록시
-3-(4-
메틸
-4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-일티오)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
24
)
화합물 24는 4-메틸-3-머캅토-1,2,4-트라이아졸을 이용해서 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 화합물 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.13 (dd, 1 H), 6.57 (dd, 1H), 3.78, (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.16 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1H).
(C12H11BFN3O4S)에 대해 계산된 MS: 323
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 324
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 322
실시예
25. (R)-3-(4-아미노-4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일티오
)-2-
하이드록시
-7-(메
틸티
오)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
25
)
단계 1: 화합물
25B
의 합성
DMF(500㎖) 중 화합물 25A(100g, 0.64㏖)와 알릴브로마이드(232g, 1.92㏖)의 혼합물에 K2CO3(265g, 1.92㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25B(162g)를 황색 아민으로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 25C의 합성
화합물 25B(162g, 0.64㏖)를 200℃까지 8시간 동안 질소 하에 가열하였다. 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/100)에 의해 표제의 화합물 25C(153g)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 화합물 25D의 합성
THF(1.2ℓ) 중 25C(153g, 0.64㏖)의 용액에 Pd(PPh3)4(22g, 19.2 m㏖) 및 몰폴린(557g, 6.4 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20~1/8)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25D를 약간 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.50 (bs, 1H), 7.45 - 7.70 (m, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 6.55 - 6.62 (m, 1H), 5.93 - 6.01 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 3.38 (s, 2H).
단계 4: 화합물 25E의 합성
THF(1.0ℓ) 중 화합물 25D(95g, 0.48㏖)의 용액에 Boc2O(418g, 1.92㏖), DMAP(2.9g, 24 m㏖) 및 tBuOH(1.0ℓ)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 하룻밤 교반한 후 진공 중 농축시켰다. 잔류물 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25E를 약간 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.26 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 5.85 - 5.90 (m, 1H), 5.05 - 5.11 (m, 2H), 3.30 (d, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 9H).
단계 5: 화합물
25F
의 합성
톨루엔(500㎖) 중 25E(109g, 0.31㏖) 및 PdCl2(MeCN)2(4.0g, 15.5 m㏖)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 농축 후, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25F를 무색 오일로서 얻었으며, 이것은 일부 Boc-공핍 부산물을 함유한다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.49 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.34 - 6.39 (m, 1H), 6.16 - 6.20 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 3.30 (d, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 9H).
단계 6: 화합물
25G
의 합성
MeOH(100㎖) 및 DCM(500㎖) 중 25F(27g, 77 m㏖, 일부 Boc-공핍 부산물을 함유함)의 용액에 밝은 청색이 나타날 때까지 -78℃에서 오존 가스(산소로부터 동일 용기 내에서 발생됨)를 버블링시켰다. 질소 가스를 그 내에 버블링시켜 청색을 제거하고 나서 Me2S(50㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온까지 서서히 가온시켰다. 농축 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/50~1/20)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25G(일부 Boc-공핍 부산물을 함유함)를 약간 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.57 (s, 9H).
단계 7: 화합물
25H
의 합성
DMF(150㎖) 중 25G(19g, 56 m㏖, 일부 Boc-공핍 부산물을 함유함)의 용액에 NaSMe(11.8g, 168 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 하룻밤 교반하고, 실온까지 냉각 후, 작은 부피로 농축시키고 나서, 1N HCl 용액으로 pH를 5로 조정하고, EtOAc로 추출 후, 물 및 염수로 세척하고, 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20~1/10)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25H를 약간 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.03 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
단계 8: 화합물 25I
의 합성
THF(50㎖) 중 화합물 25H(9.0g, 34 m㏖)의 용액에 Boc2O(7.4g, 34㏖), DMAP(210㎎, 1.7 m㏖) 및 tBuOH(50㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 하룻밤 교반한 후 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25I를 약간 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.61 (s, 9H).
단계 9: 화합물 25J의 합성
무수 THF(30㎖) 중 화합물 25I(2.95g, 8.0 m㏖)의 용액에 NaBH4(240㎎, 6.4 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 40분 동안 교반하고 나서 포화 NH4Cl 용액으로 반응중지시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고 진공 중 농축 후, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/20~1/5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25J(1.5g, 수율 51%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.61 (s, 9H).
단계 10: 화합물 25K의 합성
DCM(15㎖) 중 화합물 25J(1.5g, 4.0 m㏖)의 용액에 CBr4(1.99g, 6.0 m㏖)에 이어서, PPh3(1.57g, 6.0 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25K를 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.55 (s, 9H).
단계 11: 화합물 25L의 합성
다이옥산(10㎖) 중 화합물 25K(1.4g, 3.2 m㏖), 비스(피난다이올라토)다이보론(1.03g, 2.88 m㏖), PdCl2(dppf)(130㎎, 0.16 m㏖) 및 KOAc(940㎎, 9.6 m㏖)의 혼합물을 질소로 플러싱하고(3회), 이어서 100℃에서 10시간 동안 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/100)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25L을 약간 황색 오일로서 제공하였다.
(C28H41BO7S)에 대해 계산된 MS: 532
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 533
단계 12: 화합물 25M의 합성
-100℃에서 THF(20㎖) 중 CH2Cl2(0.18㎖, 2.9 m㏖)의 용액에 헥산 중 2.5M n-뷰틸 리튬(0.8㎖, 2.03 m㏖)을, -90℃ 이하의 온도를 유지하면서 질소 하에 플라스크 내벽 아래쪽으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -100℃에서 더욱 30분 동안 교반하고 나서 THF(10㎖) 중 화합물 25L(0.77g, 1.45 m㏖)을 -90℃에서 첨가하고, 그 후 이 반응물을 실온까지 가온시키고 이것을 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 건조 상태로 직접 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산~20% EtOAc-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 25M을 약간 황색 오일로서 얻었다.
(C29H42BClO7S)에 대해 계산된 MS: 580
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 581
화합물 (25)는 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 이용해서 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 화합물 25M으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.15 (d, 1 H), 6.81 (d, 1H), 3.74, (s, 1H), 3.18 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1H), 2.35 (s, 3H).
(C12H13BN4O4S2)에 대해 계산된 MS: 352
MS(ESI, +) 확인치: (M+1): 353
MS(ESI, -) 확인치: (M-1): 351
실시예
26: (R)-3-(4-아미노-4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일티오
)-2-
하이드록시
-7-메
톡
시-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
26
)
단계 1: 26B의 합성
0℃에서 CHCl3(1ℓ) 중 2,6-다이메톡시벤조산(26A)(50g, 0.275㏖)의 용액에 브로민(14.4㎖, 0.263㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 30시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 26B(32.5g, 48%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 26C의 합성
THF(200㎖) 중 화합물 26B(32.5g, 0.132㏖)의 용액에 Boc2O(114.7g, 0.526㏖), DMAP(4.8g, 0.04㏖) 및 tBuOH(400㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 신속하게 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트/헥산)을 통과시켜 대응하는 t-뷰틸 에스터를 제공하였다. DCM(300㎖) 중 이 에스터 및 Boc2O(17g, 0.078㏖)의 용액에 DMAP(475㎎, 3.89 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 26C(52.1g, 98%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 26D의 합성
무수 THF(100㎖) 중 Zn 분말(20g, 0.302㏖)과 화합물 19E(100㎎, 0.37 m㏖)의 혼합물에 DIBAL-H(2.45㎖, 6.05 m㏖, 톨루엔 중 1.5M)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 나서, 이 혼합물에 무수 THF(100㎖) 중 더욱 화합물 19E(33g, 0.121㏖)를 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서 실온에서 침강시켰다. 상부층의 맑은 용액을 THF(300㎖) 중 화합물 26C(20g, 50 m㏖)와 Pd(t-Bu3P)2(917㎎, 1.79 m㏖)의 혼합물에 실온에서 N2 하에 옮겼다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 26D(21g, 81%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 26E의 합성
무수 THF(200㎖) 중 다이클로로메탄(4.2㎖, 0.066㏖)의 용액에, n-뷰틸리튬(헥산 중 2.5M, 18.5㎖, 0.046㏖)을 내부 온도를 -90℃ 아래로 유지하면서 -100℃(액체 질소 및 메탄올로 냉각됨)에서 1시간에 걸쳐서 플라스크의 벽을 따라서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 -100℃에서 30분 동안 교반하고 나서 무수 THF(60㎖) 중 화합물 26D(17g, 0.033㏖)의 용액을 1시간에 걸쳐서 -100℃에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 6시간의 기간에 걸쳐서 서서히 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 26E(16.5g, 88%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 26G의 합성
화합물 26G는 단계 5의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(26F)로 대체하여 실시예 1의 단계 5에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
단계 6: 26의 합성
화합물 26은 실시예 1의 단계 6에 기재된 유사한 절차에 따라서 26G로부터 시작하여 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (dd, 2H), 2.63 (dd, 1H).
(C12H13BN4O5S)에 대해 계산된 MS: 336
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 337
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 335
실시예
27: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2-
하이드록시
-7-메톡시-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
27
)
화합물 27은, 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.85 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 2.85 (dd, 2H).
(C12H12BN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 353
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 354
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 352
실시예
28: (R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(4-
메틸
-4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-일티오)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
28
)
화합물 28은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H).
7.23 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H).
(C13H14BN3O5S)에 대해 계산된 MS: 335
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 336
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): N/A
실시예
29: (R)-2-
하이드록시
-3-(4-
메틸
-4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일티오
)-7-(
메틸티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
29
)
화합물 29는 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 대체한 이외에는 실시예 25에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.36 (d, 3H).
(C13H14BN3O4S2)에 대해 계산된 MS: 351
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 352
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): N/A
실시예
30: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2-
하이드록시
-7-(메
틸티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
30
)
화합물 30은 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 25에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.45 (s, 3H).
(C12H12BN3O4S3)에 대해 계산된 MS: 369
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 370
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 368
실시예
31: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2-
하이드록시
-7-메틸-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
31
)
단계 1: 31C의 합성
벤젠(500㎖) 중 화합물 31A(84g, 1.198㏖) 및 화합물 31B(87.5g, 1.198㏖)의 용액에 실온에서 2시간 동안 N2 하에 교반하고, 이어서 H2O 형성이 중지될 때까지(대략 2시간) 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)에서 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(500㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시키고 잔사를 증류시켜 화합물 31C(45.76g, 30%)를 제공하였다.
단계 2: 31E의 합성
벤젠(800㎖) 중 화합물 31C(45.76g, 0.366㏖) 및 화합물 31D(42.47g, 0.366㏖)의 용액에 TsOH(1.39g, 7.322 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 물(500㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 여과시키고 나서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 31E(20g, 32.5%)를 제공하였다.
단계 3: 31F의 합성
AcOH(100㎖) 중 화합물 31E(20g, 119.048 m㏖)의 용액에 Br2를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 N2 하 교반하고, 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 증류에 의해 정제시켜 화합물 31F(20.3g, 70%)를 제공하였다.
단계 4: 31G의 합성
DCM(200㎖) 중 화합물 31F(20g, 81.6 m㏖) 및 Boc2O(17.8g, 81.6 m㏖)의 용액에 DMAP(500㎎, 4.1 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 31G(22g, 78%)를 제공하였다.
단계 5: 31H의 합성
THF(20㎖) 중 31G(1.5g, 4.35 m㏖) 및 Pd(PtBu3)2(66.7㎎, 0.13 m㏖)의 용액에 19E의 아연 시약(실시예 19의 단계 4에서처럼 신선하게 제조됨)(5.65 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 31H(0.82g, 40.2%)를 제공하였다.
단계 6: 31I 의 합성
액체 질소로 냉각된 -100℃에서의 3구 플라스크에서 무수 THF(20㎖) 및 메탄올 중 다이클로로메탄(0.304g, 3.58 m㏖)의 용액에 n-뷰틸리튬(1㎖, 2.5 m㏖)을, 플라스크의 내부 온도를 -90℃ 아래로 유지하면서, 0.5시간에 걸쳐서 플라스크의 내벽을 통해서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 -100℃에서 무수 THF(10㎖) 중 화합물 31H(0.82g, 1.79 m㏖)의 용액을 0,5시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 용매를 건조 상태로 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(PE: EA, 5:1)에 의해 정제시켜 화합물 31I(0.74g, 81.6%)를 제공하였다.
단계 7: 31K의 합성
DCM/DMF(5㎖/2㎖) 중 화합물 31I(0.3g, 0.59 m㏖) 및 화합물 31J(0.12㎎, 0.889 m㏖)의 용액에 TEA(0.12㎎, 1.19 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 3㎖로 증발시키고, EA로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 31K(0.35g, 97.8%)를 제공하였다.
단계 8: 31의 합성
6N HCl/다이옥산(3㎖/2㎖) 중 화합물 31K(200㎎)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 건조 상태로 증발시키고 분취-HPLC에 의해 정제시켜 31(5.6㎎)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.04 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.37 (m, 3H).
(C12H12BN3O4S2)에 대해 계산된 MS: 337
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 338
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 336
실시예
32: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2-
하이드록시
-5,7-다이메
톡시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
32
)
단계 1: 32B(Can. J. Chem., 1989, 67, 335-344)의 합성
DCM(50㎖) 중 화합물 32A(5g, 32.4 m㏖)의 용액에 DCM(20㎖) 중 Br2(10.4g, 64.8 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 이어서 물(20㎖) 중 Na2S2O3(5.1g, 32.4 m㏖)의 용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 화합물 32B(10g, 99%)를 제공하였다.
단계 2: 32C의 합성
DCM(100㎖) 중 화합물 32B(10g, 32.15 m㏖) 및 Boc2O(7g, 32.15 m㏖)의 용액에 DMAP(196㎎, 1.61 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 32C(7.1g, 65.3%)를 제공하였다.
단계 3: 32D의 합성
무수 THF(100㎖) 중 화합물 32C(6.85g, 16.63 m㏖)의 용액에 n-BuLi(6.65㎖, 16.63 m㏖)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 나서, 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 0.5N HCl(50mL) 및 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 여과시키고, 농축시켜화합물 32D(5.5g, 99%)를 제공하였다.
단계 4: 32E의 합성
DCM(100㎖) 중 화합물 32D(5.5g, 16.6 m㏖) 및 Boc2O(5.4g, 24.8 m㏖)의 용액에 DMAP(202㎎, 1.66 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 32E(6.2g, 85.6%)를 제공하였다.
단계 5: 32F의 합성
THF(50㎖) 중 화합물 32E 및 Pd(PtBu3)2(40㎎, 0.45 m㏖)의 용액에 19E의 아연 시약(실시예 19의 단계 4에서와 같이 제조됨)(25.5 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 32F(7.2g, 78.3%)를 제공하였다.
단계 6: 32G의 합성
액체 질소로 냉각된 -100℃에서의 3구 플라스크에서 무수 THF(50㎖) 및 메탄올 중 다이클로로메탄(1.1g, 12.7 m㏖)의 용액에 n-뷰틸리튬(3.6㎖, 8.88 m㏖)을, 플라스크의 내부 온도를 -90℃ 아래로 유지하면서, 0,5시간에 걸쳐서 플라스크의 벽을 통해서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 -100℃에서 무수 THF(10㎖) 중 화합물 32F(3g, 6.34 m㏖)의 용액에 0.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 용매를 건조 상태로 증발시키고 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA, 5:1)에 의해 정제시켜 화합물 32G(2.4g, 72.7%)를 제공하였다.
단계 7: 32H의 합성
DCM/DMF(10㎖/3㎖) 중 화합물 32G(1.2g, 2.3 m㏖) 및 화합물 31J (367㎎, 2.8 m㏖)의 용액에 TEA(349㎎, 3.5 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 농축시켰다. 이 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 32H(210㎎, 16.5%)를 제공하였다.
단계 8: 32의 합성
TFA(90%)/TES(5㎖/1㎖) 중 화합물 32H(210㎎)의 용액에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 건조 상태로 증발시키고 분취-HPLC에 의해 정제시켜 32(32㎎, 25.4%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ.6.26 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.75 (dd, 1H).
(C13H14BN3O6S2)에 대해 계산된 MS: 383
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 384
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 382
실시예
33: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-5,7-다이플
루오로
-2-하
이드록
시-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
33
)
화합물 33은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 2,4-다이플루오로-6-하이드록시벤조산(WO 2009129938)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.55 (t, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H).
(C11H8BF2N3O4S2)에 대해 계산된 MS: 359
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 360
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 358
실시예
34: (3R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2-
하이드록시
-7-(메
틸설피
닐)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
34
)
단계 1: 34A의 합성
실온에서 DCM(100㎖) 중 화합물 25M(실시예 25로부터)(2.5g, 4.69 m㏖)의 용액에 옥손(14.4g, 46.94 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 35℃에서 48시간 동안 교반하고 나서, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 34A(1g, 38.9%)를 제공하였다.
단계 2: 34B의 합성
실온에서 DCM/DMF(2㎖/1㎖) 중 화합물 34A(210㎎, 0.35 m㏖) 및 화합물 31J(71㎎, 0.53 m㏖)의 용액에 TEA(70㎎, 0.7 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 1㎖로 증발시키고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 여과시키고, 건조 상태로 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 34B(150㎎, 61.5%)를 제공하였다.
단계 3: 34B의 합성
90% 수성 TFA(3㎖) 중 화합물 34B(150㎎)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 건조 상태로 증발시키고 분취-HPLC에 의해 정제시켜 34(18㎎, 21.7%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.82 (dd, 3H).
(C12H12BN3O5S3)에 대해 계산된 MS: 385
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 386
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 384
실시예
35: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2-
하이드록시
-7-(메
톡시메틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
35
)
단계 1: 35A의 합성
실온에서 CCl4(100㎖) 중 화합물 31G(1.1g, 3.19 m㏖) 및 BPO(0.077g, 0.319 m㏖)의 용액에 NBS(0.851g, 4.78 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 35A(1.3g, 97%)를 제공하였다.
단계 2: 35B의 합성
MeOH(10㎖) 중 화합물 35A(1.3g, 3.081 m㏖) 및 MeONa(199㎎, 3.697 m㏖)의 용액에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 건조 상태로 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 35B(700㎎, 60.9%)를 제공하였다.
단계 3: 35C의 합성
THF(20㎖) 중 화합물 35B(0.7g, 2.01 m㏖) 및 Pd(PtBu3)2(61.5㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 19E의 아연 시약(실시예 19의 단계 4에서처럼 신선하게 제조됨)(3.01 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시키고. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 35C(600㎎, 61.2%)를 첨가하였다.
단계 4: 35D의 합성
액체 질소로 냉각된 -100℃에서의 3구 플라스크에서 무수 THF(10㎖) 및 메탄올 중 다이클로로메탄(0.209g, 2.46 m㏖)의 용액에, n-뷰틸리튬(0.74㎖, 1.84 m㏖)을, 플라스크의 내부 온도를 -90℃ 아래로 유지하면서 0.5시간에 걸쳐서 플라스크의 벽을 통해서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 -100℃에서 무수 THF(10㎖) 중 화합물 35C(0.6g, 1.23 m㏖)의 용액에 0.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 용매를 건조 상태로 증발시키고 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA, 5:1)에 의해 정제시켜 화합물 35D(530㎎, 80.3%)를 제공하였다.
단계 5: 35E의 합성
DCM/DMF(10㎖/5㎖) 중 화합물 35D(520㎎, 0.97 m㏖) 및 화합물 31J(193.5㎎, 1.45 m㏖)의 용액에 TEA(0.3㎖, 1.94 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 3㎖로 증발시켰다. 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고 NaSO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 건조시키고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 35E(600㎎, 97.7%)를 제공하였다.
단계 6: 35의 합성
6N HCl/다이옥산(4㎖/2㎖) 중 화합물 35E(200㎎)의 용액에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 건조 상태로 증발시키고 분취-HPLC에 의해 정제시켜 35(17.1㎎)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.59 (t, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (dd, 2H), 2.93 (dd, 2H).
(C13H14BN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 367
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 368
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 366
실시예
36: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-7-
클로로
-2-하이드록시-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
36
)
단계 1: 36B의 합성
실온에서 DCM(50㎖) 중 화합물 36A(5g, 24.1㏖) 및 Boc2O(6.61g, 31.33㏖)의 용액에 DMAP(0.147g, 1.205㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 36B(7g, 94.6%)를 제공하였다.
단계 2: 36C의 합성
-78℃에서 THF(5㎖) 중 화합물 36B(500㎎, 1.634 m㏖)의 용액에 신선하게 제조된 LDA 용액(0.72㎖, 1.797 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 서서히 가온시켰다. 반응물을 이어서 1N HCl(수성, 5㎖)으로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시키고 화합물 36C(484㎎, 80.1%)를 제공하였다. 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 3: 36D의 합성
실온에서 DCM(4㎖) 중 화합물 36C(484㎎, 1.57㏖) 및 Boc2O (445.6㎎, 2.044㏖)의 용액에 DMAP(9.6㎎, 0.0786 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 36D(598.6㎎, 93.6%)를 제공하였다.
단계 4: 36E의 합성
무수 THF(2㎖) 중 Zn 분말(1.06g, 16.3㏖) 및 화합물 19E(0.5g, 0.00183㏖)의 혼합물에 DIBAL-H(0.217㎖, 0.325 m㏖, 톨루엔 중 1.5M)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하고 나서, 이 혼합물에 무수 THF(18㎖) 중 더 많은 화합물 19E(1.274g, 0.0047㏖)을 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 상층의 맑은 용액을 THF(5㎖) 중 화합물 36D(596㎎, 1.47㏖) 및 Pd(t-Bu3P)2(74.98㎎, 0.15 m㏖)의 용액으로 옮겼다. 이 혼합물을 이어서 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 화합물 36E(460㎎, 62.2%)를 제공하였다.
단계 5: 36F의 합성
액체 질소로 냉각된 -100℃에서의 3구 플라스크에서 무수 THF(4㎖) 및 메탄올 중 다이클로로메탄(0.12㎖, 153㎎, 0.624 m㏖, 2.0 eq)의 용액에, n-뷰틸리튬(헥산 중 2.5M, 0.54㎖, 1.35 m㏖, 1.5 eq)을, 플라스크의 내부 온도를 -90℃ 아래로 유지하면서 1시간에 걸쳐서 플라스크의 벽을 따라서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 -100℃에서 무수 THF(8㎖) 중 화합물 36E(468㎎, 0.899 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 용매를 건조 상태로 증발시키고 조질의 화합물 36F(440㎎, 85.9%)를 제공하였다.
단계 6: 36g의 합성
DCM(5㎖)/DMF(5㎖) 중 화합물 36F(440㎎, 0.7732 m㏖)의 용액에 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올(113.12㎎, 0.85㏖), TEA(156.2㎎, 0.1.54 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EA, v/v, 1/10~1/2)에 의해 정제시켜 36G의 화합물(369.6㎎, 71.7%)을 제공하였다.
단계 7: 36의 합성
TFA(90%)/TES(6㎖/0.5㎖) 중 화합물 36G(369㎎, 0.554 m㏖)의 용액에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 감압 하에 증발시켰다. 잔류 오일을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 36의 화합물(17.1㎎)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H).
(C11H9BClN3O4S2)에 대해 계산된 MS: 357
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 358
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 356
실시예
37: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-6,7-다이플
루오
로-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
37
)
화합물 37은 실시예 38에 기재된 절차에 따라서 3,4-다이플루오로페놀로부터 시작하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (t, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H).
(C11H8BF2N3O4S2)에 대해 계산된 MS: 359
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 360
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 358
실시예
38: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-5,6,7-트라이플루오로-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복
실산 (
38
)
단계 1: 38B의 합성
DCM(24㎖) 중 화합물 38A(6.5g, 60.19 m㏖)의 용액에 Boc2O(6.5g, 71.41 m㏖) 및 DMAP(6.5g, 71.41 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 이어서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 38B(3.3g, 33.6%)를 제공하였다.
단계 2: 38C의 합성
-78℃에서 THF(25㎖) 중 화합물 38B(3.3g, 13.3 m㏖)의 용액에 신선하게 제조된 LDA 용액(5.85㎖, 14.6 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 서서히 가온시켰다. 이 반응물을 1N HCl(수성, 5㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 추출물을 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시키고 화합물 38C(3.05g, 92%)를 제공하였다. 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 3: 38D의 합성
DCM(50㎖) 중 화합물 38C(3g, 12.1 m㏖) 및 NBS(2.26g, 12.70 m㏖)의 용액에 DIA(0.34㎖, 2.42 m㏖)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 여과시키고, 건조 상태로 증발시키고 조질물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 38D(4g, 100%)를 제공하였다.
단계 4: 38E의 합성
DCM(50㎖) 중 화합물 38D(4g, 12.23 m㏖)의 용액에 Boc2O(3.47g, 15.9 m㏖) 및 DMAP(75㎎, 0.61 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 38E(3.7g, 71.0%)를 제공하였다.
단계 5: 38F의 합성
무수 THF(10㎖) 중 화합물 38E(303㎎, 0.71 m㏖) 및 Pd(PtBu3)2(18.1mg, 0.04 m㏖)의 용액에 19E의 아연 시약(실시예 19의 단계 4에서처럼 신선하게 제조됨)(1.06 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 38F(330㎎, 86.1%)를 제공하였다.
단계 6 38G의 합성
액체 질소로 냉각된 -100℃에서의 3구 플라스크에서 무수 THF(3㎖) 및 메탄올 중 다이클로로메탄(104㎎, 1.22 m㏖)의 용액에, n-뷰틸리튬(0.37㎖, 0.92 m㏖)을, 플라스크의 내부 온도를 -90℃ 아래로 유지하면서 0.5시간에 걸쳐서 플라스크의 벽을 따라서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 -100℃에서 무수 THF(3㎖) 중 화합물 38F(330㎎, 0.61 m㏖)의 용액에 0.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 38G(290㎎, 80.7%)를 제공하였다.
단계 7: 38H의 합성
DCM(5㎖) 중 화합물 38G(290㎎, 0.49 m㏖)의 용액에 화합물 31J(66㎎, 0.49 m㏖) 및 TEA(0.1㎖, 0.74 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 DCM으로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 여과시키고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 38H(114㎎, 33.7%)를 제공하였다.
단계 8: 38의 합성
90% TFA(5㎖) 중 화합물 38H(109㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 TES(0.2㎖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 건조 상태로 증발시키고 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 38(6.3㎎)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.56 (t, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.93 (dd, 1H).
(C11H7BF3N3O4S2)에 대해 계산된 MS: 377
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 378
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 376
실시예
39: (R)-3-(1H-1,2,3-
트라이아졸
-4-
일티오
)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
39
)
화합물 39는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 1H-1,2,3-트라이아졸-4-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (t, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.70 (dd, 2H).
(C12H12BN3O5S)에 대해 계산된 MS: 321
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 322
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 320
실시예
s 40 및 41: (R)-3-(1-(3-
카복시프로필
)-1H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일티오
)-2-하이드록시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
40
) 및 (R)-3-(4-(3-
카복시프로필
)-4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일티오
)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
41
)
단계 1: 40B의 합성
DCM(20㎖) 중 화합물 40A(2g, 19.78 m㏖) 및 TrCl(6.05g, 22.76 m㏖) 의 용액에 TEA(6.0g, 59.34 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(20㎖)로 반응중지시키고 나서 DCM으로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과시키고, 건조 상태로 증발시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 40B(2.6g, 38.8%)를 제공하였다.
단계 2: 40D 및 40E의 합성
DMF(20㎖) 중 화합물 40B(2.48g, 7.23 m㏖) 및 화합물 40C(2.62g, 9.4 m㏖)의 용액에 K2CO3(1.99g, 14.46 m㏖)를 N2 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 희석시키고 나서 헥산:EtOAc(1:1) 혼합물로 추출하였다. 이 혼합물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 여과시키고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 40D(1.165g, 36.4%) 및 화합물 40E(0.98g, 30.6%)를 제공하였다.
단계 3: 40F 및 40G의 합성
90% TFA/TES(10㎖/1㎖) 중 화합물 40D (1.165g, 2.6 m㏖)의 용액에 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 40F(550㎎, 98%)를 제공하였다.
90% TFA/TES(10㎖/1㎖) 중 화합물 40E(0.98g, 2.2 m㏖)의 용액에 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 40G(420㎎, 95.5%)를 제공하였다.
단계 4: 40H 및 40I의 합성
DCM(5㎖) 중 화합물 40F(181㎎, 0.90 m㏖) 및 화합물 26E(463㎎, 0.82 m㏖)의 용액에 TEA(273㎎, 2.7 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시키고. 조질물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 40H(330㎎, 55%)를 제공하였다.
DCM(5㎖) 중 화합물 40G(168.5㎎, 0.84 m㏖) 및 화합물 26E(430㎎, 0.76 m㏖)의 용액에 TEA(254㎎, 2.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 40I(201㎎, 39.8%)를 제공하였다.
단계 5: 40 및 41의 합성
3N HCl(3㎖) 및 1,4-다이옥산(3㎖) 중 화합물 40H(325㎎, 0.45 m㏖)의 용액에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 건조 상태로 증발시키고 분취-HPLC에 의해 정제시켜 40(19.4㎎)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.17 (t, 2H), 2.02 (t, 2H).
(C16H18BN3O7S)에 대해 계산된 MS: 407
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 408
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 406
1,4-다이옥산(3㎖) 및 3N HCl(3㎖) 중 화합물 40I(200㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 건조 상태로 증발시키고 분취-HPLC에 의해 정제시켜 41(39.4㎎)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (t, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.80 (dd, 2H), 2.30-2.09 (m, 4H).
(C16H18BN3O7S)에 대해 계산된 MS: 407
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 408
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 406
실시예
42: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-6-
클로로
-2-하이드록시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
42
)
단계 1: 42A의 합성
실온에서 CHCl3(100㎖) 중 화합물 26C(실시예 26으로부터)(6g, 14.93 m㏖)의 용액에 SO2Cl2(10g, 74.63 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 유리관 반응기 속에서 40℃에서 12시간 동안 교반하고 나서, 실온으로 냉가시켰다. 석출된 생성물을 여과시켜 순수한 화합물 42A(2.4g, 57.4%)를 제공하였다.
단계 2: 42B의 합성
실온에서 tert-BuOH/THF(30㎖/30㎖) 중 화합물 42A(2.4g, 8.54 m㏖) 및 Boc2O(7.45g, 34.16 m㏖) 의 용액에 DMAP(104㎎, 0.85 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 65℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고, 건조 상태로 증발시키고. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 42B(3.4g, 94.1%)를 제공하였다.
단계 3: 42C의 합성
THF(100㎖) 중 화합물 42B(3.4g, 7.78 m㏖) 및 Pd(PtBu3)2(400㎎, 0.78 m㏖)의 용액에 실온에서 19E의 아연 시약(실시예 19의 단계 4에서처럼 신선하게 제조됨)(10.11 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 42C(3.1g, 72.3%)를 제공하였다.
단계 4: 42D의 합성
액체 질소로 냉각된 -100℃에서의 3구 플라스크에서 무수 THF(40㎖) 및 메탄올 중 다이클로로메탄(0.96g, 11.25 m㏖)의 용액에, n-뷰틸리튬(3.2㎖, 7.88 m㏖)을, 플라스크의 내부 온도를 -90℃ 아래로 유지하면서 0.5시간에 걸쳐서 플라스크의 벽을 따라서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 -100℃에서 무수 THF(20㎖) 중 화합물 42C(3.1g, 5.63 m㏖의 용액을 0,5시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 용매를 건조 상태로 증발시키고 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(PE: EA, 25:1)에 의해 정제시켜 화합물 42D(2.5g, 74.2%)를 제공하였다.
단계 5: 42E의 합성
DCM/DMF(3㎖/1㎖) 중 화합물 42D(400㎎, 0.67 m㏖) 및 화합물 31J(133㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 TEA(70㎎, 0.7 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 1㎖로 증발시켰다. 이 혼합물을 이어서 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 42E(330㎎, 70.8%)를 제공하였다.
단계 6: 42의 합성
TFA(90% 수성)/TES(4㎖/1㎖) 중 화합물 42E(200㎎, 0.287m㏖)의 용액에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 42(32㎎)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (t, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H).
(C12H11BClN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 387
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 388
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 386
실시예
43: (R)-3-(2-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
eth일티오
)-2-하이드록시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
43
)
단계 1: 43C의 합성
황산(24㎖) 중 화합물 43A(6.5g, 60.19 m㏖)의 용액에 화합물 43B(6.5g, 71.41 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고, 빙수에 붓고 암모니아로 중화시켰다. 얻어진 석출물을 여과시키고, 물로 헹구고 나서 감압 하에 건조시켜 화합물 43C(3.3g, 33.6%)를 제공하였다.
단계 2: 43D의 합성
DMF(10㎖) 중 화합물 43C(1g, 6.11 m㏖)의 용액에 AcSK(2.1g, 18.33 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 43D(720㎎, 58.0%)를 제공하였다.
단계 3: 43E의 합성
MeOH/물(2.5㎖/5㎖) 중 화합물 43D(110㎎, 0.54 m㏖)의 용액에 NaOH(43㎎, 1.08 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 MeOH를 진공 하에 제공하였다. 수 층을 동결 건조시켜 화합물 43E를 제공하였다. 조질물 43E는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 4: 43F의 합성
DCM/DMF(5㎖/0.5㎖) 중 화합물 43E 및 화합물 26E(306㎎, 0.54 m㏖)의 용액에 TEA(0.11㎖, 0.81 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 43F(245㎎, 전체 2단계에 걸쳐서 65.6%)를 제공하였다.
단계 5: 43의 합성
THF(3㎖) 중 화합물 43F(214㎎, 0.31 m㏖) 및 i-BuB(OH)2(63.3㎎, 0.62 m㏖)의 용액에 농HCl(3㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 43(10㎎)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.00 (m, 1 H), 6.50-6.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.15-2.50 (m, 6H), 2.11 (m, 1H).
(C14H16BN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 381
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 382
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): N/A
실시예
44: (R)-3-(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일티오
)-2,7-
di하이드록시
-3,4-다이하이드로-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
44
)
단계 1: 44B의 합성
-78℃에서 DCM(300㎖) 중 44A(10g, 0.065㏖)의 용액에 DIA(3.28g, 0.033㏖) 및 NBS(12.7g, 0.071㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 1N HCl(500㎖) 중에 0℃에서 희석시켰다. 석출물을 여과시켜 화합물 44B(10.5g, 69.4%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 44C의 합성
THF(50㎖) 중 화합물 44B (10.5g, 0.047㏖)의 용액에 Boc2O(61.8g, 0.283㏖), DMAP(0.576g, 0.005㏖) 및 tBuOH(25㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 이어서 잔사를 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/50)을 통과시켜 화합물 44C(17.1g, 74%)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 44D의 합성
무수 THF(60㎖) 중 Zn 분말(7.02g, 0.107㏖) 및 화합물 19E (100㎎, 0.37 m㏖)의 혼합물에 DIBAL-H(1.5㎖, 2.15 m㏖, 톨루엔 중 1.5M)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 나서, 이 혼합물에 무수 THF(60㎖) 중 더 많은 화합물 19E(12g, 0.043 m㏖)을 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서 실온으로 냉각시켰다. 상층의 맑은 용액을 실온에서 N2 하에 THF(120㎖) 중 화합물 44C(8.9g, 18.2 m㏖) 및 Pd(tBu3P)2(279㎎, 5.46 m㏖)의 혼합물로 옮겼다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/50)에 의해 정제시켜 화합물 44D(9.5g, 86%)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 44E의 합성
무수 THF(100㎖) 중 다이클로로메탄(2.68g, 0.032㏖)의 용액에, n-뷰틸리튬(헥산 중 2.5M, 7.6㎖, 0.019㏖)을, 내부 온도를 -90℃ 아래로 유지하면서 -100℃(액체 질소 및 메탄올로 냉각됨)에서 1시간에 걸쳐서 플라스크의 벽을 따라서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 -100℃에서 30분 동안 교반시키고 나서 무수 THF(60㎖) 중 화합물 44D(9.5g, 0.016㏖)의 용액을 -100℃에서 1시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 6시간의 걸쳐서 서서히 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 1/200~1/50)에 의해 정제시켜 화합물 44E(9.1g, 88%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 44F의 합성
DCM(100㎖) 중 화합물 44E(9.1g, 0.014㏖)의 용액에 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올(31J)(2.1g, 0.016㏖) 및 TEA(2.06g, 0.020㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/DCM, v/v, 1/10~1/2)에 의해 정제시켜 화합물 44F(9.1g, 87%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 44G의 합성
무수 THF(30㎖) 중 화합물 44F(3g, 4 m㏖)의 용액에 피롤리딘(285㎎, 4 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/DCM, v/v, 1/10~1/2)에 의해 정제시켜 화합물 44G(2.25g, 87%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 7: 44의 합성
TFA(90%)/TES(6㎖/0.5㎖) 중 화합물 44G(170㎎, 0.263 m㏖)의 용액에 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사 오일을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 44(11㎎)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (t, 1 H), 6.45 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H).
(C11H10BN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 339
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 340
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 338
실시예
45: (R)-7-
플루오로
-2-
하이드록시
-3-(티아졸-2-
일티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-벤
조[e][1,2]옥사보리
닌-8-
카복실산
(
45
)
화합물(45)은 단계 5에서 2-머캅토티올을 이용해서 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78(d, 1 H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.53 (t, 1H), 3.74 (t, 1H), 3.43-3.23 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H).
(C12H9BFNO4S2)에 대해 계산된 MS: 325
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 326
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 324
실시예
46: (R)-3-(
아제티딘
-3-
일티오
)-7-
플루오로
-2-
하이드록시
-3,4-다이하이드로-2H-
벤조[e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
46
)
화합물(46)은 단계 5에서 N-Boc-3-머캅토-아제티딘을 이용해서 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.05 (m, 1 H), 6.52 (q, 1H), 4.38-4.05 (m, 2H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.15-2.63 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 1H).
(C12H13BFNO4S)에 대해 계산된 MS: 297
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 298
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 296
실시예
47: (R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(티아졸-2-
일티오
)-3,4-
다이하이드로
-2H-벤조[
e][1,2]옥사보리닌
-8-
카복실산
(
47
)
화합물 47은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 2-머캅토티아졸로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.2-3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H).
(C13H12BNO5S2)에 대해 계산된 MS: 337
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 338
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): N/A
실시예 48: (3R)-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3-( 티아다이아졸 -5- 일설파닐 )-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (48)
화합물 48은 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 5-머캅토-1,2,3-티아다이아졸(US4758557)로 대체한 이외에는 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 3H).
(C11H8BFN2O4S2)에 대해 계산된 MS: 326
MS(ESI, 양성) 확인치: (2M+1): 653
MS(ESI, 음성) 확인치: (2M-1): 651
실시예 49: (3R)-3-(2-아미노-2-옥소-에틸) 설파닐 -7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (49)
화합물 49는 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 2-머캅토아세트아마이드 (US4758557)로 대체한 이외에는 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.07 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.64 (m, 1H).
(C11H11BFNO5S)에 대해 계산된 MS: 299
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 300
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 298
실시예 50: (3R)-3-[2-(5-아미노-1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 에틸설파닐 ]-7- 플루오로 -2-하 이드록 시-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (50)
화합물 50은 단계 4의 26E를 실시예 19의 19G로 대체한 이외에는 실시예 43에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.28-7.20 (m, 1H), 6.55-3.45 (m, 1H), 3.60-1.77 (m, 7H).
(C13H13BFN3O4S2)에 대해 계산된 MS: 369
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 370
실시예 51: (3R)-3-( 사이아노메틸설파닐 )-7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (51)
화합물 51은 단계 6의 MeOH-탄산칼륨을 머캅토아세토나이트릴 나트륨염(WO10135504)으로 대체한 이외에는 실시예 19에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.22 (m, 1H), 6.50-6.35 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.22- 3.13 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.64 (m, 1H).
(C11H9BFNO4S)에 대해 계산된 MS: 281
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 282
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 280
실시예 52: (3R)-3-(2- 아미노티아졸 -5-일) 설파닐 -7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3,4-다 이하이 드로-1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (52)
화합물 52는 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 2-아미노티아졸-5-티올로 대체한 이외에는 실시예 1의 단계 5에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
최종 탈보호는 실시예 19의 단계 7에 기재된 절차에 따라서 아이소뷰틸 보론산에 의해 행하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.31-6.96 (m, 2H), 6.57-6.51 (m, 1H), 3.13-2.77 (m, 3H).
(C12H10BFN2O4S2)에 대해 계산된 MS: 340
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 341
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 339
실시예 53: (3R)-3-(5- 카바모일티아졸 -2-일) 설파닐 -7- 플루오로 -2- 하이드록시 -3,4-다이하이드로-1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (53)
화합물 53은 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 2-설파닐티아졸-5-카복스아마이드로 대체하고 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H).
(C13H10BFN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 368
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 369
실시예
54: (3R)-3-(4-
카바모일티아졸
-2-일)
설파닐
-7-
플루오로
-2-
하이드록시
-3,4-다이하이드로-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(54)
화합물 54는 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 문헌[Sanghvi et. al., J. Heterocyclic Chem ., 1988, 25, (623-633)](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 2-설파닐티아졸-4-카복스아마이드로 대체한 이외에는 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H).
(C13H10BFN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 368
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 369
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 367
실시예
55: (3R)-7-
플루오로
-2-
하이드록시
-3-[[5-(
트라이플루오로메틸
)-1,3,4-티
아다
이아졸-2-일]
설파닐
]-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(55)
화합물 55는 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 PCT 공개 WO 2010/030811(Wagman et al.)(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 1의 단계 5에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
최종 탈보호는 실시예 19의 단계 7에 기재된 절차에 따라서 아이소뷰틸 보론산에 의해 행하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H).
(C12H7BF4N2O4S2)에 대해 계산된 MS: 394
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 395
실시예 56: (3R)-3-(4- 카바모일 -2- 메틸 -피라졸-3-일) 설파닐 -7- 플루오로 -2-하이드록시-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌-8-카복실산 (56)
화합물 56은 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 1-메틸-5-설파닐-피라졸-4-카복스아마이드로 대체한 이외에는 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.29-2.81 (m, 1H), 0.84-0.81 (m, 1H).
(C14H13BFN3O5S)에 대해 계산된 MS: 365
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 366
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 364
실시예 57: (3R)-3-[5-( 아미노메틸 )티아졸-2-일] 설파닐 -7- 플루오로 -2- 하이드 록시-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (57)
화합물 57은 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 단계 5에서의 5-(아미노메틸)티아졸-2-티올로 대체하고 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.77 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H).
(C13H12BFN2O4S2)에 대해 계산된 MS: 354
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 355
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 353
실시예
58: (3R)-7-
플루오로
-3-(5-form
아미도티아졸
-2-일)
설파닐
-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(58)
화합물 58은 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 5-아미노티아졸-2-티올(US2013/317021)로 대체하고 얻어진 화합물을 문헌[Katritzky, Synthesis, 1995 (5); 503-505](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이 N-폼일벤조트라이아졸로 폼일화함으로써 실시예 1의 단계 5에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
최종 탈보호는 실시예 1의 단계 6에 기재된 방법에 따라서 행하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H).
(C13H10BFN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 368
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 369
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 397
실시예
59: (3R)-7-
플루오로
-2-
하이드록시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-다
이하이
드로-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(59)
화합물 59는 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 단계 5에서의 1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 1의 단계 5 및 6에 기재된 방법에 따라서 19G(실시예 19)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.23 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.21-2.95 (m, 2H).
(C11H8BFN2O4S2)에 대해 계산된 MS: 326
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 327
실시예
60: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(
티아다이아졸
-5-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(60)
화합물 60은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 미국 특허 제4758557호(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 5-머캅토-1,2,3-티아다이아졸로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 7.19-7.06 (m, 1H), 6.54-6.39 (m, 1H), 3.85-3.30 (m, 3H), 3.14-2.85 (m, 3H).
(C12H11BN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 338
MS(ESI, 양성) 확인치: (2M+1): 677
MS(ESI, 음성) 확인치: (2M-1): 675
실시예
61: (3R)-3-(4-
카바모일티아졸
-2-일)
설파닐
-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(61)
화합물 61은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 2-설파닐티아졸-5-카복스아마이드로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H).
(C14H13BN2O6S2)에 대해 계산된 MS: 380
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 381
실시예
62: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-다이하이드로-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(62)
화합물 62는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.10 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H).
(C12H11BN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 338
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1-H2O): 321
실시예
63: (3R)-3-[(5-
아세트아미도
-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-2-
하이드록
시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(63)
화합물 63은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 문헌[J. Med Chem., 1986, 29, 1488-1494](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 N-(5-설파닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)아세트아마이드로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).
(C14H14BN3O6S2)에 대해 계산된 MS: 395
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 396
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 394
실시예
64: (3R)-3-[[4-아미노-5-(
트라이플루오로메틸
)-1,2,4-
트라이아졸
-3-일]
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(64)
화합물 64는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 문헌[J. Med. Chem., 1971, 14, 335-338](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 4-아미노-5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89-3.67 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H).
(C13H12BF3N4O5S)에 대해 계산된 MS: 404
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 405
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 403
실시예 65: (3R)-3-[1-(4,5- 다이하이드로티아졸 -2-일) 아제티딘 -3-일] 설파닐 -2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (65)
화합물 65는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 문헌[J. Antibiot., 2006, 59, 241 - 247](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 1-(4,5-다이하이드로티아졸-2-일)아제티딘-3-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6.76 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.80-3.55 (m, 8H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H).
(C16H19BN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 394
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 395
실시예 66: (3R)-3-[[4-아미노-5-( 아미노메틸 )-1,2,4- 트라이아졸 -3-일] 설파닐 ]-2-하이드록시-7- 메톡시 -3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (66)
화합물 66는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 문헌[J. Indian. Chem . Soc., 1984, 61, 713-714](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 4-아미노-5-(아미노메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H).
(C13H16BN5O5S)에 대해 계산된 MS: 365
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 366
실시예 67: (3R)-3-[[5-(2-아미노-2- 이미노 -에틸) 설파닐 -1,3,4- 티아다이아졸 -2-일]설파닐]-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (67)
화합물 67은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 미국 특허 제4971963호(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 2-[(5-설파닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)설파닐]아세트아미딘으로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H).
(C14H15BN4O5S3)에 대해 계산된 MS: 426
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 427
실시예
68: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-[[5-(2-피페라진-1-
일에틸설파닐
)-1,3,4-티
아다
이아졸-2-일]
설파닐
]-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(68)
화합물 68은, 실시예 107의 단계 1에서와 같이 107B를 107A로부터 제조된 tert-뷰틸 4-[2-[(5-설파닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)설파닐]에틸]피페라진-1-카복실레이트 및 tert-뷰틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카복실레이트(전문이 본 명세서에 참고로 편입된 PCT 공개 WO2013/64919에 기재됨)로 대체한 이외에는 실시예 107에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71-3.53 (m, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.27-3.14 (m, 7H), 2.93-2.89 (m, 1H).
(C18H23BN4O5S3)에 대해 계산된 MS: 482
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 483
실시예
69: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-티아졸-5-
일설파닐
-3,4-
다이하이드로
-1,2-벤
즈옥사보
리닌-8-
카복실산
(69)
화합물 69는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 미국 특허 제5028601호(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 티아졸-5-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다..
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.59-2.15 (m, 2H).
(C13H12BNO5S2)에 대해 계산된 MS: 337
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 338
실시예
70: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(4H-1,2,4-
트라이아졸
-3-
일설파닐
)-3,4-다이하이드로-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(70)
화합물 70은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H).
(C12H12BN3O5S)에 대해 계산된 MS: 321
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 322
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 320
실시예 71: (3R)-3-[[4-아미노-5-(피페라진-1- 일메틸 )-1,2,4- 트라이아졸 -3-일] 설파닐 ]-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (71)
화합물 71은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 tert-뷰틸 4-[(4-아미노-5-설파닐-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 티올 중간체는 문헌[J. Indian. Chem . Soc., 1984, 61, 713-714](그의 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨)에 기재된 바와 같은 2-(4-tert-뷰톡시카보닐피페라진-1-일)아세트산으로부터 얻었고 이어서 Boc기로 재차 보호하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91-3.69 (m, 6H), 3.31-3.17 (m, 5H), 2.91-2.83 (m, 5H).
(C17H23BN6O5S)에 대해 계산된 MS: 434
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 435
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 433
실시예 72: (3R)-2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3-(2-피페라진-1- 일에틸설파닐 )-3,4- 다이 하이드로-1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (72)
화합물 72는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 PCT 공개 WO 2014/145686(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 2-피페라진-1-일에탄티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.06-7.05 (m, 1H), 6.43-6.42 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.62-3.11 (m, 6H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.93-2.44 (m, 6H).
(C16H23BN2O5S)에 대해 계산된 MS: 366
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 367
실시예
73: (3R)-3-[[4-(4-
아미노뷰틸
)-1,2,4-
트라이아졸
-3-일]
설파닐
]-2-
하이드록
시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(73)
화합물 73은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 tert-뷰틸 N-[4-(3-설파닐-1,2,4-트라이아졸-4-일)뷰틸]카바메이트(문헌[Chem. Pharm. Bull, 1988, 36, 2968-2976](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 N-[4-(아미노카바모티오일아미노)뷰틸]카바메이트로부터 시작하여 제조됨)로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.98-2.43 (m, 3H), 1.63-1.28 (m, 4H).
(C16H21BN4O5S)에 대해 계산된 MS: 392
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 393
실시예
74: (3R)-3-[(3-아미노-1,2,4-
티아다이아졸
-5-일)
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-메톡시-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(74)
화합물 74는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 문헌[Tetrahedron Lett., 2006, 47, 8039-8042](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 N-(5-설파닐-1,2,4-티아다이아졸-3-일)카바메이트로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.32-3.19 (m, 2H).
(C12H12BN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 353
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 354
실시예
75: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1,2,4-
티아다이아졸
-5-
일설파닐
)-3,4-다이하이드로-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(75)
화합물 75는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 PCT 공보 WO2005/26139(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 1,2,4-티아다이아졸-5-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H).
(C12H11BN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 338
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 339
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 337
실시예
76: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1-
설파모일아제티딘
-3-일)
설파닐
-3,4-다이하이드로-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(76)
화합물 76은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 (4-나이트로페닐)메틸 N-(3-설파닐아제티딘-1-일)설폰일카바메이트로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. p-나이트로벤질 카바메이트의 탈보호는 PCT 공개 WO 2011/097958(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 76으로의 최종 탈보호는 연속적으로 실시예 19의 단계 7 및 실시예 1의 단계 6에서와 같은 절차에 따라서 수행되고 나트륨염으로서 단리되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93-3.92 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 6H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H).
(C13H17BN2O7S2)에 대해 계산된 MS: 388
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 389
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 387
실시예 77: (3R)-3-(2- 아미노티아졸 -5-일) 설파닐 -2- 하이드록시 -7- 메톡시 -3,4- 다이 하이드로-1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (77)
화합물 77은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 문헌[J. Med. Chem., 2004, 47, 1719-1728](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 2-아미노티아졸-5-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 이성질체들의 혼합물) δ 7.30 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H).
(C13H13BN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 352
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 353
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 351
실시예
78: (3R)-3-[[5-(3-
아미노아제티딘
-1-일)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(78)
화합물 78은 단계 1에서의 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(96A)를 tert-뷰틸 N-(아제티딘-3-일)카바메이트로 대체하여 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.03 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H).
(C15H17BN4O5S2)에 대해 계산된 MS: 408
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 409
실시예
79: (3R)-7-(2-
아미노에톡시
)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(79)
단계 1: 79A의 합성
DMF(2㎖) 중 화합물 44G(305㎎, 0.472) 및 문헌[J. Org . Chem., 1988, 53, 2226-2232](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트(264㎎, 1.18 m㏖), 탄산칼륨(228㎎, 1.65 m㏖)의 용액에 35℃에 서하룻밤 질소 분위기 하에 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 79A(175㎎, 47%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (br. s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.30-1.07 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
단계 2: 79의 합성
90% TFA/TES(v/v, 6㎖/0.5㎖) 중 79A(170㎎, 0.215 m㏖)의 용액에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 79(22.1㎎, 27%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H).
(C13H15BN4O5S2)에 대해 계산된 MS: 382
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 383
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 381
실시예
80: (3R)-7-(2-아미노-2-옥소-
에톡시
)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(80)
화합물 80은 단계 1에서의 tert-뷰틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트를 2-브로모아세트아마이드로 대체하여 실시예 79에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H).
(C13H13BN4O6S2)에 대해 계산된 MS: 396
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 397
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 395
실시예
81: (3R)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-7-[2-(
아제티딘
-3-
일아미노
)-2-옥소-
에톡시
]-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(81)
화합물 81은 단계 1에서의 tert-뷰틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트를 tert-뷰틸 3-[(2-브로모아세틸)아미노]아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 79에 기재된 절차에 따라서 제조하였다..
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.34-4.18 (m, 5H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.17-2.89 (m, 2H).
(C16H18BN5O6S2)에 대해 계산된 MS: 451
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 452
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 450
실시예
82: (3R)-3-[(3-아미노-1H-1,2,4-
트라이아졸
-5-일)
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-메톡시-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(82)
화합물 82는 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H).
(C12H13BN4O5S)에 대해 계산된 MS: 336
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 337
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 335
실시예
83: (3R)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-7-
에톡시
-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(83)
단계 1: 83B의 합성
DMF(5㎖) 중 화합물 83A(44G의 제조에서와 같이 THF 중 피롤리딘의 처리에 의해 44C로부터 합성됨)(150㎎, 0.386 m㏖), 탄산칼륨(60㎎, 0.386 m㏖)의 혼합물에 아이오도에탄(60㎎, 0.386 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 화합물 83B (160㎎, 99%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 83은, 83B로부터의 단계 2 내지 5에서, 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 26의 단계 3 내지 6에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(C13H14BN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 367
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 368
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 366
실시예
84: (3R)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-7-(다이플
루오로메톡시
)-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(
84
)
화합물 84는 단계 1에서의 아이오도에탄을 브로모(다이플루오로)메탄로 대체한 이외에는 실시예 83에 기재된 절차에 따라서 제조하였다..
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.08 (d, 1H), 6.95-6.40 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H).
(C12H10BF2N3O5S2)에 대해 계산된 MS: 389
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1-H2O): 372
실시예
85: (3R)-2-
하이드록시
-7-아이소프로폭시-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-다
이하이
드로-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(
85
)
화합물 85A는 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올(31J)을 단계 5에서의 1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 44의 44G에 대해서 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
단계 1: 85B 의 합성:
화합물 85B는 tert-뷰틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트를 2-아이오도프로판으로 그리고 탄산칼륨을 칼륨 t-뷰톡사이드로 대체하여 실시예 79의 단계 1에 기재된 절차에 따라서 85A로부터 제조하였다.
단계 2: 85의 합성:
85B에서 85로의 탈보호는 실시예 79의 단계 2에 기재된 방법에 따라서 행하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.19 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 6H).
(C14H15BN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 366
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 367
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 365
실시예
86: (3R)-7-(
사이아노메톡시
)-2-
하이드록시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(
86
)
화합물 86은 단계 1에서의 2-아이오도프로판을 2-브로모아세토나이트릴로 그리고 칼륨 t-뷰톡사이드를 수소화나트륨으로 대체한 이외에는 실시예 85에 기재된 유사한 방법을 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.92-4.89 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H).
(C13H10BN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 363
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 364
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 362
실시예
87: (3R)-7-(2-
플루오로에톡시
)-2-
하이드록시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(
87
)
화합물 87은 단계 1에서의 아이오도에탄을 1-브로모-2-플루오로-에탄으로 그리고 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올(31J)을 단계 4에서의 1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 83에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.23 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.78-4.65 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.14-2.84 (m, 3H).
(C13H12BFN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 370
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 371
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 369
실시예
88: (3R)-2-
하이드록시
-7-
아이소뷰톡시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-다
이하이
드로-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(
88
)
화합물 88은 단계 1에서의 2-아이오도프로판을 1-브로모-2-메틸-프로판으로 그리고 DMF 중 칼륨 t-뷰톡사이드를 DMSO 중 KOH로 대체한 이외에는 실시예 85에 기재된 유사한 방법을 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.29 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, H), 1.03-0.99 (m, 6H).
(C15H17BN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 380
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 381
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 379
실시예
89: (3R)-2-
하이드록시
-7-(2-
메톡시에톡시
)-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(89)
화합물 89는 단계 1에서의 2-아이오도프로판을 1-아이오도-2-메톡시-에탄으로 대체한 이외에는 실시예 85에 기재된 유사한 방법을 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.19 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 3H), 338-3.31 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H).
(C14H15BN2O6S2)에 대해 계산된 MS: 382
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 383
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 381
실시예
90: (3R)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-7-(2,2-다이플
루오로에톡시
)-2-하이드록시-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(90)
화합물 87은 단계 1에서의 아이오도에탄을 2-브로모-1,1-다이플루오로-에탄으로 대체하여 실시예 83에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.05 (d, 1H), 6.59-6.42 (d, 1H), 6.35-5.86 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.95-2.79 (m, 1H).
(C13H12BF2N3O5S2)에 대해 계산된 MS: 403
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 404
실시예
91: (3R)-7-(2,2-
다이플루오로에톡시
)-2-
하이드록시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-일설파닐)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(
91
)
화합물 91은 단계 1에서의 아이오도에탄을 2-브로모-1,1-다이플루오로-에탄으로 그리고 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올(31J)을 단계 4에서의 1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체하여 실시예 83에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.22 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, d, J = 55.5, 4.2 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H).
(C13H11BF2N2O5S2)에 대해 계산된 MS: 388
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 389
실시예
92: (3R)-7-(
사이클로프로필메톡시
)-2-
하이드록시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(92)
화합물 92는 단계 1에서의 2-아이오도프로판을 브로모메틸사이클로프로판으로 대체한 이외에는 실시예 85에 기재된 유사한 방법을 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.19 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 1.18-1.16 (m, 1H), 0.56-0.29 (m, 4H).
(C15H15BN2O5S2)에 대해 계산된 MS: 378
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 379
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 377
실시예
93: (3R)-2-
하이드록시
-7-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일메톡시
)-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(
93
)
화합물 92는 단계 1에서의 2-아이오도프로판을 2-(브로모메틸)-1,3,4-티아다이아졸로 그리고 칼륨 t-뷰톡사이드를 탄산세슘으로 대체한 이외에는 실시예 85에 기재된 유사한 방법을 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.46 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H).
(C14H11BN4O5S3)에 대해 계산된 MS: 422
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 423
실시예
94: (3R)-7-(
다이플루오로메톡시
)-2-
하이드록시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(94)
화합물 94는 단계 1에서의 아이오도에탄을 브로모(다이플루오로)메탄으로 그리고 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올(31J)을 단계 4에서의 1,3,4-티아다이아졸-2-티올로 대체한 이외에는 실시예 83에 기재된 유사한 방법을 이용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.22 (s, 1H), 7.11-6.42 (m, 3H), 3.35-2.85 (m, 3H).
(C12H9BF2N2O5S2)에 대해 계산된 MS: 374
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 375
실시예
95: (3R)-2-
하이드록시
-7-(2-
메틸설파닐에톡시
)-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-일설파닐)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(95)
화합물 95는 단계 1에서의 2-아이오도프로판을 1-아이오도-2-메틸설파닐-에탄으로 대체한 이외에는 실시예 85에 기재된 유사한 방법을 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.29 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 3H).
(C14H15BN2O5S3)에 대해 계산된 MS: 398
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 399
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 397
실시예
96: (3R)-3-[[5-(
아제티딘
-3-
일아미노
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-하
이드록
시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(96)
단계 1: 96B의 합성
에탄올(20㎖) 중 화합물 96A(5.0g, 29.03 m㏖) 및 TEA(5㎖, 35.87 m㏖)의 혼합물에 CS2(2㎖, 33.10 m㏖)를 온도를 20℃ 내지 25℃로 유지하면서 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반 후. 요오드화메틸(2㎖, 32.11 m㏖)을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. LCMS에 의해 모니터링한 바 반응이 완료되었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 유기 상을 수집하여, 건조시키고, 진공 중 농축시켜 화합물 96B(8.1g, 100%)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 96C의 합성
에탄올(20㎖) 중 화합물 96B(8.1g, 29.03 m㏖), NH2NH2 . H2O(4㎖, 82.46 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 화합물 96C(6.2g, 2 단계에 대해서 87%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 96D의 합성
EtOH(20㎖) 중 화합물 96C(6.2g, 25.17 m㏖), CS2(3㎖, 49.64 m㏖), Na2CO3(1.4g, 13.21 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. LC-MS 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 이 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고 건조 후 진공 중 농축시켜 화합물 96D(4.0g, 55%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 96E의 합성
DCM(10㎖) 중 화합물 96D(1.021g, 3.54 m㏖) 및 화합물 26E(2.0g, 3.54 m㏖)의 혼합물에 TEA(715.08㎎, 7.08 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10:1 내지 1:2)에 의해 정제시켜 화합물 96E(2.3g, 79%)를 제공하였다.
단계 5: 96의 합성
TFA/TES(v/v, 6㎖/2㎖) 중 화합물 96E (1.2g, 1.47 m㏖)의 용액에 30℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 물에 용해시켰다. 이 수용액을 다이에틸 에터(3 x 10㎖)로 세척하고 동결 건조시켜 96(82㎎, 14%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.86-4.59 (m, 2H), 4.48-4.39 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H).
(C15H17BN4O5S2)에 대해 계산된 MS: 408
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 409
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 407
실시예
97: (3R)-3-[[5-(2-
아미노에틸아미노
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-하이드록시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(97)
화합물 97은 단계 1에서의 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(96A)를 문헌[J. Org . Chem., 1997, 62, 411-416](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트로 대체하여 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 3H), 3.36-3.11 (m, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H).
(C14H17BN4O5S2)에 대해 계산된 MS: 396
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 397
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 395
실시예
98: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-[[5-(2-피페라진-1-
일에틸아미노
)-1,3,4-티
아다
이아졸-2-일]
설파닐
]-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(98)
화합물 98은 단계 1에서의 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(96A)를 미국 특허 제6395737호(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.30 - 2.98 (m, 6H), 2.89 - 2.58 (m, 4H).
(C18H24BN5O5S2)에 대해 계산된 MS: 465
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 466
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 464
실시예 99: (3R)-3-[[5-( 아제티딘 -3- 일아미노 )-1,3,4- 티아다이아졸 -2-일] 설파닐 ]-2-하 이드록 시-3,4- 다이하이드로 -1,2- 벤즈옥사보리닌 -8- 카복실산 (99)
화합물 99는 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 108C로 대체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 4H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.31-3.05 (m, 2H).
(C14H15BN4O4S2)에 대해 계산된 MS: 378
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 379
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 377
실시예
100: (3R)-3-[[5-(3-
아미노프로필아미노
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(100)
화합물 100은 단계 1에서의 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(96A)를 문헌[J. Org. Chem., 1997, 62, 411-416](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 N-(2-아미노프로필)카바메이트로 대체하여 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 15.6, 4.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H).
(C15H19BN4O5S2)에 대해 계산된 MS: 410
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 411
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 409
실시예
101: (3R)-3-[[5-[비스(2-
아미노에틸
)아미노]-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(101)
화합물 101은 단계 1에서의 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(96A)를 문헌[Org . Lett ., 2000, 2, 2117-2120](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 N-[2-[2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)에틸아미노]에틸]카바메이트로 대체하여 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.59 (m, 9H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
(C16H22BN5O5S2)에 대해 계산된 MS: 439
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 440
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 438
실시예
102: (3R)-3-[[5-[[2-아미노-1-(
아미노메틸
)에틸]아미노]-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-카복실산 (
102
)
화합물 102는 단계 1에서의 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(96A)를 문헌[J. med . Chem., 2005, 48, 7781-7788](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 N-[2-아미노-3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)프로필]카바메이트로 대체하여 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 5H), 2.76 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H).
(C15H20BN5O5S2)에 대해 계산된 MS: 425
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 426
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 424
실시예
103: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-[[5-[[(3S)-
피롤리딘
-3-일]아미노]-1,3,4-티
아다
이아졸-2-일]
설파닐
]-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(
103
)
화합물 103은 단계 1에서 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(96A)를 PCT 공개 WO 2005/020975(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H).
(C16H19BN4O5S2)에 대해 계산된 MS: 422
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 423
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 421
실시예
104: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-[[5-(4-
피페리딜아미노
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(104)
화합물 104는 단계 1에서의 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(96A)를 PCT 공개 WO 2006/115353(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 3H), 2.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H).
(C17H21BN4O5S2)에 대해 계산된 MS: 436
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 437
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 435
실시예
105: (3R)-3-[[5-[2-(
아제티딘
-3-
일아미노
)
에틸아미노
]-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(105)
화합물 105는 단계 1에서의 tert-뷰틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(96A)를 미국 특허 제5846965호(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이 tert-뷰틸 3-(2-아미노에틸아미노)아제티딘-1-카복실레이트로 교체하여, 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
(C17H22BN5O5S2)에 대해 계산된 MS: 451
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 452
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 450
실시예
106: (3R)-3-[(5-
구아니디노
-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(106)
단계 1: 106B의 합성
화합물 106B는 문헌[J. Med . Chem., 2008, 51. 3304 - 3312](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 N,N'-비스(tert-뷰톡시카보닐)-티오유레아로 처리함으로써 실시예 27의 페널티메이트 전구체로부터 제조하였다.
단계 2: 106의 합성
화합물 106B는 실시예 1의 단계 6에 기재된 조건 하에 탈보호하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.05 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.17(dd, 1H), 2.90 (dd, 1H).
(C13H14BN5O5S2)에 대해 계산된 MS: 395
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 396
MS(ESI, 음성) 확인치: (M-1): 394
실시예
107: (3R)-3-[[5-(2-
아미노에틸설파닐
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-하
이드록
시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(107)
단계 1: 107B의 합성
에탄올(10㎖) 중 화합물 107A(1g, 6.6 m㏖)의 용액에 KOH(410㎎, 7.26 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 문헌[J. Org . Chem., 1988, 53, 2226-2232](이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 tert-뷰틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트(1.6g, 7.26 m㏖, 1.1 eq)를 이어서 이 반응물에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EA/헥산 = 1:3 내지 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 107B(1.63g, 84%)를 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.42 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 1.45(s, 9H).
화합물 107은 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 107B로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD+ DMSO-d6) δ 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 3H).
(C14H16BN3O5S3)에 대해 계산된 MS: 413
MS(ESI, 양성) 확인치: (M+1): 414
실시예
108: (3R)-3-[[5-(
아제티딘
-3-
일설파닐
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-하
이드록
시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(108)
단계 1: 108B의 합성
다이클로로메탄(10㎖) 중 화합물 108A(2.0g, 11.55 m㏖)의 용액에 MsCl(1.455g, 12.70 m㏖)을 첨가하고 TEA(1.519g, 15.01 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응 중지시키고, 추가의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 농축시켜 화합물 108B(2.8g, 96%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.22-5.18 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: 108C의 합성
DMF(3㎖) 중 화합물 108B(200㎎, 0.80 m㏖)의 용액에 1,3,4-티아다이아졸-2,5-다이티올(179㎎, 1.20 m㏖) 및 K2CO3(110㎎, 0.80 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 이어서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 50:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 화합물 108C(100㎎, 41%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.32 (br. s, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
화합물 108은, 단계 5에서의 4-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올을 108C로 대체한 이외에는 실시예 26에 기재된 절차에 따라서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.61-4.57 (m, 2H), 4.46-4.38 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H).
(C15H16BN3O5S3)에 대해 계산된 MS: 425
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 426
실시예
109: (3R)-3-[[5-[2-아미노-1-(
아미노메틸
)에틸]
설파닐
-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(109)
화합물 109는 107B를 실시예 107의 단계 1에서와 같이 107A로부터 제조된 tert-뷰틸 N-[3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-2-[(5-설파닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)설파닐]프로필]카바메이트 및 tert-뷰틸 N-[2-브로모-3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)프로필]카바메이트(전문이 참고로 본 명세서에 편입된 US 2011/257406에 기재됨)로 대체한 이외에는 실시예 107에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25-3.98 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.37 (m, 3H), 3.31-2.93 (m, 2H).
(C15H19BN4O5S3)에 대해 계산된 MS: 442
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 443
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 441
실시예
110: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-[[5-(2-
몰폴리노에틸설파닐
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(110)
화합물 110은 107B를 실시예 107의 단계 1에서와 같이 107A로부터 제조된 5-(2-몰폴리노에틸설파닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-티올 및 4-(2-브로모에틸)몰폴린(전문이 참고로 본 명세서에 편입된 PCT 공개 WO 2013/160810에 기재됨)로 대체한 이외에는 실시예 107에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81-3.74 (m, 7H), 3.64-3.53 (m, 6H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H).
(C18H22BN3O6S3)에 대해 계산된 MS: 483
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 484
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 482
실시예
111: (3R)-3-[[5-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(111)
화합물 111은 107B를 실시예 107의 단계 1에서와 같이 107A로부터 제조된 tert-뷰틸 N-[5-[(5-설파닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)설파닐]-1,3,4-티아다이아졸-2-일]카바메이트 및 tert-뷰틸 N-(5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)카바메이트로 대체한 이외에는 실시예 107에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.30-3.12 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H).
(C14H12BN5O5S4)에 대해 계산된 MS: 469
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 470
실시예
112: (3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-[[5-(4-
피페리딜설파닐
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(112)
화합물 112는 107B를 실시예 107의 단계 1에서와 같이 107A로부터 제조된 tert-뷰틸 4-[(5-설파닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)설파닐]피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-뷰틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트(전문이 참고로 본 명세서에 편입된 PCT 공개 WO 2004/084898에 기재됨)로 대체한 이외에는 실시예 107에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 3H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H).
(C17H20BN3O5S3)에 대해 계산된 MS: 453
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 454
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 452
실시예
113: (3R)-3-[[5-(3-
아미노프로필설파닐
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-하이드록시-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(113)
화합물 113은, 107B를 실시예 107의 단계 1에서와 같이 107A로부터 제조된 tert-뷰틸 N-[3-[(5-설파닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)설파닐]프로필]카바메이트 및 3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트(전문이 참고로 본 명세서에 편입된 PCT 공개 WO2013166319에 기재됨)로 대체한 이외에는 실시예 107에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 2H).
(C15H18BN3O5S3)에 대해 계산된 MS: 427
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 428
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 426
실시예
114: (3R)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-6-
플루오로
-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(114)
화합물 114는 3,4,5-트라이플루오로페놀(38A)을 4-플루오로-3-메톡시페놀로 대체한 이외에는 실시예 38에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6.93 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.25-3.04 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H).
(C12H11BFN3O5S2)에 대해 계산된 MS: 371
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 372
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 370
실시예
115: (3R)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-2-
하이드록시
-4,8-
다이하이드로
-3H-
옥사보리니노[6,5-f]벤즈아미다졸
-9-
카복실산
(115)
단계 1: 115B의 합성
아세트산(30㎖) 중 전문이 본 명세서에 편입된 PCT 공개 WO 2009/134850에 기재된 바와 같은 115A(3.0g, 10.52 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 브롬화수소산(30㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 진공 하에 건조시켜 115B(3.2g, 100%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
단계 2 내지 6에서의 115B의 다이-Boc 보호된 t-뷰틸 에스터의 형성 및 115로의 전환은 실시예 26의 단계 2 내지 6에 기재된 방법에 따라서 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ δ 9.11 (s, 1H), 7.81 (s. 1H), 5.48 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.45-3.05 (m, 2H).
(C12H10BN5O4S2)에 대해 계산된 MS: 363
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 364
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 362
실시예
116: (3R)-3-[[5-(2-
아미노에틸설파닐
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-하
이드록
시-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(116)
화합물 116은 단계 5에서의 2-머캅토-1,3,4-티아다이아졸을 티올 107B로 대체하여 실시예 1(단계 1 내지 6)에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.46-3.08 (m, 5H).
(C13H14BN3O4S3)에 대해 계산된 MS: 383
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 384
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 382
실시예
117: (3R)-3-[[5-(2-
아미노에톡시
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(117)
단계 1: 117B의 합성
DMSO(12㎖) 중 화합물 117A(2.0g, 12.4 m㏖), KOH(1.40g, 24.8 m㏖)의 혼합물에 CS2(1㎖, 16.5 m㏖)를 적가하였다. 1.5시간 동안 교반 후. MeI(1㎖, 16.1 m㏖)를 첨가하고 더욱 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고 건조 후, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 화합물 117B(2.1g, 67%)를 제공하였다.
단계 2: 117C의 합성
0℃에서 EtOH(20㎖) 중 화합물 117B(2.0g, 7.96 m㏖)의 용액에 N2H4·H2O(387㎖, 7.96 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 117C(2.06g, 100%)를 제공하였다.
단계 3: 117D의 합성
에탄올(2㎖) 중 화합물 117C(58㎎, 0.247 m㏖)의 용액에 CS2(18㎖, 0.796 m㏖, 1.2 eq)에 이어서 Na2CO3(13㎎, 0.124 m㏖, 0.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 시트르산으로 pH 3 내지 5로 처리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 화합물 117D(50㎎, 73%)를 제공하였다.
단계 4: 117E의 합성
다이클로로메탄(5㎖) 중 화합물 117D(160㎎, 0.578 m㏖) 및 화합물 5 (330㎎, 0.58 m㏖)의 혼합물에 TEA(240㎖, 1.733 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 117E(150㎎, 32%)를 제공하였다.
단계 5: 117의 합성
90% TFA/TES(v/v, 5㎖/0.6㎖) 중 화합물 117E(140㎎, 0.17 m㏖)의 용액에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서 잔사를 물에 용해시키고, 에터(3 x 5㎖)로 세척하였다. 수성 층을 동결 건조시켜 117(40㎎, 58%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81-4.79 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 3H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H).
(C14H16BN3O6S2)에 대해 계산된 MS: 397
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 398
실시예
118: (3R)-3-[[5-(
아제티딘
-3-
일아미노
)-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일]
설파닐
]-7-에
톡
시-2-
하이드록시
-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(118)
단계 1: 118B의 합성
DMF(3㎖) 중 화합물 118A(270㎎, 0.337 m㏖)의 용액에 아이오도에탄(105㎎, 0.674 m㏖) 및 t-BuOK(75㎎, 0.668 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응 중지시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고 건조 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM/MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 화합물 118B(80㎎, 29%)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 118의 합성
90% TFA/TES(v/v, 4㎖/0.5㎖) 중 화합물 118B(75㎎, 0.09 m㏖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 물에 용해시켰다. 이 수용액을 에터로 세척하고 동결 건조시켜 118(38㎎, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 2H), 4.59-4.36 (m, 3H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.74-3.73 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(C16H19BN4O5S2)에 대해 계산된 MS: 422
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 423
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 421
실시예
119: (3R)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-(트
라이아졸
-1-일)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(119)
단계 1: 119B의 합성
EtOH:H2O(7:3, 15㎖) 중 화합물 119A(900㎎, 3.14 m㏖), NaN3(406g, 6.29 m㏖), CuI(60㎎, 0.314 m㏖), 나트륨 L-아스코베이트(31㎎, 0.157 m㏖) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(42㎎, 0.471 m㏖)의 혼합물에 80℃에서 2시간 동안 질소 분위기 중에 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1N HCl로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 상태로 진공 중 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EA/헥산 = 1:15 내지 1:10)에 의해 정제시켜 화합물 119B(730㎎, 92%)를 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.61 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
단계 2: 화합물 119C의 합성
다이클로로메탄(100㎖) 중 화합물 119B(7.0g, 28.1 m㏖)의 용액에 Boc2O(6.2g, 28.1 m㏖) 및 DMAP(342㎎, 2.8 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 화합물 119C(9.5g, 93%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 9H).
단계 3: 화합물 119D의 합성
CCl4(100㎖) 중 화합물 119C(9.8g, 28.05 m㏖), NBS(5.0g, 28.05 m㏖), BPO(678㎎, 2.8 m㏖)의 교반된 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. TLC 분석은 원료의 불완전한 소비를 나타내었고, 이어서 NBS(5.0g, 28.05 m㏖) 및 BPO(678㎎, 2.8 m㏖)의 다른 배취를 첨가하였다. 이 혼합물을 추가의 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 순수한 화합물 119D(10g)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 9H).
단계 4: 화합물 119E의 합성
다이옥산(100㎖) 중 화합물 119D(10g, 23.13 m㏖), 화합물 비스(피난다이올라토)다이보란(9.94g, 27.76 m㏖), PdCl2(dppf)(944㎎, 1.15 m㏖), KOAc(6.81g, 69.39 m㏖)의 교반된 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 얻어진 혼합물을 90℃로 하룻밤 가열하였다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 상태로 진공 중 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:1 내지 20:1)에 의해 정제시켜 화합물 119E(2.3g, 2단계에 대해서 15%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H).
단계 5: 화합물 119F의 합성
질소의 불활성 분위기 중에서 퍼지되고 유지된 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF(50㎖) 중 다이클로로메탄(927㎎, 10.9 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 -100℃까지 냉각시키고 n-BuLi(2.5M, 3.1㎖, 7.85 m㏖)를 10분에 걸쳐서 플라스크 벽을 따라서 서서히 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 무수 THF(30㎖) 중 화합물 119E(2.3g, 4.36 m㏖)를 10분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 그 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 염수로 세척하고 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 119F(2.7g, 100%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 3H), 1.08 (d, 1H), 0.85 (s, 3H).
단계 6: 화합물 119G의 합성
다이클로로메탄(30㎖) 중 화합물 119F(2.5g, 4.34 m㏖)의 용액에 화합물 5-아미노-1,3,4-티아다이아졸-2-티올(751㎎, 5.64 m㏖) 및 TEA(878㎎, 8.7 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물로 반응 중지시키고, 분리시켜서 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 119G(1.9g, 65%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (br. s, 2H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.30-2.04 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
단계 7: 화합물 119H의 합성
다이클로로메탄(20㎖) 중 화합물 119G(1.9g, 2.83 m㏖), Boc2O(740㎎, 3.4 m㏖), DMAP(35㎎, 0.283 m㏖) 및 TEA(572㎎, 5.66 m㏖)의 혼합물에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 화합물 119H(1.9g, 87%)를 제공하였다.
단계 8: 화합물 119I의 합성
1,4-다이옥산(4㎖) 중 화합물 119H(200㎎, 0.26 m㏖), 에틴일트라이메틸실란(51㎎, 0.52 m㏖), CuI(49㎎, 0.26 m㏖)의 혼합물에 80℃에서 하룻밤 밀봉관에서 질소 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질물 119I(250㎎)를 제공하였으며, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 9: 화합물 119J의 합성
THF(2㎖) 중 화합물 119I(250㎎, 0.26 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0M, 1.04㎖, 1.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 35℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이어서 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 조질물 119J(300㎎)를 제공하였다.
단계 10: 화합물 119의 합성
90% TFA/TES(v/v, 5㎖/1㎖) 중 화합물 119J(300㎎, 0.26 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 119(14㎎)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.28-3.25(m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H).
(C13H11BN6O4S2)에 대해 계산된 MS: 390
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 391
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 389
실시예
120: (3R)-3-[(5-아미노-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
설파닐
]-2-
하이드록시
-7-(메
탄설폰아미도
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(120)
단계 1: 화합물 120A의 합성
메탄올(5㎖) 중 화합물 119H(500㎎, 0.65 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(25㎎)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 수소 분위기 하에 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 120A(317㎎, 66%)를 제공하였다.
단계 2: 화합물 120B의 합성
피리딘(3㎖) 중 화합물 120A(150㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 MsCl(691㎎, 6.03 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 120B(10㎎, 6%)를 제공하였다.
단계 3: 화합물 120의 합성
90% TEA/TES(10㎖) 중 화합물 120B(225㎎, 0.27 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 120(10㎎, 9%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 1H).
(C12H13BN4O6S3)에 대해 계산된 MS: 416
MS (ESI, 양성) 확인치: (M+1): 417
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 415
전구약물
형성에 대한 일반적 절차(A):
무수 DMF(50㎖) 중 62의 나트륨염(10 m㏖)(62를 MeCN-물로 처리하고 1N NaOH를 이용해서 pH 7.6 내지 8로 하고 동결건조시킴으로써 제조됨)의 용액에 전구약물 전구체(20 m㏖, 2 eq)에 이어서 0.2 eq의 탄산칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMF를 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 300㎖ EtOAc로 희석시키고, 0.2N HCl, 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조질의 생성물의 분취-HPL(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% 폼산) 및 동결건조에 의해 순수한 전구약물을 백색 고체로서 제공하였다.
전구약물
형성에 대한 일반적 절차(B):
DMF(5㎖) 중 화합물 62(1 m㏖)의 용액에 전구약물 전구체(2 m㏖)에 이어서, K2CO3(1.5 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMF를 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.2N HCl, 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% 폼산)에 의한 잔사의 정제 및 동결건조에 의해 전구약물을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예
121: 2-
메틸프로파노일옥시메틸
(3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1,3,4-티
아다
이아졸-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실레이트
(121)
화합물 121은 전구약물 형성을 위한 절차 A에 따라서 그리고 클로로메틸 아이소뷰티레이트를 전구약물 전구체로서 사용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.15 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(C17H19BN2O7S2)에 대해 계산된 MS: 438
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 437
실시예
122:
아이소프로폭시카보닐옥시메틸
(3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1,3,4-티
아다
이아졸-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실레이트
(122)
화합물 122는 전구약물 형성을 위한 절차 A에 따라서 그리고 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트를 전구약물 전구체로서 사용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71-3.70 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
(C17H19BN2O8S2)에 대해 계산된 MS: 454
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 453
실시예
123:
아세톡시메틸
(3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실레이트
(123)
화합물 123은 전구약물 형성을 위한 절차 B에 따라서 그리고 클로로메틸 아세테이트를 전구약물 전구체로서 사용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.72-3.71 (m, 4H), 3.15 (dd, J = 15.9, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 2.14 (t, 3H).
(C15H15BN2O7S2)에 대해 계산된 MS: 410
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 409
실시예
124:
에톡시카보닐옥시메틸
(3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실레이트
(124)
화합물 124는 전구약물 형성을 위한 절차 B에 따라서 그리고 클로로메틸 에틸 카보네이트를 전구약물 전구체로서 사용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.87 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H). 3.71-3.70 (m, 4H), 3.15 (dd, J = 15, 3.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(C16H17BN2O8S2)에 대해 계산된 MS: 440
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 439
실시예
125: 2,2-
다이메틸프로파노일옥시메틸
(3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1,3,4-티아다이아졸-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실레이트
(125)
화합물 125는 전구약물 형성을 위한 절차 B에 따라서 그리고 클로로메틸 피발레이트를 전구약물 전구체로서 사용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.22 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69-3.68 (m, 4H), 3.15 (dd, J = 15.6, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H).
C18H21BN2O7S2)에 대해 계산된 MS: 452
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 451
실시예
126:
뷰타노일옥시메틸
(3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-일
설파
닐)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실레이트
(126)
화합물 126은 전구약물 형성을 위한 절차 A에 따라서 그리고 클로로메틸 뷰타노에이트를 전구약물 전구체로서 사용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.70-3.69 (m, 4H), 3.15 (dd, J = 12, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(C17H19BN2O7S2)에 대해 계산된 MS: 438
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 437
실시예
127:
프로파노일옥시메틸
(3R)-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-3-(1,3,4-
티아다이아졸
-2-
일설파닐
)-3,4-
다이하이드로
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실레이트
(127)
화합물 127은 전구약물 형성을 위한 절차 B에 따라서 그리고 클로로메틸 프로피오네이트를 전구약물 전구체로서 사용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71-3.70 (m, 4H), 3.15 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 2.46 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(C16H17BN2O7S2)에 대해 계산된 MS: 424
MS (ESI, 음성) 확인치: (M-1): 423
실시예
128:
NDM
-1의
카바페네마제
활성의 저해
NDM-1의 저해의 Ki값은 모든 화합물에 대해서 기재로서 이미페넴을 이용해서, 또는 이 화합물에 대해서 3종의 상이한 카바페넴류인 이미페넴, 테비페넴 및 바이아페넴을 이용해서 분광 측정법으로 결정되었다. NDM-1 제제는 (각각 이미페넴, 테비페넴 및 바이아페넴/메로페넴에 대해서) 1/512, 1/256 및 1/64 비로 희석시키고, 반응 완충액(50mM 인산나트륨 pH 7.0, 0.1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민) 중 각종 농도의 베타-락타마제 저해제(BLI)와 혼합하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이팅하였다. 100μM의 기질을 첨가하고 흡광도 프로파일을 37℃에서 1시간 동안 매 1분마다 294㎚에서 기록하였다. Ki값은 Waley SG(Biochem J. 1982 Sep 1;205(3):631-3)의 방법에 의해 계산하였다. EDTA를 양성 대조군으로 이용하였다. 이들 실험의 결과는 표 1에 제시되어 있다. 이들 실험은, 수개의 기재된 화합물이 NDM-1의 강력한 저해제인 것을 입증하였다.
실시예 129: VIM-1의 활성의 저해
VIM-1의 저해의 IC50값은 리포터 기질로서 나이트로세핀(NCF)을 이용해서 분광 측정법으로 결정되었다. pUCP24-VIM-1 플라스미드를 보유하는 ECM6711 균주를 37℃에서 성장시켜 OD600=0.6-0.8에 이르도록 하였다. 세포 현탁액을 4000g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하여, 1/64비로 희석시키고, 반응 완충액 중 각종 농도의 BLI와 함께 혼합하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이팅하였다. 200μM NCF를 첨가하고, 흡광도 프로파일을 37℃에서 30분 동안 매 30초마다 490㎚에서 기록하였다. IC50값은 IM-1 상청액에 의한 NCF 분해의 비를 50%만큼 저감시키는 BLI의 농도에서 계산하였다. EDTA를 양성 대조군으로 이용하였다. 이들 실험의 결과는 표 2에 제시되어 있다. 이들 실험은, 수개의 기재된 화합물이 VIM-1의 강력한 저해제인 것을 입증하였다.
실시예 130: A, B 및 D 부류의 카바페네마제의 카바페네마제 활성의 저해
정제된 A(KPC-2), B(NDM-1) 및 D(OXA-48) 부류의 카바페네마제의 저해의 Ki값은 기질로서 이미페넴(NDM-1에 대해서) 또는 바이아페넴(KPC-2 및 OXA-48에 대해서)을 이용해서 분광 측정법으로 결정하였다. 정제된 효소(각각 KPC-2 및 OXA-48에 대해서 6nM 및 145nM, 1/512의 NDM-1 효소 제제)를 반응 완충액 중 각종 농도의 저해제와 혼합하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이팅하였다. 100μM의 기질을 첨가하고, 흡광도 프로파일을 37℃에서 1시간 동안 매 1분마다 294㎚에서 기록하였다. Ki값은 Waley SG(Biochem J. 1982 Sep 1;205(3):631-3)의 방법에 의해 계산하였다. 이들 실험의 결과는 표 3에 제시되어 있다. 이들 실험은, 기재된 화합물이 각종 부류로부터 카바페네마제를 향해서 활성을 지니는 저해제인 것을 입증하였다.
몇 가지 화합물에 대해서, KPC-2(표 4) 및 OXA-48(표 5)에 의한 다중 카바페넴의 저해의 Ki가 결정되었다.
| KPC -2에 의한 카바페넴의 절단을 저해하는 BLI 의 활성 ( K i , μM) | |||||
| Ki (μM) | |||||
| 화합물 | 바이아페넴 | 테비페넴 | 메로페넴 | 도리페넴 | 이미페넴 |
| 4 | Y | X | X | X | Y |
| 14 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 23 | X | X | X | X | Y |
| 27 | X | X | X | X | Y |
| 30 | X | X | X | X | Y |
| 62 | X | ND | X | X | Y |
| X = 0.010μM 미만 Y = 0.010μM 내지 0.1μM Z = 0.1μM 초과 ND = 결정되지 않음 |
|||||
| OXA -48에 의한 카바페넴의 절단을 저해하는 BLI 의 활성 ( K i , μM) | |||||
| Ki, μM | |||||
| 화합물 | 바이아페넴 | 테비페넴 | 메로페넴 | 도리페넴 | 이미페넴 |
| 4 | X | Y | Z | Y | X |
| 14 | Y | Z | Z | ND | Y |
| 23 | X | X | X | X | X |
| 27 | X | X | X | X | X |
| 30 | X | X | X | X | X |
| 62 | X | ND | X | X | X |
| X = 0.010μM 미만 Y = 0.001μM 내지 0.1μM Z = 0.1μM 초과 ND = 결정되지 않음 |
|||||
실시예
131: 각종 베타-
락타마제의
활성의 저해
다수의 정제된 A, C 및 D 부류의 효소의 저해의 Ki값은 레포터 기질로서 나이트로세핀을 이용해서 분광법으로 결정되었다. 정제된 효소를 반응 완충액 중 각종 농도의 저해제와 혼합하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이팅하였다. 나이트로세핀을 첨가하고 기질 절단 프로파일은 10분 동안 매 10초마다 490㎚에서 기록하였다. 이들 실험의 결과는 표 6에 제시되어 있다. 이들 실험은 기재된 화합물이 각종 β-락타마제를 향해서 광범위 활성을 지니는 저해제인 것을 확인하였다.
실시예
132:
클로닝된
NDM
-1 및 VIM-1을 발현하는
에셰리키아
콜라이
균주에 대한 화합물 1에 의한
이미페넴의
강화
화합물 1의 카바페넴 강화 활성은 우선 NDM-1 또는 VIM-1 유전자를 보유하는 에셰리키아 콜라이의 공학적으로 조작된 균주의 이미페넴의 MIC를 감소시키는 그의 능력으로서 평가되었다. 두 NDM-1 및 VIM-1 발현 균주는 벡터 플라스미드를 단독으로 포함하는 균주에 비해서 이미페넴에 대해서 증가된 MIC를 지녔다(표 7). 고정된 4 ㎍/㎖ 또는 8 ㎍/㎖에서의 화합물 1의 존재에서, NDM-1 및 VIM-1 생산 균주의 이미페넴 MIC는 빈 벡터를 포함하는 균주의 수준으로 감소되었다(표 7).
| 클로닝된 NDM -1 또는 VIM-1 메탈로-베타- 락타마제를 발현하는 이. 콜라이 균주에 대한 화합물 1의 이미페넴 강화 활성 | |||
| 이미페넴 MIC (㎍/㎖) | |||
| 균주 | 플라스미드 | 단독 | 4 ㎍/㎖에서 w/1 |
| ECM6704 | pUCP24 | X | X |
| ECM6703 | pUCP24-NDM-1 | Y | X |
| ECM6711 | pUCP24-VIM-1 | Y | X |
| X = 1.0 ㎍/㎖ 미만의 MIC Y = 1.0 ㎍/㎖ 이상의 MIC |
|||
실시예
133: 각종 A, B 및 D 부류의
카바페네마제를
발현하는 임상적
단리체
균주에 대한 화합물 1에 의한
카바페넴의
강화
A, B 및 D 부류의 카바페네마제 단독을 또는 다른 베타-락타마제와 조합하여 발현하는 임상적 단리체의 패널이 화합물 1의 카바페넴 강화 활성을 평가하기 위하여 이용되었다. 이들 균주의 바이아페넴, 도리페넴, 이미페넴 및 메로페넴에 대한 MIC는 성장 배지에서 단독으로 또는 고정된 5 ㎍/㎖의 화합물 1의 존재에서 결정되었다. 그 결과는 이하의 표 8에 제시되어 있다. 화합물 1은 각종 카바페네마제를 발현하는 모든 균주의 카바페넴 MIC를 유의하게 저감시켰다.
| A, B 및 D 부류의 카바페네마제를 발현하는 임상 단리체에 대한 화합물 1의 카바페넴 강화 활성 | ||||||||||
| 바이아페넴 | 도리페넴 | 이미페넴 | 메로페넴 | |||||||
| 균주 | 유기체 | 베타- 락타마제 | 단독 | 5 ㎍/㎖에서 w/1 | 단독 | 5 ㎍/㎖ 에서 w/1 | 단독 | 5 ㎍/㎖ 에서 w/1 | 단독 | 5 ㎍/㎖ 에서 w/1 |
| EC1064 | 에셰리키아 콜라이 | NDM-1, CMY-6, CTX-M-15 | Z | X | Z | Y | Z | Y | Z | Z |
| KP1081 | 클레브시엘라 뉴모니애 | NDM-1, TEM-1, SHV-11, CMY-6, CTX-M-15 | Z | X | Z | Y | Z | Y | Z | Y |
| AB1144 | 아시네토박터 바우마니 | NDM-1 | Y | X | Z | Y | Z | Z | Z | Y |
| EA1019 | 엔테로박터 에어로제네스 | SHV-5, VIM-1 | Z | X | Z | Y | Z | Y | Z | X |
| KP1014 | 클레브시엘라 뉴모니애 | VIM-1 | Z | Y | Z | Y | Z | Y | Y | X |
| KP1054 | 클레브시엘라 뉴모니애 | VIM-1, SHV-11 | Z | X | Z | X | Y | Y | Z | X |
| KP1064 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-2, SHV-11, TEM-1 | Z | X | Z | Y | Z | Y | Z | Z |
| KP1074 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-3, SHV-11, TEM | Z | Y | Z | Y | Z | Y | Z | Y |
| KP1084 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Z | Y | Z | Y | Z | Y | Z | Y |
| KP1004 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-2, TEM-1, SHV-11 | Y | X | Y | X | Z | X | Y | X |
| KP1087 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1 | Z | X | Z | Y | Y | X | Z | Y |
| KP1086 | 클레브시엘라 뉴모니애 | TEM, SHV, CTX-M-15, OXA-48 | Z | X | Z | Y | Z | Y | Z | Y |
| X = 1 ㎍/㎖ 미만의 MIC Y = 1 ㎍/㎖ 내지 10 ㎍/㎖의 MIC Z = 10 ㎍/㎖ 초과의 MIC |
||||||||||
실시예
134: 각종 A, B 및 D 부류의
카바페네마제를
발현하는 임상적
단리체
균주에 대한
바이아페넴의
강화
임상적 균주의 동일한 패널이 두 다른 화합물인 화합물 3 및 화합물 4의 바이아페넴 강화 활성을 평가하기 위하여 이용되었다. 그 결과는 표 9에 제시되어 있다. 그 결과는 수개의 화합물이 각종 카바페네마제를 발현하는 임상적 균주에 대하여 바이아페넴을 강화시킬 수 있는 것을 나타낸다.
| A, B 및 D 부류의 카바페네마제를 발현하는 임상 단리체에 대한 수개의 BLI 의 바이아페넴 강화 활성 | ||||||
| 바이아페넴 MIC (㎍/㎖) | ||||||
| 균주 | 유기체 | 베타- 락타마제 | 단독 | 5 ㎍/㎖에서의 w/1 | 5 ㎍/㎖에서의 w/4 | 5 ㎍/㎖에서의 w/3 |
| EC1064 | 에셰리키아 콜라이 | NDM-1, CMY-6, CTX-M-15 | Z | X | X | X |
| KP1081 | 클레브시엘라 뉴모니애 | NDM-1, TEM-1, SHV-11, CMY-6, CTX-M-15 | Z | X | X | X |
| AB1144 | 아시네토박터 바우마니 | NDM-1 | Z | X | X | Y |
| EA1019 | 엔테로박터 에어로제네스 | SHV-5, VIM-1 | Z | X | X | Y |
| KP1014 | 클레브시엘라 뉴모니애 | VIM-1 | Z | Y | Y | Y |
| KP1059 | 클레브시엘라 뉴모니애 | VIM-1, SHV-11 | Z | Y | Y | Y |
| KP1054 | 클레브시엘라 뉴모니애 | VIM-1, SHV-11 | Z | X | X | X |
| KP1064 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-2, SHV-11, TEM-1 | Z | X | Y | X |
| KP1074 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-3, SHV-11, TEM | Z | Y | Y | Y |
| KP1084 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-3, SHV-11, TEM-1 | Z | Y | Y | Y |
| KP1004 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-2, TEM-1, SHV-11 | Z | X | X | X |
| KP1087 | 클레브시엘라 뉴모니애 | KPC-2, CTX-M-15, SHV-11, TEM-1 | Z | X | Y | X |
| KP1086 | 클레브시엘라 뉴모니애 | TEM, SHV, CTX-M-15, OXA-48 | Z | X | Y | X |
| X = 1 ㎍/㎖ 미만의 MIC Y = 1 ㎍/㎖ 내지 10 ㎍/㎖의 MIC Z = 10 ㎍/㎖ 초과의 MIC |
||||||
실시예
135. 각종
카바페네마제를
과발현하는
엔테로박테리아세애
균주에 대한 화합물
14
에 의한
메로페넴
및
이미페넴의
강화
A 및 B 부류의 카바페네마제 단독을 또는 다른 베타-락타마제와 조합하여 발현하는 임상적 단리체의 보다 큰 패널이 화합물 14의 카바페넴 강화 활성을 평가하기 위하여 이용되었다. A 부류 및 B 부류의 카바페네마제를 둘 다 동시에 발현하는 수개의 균주(이들은 컨쥬게이션을 이용해서 작제됨)가 또한 이 패널에 포함되었다. 이들 균주의 이미페넴 및 메로페넴에 대한 MIC는 성장 배지에서 단독으로 또는 4 ㎍/㎖의 고정 농도의 화합물 14의 존재에서 결정되었다. 그 결과는 이하의 표 10에 제시되어 있다. 이 표에 나타낸 바와 같이, 화합물 14는, A 부류 및 B 부류의 효소를 동시에 발현하는 균주들을 포함하는, 각종 카바페네마제를 발현하는 균주의 카바페넴 MIC를 유의하게 저감시켰다.
실시예
136. 각종
카바페네마제를
과발현하는
엔테로박테리아세애
균주에 대한 화합물
27
에 의한
메로페넴
및
이미페넴의
강화
A, D 및 B 부류의 카바페네마제 단독을 또는 다른 베타-락타마제(104종 균주)와 조합하여 발현하는 임상적 단리체의 큰 패널이 화합물 27의 카바페넴 강화 활성을 평가하기 위하여 이용되었다. 이들 균주의 메로페넴, 도리페넴, 에르타페넴 및 세페핌에 대한 MIC는 성장 배지에서 단독으로 또는 4 ㎍/㎖의 고정 농도의 화합물 27의 존재에서 결정되었다. 그 결과는 이하의 표 11에 제시되어 있다. 이 표에 나타낸 바와 같이, 화합물 27은, 각종 카바페네마제를 발현하는 균주의 항상제 MIC를 유의하게 저감시켰다.
A, D 및 B 부류의 카바페네마제 단독을 또는 다른 베타-락타마제(169종의 균주)와 조합하여 발현하는 임상적 단리체의 가장 큰 패널이 화합물 97 및 62의 카바페넴 강화 활성을 평가하기 위하여 이용되었다. 이들 균주의 메로페넴 및 테비페넴에 대한 MIC는 성장 배지에서 단독으로 또는 8 ㎍/㎖의 고정 농도의 화합물 97 또는 62 각각의 존재에서 결정되었다. 그 결과는 이하의 표 12에 제시되어 있다. 이 표에 나타낸 바와 같이, 두 화합물은, 각종 카바페네마제를 발현하는 균주의 항생제 MIC를 유의하게 저감시켰다.
실시예 137: 전구약물의 혈청 안정성
전구약물 전략은 치료 약물에 대한 경구적 생체이용률을 달성 혹은 증가시키는 방법들 중 하나이다. 화합물 62는 각종 에스터 전구약물을 위한 주형으로서 이용되었다. 전구약물 분자가 체순환으로 흡수된 후에, 이것은 활성 형태를 유리시키기 위하여 혈중에서 가수분해되어야 한다. 래트 및 인간 혈청에 의한 수종의 전구약물의 가수분해가 평가되었다.
모든 안정성 실험을 위하여, 시험 화합물들은 에펜도르프 관에서 래트 또는 인간 혈청으로 처리되었다. 전형적으로, 혈청 980㎕를 37도에서 2분 동안 예열시키고 나서, 화합물 20㎕(1㎎/㎖에서, 50x)를 첨가하여 최종 농도 20 ㎍/㎖를 얻고 즉시 혼합하였다. 두 벌의 샘플이 시험되었다. 상기 관을 즉시 샘플링하고(100㎕), 이어서 37도 수욕에 도로 배치하고, 샘플을 지정된 시각에 채취하여, 침전제 용액(물 10%, 메탄올 45% 및 아세토나이트릴 45% 중 표준 화합물 RPX7479의 4.00 ㎍/㎖ 용액) 400㎕를 수용하고 있는 에펜도르프 관으로 직접 옮겼다. 30초 동안 와류시킨 후, 상기 관을 미세원심분리기에서 15K rp메서 10분 동안 원심분리시켰다. 다음에, 상청액 100㎕를 물 600㎕와 합하고, ACE 5 C18 2.1x100㎜ 칼럼 상에서 이동상 A를 위하여 수중 0.1% 폼산을 이용하고 이동상 B를 위하여 메탄올 중 0.1% 폼산을 이용하는 LC-MS 상에 10㎕ 주사로 주입하였다. 유량 및 구배는 목적으로 하는 해상도 및 가동 시간을 얻기 위하여 필요에 따라 조정하였다. 이동상의 pH는 크로마토그래피를 향상시키기 위하여 필요한 경우 조정하였다.
전구약물의 소멸 및 그 전구약물의 활성 형태의 출현 둘 다의 시간 과정이 표 13 및 표 14에 제시되어 있다. 일람된 전구약물 전체에 대한 활성 대사산물은 대응하는 모 약물이다.
| 인간 혈청에 의한 전구약물의 가수분해 시간과정 | |||||||
| 실시예 # |
혈청 중 이론적 초기 농도 (uM) | 혈청 중 측정된 초기 농도 (uM) | t=1hr에서의 농도 (uM) | t=3hr에서의 농도 (uM) | 혈청 중 활성 대사산물 초기 농도 (uM) | t=1hr에서의 활성 대사산물 농도 (uM) | t=3hr에서의 활성 대사산물 농도 (uM) |
| 121 | 45.7 | 51.4 | 38.6 | 24.8 | 0.3 | 7.9 | 17.0 |
| 122 | 44.0 | 44.3 | 34.1 | 47.1 | 0.4 | 1.1 | 2.8 |
| 123 | 48.8 | 51.7 | 43.4 | 30.7 | 6.4 | 16.5 | 27.4 |
| 124 | 45.4 | 48.3 | 38.3 | 45.9 | 1.0 | 4.1 | 8.4 |
| 125 | 44.2 | 41.8 | 27.4 | 41.4 | 0 | 0.8 | 2.7 |
| 래트 혈청에 의한 전구약물의 가수분해 시간과정 | |||||||
| 실시예 # |
혈청 중 이론적 초기 농도 (uM) | 혈청 중 측정된 초기 농도 (uM) | t=1hr에서의 농도 (uM) | t=3hr 에서의 농도 (uM) | 혈청 중 활성 대사산물 초기 농도 (uM) | t=1hr에서의 활성 대사산물 농도 (uM) | t=3hr에서의 활성 대사산물 농도 (uM) |
| 121 | 45.7 | 31.3 | 40.7 | 24.3 | 0.3 | 8.6 | 20.5 |
| 122 | 44.0 | 37.7 | 26.6 | 39.0 | 0.6 | 3.8 | 7.7 |
| 123 | 48.8 | 51.5 | 26.1 | 8.6 | 10.5 | 28.7 | 45.6 |
| 124 | 45.4 | 44.9 | 36.8 | 41.2 | 1.9 | 5.7 | 11.9 |
| 125 | 44.2 | 37.6 | 28.5 | 48.2 | 0 | 0.7 | 2.4 |
데이터는 상이한 전구약물이 혈청 안정성이 상당히 다른 것을 제시하였다. 화합물 123은 4시간 실험 과정에 걸쳐서 활성 대사산물로 완전히 전환된 것으로 나타났다.
실시예
138: 화합물
62
의
전구약물의
경구 약동학
화합물 121, 122, 123, 124, 125, 126 및 127을 포함하는 화합물 62의 전구 약물이 이들의 경구 약동학에 대해서 시험되었다. 래트(n = 3마리/화합물)에게는 단일 경구 용량을 투여하였다. 경구 용량은 단일 용량으로서 투여하였다. 혈장(대략 0.3㎖) 샘플은 24시간까지의 지정된 시점에서 각 래트로부터 수집하였다. 혈액 샘플은 채혈 5분 이내에 12000g에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 샘플은 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 데이터는 윈논린을 이용해서 분석하였고, 그 결과는 표 15에서 제공된다.
| 화합물 62의 전구약물의 생체이용가능성 | ||
| 실시예 # | 전구약물로부터의 화합물 62의 용량(mg/kg) | 경구 생체이용가능성(평균)%의 범위 |
| 121 | 20 | 73-85 (81.0) |
| 121 | 75 | 82-100 (96.9) |
| 122 | 50 | 39-76 (59.3) |
| 123 | 30 | 38-73 (52.4) |
| 124 | 50 | 56-70 (73.9) |
| 125 | 50 | 100 |
| 126 | 50 | 66-103 (78.6) |
| 127 | 50 | 43-79 (58.9) |
본 발명은 실시형태 및 실시예를 참고하여 설명되었지만, 본 발명의 정신으로부터 벗어나는 일 없이 수많은 각종 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 이하의 청구범위에 의해서만 제한된다.
Claims (171)
- 화학식 (I)의 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중,
A는 C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xa는 -C(ReRf)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR1-이며;
Ra는 -H, 할로겐, 임의로 치환된 -C1-6 알킬, -OH, -C(O)OR, 임의로 치환된 -O-C1-6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 임의로 치환된 -S-C1-6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, CN, 임의로 치환된 -S(O)-C1-6 알킬, 임의로 치환된 -S(O)2-C1-6 알킬 및 카복실산 등배전자체(carboxylic acid isoster)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 -H, 할로겐, 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, -OH, -C(O)OR, 임의로 치환된 -O-C1-6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 임의로 치환된 -S-C1 -6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -CN, 임의로 치환된 -S(O)-C1 -6 알킬, 임의로 치환된 -S(O)2-C1 -6 알킬, 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 그리고
Rc는 -OH, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2 및 -N(OR3)R2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc는, 개입 원자(intervening atom)와 함께, 산소(O), 황(S) 또는 질소(N)로부터 선택된 추가의 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 8원 보론 에스터 고리를 형성하고;
Rd는 -OH, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2 및 -N(OR3)R2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Rb와 Rc가 함께 5 내지 8원 보론 에스터 고리를 형성하지 않을 경우, 임으로 Rc와 Rd는, 개입 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 5 내지 15원 보론 에스터 또는 아마이드 고리를 형성하며;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CH2- 및 -NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 -NR1R2, -N3, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(O)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(O)OR3, -C(O)NR1(OR3), -NR1(OR3), -NR1C(O)R5, -NR1C(O)NR2R1a, -NR1C(O)OR3, -NR1S(O)2R3, -NR1S(O)2NR2R1a, -NR1NR2R1a, -C(O)NR1NR2R1a, -S(O)2NR1NR2R1a, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2R1a, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NR1aR2a, -CN, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 1개 이상의 R10으로 임의로 C2 - 10알켄일, 1개 이상의 R10으로 임의로 C2 - 10알킨일, 1개 이상의 R10으로 임의로 C3 -7 카보사이클릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 C6 - 10아릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 5 내지 10원 헤테로아릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 C1 - 6알킬렌-C3 - 7카보사이클릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 C1 - 6알킬렌-3 내지 10원 헤테로사이클릴, 1개 이상의 R10으로 임의로 C1 - 6알킬렌-C6 - 10아릴, 및 1개 이상의 R10으로 임의로 C1 - 6알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Re 및 Rf는 각각 -H, C1 -6 알킬, -OH, -OC1 - 6알킬, -SC1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, C2 - 10알켄일, C2 - 10알킨일, -NR1C(O)R5, -NR1S(O)2R3, -C(O)R5, -C(O)OR3, 알킬아릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 -O-C6 - 10아릴, -CN, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, -S(O)R3, -S(O)2R3, -R1-O-C(O)OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Re 및 Rf는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, C3-8 사이클로알킬 또는 4 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 1 내지 5개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CH3, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토) 및 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
두 인접한 R7은 임의의 개입 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하며;
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고;
Y'는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CR5R6- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; NR1R2; -SO3R3; -CN; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 9알킬이며;
Z는 임의로 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R은 -H, -C1 - 9알킬, -CR5R6OC(O)C1- 9알킬, -CR5R6OC(O)OC1- 9알킬, CR6R7OC(O)C6- 10아릴, CR6R7OC(O)OC6- 10아릴 및로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R1, R2, R1a 및 R2a는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 -C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -임의로 치환된 C1 - 10알킬-COOH, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이며;
각각의 R5, R6, R8 및 R9는 -H, -OH, -NH2, -임의로 치환된 알콕실, 임의로 치환된 -C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 3이며;
각각의 R10은 독립적으로 (CH2)0-6R11이고; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; C2-C6 알킨일; C1-C6 헤테로알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C3-C7 카보사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 아릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-C3 - 7카보사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-3 내지 10원 헤테로사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-C6 - 10아릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴; 할로; 사이아노; 하이드록시; C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬 (에터); 아릴옥시; 할로(C1-C6)알킬; 할로(C1-C6)알콕시; 아미노; 아미노(C1-C6)알킬; 나이트로; O-카바밀; N-카바밀; O-티오카바밀; N-티오카바밀; C-아미도; N-아미도; S-설폰아미도; N-설폰아미도; C-카복시; O-카복시; 아실; 사이아네이트; 아이소사이아네이트; 티오사이아나토; 아이소티오사이아나토; 설폰일; 옥소; -OR3; -C1-6알킬렌-COOR3; -SR3; -C(O)NR1R2; -NR1R2; -NR1(CH2)0-4COR5; -NR1(CH2)0-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2; -NR1-(CH2)1-5-R3; -NR1(CH2)1-4-NR1aR2a; -N[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)1-4-R3; -S(CH2)0-4-NR1R2; -S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2; -S[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴-NR1R2; -S(CH2)0-4-5 내지 10원 헤테로아릴-NR1R2; -S(O)2NR1R2; 및 -O-C1-6알킬렌-NR1R2로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
G는 -NR1R2, -N3, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(O)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(O)OR3, -C(O)NR1(OR3), -NR1(OR3), -NR1C(O)R5, -NR1C(O)NR2R1a, -NR1C(O)OR3, -NR1S(O)2R3, -NR1S(O)2NR2R1a, -NR1NR2R1a, -C(O)NR1NR2R1a, -S(O)2NR1NR2R1a, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2R1a, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NR1aR2a, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 카보사이클릴, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1 -6알킬렌-C3 - 7카보사이클릴, 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-5 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 1 내지 5개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토) 및 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 -H, -C1 - 9알킬, -CR5R6OC(O)C1- 9알킬, -CR5R6OC(O)OC1- 9알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R1, R2, R1a 및 R2a는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 -C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
각각의 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -임의로 치환된 알콕실, 임의로 치환된 -C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, G는 -NR1R2, -N3, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(O)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(O)OR3, -C(O)NR1(OR3), -NR1(OR3), -NR1C(O)R5, -NR1C(O)NR2R1a, -NR1C(O)OR3, -NR1S(O)2R3, -NR1S(O)2NR2R1a, -NR1NR2R1a, -C(O)NR1NR2R1a, -S(O)2NR1NR2R1a, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2R1a, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NR1aR2a, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C2 - 10알켄일, 임의로 치환된 C2 - 10알킨일, 임의로 치환된 C3 -7 카보사이클릴, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 및 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬; 할로C1 - 6알킬; -OR3; -C1 - 6알킬렌-COOR3; -SR3; 할로겐; -CO-C1 - 4알킬; C(O)NR1R2; -NR1R2; -NR1(CH2)0-4COR5; -NR1(CH2)0-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2; -NR1-(CH2)1-5-R3; -NR1(CH2)1-4-NR1aR2a; -N[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)1-4-R3; -S(CH2)0-4-NR1R2; -S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2; -S[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴-NR1R2; -S(CH2)0-4-5 내지 10원 헤테로아릴-NR1R2; -S(O)2NR1R2; 및 -O-C1 - 6알킬렌-NR1R2; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C3 -7 카보사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴; 및 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -NH-, 또는 -S-인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 -OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Xa는 -CH2-인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -H, 할로겐, 임의로 치환된 -C1-6 알킬, -OH, -C(O)OR, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 임의로 치환된 -S-C1 -6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, CN, 임의로 치환된 -S(O)-C1 -6 알킬, 및 임의로 치환된 -S(O)2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 -H, 할로겐, 임의로 치환된 -C1-6 알킬, -OH, -C(O)OR, 임의로 치환된 -O-C1 -6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 임의로 치환된 -S-C1 -6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -CN, 임의로 치환된 -S(O)-C1 -6 알킬, 및 임의로 치환된 -S(O)2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 -OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 -OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I')의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-1) 또는 화학식 (I-2)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중,
J, L 및 M은 각각 독립적으로 CR7 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 두 인접한 R7은 임의의 개입 원자와 함께 5 내지 8원 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
- 제14항에 있어서, 상기 두 인접한 R7은 임의의 개입 원자와 함께 이미다졸 고리를 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H이고, 그리고 R9는 H인, 화합물.
- 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -S-, -O-, -CH2-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R2a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 - 10아릴; C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R은 -H, -C1- 9알킬, -CR5R6OC(O)C1- 9알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2, R1a, R2a, R3, R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되며; 그리고
R7은 -H, -C1 - 4알킬, -OH, -OC1 - 4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -S-, -O-, -CH2-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R2a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; C1-4 알킬, -OR3, -C1 - 6알킬렌-COOR3, -SR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 - 10아릴; C1-4 알킬, -OR3, -C1 - 6알킬렌-COOR3, -SR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-4 알킬, -OR3, -C1 - 6알킬렌-COOR3, -SR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R은 -H, -C1- 9알킬, -CR5R6OC(O)C1- 9알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2, R1a, R2a, R3, R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되며; 그리고
R7은 -H, -C1 - 4알킬, -OH, -OC1 - 4알킬, -SC1 - 4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 (Ib)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 (Id)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH2-, -O- 또는 -S-인, 화합물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -O- 또는 -S-인, 화합물.
- 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -O- 또는 -S-이고;
G는, 각각 C1 -4 알킬, -OR3, -C1 - 6알킬렌-COOR3, -SR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 티아다이아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제티딘 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되되, G 중의 R1, R2 및 R5는 독립적으로 -H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되며; 그리고
J, L 및 M은 CR7인, 화합물. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제8 및 제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ie)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중, n은 0이고;
R7은 H, F, Cl, -CH3, -CF3, 및 -Y'-(CH2)pM'으로부터 선택되며; 그리고
p는 0 또는 1이다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (If)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중, n은 0이고;
R7은 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -Y'-(CH2)pM'으로부터 선택되며; 그리고
p는 0 또는 1이다. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제30항에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 티아다이아졸인, 화합물.
- 제30항에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 티아졸인, 화합물.
- 제30항에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 이미다졸인, 화합물.
- 제30항에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 트라이아졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제35항에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 아제티딘인, 화합물.
- 제36항에 있어서, G는인, 화합물.
- 제35항에 있어서, G는 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된 피페라진인, 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 R11인, 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 CH2R11, (CH2)2R11, (CH2)3R11 또는 (CH2)4R11인, 화합물.
- 제35항에 있어서, n은 2이고, 그리고 G는인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -CONH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -CN인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -CH3인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 티아다이아졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -NR1R2 또는 -NR1C(O)R5로 임의로 치환된 티아다이아졸이되, G 중의 R1, R2 및 R5는 독립적으로 -H 또는 -C1 -4알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -NR1R2로 임의로 치환된 트라이아졸이되, G 중의 R1 및 R2는 독립적으로 -H 또는 -C1 - 4알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 C1 -4 알킬로 임의로 치환된 트라이아졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 메틸로 임의로 치환된 테트라졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -C1 - 6알킬렌-COOH로 임의로 치환된 트라이아졸인, 화합물.
- 제50항에 있어서, G는 -(CH2)3-COOH로 임의로 치환된 트라이아졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 피리딘인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 티아졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G는 아제티딘인, 화합물.
- 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -S-이고;
n은 1 또는 2이며;
G는 -C(O)NR1R2이고; 그리고
J, L 및 M은 CR7인, 화합물. - 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH2-이고;
n은 0 내지 2이며;
G는 -C(O)NR1R2이고; 그리고
J, L 및 M은 CR7인, 화합물. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ig) 또는 (Ih)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중, n은 0이고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 N, NR12, O, S 및 CR12로부터 선택되되, 단 Z1 내지 Z4는 5원 방향족 고리가 형성되도록 선택되며;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 (CH2)0-5R11이고; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬; 할로C1 - 6알킬; -OR3; -C1 - 6알킬렌-COOR3; -SR3; 할로겐; -CO-C1 - 4알킬; C(O)NR1R2; -NR1R2; -NR1(CH2)0-4COR5; -NR1(CH2)0-4C(=NR2)R5; -NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2; -NR1-(CH2)1-5-R3; -NR1(CH2)1-4-NR1aR2a; -N[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4C(=NR1)R5; -S(CH2)1-4-R3; -S(CH2)0-4-NR1R2; -S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2; -S[(CH2)1-4-NR1R2]2; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴; -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴-NR1R2; -S(CH2)0-4-5 내지 10원 헤테로아릴-NR1R2; -S(O)2NR1R2; 및 -O-C1 - 6알킬렌-NR1R2; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 C3 -7 카보사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴; 및 할로, 아민, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물. - 제58항에 있어서, Z1은 S인, 화합물.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 각각의 Z2 및 Z3은 독립적으로 N, NR12 또는 CR12인, 화합물.
- 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 N 또는 CR12인, 화합물.
- 제58항에 있어서, Z1 내지 Z4는
으로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 방향족 고리를 형성하도록 선택되는, 화합물.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 H인, 화합물.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 R11인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -CF3 , CHF2 또는 CH2F인, 화합물.
- 제65항에 있어서, R11은 CF3인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제67항에 있어서, R11은 CH3인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1 -4 알킬인, 화합물.
- 제69항에 있어서, R11은 -CH2-피페라진인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌-3 내지 10원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제71항에 있어서, R11은 1개 이상의 NH2로 임의로 치환된 아제티딘인, 화합물.
- 제71항에 있어서, R11은인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -(CH2)0-4NR1R2인, 화합물.
- 제74항에 있어서, R11은 NH2, -CH2NH2 또는 -(CH2)4NH2인, 화합물.
- 제74항에 있어서, R11은 NR1R2이고, R1은 H이며, 그리고 R2는 임의로 치환된 -C1-4알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제76항에 있어서, R2는 아제티딘인, 화합물.
- 제76항에 있어서, R2는인, 화합물.
- 제76항에 있어서, R11은인, 화합물.
- 제76항에 있어서, R2는 -(CH2)2-피페라진인, 화합물.
- 제76항에 있어서, R2는 피롤리딘인, 화합물.
- 제76항에 있어서, R2는 -(CH2)2-NH2 또는 -(CH2)3-NH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -C(O)NR1R2인, 화합물.
- 제83항에 있어서, R11은 -CONH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -NR1C(O)R5인, 화합물.
- 제85항에 있어서, R11은 -NHCOH 또는 -NHCOCH3인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -N((CH2)0-4-NR1R2)2인, 화합물.
- 제87항에 있어서, R11은 -N((CH2)2-NH2)2인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2인, 화합물.
- 제89항에 있어서, R11은 -NHCH(CH2-NH2)2인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -NH(CH2)1-4-NR1R2인, 화합물.
- 제91항에 있어서, R11은 -NH(CH2)2-NH- 아제티딘인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -NR1(CH2)0-4C(=NR2)R5인, 화합물.
- 제93항에 있어서, R11은 -NHC(=NH)NH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -S(CH2)0-4C(=NR1)R5인, 화합물.
- 제95항에 있어서, R11은 -SCH2C(=NH)NH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -S(CH2)0-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제97항에 있어서, R11은 -S(CH2)2-피페라진인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -S(O)2NR1R2인, 화합물.
- 제99항에 있어서, R11은 -S(O)2NH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -S(CH2)0-4-NR1R2인, 화합물.
- 제101항에 있어서, R11은 -S(CH2)2NH2 또는 -S(CH2)3NH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -SR3인, 화합물.
- 제103항에 있어서, R3은 아제티딘 또는 피페리딘인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -S(CH2)1-4-3 내지 10원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제105항에 있어서, R11은 --S(CH2)2-몰폴린인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -S(CH2)1-4-R3인, 화합물.
- 제107항에 있어서, R11은 -S(CH2)0-4-5 내지 10원 헤테로아릴-NH2인, 화합물.
- 제108항에 있어서, R11은인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -OR3인, 화합물.
- 제110항에 있어서, R11은 -O(CH2)0-4-NR1R2인, 화합물.
- 제111항에 있어서, R11은 -O(CH2)2NH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -H, -OH, -C1 - 4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1 - 4알킬, 할로겐, -CF3 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 F, Cl, Me, -CF3, SMe 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 F인, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -OMe인, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -SMe인, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -S(O)Me인, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 1 내지 3개 존재하고 각각의 R7은 트라이아졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 1 내지 3개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'이며;
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고;
Y'은 -S-, -O- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
M'은 NR1R2, -SO3R3, -CN, -C(O)NR1R2; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 -C1 -4 알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6-10 아릴; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2, 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2, 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제121항에 있어서, R7은 1개 존재하는, 화합물.
- 제121항에 있어서, R7은 2개 존재하는, 화합물.
- 제121항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, Y'는 O인, 화합물.
- 제121항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, Y'는 NH인, 화합물.
- 제121항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0, 1 또는 2인, 화합물.
- 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, M'은 사이클로프로필, -SO3CH3, SCH3, -NH2, 또는 -CN인, 화합물.
- 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, M'은 -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬인, 화합물.
- 제128항에 있어서, M'은 CHF2, CF3, (CH2)2F 또는 (CH2)2OCH3인, 화합물.
- 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, M'은 CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2CH2CH(CH3)2인, 화합물.
- 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, M'은 C(O)NR1R2인, 화합물.
- 제131항에 있어서, R1은 H이고 그리고 R1은 아제티딘인, 화합물.
- 제131항에 있어서, R7은인, 화합물.
- 제131항에 있어서, R7은 -O(CH2)CONH2인, 화합물.
- 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, M'은 5 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제135항에 있어서, M'은 티아다이아졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 1 내지 3개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -OH, 할로겐, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토) 및 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고;
Y'은 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CR5R6- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
단, 상기 화합물은로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖지 않는, 화합물.
- 제120항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 -OH, -C1 - 4알킬, -O-C1 - 4알킬, -S-C1-4알킬, -S(O)-C1 - 4알킬 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 및 제19항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R은 -CR5R6OC(O)C1-9알킬 또는 -CR5R6OC(O)OC1- 9알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 및 -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H이고 그리고 R2는 H인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제1항에 있어서, 단 상기 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖지 않는, 화합물. - 치료학적 유효량의 제1항 내지 제147항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제148항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 단당류 또는 단당류 유도체인, 약제학적 조성물.
- 제149항에 있어서, 상기 단당류 또는 단당류 유도체는 메글루민인, 약제학적 조성물.
- 제148항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 약물을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제151항에 있어서, 상기 추가적인 약물은 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알러지제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제152항에 있어서, 상기 추가적인 약물은 β-락탐 항세균제인, 약제학적 조성물.
- 제153항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아목시실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin)(피밤피실린(Pivampicillin), 헥타실린(Hetacillin), 바캄피실린(Bacampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), 탈람피실린(Talampicillin)), 에피실린(Epicillin), 카베니실린(Carbenicillin)(카린다실린(Carindacillin)), 티카실린(Ticarcillin), 테모실린(Temocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 피페라실린(Piperacillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 메실리남(Mecillinam)(피브메실리남(Pivmecillinam)), 설베니실린(Sulbenicillin), 벤질페니실린(G), 클로메토실린(Clometocillin), 벤자틴 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린(Azidocillin), 페나메실린(Penamecillin), 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린(Propicillin), 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린(Pheneticillin), 클록사실린(Cloxacillin)(디클록사실린(Dicloxacillin), 플루클록사실린(Flucloxacillin)), 옥사실린(Oxacillin), 메티실린(Meticillin), 나프실린(Nafcillin), 파로페넴(Faropenem), 토모페넴(Tomopenem), 라주페넴(Razupenem), 세파졸린(Cefazolin), 세파세트릴(Cefacetrile), 세파드록실(Cefadroxil), 세팔렉신(Cefalexin), 세팔로글라이신(Cefaloglycin), 세팔로늄(Cefalonium), 세팔로리딘(Cefaloridine), 세팔로틴(Cefalotin), 세파피린(Cefapirin), 세파트리진(Cefatrizine), 세파제돈(Cefazedone), 세파자플루르(Cefazaflur), 세프라딘(Cefradine), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프테졸(Ceftezole), 세프타지딤(Ceftazidime), 세파클로르(Cefaclor), 세파만돌(Cefamandole), 세프미녹스(Cefminox), 세포니시드(Cefonicid), 세포라나이드(Ceforanide), 세포티암(Cefotiam), 세프프로질(Cefprozil), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세푸록심(Cefuroxime), 세푸조남(Cefuzonam), 세폭시틴(Cefoxitin), 세포테탄(Cefotetan), 세프메타졸(Cefmetazole), 로라카베프(Loracarbef), 세픽심(Cefixime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록심(Cefdaloxime), 세프디니어(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세페타메트(Cefetamet), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프피라마이드(Cefpiramide), 세프포독심(Cefpodoxime), 세프술로딘(Cefsulodin), 세프테람(Cefteram), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티올렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime), 플로목세프(Flomoxef), 라타목세프(Latamoxef), 세페핌(Cefepime), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, 세프티오푸르(Ceftiofur), 세프퀴놈(Cefquinome), 세포벡신(Cefovecin), RWJ-442831, RWJ-333441 또는 RWJ-333442로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제153항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 세프타지딤, 바이아페넴, 도리페넴, 에타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 테비페넴(Tebipenem), 아파페넴(Apapenem) 또는 파니페넴으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제153항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아즈트레오남, 티게모남, BAL30072, SYN 2416 또는 카루모남으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제157항에 있어서, 상기 대상체에게 추가적인 약물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제158항에 있어서, 상기 추가적인 약물은 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알러지제로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제158항에 있어서, 상기 추가적인 약물은 β-락탐 항세균제인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제160항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헥타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카베니실린(카린다실린), 티카실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴, 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글라이신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라나이드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카베프, 세픽심, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니어, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라마이드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, RWJ-442831, RWJ-333441 또는 RWJ-333442로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제160항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 세프타지딤, 바이아페넴, 도리페넴, 에타페넴, 이미페넴, 메로페넴 또는 파니페넴으로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제160항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아즈트레오남, 티게모남, BAL30072, SYN 2416 또는 카루모남으로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제157항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제164항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제157항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염은 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 에어로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로피덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로피덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 보데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보데텔라 파라 페르투시스(Bordetella para pertussis), 보데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타할리스(Branhamella catarrhalis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 킨젤라(Kingella), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 호몰로지군(Bacteroides 3452A homology group), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 마이코박테륨 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테륨 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테륨 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박터 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이쿠스 아종. 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp . hyicus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코커스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)로부터 선택된 박테리아를 포함하는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제157항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 해몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스, 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 나이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 모락셀라(Moraxella), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게티이(Bacteroides eggerthii) 또는 박테로이데스 스플란치니쿠스(Bacteroides splanchnicus)로부터 선택된 박테리아를 포함하는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 단당류 또는 단당류 유도체와 제1항 내지 제147항 중 어느 한 항의 화합물 간의 복합체를 포함하는 화학적 복합체(chemical complex).
- 제168항에 있어서, 상기 단당류 또는 단당류 유도체는 메글루민인, 화학적 복합체.
- 제168항 또는 제169항에 있어서,
R7은 1 내지 3개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -OH, 할로겐, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토) 및 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이며;
Y'은 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CR5R6- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -10 사이클로알킬; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴; C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1 -4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
단, 상기 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖지 않는, 화학적 복합체. - 제168항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖지 않는, 화학적 복합체.
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