KR20170035968A - 약물 미세-저장소들의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장성 카테터를 위한 코팅 - Google Patents

약물 미세-저장소들의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장성 카테터를 위한 코팅 Download PDF

Info

Publication number
KR20170035968A
KR20170035968A KR1020177004299A KR20177004299A KR20170035968A KR 20170035968 A KR20170035968 A KR 20170035968A KR 1020177004299 A KR1020177004299 A KR 1020177004299A KR 20177004299 A KR20177004299 A KR 20177004299A KR 20170035968 A KR20170035968 A KR 20170035968A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
coating
acid
glycero
micro
cholesterol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020177004299A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102453376B1 (ko
Inventor
로버트 존 에릭커
마이클 토마스 아흐레링
로날드 켄이치 야마모토
티엔 투이 엔구옌
존 에드윈 슐즈
젤레 주르젠 조에토우트
Original Assignee
엠.에이. 메드 얼라이언스 에스에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엠.에이. 메드 얼라이언스 에스에이 filed Critical 엠.에이. 메드 얼라이언스 에스에이
Publication of KR20170035968A publication Critical patent/KR20170035968A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102453376B1 publication Critical patent/KR102453376B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L29/126—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M25/1027—Making of balloon catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/422—Anti-atherosclerotic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/04—Coatings containing a composite material such as inorganic/organic, i.e. material comprising different phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/06—Coatings containing a mixture of two or more compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M25/1027—Making of balloon catheters
    • A61M25/1029—Production methods of the balloon members, e.g. blow-moulding, extruding, deposition or by wrapping a plurality of layers of balloon material around a mandril
    • A61M2025/1031—Surface processing of balloon members, e.g. coating or deposition; Mounting additional parts onto the balloon member's surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/105—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a balloon suitable for drug delivery, e.g. by using holes for delivery, drug coating or membranes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

소수성 매트릭스 및 분산 상을 포함하는 카테터의 팽창성 부분을 위한 코팅이 개시된다. 상기 분산 상은 상기 소수성 매트릭스에 분산된 다수의 미세-저장소들을 포함하며, 상기 다수의 미세-저장소들은 첫 번째 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함한다. 코팅용 처방 및 상기 코팅을 형성하기 위한 방법 또한 개시된다. 확장성 부분에 상기 코팅을 포함하는 카테터 및 상태를 처리하기 위한 방법 또한 제공된다.

Description

약물 미세-저장소들의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장성 카테터를 위한 코팅{COATING FOR INTRALUMINAL EXPANDABLE CATHETER PROVIDING CONTACT TRANSFER OF DRUG MICRO-RESERVOIRS}
임의의 우선권 출원들에 대한 참조에 의한 통합
국외 또는 국내 우선권 청구가 본 출원과 함께 접수된 출원 자료 시트(Application Data Sheet)에서 확인되는 임의의 및 모든 출원들은 37 CFR 1.57 하에서 참조에 의해 이로써 통합된다.
이 개시는 팽창성 카테터들을 통한 약물 운반의 분야에 관한 것이다.
풍선확장술(balloon angioplasty)은 죽상동맥경화증, 협착증 또는 질병에 걸린 혈관에서 내강 직경의 감소의 영역을 물리적으로 확장시킴으로써 혈관 질병의 치료를 위한 확립된 방법이다. 풍선확장술은 통상적으로 질병에 걸린 영역까지 순환기관 내로 전진할 수 있는 카테터로 수행된다. 상기 카테터는 말단부에 풍선을 갖고, 이는 협착증의 영역을 팽창시키고 확장시키기 위해 부풀어진다. 관상동맥에서와 같은 다수의 사례들에서, 스텐트(stent)는 또한 상기 풍선의 외부에서 확장된다. 상기 스텐트는 수축 및 풍선의 제거 후에 그대로 남겨져 확장된 내강의 개방성을 유지한다.
혈관의 물리적 확장을 달성하기 위해, 고압 풍선 팽창 동안 혈관의 조직들에 대해 큰 힘이 가해진다. 상기 물리적 확장은 내피 분열, 내탄성층의 분절, 및 혈관중간막의 절개를 포함하는, 혈관에 대한 상해를 초래한다. 상해는 종종 외부 외막으로까지 확장된다. 혈관의 생물학적 반응은 0 내지 3일 동안 혈전 단계를 통해 진전되며, 혈소판 활성 및 흡착 그리고 혈전 형성을 포함한다. 상기 혈전 단계는 혈관 손상의 자리로 염증성 세포, 대식세포 및 림프구의 침투를 포함하는, 3 내지 8일 동안의 세포 동원 단계가 따른다. 염증성 세포로부터 성장 인자 및 시토카인의 방출은 혈관중간막의 휴면기 평활근 세포가 증식하도록 자극되는 8일 내지 14일 동안의 증식 단계를 유도한다. 그 후, 증식하는 평활근 세포들의 속막 및 내강 혈전으로의 이동은 신생내막증식, 재협착증의 주요소를 초래한다. 14일 후에 세포 증식이 중단될 지라도, 평활근 세포에 의한 세포외 매트릭스의 계속된 생산은 신생내막증식 및 재협착증의 정도를 증가시키며 계속된다. 재협착증은 효과적으로 상기 확장을 역전시키며, 잠재적으로 환자에 있어 치명적인 위협을 만든다. 인체 임상시험들은 재협착증이 일반적으로 풍선확장술 후 1 내지 3 달에 발생하며, 재협착증은 통상적으로 약 3 달에 절정임을 증명해왔다.
풍선확장술이 질병에 걸린 혈관에 있어 혈류의 중대한 증가를 가져올지라도, 관련된 역학적 상해의 정도로 인해 재협착증이 내재된다. 재협착증 반응을 감소하기 위한 하나의 전략은 풍선 확장 치료법과 함께 병용하여 혈관 내로 약물을 방출하여 염증 및 치료반응을 중화하는 것이다. 접근법들은 세포 증식을 제한하는, 파클리탁셀(paclitaxel) 및 시롤리무스(sirolimus) (라파마이신(rapamycin))와 같은 약물들로 풍선의 코팅을 포함한다. 혈관의 내강 표면에 대한 풍선의 접촉 동안, 상기 코팅이 혈관 상해 위치에 약물의 전달을 촉진하는 것으로 여겨진다. 이러한 방법들은 세포 증식에 의해 야기된 재협착증을 감소하기에 충분하고 동시에 혈관의 손상 또는 장애를 초래할 수 있는 혈관에 대한 독성을 최소화하기에 충분히 낮은 약물 농도를 제공하려고 시도한다. 재협착증을 최소화하기에 충분한 시간 동안 유효한 약물 농도를 유지하는 것이 필요하다고 여겨진다.
실제로, 본 기술분야에서 설명된 약물 코팅된 풍선들에 의해 혈관 벽의 조직들에 약물을 운반하는 것은 상기 풍선이 혈관과 접촉하도록 놓이는 단기간의 시간에 의해 제한된다. 통상적으로 풍선확장술 동안 상기 풍선 팽창은 심장허혈 및 잠재적인 환자의 합병증 및 불쾌감을 제한하기 위해 약 30 내지 약 120 초 동안 수행된다. 몇 분간의 노출 시간 후에 동물에서 신생 내막 형성 억제를 나타낸, 항협심증제 파클리탁셀(paclitaxel)을 위해, 이 짧은 풍선 팽창 및 약물 운반 시간은 충분할 것이다. 그러나, 최대 치료 효과를 제공하고 혈관에 대한 잠재적인 고 복용 독성을 최소화하기 위해, 이상적으로 풍선 팽창의 지속시간 보다 더 긴, 확장된 기간의 시간에 거쳐 혈관에 약물의 운반을 제공하는 것이 요구되었을 것이다. 추가적으로, 시롤리무스 및 그 동등체와 같은 약물들은 항증식 및 항염증 활성을 모두 갖으며, 이것은 확장된 시간에 거쳐 운반된다면 재협착증을 위해 급성기 이후에 이득을 제공할 수 있다.
선행기술에 설명된 다수의 약물 코팅된 풍선들은 초기의 높은 치료 농도를 생성하기 위해 초기의 높은 수준의 활성 성분 및 다중 처방을 이용하지만, 그 이후 그 농도는 급격하게 떨어진다. 장치에서 대다수의 활성 성분이 가능한 색전성 미립자를 혈류로 손실하거나 치료 부위로부터 확산하기 때문에 이것은 바람직하지 않다.
선행기술에 설명된 다수의 약물 코팅들은 친수성 고분자 및 첨가제 또는 체온에서 액체인 첨가제를 포함한다. 그러한 친수성 코팅용 처방은 소수성 약물 입자들을 위해 친수성 매트릭스를 제공하고, 그 약물을 혈관 벽으로 전달하는 데 효과적일 것이다. 그러나, 그러한 코팅들은 상기 풍선을 치료 부위로의 신중한 동작(maneuvering)을 하는 동안 또는 상기 혈관 표면에 약물 코팅의 전달 후에 혈액으로부터 씻겨 나가는 것(wash-off)에 대한 유의미한 저항성을 제공하지 않는다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기한 문제를 해결하고, 더 긴 시간 동안 약물을 지속적으로 방출하는 카테터의 팽창성 부분을 위한 코팅 및 상기 코팅을 포함하는 카테터를 제공하기 위함이다. 또한 상기 코팅용 처방 및 상기 코팅용 처방을 카테터에 코팅하는 방법을 제공하기 위함이다.
본 발명의 요약
일부 실시예들은 소수성 매트릭스(matrix) 및 분산 상을 포함하는 카테터의 팽창성 부분을 위한 코팅을 제공하며, 상기 분산 상은 소수성 매트릭스에 분산된 다수의 미세-저장소(micro-reservoir)들을 포함하며, 상기 다수의 미세-저장소들은 생분해성 또는 생부식성 고분자와 혼합 또는 생분해성 또는 생부식성 고분자에 분산된 첫 번째 활성 성분(active agent)을 포함한다. 일부 실시예들은 상기 분산 상이 소수성 매트릭스에 분산된 다수의 미세-저장소들을 포함하는 코팅을 제공하며, 상기 일부 다수의 미세-저장소들은 첫 번째 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함한다.
일부 실시예들은 길쭉한(elongated) 본체(body)에 팽창성 부분을 포함하는 카테터 및 여기에 설명된 상기 팽창성 부분용 코팅을 제공한다. 일부 실시예들에서, 상기 카테터는 그 팽창성 부분과 그 코팅 사이에 방출층을 더 포함하며, 여기서 방출층은 그 팽창성 부분으로부터 그 코팅을 방출하기 위해 설정된다. 일부 실시예들에서, 상기 카테터는 상기 미세-저장소들을 함유하는 코팅에 대한 보호 코팅을 더 포함한다.
일부 실시예들은 고형 부분 및 유체를 포함하는 카테터의 팽창성 부분을 위한 코팅용 처방을 제공한다. 상기 고형 부분은 다수의 미세 저장소들 및 적어도 하나의 소수성 화합물을 포함한다. 상기 다수의 미세-저장소들은 첫 번째 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함한다. 상기 유체는 적어도 하나의 소수성 화합물을 분산 또는 가용화하고 상기 다수의 미세-저장소들을 현탁한다.
일부 실시예들은 카테터의 팽창성 부분을 코팅하기 위한, 카테터의 팽창된 팽창성 부분의 표면에 대해 여기서 설명된 코팅용 처방을 위치시키는 단계, 상기 유체를 증발하는 단계, 및 상기 팽창성 부분을 줄어들게(collapsing)하는 단계를 포함하는 것인 코팅하는 방법을 제공한다.
일부 실시예들은 치료 부위에 상태를 치료하기 또는 예방하기 위한, 상기 치료 부위까지 팽창성 부분을 포함하는 카테터를 전진하는 단계, 상기 팽창성 부분은 여기에 설명된 코팅으로 코팅되고, 상기 코팅과 치료 부위의 조직 사이에 접촉을 할 수 있도록 상기 팽창성 부분을 확장하는 단계, 상기 팽창성 부분을 줄어들게하는 단계, 및 상기 카테터를 제거하는 단계를 포함하는 것인 코팅하는 방법을 제공한다.
본 발명의 카테터의 팽창성 부분용 코팅은 혈관 확장술, 예를 들어 풍선 확장술의 풍선 팽창 시간 동안 혈관의 내강 표면으로 약물 방출 조절을 개선할 수 있으며, 본 발명의 코팅용 처방 및 코팅하는 방법을 이용하여 상기의 코팅을 제공할 수 있으나, 본 발명의 효과가 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시의 실시예들의 형태 및 양상, 및 이점들은 다양한 실시예들의 도면에 대한 참조로 하기에 상세하게 설명되며, 이는 설명용이며 본 발명을 제한하기 위함이 아니다. 이 도면들은 본 개시에 따른 몇 가지 실시예들만을 묘사하며, 그 범위들을 제한하는 것으로 여겨지면 안된다.
도 1은 카테터의 팽창성 부분에 코팅이 있는 풍선 카테터의 한 실시예를 묘사한다.
도 2는 코팅 및 카테터의 팽창성 부분 사이의 방출 층이 있는 풍선 카테터의 한 실시예를 묘사한다.
도 3은 코팅에 거쳐 보호 층이 있는 풍선 카테터의 한 실시예를 묘사한다.
도 4는 풍선 카테터의 한 실시예로 처리된 혈관의 내강 표면의 현미경 사진이다.
도 5는 풍선 카테터의 한 실시예로 처리된 혈관의 내강 표면의 현미경 사진이다.
바람직한 실시예의 상세한 설명
선행기술의 한계들을 극복하기 위해, 여기에 개시된 실시예들은 30 내지 약 120초 풍선 팽창 시간 동안 혈관의 내강 표면으로 전달될 수 있는 풍선 상의 코팅과 혼합된 또는 코팅 내로 분산된 약물을 지속적으로 방출하는 카테터의 팽창성 부분을 위한 코팅들을 제공한다. 이 접근은 특정 약물의 특성 또는 질병에 걸린 혈관의 병리학을 위한 미세-저장소들의 설계에 의해 조정될 수 있는 더 긴 기간의 시간에 거쳐 혈관 벽으로 약물의 확장되고 통제된 방출을 가능하게 한다. 지속된 방출을 제공하는 것과 더불어, 여기에 개시된 코팅은 또한 약물 전달 효율성 및 과량의 미립자로부터 환자 안정성 양자를 증가시키는, 혈액 세척(wash off)에 저항할 수 있다.
코팅
카테터 또는 카테터계의 팽창성 부분을 위한 코팅이 여기에 개시된다. 상기 카테터는 적어도 하나의 활성 성분을 국부적으로 운반하기 위한 생체 내로 삽입을 위해 설계된다. 상기 카테터가 치료를 위해, 또는 혈관벽이나 내강 벽과 같은, 치료 부위에서 조직으로 코팅의 전달 후에 표적 혈관 또는 신체의 내강으로 배치되는 반면, 상기 코팅은 혈류 또는 체액 내로 최소한의 가용성 및 분산성을 위해 배합되고 조성된다. 상기 코팅은 팽창성 부분이 확장되는 때에 코팅에 의해 접촉된 내강 표면 또는 내강 벽으로 전달되도록 설정된다. 일부 혈관들 또는 신체 내강들에서, 혈관 또는 신체 내강의 내부 표면은 질병에 걸렸을 수 있으며 플라크(plaque), 발진(lesion), 또는 이전의 중재적시술(intervention)로 인한 것과 같은 불규칙한 토폴로지(topology)를 가질 수 있다. 상기 코팅은 본 출원에 용어 내강 벽으로 설명된 것과 같이, 상기 불규칙한 토폴로지를 포함하는 내강 표면으로 전달되도록 설정된다. 일부 실시예들에서, 활성 성분 또는 약물은 풍선 확장술 후에 재협착증을 예방 또는 최소화하기 위해 혈관으로 운반된다. 일부 실시예들에서, 상기 팽창성 부분은 풍선 카테터의 풍선일 수 있다.
도 1을 참고하여, 일부 실시예들에서, 카테터 10의 팽창성 부분 11을 위한 코팅 12은 두 개의 상, 소수성 매트릭스 14 및 분산 상 13을 포함한다. 상기 분산 상 13은 소수성 매트릭스 14에 분산된다. 상기 분산 상 13은 다수의 미세-저장소들을 포함하며, 상기 다수의 미세-저장소들은 첫 번째 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 첫 번째 활성 성분은 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자와 혼합 또는 고분자에 분산된다. 상기 코팅 12가 내장 벽 또는 내강 표면으로 전달되는 때, 상기 전달된 코팅은 소수성 매트릭스 14 및 분산 상 13 양자를 포함할 것이다.
일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들의 일부 또는 부분은 첫 번째 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함할 수 있고, 일부는 상기 첫 번째 활성 성분 없이 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스 14는 두 번째 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 상기 두 번째 활성 성분은 상기 다수의 미세 저장소들의 외부에 존재한다. 상기 두 번째 활성 성분은 상기 첫 번째 활성 성분과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 또한 세 번째 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 두 번째 생분해성 또는 생부식성 고분자를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 첫 번째 및 두 번째 생분해성 또는 생부식성 고분자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 오로지 한 가지 유형의 미세-저장소들을 함유할 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 코팅 12은 상기 다수의 미세-저장소들의 중량 대비 약 10% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 65%, 또는 약 30% 내지 약 55%를 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 코팅 12은 상기 카테터 10의 팽창성 부분 상에 약 1 μg/mm2 내지 약 10 μg/mm2, 약 2 μg/mm2 내지 약 9 μg/mm2, 또는 약 3 μg/mm2 내지 약 8 μg/mm2 의 표면 농도를 갖는다.
상기 소수성 매트릭스 14는 내강 표면 또는 내강 벽에 대한 그 바람직한 흡착 속성들을 위해 선별된 물질들의 조합을 포함한다. 바람직한 소수성 매트릭스 14는 혈액 또는 기타 체액으로의 용해에 저항력이 있으나 상기 풍선의 표면에 적용될 때 상기 미세-저장소들을 포함하는 배합의 균일한 분포를 제공하는, 소수성 화합물들의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스 14는 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산, 계면활성제, 및 그들의 유도체들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 소수성 화합물을 포함한다. 특히 유용한 배합들은 스테롤 및 지방산 또는 인지질의 조합이다. 상기 스테롤은 세럼 지질과 복합체 또는 세럼 아포지질단백질과 응집체(aggregates)를 형성함으로써 대사과정을 위해 간으로의 운송을 제공하는 것과 같은 신체의 자연 제거 메커니즘을 이용하는 스테롤일 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 스테롤은 콜레스테롤일 수 있다. 콜레스테롤 및 지방산 또는 인지질의 자연적인 호환으로 인해, 그러한 조합들은 코팅 12을 위한 균질 혼합물을 제공할 수 있고, 상기 풍선 표면에 그 결과 균질 코팅을 제공할 수 있다. 그러한 조합들에 의해 형성된 상기 코팅 12은 상기 소수성 매트릭스 14에서 마이셀 또는 리포좀의 형성 없이 균질하다.
일부 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스 14는 콜레스테롤 및 지방산을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 콜레스테롤 대 지방산의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1, 약 1:1.5 내지 약 2.5:1, 또는 약 1:1 내지 약 2:1의 범위에 있다. 상기 콜레스테롤과 지방산의 함량 및 비율은 상기 코팅을 카테터의 팽창성 부분으로부터 내강 벽으로의 전달을 할 수 있도록 충분하다. 상기 처방(formulation)의 콜레스테롤 성분은 콜레스테롤, 화학적으로 변형된 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 복합체를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 콜레스테롤은 디메틸아미노에탄-카바모일 콜레스테롤 (DC-콜레스테롤)이다. 생리적 호환성을 위해, 바람직한 지방산은 세럼 또는 세포막에서 일반적으로 발견되는 지방산이다. 일부 실시예들에서, 상기 지방산은 라우르산(lauric acid), 라우롤레산(lauroleic acid), 테트라데디엔온산(tetradeadienoic acid), 옥탄산(octanoic acid), 미리스트산(myristic acid), 미리스트올레산(myristoleic acid), 데센산(decenoic acid), 데칸산(decanoic acid), 헥사데칸산(hexadecenoic acid), 팔미톨레산(palmitoleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 리놀레산(linoleic acid), 올레산(oleic acid), 박센산(vaccenic acid), 스테아르산(stearic acid), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid), 아라카돈산(arachadonic acid), 매드산(mead acid), 아라키딘산(arachidic acid), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid), 도코사펜타엔산(docosapentaenoic acid), 도코사테트라엔산(docosatetraenoic acid), 도코센산(docosenoic acid), 테트라코산산(tetracosanoic acid), 헥사코센산(hexacosenoic acid), 프리스탄산(pristanic acid), 피탄산(phytanic acid), 및 네르본산(nervonic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스 14는 콜레스테롤 및 인지질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 콜레스테롤 대 인지질의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1, 약 1:1.5 내지 약 2.5:1, 또는 약 1:1 내지 약 2:1의 범위에 있다. 상기 콜레스테롤과 인지질의 함량 및 비율은 상기 코팅을 카테터의 팽창성 부분으로부터 내강 벽으로의 전달을 할 수 있도록 충분하다. 상기 배합의 콜레스테롤 성분은 콜레스테롤, 화학적으로 변형된 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 복합체를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 콜레스테롤은 DC-콜레스테롤이다. 바람직한 인지질은 세럼 또는 세포막에서 일반적으로 발견되는 인지질이다. 일부 실시예들에서, 상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 또는 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 인지질은 약 20 내지 약 34개 길이의 아실 사슬을 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스 14는 지질, 스테롤 및 지방산과 같은 소수성 성분들만을 포함한다. 다른 말로, 일부 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스는 친수성 고분자 또는 친수성 첨가제를 포함하지 않는다. 본 개시의 일부 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스 14는 지질, 스테롤 및 지방산과 같은 소수성 성분들만을 포함하고, 양쪽성 성분은 존재하지 않는다. 바람직하게, 상기 코팅 12 및 이의 성분들은 혈액, 또는 혈장이나 인산완충생리식염수와 같은 유사체들에서 제한된 용해성을 갖는다. 상기 배합에서 양이온성 콜레스테롤 또는 양이온성 인지질의 이용은 상기 코팅 12의 전달을 증가시키기 위해 상기 내강 벽 및 잠재적으로 미세-저장소들의 표면에 대한 소수성 매트릭스 14의 화학적 인력(attraction) 및 전달 후에 혈액으로의 용해에 대한 저항성을 제공할 수 있다. 콜레스테롤의 적절한 양이온성 형태들은 펜던트(pendant) 삼차 또는 사차 아민에 붙어있는 3번 탄소 위치에서 변형되고 DC-콜레스테롤을 포함한다. 인지질의 적절한 양이온성 형태들은 자연적으로 발생하는 인지질 및 포스파티딜에탄올아민, 다이올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 및 에틸포스파티딜콜린과 같은 포스파티딜콜린의 아민 유도체들과 같은 인지질의 합성적 변형물들을 포함한다.
일부 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스 14의 인지질 성분의 아실 사슬 길이 및 불포화도는 상기 소수성 매트릭스 14의 물리적 및 화학적 속성들을 맞추기 위해 이용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 내강벽에 대한 흡착을 위해 인지질의 소수성을 증가시키고 가용성 및 혈류 노출로 인한 세척(wash-off)을 감소하기 위해 긴 아실 사실 길이가 선택된다. 상기 지방산 및 인지질의 지방산 부분의 아실 사슬 길이는 탄소-탄소 이중 결합들의 수와 콜론이 뒤따르는 탄소 수로 줄임표기법에 의해 설명된다. 이하 인지질, 일반명 또는 관용명 모두의 설명에서, 입체 특이적 넘버링(numbering) 및 줄임표기법은 그 화합물의 첫 번재 설명을 위해 이용된다. 특히 바람직한 20 내지 24개 탄소의 아실 사슬 길이 (C20 내지 C24)와 함께, 20 내지 34개 탄소의 아실 사슬 길이 (C20 내지 C34)는 코팅 12 성분으로 사용되기에 적절하다. 본 발명은 또한 포화된 아실 사슬과 함께 작동할 지라도, 불포화의 하나 또는 그 이상의 위치들은 증가된 사슬 유연성(flexibility)을 제공할 수 있다. 바람직한 인지질의 예들은 다이에이코센오일 포스파티딜콜린 (dieicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에이코센오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:1 PC), 다이아라키돈오일 포스파티딜콜린 (diarachidonoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:0 PC), 다이에루코일 포스파티딜콜린 (dierucoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:1 PC), 다이도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (didocosahexaenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-didocosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (heneicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-heneicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C21:1 PC) 및 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (dinervonyl phosphatidylcholine) (1,2-다이네로보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dinervonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C24:1 PC)을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 인지질은 주위 온도 (20°C)에서 또는 그 이상의 전이 온도를 갖으며, 그래서 상기 소수성 매트릭스 14는 보관 동안 고형이 된다.
상기 다수의 미세-저장소들 활성 성분 및 고분자를 포함한다. 상기 활성 성분은 첫 번째 활성 성분 또는 세 번째 활성 성분으로 언급될 수 있다. 상기 활성 성분은 상기 미세-저장소들로부터 활성 성분의 느리거나 확장된 방출을 제공하기 위한 방식으로 고분자와 관련된다. 일부 실시예들에서, 상기 활성 성분은 생분해성 또는 생부식성 고분자와 혼합되거나 생분해성 또는 생부식성 고분자에 분산된다. 일부 실시예들에서, 상기 활성 성분은 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자에 의해 캡슐화될 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 첫 번째 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들 세 번째 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 두 번째 활성 성분은 상기 다수의 미세-저장소들의 외부에 존재할 수 있다. 상기 두 번째 활성 성분은 상기 소수성 매트릭스 부분에 포함될 수 있다. 상기 첫 번째, 두 번째, 또는 세 번째 활성 성분과 같은, 적절한 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스 (라파마이신) 및 그들의 화학적 유도체들(derivatives) 또는 mTOR 억제제, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제인 유사체들과 같은 항증강제 또는 항염증제를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드, 및 보체 억제제(complement inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 활성 성분은 상기 다수의 미세-저장소들의 중량 대비 약 10% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 40%, 또는 약 25% 내지 약 35%이다. 상기 미세-저장소들은 극미립자 또는 미세구를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 폴리락틱-co-글리콜산(PLGA) 미세구는 상기 미세구에서 활성 성분의 중량 대비 50%까지 지속된 방출을 위해 상기 활성 성분 내 포함에 적절하다.
일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들 약 0.5 마이크론 내지 약 8 마이크론, 약 2 마이크론 내지 약 6 마이크론, 또는 약 3 마이크론 내지 약 5 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시예들에서, 상기 미세-저장소들은 활성 성분의 지속된 방출을 제공하기에 충분히 큰 크기를 가지는 것이 바람직하며, 비-획일적 크기의 극미립자들을 위해 직경이나 평균 단면 치수에서 대략 1.5 마이크론 또는 그 초과이다. 더 작은 크기의 미세-저장소들은 통상적으로 증가된 표면적 대 부피 비를 갖고, 충분히 확대된 방출을 제공하지 않는 상기 활성 성분을 위한 저감된 발산 경로를 갖는다. 상기 미세-저장소들의 최대 크기는 대략 적혈구 크기, 약 6 마이크론 내지 약 8 마이크론이며, 치료동안 또는 치료 후에 혈류로 방출된 임의의 미세-저장소들로 인한 미세혈관의 색전폐색(embolization)을 방지하기 위함이다. 일부 실시예들에서, 상기 미세-저장소들은 필요적으로 상기 내강 벽에 친화성 또는 흡착성을 갖지 않는다.
상기 생분해성 또는 생부식성 고분자는 활성 성분의 통제되고 확장된 방출을 제공할 수 있다. 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자는 첫 번째 생분해성 또는 생부식성 고분자 또는 두 번째 생분해성 또는 생부식성 고분자로 언급될 수 있다. 상기 고분자는 약물 확산에 대한 장애물로 작용하고 그에 따라, 치료된 혈관에 작용하는 활성 성분의 약동학에 맞춰진 방출 프로필을 제공한다. 예를 들어 상기 활성 성분은 고형 용액에서 고분자로 혼합 및 분산될 수 있다. 상기 고분자는 활성 성분 확산을 줄이거나 약물 방출을 상기 고분자의 분해(biodegradation), 용해(dissolution) 또는 생물침식(bioerosion)과 짝지음으로써 통제된 방출을 제공할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자는 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid) 및 그들의 공중합체들, 폴리다이옥사논(polydioxanone), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리포스파젠(polyphosphazene), 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸(glycosoaminoglycans), 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 미세-저장소들은 또한 염증 또는 치유 반응을 치료하는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 미세구(microspheres) 또는 극미립자(micro-particles)일 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들 첫 번째 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들 두 번째 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함할 수 있다.
체내에서 상기 코팅 12과 내강 벽의 접촉 후에, 활성 성분 방출의 속도는 상기 미세-저장소들로부터 주변 배지(medium)로의 활성 성분의 방출에 의해 통제되고, 그에 따라 혈관 벽을 침투(penetrating)하는 활성 성분의 지속된(sustained) 용출을 가능하게 한다. 팽창을 동반하는 재협착증을 위한 초기의 높은 위험기 동안 유의미한 활성 성분을 제공하기 위해, 상기 코팅 12에서 활성 성분은 약 2주 내지 약 6주 또는 그 이상의 반감기 방출 속도로 지속적으로 방출되는 것이 바람직하다. 일부 실시예들에서 상기 다수의 미세-저장소들은 적어도 14일의 반감기로 활성 성분 방출 속도를 갖는다.
상기 활성 성분 방출 속도는 미세-저장소들의 특성들에 의해 조정될(tailored) 수 있다. 치료 효과를 맞추기 위해, 상이한 활성 성분들을 갖는 미세-저장소들 또는 동일한 활성 성분에 대해 상이한 방출 속도를 갖는 둘 또는 그 이상 유형의 미세-저장소들이 상기 코팅 12으로 처방(formulate)될 수 있다. 일부 실시예들에서, 일부 활성 성분은 혈관 벽에 활성 성분의 빠른 초기 방출을 제공하기 위해 상기 미세-저장소들의 외부에 코팅용 처방으로 포함될 수 있으며, 이는 상기 미세-저장소들이 연장된 기간의 시간 동안 활성 성분의 효과적인 조직 농도를 유지하기에 충분한 활성 성분을 제공할 수 있게 한다. 팽창의 영역에서 치유 및 염증의 분해(resolution)가 통상적으로 4-12 주를 소요하기 때문에, 활성 성분을 용출하기 위해서 미세-저장소들 및 코닝12은 상기 치료가 따르는 적어도 약 4주 내지 약 12 주 동안 치료적 조직 수준을 제공하는 것이 바람직하다. 매우 길고, 광범위하게 질병에 걸린 혈관과 같은 특정한 적용들에 있어서, 활성 성분 수준을 4 내지 12 주 이상으로 유지하는 것이 덜 보편적인 후기 재협착증의 효과로부터 추가적인 보호를 제공하는데 바람직하다.
고형과 혼합된 또는 고형에 분산된 활성 성분의 방출은 시간에 따라 감소하는 활성 성분으로 히구치 반응속도론(Higuchi kinetics)을 따름을 보인다. 고분자에 분산된 활성 성분과 함께 구체의 입자들을 위해, 상기 활성 성분 방출 속도는 또한 감소하는 방출 속도의 멱법칙(power law)인, 히구치 방정식과 유사한 Korsmeyer-Peppas 반응속도 모형을 따른다 (J. Siepmanna J, Peppas NA, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)에 기반한 운송계로부터 활성 성분 방출의 모델링, Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001) 139-157). 그러한 미세-저장소들로부터 활성 성분의 방출 속도는 혈관 벽 후 팽창의 치료에 적합하다. 상기 적합한 방출 상수를 갖는 미세-저장소들의 설계 및 선택은 선행기술의 장치들과 비교하여 더 장시간에 거쳐 혈관 벽에서 지속된 활성 성분 방출 및 확대된 활성 성분 상주(residence)와 함께 활성 성분의 빠른 초기 방출을 제공한다. 상기 활성 성분 방출 속도는 미세-저장소 물질 내의 활성 성분의 용해도에 의해 및 상기 미세-저장소의 미소 가공도(microporosity)를 조정하는 것에 의해 방출 속도 상기 유효한 활성 성분 운반의 길이는 미세-저장소 크기, 상기 미세-저장소 물질 내의 활성 성분 용해도, 및 미세-저장소들에 포함(loaded)된 활성 성분의 함량에 의해 조정될 수 있다. 운반될 활성 성분의 총 함량은 코티용 처방에 있는 미세-저장소들의 함량 및 그들의 활성 성분 포함(loading)의 수준에 의해 결정된다. 결과적으로, 상기 코팅 12은 팽창성 부분 11 표면의 약 0.3 내지 약 3 μg / mm2의 범위에 있는 활성 성분의 농도를 갖도록 형성될 수 있다. 상기 코팅 12로부터 활성 성분 방출의 바람직한 속도는 단일 유형의 미세-저장소 또는 대안적으로 상이한 크기 또는 상기 혈관 벽에 바람직한 방출 프로필을 제공하는 방출 속성을 갖는 미세-저장소들의 혼합물에 의해 제공될 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 코닝12은 혈액적합성(hemocompatiblity)을 위해 PEG-지질을 더 포함한다. 일부 실시예들에서 여기에 개시된 상기 코팅 12 은 내강 표면 또는 혈관의 내강 벽으로 전달되도록 그리고 혈관 치료 기간 동안 약물을 거기서 방출하게 남겨지도록 설정되고, 따라서 상기 코팅 12의 혈액적합성이 요구된다. 상기 혈관의 치료에 앞서 혈류로 상기 코팅 12의 용해를 방지하기 위해, 유의미한 응고의 개시 및 전달 후에 혈액에 노출된 상기 코팅 표면에 피브린 및 혈소판의 부착의 개시를 방지하는 것이 요구된다. 콜레스테롤 및 인지질 또는 지방산의 조성물에 대한 PEG-지질의 첨가는 상기 처방의 증가된 혈액적합성을 제공하기 위해 사용될 수 있다. PEG가 접목된 고분자 표면은 주로 계면 자유 에너지를 낮춤으로써 그리고 표면에 수화된 PEG 사슬의 입체 장애에 의해 개선된 혈액 접촉 특성들을 보인다. 작동의 특정한 이론에 묶이는 것을 원하지 않지만, 상기 조성물에 첨가된 소량의 PEG-지질 복합체는, 특히 상대적으로 작은 분자량의 PEG-지질에 대하여, 전달 후에 혈액 계면 표면으로 이동할 수 있다. 상기 PEG 사슬은 따라서 혈액 인터페이싱(interfacing) 표면에서 계면 자유 에너지를 낮출 수 있다. 혈액 또는 유체 계면에서 상기 코팅 물질이 총 코팅의 작은 부분이기 때문에, PEG-지질의 상대적으로 작은 양이 요구된다.
일부 실시예들에서, 상기 PEG-지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DPPE-mPEG550), 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 PEG-지질은 상기 콜레스테롤, 지방산 또는 인지질 및 PEG-지질의 조합으로 이루어지는 소수성 매트릭스 14 의 중량 대비 약 1% 내지 약 30%이다. 다른 실시예들에서, 상기 PEG-지질은 상기 소수성 매트릭스 14의 중량 대비 약 2% 내지 약 25%, 약 3% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 10%이다. 일부 실시예들에서, 상기 PEG-지질의 함량은 약 12% 또는 그 미만이다.
일부 실시예들에서, 상기 코팅 12은 하나 또는 그 이상의 첨가제(additive)들을 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 첨가제들은 침투 촉진제(petetrating enhancer) 및 안정화제로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 상기 코닝12은 침투 촉진제와 같은, 수행을 촉진하기 위한 첨가제들을 더 포함할 수 있다. 상기 침투 촉진제는 상기 활성 성분의 혈관 벽으로의 확산을 도울 수 있고, 활성 성분의 조직 운반을 극대화할 수 있다. 적절한 침투 촉진제는 계면활성제, 양이온성 첨가제(excipient) 및 양이온성 지질을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 첨가제는 상기 소수성 매트릭스, 미세-저장소들, 또는 이 둘 모두에 첨가될 수 있다. 일부 실시예들에서, 안정제는 상기 풍선 카테터계의 소독 및 그 후 사용 전 보관하는 동안 상기 약물을 보호하기 위해 첨가될 수 있다. 안정제는 항산화제 및 자유 라디칼 제거제를 포함할 수 있다. 안정제의 예들은 갈산(gallic acid), 프로필갈레이트(propylgallate), 토코페롤들(tocopherols) 및 토코트리에놀들(tocotrienols) (비타민 E), 뷰틸레이트하이드록시톨루엔(butylatedhydroxytoluene), 뷰틸하이드록시아니솔(butylatedhydroxyanisole), 아스코르빈산(ascorbic acid), 싸이오글리콜산(thioglycolic acid), 팔미트산아스코빌(ascorbyl palmitate), 및 EDTA를 포함한다.
일부 실시예들에서, 상기 코팅 12은 세 번째 활성 성분을 더 포함하고, 여기서 상기 세 번째 활성 성분은 상기 미세-저장소들의 외부 또는 소수성 매트릭스 14에 있다. 상기 세 번재 활성 성분은 상기 다수의 미세-저장소들에 있는 첫 번째 또는 두 번째 활성 성분과 동일한 것 또는 상이한 것일 수 있다. 그러나, 상기 활성 성분(들)은 미세-저장소들에 주로 포함되고 소수성 매트릭스 14와 직접적으로 접촉하지 않기 때문에, 상기 소수성 매트릭스 14 자체에 활성 성분을 가용화하거나 유화할 필요가 없게 된다. 상기 활성 성분(들)은 미세-저장소들에 주로 포함되고 소수성 매트릭스 14와 직접적으로 접촉하지 않기 때문에 일부 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스 14 자체에 양쪽성 성분 또는 활성 성분 친화성이 있는 성분을 포함할 필요가 없게 된다. 상기 소수성 매트릭스 14는 따라서 코팅 12 전달을 위해 혈액 또는 체액 세척(wash-off) 및 내강 표면 또는 내강 벽에 대한 흡착에 대한 저항성에 대해 적절한 속성을 갖도록 최적화될 수 있다.
카테터
도. 2를 참고하여, 길쭉한 본체 상의 팽창성 부분 11, 상기 팽창성 부분 11의 상기에 설명된 코팅 12, 및 상기 팽창성 부분 11 및 상기 코팅 12 사이의 방출층을 포함하는 카테터 10 또한 여기에 개시된다. 일부 실시예들에서, 상기 방출층 15은 상기 팽창성 부분 11으로부터 상기 코팅 12을 방출하도록 설정된다. 뚜렷한(distinct) 층들을 유지하기 위해 상기 코팅 12와 혼합하지 않는 방출층 15이 바람직하다. 일부 실시예들에서, 상기 친수성 정도 및 활성 성분 코팅 12과의 혼합성이 상기 지질 및 PEG 사슬 길이의 선택에 의해 조정될 수 있기 때문에 PEG 복합 지질은 방출층 15으로 사용된다. 일부 실시예들에서, 상기 방출층 15은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350) 또는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550)이다. 일부 실시예들에서, 상기 방출층 15은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2, 약 0.25 μg/mm2 내지 약 3 μg/mm2, 또는 약 0.5 μg/mm2 내지 약 2 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
도. 3을 참고하여, 일부 실시예들에서, 상기 카테터 10는 탑코트(top coat)로써, 상기 코팅 12에 거쳐 보호층 16을 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 보호층 16은 친수성 고분자, 탄수화물, 또는 양쪽성 고분자를 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 보호층 16은 글리코사미노글리칸 또는 결정화된 당이다. 글리코사미노글리칸의 예들은 덱스트란황산(dextran sulfate), 콘드로이틴황산(chondroitin sulfate), 헤파란황산(heparan sulfate), 및 히알루론산(hyaluronic acid)을 포함한다. 결정화된 당의 예들은 만니톨(mannitol), 솔비톨(sorbitol), 에리스리톨(erythritol), 및 자이리톨(xylitol)을 포함한다. 이 당들의 상기 결정질 속성(crystalline nature)은 상기 밑에 있는 (underlying) 미세-저장소들을 보호하는 단단한(hard) 표면을 제공한다. 상기 보호층 16의 두께는 상기 카테터 10가 표적 위치로 전진하는 데 요구되는 전이 시간 동안 상기 보호층 16이 쓸어 가도록(wash away) 조정될 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 보호층 16은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2, 약 0.2 μg/mm2 내지 약 4 μg/mm2, 또는 약 0.3 μg/mm2 내지 약 3 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
상기 카테터 10의 상기 팽창성 부분 11은 상기 코팅 12에 대한 기질(substrate)로 작용하는, 풍선일 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 풍선은 폴리이소프렌(polyisoprene), 폴리스티렌 공중합체 (polystyrene copolymers), 폴리실록산(polysiloxane), 또는 폴리우레탄(polyurethane)과 같은 탄성 물질을 이용하여 저압 설정(design)일 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 풍선은 또한 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephthalate), 또는 나일론(nylon)과 같은 고장력 고분자들을 이용하여 고압 설정(design)일 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 팽창성 부분 11은 나일론 12으로 만들어질 수 있다. 상기 코팅 12은 상기 팽창성 부분 11에 충분히 부착될 수 있으나, 접촉 상 혈관 내강의 조직으로 손쉽게 전달된다. 게다가, 나일론 12는 상기 풍선이 상기 코팅 12의 전달 후에 이후 과정에서 (필요한 경우) 후-팽창(post-dilatation) 풍선으로써 더 작용할 수 있도록 충분한 강도를 갖는다.
일부 실시예들에서, 상기 코팅 12의 밑에 상기 팽창성 부분 11은 상기 표적 혈관을 팽창하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서 상기 혈관은 본 실시예들의 코팅된 풍선으로의 치료 전에 또다른 풍선 카테터 10로 전-팽창(pre-dilate)될 수 있다.
코팅용 처방
카테터 10의 팽창성 부분 11을 위한 코팅용 처방 또한 여기에 개시된다. 상기 처방은 고형 부분 및 유체를 포함한다. 상기 고형 부분은 다수의 미세-저장소들 및 적어도 하나의 소수성 화합물을 포함한다. 상기 유체는 상기 적어도 하나의 소수성 화합물을 분산 또는 가용화하는 작용을 한다. 일부 실시예들에서, 상기 유체는 일부 소수성 화합물들을 분산할 수 있고 다른 소수성 화합물들을 가용화할 수 있다. 상기 미세-저장소들은 상기 코팅용 처방을 형성하기 위해 결과하는 유체 혼합물에 분산 및 현탁(suspend)된다. 상기 유체 혼합물은 상기 소수성 매트릭스 14의 균일하고, 정각(conformal)의 코팅이 되도록 건조하는 동안 분리되지 않는 상기 소수성 화합물들의 균질 혼합물을 형성하도록 처방될 수 있다. 상기 코팅용 처방은 상기 코팅을 건조하는 동안 그 후 증발되는 상기 유체는 제외하고 상기 코팅용 처방의 모든 비-휘발성 성분들 언급하는, 고형 부분의 질량에 의해 특징화된다.
상기 미세-저장소들은 활성 성분 및 고분자를 포함한다. 상기 활성 성분은 여기에 설명된 첫 번째 활성 성분 또는 세 번째 활성 성분으로 언급될 수 있다. 상기 고분자는 여기에 설명된 생분해성 또는 생부식성 고분자이거나 두 번째 생분해성 또는 생부식성 고분자일 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 활성 성분은 여기에 설명된 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자와 혼합되거나 또는 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자에 분산된다. 일부 실시예들에서, 상기 처방은 하나 이상 유형의 미세-저장소들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 다수의 미세-저장소들은 첫 번재 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 두 번째 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 또한 두 번째 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함할 수 있다.
상기 미세-저장소들은 분무건조(spray drying), 액적형성(coacervation), 미세주형(micromolding), 및 분쇄(milling)를 포함하는 입자 제조를 위해 알려진 수단에 의해 제조될 수 있다. 모든 그러한 과정들은 상기 활성 성분 및 고분자를 아세토나이트릴 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에 함께 용해하고, 그 다음 균일한 입자들을 형성하는 통제된 방식으로 상기 용매를 제거함으로써 시작한다. 상기 입자들은 기계적 수단으로 더 형태를 갖출 수 있다. 10% 또는 그 미만의 변동계수를 갖는 크기 분포를 갖는 입자들을 생성하는 과정들은 더 일관된 활성 성분 방출 속도를 제공하는 데 특히 유용하다. 균일한 크기의 미세구를 제조하는 방법들은 US 7,972,543 및 US 8,100,348에서 설명된 것과 같이, 상기 미세구 물질의 유화를 형성하는 것 및 통제된 크기의 관통 구멍(through-hole)들로 기질(substrate)을 통해 상기 유화물을 압출하는 것으로 설명된다. 대안적으로, 미세구들은 US 6,560,897 및 US 20080206349에서 설명된 것과 같이, 고분자의 분사-건조하는 방안들로 제조될 수 있다.
상기 코팅용 처방의 유체는 물, 유기 용매, 과불화탄소 유체들, 또는 그러한 유체들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 유체는 펜탄, 헥산, 헵탄, 헵탄 및 플루오로카본 혼합물, 알코올 및 플루오로카본 혼합물, 및 알코올 및 물 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 미세-저장소들의 활성 성분 또는 고분자를 손쉽게 가용화하는 유체들은 그들은 상기 미세-저장소들로부터 활성 성분을 추출할 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 그러한 바람직하지 않은 유체들은 아세트산, 아세토나이트릴, 아세톤, 포름산에틸, 사이클로헥사논, DMSO, 및 클로로포름을 포함한다. 선택적으로, 상기 유체/유체 혼합물(blend)은 추출된 활성 성분의 요구되는 수준으로 포화하도록 선택될 수 있다. 상기 미세-저장소들에 있는 것과 동일한 추가적인 활성 성분은 상기 용액을 전포화(presaturate)하기에 앞서 상기 유체에 추가될 수 있고, 그에 따라 상기 코팅을 가공하는 동안 상기 미세-저장소들로부터 추출을 저감한다.
일부 실시예들에서, 상기 적어도 하나의 소수성 화합물은 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산, 및 계면활성제, 및 그들의 유도체들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 적어도 하나의 소수성 화합물은 여기에 설명된 콜레스테롤 및 지방산을 포함한다. 다른 실시예들에서, 상기 적어도 하나의 소수성 화합물은 여기에 설명된 콜레스테롤 및 인지질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 처방은 또한 여기에 설명된 PEG-지질을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 처방은 침투 촉진제 및 안정화제와 같은 첨가제(additive)를 더 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 고형 부분은 상기 다수의 미세-저장소들의 외부에 세 번째 활성 성분을 더 포함한다. 다른 말로, 상기 코팅용 처방은 세 번째 활성 성분을 더 포함하는 소수성 매트릭스 14로 이어질 수 있다. 상기 미세-저장소들 외부의 활성 성분은 상기 미세-저장소들에 있는 활성 성분(들)과 동일한 것 또는 상이한 것일 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 고형 부분은 PEG-지질을 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 고형 부분은 또한 여기에 설명된 첨가제를 더 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 코팅용 처방에 있는 고형 부분의 농도는 중량 퍼센트로 약 1% 내지 약 90%이다. 일부 실시예들에서, 상기 코팅용 처방의 고형 함량은 약 2 중량% 내지 약 80 중량%, 약 3 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 4 중량% 내지 약 60 중량%의 농도를 갖는다. 스프레이 코팅에 대한 일부 실시예들에서, 상기 코팅용 처방의 고형 부분은 약 2 중량% 내지 약 7 중량%의 농도를 갖는다. 상기 코팅용 처방의 고형 부분은 상기 다수의 미세-저장소들 중량 대비 약 10% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 65%, 또는 약 30% 내지 약 55%를 포함한다.
상기 코팅 조성물은 여기에 설명된 적어도 두 개의 소수성 화합물들 및 다수의 미세-저장소들의 혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기 다수의 미세-저장소들은 첫 번째 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함한다. 상기 적어도 두 개의 소수성 화합물들은 콜레스테롤 및 인지질 또는 콜레스테롤 및 지방산을 포함하며, 여기서 상기 적어도 두 개의 소수성 화합물들은 카테터의 팽창성 부분으로부터 상기 코팅을 혈관 벽과 같은 내강 벽으로 전달하기에 충분한 양 및 비율로 존재한다. 일부 실시예들에서, 상기 혼합물들은 상기에 설명된 PEG-지질을 더 포함한다.
코팅하는 방법
카테터 10의 팽창성 부분 11을 코팅하는 방법 또한 여기에 개시된다. 상기 단계들은 카테터 10의 팽창된 팽창성 부분 11의 표면에 여기에 설명된 처방을 위치시키는(disposing) 단계, 상기 코팅용 처방의 유체 성분들을 증발시키는 단계, 및 상기 팽창성 부분 11을 줄어들게(collapsing)하는 단계를 포함한다. 팽창된 팽창성 부분 11의 표면에 처방을 위치시키는 단계는 팽창된 팽창성 부분 11의 표면에 상기 처방을 위치시키는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 처방은 스프레이 코팅, 딥 코팅, 롤 코팅, 정전기적 침적, 프린팅, 피펫팅, 또는 디스펜싱(dispensing)에 의해 상기 팽창된 팽창성 부분 11 상(on)에 또는 팽창된 팽창성 부분 11에(over) 위치될 수 있다.
상기 코팅용 처방은 여기에 개시된 유체에 상기 코팅 성분들을 혼합함으로써 제조된다. 일부 실시예들에서, 상기 미세-저장소들은 상기 유체 처방으로 분산된다. 일단 완전히 혼합되면, 상기 코팅용 처방은 풍선 등의 상기 팽창된 팽창성 부분 11의 표면에 적용될 수 있고, 상기 코팅 12을 형성하기 위해 건조시킬 수 있다. 상기 코팅용 처방의 적용은 코팅 12의 요구되는 양, 통상적으로 상기 풍선 표면의 mm2 당 코팅 12의 약 5 mg 내지 약 9 mg의 범위에 있는 양을 부과하기(deposit)에 필요한 만큼 반복될 수 있다. 상기 코팅 12은 건조되고, 상기 풍선은 순환계로 도입되도록 수축되고 접히게 된다. 일부 실시예들에서, 상기 방출층은 이미 상기 팽창된 팽창성 부분 11의 표면에 위치되었고, 상기 코팅용 처방은 존재하는 방출층에 적용되고 상기 코팅 12를 형성하도록 건조될 수 있다. 그런, 상기 방출층은 팽창된 팽창성 부분 11과 상기 코팅 12의 사이에 있다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 팽창된 팽창성 부분 11의 표면에 방출층을 위치시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 그런, 상기 코팅용 처방은 상기 방출층에 위치되는 반면, 상기 방출층은 상기 팽창된 팽창성 부분 11의 표면에 위치된다. 상기 방출층은 상기에 설명된다.
상태(condition)를 치료하는 또는 예방하는 방법
치료 부위의 상태를 치료하는 또는 예방하는 방법 또한 여기에 개시된다. 상기 방법은 팽창성 부분 11을 포함하는 카테터 10를 상기 치료 부위에 전진시키는 단계, 상기 코팅과 치료부위의 조직 사이의 접촉을 할 수 있도록 팽창성 부분 11을 팽창하는 단계, 상기 팽창성 부분 11을 줄어들게하는 단계, 및 상기 카테터 10를 제거하는 단계를 포함한다. 상기 팽창성 부분 11은 여기에 설명된 코팅으로 코팅된다. 일부 실시예들에서, 상기 조직과 상기 코팅 사이의 접촉은 약 30 내지 약 120초의 시간 동안 치료 부위 팽창성 부분 11 및 상기 코팅으로 팽창성 부분 11 상의 코팅의 적어도 한 부분의 전달을 초래한다.
코팅된 풍선 카테터와 같은 팽창성 부분 11을 갖는 카테터 10는 활성 성분 또는 활성 성분들의 조합을 혈관으로 운반하는 개념을 설명하기 위해 여기서 사용된다. 상기 코팅된 풍선 카테터는 작은 단면적 프로필(small cross-sectional profile)을 제공하기 위해 그리고 예를 들어 잘 알려진 셀징거 기술(Seldinger technique)에 의한, 상기 카테터 10의 피부를 통한 삽입을 촉진하기 위해 접힌 팽창성 부분 11과 함께 혈관으로 도입된다. 상기 카테터 10의 팽창성 부분 11이 치료를 위해 상기 혈관의 질병에 걸린 영역으로 전진한 후에, 상기 풍선은 팽창되고, 상기 코팅은 혈관 내강과의 확고한 접촉을 이룬다. 상기 코팅은 상기 내강 조직 표면에 대한 친화성을 갖고, 상기 혈관 내강 상에 상기 코팅의 층의 흡착을 초래한다. 상기 팽창성 부분 11은 흡착을 촉진하고 상기 혈관벽으로 초기의 활성 성분 침투를 제공하기 위해 30초 최대 2분의 시간 동안 팽창되거나 확장될 수 있다. 상기 팽창성 부분 11은 시간 주기 및 혈관 폐색 또는 조직 허혈을 조절(manage)하기 위한 치료로 요구되는 대로 수축과 팽창이 반복될 수 있다. 상기 코팅은 풍성 팽창과 혈관 내강 표면으로 상기 풍선 표면의 확고한 접촉 시에 상기 혈관의 내강으로 접촉식으로(adhesively) 전달된다. 상기 코팅의 혈관 표면으로의 흡착으로 인해 상기 미세-저장소들을 운반하고 그들을 혈관 표면으로 전달한다.
일부 실시예들에서, 상기 상태는 죽상동맥경화증, 협착증 또는 질병에 걸린 혈관에서 내강 직경의 감소, 재협착증, 및 인-스텐트 재협착증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 여기에 설명된 추가적인 방출층은 상기 팽창성 부분 11과 상기 코팅 사이에 위치된다.
본 개시가 혈관들의 풍선 팽창과 관련된 재협착증의 치료로 직결되나, 본 발명은 다양한 다른 내강 및 호흡기관, 위장기관, 비뇨기관, 생식기관 및 림프조직계와 같은 신체의 공동(hollow) 구조들로 약물을 전달하기 위해 이용될 수 있다. 상기 코팅된 장치는 팽창할 수 있는 풍선 또는 다른 팽창할 수 있는 장치일 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 상기 코팅을 운반하는 상기 장치는 살아있는 신체의 치료를 위해 이용되는 팽창성 장치의 비-팽창성 장치 또는 임의의 다른 유형의 팽창성 장치일 수 있다.
실시예들
실시예 1
시롤리무스 (라파마이신)를 포함하는 폴리락트-co-글리콜산 공중합체의 액적형성(coacervation)으로 제조된 미세-저장소들 (미세구들)을 포함하는 약물이 수득되었다.
미세구 표본 1: 50% DL-락티드 (DL-lactide) / 50% 글리콜리드 공중합체 (glycolide copolymer), 평균 직경 3.1 μm, SD 0.44 μm, 39 중량% 라파마이신
미세구 표본 2: 75% DL-락티드 / 25% 글리콜리드 공중합체, 평균 직경 3.2 μm, SD 0.76 μm, 40 중량% 라파마이신
미세구 표본 3: 50% DL-락티드 / 50% 글리콜리드 공중합체, 평균 직경 2.7 μm, SD 0.8 μm, 45 중량% 라파마이신
미세구 표본 4: 75% DL-락티드 / 25% 글리콜리드 공중합체, 평균 직경 3.3 μm, SD 1.2 μm, 46 중량% 라파마이신
미세구 표본 5: 75% DL-락티드 / 25% 글리콜리드 공중합체, 평균 직경 4.1 μm, SD 0.61 μm, 25 중량% 라파마이신
미세구 표본 6: 75% DL-락티드 / 25% 글리콜리드 공중합체, 평균 직경 3.78 μm, SD 0.44 μm, 28.8 중량% 라파마이신
미세구 표본 7: 75% DL-락티드 / 25% 글리콜리드 공중합체, 평균 직경 3.8 μm, SD 0.34 μm, 27.7 중량% 라파마이신
미세구 표본 8: 75% DL-락티드 / 25% 글리콜리드 공중합체, 평균 직경 3.79 μm, SD 0.39 μm, 29.4 중량% 라파마이신
이 미세-저장소들의 약물 함량은 HPLC 정량법에 의해 확인되었다. 통상적으로, 미세-저장소들 (1 내지 5 mg)은 계량되었고 1 ml 아세토나이트릴에 용해되고, 수시간동안 상온에서 또는 1시간 동안 37°C에서 부드럽게 교반(agitate)되었고, 아세토나이트릴로 50배 내지 200배 희석되었다. 278 nm에서 흡광도가 관찰되었고 함량은 선형 표준화 곡선(linear calibration curve)으로부터 결정되었다.
실시예 2: 생리적 조건들 하에서 미세-저장소들로부터 지속된 약물 방출
실시예 1로부터의 미세-저장소들은 약물의 지속된 방출에 대해 시험되었다. 2 내지 5 mg의 미세-저장소 표본들은 생리적인 환경과 유사하게 하기 위해 인산완충생리식염수 (PBS)의 1.2 ml로 1.6 ml 에펜도르프 시험관들(Eppendorf tubes)에 놓여졌다. 상기 미세-저장소들에 포함되지 않은 임의의 약물을 제거하기 위한 초기 세척 후에, 상기 시험관들은 250 rpm에서 부드로운 혼합으로 37°C에 배양되었다. 상기 PBS는 시간 간격을 두고 표본 채취되었고, 상기 방출된 약물은 C18 칼럼을 이용하는 역상 HPLC로 정량되었다.
미세-저장소들은 5시간 동안 약물 용출을 위해 분석되었다. 그에 따른 약물 방출은 분산된 약물을 갖는 고분자로부터 약물 방출을 위한 Korsmeyer-Peppas 반응속도식에 부합했다. Korsmeyer-Peppas 모형의 결과들은 표 1에 나타난다.
표 1. 5 시간 약물 방출의 Korsmeyer-Peppas 모델링
Q=a*x^b 미세구 1 미세구 2 미세구 3 미세구 4
R (상관계수) 0.9061 0.8778 0.8579 0.9016
추정 SE 0.0026 0.0025 0.0021 0.0033
a 0.0450 0.0382 0.0305 0.0506
b 0.5241 0.5204 0.5167 0.4502
단시간 운반 결과들은 Korsmeyer-Peppas 약물 방출 상수가 미세구 표본들 1, 2, 및 3에 대해 고분자 손실 또는 분해로 인한 작은 기여의 가능성을 갖고 구형 고분자 입자에 분산된 약물에 보편적임을 증명한다.
확장된 약물 방출 연구: 미세구들은 5시간 시험에 설명된 방법들을 사용하여 7시간 동안 약물 용출을 위해 분석되었다. 그에 따른 약물 방출은 표 2에 나타난다.
표 2. 7일 약물 방출 시험
누적 약물 방출, 총 약물의 %
시간[일수] 미세구 1 미세구 2 미세구 3 미세구 4
0 0.9% 1.5% 2.3% 2.2%
1 1.8% 2.8% 3.3% 3.9%
2 2.3% 4.1% 4.0% 5.0%
3 4.2% 6.1% 4.6% 5.9%
4 5.7% 13.4% 5.2% 6.9%
5 7.5% 19.6% 5.8% 7.7%
6 10.0% 26.2% 6.4% 8.7%
7 11.9% 30.7% 7.0% 9.5%
7일 운반 결과로부터 상기 방출 속도는 히구치 방정식(Higuchi equation)에 부합했다:
Q = A [D(2C - Cs)Cs t]1/2
Q = Kh (t)1/2
여기서 Q는 단위 면적 A 당 시간 t에 방출된 약물의 양이며, C는 상기 약물의 초기 농도, Cs는 고분자 배지에서 약물 용해성 및 D는 미세구 고분자에서 상기 약물의 분산 계수이다. 일반화된 식에서, Kh는 상기 영역, 분산 계수 및 약물 농도 계수를 포함하는 히구치 상수이다.
상기 히구치 방정식은 상기 미세-저장소들의 방출 반감기를 결정하기 위해 사용되고, 상기 미세구 크기의 함수로써 상기 반감기를 추정하기 위해서도 사용된다. 그에따른 방출 반감기들은 표 3에 나타난다.
표 3. 히구치 모델링에의한 약물 방출 반감기
미세구 직경
[마이크론]		 t1/2 [일 수]
미세구 1 미세구 2 미세구 3 미세구 4
0.5 0.14 0.02 0.42 0.11
1 2.29 0.34 6.65 1.70
1.5 11.58 1.71 33.66 8.61
2 36.60 5.42 106.38 27.22
3 185.29 27.43 538.53 137.81
4 585.62 86.71 1702.01 435.55
5 1429.74 211.69 4155.29 1063.36
6 2964.70 438.96 8616.42 2204.98
7 5492.48 813.22 15962.98 4084.99
8 9369.93 1387.32 27232.13 6968.81
상기 결과는 미세-저장소들로부터 약물의 운반 반감기는 상기 미세-저장소들의 처방 및 크기에 의해 조정될 수 있음을 나타낸다. 적어도 14일의 운반 반감기를 위해, 1.5 마이크론 또는 그보다 큰 미세구 크기가 요구될 것으로 추정된다.
확장된 방출의 증명: 미세구 표본 4는 이전에 설명된 방법들을 이용하여 8주 동안 약물 방출을 위해 분석되었다. 이전의 방출 실험들과 비교하여 표본화(sampling) 사이에 상대적으로 긴 시간으로 인해, 상기 미세-저장소들은 효과적인 방출 속도를 늦출 가능성으로, 후기 시점에서는 싱크(sink) 상태로 방출되지 않았을 수 있다. 그에 따른 약물 방출은 표 4에 나타난다.
표 4. 56일 간의 확장된 약물 방출 실험
시간 [일수] 누적 용출 약물 [%]
0 0
7 1.00
14 3.00
31 7.50
56 15.50
상기 결과들은 상기 미세-저장소들로부터 약물의 지속된 방출을 확인한다. 미세-저장소들은 상기 확장된 혈관의 치유 시간을 통해 약물을 제공하기 위한 반감기로 조정되거나 또는 선택될 수 있다.
실시예 3: PEG-지질을 갖는 콜레스테롤 및 지방산의 코팅용 처방에 있는 미세-저장소들의 처방
코팅용 처방은 스테아르산 107 mg, 콜레스테롤 105 mg, 및 헵탄 14 mL와 혼합된 DPPE-mPEG350로 제조되었고 깨끗한 용액이 제조될 수 있도록 60°C로 가열되었다. 상기 용액은 그 다음 30초 동안 볼텍스 교반(vortex mix)되었고 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #6의 미세구들을 포함(load)하는 시롤리무스의 200 mg 이 추가되었고, 상기 처방은 상기 미세구들을 분산하고 혼탁하기 위해 4분간 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 1023E]
코팅용 처방은 에루스산 58 mg, DC-콜레스테롤 43 mg, 및 헵탄 7 mL와 혼합된 DOPE-mPEG350 6.25 mg으로 제조되었고 깨끗한 용액이 제조되기 위해 60°C로 가열되었다. 상기 용액은 그 다음 30초 동안 볼텍스 교반되었고 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #8의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 100 mg이 추가되었고, 상기 처방은 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 5분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 0424A]
코팅용 처방은 네르본산 25 mg, DC-콜레스테롤 75 mg, 및 헵탄 7 mL와 혼합된 DOPE-mPEG350 6.25 mg으로 제조되었고 깨끗한 용액이 제조되기 위해 60°C로 가열되었다. 상기 용액은 그 다음 30초 동안 볼텍스 교반되었고 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #8의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 97 mg이 추가되었고, 상기 처방은 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 5분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 0422E]
실시예 4: 콜레스테롤, 지방산, PEG-지질 및 멸균 첨가제의 코팅용 처방에서 미세-저장소들의 처방
코팅용 처방은 스테아르산 77 mg, 40 mg 콜레스테롤, 50 mg DPPE-mPEG350 및 헵탄 7 mL와 혼합된 알파-토코페롤 58 mg으로 제조되었고 깨끗한 용액이 제조되기 위해 60°C로 가열되었다. 상기 용액은 그 다음 1분 동안 볼텍스 교반되었고 상온으로 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #5의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 100 mg이 추가되었다. 상기 처방은 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 5분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 1009A]
실시예 5: 콜레스테롤 및 인지질의 코팅용 처방에서 미세-저장소들의 처방
코팅용 처방은 43 mg 콜레스테롤 및 헵탄 7 mL와 혼합된 42 mg L-알파-포스파티딜콜린으로 제조되었고 60°C로 가열되었다. 상기 용액은 그 다음 30초 동안 볼텍스 교반되었고 상온으로 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #5의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 100 mg이 유리병(vial)에 추가되었고 그 다음 유리병은 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 8분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 0311A]
실시예 6: 콜레스테롤 및 PEG-지질을 포함 및 포함하지 않는 긴 아실 사슬 인지질의 코팅용 처방에서 미세-저장소들의 처방
코팅용 처방은 51 mg DC-콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 헵탄 7 mL와 혼합된 51 mg 다이에루코일 포스파티딜콜린 (DEPC)으로 제조되었고 60°C로 가열되었다. 상기 용액은 그 다음 30초 동안 볼텍스 교반되었고 상온으로 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #7의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 100 mg이 유리병에 추가되었고 그 다음 유리병은 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 5분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 0410A]
코팅용 처방은 20 mg DC-콜레스테롤, 26 mg 콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 헵탄 7 mL와 혼합된 75 mg 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (DNPC)으로 제조되었고 60°C로 가열되었다. 상기 처방은 1.6:1의 DNPC 대 DC-콜레스테롤의 중량비를 가졌다. 상기 용액은 상온으로 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #7의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 97 mg이 유리병에 추가되었고 그 다음 유리병은 30초 동안 볼텍스 교반되었고 그 다음 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 5분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 0421A]
코팅용 처방은 28 mg DC-콜레스테롤, 26 mg 콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 헵탄 7 mL와 혼합된 50 mg 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (DNPC) 으로 제조되었고 60°C로 가열되었다. 상기 용액은 그 다음 30초 동안 볼텍스 교반되었고 상온으로 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #7의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 97 mg이 유리병에 추가되었고 그 다음 유리병은 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 5분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 0421B]
코팅용 처방은 50 mg DC-콜레스테롤 및 헵탄 7 mL와 혼합된 50 mg 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (DNPC)로 제조되었고 60°C로 가열되었다. 상기 처방은 1:1의 DNPC 대 DC-콜레스테롤의 중량비를 가졌다. 상기 용액은 그 다음 30초 동안 볼텍스 교반되었고 상온으로 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #7의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 100 mg이 유리병에 추가되었고 그 다음 유리병은 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 4분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 1205A]
코팅용 처방은 49 mg DC-콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 헵탄 7 mL와 혼합된 50 mg 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (DNPC)로 제조되었고 60°C로 가열되었다. 상기 처방은 1:1의 DNPC 대 DC-콜레스테롤의 중량비를 가졌다. 상기 용액은 30초 동안 볼텍스 교반되었고 상온으로 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #7의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 100 mg이 유리병에 추가되었고 그 다음 유리병은 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 2분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 1209A]
코팅용 처방은 76 mg DC-콜레스테롤, 6.25 mg DOPE-mPEG350 및 헵탄 7 mL와 혼합된 25 mg 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (DNPC)으로 제조되었고 60°C로 가열되었다. 상기 처방은 1:3의 DNPC 대 DC-콜레스테롤의 중량비를 가졌다. 상기 용액은 상온으로 냉각되도록 하였다. 그 다음, 표본 #8의 미세구들을 포함한 시롤리무스의 100.7 mg이 유리병에 추가되었고 그 다음 유리병은 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해5분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 0513A]
실시예 7: PEG -지질 함량을 다양하게 갖는 DC-콜레스테롤의 코팅용 처방에서 미세-저장소들의 처방
코팅용 처방은 12.5 mg DOPE-mPEG350, 44 mg DC-콜레스테롤 및 헵탄 7 mL와 혼합된 44 mg 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (DNPC) 으로 제조되었고 60°C로 가열되었다. 상기 깨끗한 용액이 상온으로 냉각되도록 되었고, 그 다음 미세구 표본 #8의 미세구들을 포함하는 실롤리무스 97 mg이 추가되었다. 상기 처방은 그 다음 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 5 분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 0422A]
코팅용 처방은 25 mg DOPE-mPEG350, 37.5 mg DC-콜레스테롤 및 헵탄 7 mL와 혼합된 37.5 mg 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (DNPC)으로 제조되었고 60°C로 가열되었다. 상기 깨끗한 용액이 상온으로 냉각되도록 되었고, 그 다음 미세구 표본 #8의 미세구들을 포함하는 실롤리무스 97 mg이 추가되었다. 상기 처방은 그 다음 상기 미세구들의 분산 및 혼탁을 위해 5 분 동안 초음파 수조에 놓여졌다. [처방 0422B]
실시예 8: 추가적인 약물을 갖는 코팅
코팅용 처방은 헵탄 7mL에서 72.9 mg DC-콜레스테롤로 제조되었고 상기 DC-콜레스테롤이 깨끗한 용액을 제조하도록 가용화될 때까지 60°C로 가열되었다. 상기 용액에 시롤리무스 15.5 mg이 추가되었고 30초동안 볼텍스 교반되었다. 상기 용액은 40분 동안 가열되었고, 매 10분 마다 10초씩 볼텍싱되었고 상온으로 냉각하는 동안 5분 간 초음파 처리되었다. 상기 용액에 DNPC 50 mg이 추가되었다. 상온에서, 상기 용액은 큰 약물 입자들을 제거하기 위해 0.2 마이크론 PTFE 여과기를 통해 여과되었다. 상기 용액은 밤사이 어떠한 미립자들이 관찰되지 않은 채로, 밤새 남겨졌다. 상기 용액은 분석되었고 상기 시롤리무스 함량은 0.96/ml가 되었다. 상기 용액에 미세구 표본 #8의 미세구를 포함하는 시롤리무스 98 mg이 추가되었고, 30초 동안 볼텍스 교반되었으며 상기 미세구들을 분산 및 혼탁하기 위해 8분간 초음파 처리되었다. 약물의 19.1%의 0.71 중량% 시롤리무스를 함유한 그에 따른 코팅용 처방은 상기 미세구들에서 남아있는 상기 DC-콜레스테롤 및 DNPC 소수성 매트리스에 있다. [처방 0512A]
실시예들 3, 4, 5, 6, 7 및 8에 설명된 상기 코팅용 처방의 중량% 조성들은 표 5에 나타난다.
표 5. 코팅용 처방들의 중량% 조성들
코팅용 처방 지방산 또는 인지질 콜레스테롤 PEG-지질 미세구들 기타 헵탄 시롤리무스
　 [%] [%] [%] [%] [%] [%] [%]
1023E 스테아르산 콜레스테롤 DPPE-mPEG350
1.07% 1.05% 0.50% 2.01% 95.37% 0.58%
0424A 에루스산 DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.17% 0.87% 0.13% 2.01% 95.82% 0.59%
0422E 네르본산 DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
0.50% 1.51% 0.13% 1.96% 95.90% 0.57%
1009A 스테아르산 콜레스테롤 DPPE-mPEG350 알파 토코페롤
1.52% 0.79% 0.98% 1.97% 1.14% 93.60% 0.45%
0311A L-알파 포스파티딜 -콜린 콜레스테롤
0.85% 0.87% 2.02% 96.26% 0.47%
0410A DEPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.03% 1.03% 0.13% 2.01% 95.81% 0.56%
0421A DNPC 콜레스테롤/DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.51% 0.52%/0.40% 0.13% 1.95% 95.50% 0.54%
0421B DNPC 콜레스테롤/DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.01% 0.52%/0.56% 0.13% 1.95% 95.82% 0.54%
1205A DNPC DC 콜레스테롤
1.01% 1.01% 2.02% 95.96% 0.56%
1209A DNPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
1.01% 0.99% 0.13% 2.02% 95.86% 0.56%
0513A DNPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
0.50% 1.53% 0.13% 2.03% 95.81% 0.60%
0422A DNPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
0.89% 0.89% 0.25% 1.96% 96.01% 0.58%
0422B DNPC DC 콜레스테롤 DOPE-mPEG350
0.76% 0.76% 0.50% 1.96% 96.02% 0.58%
0512A DNPC DC 콜레스테롤 소수성 매트릭스 내 시롤리무스
1.00% 1.46% 1.97% 0.13% 95.43% 0.71%
실시예 9: 풍선 카테터에 코팅용 처방의 적용
실시예 3의 스테아르산 코팅용 처방 (처방 1023E)이 5.0 mm 직경 X 20 mm 길이 나일론 확장술 풍선들의 풍선 표면에 분무되었다. 상기 코팅용 처방의 7 ml는 통합 자석 교반 봉 계(integrated magnetic stir bar system)가 있는 25 mL 기밀 주사기(gas-tight syringe)에 장전(load)되었다. 상기 처방은 잘 현탁된 약물 미세-저장소들을 유지하기 위해 분무되는 동안 계속적으로 교반되었다. 주사기 펌프는 출력 55 와트로 활성화되는 120 kHz 초음파 노즐을 통해 0.11 mL/min의 속도로 상기 코팅용 처방을 운반했다 [Sonotek DES1000]. 과정 파라미터들을 확인하기 위해, 풍선 물질의 5.0 mm 직경 x 20 mm 길이 실린더가 절단되었고, 계량되었으며 동일한 크기의 풍선에 놓였다. 풍선 물질의 이 슬리브(sleeve)는 그 다음 코팅되었고 약 2.2 mg 총 코팅이 도포(apply)되었는 지 확인하기 위해 계량되었으며, 이는 코팅 밀도 7 μg/mm2에 상응했다. 실시예 3의 상기 처방의 이 7 μg/mm2 중에서, 스테아르산은 약 1.6 μg/mm2포함했고, 콜레스테롤은 1.6 μg/mm2포함했고, DPPE-mPEG350 0.8 μg/mm2 및 미세구 표본 #5의 미세구들을 포함한 시롤리무스는 3 μg /mm2였ㅇ으며, 약물 밀도 0.87μg/mm2에 결과한다. 표적 중량을 확인한 슬리브 중량이 달성되었으면, 전체 풍선들이 코팅되었다. 5.0 mm 직경 x 20mm 길이 풍선이 팽창되었고, 스프레이 하에 위치되었으며 그 다음 앞 뒤로 5번 움직이는 동안 계속 회전되었다. 상기 풍선은 그 다음 제거되었고 건조되었다. 상기 과정은 6개 풍선들이 코팅될 때까지 반복되었다. 이 동일한 과정이 3.0mm 직경 x 20mm 길이 풍선들 상에 실시예 6의 코팅용 처방 (처방 0513A)을 분무하도록 반복되었다. 실시예 6의 상기 처방 (처방 0513A)으로 3.0mm 직경 x 20mm 길이 풍선에 대해 상기 슬리브 코팅 표적 무게는 7.6 μg/mm2의 코팅 밀도를 달성하기 위한 1.4 mg이었다. 이 7.6 μg/mm2중에서, 다이네르보닐 포스파티딜콜린은 0.9 μg/mm2를 포함했고, DC-콜레스테롤 2.7 μg/mm2, DOPE-mPEG350 0.23 μg/mm2, 및 시료 #5의 미세구들을 포함한 상기 시롤리무스는 3.7 μg/mm2를 포함했으며, 약물 밀도 1.08 μg /mm2에 결과했다.
실시예 4, 5, 6, 7 및 8의 상기 코팅용 처방들은 앞서 설명된 실시예 3의 상기 처방을 분무하는 방식으로 20 mm 길이 풍선들의 표면에 분무되었다. 그에 따른 코팅 중량 및 코팅 밀도들이 표 6에 나타난다.
표 6. 풍선 카테터들의 코팅
실시예 처방 풍선 직경 코팅용 처방 % 고형 (w/w) 코팅 중량 코팅 밀도 콜레스테롤 밀도 지방산 또는 포스포리피드 밀도 PEG-지질 밀도 미세구 밀도 약물 밀도
[mm] [%] [mg] [ug/mm2] [ug/mm2] [ug/mm2] [ug/mm2] [ug/mm2] [ug/mm2]
3 1023E 5 4.86% 2.19 6.97 1.58 1.61 0.75 3.02 0.87
3 424A 5 4.36% 2.05 6.53 1.35 1.83 0.20 3.15 0.93
3 0422E 5 4.27% 1.82 5.79 2.14 0.71 0.18 2.76 0.81
4 109A/
1010D		 5 6.83% 2.54 8.09 1.00 1.92 1.24 2.49 0.57
5 0311A 5 3.89% 1.7 5.41 1.26 1.23 0.00 2.93 0.67
6 410A 5 4.38% 2.31 7.35 1.80 1.80 0.22 3.53 0.98
6 0421A 5 4.71% 1.88 5.98 1.23 2.00 0.17 2.59 0.72
6 0421B 5 4.36% 1.83 5.83 1.52 1.41 0.18 2.73 0.76
6 1205A 5 4.20% 1.78 5.67 1.42 1.42 0.00 2.83 0.78
6 1209A 5 4.32% 2.24 7.13 1.70 1.74 0.22 3.47 0.96
6 513A 3 4.37% 1.43 7.59 2.77 0.91 0.23 3.67 1.08
7 0422A 5 4.15% 1.8 5.73 1.28 1.28 0.36 2.81 0.83
7 0422B 5 4.14% 1.83 5.83 1.11 1.11 0.74 2.87 0.84
8 512A 3 4.79% 1.51 8.01 2.57 1.76 0.00 3.45 1.25
실시예 4의 상기 처방으로 코팅된 풍선들을 위해, 각각의 풍선은 상기 미세-저장소 층을 덮기 위해 콜레스테롤 및 콜레스테롤-PEG6000의 1 mg으로 이루어진 추가적인 탑 코트 처방 (1010D)로 분무되었다. 이 탑 코팅을 만들기 위해, 콜레스테를-PEG600의 23 mg 및 콜레스테롤의 224 mg이 이소프로판올의 7 mL에 용해되었다. 상기 5.0 mm 직경 x 20 mm 긴 풍선 상에 1 mg의 표적 코팅 중량은 0.3 μg/mm2 콜레스테롤-PEG600 및 2.9 μg/mm2 콜레스테롤로 이루어진 총 탑 코팅의 3.2 μg/mm2 에 상응한다.
실시예 10: 혈관 내강 표면에 대한 코팅의 흡착
생체 외(Ex-vivo) 돼지 동맥은 5분 동안 50 mL/min 박동 혈류 (대략 72 BPM)에서 37°C 유산을 가한 링거액 (Lactated Ringer's solution)으로 침수(flush)되었다. 실시예 3의 처방으로 코팅된 상기 풍선들은 상기 약물 코팅을 혈관 내강으로 전달하기 위해 생체 외 돼지 동맥의 내강에서 대략 1:1.2로 과잉 스트레치(overstretch)로 팽창되었다. 팽창 전 및 후에(침수 전 및 침수 후) 상기 동맥을 통과한 상기 용액, 동맥을 위해 사용된 상기 풍선, 및 상기 팽창된 풍선에 접촉한 동맥의 상기 부분은 그 후에 팽창 침수 후 5분 후에 약물로 분석되었다. 처방 1205A 및 1209A로 처리된 상기 혈관들은 상기 전달된 코팅의 팽창 안정성을 평가하기 위해 총 60분 동안 침수되었다. 상기 분석에서 모든 원천(source)들로부터 측정된 약물의 함량은 총계되었고 코팅 중량에 기반한 상기 풍선의 추정된 약물 함량과 비교되었다. 상기 코팅 중량에 의한 풍선의 추정된 약물 함량에 기반한 동맥으로 전달된 약물의 비율은 전달 효율에 대한 측정으로써 이용되었다.
표 7. 스테아르산 - 콜레스테롤 처방 [처방 1023E]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [ug] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후 2분 풍선 잔류 동맥
53 12 110 10 9 66 207 16
54 27 120 10 19 90 266 22
55 30 87 7 26 136 286 33
56 23 177 10 6 53 269 13
57 37 186 9 6 99 337 24
58 16 148 10 0 38 212 9
평균 24.2 138.0 9.3 11.0 80.3 262.8 19.5
SD 9.2 39.17 1.2 9.6 35.5 48.6 9
표 8. 에루스산 - DC-콜레스테롤 처방 [처방 0424A]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [ug] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후 2분 풍선 잔류 동맥
0424A-1 1 4 1 160 8 185 3
0424A-2 2 5 2 214 12 247 5
0424A-3 2 9 1 253 7 290 3
평균 1.8 5.9 1.5 209.2 8.8 240.8 3.9
SD 0.4 2.7 0.8 46.7 2.9 53.0 1.3
표 9. 네르본산 - DC-콜레스테롤 처방 [처방 0422E]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후 2분 풍선 잔류 동맥
0422E-1 5 28 6 128 62 229 22
0422E-2 3 39 4 90 35 171 12
0422E-3 16 8 4 76 84 187 29
평균 8 25 4 98 61 196 21.2
SD 7 16 1 27 25 30 8.6
실시예 4의 상기 처방으로 코팅된 풍선들은 또한 생체 외 돼지 동맥에서 시험되었다.
표 10. 스테아르산 - 콜레스테롤-알파 토코페롤 처방 [처방 1009A/1010D]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후 2분 풍선 잔류 동맥
40 N/A 78 3 354 28 463 6
41 12 120 4 301 31 468 6
실시예 5의 상기 처방으로 코팅된 풍선들은 또한 생체 외 돼지 동맥에서 시험되었다.
표 11. L-알파-포스파티딜콜린 - 콜레스테롤 처방 [처방 0311A]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후 2분 풍선 잔류 동맥
0311A-1 51 60 4 12 26 153 9
0311A-2 100 74 4 25 7 210 2
0311A-3 44 92 5 26 45 212 15
평균 65.0 75.3 4.3 21.0 26.0 191.7 8.7
SD 30.5 16.0 0.6 7.8 19.0 33.5 6.5
실시예 6의 상기 처방으로 코팅된 풍선들은 또한 생체 외 돼지 동맥에서 시험되었다.
표 12. DEPC - DC-콜레스테롤 [처방 0410A]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후 2분 풍선 잔류 동맥
0410A-1 17 21 3 12 196 249 52
0410A-2 34 12 2 15 228 290 60
0410A-3 17 30 1 14 137 199 53
평균 65 75 4 21 26 192 55
SD 31 16 1 8 19 34 6.3
표13. DNPC - DC-콜레스테롤 처방 [처방 0421A]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후 2분 풍선 잔류 동맥
0421A-1 16 6 1 32 127 259 40%
0421A-2 18 13 3 29 114 240 35%
0421A-3 21 9 7 24 138 264 43%
평균 18.4 9.4 3.6 28.4 126.4 254.4 39.4%
SD 2.7 3.6 2.7 4.2 12.2 12.5 3.8%
표 14. DNPC - DC-콜레스테롤 - 콜레스테롤 처방 [처방 0421B]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후 2분 풍선 잔류 동맥
0421B-1 8 16 1 120 131 276 45
0421B-2 5 21 2 196 108 331 37
0421B-3 4 22 5 137 83 250 28
평균 5.3 19.7 2.7 151.2 107.1 286.0 36.7
SD 2.1 2.9 2.0 39.9 23.9 41.3 8.2
표 15. DNPC - DC-콜레스테롤 (no PEG-지질) 처방 [처방 1205A]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후2 분 풍선 잔류 동맥
106 14 47 3 94 168 326 47
105 10 84 5 142 165 406 46
107 8 68 4 100 147 327 41
108 9 43 4 121 144 321 41
109 4 66 9 62 158 299 45
110 3 52 1 128 126 310 35
평균 8.0 60.0 4.3 107.8 151.3 331.5 42.5
SD 4.0 15.5 2.7 28.6 15.6 38.0 4.5
표 16. [DNPC - DC-콜레스테롤 (PEG-지질) 처방 [처방 1209A]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후2 분 풍선 잔류 동맥
124 5 64 1 30 148 248 38
125 5 79 4 88 158 334 41
126 4 45 9 144 152 354 39
127 8 73 5 135 124 345 32
128 2 49 5 98 190 344 49
129 4 89 5 90 149 337 38
평균 4.7 66.5 4.8 97.5 153.5 327.0 39.5
SD 2.0 17.2 2.6 40.7 21.3 39.3 5.5
표 17. DNPC - DC-콜레스테롤 (PEG-지질) 처방 [처방 0513A]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후2 분 풍선 잔류 동맥
0513A-1 6 4 1 134 67 212 30%
0513A-2 5 12 2 150 85 254 38%
0513A-3 5 2 1 152 88 248 39%
평균 5.3 6.0 1.3 145.3 80.0 238.0 35.4%
SD 0.6 5.3 0.6 9.9 11.4 22.7 5.0%
처방 1209A로 코팅된 상기 풍선의 팽창 후 및 팽창 유체 침수 후의 1시간 후에 상기 동맥의 내강 표면은 암시야 현미경검사(darkfield microscopy)하에서 관찰되었다. 도.4는 흡착된 물질을 나타내는 200X 배율로 상기 내강 표면의 현미경 사진이다. 도. 5는 코팅 물질로 둘러싸인 구형 미세-저장소들의 층이 되는 상기 흡착된 물질을 나타내는 1000X 배율로 상기 표면의 현미경 사진이다.
실시예 11: PEG-지질 함량을 다양하게 갖는 처방들의 혈관 내강 표면에 대한 코팅의 흡착
실시예 7로부터의 표본들은 코팅 전달 및 실시예 10의 방법들을 이용하여 세척(wash-off)에 대한 저항성에 대해 시험되었다. 상기 결과들은 DOPE-mPEG350의 함량을 다양하게 갖는 동등한 무게 비율의 DNPC 및 DC-콜레스테롤을 갖는 상기 코팅들을 비교하기 위해 도표화 되어왔다. [처방들 1205A, 1209A, 0422A, 0422B]
표 18. 다양항 코팅 처방들에 대한 코팅 전달 및 세척(wash-off)에 대한 저항성
처방 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후2 분 풍선 잔류 동맥
No PEG-지질 8.0
± 4.0		 60.0
± 15.5		 4.3
± 2.7		 107.8
± 28.6		 151.3
± 15.6		 331.5
± 38.0		 42.5
± 4.5
5.9% mPEG 350 4.7
± 2.0		 66.5
± 17.2		 4.8
± 2.6		 97.5
± 40.7		 153.5
± 21.3		 327.0
± 39.3		 39.5
± 5.5
12.4% mPEG 350 6.5
± 3.2		 38.9
± 21.0		 4.5
± 0.6		 107.4
± 35.5		 90.4
± 29.2		 247.6
± 55.1		 30.0
± 9.7%
25% mPEG 350 25.0
± 26.1		 68.3
± 36.7		 6.2
± 3.2		 17.9
± 12.0		 106.7
± 19.8		 224.1
± 27.8		 36.0
± 6.7%
그 결과들은 약물 코팅의 상기 혈관 내강으로의 유의미한 전달을 나타낸다. 침수-전 동안 약물 코팅 손실은 25% PEG-지질을 갖는 코팅용 처방에 있어 증가되었다.
실시예 12: 추가적인 라마파이신을 갖는 코팅의 혈관 내강 표면에 대한 흡착
실시예 8 의 상기 처방은 실시예 10의 방법을 이용하여 코팅 전달 및 세척에 대한 저항성에 대해 시험되었다.
표 19. 추가적 약물을 갖는 DNPC - DC-콜레스테롤 처방 [처방 0512A]
풍선 표본 회복된 시롤리무스 [μg] 회복된 총 시롤리무스 [μg] 동맥으로 전달된 풍선 상의 총 시롤리무스 %
침수 전1 분 침수 후1 분 침수 후2 분 풍선 잔류 동맥
0512A-1 3 43 2 155 76 279 29%
0512A-2 5 9 10 51 39 114 15%
0512A-3 6 8 2 135 47 198 18%
평균 4.7 20.0 4.7 113.7 54.0 197.0 20.9%
SD 1.5 19.9 4.6 55.2 19.5 82.5 7.5%
그 결과는 상기 코팅용 처방의 인지질 및 콜레스테롤 성분들에 첨가된 추가족인 약물을 갖는 코팅으로부터 혈관 내강으로의 약물의 유의미한 전달을 나타낸다.
실시예 13: 생체 내(in-vivo) 처리된 혈관으로의 약물 방출
처방을 포함하는 약물 미세-저장소로 코팅된 풍선 카테터들을 제조하기 위해, 100 mg DNPC, 103 mg DC-콜레스테롤 및 12.5 mg DOPE-mPEG350가 헵탄 14 mL로 혼합되었다. 상기 혼합물은 상기 고형 성분들을 용해하기 위해 60°C로 가열되었고 상온으로 냉각되었다. 그 다음, 미세구 표본 #6의 195 mg이 추가되었고 상기 미세구들을 현탁하기 위해 교반되었다. 3.0 mm 직경 x 20 mm 길이의 풍선들을 갖는 풍선 카테터들은 실시예 9에 설명된 상기 방법들을 이용하여 상기 처방으로 코팅되었다. 상기 코팅된 풍선 카테터들은 건조되었다. 평균 1.28 mg ± 0.12 mg의 건조된 코팅은 상기 풍선들에 적용되었고, 그 결과 코팅 밀도는 6.80 μg /mm2 이고 약물 밀도는 1.06 μg /mm2로 결과한다. 상기 풍선은 수축되었고 더 작은 단면적을 갖는 전-개시 형태로 접혔으며(folded) 상기 접힌 형태를 유지하기 위해 슬리브로 팩킹되었다(packaged). 상기 풍선 카테터들은 패킹되었고 최소 25 kiloGray의 양으로 방사를 이온화함으로써 소독되었다.
상기 약물 코팅의 동맥 혈관으로의 체내 전이를 평가하기 위해 토끼의 장골대퇴골 동맥이 사용되었다. 치료를 위한 장골대퇴골 동맥 부분은 확장술 전 조직 손상을 만들기 위해 내피를 처음 벗겨내졌다. 보통의 경동맥에 절개가 이루어졌고, 크기 5F 풍선 웨지(wedge) 카테터가 상기 동맥으로 삽입되었고 상기 장골대퇴골 동맥의 치료 부위로 형광 투시경의 안내 하에 유도되었다. 상기 카테터를 통해 조영제가 삽입되었고 상기 장골대퇴골 동맥의 혈관 조명도가 기록되었다. 상기 풍선 웨지 카테터는 형광 투시경의 안내 하에 3.0 mm 직경 x 8 mm 길이 표준 확장술 풍선 카테터로 교체되었고, 팽창되었으며, 팽창된 상태로 상기 동맥의 부분을 벗기기 위한 장골 분기 정도에 근접하도록 빠져 나와졌다. 상기 확장술 풍선 카테터는 약물 코팅된 풍선 카테터로 교체되었다. 상기 카테터는 상기 벗겨진 혈관 부분으로 전진되었고 120초 동안 팽창되었다. 상기 풍선은 수축되었고 빠져 나와졌다. 각 동물의 좌 우 장골 동맥 모두 시험되었다.
총 11마리의 동물들이 처리되었다. 한 동물 (2 장골 동맥이 처리됨)은 치료 1시간 후에 안락사되었고 혈관 부분들은 미세한 시험을 위해 회복되었다. 또다른 동물 (2 장골 동맥이 처리됨)은 치료 24 시간 후에 안락사되었고 혈관 부분들은 미세한 시험을 위해 회복되었다. 세 마리 동물들 (6개 장골 동맥)은 각각 1시간, 7일 및 28일의 시점에 회복되었다. 혈액 표본들은 수술에 앞서 치료 전 0.5, 1, 4 시간 및 희생 당시에 이 동물들로부터 취해졌다. 상기 혈관 부분들은 회복되었으며 HPLC/MS 정량에 의한 약물 함량을 위해 분석되었다.
혈액 표본들의 분석은 30분에서 4.75 ng/ml, 1시간에서 2.63 ng/ml 및 4시간에서 0.82 ng/ml로 순환 혈액에서 약물의 급격한 감소를 나타냈다. 상기 희생 시점에서 제 7일 및 제 28일 시점을 위해 수집된 약물의 혈액 농도는 상기 정량분석법을 위한 탐지 한계 이하였다. 상기 혈액 수준은 0.77 시간의 반감기를 갖는 지수함수형 붕괴 곡선에 부합했으며, 상기 혈류로부터 약물의 급격한 희석 및 세척(clearance)을 나타냈다.
치료 후 1 시간 및 24시간에 수집된 상기 조직 표본들의 전자 현미경 및 광학 현미경 검사는 상기 혈관 내강 표면 상의 물질의 층이 상기 층 내에 관찰된 구형(spherical) 약물 미세-저장소들을 갖는 것을 보였다. 피브린의 고르지 못한 영역들이 상기 내강 표면에서 관찰되었으나, 상기 코팅과 관련된, 혈액 부적합성을 나타내는 큰 피브린 디파짓(deposit)들이 관찰되지는 않았다.
상기 처리된 혈관 부분들의 분석은 치료 후 1시간에서 261 μg/g ± 116.5 μg/g, 치료 후 7일에서 43.8 μg/g ± 34.2 μg/g 및 치료 후 28일에서 21.5 μg/g ± 17.3 μg/g의 조직 약물 수준을 나타냈다. 상기 결과들은 미세-저장소 코팅을 함유하는 상기 약물의 28일 동안 상기 치료된 혈관의 조직과 관련된 약물의 지속된 존재를 갖고, 동맥의 상기 내강 표면에 대한 흡착을 나타낸다. 약물 수준과 관련된 상기 조직은 7일 내지 28일 사이에 늦춰진, 급격한 초기 감소를 나타냈다. 상기 7일 및 28일로부터 약물 수준과 관련된 조직은 지수형 감소에 적합했으며, 약 20.4일의 반감기를 나타냈다.
추가적인 실시예들
본 발명이 특정 바람직한 실시예들 및 예들의 내용으로 개시되었을 지라도, 본 기술 분야의 통상의 기술자들은 본 발명이 상기 특별히 개시된 실시예들을 넘어 다른 대안적인 실시예들 및/또는 본 발명의 용도 및 명백한 변형 및 그 동등물로 확장됨을 이해할 것이다. 추가로, 설명된 본 발명의 양상들 및 형태들은 별도로, 함께 결합되어, 또는 다른 하나를 위해 대체되어 실시될 수 있으며, 그리고 상기 형태들 및 양상들의 다양한 조합 및 하위조합들이 이루어질 수 있고, 여전히 본 발명의 범위 내인 것이 고려된다. 게다가, 임의의 특정한 형태, 양상, 방법, 속성, 특징, 질, 자질, 요소, 및 실시와 관련된 기타의 여기서의 상기 개시는 여기에 설정된 모든 다른 실시예들에서 사용될 수 있다. 따라서, 여기서 개시된 본 발명의 범위는 상기에 설명된 특정한 개시된 실시예들에 의해 제한되어서는 안되며, 청구항들의 타당한 독해에 의해서만 결정되어야 한다.
다른 것들 중에, 특별히 다른 방식으로 진술되거나 사용된 문맥으로 이해되는 다른 것이라도, "할 수 있었다(could)", "일 수 있었다(might)", 또는 "일 수 있다(may)"와 같이, 상태적인 언어는 통상적으로 다른 실시예들이 포함하지 않더라도, 특정한 실시예들이 특정한 형태들 또는 요소들을 포함하는 것을 전달하기 위해 의도된다. 따라서, 그러한 상태적인 언어는 통상적으로 형태들 또는 요소들이 하나 또는 그 이상의 실시예들을 위해 요구된 임의의 방식에 있음을 함축하기 위해 의도된 것이 아니다.
실시예들의 요약
소수성 매트릭스에 분산된 다수의 미세-저장소들을 포함하는 분산 상 및 소수성 매트릭스를 포함하는 카테터의 팽창성 부분용 코팅, 여기서 상기 다수의 미세-저장소들은 첫 번째 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함한다. 상기 코팅은 상기 팽창성 부분이 팽창될 때 내강으로 전달되도록 설정된다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 첫 번째 활성 성분은 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자와 혼합된 또는 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자에 분산된다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 그들의 공중합체, 폴리다이옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스는 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산, 계면활성제, 및 그들의 유도체들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 소수성 화합물을 포함한다.
상기에 설명된 상기 코팅의 일부 실시예들에서, 여기서 상기 소수성 매트릭스는 콜레스테롤 및 지방산을 포함한다. 일부 실시예들에서, 콜레스테롤 대 지방산의 상기 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위에 있다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 지방산은 라우르산(lauric acid), 라우롤레산(lauroleic acid), 테트라데디엔온산(tetradeadienoic acid), 옥탄산(octanoic acid), 미리스트산(myristic acid), 미리스트올레산(myristoleic acid), 데센산(decenoic acid), 데칸산(decanoic acid), 헥사데칸산(hexadecenoic acid), 팔미톨레산(palmitoleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 리놀레산(linoleic acid), 올레산(oleic acid), 박센산(vaccenic acid), 스테아르산(stearic acid), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid), 아라카돈산(arachadonic acid), 매드산(mead acid), 아라키딘산(arachidic acid), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid), 도코사펜타엔산(docosapentaenoic acid), 도코사테트라엔산(docosatetraenoic acid), 도코센산(docosenoic acid), 테트라코산산(tetracosanoic acid), 헥사코센산(hexacosenoic acid), 프리스탄산(pristanic acid), 피탄산(phytanic acid), 및 네르본산(nervonic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅의 다른 실시예들에서, 여기서 상기 소수성 매트릭스 콜레스테롤 및 인지질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 콜레스테롤 대 인지질의 상기 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위에 있다.
일부 실시예들에서, 상기 인지질은 포스파티딜코린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, 상기 인지질 양이온성 인지질이다. 일부 실시예들에서, 상기 양이온성 인지질은 포스파??리에탄올아민, 다이올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체이다.
일부 실시예들에서, 상기 인지질은 길이 약 20 내지 약 34개 탄소의 아실 사슬을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 인지질은 다이에이코센오일 포스파티딜콜린 (dieicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에이코센오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:1 PC), 다이아라키돈오일 포스파티딜콜린 (diarachidonoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:0 PC), 다이에루코일 포스파티딜콜린 (dierucoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:1 PC), 다이도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (didocosahexaenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-didocosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (heneicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-heneicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C21:1 PC) 및 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (dinervonyl phosphatidylcholine) (1,2-다이네로보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dinervonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C24:1 PC)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 콜레스테롤은 DC-콜레스테롤이다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 상기 코팅의 중량 대비 약 10% 내지 약 75%이다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 약 1.5 마이크론 내지 약 8마이크론의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 약 2 마이크론 내지 약 6 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 약 3 마이크론 내지 약 5 마이크론의 평균 직경을 갖는다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 적어도 14일의 반감기를 갖는 활성 성분 방출 속도를 갖는다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 첫 번째 생분해성 또는 생부식성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 그들의 공중합체들, 폴리다이옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 첫 번째 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체(derivative), 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체(anlalogue), 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드, 및 보체 억제제들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 첫 번째 활성 성분은 상기 다수의 미세-저장소들의 중량 대비 약 10% 내지 약 50%이다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 코팅은 상기 다수의 미세-저장소들의 외부에 두 번째 활성 성분을 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 두 번째 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드, 및 보체 억제제들로이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 두 번째 활성 성분은 상기 첫 번재 활성 성분과 동일한 것이다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 소수성 매트릭스는 PEG-지질을 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 PEG-지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DPPE-mPEG550), 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 PEG-지질은 상기 소수성 매트릭스의 중량 대비 약 1% 내지 약 30%이다. 일부 실시예들에서, 상기 PEG-지질은 상기 소수성 매트릭스의 중량 대비 약 12% 또는 그 미만이다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 상기 코팅은 침투 촉진제 및 안정제로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 첨가제를 더 포함한다.
상기에 설명된 상기 코팅의 실시예들에서, 여기서 상기 코팅은 약 1 μg/mm2 내지 약 10 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
길쭉한 본체 상에 팽창성 부분 및 상기 팽창성 부분에 상기에 설명된 상기 코팅의 임의의 실시예를 포함하는 카테터. 일부 실시예들에서, 상기 카테터는 상기 팽창성 부분 및 상기 코팅 사이에 방출층을 더 포함하고, 여기서 상기 방출층은 상기 팽창성 부분으로부터 상기 코팅을 방출하도록 설정된다. 일부 실시예들에서, 상기 방출층은 DSPE-mPEG350 또는 DSPE-mPEG500을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 방출층은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
상기에 설명된 상기 카테터의 실시예들에서, 상기 카테터는 상기 코팅에 거쳐 보호 코팅을 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 보호 코팅은 친수성 고분자, 탄수화물, 또는 양쪽성 고분자를 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 보호 코팅은 글리코사미노글리칸 또는 결정화된 당이다. 일부 실시예들에서. 상기 보호 코팅은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는다.
고형 부분 및 유체를 포함하는 카테터의 팽창성 부분용 코팅용 처방. 상기고형 부분은 다수의 미세-저장소들 및 적어도 하나의 소수성 화합물을 포함하며, 여기서 상기 다수의 미세-저장소들은 첫 번째 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함한다. 일부 실시예들에서 상기 첫 번째 활성 성분은 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자와 혼합된 또는 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자에 분산된다.
일부 실시예들에서, 상기 첫 번째 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드, 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 그들의 공중합체들, 폴리다이옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅용 처방의 일부 실시예들에서, 상기 유체는 펜탄, 헥산, 헵탄, 헵탄 및 플루오로카본 혼합물, 알코올 및 플루오로카본 혼합물, 및 알코올 및 물 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅용 처방의 일부 실시예들에서, 여기서 상기 고형 부분은 상기 다수의 미세-저장소들의 외부에 두 번째 활성 성분을 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 두 번째 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체, 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체, 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅용 처방의 일부 실시예들에서, 여기서 상기 적어도 하나의 소수성 화합물은 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산, 계면활성제, 및 그들의 유도체들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅용 처방의 일부 실시예들에서, 여기서 상기 적어도 하나의 소수성 화합물은 콜레스테롤 및 지방산을 포함한다. 일부 실시예들에서 상기 콜레스테롤 대 지방산의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위에 있다. 일부 실시예들에서, 상기 지방산은 라우르산, 라우롤레산, 테트라데디엔온산, 옥탄산, 미리스트산, 미리스트올레산, 데센산, 데칸산, 헥사데칸산, 팔미톨레산, 팔미트산, 리놀렌산, 리놀레산, 올레산, 박센산, 스테아르산, 에이코사펜타엔산, 아라카돈산, 매드산, 아라키딘산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 도코사테트라엔산, 도코센산, 테트라코산산, 헥사코센산, 프리스탄산, 피탄산, 및 네르본산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅용 처방의 일부 실시예들에서, 여기서 적어도 하나의 소수성 화합물은 콜레스테롤 및 인지질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 콜레스테롤 대 인지질의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위에 있다. 일부 실시예들에서, 상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, 상기 인지질은 양이온성 인지질이다. 일부 실시예들에서, 상기 양이온성 인지질은 포스파티딜에탄올아민, 다이올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체들이다.
일부 실시예들에서, 상기 인지질은 길이 약 20 내지 34개 탄소의 아실 사슬을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 인지질은 다이에이코센오일 포스파티딜콜린 (dieicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에이코센오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:1 PC), 다이아라키돈오일 포스파티딜콜린 (diarachidonoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:0 PC), 다이에루코일 포스파티딜콜린 (dierucoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:1 PC), 다이도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (didocosahexaenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-didocosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (heneicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-heneicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C21:1 PC) 및 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (dinervonyl phosphatidylcholine) (1,2-다이네로보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dinervonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C24:1 PC)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅용 처방의 일부 실시예들에서, 상기 콜레스테롤인 DC-콜레스테롤이다.
상기에 설명된 상기 코팅용 처방의 일부 실시예들에서, 상기 고형 부분은 PEG-지질, 및/또는 첨가제를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 PEG-지질은2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DPPE-mPEG550), 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 상기 코팅용 처방의 일부 실시예들에서, 상기 다수의 미세-저장소들은 상기 고형 부분의 중량 대비 약 10% 내지 약 75%이다.
상기에 설명된 상기 코팅용 처방의 일부 실시예들에서, 상기 고형 부분은 상기 코팅용 처방의 중량 대비 약 2 내지 약 7%이다.
상기에 설명된 임의의 실시예들의 코팅용 처방을 카테터의 팽창된 팽창성 부분의 표면에 위치시키는 단계, 상기 유체를 증발하는 단계, 및 상기 팽창성 부분을 줄어들게 하는 단계를 포함하는 카테터의 팽창성 부분을 코팅하는 방법. 일부 실시예들에서, 상기 코팅용 처방을 위치시키는 단계는 스프레이 코팅, 딥 코팅, 롤 코팅, 정전기적 침적, 프린팅, 피펫팅, 또는 디스펜싱(dispensing)을 포함한다.
상기에 설명된 상기 방법의 일부 실시예들에서, 상기 방법은 상기 팽창성 부분에 방출층을 위치시키는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 방출층은 DSPE-mPEG350 또는 DSPE-mPEG500을 포함한다.
팽창성 부분을 포함하는 카테터를 상기 치료 부위로 전진하는 단계, 여기서 상기 팽창성 부분은 상기에 설명된 임의의 실시예들의 코팅으로 코팅되며, 상기 코팅과 상기 치료부위의 조직 사이에 접촉하도록 상기 팽창성 부분을 팽창하는 단계, 상기 팽창성 부분을 줄어들게하는 단계, 및 상기 카테터를 제거하는 단계를 포함하는 치료 부위에서 상태를 치료하기 또는 예방하기 위한 방법.
상기에 설명된 상기 방법의 실시예들에서, 상기 조직과 상기 코팅 사이의 상기 접촉은 상기 팽창성 부분 상의 코팅의 적어도 한 부분이 상기 치료 부위로의 전달을 초래한다. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 상기 코팅 및 상기 조직 사이의 접촉을 약 30초 내지 약 120초의 시간동안 유지하는 단계를 더 포함한다.
상기에 설명된 임의의 상기 방법의 실시예들에서, 상기 상태는 죽상동맥경화증, 협착증 또는 질병에 걸린 혈관에서 내강 직경의 감소, 재협착증, 인스텐트(in-stent) 재협착증, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 설명된 임의의 상기 방법의 실시예들에서, 여기서 추가적인 방출층은 상기 팽창성 부분 및 상기 코팅 사이에 위치된다.

Claims (72)

  1. 소수성 매트릭스(matrix); 및
    상기 소수성 매트릭스에 분산된 다수의 미세-저장소들을 포함하는 분산 상을 포함하는, 카테터의 팽창성 부분을 위한 코팅이며,
    상기 다수의 미세-저장소(micro-reservoir)들은 첫 번째 활성 성분(active agent) 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함하는 카테터의 팽창성 부분용 코팅.
  2. 제 1항에 있어서, 여기서 상기 첫 번째 활성 성분은 생분해성 또는 생부식성 고분자와 혼합되거나 또는 생분해성 또는 생부식성 고분자에 분산된 것인 코팅.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 여기서 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자는 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid) 및 그들의 공중합체들, 폴리다이옥사논(polydioxanone), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리포스파젠(polyphosphazene), 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸(glycosoaminoglycans), 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 소수성 매트릭스는 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산, 계면활성제, 및 그들의 유도체들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 소수성 화합물을 포함하는 것인 코팅.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 소수성 매트릭스는 콜레스테롤 및 지방산을 포함하는 것인 코팅.
  6. 제 5항에 있어서, 여기서 콜레스테롤 대 지방산의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위에 있는 것인 코팅.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 여기서 상기 지방산은 라우르산(lauric acid), 라우롤레산(lauroleic acid), 테트라데디엔온산(tetradeadienoic acid), 옥탄산(octanoic acid), 미리스트산(myristic acid), 미리스트올레산(myristoleic acid), 데센산(decenoic acid), 데칸산(decanoic acid), 헥사데칸산(hexadecenoic acid), 팔미톨레산(palmitoleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 리놀레산(linoleic acid), 올레산(oleic acid), 박센산(vaccenic acid), 스테아르산(stearic acid), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid), 아라카돈산(arachadonic acid), 매드산(mead acid), 아라키딘산(arachidic acid), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid), 도코사펜타엔산(docosapentaenoic acid), 도코사테트라엔산(docosatetraenoic acid), 도코센산(docosenoic acid), 테트라코산산(tetracosanoic acid), 헥사코센산(hexacosenoic acid), 프리스탄산(pristanic acid), 피탄산(phytanic acid), 및 네르본산(nervonic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 소수성 매트릭스는 콜레스테롤 및 인지질을 포함하는 것인 코팅.
  9. 제 8항에 있어서, 여기서 상기 콜레스테롤 대 인지질의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위에 있는 것인 코팅.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 여기서 상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅.
  11. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 여기서 상기 인지질은 양이온성 인지질인 것인 코팅.
  12. 제 11항에 있어서, 여기서 상기 양이온성 인지질은 포스파티딜에탄올아민, 다이올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체인 것인 코팅.
  13. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 여기서 상기 인지질은 약 20 내지 약 34개 탄소 길이의 아실 사슬을 포함하는 것인 코팅.
  14. 제 13항에 있어서, 여기서 상기 인지질은 다이에이코센오일 포스파티딜콜린 (dieicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에이코센오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:1 PC), 다이아라키돈오일 포스파티딜콜린 (diarachidonoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:0 PC), 다이에루코일 포스파티딜콜린 (dierucoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:1 PC), 다이도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (didocosahexaenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-didocosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (heneicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-heneicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C21:1 PC) 및 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (dinervonyl phosphatidylcholine) (1,2-다이네로보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dinervonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C24:1 PC)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅.
  15. 제 5항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 이어서, 여기서 상기 콜레스테롤은 DC 콜레스테롤인 것인 코팅.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다수의 미세-저장소들은 상기 코팅의 중량 대비 약 10 중량% 내지 약 75 중량%인 것인 코팅.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 다수의 미세-저장소들은 약 1.5 마이크론 내지 약 8 마이크론의 평균직경을 갖는 것인 코팅.
  18. 제 17항에 있어서, 여기서 상기 다수의 미세-저장소들은 약 2 마이크론 내지 약 6 마이크론의 평균 직경을 갖는 것인 코팅.
  19. 제 17항에 있어서, 여기서 상기 다수의 미세-저장소들은 약 3 마이크론 내지 약 5 마이크론의 평균 직경을 갖는 것인 코팅.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 다수의 미세-저장소들은 적어도 14일의 반감기를 갖는 활성 성분 방출 속도(active ingredient release kinetic)를 갖는 것인 코팅.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 첫 번째 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체(derivative), 시롤리무스 유도체, 파크릴탁셀 유사체(analogue), 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드, 및 보체 억제제(complement inhibitor)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 첫 번째 활성 성분은 상기 다수의 미세-저장소들의 중량 대비 약 10 중량% 내지 약 50 중량%인 것인 코팅.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 코팅은 다수의 미세-저장소들의 외부에 두 번째 활성 성분을 더 포함하는 것인 코팅.
  24. 제 23항에 있어서, 여기서 상기 두 번째 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체(derivative), 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체(analogue), 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드, 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 여기서 상기 두 번째 활성 성분은 상기 첫 번째 활성 성분과 동일한 것인 코팅.
  26. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 소수성 매트릭스는 PEG-지질을 더 포함하는 것인 코팅.
  27. 제 26항에 있어서, 여기서 상기 PEG-지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DPPE-mPEG550), 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅.
  28. 제 26항 또는 제 27항에 있어서, 여기서 상기 PEG-지질은 상기 소수성 매트릭스의 중량 대비 약 1 중량% 내지 약 30 중량%인 것인 코팅.
  29. 제 26항 또는 제 27항에 있어서, 여기서 상기 PEG-지질은 상기 소수성 매트릭스의 중량 대비 약 12 중량% 또는 그 미만인 것인 코팅.
  30. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 침투 촉진제(penetrating enhancer) 및 안정화제로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 첨가제를 더 포함하는 것인 코팅.
  31. 제 1항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 코팅은 약 1 μg/mm2 내지 약 10 μg/mm2의 표면 농도를 갖는 것인 코팅.
  32. 길쭉한(elongated) 본체(body) 위의 팽창성 부분; 및
    상기 팽창성 부분 위의 제 1항 내지 31항 중 어느 한 항의 코팅을 포함하는 카테터.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 팽창성 부분 및 코팅 사이에 방출층을 더 포함하며, 상기 방출층은 상기 팽창성 부분으로부터 상기 코팅을 방출하도록 설정된 것인 카테터.
  34. 제 33항에 있어서, 여기서 상기 방출층은 DSPE-mPEG350 또는 DSPE-mPEG500을 포함하는 것인 카테터.
  35. 제 33항 또는 제 34항에 있어서, 여기서 상기 방출층은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는 것인 카테터.
  36. 제 32항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에 거쳐 보호 코팅을 더 포함하는 것인 카테터.
  37. 제 36항에 있어서, 여기서 상기 보호 코팅은 친수성 고분자, 탄수화물, 또는 양쪽성 고분자를 포함하는 것인 카테터.
  38. 제 36항 또는 제 37항에 있어서, 여기서 상기 보호 코팅은 글리코사미노글리칸 또는 결정화된 당인 것인 카테터.
  39. 제 36항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 보호 코팅은 약 0.1 μg/mm2 내지 약 5 μg/mm2의 표면 농도를 갖는 것인 카테터.
  40. 첫 번째 활성 성분 및 생분해성 또는 생부식성 고분자를 포함하는 다수의 미세-저장소들; 적어도 하나의 소수성 화합물을 포함하는 고형 부분(solid portion), 및
    유체(fluid)를 포함하는,
    카테터의 팽창성 부분을 위한 코팅용 처방(formulation).
  41. 제 40항에 있어서, 여기서 상기 첫 번째 활성 성분은 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자와 혼합되거나 또는 생분해성 또는 생부식성 고분자에 분산된 것인 코팅용 처방.
  42. 제 40항 또는 제 41항에 있어서, 여기서 상기 생분해성 또는 생부식성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 그들의 공중합체들, 폴리다이옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 글리코소아미노글리칸, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅용 처방.
  43. 제 40항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 유체는 펜탄, 헥산, 헵탄, 헵탄 및 플루오로카본 혼합물, 알코올 및 플루오로카본 혼합물, 및 알코올 및 물 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅용 처방.
  44. 제 40항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 고형 부분은 상기 다수의 미세-저장소들 외부에 두 번째 활성 성분을 더 포함하는 것인 코팅용 처방.
  45. 제 44항에 있어서, 여기서 상기 두 번째 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체(derivative), 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체(analogue), 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드, 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅용 처방.
  46. 제 40항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 첫 번째 활성 성분은 파클리탁셀, 시롤리무스, 파클리탁셀 유도체(derivative), 시롤리무스 유도체, 파클리탁셀 유사체(analogue), 시롤리무스 유사체, 억제성 RNA, 억제성 DNA, 스테로이드, 및 보체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅용 처방.
  47. 제 40항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 적어도 하나의 소수성 화합물은 스테롤, 지질, 인지질, 지방, 지방산, 계면활성제, 및 그들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅용 처방.
  48. 제 40항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 적어도 하나의 소수성 화합물은 콜레스테롤 및 지방산을 포함하는 것인 코팅용 처방.
  49. 제 48항에 있어서, 여기서 상기 콜레스테롤 대 지방산의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위에 있는 것인 코팅용 처방.
  50. 제 48항 또는 제 49항에 있어서, 여기서 상기 지방산은 라우르산(lauric acid), 라우롤레산(lauroleic acid), 테트라데디엔온산(tetradeadienoic acid), 옥탄산(octanoic acid), 미리스트산(myristic acid), 미리스트올레산(myristoleic acid), 데센산(decenoic acid), 데칸산(decanoic acid), 헥사데칸산(hexadecenoic acid), 팔미톨레산(palmitoleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 리놀레산(linoleic acid), 올레산(oleic acid), 박센산(vaccenic acid), 스테아르산(stearic acid), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid), 아라카돈산(arachadonic acid), 매드산(mead acid), 아라키딘산(arachidic acid), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid), 도코사펜타엔산(docosapentaenoic acid), 도코사테트라엔산(docosatetraenoic acid), 도코센산(docosenoic acid), 테트라코산산(tetracosanoic acid), 헥사코센산(hexacosenoic acid), 프리스탄산(pristanic acid), 피탄산(phytanic acid), 및 네르본산(nervonic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅용 처방.
  51. 제 40항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 적어도 하나의 소수성 화합물은 콜레스테롤 및 인지질을 포함하는 것인 코팅용 처방.
  52. 제 51항에 있어서, 여기서 상기 콜레스테롤 대 인지질의 중량비는 약 1:2 내지 약 3:1의 범위에 있는 것인 코팅용 처방.
  53. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 여기서 상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅용 처방.
  54. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 여기서 상기 인지질은 양이온성 인지질인 것인 코팅용 처방.
  55. 제 54항에 있어서, 여기서 상기 양이온성 인지질은 포스파티딜에탄올아민, 다이올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 또는 포스파티딜콜린의 아민 유도체인 것인 코팅용 처방.
  56. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 여기서 상기 인지질은 약 20 내지 약 34개 탄소 길이의 아실 사슬을 포함하는 것인 코팅용 처방.
  57. 제 56항에 있어서, 여기서 상기 인지질은 다이에이코센오일 포스파티딜콜린 (dieicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에이코센오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dieicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:1 PC), 다이아라키돈오일 포스파티딜콜린 (diarachidonoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diarachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C20:0 PC), 다이에루코일 포스파티딜콜린 (dierucoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:1 PC), 다이도코사헥사에노일 포스파티딜콜린 (didocosahexaenoyl phosphatidylcholine) (1,2-다이도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-didocosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C22:6 PC), 헤네이코세노일 포스파티딜콜린 (heneicosenoyl phosphatidylcholine) (1,2-헤네이코세노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-heneicosenoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C21:1 PC) 및 다이네르보닐 포스파티딜콜린 (dinervonyl phosphatidylcholine) (1,2-다이네로보노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dinervonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C24:1 PC)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅용 처방.
  58. 제 48항 내지 제 57항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 콜레스테롤은 DC 콜레스테롤인 것인 코팅용 처방.
  59. 제 40항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 고형 부분은 PEG-지질, 및/또는 첨가제를 더 포함하는 것인 코팅용 처방.
  60. 제 59항에 있어서, 여기서 상기 PEG-지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-550 (DPPE-mPEG550), 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-500 (DOPE-mPEG550)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅용 처방.
  61. 제 40항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 다수의 미세-저장소들은 상기 고형 부분의 중량 대비 약 10 중량% 내지 약 75 중량%인 것인 코팅용 처방.
  62. 제 40항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 고형 부분은 상기 코팅용 처방의 중량 대비 약 2 내지 약 7 중량%인 것인 코팅용 처방.
  63. 카테터의 팽창된(expanded) 팽창성 부분의 표면에 제 40항 내지 제 62항 중 어느 한 항의 코팅 처방을 위치시키는 단계;
    상기 유체를 증발시키는 단계; 및
    상기 팽창성 부분을 줄어들게 하는(collapsing) 단계를 포함하는,
    카테터의 팽창성 부분을 코팅하는 방법.
  64. 제 63항에 있어서, 여기서 상기 코팅용 처방을 위치시키는 단계는 스프레이 코팅, 딥 코팅, 롤 코팅, 정전기적 침적, 프린팅, 피펫팅, 또는 디스펜싱(dispensing)을 포함하는 것인 코팅하는 방법.
  65. 제 63항 또는 제 64항에 있어서, 여기서 방출층은 상기 팽창성 부분의 표면에 배치되는 것인 코팅하는 방법.
  66. 제 65항에 있어서, 여기서 상기 코팅용 처방은 상기 방출층 위에 위치되는 것인 코팅하는 방법.
  67. 제 65항 또는 제 66항에 있어서, 여기서 상기 방출층은 DSPE-mPEG350 또는 DSPE-mPEG500을 포함하는 것인 코팅하는 방법.
  68. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항의 코팅으로 코팅된 팽창성 부분을 포함하는 카테터를 치료 부위까지 전진시키는 단계;
    상기 코팅과 상기 치료 부위의 조직 사이가 접촉할 수 있도록 상기 팽창성 부분을 확장하는 단계;
    상기 팽창성 부분을 줄어들게 하는(collapsing) 단계; 및
    상기 카테터를 제거하는 단계를 포함하는,
    치료 부위의 상태를 치료하기 또는 예방하기 위한 것인 코팅하는 방법.
  69. 제 68항에 있어서, 여기서 상기 조직 및 코팅 사이의 접촉은 팽창성 부분의 코팅의 적어도 한 부분이 상기 치료 부위의 내강 벽으로의 전달을 초래하는 것인 코팅하는 방법.
  70. 제 68항 또는 제 69항에 있어서, 상기 코팅 및 조직 사이의 접촉을 약 30 내지 약 120초의 시간 동안 유지하는 것을 더 포함하는 것인 코팅하는 방법.
  71. 제 68항 내지 제 70항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 상태는 죽상동맥경화증, 협착증 또는 질병에 걸린 혈관에서 내강 직경의 감소, 재협착증, 인-스텐트(in-stent) 재협착증, 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 코팅하는 방법.
  72. 제 68항 내지 제 71항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 방출층이 상기 팽창성 부분 및 코팅 사이에 배치되는 것인 코팅하는 방법.
KR1020177004299A 2014-07-18 2015-07-16 약물 미세-저장소들의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장성 카테터를 위한 코팅 Active KR102453376B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/335,823 US9492594B2 (en) 2014-07-18 2014-07-18 Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
US14/335,823 2014-07-18
PCT/US2015/040812 WO2016011298A1 (en) 2014-07-18 2015-07-16 Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170035968A true KR20170035968A (ko) 2017-03-31
KR102453376B1 KR102453376B1 (ko) 2022-10-07

Family

ID=53762381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177004299A Active KR102453376B1 (ko) 2014-07-18 2015-07-16 약물 미세-저장소들의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장성 카테터를 위한 코팅

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9492594B2 (ko)
EP (2) EP3169377B1 (ko)
JP (1) JP6454778B2 (ko)
KR (1) KR102453376B1 (ko)
CN (1) CN107073178B (ko)
AU (1) AU2015289565B2 (ko)
BR (1) BR112017001032B1 (ko)
CA (1) CA2955639C (ko)
MX (1) MX385608B (ko)
RU (1) RU2721655C2 (ko)
WO (1) WO2016011298A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210029884A (ko) * 2019-09-06 2021-03-17 오스템임플란트 주식회사 안전성이 향상된 조직확장기의 표면 코팅방법

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10850076B2 (en) 2012-10-26 2020-12-01 Urotronic, Inc. Balloon catheters for body lumens
US10806830B2 (en) 2012-10-26 2020-10-20 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US10881839B2 (en) 2012-10-26 2021-01-05 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US10898700B2 (en) 2012-10-26 2021-01-26 Urotronic, Inc. Balloon catheters for body lumens
US11938287B2 (en) 2012-10-26 2024-03-26 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
CN111166942A (zh) 2012-10-26 2020-05-19 优敦力公司 用于非血管狭窄的药物涂层球囊导管
US11504450B2 (en) 2012-10-26 2022-11-22 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US11406742B2 (en) 2014-07-18 2022-08-09 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
US9492594B2 (en) 2014-07-18 2016-11-15 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
CN118320191A (zh) 2015-04-24 2024-07-12 优敦力公司 用于非血管狭窄的药物涂布的球囊导管
US11904072B2 (en) 2015-04-24 2024-02-20 Urotronic, Inc. Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures
CN118949148A (zh) * 2017-05-05 2024-11-15 优敦力公司 用于体腔的药物涂布球囊导管
JP7198218B2 (ja) * 2017-11-22 2022-12-28 テルモ株式会社 薬剤付与器具および薬剤層の形成方法
EP3530266A1 (en) * 2018-02-27 2019-08-28 LipoCoat B.V. A lipid-based coating composition, and an object having a lipid-based coating
NL2020892B1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 Tacx Roerend En Onroerend Goed B V Power measurement device
CN109203323A (zh) * 2018-08-21 2019-01-15 费宇奇 一种环保易降解医用导管的制备方法
KR20210050536A (ko) * 2018-08-24 2021-05-07 크판테크 아게 혈관 장치 및 혈관 장치를 제조하는 방법
WO2020081455A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
CA3117436A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Hollister Incorporated Hydrophilic coatings for medical devices
CN113272347B (zh) * 2018-11-21 2024-05-14 株式会社可乐丽 单分散性水凝胶颗粒
JP2022521000A (ja) 2019-02-22 2022-04-04 ウロトロニック・インコーポレイテッド 体腔用薬物コーティングバルーンカテーテル
CN110292701B (zh) * 2019-06-27 2021-11-16 山东瑞安泰医疗技术有限公司 一种药物洗脱球囊导管及其制备方法
CN119236187A (zh) * 2020-02-21 2025-01-03 吉益医疗公司 聚合物包封的药物颗粒
WO2022023416A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Biotronik Ag Microsphere drug coated medical devices and methods
CN112545623A (zh) * 2020-11-08 2021-03-26 胡萌萌 一种腹腔镜搭载的输卵管异物排挤装置
WO2022133341A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 The Cleveland Clinic Foundation Dual agent nanoparticle composition for coating medical devices
CN112642045A (zh) * 2021-01-08 2021-04-13 北京先瑞达医疗科技有限公司 一种药物涂层输送装置及其制备方法
WO2022223090A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Rontis Hellas S.A. Drug delivery system for medical devices
CN118043087A (zh) * 2021-10-05 2024-05-14 C·R·巴德股份有限公司 用于西罗莫司涂覆的球囊导管的药物涂层制剂
CN116099108B (zh) * 2021-11-09 2024-07-02 上海博脉安医疗科技有限公司 一种药物涂层、药物洗脱球囊导管及其制备方法
WO2023236188A1 (zh) * 2022-06-10 2023-12-14 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 一种药物涂层、药物涂层球囊及其制备方法
CN115025292B (zh) * 2022-06-10 2023-07-14 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 一种药物涂层、药物涂层球囊及其制备方法
CN114870096B (zh) * 2022-07-08 2022-11-04 上海申淇医疗科技有限公司 球囊导管涂层及其制备方法、球囊导管
CN116178699B (zh) * 2022-09-09 2024-12-03 浙江大学医学院附属第一医院 一种可促进药物入胞的药物递送载体材料及其制备方法和应用
CN115501395B (zh) * 2022-09-22 2023-11-03 广东博迈医疗科技股份有限公司 一种载药球囊及其制备方法
CN116173311A (zh) * 2022-12-22 2023-05-30 上海百心安生物技术股份有限公司 一种用于可扩张球囊导管的药物涂层及其制备方法
CN121668312A (zh) * 2024-09-04 2026-03-17 上海博脉安医疗科技有限公司 药物组合物、介入医疗装置、药物递送装置、制备方法及应用
CN120550213A (zh) * 2025-05-16 2025-08-29 上海畅德医疗科技有限公司 药物涂层材料、药物球囊扩张导管及其制备方法与应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050060020A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Scimed Life Systems, Inc. Covered stent with biologically active material
US20070275027A1 (en) * 2006-01-13 2007-11-29 Jie Wen Microparticle containing matrices for drug delivery
US20070299512A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 Biotronik Vi Patent Ag Implant having a coating containing cholesterol or cholesterol ester
KR20110022027A (ko) 2011-02-15 2011-03-04 (주)평화하이텍 이동식 축중기
KR20120036627A (ko) 2010-10-08 2012-04-18 한국과학기술원 약물봉입 미세입자 및 고분자가 다층 코팅된 약물방출 풍선 카테터 및 이의 제조방법
US20120165786A1 (en) * 2010-06-30 2012-06-28 Chappa Ralph A Lipid coating for medical devices delivering bioactive agent
WO2013014677A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Polypid Ltd. Matrix compositions for controlled release of peptide and polypeptide molecules
KR20130014677A (ko) 2012-12-27 2013-02-08 서울옵토디바이스주식회사 투광성 물질 패턴을 갖는 수직형 발광 다이오드 및 그 제조방법

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4546097A (en) * 1983-11-04 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same
US6146358A (en) 1989-03-14 2000-11-14 Cordis Corporation Method and apparatus for delivery of therapeutic agent
DE3934656A1 (de) * 1989-10-13 1991-04-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen
US5674192A (en) 1990-12-28 1997-10-07 Boston Scientific Corporation Drug delivery
US6524274B1 (en) 1990-12-28 2003-02-25 Scimed Life Systems, Inc. Triggered release hydrogel drug delivery system
US5893840A (en) 1991-01-04 1999-04-13 Medtronic, Inc. Releasable microcapsules on balloon catheters
US5102402A (en) 1991-01-04 1992-04-07 Medtronic, Inc. Releasable coatings on balloon catheters
RU2097038C1 (ru) 1994-07-12 1997-11-27 Владимир Васильевич Капцов Способ получения фосфолипидного носителя холестерина
CA2202511A1 (en) 1994-10-12 1996-04-25 Laurence A. Roth Targeted delivery via biodegradable polymers
JPH10506560A (ja) * 1995-04-19 1998-06-30 シュナイダー（ユーエスエー）インク 薬品を放出する被覆されたステント
US6461644B1 (en) * 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
JPH10295801A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Nippon Zeon Co Ltd バルーンカテーテル
US6129705A (en) 1997-10-01 2000-10-10 Medtronic Ave, Inc. Drug delivery and gene therapy delivery system
US6419692B1 (en) * 1999-02-03 2002-07-16 Scimed Life Systems, Inc. Surface protection method for stents and balloon catheters for drug delivery
US6560897B2 (en) 1999-05-03 2003-05-13 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
US6908624B2 (en) * 1999-12-23 2005-06-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US6706034B1 (en) 1999-12-30 2004-03-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Process for agent retention in biological tissues
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
US8277868B2 (en) 2001-01-05 2012-10-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Balloon catheter for delivering therapeutic agents
US6887857B2 (en) 2001-04-27 2005-05-03 Scimed Life Systems, Inc. Microparticle protection of therapeutic agents
US20030064965A1 (en) 2001-10-02 2003-04-03 Jacob Richter Method of delivering drugs to a tissue using drug-coated medical devices
US8158106B2 (en) * 2001-10-05 2012-04-17 Surmodics, Inc. Particle immobilized coatings and uses thereof
CN1568166A (zh) * 2001-10-15 2005-01-19 荷姆泰克股份有限公司 预防再狭窄的涂层支架
US6663880B1 (en) 2001-11-30 2003-12-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Permeabilizing reagents to increase drug delivery and a method of local delivery
DK1521603T3 (da) 2002-07-12 2011-04-18 Cook Inc Coated medicinsk anordning
US6923996B2 (en) 2003-05-06 2005-08-02 Scimed Life Systems, Inc. Processes for producing polymer coatings for release of therapeutic agent
US8454566B2 (en) * 2003-07-10 2013-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Methods and compositions for the inhibition of biofilms on medical devices
US7169404B2 (en) 2003-07-30 2007-01-30 Advanced Cardiovasular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices and methods for fabricating the same
US20050037047A1 (en) 2003-08-11 2005-02-17 Young-Ho Song Medical devices comprising spray dried microparticles
WO2005027996A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Atrium Medical Corporation Application of a therapeutic substance to a tissue location using an expandable medical device
US8137397B2 (en) * 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
NL1026261C2 (nl) 2004-05-25 2005-11-28 Nanomi B V Sproei inrichting met een nozzleplaat voorzien van structuren ter bevordering van self-breakup, een nozzleplaat, alsmede werkwijzen ter vervaardiging en toepassing van een dergelijke nozzleplaat.
US20060025848A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Jan Weber Medical device having a coating layer with structural elements therein and method of making the same
US8119153B2 (en) * 2004-08-26 2012-02-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Stents with drug eluting coatings
US7402172B2 (en) 2004-10-13 2008-07-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Intraluminal therapeutic patch
JP3723201B1 (ja) 2004-10-18 2005-12-07 独立行政法人食品総合研究所 貫通孔を有する金属製基板を用いたマイクロスフィアの製造方法
GB0501835D0 (en) 2005-01-28 2005-03-09 Unilever Plc Improvements relating to spray dried compositions
WO2007086881A2 (en) 2005-02-14 2007-08-02 Sirna Therapeutics, Inc. Cationic lipids and formulated molecular compositions containing them
EP1832289A3 (en) 2006-03-08 2007-12-12 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Compositions and coatings for implantable medical devices
JP2009542671A (ja) 2006-06-28 2009-12-03 サーモディクス，インコーポレイティド 微粒子を含む活性剤溶出マトリックス
US20080114096A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Hydromer, Inc. Lubricious biopolymeric network compositions and methods of making same
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
CN101019851B (zh) 2007-02-12 2011-01-19 南昌大学 中链脂肪酸脂质体及其制备方法
KR100794449B1 (ko) 2007-03-29 2008-01-16 고려대학교 산학협력단 핵산 전달용 양이온성 인지질 나노입자 조성물
DE102007036685A1 (de) * 2007-08-03 2009-02-05 Innora Gmbh Verbesserte arzneimittelbeschichtete Medizinprodukte deren Herstellung und Verwendung
US20090099651A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Miv Therapeutics, Inc. Lipid coatings for implantable medical devices
US20090112239A1 (en) * 2007-10-31 2009-04-30 Specialized Vascular Technologies, Inc. Sticky dilatation balloon and methods of using
US8162880B2 (en) * 2008-01-18 2012-04-24 Swaminathan Jayaraman Delivery of therapeutic and marking substance through intra lumen expansion of a delivery device
CN102036696A (zh) * 2008-03-12 2011-04-27 安琪士摩奇株式会社 药物溶出型导管及制造该药物溶出型导管的方法
US8951545B2 (en) 2008-03-28 2015-02-10 Surmodics, Inc. Insertable medical devices having microparticulate-associated elastic substrates and methods for drug delivery
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8114429B2 (en) * 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US20100070013A1 (en) 2008-09-18 2010-03-18 Medtronic Vascular, Inc. Medical Device With Microsphere Drug Delivery System
US8076529B2 (en) 2008-09-26 2011-12-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8049061B2 (en) * 2008-09-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery
US8460238B2 (en) 2009-03-25 2013-06-11 Medtronic Vascular, Inc. Drug delivery catheter with soluble balloon coating containing releasable microspheres and delivery method
SG10201911942UA (en) 2009-05-05 2020-02-27 Muthiah Manoharan Lipid compositions
US20100285085A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Balloon coating with drug transfer control via coating thickness
EP2253337A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-24 Encapson B.V. Balloon catheter comprising pressure sensitive microcapsules.
US8246576B2 (en) 2009-05-18 2012-08-21 Surmodics, Inc. Method and apparatus for delivery of a therapeutic agent with an expandable medical device
US20100324645A1 (en) 2009-06-17 2010-12-23 John Stankus Drug coated balloon catheter and pharmacokinetic profile
WO2011024614A1 (ja) 2009-08-27 2011-03-03 テルモ株式会社 薬剤送達用医療器具
EP2461842A1 (de) * 2009-10-16 2012-06-13 Hemoteq AG Verwendung von zusammensetzungen zur beschichtung von katheterballons und beschichtete katheterballons
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US20110144578A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Stephen Pacetti Hydrophobic therapueutic agent and solid emulsifier coating for drug coated balloon
ES2845398T3 (es) 2009-12-30 2021-07-26 Caliber Therapeutics Llc Sistemas de catéter de balón para administración de vesículas de administración de fármacos secos a un vaso en el cuerpo
WO2011090569A1 (en) 2009-12-30 2011-07-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug-delivery balloons
US8778379B2 (en) 2010-01-22 2014-07-15 Concept Medical Research Private Ltd Insertable medical devices with a porous bed for delivering nano-carriers to a target site and methods of preparing the same
US9034363B2 (en) 2010-01-22 2015-05-19 Concept Medical Research Private Limited Drug-eluting insertable medical device for treating acute myocardial infarction, thrombus containing lesions and saphenous-vein graft lesions
CA2787002A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Concept Medical Research Private Limited A method and an insertable medical device for delivering one or more pro-healing agents to a target site within a blood vessel post-deployment of a stent
DE102010022588A1 (de) * 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
EP2611474A1 (en) 2010-06-03 2013-07-10 Capsulution Pharma AG Coating of a drug-eluting medical device
JP2012036182A (ja) 2010-07-15 2012-02-23 Kyoyu Agri Kk 徐放性微粒子及び徐放性微粒子含有製剤
CN102485211A (zh) 2010-12-01 2012-06-06 沈阳药科大学 阿霉素脂质体及其制备方法
WO2012092504A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Micell Technologies, Inc. Nanoparticle and surface-modified particulate coatings, coated balloons, and methods therefore
EP2680815B1 (en) * 2011-03-01 2016-08-17 The Procter and Gamble Company Porous disintegratable solid substrate for personal health care applications
US20120310210A1 (en) * 2011-03-04 2012-12-06 Campbell Carey V Eluting medical devices
KR101085203B1 (ko) 2011-04-01 2011-11-21 서울대학교산학협력단 의약 전달용 인지질 나노입자
US9757497B2 (en) * 2011-05-20 2017-09-12 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
US10213529B2 (en) 2011-05-20 2019-02-26 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
CA2836222A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-16 Mohammad Khalid Ijaz Sprayable, aqueous alcoholic microbicidal compositions comprising copper ions
WO2013007273A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Cardionovum Sp.Z.O.O. Balloon surface coating
WO2013086354A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable lipids for the delivery of active agents
US20130243867A1 (en) 2012-02-23 2013-09-19 University Of South Florida (A Florida Non-Profit Corporation) Micelle compositions and methods for their use
CN102936338B (zh) 2012-10-31 2014-10-22 中国科学院长春应用化学研究所 一种阳离子类脂质体及其制备方法
US9492594B2 (en) 2014-07-18 2016-11-15 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050060020A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Scimed Life Systems, Inc. Covered stent with biologically active material
US20070275027A1 (en) * 2006-01-13 2007-11-29 Jie Wen Microparticle containing matrices for drug delivery
US20070299512A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 Biotronik Vi Patent Ag Implant having a coating containing cholesterol or cholesterol ester
US20120165786A1 (en) * 2010-06-30 2012-06-28 Chappa Ralph A Lipid coating for medical devices delivering bioactive agent
KR20120036627A (ko) 2010-10-08 2012-04-18 한국과학기술원 약물봉입 미세입자 및 고분자가 다층 코팅된 약물방출 풍선 카테터 및 이의 제조방법
KR20110022027A (ko) 2011-02-15 2011-03-04 (주)평화하이텍 이동식 축중기
WO2013014677A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Polypid Ltd. Matrix compositions for controlled release of peptide and polypeptide molecules
KR20130014677A (ko) 2012-12-27 2013-02-08 서울옵토디바이스주식회사 투광성 물질 패턴을 갖는 수직형 발광 다이오드 및 그 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210029884A (ko) * 2019-09-06 2021-03-17 오스템임플란트 주식회사 안전성이 향상된 조직확장기의 표면 코팅방법

Also Published As

Publication number Publication date
RU2721655C2 (ru) 2020-05-21
KR102453376B1 (ko) 2022-10-07
BR112017001032B1 (pt) 2021-03-09
CN107073178A (zh) 2017-08-18
BR112017001032A2 (pt) 2017-11-14
JP2017524467A (ja) 2017-08-31
RU2017102766A (ru) 2018-08-20
JP6454778B2 (ja) 2019-01-16
US10098987B2 (en) 2018-10-16
US20170028105A1 (en) 2017-02-02
CA2955639C (en) 2023-08-29
RU2017102766A3 (ko) 2018-10-05
US20160015862A1 (en) 2016-01-21
EP3795187B1 (en) 2026-03-11
CN107073178B (zh) 2020-10-27
US9492594B2 (en) 2016-11-15
MX2017000783A (es) 2017-05-09
EP3169377B1 (en) 2020-09-02
AU2015289565B2 (en) 2019-04-04
EP3795187C0 (en) 2026-03-11
AU2015289565A1 (en) 2017-02-23
EP3795187A1 (en) 2021-03-24
WO2016011298A1 (en) 2016-01-21
EP3169377A1 (en) 2017-05-24
MX385608B (es) 2025-03-18
CA2955639A1 (en) 2016-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102453376B1 (ko) 약물 미세-저장소들의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장성 카테터를 위한 코팅
JP7842135B2 (ja) 薬物マイクロリザーバの接触移動を提供する管腔内拡張型カテーテル用コーティング
US20220387672A1 (en) Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
CN106890366A (zh) 基于交联脂肪酸的生物材料
WO2005053767A1 (en) Cis-hydrogenated fatty acid coating of medical devices
KR102955687B1 (ko) 약물 마이크로-저장소의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장형 카테터용 코팅
RU2820776C2 (ru) Покрытие для интралюминального расширяющегося катетера, обеспечивающее контактный перенос микрорезервуаров с лекарственным средством
Song et al. Ultrasound controlled paclitaxel releasing system—A novel method for improving the availability of coronary artery drug coated balloon
KR20260058902A (ko) 약물 마이크로-저장소의 접촉 전달을 제공하는 관내 확장형 카테터용 코팅
BR112021007192B1 (pt) Revestimento para cateter expansível intraluminal que fornece transferência por contato de microrreservatórios de fármaco
HK1242231A1 (en) Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
HK1242231B (zh) 提供药物微贮库的接触转移的管腔内可扩张导管的涂层
JP2025528176A (ja) 薬物コーティング医療デバイス及び製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20170216

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20200630

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20220217

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20220729

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20221005

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20221005

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration