KR20170029656A

KR20170029656A - 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20170029656A
Application number: KR1020177006399A
Authority: KR
Inventors: 슈테판 아벨레; 자끄-알렉시 퓌네; 이판 쉰델홀츠
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2014-02-14
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2035-02-13
Also published as: AU2015217000A1; CY1123319T1; MX377801B; HUE050974T2; SG11201606667VA; EP3214082B1; CA2937277A1; BR122017005939B1; NZ724273A; BR112016018581B1; BR112016018581A2; CN107162988B; HRP20201450T1; WO2015121397A1; AU2017202446B2; CN105992762B; LT3105220T; SG10201701994RA; CN107162988A; JP2017125055A

Abstract

본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 그 염의 제조 방법 (식 중, R 은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임) 으로서, 상기 방법은 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 Br, Cl 또는 F 임) 또는 그 염을, 화학식 I-2 의 화합물 (식 중 R 은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임) 또는 그의 염과, 염기의 존재 하에서 X 가 Br 또는 Cl 인 경우, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트 또는 세슘 플루오라이드의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함한다. 본 발명은 추가로 화학식 I-1 의 화합물 및 그 용도에 관한 것이다.

Description

피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR MANUFACTURING PYRIMIDINE SULFAMIDE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I 의 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:

[식 중, R 은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질을 나타냄].

화학식 I 의 화합물은 WO　02/053557 에 처음 개시된 바 있는 엔도텔린 수용체 안타고니스트이다. 이들 화합물 중, 마시텐탄 (macitentan; R 이 n-프로필인 화학식 I 의 화합물의 화학명: N-[5-(4-브로모페닐)-6-[2-[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-N'-프로필술파미드 또는 N-[5-(4-브로모페닐)-6-{2-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]에톡시}피리미딘-4-일]-N'-프로필술푸릭 디아미드) 는 특히 폐동맥 고혈압의 치료를 위해 미 식품 의약국 및 유럽 연합에서 승인된 엔도텔린 수용체 안타고니스트이다. WO 02/053557 에 기재되어 있는 가능한 제조 경로 중 하나의 마지막 단계, 소위 "가능성 (Possibility) A" 및 "가능성 B" 는, 이하 반응식 A1 에 제시된 바와 같이 요약될 수 있다.

반응식 A1

반응식 A1 에서, G¹ 은 반응성 잔기, 바람직하게는 클로로 원자를 나타낸다.

WO 02/053557 의 "가능성 B" 에 따른 마시텐탄의 제조는 또한 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재되어 있다. 따라서:

· KOtBu 를 디메톡시에탄 중의 과량의 에틸렌 글리콜의 용액에 첨가하고, 화학식 I₁ 의 화합물 (이때, G¹ 은 Cl 임 (상기 반응식 A1 참조)) 을 그에 첨가하고; 100℃ 에서 70 시간 동안 가열, 추출 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 포함하는 워크-업 후에, 식 I₂ 의 화합물을 86% 수율로 수득하였고;

· 화학식 I₂ 의 화합물을 THF 중의 NaH 의 현탁물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, DMF 로 희석한 후, 5-브로모-2-클로로피리미딘을 첨가하고; 60℃ 에서 가열, 및 추출 및 결정화 단계를 포함하는 워크-업 후에, 마시텐탄을 88% 수율로 수득하였다.

상기 기재된 마시텐탄의 제조 방법은 WO 02/053557 의 "가능성 B" 에 상응하는 단계를 수행하기 전에 수많은 정제 단계를 화학식 I₂ 의 화합물로부터 에틸렌 글리콜을 비롯해 불순물의 제거를 위해 실시하지 않는다면 충분한 순도로 마시텐탄을 제조하는데 있어서 적절하지 않다. 이러한 점에서, 에틸렌 글리콜은 사실상 유해하고, 높은 비등점으로 인해 증류에 의해 제거하기가 다소 곤란한 것으로 언급되어 진다.

게다가, R 이 H 인 화학식 I 의 화합물이 WO　2009/024906 에 개시되어 있다. WO　2009/024906 에 기재된 가능한 제조 경로의 마지막 단계는 이하 반응식 A2 에 나타낸 바와 같이 요약될 수 있다.

반응식 A2

반응식 A2 에서, G₂ 는 할로겐 원자 (바람직하게 염소 원자) 와 같은 반응성 기를 나타내고, PG 는 보호기, 예컨대 벤질기 또는 4-메톡시- 또는 2,4-디메톡시벤질기를 나타낸다.

WO　2009/024906 (반응식 A2) 에 개시된 경로에 따르면, 화학식　I₀ 의 화합물은 염기의 존재 하, 추가적인 용매의 존재 또는 부재 하, 및 바람직하게는 승온에서 에틸렌 글리콜과 반응될 수 있다. 생성된 중간체는 이어서 5-브로모-2-클로로피리미딘 또는 등가의 반응성 독립체 (entity) 와, 강 염기의 존재 하, 용매, 예컨대 THF, DMF, 디옥산 등 또는 그 혼합물 중에서 반응될 수 있다. 이어서, 보호기 PG 는 표준 방법에 의해 제거되어 R 이 H 인 화학식 I 의 화합물이 수득될 수 있다.

또한 PG　=　Fmoc 또는 PG　=　Boc 로 시도될 수 있는 WO　2009/024906 에 개시된 제조 경로는 이의 최근 단계들 중 하나에서 에틸렌 글리콜을 이용하는 단점을 다시 갖는다.

최종 단계 중 하나에서 에틸렌 글리콜을 이용하는 제조 경로가 공지된 단점을 갖지만, 그럼에도 불구하고 당업자는 합리적인 성공 기대를 부여하는 임의의 진실된 대안 경로를 알지 못했을 것이다. 특히 당업자는 화학식 I-1 의 화합물의 피리미딘 고리 시스템이 전자 작용에 의해 불활성화되어 친핵성 방향족 치환을 예상밖으로 일으키므로 하기의 반응식 0 에 나타낸 반응 (식 중, X 는 할로겐 원자, 예컨대 불소, 브롬, 또는 염소를 나타내고, R 은 수소 또는 알킬을 나타냄) 이 진행될 가능성은 없을 것으로 예상했을 것이다.

반응식 0

이와 관련해서, 예를 들어 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry handbook (chapter "Aromatic Substitution, Nucleophilic and Organometallic" in March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structures, Sixth Edition (2007), 864-867) 의 "Reactivity" 섹션 참조] 이 참조될 수 있다. 그에 따라, 당업자는 화학식 I-1 의 화합물이 그의 알콕시 측쇄로 인해 친핵성 방향족 치환에 대해 불활성화된다는 점을 알았으며, 나아가 당업자는 동시에 술파미드 또는 n-프로필아미노술폰아미드가 열악한 친핵체라는 점도 알았다 (메소메리 효과로, 황과의 N-론 쌍의 비편재화 (delocalization) 가 도모됨).

친핵성 방향족 치환 반응의 예상되는 실패에 의해, 본 발명자들은 그에 따라 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 염소임) 의 표준 플루오르화제, 예컨대 KF 또는 NaF 와의 반응이 충분한 순도 및 수율을 동반하는 플루오르화 중간체를 생성하지 않는다는 점을 관찰할 수 있었다. 게다가, 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 염소임) 의 술파미드와의 반응은 70℃ 에서 DMSO 중 일어나지 않음이 관찰되었다. 이러한 발견은 화학식 I-1 의 화합물이 친핵성 방향족 치환에 적합하지 않음을, 특히 친핵성 방향족 치환에 이용되도록 의도된 친핵체가 열악한 친핵체, 예컨대 술파미드인 경우에 적합하지 않음을 확인시킨다.

이제, 놀랍게도, 피리미딘 중심 상 친핵성 치환에 의해 마지막 단계에서 술파미드 관능기가 도입되어지는 화학식 I 의 화합물에 대한 대안적인 경로가 그럼에도 불구하고 가능하다는 점이 발견되었다. 그러나, 피리미딘 중심 상 친핵성 치환을 통한 술파미드 관능기의 도입은 발명자에 의해 발견되고 이하에 기술된 특정 반응 조건을 이용할 때 만족스러운 방식으로 유일하게 가능하였다.

따라서, 상기 대안의 경로는 고순도를 갖는 플루오르화 중간체를 수득하는 것을 요구했으며, 이 결과는 플루오르화제 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트 또는 세슘 플루오라이드를 이용하여 오로지 적절히 달성될 수 있었다.

이러한 대안의 경로의 유의미한 장점은, 마지막 단계에서 이미 6 위치에서 관능화된 측쇄 (즉, 2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시 측쇄) 를 갖는 피리미딘 유도체의 이용을 허용해, 제조 공정의 마지막 단계에서, (일부 지점에서, 2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시 측쇄를 수득하는데 요구되는; 예를 들어 WO　02/053557 또는 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 참조) 과량의 에틸렌 글리콜의 이용을 막는다. 나아가, 이러한 경로는 화학식 I 의 임의의 화합물 (식 중, R 은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질을 나타냄) 을 단일의 단계로 제조하기 위한 단일의 중간체를 이용하는 것을 허용한다.

본 발명의 각종 구현예를 이하 제시한다:

1) 본 발명은 먼저 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것으로서:

[식 중, R 은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임]

상기 방법은 화학식 I-1 의 화합물:

[식 중, X 는 브롬, 염소 또는 불소 (특히, 염소 또는 불소) 임]

의, 화학식 I-2 의 화합물, 또는 화학식 I-2 의 화합물의 염:

[식 중, R 은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임],

과의 반응을 포함하고, 상기 반응은 극성 비(非)양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물 중 염기의 존재 하, X 가 브롬 또는 염소인 경우, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트 또는 세슘 플루오라이드의 존재 하에서 행해진다.

2) 바람직하게, 구현예 1) 에 따른 방법에서 사용된 염기는 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 Cs₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터 (및 특히 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Na₂CO₃ 및 K₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터) 선택될 것이다.

3) 특히, 구현예 1) 에 따른 방법에 사용된 염기는 K₂CO₃ 일 것이다.

4) 바람직하게, 구현예 1) 내지 3) 중 하나에 따른 방법에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 20 내지 140℃ 의 온도에서 행해질 것이다.

5) 더욱 바람직하게, 구현예 1) 내지 3) 중 하나에 따른 방법에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 60 내지 80℃ 의 온도에서 행해질 것이다.

6) 바람직하게 또한, 구현예 1) 내지 5) 중 하나에 따른 방법에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 0.9 내지 4　당량 (특히 0.9 내지 1.5　당량) 의 화학식 I-2 의 화합물이 화학식 I-1 의 화합물 당량 당 이용되도록 하는 것일 것이다.

7) 더욱 바람직하게, 구현예 1) 내지 5) 중 하나에 따른 방법에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 1 내지 3 당량 (예를 들어 1 내지 1.5 당량, 특히 1 내지 1.2 당량) 의 화학식 I-2 의 화합물이 화학식 I-1 의 화합물 당량 당 이용되도록 하는 것일 것이다.

8) 나아가, 구현예 1) 내지 7) 중 하나에 따른 방법에 있어서 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 염소임) 의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 바람직하게 1.1 내지 10　당량의 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트 또는 세슘 플루오라이드가 화학식 I-1 의 화합물의 당량 당 이용되도록 하는 것일 것이다.

9) 특히, 구현예 1) 내지 7) 중 하나에 따른 방법에 있어서 화학식 I-2 의 화합물과의 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 염소임) 의 반응은 2 내지 4　당량의 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트 또는 세슘 플루오라이드가 화학식 I-1 의 화합물 당량 당 이용되도록 하는 것일 것이다.

10) 바람직하게 또한, 구현예 1) 내지 9) 중 하나에 따른 방법에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 1.5 내지 10　당량 (특히 1.5 내지 5　당량) 의 염기가 화학식 I-1 의 화합물의 당량 당 이용되도록 하는 것일 것이다.

11) 더욱 바람직하게, 구현예 1) 내지 9) 중 하나에 따른 방법에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 2 내지 7　당량 (특히 2 내지 4　당량) 의 K₂CO₃ 가 화학식 I-1 의 화합물의 당량 당 이용되도록 하는 것일 것이다.

12) 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 구현예 1) 내지 11) 중 하나에 따른 방법에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물이 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO, 술포란 및 두 용매의 혼합물 (여기서 이들 두 용매 중 첫번째 것은 톨루엔 및 DCM 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 두 용매 중 두번째 것은 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO, 술포란, 및 톨루엔, DCM 및 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO 및 술포란으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 3 의 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되도록 하는 것일 것이다.

13) 바람직하게, 구현예 12) 에 따른 방법에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응이 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물이 디메틸술폭시드를 포함하도록 하는 것일 것이다.

14) 더욱 바람직하게, 구현예 12) 에 따른 방법에 있어서, 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 용매로서 디메틸술폭시드를 이용하여 행해질 것이다.

15) 바람직하게, 화학식 I-1 의 화합물은 식 중 X 가 브롬 또는 크롬인 것인 경우, 구현예 1) 내지 14) 의 방법이 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트의 존재 하에서 행해질 것이다.

16) 추가 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 15) 의 방법은 X 가 염소이고 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응이 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트의 존재 하에서 및 용매로서 디메틸술폭시드를 이용함으로써 행해지도록 하는 것일 것이다.

17) 대안적으로, 화학식 I-1 의 화합물은 식 중 X 가 브롬 또는 염소인 것인 경우, 구현예 1) 내지 14) 의 방법이 바람직하게 세슘 플루오라이드의 존재 하에서 행해질 것이다.

18) 바람직하게, 구현예 16) 의 방법은 1.1 내지 4　당량 (및 특히 1.1 내지 1.5　당량 또는 1.1 내지 1.3　당량) 의 세슘 플루오라이드가 화학식 I-1 의 화합물 당량 당 이용되도록 하는 것일 것이다.

19) 특히, 구현예 16) 의 방법은 2.5 내지 3.5　당량의 세슘 플루오라이드가 화학식 I-1 의 화합물의 당량 당 이용되도록 하는 것일 것이다.

20) 구현예 1) 내지 19) 의 방법의 한 변형에 따르면, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염이 R 이 H 이도록 하는 것일 것이다.

21) 구현예 1) 내지 19) 의 방법의 또 다른 변형에 따르면, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염이 R 이 (C₁-C₆)알킬이도록 하는 것일 것이다.

22) 바람직하게, 구현예 21) 에 따른 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염이 R 이 n-프로필이도록 하는 것일 것이다.

23) 구현예 1) 내지 19) 의 방법의 또 다른 변형에 따르면, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염이 R 이 벤질이도록 하는 것일 것이다.

24) 본 발명은 또한 화학식 I 의 피리미딘 술파미드 유도체의 제조에 있어서 유용한 새로운 합성 중간체, 즉 화학식 I-1 의 화합물 및 그 화합물의 염에 관한 것이다:

(식 중, X 는 브롬, 염소 또는 불소임).

25) 구현예24) 의 한 변형에 따르면, 화학식 I-1 의 화합물 또는 그 염이 X 가 염소가 되도록 하는 것일 것이다.

26) 구현예 24) 의 기타 변형에 따르면, 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염이 X 가 불소가 되도록 하는 것일 것이다.

27) 본 발명은 추가로 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 있어서 구현예 24) 내지 26) 중 하나에 따른 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.

28) 구현예 27) 의 한 변형에 따르면, 구현예 27) 의 용도에서 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염은 X 가 염소가 되도록 하는 것일 것이다.

29) 구현예 27) 의 기타 변형에 따르면, 구현예 27) 의 용도에서 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염이 X 가 불소가 되도록 하는 것일 것이다.

30) 구현예 27) 내지 29) 의 용도의 하나의 중요한 변형에 따르면, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염이 R 이 H 가 되도록 하는 것일 것이다.

31) 구현예 27) 내지 29) 의 용도의 또 다른 중요한 변형에 따르면, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염이 R 이 (C₁-C₆)알킬이 되도록 하는 것일 것이다.

32) 바람직하게, 구현예 31) 에 따른 용도에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염은 R 이 n-프로필이 되도록 하는 것일 것이다.

33) 구현예 27) 내지 29) 의 용도의 또 다른 중요한 변형에 따르면, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염이 R 이 벤질이 되도록 하는 것일 것이다.

34) 본 발명은 나아가 구현예 26) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 있어서 구현예 25) 에 따른 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.

35) 바람직하게, 구현예 34) 에 따른 용도는 구현예 26) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-1 의 화합물의 제조 방법이 구현예 25) 에 따른 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염의 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트와의 반응을 포함하도록 하는 것일 것이다.

36) 구현예 35) 에 따른 용도의 한 변형에 따르면, 구현예 25) 에 따른 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염의 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트와의 반응이 염기의 존재 하에서 행해질 것이다.

37) 바람직하게, 구현예 36) 에 따른 용도는 염기가 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 Cs₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터 선택되도록 (특히, 염기가 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Na₂CO₃ 및 K₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터 선택되도록) 하는 것일 것이다.

38) 더욱 바람직하게, 구현예 36) 에 따른 용도는 염기가 K₂CO₃ 이 되도록 하는 것일 것이다.

39) 구현예 35) 에 따른 용도의 또 다른 변형에 따르면, 구현예 25) 에 따른 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염의 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트와의 반응이 염기의 부재 하에서 행해질 것이다.

40) 본 발명은 나아가 구현예 34) 내지 39) 중 하나에서 정의된 바와 같은 용도에 관한 것으로서, 이때 그에 따라 수득된 화학식 I-1 의 화합물은 이후 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 제조에 사용된다.

41) 바람직하게, 구현예 40) 의 용도는 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 제조가 그에 따라 수득된 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염의 구현예 2) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-2 의 화합물 또는 그의 염과의 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물 중 염기의 존재 하에서의 반응에 의해 행해지도록 하는 것일 것이다.

42) 바람직하게, 구현예 41) 에 따른 방법에서 사용된 염기는 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Cs₂CO₃, Na₂CO₃ 및 K₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다.

43) 특히, 구현예 41) 에 따른 방법에서 사용된 염기는 K₂CO₃ 일 것이다.

44) 구현에 41) 내지 43) 의 용도의 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은, 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물이 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO, 술포란 및 두 용매들의 혼합물로 이루어진 군 (이때 상기 두 용매들 중 첫번째 것은 톨루엔 및 DCM 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 두 용매 중 두번째 것은 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO, 술포란, 및 톨루엔, DCM, 및 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO 및 술포란으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 3 의 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨) 으로부터 선택되는 것일 것이다.

45) 바람직하게, 구현예 44) 에 따른 용도에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물의 반응은 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물이 디메틸술폭시드를 포함하도록 하는 것일 것이다.

46) 더욱 바람직하게, 구현예 44) 에 따른 용도에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응이 용매로서 디메틸술폭시드를 이용하여 행해질 것이다.

47) 대안의 바람직한 구현예로서, 구현예 34) 에 따른 용도는 구현예 26) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-1 의 화합물의 제조 방법이 구현예 25) 에 따른 화학식 I-1 의 화합물 또는 그의 염의 세슘 플루오라이드와의 염기의 존재 하에서의 반응을 포함하도록 하는 것일 것이다.

48) 바람직하게, 구현예 47) 에 따른 용도는 염기가 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 Cs₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터 선택되도록 하는 것일 것이다.

49) 더욱 바람직하게, 구현예 47) 에 따른 용도는 염기는 염기가 K₂CO₃ 이 되도록 할 것이다.

50) 구현예 47) 내지 49) 의 용도의 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물이 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO, 술포란 및 두 용매들의 혼합물 (이때 이들 두 용매 중 첫번째 것은 톨루엔 및 DCM 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 두 용매 중 두번째 것은 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO, 술포란, 및 톨루엔, DCM 및 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO 및 술포란으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 3 의 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되도록 하는 것일 것이다.

51) 바람직하게, 구현예 50) 에 따른 용도에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물이 디메틸술폭시드를 포함하도록 하는 것일 것이다.

52) 더욱 바람직하게, 구현예 50) 에 따른 용도에 있어서 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 용매로서 디메틸술폭시드를 이용하여 수행될 것이다.

53) 본 발명은 나아가 화학식 I 의 화합물의 제조 방법 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것으로서:

(식 중, R 은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임),

상기 방법은 화학식 I-1 의 화합물의 반응을 포함하고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:

a) 화학식 I-1_Cl 의 화합물, 또는 그의 염:

을, 테트라 n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트 또는 세슘 플루오라이드와 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물 중 염기의 존재 하에서 반응시켜 화학식 I-1_F 의 화합물을 수득하는 단계:

및

b) 단계 a) 에서 수득된 화학식 I-1_F 의 화합물을 하기 화학식 I-2 의 화합물 또는 그의 염과

(식 중, R 은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질임)

극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물 중 염기의 존재 하에서 반응시켜 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.

54) 바람직하게, 구현예 53) 의 제조 방법의 단계 a) 는 화학식 I-1_Cl 의 화합물을 세슘 플루오라이드와 반응시켜 수행될 것이다.

55) 바람직하게, 구현예 53) 또는 54) 의 제조 방법의 단계 a) 에서 이용된 염기는 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 Cs₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다.

56) 더욱 바람직하게, 구현예 53) 또는 54) 의 제조 방법의 단계 a) 에서 사용된 염기는 K₂CO₃ 일 것이다.

57) 바람직하게, 구현예 53) 내지 56) 중 하나의 제조 방법의 단계 b) 에서 사용된 염기는 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 Cs₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다.

58) 더욱 바람직하게, 구현예 53) 내지 56) 중 하나의 제조 방법의 단계 b) 에서 사용된 염기는 K₂CO₃ 일 것이다.

59) 특히, K₂CO₃ 는 구현예 53) 또는 54) 의 제조 방법의 단계 a) 와 b) 둘 다에서 염기로서 이용될 것이다.

60) 구현예 53) 내지 59) 중 하나에 따른 방법의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 a) 및 b) 에서 사용된 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물 각각은 독립적으로 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO, 술포란 및 두 용매들의 혼합물 (이때 이들 두 용매 중 첫번째 것은 톨루엔 및 DCM 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 두 용매 중 두번째 것은 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO, 술포란, 및 톨루엔, DCM 및 MeCN, 클로로벤젠, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO 및 술포란으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 3 의 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다.

61) 바람직하게, 구현예 60) 에 따른 방법은 단계 a) 및 단계 b) 에서 사용된 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매의 극성 혼합물 각각이 디메틸술폭시드를 포함하도록 하는 것일 것이다.

62) 더욱 바람직하게, 구현예 60) 에 따른 방법의 단계 a) 및 단계 b) 는 각각 용매로서 디메틸술폭시드를 이용하여 수행될 것이다.

63) 특히, 구현예 53) 에 따른 방법은 하기와 같은 것일 것이다:

- 제조 방법의 단계 a) 는 화학식 I-1_Cl 의 화합물을 세슘 플루오라이드와 반응시켜 수행될 것이고,

- 디메틸술폭시드는 단계 a) 및 b) 양자 모두에서 용매로서 이용될 것이다.

64) 바람직하게, 구현예 63) 의 제조 방법의 단계 a) 및 b) 각각에서, 염기는 독립적으로 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 Cs₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다.

65) 더욱 바람직하게, 염기는 구현예 63) 또는 64) 의 제조 방법의 단계 a) 에서 Cs₂CO₃ 일 것이다.

66) 본 발명의 한 바람직한 변형에 따르면, 구현예 53) 내지 65) 중 하나에 따른 제조 방법은 R 이 n-프로필이 되도록 하는 것일 것이다.

67) 본 방법의 또 다른 바람직한 변형에 따르면, 구현예 53) 내지 65) 중 하나에 따른 제조 방법은 R 이 H 이 되도록 하는 것일 것이다.

본 방법은 그에 따라 특히 구현예 1), 24), 27), 34) 및 53) 중 하나에서 정의된 바와 같은 제조 방법, 화합물, 및 용도, 또는 구현예 2) 내지 23), 25) 및 26), 28) 내지 33), 35) 내지 39) 및 54) 내지 67) 중 어느 하나에 따른 특징에 의한 이들 각각의 종속의 고려 하에서 추가로 한정되는 상기 제조 방법, 화합물 및 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 개시된 바와 같은 상이한 구현예의 종속을 기반으로, 하기 제조 방법, 화합물 및 용도 구현예가 가능하고, 의도되며, 하기에 개별적인 형태로 구체적으로 개시된다:

상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하고, 여기서 "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마 (,) 로 구분된다. 다시 말해서, 예를 들어, "5+2+1" 는 구현예 1) 에 종속되는, 구현예 2) 에 종속되는 구현예 5) 를 의미하고, 즉, 구현예 "5+2+1" 는 구현예 2) 및 5) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다. 마찬가지로, "9+7+3+1" 는 구현예 1) 에 종속되는, 구현예 7) 및 3) 에 준용하여 종속되는, 구현예 9) 를 의미하고, 즉, 구현예 "9+7+3+1" 는 구현예 7) 및 9) 의 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 3) 의 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 1) 에 해당한다.

출발 화합물, 즉 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-1 및 I-2 의 화합물의 제조 방법은, 하기 "출발 물질의 제조" 섹션에 기재되어 있으며, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-1 의 화합물 및 화학식 I-2 의 화합물로부터 화학식 I 의 화합물의 수득 방법은 하기 "화학식 I-1 의 화합물의 용도" 섹션에 기재되어 있다.

출발 물질의 제조

화학식 I-1 의 화합물은 이하 반응식 1 에 요약된 대로 제조될 수 있다:

반응식 1

5-브로모-2-클로로피리미딘 (화합물　I_A) 을, 염기 (예, tBuOK 또는 DBU) 의 존재 하 에틸렌 글리콜과 반응시켜, 2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에탄올 (화합물　I_B) 을 수득할 수 있다. 화합물　I_B 의 또 다른 수득 방법은 5-브로모-2-클로로피리미딘과 2-(tert-부톡시)에탄올과의 반응을 염기, 예컨대 tBuOK 의 존재 하에서 수행한 다음 tert-부틸 보호기를 진한 수성 HCl 을 이용하거나 또는 포름산 후 수성 NaOH 를 이용함으로써 제거하는 것일 것이다; 또한 화합물　I_B 의 추가의 수득 방법은 문헌 [Kokatla and Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481] 에 기술된 바와 같이 진행될 것이다. 화합물　I_B 을 극성 비양성자성 용매 중, 염기의 존재 하에서 5-(4-브로모페닐)-4,6-디클로로피리미딘 또는 5-(4-브로모페닐)-4,6-디브로모피리미딘 (화학식　I_C 의 화합물로, 식 중 X 는 Br 또는 Cl 임) 과 반응시켜 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 Br 또는 Cl 임) 을 수득할 수 있다. 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 F 임) 을 수득하기 위해, 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 Br 또는 Cl 임) 을, 염기의 존재 또는 부재 하에서 극성 비양성자성 용매 중 TBAF 히드레이트와 반응시킬 수 있다. 화학식 I_C 의 화합물 (식 중, X 는 Br 또는 Cl 임) 의 화합물을, 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재된 것 또는 WO　2010/091824 에 기재된 것과 유사한 방법으로써 제조할 수 있다.

화학식 I-2 의 화합물은 시판 중이거나 (R 이 H 인 경우) 또는 화학식 I-2 의 화합물 (식 중, R 은 n-프로필임) 을 수득하기 위한 문헌 [Bolli et al., [J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. (R 은 (C₁-C₆)알킬 또는 벤질인 경우).

화학식　I-1 의 화합물의 용도

화학식　I-1 의 화합물 (식 중, X 는 Br 또는 Cl 임) 을, 특히 화학식 I 의 화합물 (예를 들어 상기 구현예 1) 참조) 를 직접 수득하는데 사용할 수 있거나, 또는 (염기의 존재 또는 부재 하 TBAF 와의 반응에 의해) 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 F 임) 을 수득하는데 이용할 수 있다. 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, X 는 F 임) 을, 화학식 I 의 화합물을 수득하는데 특히 이용할 수 있다 (예를 들어 상기 구현예 1) 참조).

본원에서 사용된 약어 및 용어

약어:

하기 약어는 명세서 및 실시예 전반에 걸쳐 사용된다:

Ac 아세틸

approx. 약

aq. 수성

BOP 1H-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트

DAD 다이오드 어레이 검출

DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM 디클로로메탄

DMAC 디메틸아세트아미드

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EA 에틸 아세테이트

eq. 당량(들)

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

GC 기체 크로마토그래피

Hept 헵탄

iPrOH 이소프로판올

iPrOAc 이소프로필 아세테이트

IT 내부 온도

LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법

MeCN 아세토니트릴

MS 질량 분광법

NMP N-메틸-2-피롤리돈

org. 유기

RT 실온

% a/a 면적비로 측정된 백분율 (%)

TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

t_R 체류 시간

본원에서 사용된 특정한 용어의 정의:

하기 단락은 본 발명에 따른 화합물에 대한 각종 화학적 부분 뿐 아니라 본원에서 사용된 기타 특정한 용어의 정의를 제공하고, 이는 명백하게 설정된 정의가 보다 넓거나 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐 동일하게 적용되는 것으로 의도된다:

◈ 용어 "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 용어 "(C₁-C_x)알킬" (x 는 정수임) 은 1 내지 x 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C₁-C₆)알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.

◈ 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게 불소 또는 염소를 지칭한다.

◈ 표현 "극성 비양성자성 용매"는 1.5 Debye 이상의 전기 쌍극자 모멘트를 갖고 산성 수소를 갖지 않는 용매를 지칭한다. 극성 비양성자성 용매의 대표예는 MeCN, 클로로벤젠, EA, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO 또는 술포란을 포함한다.

◈ 표현 "비양성자성 용매의 극성 혼합물"은 산성 수소를 갖지 않는 용매들의 혼합물을 지칭하고, 이때 상기 혼합물은 전기 쌍극자 모멘트가 1.5 Debye 이상이다. 비양성자성 용매들의 혼합물의 대표예는 이에 제한되는 것은 아니나 하기를 포함한다: 두 용매들의 혼합물, 이때 이들 용매 중 첫번째 것은 톨루엔 및 DCM 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 용매들 중 두번째 것은 MeCN, 클로로벤젠, EA, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO 및 술포란; 또는 톨루엔, DCM 과 MeCN, 클로로벤젠, EA, iPrOAc, THF, NMP, 디옥산, DMAC, DME, DMF, DMSO 및 술포란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

◈ 본원에서 이용되는 바와 같은 표현 "실온"은 20 내지 30℃ 의 온도, 바람직하게 25℃ 를 지칭한다.

◈ 온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 또는 "대략" 은, 본 출원에서 X - (X 의 10%) 내지 X + (X 의 10%) 의 간격, 및 바람직하게는 X - (X 의 5%) 내지 X + (X 의 5%) 의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 본 출원에서 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃) 의 간격, 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 의 간격을 의미한다.

본 발명의 특정 구현예가 하기 실시예에 기재되며, 이는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 것으로, 이의 범위를 한정하려고 하는 것이 아니다.

실시예

제시되는 모든 온도는 외부 온도이며, ℃ 로 표시하였다. 화합물은 ¹H-NMR (400 MHz) 또는 ¹³C-NMR (100 MHz) (Bruker; 화학적 이동 δ 는 사용되는 용매에 비례하여 ppm 으로 표시됨; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓은 (broad), 커플링 상수는 Hz 로 표시됨); GC-MS; LC-MS (HP 1100 Binary Pump 및 DAD 가 장착된 Finnigan Navigator) 로 특징화하였다.

LC-MS 방법 1 의 매개변수:

주입 부피: 2 ㎕

컬럼: Kinetex C18, 2.6　㎛, 2.1 x 50 mm

컬럼 유량: 1 mL/분

용리액: 용리액 A: 물 + 0.08% TFA

용리액 B: MeCN + 0.012% TFA

구배: 2.0 분 95% B

2.8 분 95% B

3.0 분 5% B

온도: 40℃

검출기 파장: 210 nm

LC-MS 방법 2 의 매개변수:

주입 부피: 0.40 ㎕

컬럼: Hypersil Gold, 1.7　㎛, 3.0　x　50 mm

컬럼 유량: 1.2 mL/분

용리액: 용리액 A: 물 + 0.04% TFA

용리액 B: MeCN

구배: 0.0 분 2% B

4.5 분 90% B

5.7 분 90% B

6.0 분 2% B

온도: 40℃

검출기 파장: 210 nm

LC-MS 방법 3 의 매개변수:

실시예 1: 5-(4-브로모페닐)-4-(2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에톡시)-6-클로로피리미딘:

변형 I:

5-(4-브로모페닐)-4,6-디클로로피리미딘 (26.7　g; 88.0　mmol) 및 2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에탄올 (20　g; 91.3　mmol; 1.04　eq.; 문헌 [Kokatla and Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481] 에 기재된 바와 같이 제조) 를, 톨루엔 (266　mL) 중 현탁했다. KOtBu (11.3　g, 101　mmol, 1.15　eq.) 를 10-20℃ 에서 분할 첨가하였다. 생성 혼합물 (백색의 현탁물 내지 오렌지색 혼합물) 을, 20-25℃ 에서 교반했다. 1.5　시간 후, 40% aq. 시트르산 (100　mL) 을, pH 가 약 2-3 이 될 때까지 첨가하였다. 층들을 분리시켰다. 유기상을 3 회 물 (100 mL) 로 세정하고 건조될 때까지 농축시켜 미정제 표제 화합물을 오렌지색 오일 (46　g) 로서 수득했다. MeOH (65　mL) 를 첨가하고, 황색 침전물을 형성했다. 더 많은 MeOH (160　mL) 을 첨가하고, 생성 현탁물을 환류 하 30 분 동안 슬러리화했다 (slurried). 이것을 20-25℃ 로 냉각시켰다. 이것을 여과해 내고, MeOH 로 린스하고, 진공 하 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다 (36.3　g; 85% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.54 (s, 1H); 8.50 (s, 2H); 7.55-7.51 (m, 2H); 7.22-7.18 (m, 2H); 4.78-4.74　(m, 2H); 4.66-4.64 (m, 2H).

[M+1]⁺ = 485 및 487.

LC-MS (방법 1): t_R　=　1.97 min; 96.5% a/a,

변형 II:

5-(4-브로모페닐)-4,6-디클로로피리미딘 (100　g; 329　mmol) 및 2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에탄올 (72.1　g; 329　mmol; 1　eq.; 문헌 [Kokatla and Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481] 에 기재된 대로 제조) 을, 톨루엔 (1　L) 중 현탁했다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (73.6　mL; 493　mmol; 1.5　eq.) 을, 20-40℃ 에서 적가했다. 생성 혼합물을 80-85℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 이것을 20-25℃ 로 냉각되게 하였다. 물 (1 L) 을 첨가했다. 층들을 분리했다. 유기상을 시트르산 (1 L) 의 10% 수성 용액으로 세정했다. 층들을 분리하고, 수성상을 톨루엔 (500　mL) 으로 역추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정했다. 톨루엔을 진공 하 50-55℃ 에서 iPrOH 로 교환했다. 생성 혼합물을 50-55℃ 에서 2　시간 동안 교반했다. 이것을 20-25℃ 로 2 시간에 걸쳐 냉각시키고, 여과해내고 iPrOH 로 린스해 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다 (136　g; 85% 수율).

생성물은 변형 I 의 생성물에 대해 수득된 것과 동등한 NMR 데이타를 가졌다.

실시예 2: 5-(4-브로모페닐)-4-(2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에톡시)-6-플루오로피리미딘:

변형 I:

실시예 1 의 화합물 (20.0　g; 41.1　mmol; 1.0　eq.) 및 세슘 플루오라이드 (7.5　g; 49.3　mmol; 1.2　eq.) 를, DMSO (200　mL) 중 현탁했다. 이것을 70-75℃ 로 4 시간에 걸쳐 가열했다. 갈색 반응 혼합물을 20-25℃ 로 냉각했다. 이것을 EA (140　mL) 로 희석하고, 물 (140　mL), 10% aq. 시트르산 용액 (140　mL) 및 염수 (140　mL) 로 세정했다. 이것을 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 미정제 황색 고체로서 수득했다. 이 물질을 iPrOH (40　mL) 중 현탁하고, 환류 하 10 분 동안 가열했다. THF (5　mL) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 환류 하 10 분 동안 가열해 맑은 용액을 수득했다. 이것을 IT　=　43℃ 에서 시딩하면서 단독으로 20-25℃ 로 냉각되게 하였다. 이것을 여과해내고, iPrOH (5　mL) 로 린스하고, 진공 하 건조시켜 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (17.9　g, 93%　수율).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.52 (s, 2H); 8.47 (d, J　=　1.9　Hz, 1H); 7.55-7.51 (m, 2H); 7.36-7.33　(m, 2H); 4.84-4.82 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 2H).

[M+1]⁺ = 471 및 473.

LC-MS (방법 1): t_R　=　1.92 min; 100% a/a,

변형 II:

실시예 1 의 화합물 (5.0　g; 10.3　mmol; 1.0　eq.) 및 TBAF.3H₂O (5.4　g; 17.0　mmol; 1.7　eq.) 을, DMSO (50　mL) 중 현탁했다. 혼합물을 20-25℃ 에서 6　시간 동안 교반했다. EA 를 첨가한 후 (50　mL), 포화 수성 CaCl₂ (10　mL) 용액을 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 3 회 염수 (매 회 50　mL) 로 세정한 다음, 물로 (25　mL) 1 회 세정했다. 유기 상을 감압 하 건조될 때까지 농축했다. 잔류물을 iPrOH (10　mL) 및 THF (1.25　mL) 로부터 재결정화하여 표제 생성물을 백색 분말로서 수득했다 (3.2　g , 66% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R　=　1.92 min; 88% a/a.

변형 III:

반응기를 실시예 1 의 화합물 (600　g; 1.23　mol; 1.0　eq.), 세슘 플루오라이드 (562　g; 3.69　mol; 3.0　eq.), DMSO (3　L) 및 톨루엔 (1.2　L) 으로 충전했다. 톨루엔을 증류해내고, 잔류 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, EA (2.4　L) 및 물 (2.4　L) 을 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기층을 연속해서 7.5% w/v CaCl₂ 용액 (2.4　L), 염수 (2.4　L) 및 물 (3　L) 로 세정했다. 용매를 iPrOH (2.4　L) 로 교환하고, THF (150　mL) 를 첨가하고, 슬러리를 환류 가열했다. 생성 용액을 천천히 실온까지 냉각시켰다. 여과, iPrOH (0.6　L) 로의 세정 및 건조로, 표제 화합물을 황백색의 고체로서 수득했다 (526　g, 91% 수율).

LC-MS (방법 3): t_R　=　5.27　min; 99.3% 순도.

실시예 3: {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 제조:

변형 I:

실시예 1 의 화합물 (25　g; 51.4　mmol), 술파미드 (5.4　g; 56.5　mmol; 1.1　eq.), TBAF.3H₂O (48.6　g, 154　mmol, 3　eq.) 및 탄산칼륨 (21.3　g, 154　mmol, 3　eq.) 을, DMSO (250　mL) 중 20-25℃ 에서 현탁했다. 혼합물을 1 시간 동안 70-75℃ 로 가열했다. 이 시점에서, LC-MS 는 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 10-15℃ 로 냉각시켰다. 물 (200　mL) 및 DCM (350　mL) 을 첨가했다 (주의: 발열). 층들을 분리하고 유기상을 2 회 물 (200　mL) 로 세정했다. 이것을 20% 수성 시트르산 (200　mL) 및 물 (200　mL; pH 약　3-4) 로 세정했다. 유기상을 건조될 때까지 농축해 미정제 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다. 이 물질을 DCM 으로 Isolute (30　g) 상 흡착했다. 상기 잔류물을 실리카 겔 (300　g) 상 용매로서 EA 를 이용해 (600 mL) 정제해 백색 포말 (foam) (26 g) 을 수득했다. 후자를 EA (50　mL) 중 용해하고, 환류 가열했다. 자발적 결정화가 관찰되었다. 이것을 환류 하 10 분간 가열했다. 더 많은 EA (50　mL) 를 첨가했다. 이것을 20-25℃ 까지 냉각되게 하고, 여과하고, EA 로 린스하고, 진공 하 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다 (12.6　g; 45% 수율).

생성물은 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 과 연관된 지지 정보에서 보고된 것과 동등한 NMR 데이타를 가진다.

변형 II:

실시예 1 의 화합물 (10　g; 20.6　mmol), 술파미드 (2.2　g; 56.5　mmol; 1.1　eq.), TBAF.3H₂O (16.2　g, 51.4　mmol, 2.5　eq.) 및 탄산칼륨 (7.1　g; 51.4　mmol; 2.5　eq.) 을, DMSO (50　mL) 중 20-25℃ 에서 현탁했다. 혼합물을 1 시간 동안 70-75℃ 로 가열했다. 이 지점에서, LC-MS 는 완전 전환을 지시하였다. 반응 혼합물을 10-15℃ 까지 냉각시켰다. 물 (100　mL) 및 DCM (100　mL) 을 첨가했다 (주의: 발열). 층들을 분리하고, 유기상을 염수 (pH　=　11 로; 100　mL) 로, 40% aq. 시트르산 (pH　=　3; 100　mL) 로, 2 회 염수 (100　mL) 및 최종적으로 물 (50　mL) 로 세정했다. 혼합물을 약 50 mL 의 잔류 부피까지 농축했다. 이것을 20-25℃ 에서 시딩했다. 결정화를 20-25℃ 에서 서서히 행했다. 이것을 4℃ 로 냉각시키고 1 시간 동안 교반했다. 이것을 여과해내고, 냉 DCM (10　mL) 로 세정하고, 진공 하 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (7.1　g, 63% 수율).

생성물은 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 관련 지지 정보에 보고된 것과 동등한 NMR 데이타를 가졌다.

변형 III:

실시예 1 의 화합물 (100　g; 206　mmol), 술파미드 (21.7　g; 226　mmol; 1.1　eq.), TBAF.3H₂O (162　g; 514　mmol; 2.5　eq.) 및 탄산칼륨 (71　g; 514　mmol; 2.5　eq.) 을, DMSO (500　mL) 중 20-25℃ 에서 현탁했다. 혼합물을 70-75℃ 로 2 시간 동안 가열했다. 이 시점에서, LC-MS 는 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 10-15℃ 까지 냉각시켰다. 물 (1　L) 및 EA (1　L) 를 첨가했다 (주의: 발열). 층들을 분리하고, 유기상을 염수 (1　L) 로 세정했다. 이것을 포화 CaCl₂ 용액 (1　L) 다음 40% aq. 시트르산 (1　L)으로, 3 회 염수 (1　L) 로 및 최종적으로 물 (0.5　L) 로 세정했다. 혼합물을 RT 에서 시딩하고, 0℃ 로 15 시간에 걸쳐 냉각되게 하였다. 이것을 여과해내고, 냉 EA (100　mL) 로 세정하고, 진공 하 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (52　g; 46%　수율).

생성물은 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 연관 지지 정보에서 보고된 것과 동등한 NMR 데이타를 가졌다.

LC-MS (방법 2): t_R　=　2.80 min; 98.5% a/a.

변형 IV:

실시예 2 의 화합물 (2　g; 4.25　mmol), 술파미드 (0.45　g; 4.68　mmol; 1.1　eq.) 및 탄산칼륨 (1.5　g; 10.6　mmol; 2.5　eq.) 을 DMSO (10　mL) 중 현탁했다. 이것을 70 ℃ 로 15 시간 동안 가열했다. 혼합물을 20-25℃ 까지 냉각시켰다. 시트르산의 40% 수성 용액을 적가한 다음 (20　mL), DCM (20　mL) 로 적가했다. 층들을 분리하고, 유기상을 염수 (20　mL) 및 물 (10　mL) 로 세정했다. 조합된 유기층을 잔류 부피 약 20 mL 까지 감압 하 농축했다. 이것을 0-5℃ 까지 냉각시키고, 냉 DCM (5　mL) 로 세정하고, 여과하고, 감압 하 (40℃, 10　mbar) 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (1.51　g, 65% 수율).

LC-MS (방법　1): t_R　=　1.59　min; 99.0% a/a.

변형 V:

실시예 2 의 화합물 (2　g; 4.25　mmol), 술파미드 (0.58　g; 6.0　mmol; 1.4　eq.) 세슘 플루오라이드 (1.6　g; 10.4　mmol; 1.5　eq.) 및 탄산칼륨 (1.8　g; 12.7　mmol; 3　eq.) 을, DMSO (10　mL) 중 20-25℃ 에서 현탁했다. 혼합물을 15 시간 동안 70-75℃ 까지 가열하였다. 이 시점에서, LC-MS (방법　1) 는 완전 전환을 지시하였다. 반응 혼합물을 10-15℃ 로 냉각시키고, DCM (20　mL) 및 30% 수성 시트르산 용액 (20　mL) 을 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하기 전 30% 수성 시트르산으로 2 회 세정했다. 잔류물을 DCM (10　mL) 중 녹이고, 30 분간 슬러리화하고, 여과해내어 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (400　mg; 17% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R　=　1.57　min; 98.4% a/a.

변형 VI:

실시예 2 의 화합물 (100　g; 0.213　mol; 1.0　eq.), 술파미드 (40.9　g; 0.425　mol; 2.0　eq.), K₂CO₃ (147 g) 및 DMSO (500　mL) 의 혼합물을 70 ℃ 로 3 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EA/iPrOAc 1:1 (300 mL) 로 세정했다. 용액을 차콜로 처리하고, EA/iPrOAc 1:1 (300 mL) 로 린스한 후, 1M aq. NaOAc 용액 (500　mL) 을 첨가했다. 수성 상을 EtOAc/iPrOAc 1:1 (500　mL) 로 세정했다. 1M H₂SO₄ (200 mL) 를 천천히 첨가하여, 미정제 생성물을 결정화하고, 이를 2 회 물 (2　x　1　L) 로 세정했다. 미정제 물질을 물 (1　L) 중 실온에서 3 시간 슬러리화하였다. 여과 및 물 (1　L) 로의 세정 후, 물질을 건조시켜 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (75　g, 65% 수율).

LC-MS (방법 3): t_R　=　3.77　min; 99.5% 순도.

변형 VII:

실시예 1 의 화합물 (10.00　g; 20.6　mmol; 1.0　eq.), 세슘 플루오라이드 (9.378　g; 61.7　mmol; 3.0　eq.) 및 DMSO (25　mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 2.5　시간 동안 교반했다. 탄산칼륨 (14.2　g; 103 mmol; 5.0 eq.) 및 술파미드 (3.95　g; 41.1　mmol; 2.0　eq.) 를 첨가하고, 가열을 추가 3 시간 동안 지속했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA/iPrOAc 1:1 (50　mL) 로 세정했다. 조합된 여과물을 1M H₂SO₄ (10　mL) 로 산성화하여, 흐릿한 용액을 수득하였다. 물 (50　mL) 을 첨가하여 현탁물을 형성시켰다. 고체를 여과하고, 물 (2　x　100　mL) 로 2 회 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다 (8.6　g; 77%　수율).

실시예 4: 프로필-술팜산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아미드 (마시텐탄) 의 제조:

변형 I:

실시예 1 의 화합물 (10　g; 20.6　mmol), 프로필술파미드 (3.1　g; 22.6　mmol; 1.1　eq.; [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재된 대로 제조), TBAF.3H₂O (19.5　g; 61.7　mmol; 3　eq.) 및 탄산칼륨 (8.5　g; 61.7　mmol; 3　eq.) 을, DMSO (100 mL) 중 현탁했다. 혼합물을 100℃ 로 1 시간 동안 가열한 다음 20-25℃ 로 냉각시켰다. 물 (100　mL) 및 DCM (100　mL) 을 첨가했다. 유기층을 3 회 물 (매 회 100　mL), 20% aq. 시트르산 (100　mL) 및 물 (100　mL) 로 세정한 후 건조될 때까지 감압 하 농축했다. 잔류물을 EA (15　mL) 중 현탁하고, 환류 하 가열하였다. Hept (30　mL) 을 첨가했다. 혼합물을 단독으로 20-25℃ 로 냉각되게 하였다. 침전물을 여과해내고, Hept (10　mL) 로 린스하였다. 그에 따라 수집한 베이지색 고체 (11.0　g) 를 EA (30　mL) 및 Hept (25　mL) 로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (6.4　g; 53%　수율).

생성물은 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 것과 동등한 MS 및 NMR 데이타를 가졌다.

LC-MS (방법 1): t_R　=　1.89　min; 100% a/a.

변형 II:

실시예　2 의 화합물 (2　g; 4.25　mmol), 프로필술파미드 (735　mg; 5.32　mmol; 1.2　eq.; 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재된 대로 제조), 세슘 플루오라이드 (2.0　g; 12.8　mmol; 3　eq.) 및 탄산칼륨 (1.7　g; 12.8　mmol; 3　eq.) 을, DMSO (20　mL) 중 20-25℃ 에서 현탁했다. 혼합물을 15 시간 동안 70-75℃ 로 가열했다. 물 (20　mL) 및 DCM (20　mL) 을 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기상을 30% aq. 시트르산 (20　mL) 으로 세정한 후 건조될 때 까지 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다 (600　mg; 24% 수율).

생성물은 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 것과 동등한 MS 및 NMR 을 가졌다.

LC-MS (방법 1): t_R　=　1.83　min; 96.7% a/a.

실시예 5: 벤질-술팜산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아미드의 제조:

실시예　2 의 화합물 (14　g; 28.7　mmol), 벤질술파미드 칼륨 염 (7.09　g; 31.6　mmol; 1.1　eq.; 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012) 55, 7849-7861] 에 기재된 대로 제조), TBAF.3H₂O (27.2　g; 86.2　mmol; 3　eq.) 및 탄산칼륨 (15.9　g; 115　mmol; 4　eq.) 을, DMSO (140　mL) 중 20-25℃ 에서 현탁했다. 혼합물을 100-105℃ 로 1 시간 동안 가열했다. 이 지점에서, LC-MS (방법　1) 는 완전한 전환을 지시하였다. 반응 혼합물을 10-15℃ 로 냉각했다. 물 (140　mL) 및 DCM (140　mL) 을 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기층을 2 회 물 (140　mL), 10%　aq. 시트르산 (140　mL) 및 물 (140　mL) 로 세정했다. 이것을 감압 하 농축했다. 오일 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 (flash) 크로마토그래피 (용리액: Hept　/　EA) 로써 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (4.75　g, 26% 수율).

생성물은 문헌 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 것과 동등한 NMR 데이타를 가졌다.

[M+1]⁺　=　635 및 637.

LC-MS (방법 1): t_R　=　1.94　min; 81.0% a/a.

Claims

화학식 I 의 화합물, 또는 그의 염의 제조 방법으로서:

[식 중, R 은 n-프로필임]
상기 방법은 화학식 I-1 의 화합물:

[식 중, X 는 브롬, 염소 또는 불소임]
을, 화학식 I-2 의 화합물, 또는 상기 화학식 I-2 의 화합물의 염:

[식 중, R 은 n-프로필임]
과 반응시키는 것을 포함하고, 이때 상기 반응은 극성 비(非)양성자성 유기 용매, 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물 중 염기의 존재 하에서 행해지고, X 가 브롬 또는 염소인 경우, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트 또는 세슘 플루오라이드의 존재 하에서 행해지는 방법.
제 1 항에 있어서, 염기는 NaOH, KOH, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부틸레이트, Na₂CO₃ K₂CO₃ 및 Cs₂CO₃ 로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 2 항에 있어서, 염기는 K₂CO₃ 인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물은 디메틸술폭시드를 포함하는 방법.
제 4 항에 있어서, 용매로서 디메틸술폭시드를 이용하여 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 염소이고, 화학식 I-1 의 화합물의 화학식 I-2 의 화합물과의 반응은 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트의 존재 하, 용매로서 디메틸술폭시드를 이용하여 수행되는 방법.
제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 염의 제조 방법에 있어서의, 화학식 I-1 의 화합물, 또는 그의 염의 용도:

[식 중, X 는 브롬, 염소 또는 불소임].
화학식 I 의 화합물, 또는 그의 염의 제조 방법으로서,

[식 중, R 은 n-프로필임]
상기 방법은 화학식 I-1 의 화합물의 반응을 포함하고,
하기 단계를 포함하는 방법:
a) 화학식 I-1_Cl 의 화합물, 또는 그의 염:

의, 테트라 n-부틸 암모늄 플루오라이드 히드레이트 또는 세슘 플루오라이드와의, 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물 중 염기의 존재 하에서의 반응으로, 화학식 I-1_F 의 화합물을 수득하는 단계:

및
b) 단계 a) 에서 수득된 화학식 I-1_F 의 화합물의, 화학식 I-2 의 화합물, 또는 그의 염:

[식 중, R 은 n-프로필임]
과의, 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 유기 용매들의 극성 혼합물 중의 염기의 존재 하에서의 반응으로, 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계.
제 8 항에 있어서, 단계 a) 는 화학식 I-1_Cl 의 화합물의 세슘 플루오라이드와의 반응에 의해 행해지는 방법.