KR20170052687A - Ｈｓｐ90-표적화된 염증 및 감염 영상화 및 치료 - Google Patents

Ｈｓｐ90-표적화된 염증 및 감염 영상화 및 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20170052687A
KR20170052687A KR1020177010291A KR20177010291A KR20170052687A KR 20170052687 A KR20170052687 A KR 20170052687A KR 1020177010291 A KR1020177010291 A KR 1020177010291A KR 20177010291 A KR20177010291 A KR 20177010291A KR 20170052687 A KR20170052687 A KR 20170052687A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
labeled compound
infection
inflammation
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020177010291A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 던피
가브리엘라 치오시스
Original Assignee
메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 filed Critical 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터
Publication of KR20170052687A publication Critical patent/KR20170052687A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/02—Detecting, measuring or recording for evaluating the cardiovascular system, e.g. pulse, heart rate, blood pressure or blood flow
    • A61B5/026—Measuring blood flow
    • A61B5/0275—Measuring blood flow using tracers, e.g. dye dilution
    • A61B5/02755—Radioactive tracers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/08—Measuring devices for evaluating the respiratory organs
    • A61B5/0813—Measurement of pulmonary parameters by tracers, e.g. radioactive tracers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/42—Detecting, measuring or recording for evaluating the gastrointestinal, the endocrine or the exocrine systems
    • A61B5/4222—Evaluating particular parts, e.g. particular organs
    • A61B5/4255—Intestines, colon or appendix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/44—Detecting, measuring or recording for evaluating the integumentary system, e.g. skin, hair or nails
    • A61B5/441—Skin evaluation, e.g. for skin disorder diagnosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/02—Arrangements for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
    • A61B6/03—Computed tomography [CT]
    • A61B6/032—Transmission computed tomography [CT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/02—Arrangements for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
    • A61B6/03—Computed tomography [CT]
    • A61B6/037—Emission tomography
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/44—Constructional features of apparatus for radiation diagnosis
    • A61B6/4417—Constructional features of apparatus for radiation diagnosis related to combined acquisition of different diagnostic modalities
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/50—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications
    • A61B6/503—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications for diagnosis of the heart
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/52—Devices using data or image processing specially adapted for radiation diagnosis
    • A61B6/5288—Devices using data or image processing specially adapted for radiation diagnosis involving retrospective matching to a physiological signal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/54—Control of apparatus or devices for radiation diagnosis
    • A61B6/541—Control of apparatus or devices for radiation diagnosis involving acquisition triggered by a physiological signal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1884—Nanotubes, nanorods or nanowires
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)

Abstract

본 발명은 염증 및 감염 영상화 및 그의 관련된 의료적 적용을 위한 새로운 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염의 진단 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염 치료의 효과를 모니터링하는 방법, 및/또는 염증 및/또는 감염 치료 요법을 모니터링하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염 치료를 위한 대상을 선택하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염 치료용 약의 투여량을 결정하는 방법을 제공한다.

Description

ＨＳＰ90-표적화된 염증 및 감염 영상화 및 치료{HSP90-TARGETED INFLAMMATION AND INFECTION IMAGING AND THERAPY}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2014년 9월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/051,590호를 우선권으로 청구하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
염증은 해로운 자극, 예컨대 병원체, 손상된 세포, 또는 자극물에 대한 관 조직의 복잡한 생물학적 반응의 일부이다. 급성 염증의 정통적인 신호는 고통, 열, 붉어짐, 붓기, 및 기능 손실이다. 염증은 손상을 주는 자극을 제거하고 치료 과정을 개시하기 위한 유기체에 의한 보호성 시도이다. 염증성 반응에서, 사이토카인 및 케모카인이 다양한 셀 종류로부터 방출되고, 이는 혈관 투과성을 증가시키고, 내피 수용체를 상향조절하고, 선천성 및 적응성 면역계의 다양한 세포가 유출되어 주변 조직에 들어가게 하는 것을 증가시킨다. 자가면역 질병에서, 해로운 자극이 없는 경우 면역계는 염증성 반응을 촉발시켜, 정상 조직에 손상을 야기시킨다.
염증은 상처로 인한 생조직의 국부적인 반응일 수 있고, 이는 다양한 내인성 및 외인성 인자에 의해 야기될 수 있다. 외인성 인자는 물리적, 화학적, 및 생물학적 인자를 포함한다. 내인성 인자는 염증성 매개체, 항원, 및 항체를 포함한다. 내인성 인자는 종종 외인성 손상의 영향 하에서 발생한다. 염증성 반응에는 종종 세포막의 변화된 구조 및 투과성이 뒤따른다. 내인성 인자, 즉 매개체, 항원, 및 항체는 염증성 반응, 특히 상처의 영역에서의 그의 과정을 성질 및 종류를 규정한다. 조직 손상이 매개체의 생성으로 제한되는 경우, 급성 형태의 염증이 발생한다. 면역 반응이 또한 과정에 포함되는 경우, 항원, 항체, 및 자가항원의 상호 작용을 통해, 장기간의 염증성 과정이 발생할 것이다. 다양한 외인성 물질(agent), 예를 들어 감염, 상처, 방사선은 또한 생화학적 반응을 개시하는 세포막을 손상시킴으로써 분자 수준에서 염증성 과정의 절차를 진행시킨다.
감염은 질병을 야기하는 물질에 의한 숙주 유기체의 체조직의 침입, 그들의 증식, 및 이들 유기체 및 이들이 생산한 독소에 대한 숙주 조직의 반응이다. 질병을 야기하는 물질은, 바이러스, 바이로이드, 및 프리온과 같은 전염성 물질, 박테리아와 같은 미생물, 회충 및 요충과 같은 선충, 참진드기(tick), 좀진드기(mite), 벼룩, 및 이(lice)와 같은 절지동물, 백선(ringworm)과 같은 균류, 또는 촌충(tapeworm)과 같은 대형 기생 생물일 수 있다. 감염의 증상은 몸 전체에 영향을 주는 신호, 예컨대 피로, 식욕 부진, 체중 감소, 열, 도한(night sweats), 오한, 통증(ache) 및 고통(pain)일 수 있고, 또는 개별적인 몸 부분에 대한 구체적인 신호, 예컨대 피부 발진, 기침, 또는 콧물일 수 있다. 숙주는 그의 면역계를 이용하여 감염과 싸울 수 있다. 포유류 숙주는 종종 염증을 포함하는 선천성 반응 후 적응성 반응을 통해 감염에 반응한다. 감염은 숙주 조직 손상을 야기할 수 있다. 일정 경우에서, 숙주의 보호성 면역 메카니즘이 손상되고, 유기체는 숙주에 손상을 가한다. 일부 경우에서, 미생물은 다양한 독소 또는 해로운 효소를 방출함으로써 조직 손상을 야기한다.
표적화된 치료를 위한 영상화-PET 영상화를 위한 표적화된 치료제의 방사성 표지된 형태를 이용함-는 의료 영상 및 약 개발의 미래를 위해 국립 암 기관 및 기타에 의해 매우 지지된다(국립 암 기관, 미국 국립 보건원. 암 치료의 미래의 병진식 연구를 지지하기 위해 어떠한 체내 분자 영상화 프로브가 요구되는지에 관한 워크샵. Strategies for Imaging Priority Targets, 2002; 프랑크푸르트, 독일; Weber WA et al. Nat Clin Pract Oncol. 2008; 5(1):44-54; Workman P et al. J Natl Cancer Inst. 2006; 98(9):580-598; Workman P et al. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1113:202-216로 발표된 논문). 치료 및/또는 진단 영상화제(imaging agent)로서의 약의 발전에 있어서, PET 소용량 연구의 독특한 잠재성이 미국 FDA 및 기타에 의해 인식되고 있다. 공개된 PET 소용량 연구의 검토는 Wagner et al에 의해 제공된다(Wagner CC et al. Curr Opin Drug Discov Devel. 2008 Jan;11(1):104-10).
감염 및/또는 염증 영상화를 위한 다양한 제제가 현재 임상 용도로 존재한다(Petruzzi et al. Semin. Nucl. Med. 2009; 39(2): 115-122). 그러나, 더 많은 영상화제가 감염 및/또는 염증의 영상화, 진단, 및 치료를 위한 추가적인 옵션을 제공할 것이다.
본 발명은, 다른 것들 중에서, Hsp90이 염증 및/또는 감염을 매개하는 역할을 한다는 것을 인식하는 것과(예를 들어, "The psoriasis-associated D10N variant of the adaptor Act1 with impaired regulation by the molecular chaperone hsp90," 2013; Nat. Immunol. 14(1):72-81 참조), 또한 염증 및 감염에 있어서의 Hsp90의 역할을 더욱 이해하는 것이 염증 및/또는 감염의 진단 및 치료에서 중요할 수 있다는 것을 인식하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직의 종래의 영상화와 관련된 일정 문제를 해결한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염의 비침습적인 영상화를 위한 방법을 제공한다. 일정 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염의 모니터링, 진단, 및 치료를 위한 신규한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물, 및/또는 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 구조를 갖는 표지된 화합물을 이용한 염증 및/또는 감염을 영상화하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물, 및/또는 화학식 I의 구조를 갖는 표지된 화합물을 이용한 염증 및/또는 감염을 영상화하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염을 검출 및 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 Hsp90-표적화된 영상화제의 보다 높은 흡수율은, 대상이 Hsp90 억제제 치료로부터 이득을 볼 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다: (a) Hsp90에 결합하는 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계; 및 (b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다: (a) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계; 및 (b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 I의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에 투여하는 단계:
[화학식 I]
Figure pct00001
[식 중, Y, R, X1, X2, X3, 및 X4의 각각은 본원에 정의된 것이다; 각각의 수소는 선택적으로 및 독립적으로 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 기로 치환되고, 그리고/또는 화합물의 적어도 하나의 원자는 선택적으로 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 동위 원소가 풍부하다.]; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직의 진단 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 치료하거나, 또는 염증 및/또는 감염으로부터 조직을 예방하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료의 효과를 모니터링하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염 치료의 효과를 모니터링하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을, 염증 및/또는 감염 치료가 예정되어 있거나, 현재 염증 및/또는 감염 치료를 받고 있거나, 또는 염증 및/또는 감염 치료를 완료했거나 중단한 대상에 투여하는 단계;
(b) 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계; 및
(c) 대상에게 염증 및/또는 감염 치료에서의 적절한 회피, 지속, 변경, 또는 종료를 추천하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료 요법을 모니터링하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을, 염증 및/또는 감염 치료 요법 하의 대상에 투여하는 단계;
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 영상을 분석하는 단계; 및
(d) 염증 및/또는 감염 치료 요법을 유지, 변경 또는 중단하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료를 위한 대상을 선택하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계;
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 영상을 분석하는 단계; 및
(d) 치료를 위한 대상을 포함시키거나 제외시키는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료를 위한 대상을 선택하는 방법을 제공한다:
(a) 스트레스-특이적 Hsp90에 결합하는 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
여기서, 표지된 화합물의 증가된 흡수율은, 대상이 치료로부터 이득을 볼 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료용 약의 투여량을 결정하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계;
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 영상을 분석하는 단계; 및
(d) 약의 적정량을 대상에 투여하는 단계.
도 1: 난소암을 가진 59세 여성에서의 만성 폐 침윤의 I-124 PUH71 PET-CT. 가슴을 통과하는 단일 경축 평면의 I-124 PUH71 PET-CT 영상을 나타내며, 이는 환자의 좌측 폐의 첨단(apex)에서의 염증성 폐 침윤(화살표)에서 I-124 PUH71의 뚜렷한 축적을 나타낸다. PET-CT 영상은 9.3 mCi I-124 PUH71의 정맥 주사 후 24 시간에 수행하였다. 감쇠 보정을 한 I-124 PUH71 PET 영상 및 감쇠 보정을 하지 않은 I-124 PUH71 PET 영상(각각 우측 상단 및 우측 하단); 컴패니언 CT(좌측 하단); 및 퓨전 I-124 PUH71 PET-CT(좌측 상단)를 나타낸다.
도 2: 난소암을 가진 59세 여성에서의 만성 폐 침윤의 I-124 PUH71 PET-CT. 두개 기저(skull base)에서 하부 가슴 영역에 걸친, 환자의 신체의 일부의 3차원 최대 강도 투사(maximum intensity projection; MIP) PET 영상이 개시되어 있다. PET 영상은, 환자의 좌측 폐의 첨단(apex)에서의 염증성 폐 침윤(화살표)에서 I-124 PUH71의 뚜렷한 축적을 나타낸다. PET-CT 영상은 9.3 mCi I-124 PUH71의 정맥 주사 후 24 시간에 수행하였다.
도 3 및 도 4: 유방암을 가진 49세 여성에서의 폐 경화(pulmonary consolidation)의 I-124 PUH71 PET-CT. 35 mg의 치료적 투여량의 비방사성 PUH71과 혼합된 6.5 mCi I-124 PUH71 의 단일 주사 후, 3개의 상이한 시점에서 수득된, 환자의 가슴을 통과하는 단일 경축 평면의 상응하는 연속적인 PET 및 CT 영상(도 3), 및 환자의 가슴의 일부의 3차원 최대 강도 투사(MIP) PET 영상(도 4): 주사 후, 즉시(좌측 컬럼), 4 시간(중앙 컬럼) 및 24 시간(우측 컬럼). 모든 시점에서의 PET 영상 강도는 동일한 윈도우 설정(상한: 5.00 kBq/mL, 하한: 0.00 kBq/mL)에 의해 조정된다. 트레이서가 혈류에서 제거된 후, 우측 폐의 염증성 폐 경화(화살표)는 모든 시점에서 I-124 PUH71의 뚜렷한 축적 및 지속적인 유지를 나타낸다(심장의 심방 내의 활성이 결여된 이중 화살표 지점; 또한 가시화된, 인접한 좌측 심실 심근에서의 뚜렷한 트레이서 유지). 환자는 큰 우측 흉수(화살촉)를 가졌다. PUH71의 계속되는 치료 요법(2 주 동안 35 mg 1 주 2회 투여 후, 1 주 동안 투여하지 않는 3주 주기)을 받음과 더불어, 환자는 항생제 치료 및 흉수 배수를 받았다. 이들 영상이 촬영되고 난 2 주 후, CT 스캔은 폐 경화가 해결되었음을 나타냈다.
정의
본 개시의 일정 화합물 및 특정한 작용기의 정의가 아래에 보다 상세히 기재된다. 본 개시의 목적을 위해, 화학원소는 주기율표[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 커버]에 따라 확인되며, 구체적 작용기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리뿐만 아니라 구체적인 작용 모이어티 및 반응성은 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999]에 기재되며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용되는 하기 정의가 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄형(즉, 미분기형) 또는 분기형, 치환 또는 비치환 탄화수소쇄, 또는 분자의 나머지에 대해 하나의 부착점을 가지는, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소(또한 본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로 불림)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1 내지 20개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족기는 1 내지 12개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족기는 1 내지 6개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족기는 1 내지 5개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족기는 1 내지 4개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 지방족기는 1 내지 3개 지방족 탄소 원자를 함유하며, 또 다른 구현예에서, 지방족기는 1 내지 2개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 분자의 나머지에 대해 하나의 부착점을 가지는, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 모노사이클릭 C3 내지 C6 탄화수소를 나타낸다. 적합한 지방족기에는 비제한적으로 선형 또는 분기형, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐기 및 이들의 하이브리드, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함된다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄형 또는 분기형 알킬기를 지칭한다. 예시적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄형 또는 분기형 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소(질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 기본 질소의 사차화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환 피롤리디닐에서와 같이) 포함)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 지칭한다. "알킬렌쇄"는 폴리메틸렌기, 즉 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 치환된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족기에 대해 하기에 기재된 것을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐기를 지칭한다. 치환된 알케닐렌쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 치환된, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌기이다.
용어 "알키닐렌"은 2가 알키닐기를 지칭한다. 치환된 알키닐렌쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 치환된, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌기이다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아실"은 하이드록시기를 카복실산으로부터 제거함으로써 형성된 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "아르알킬" 및 "아릴알킬"은 상호 교환적으로 사용되고, 수소 원자가 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기는 비제한적으로 벤질, 신나밀, 및 디하이드로신나밀을 포함한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은, 전체 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리계를 나타내며, 여기서 계에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 계에서 각각의 고리는 3 내지 7개 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 개시의 일정 구현예에서, "아릴"은 비제한적으로 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하는 방향족 고리계를 나타낸다. 또한 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"의 범위 내에는 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리, 예컨대 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등에 융합되는 기가 포함된다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5개, 6개, 또는 9개의 고리 원자를 가지고; 사이클릭 배열로 공유되는 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 가지고; 탄소 원자에 부가하여 1개 내지 5개의 헤테로원자를 가지는 기를 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 나타내며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 기본 질소의 임의의 사차화된 형태가 포함된다. 헤테로아릴기는 비제한적으로 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합되는 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예에는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온이 포함된다. 헤테로아릴기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 임의의 용어는 선택적으로 치환되는 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 모이어티에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로지방족"은, 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 황, 질소, 또는 인 중 하나 이상에 의해 독립적으로 치환된 지방족기를 의미한다. 헤테로지방족기는 치환 또는 비치환, 분기형 또는 미분기형, 사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있으며, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족", 또는 "헤테로사이클릭" 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", "헤테로사이클릭기", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호 교환적으로 사용되며, 포화 또는 부분적으로 불포화된, 탄소 원자에 부가하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 3 내지 14-원 모노사이클릭 또는 7 내지 14-원 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 나타낸다. 헤테로사이클의 고리 원자에 대한 언급에서 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 하나의 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0 내지 3개 헤테로원자를 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR(N-치환 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그 돌출기(pendant group)에 부착될 수 있고, 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 비제한적으로 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에 융합되는 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있다. 헤테로사이클릴기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수의 불포화 부위를 가지는 고리를 포괄하려는 것이지만, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하려는 것은 아니다.
본원 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥 상 명확히 달리 나타내지 않는 한 복수의 참조물을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 "약학적으로 허용 가능한" 조성물을 제공하며, 이는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 본원에 기재된 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 상세히 기재된 바와 같이, 본 개시의 약학 조성물은 하기를 위해 채택된 것들을 포함하는 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어 물약(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예로 구강, 설하 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것들, 혀로의 적용을 위한 볼루스, 분말, 과립, 페이스트; 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액 또는 지속-방출 제형으로서의 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어 피부, 폐 또는 구강에 적용되는 크림, 연고 또는 조절-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; 예를 들어, 페사리, 크림 또는 폼으로서의 질내 또는 직장내; 설하; 안구; 경피; 또는 비강, 폐 또는 다른 점막 표면.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은 본원에서 합리적인 이익/위험 비율로 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 이용하기 적합한, 철저한 의학적 판단의 범위 내에 있는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여량 형태를 지칭하기 위해 채용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 하나의 기관 또는 신체 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체 부분으로 대상 화합물을 운반하거나 수송하는데 관여하는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에 해롭지 않은 관점에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 약학 제형에서 채용되는 다른 무독성 상용성 물질.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예로, 거울상이성질체, 부분이성질체, 및 기하이성질체(또는 입체형태)) 형태; 예를 들어, 각각의 입체 중심에 대한 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체형태 이성질체를 포함함을 의미한다. 따라서, 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 본 화합물의 거울상이성질체, 부분이성질체, 및 기하이성질체(또는 입체형태) 혼합물이 본 개시의 범위 내이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 모든 호변이체 형태는 본 개시의 범위 내이다.
제공된 화합물은 하나 이상의 당류 모이어티를 포함할 수 있다. 달리 특정하지 않는 한, D-배치 및 L-배치 모두, 및 이들의 혼합물은 본 개시의 범위 내이다. 달리 특정하지 않는 한, α-연결 및 β-연결된 구현혜 모두, 및 이들의 혼합물은 본 개시에 의해 고려된다.
예를 들어, 본 개시의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구되는 경우, 이는 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 또는 키랄 보조화학을 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 여기서 생성 부분이성질체 혼합물이 분리되고 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대 카복실을 함유하는 경우, 부분이성질체염이 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 형성된 후, 분별 결정 또는 당분야에 널리 공지된 크로마토그래피 수단에 의해 이렇게 형성된 부분이성질체를 분해한 뒤 순수한 거울상이성질체가 회수된다.
추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체 또는 13C-풍부 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 구조를 가지는 화합물이 본 개시의 범위 내이다. 이러한 화합물은, 예를 들어 본 개시에 따라 분석 도구로서, 생물학적 검정에서 탐침으로서, 또는 치료제로서 유용하다.
본원에 기재되는 본 개시의 화합물은 "선택적으로 치환되는" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환되는"은 그 앞에 용어 "선택적으로"가 선행되건 안 되건, 명명된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "선택적으로 치환되는" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나를 초과하는 위치가 특정된 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시에 의해 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 일으키는 것들이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "안정한"은 이들의 생산, 검출, 그리고 일정 구현예에서 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 이용을 허용하는 조건을 거치는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환되는" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0- 4Ro; -(CH2)0- 4ORo; -(CH2)0- 4SRo; -(CH2)0- 4S(O)Ro; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0- 4C(O)ORo; -(CH2)0- 4CH(ORo)2; -(CH2)0- 4SRo; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph; Ro로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O-(CH2)0- 1피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(Ro)2; -(CH2)0- 4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0- 4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0- 4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0- 4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0- 4C(O)ORo; -(CH2)0- 4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0- 4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0- 4SRo; -SC(S)SRo; -(CH2)0- 4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0- 4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0- 4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0- 4S(O)2ORo; -(CH2)0- 4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0- 4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; -PRo 2; -OPRo 2; -SiRo 3; -OSiRo 3; -(C1-4 직쇄형 또는 분기형 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1-4 직쇄형 또는 분기형 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2이고, 여기서 각각의 Ro는 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 또한 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5 내지 6-원 헤테로아릴 고리), 또는 포화, 부분적으로 불포화된 5 내지 6-원, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이고, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 Ro의 존재가 그의 개재 원자(들)와 함께 취해져서 포화, 부분적으로 불포화된 3 내지 12-원, 또는 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
Ro(또는 2개의 독립적인 Ro의 존재가 그의 개재 원자(들)와 함께 취해져서 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄형 또는 분기형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서 각각의 R●은 비치환이거나 또는 "할로"가 선행된 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 또한 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 5 내지 6-원, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. Ro의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환되는" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서, 각각의 독립적인 R*의 존재는 수소, 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 비치환 5 내지 6-원, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환되는" 기의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: -O(CR* 2)2 -3O-, 여기서 각각의 독립적인 R*의 존재는 수소, 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 비치환 5 내지 6-원, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●은 비치환이거나 또는 "할로"가 선행된 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 또한 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 5 내지 6-원, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환되는" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R＋, -NR＋ 2, -C(O)R＋, -C(O)OR＋, -C(O)C(O)R＋, -C(O)CH2C(O)R＋, -S(O)2R＋, -S(O)2NR＋ 2, -C(S)NR＋ 2, -C(NH)NR＋ 2, 또는 -N(R＋)S(O)2R＋를 포함하고; 여기서 각각의 R＋은 독립적으로 수소, 하기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 비치환 -OPh, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 비치환 5 내지 6-원, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이고, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R＋의 존재가 그의 개재 원자(들)와 함께 취해져서 포화, 부분적으로 불포화된 비치환 3 내지 12-원, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R＋의 지방족기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●은 비치환이거나 또는 "할로"가 선행된 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 또한 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 5 내지 6-원, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "표지된 화합물"은 의료 영상 기술에 의해 검출되는 경우, 표지하기 전 화합물에 비해 향상된 신호를 생성하는 화합물을 의미한다. 표지된 화합물은 향상된 신호를 야기하는 원자 또는 모이어티인 하나 이상의 "표지"를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 방사성 동위 원소로 표지되고, 여기서 표지된 화합물은 적어도 하나의 원소의 하나 이상의 풍부한 방사성 동위 원소를 함유한다. 예시적인 적합한 동위 원소는, 124I, 11C, 15O, 13N, 및 18F와 같은 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography; PET)에서 사용되는 것; 및 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(single-photon emission computed tomography; SPECT)에서 사용되는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 하나 이상의 비방사성 표지로 표지된다. 일부 구현예에서, 비방사성 표지는 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging; MRI)에 의해 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, 비방사성 표지는 19F이다. 일부 구현예에서, 표지는 MRI에 적합하다. 일부 구현예에서, 표지는 조영제이다. 당해 기술 분야에 화합물 표지에 대한 많은 방법이 알려져 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 수소 원자를 표지로 치환함으로써 표지된다. 일부 구현예에서, 화합물은 수소 원자를 적합한 불소 또는 요오드 표지로 치환함으로써 표지된다. 일부 구현예에서, 적합한 불소 표지는 18F이다. 일부 구현예에서, 적합한 불소 표지는 19F이다. 일부 구현예에서, 적합한 요오드 표지는 123I이다. 일부 구현예에서, 적합한 요오드 표지는 124I이다. 일부 구현예에서, 적합한 요오드 표지는 125I이다. 일부 구현예에서, 적합한 요오드 표지는 131I이다. 일부 구현예에서, 표지는 하나보다 많은 원자를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 원자의 동위 원소 조성을 변화시킴으로써, 종종 사용되는 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 동위 원소(들)의 퍼센트를 증가시킴으로써("풍부함") 표지된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 123I, 124I, 125I, 131I, 11C, 15O, 13N, 및 18F 중 하나 또는 이들의 조합의 동위 원소가 풍부하다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 123I의 동위 원소가 풍부하다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 124I의 동위 원소가 풍부하다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 125I의 동위 원소가 풍부하다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 131I의 동위 원소가 풍부하다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 11C의 동위 원소가 풍부하다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 15O의 동위 원소가 풍부하다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 13N의 동위 원소가 풍부하다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 18F의 동위 원소가 풍부하다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 하나보다 많은 표지를 포함한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 하나 이상의 의료 영상 기술, 예를 들지만 이에 제한되지 않는 MRI, PET 및 SPECT에 의해 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 하나보다 많은 방사성 표지를 포함한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 하나보다 많은 불소 표지를 포함한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 하나보다 많은 19F를 포함한다. 일부 구현예에서, 표지는 형광단(fluorophore) 모이어티이다. 일부 구현예에서, 표지는 나노미터 크기의 제제이다. 일부 구현예에서, 표지는 나노입자이다. 일부 구현예에서, 표지는 나노튜브다. 일부 구현예에서, 표지는 리포좀이다. 일부 구현예에서, 나노튜브 또는 리포좀은 향상된 신호를 생성하는 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 MRI제(MRI agent)는 나노튜브, 나노입자 또는 리포좀에서 연결되거나 패키징된다. 일부 구현예에서, 1 나노미터 크기의 제제 또는 나노입자 또는 리포좀 마이셀이 표지되는 화합물의 하나보다 많은 분자를 표지하는 데 사용된다; 예를 들어, 표지되는 화합물의 하나보다 많은 분자는 단일 나노입자에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 표지는 화합물에 공유 결합으로 연결된다. 일부 구현예에서, 표지는 화합물에 비공유 결합으로 연결된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 보통 주사에 의한 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 피부밑, 관절내, 낭밑, 지주막하, 척주내 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다.
본원에서 사용되는 어구 "전신 투여", "전신으로 투여된", "말초 투여", "말초로 투여된"은, 직접적인 중추 신경계로의 투여 이외에, 환자의 전신으로 들어가서 대사 및 기타 유사 과정을 겪도록 하는 화합물, 약 또는 기타 물질의 투여를 의미하며, 예를 들어 피하 투여가 있다.
용어 "완화(palliative)"는 질병의 증상 및/또는 치료 요법의 부작용의 경감에 초점을 맞춘 치료를 의미하는 것이고, 치유력이 있는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 치료 요법의 일환으로 투여되는 경우, 원하는 생물학적 반응을 야기하는 물질(예로, 치료제, 조성물, 및/또는 제형물)의 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 물질의 치료 유효량은 질병, 장애, 및/또는 질환을 겪거나 이에 취약한 대상에 투여되는 경우, 질병, 장애, 및/또는 질환을 치료하기 충분한 양이다. 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 물질의 유효량은 원하는 생물학적 종결점, 전달될 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 요인에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 질병, 장애, 및/또는 질환을 치료하기 위한 제형물에서 화합물의 유효량은 질병, 장애, 및/또는 질환을 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 그 개시를 지연, 그 중증도를 감소 및/또는 그 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 양이다. 일부 구현예에서, 치료 유효량은 단회 투여량으로 투여된다; 일부 구현예에서, 치료 유효량을 전달하기 위해 다수의 단위 투여량이 요구된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "염증"은 신체 조직의 염증 또는 염증성 성분을 갖는 것에 의해 특징지어지는 질병, 장애, 또는 질환을 의미한다. 이는 국부적 염증 반응 및 전신 염증을 포함한다. 이러한 염증성 장애의 예는 하기를 포함한다: 피부 이식 거부를 포함하는 이식 거부; 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 골 흡수와 관련된 골 질병을 포함하는 관절의 만성 염증성 장애; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군 및 크론병과 같은 염증성 장 질병; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐쇄성 기도 질환과 같은 염증성 폐 장애; 각막 이상증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 내안구염을 포함하는 눈의 염증성 장애; 치은염 및 치주염을 비롯한 잇몸의 만성 염증성 장애; 결핵; 한센병; 요독 합병증, 사구체 신염 및 신증을 포함하는 신장의 염증성 질병; 경화성 피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 장애; 신경계의 만성 탈수초성 질병, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경 퇴행 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증 및 바이러스성 또는 자가 면역 뇌염을 포함하는 중추 신경계의 염증성 질병; 자가 면역 장애, 면역-복합 혈관염, 전신 루푸스 및 홍반성 낭창; 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus; SLE); 및 심근증, 허혈성 심장병 고콜레스테롤혈증, 죽상 동맥 경화증과 같은 심장의 염증성 질병; 뿐만 아니라, 자간전증을 포함하는 유의한 염증성 성분을 갖는 다양한 다른 질병; 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암. 그람 양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 전-염증성 사이토카인에 대응하는 암 화학 요법에 의해 유도되는 쇼크, 예를 들어 전-염증성 사이토카인에 연관된 쇼크에 의해 예시되는, 신체의 전신 염증도 있을 수 있다. 이러한 쇼크는, 예를 들어 암 화학 요법에서 사용되는 화학 요법제에 의해 유도될 수 있다. 일부 구현예에서, "염증성 장애의 치료"는 염증성 장애, 그의 증상, 또는 그를 향한 경향을 치료, 경감, 변화, 영향, 또는 예방하려는 목적으로, 기재된 화합물 또는 조성물을, 염증성 장애, 그러한 장애의 증상, 또한 그러한 장애를 향한 경향을 갖는 대상에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "감염"은 바이러스, 박테리아, 균류, 및 기생충을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 미생물에 의해 야기되는, 질병, 장애 또는 질환을 의미한다. 일부 구현예에서, 감염은 박테리아성 감염(예를 들어, 대장균, 폐렴간균, 녹농균, 살모넬라균, 황색포도상구균, 스트렙토코커스 속 또는 반코마이신 내성 장구균에 의한 감염)이다. 일정 구현예에서, 감염은 균류에 의한 감염(예를 들어, 곰팡이, 효모 또는 고등균에 의한 감염)이다. 일부 구현예에서, 감염은 기생충 감염(예를 들어, 람블편모충, 작은와포자충, 원포자충, 및 톡소포자충을 포함하는 단세포 또는 다세포 기생충에 의한 감염)이다. 일부 구현예에서, 감염은 바이러스성 감염(예를 들어, AIDS에 연관된 바이러스, 조류 독감, 수두, 입술 포진, 감기, 위장염, 선열, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 인두염, 폐렴, 풍진, 사스(SARS), 및 하기도 또는 상기도 감염(예를 들어, 호흡기 세포 융합 바이러스)에 의한 감염)이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 질병, 장애, 및/또는 질환을 부분적으로 또는 전체적으로 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 그 개시를 지연, 그 중증도를 감소 및/또는 그 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키기 위해 이용되는 임의의 방법을 나타낸다. 일부 구현예에서, 용어 "치료"는 본원에서 제공된 항염증제 및/또는 항감염제를 이용한 염증 및/또는 감염의 치료를 지칭한다. 치료는 질병, 장애, 및/또는 질환의 징후를 나타내지 않는 대상에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 질병, 장애, 및/또는 질환과 연관된 병리가 발생할 위험을 감소시키는 목적을 위해, 질병, 장애, 및/또는 질환의 초기 징후만을 나타내는 대상에 투여될 수 있다. 본 발명의 제형물의 1 일 사용량은 안전한 의료적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 대상 또는 유기체에 대한 구체적인 유효 투여량 수준은 치료받는 장애 및 장애의 중증도; 채용되는 특정 활성 화합물의 활성; 채용되는 특정 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 채용되는 특정 활성 화합물의 투여 시간, 및 배출 속도; 치료 기간; 채용되는 특정 화합물(들)과의 조합으로 또는 동시에 이용되는 약 및/또는 추가 치료법 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 특정한 단위 투여량은 치료제의 치료 유효량을 함유할 수도 함유하지 않을 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "단위 투여량"은 치료될 대상에 대해 적절한 제형물의 물리적 개별 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 제형물의 총 1 일 사용량은 철저한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 대상 또는 유기체에 대한 구체적인 유효 투여량 수준은 치료받는 장애 및 장애의 중증도; 채용되는 특정 활성 화합물의 활성; 채용되는 특정 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 채용되는 특정 활성 화합물의 투여 시간, 및 배출 속도; 치료 기간; 채용되는 특정 화합물(들)과의 조합으로 또는 동시에 이용되는 약 및/또는 추가 치료법 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 특정한 단위 투여량은 치료제의 치료 유효량을 함유할 수도 함유하지 않을 수도 있다.
질병, 장애, 및/또는 질환"을 겪는" 개체는 질병, 장애, 및/또는 질환으로 진단되었고 그리고/또는 그 하나 이상의 증상을 나타내었다.
질병, 장애, 및/또는 질환"에 취약한" 개체는 질병, 장애, 및/또는 질환으로 진단되지 않았다. 일부 구현예에서, 질병, 장애, 및/또는 질환에 취약한 개체는 질병, 장애, 및/또는 질환의 증상을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 질병, 장애, 및/또는 질환에 취약한 개체는 질병, 장애, 및/또는 질환의 증상을 나타내지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 질병, 장애, 및/또는 질환에 취약한 개체에서는 질병, 장애, 및/또는 질환이 발생할 것이다. 일부 구현예에서, 질병, 장애, 및/또는 질환에 취약한 개체에서는 질병, 장애, 및/또는 질환이 발생하지 않을 것이다.
일정 구현예의 상세한 설명
본 발명은 조직 염증 및/또는 감염을 영상화하는 새로운 방법, 염증 및/또는 감염의 진단, 치료, 또는 예방의 새로운 방법, 염증 및/또는 감염 치료의 효과를 모니터링하는 새로운 방법, 염증 및/또는 감염 치료를 위한 대상을 선택하는 새로운 방법, 및 약 투여량을 결정하는 새로운 방법을 개발하는 것의 중요성을 인식하는 것을 포함한다. 본 발명은, 다른 것들 중에서, 전술한 목적을 위한 신규한 방법을 제공한다.
Hsp90은 염증 및 감염과 관련하여 발견되었다(Barabutis N et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2013 Jun 15;304(12):L883-93; Bohonowych JE et al. Prostate. 2014 Apr;74(4):395-407; Kakeda M et al. J Am Acad Dermatol. 2014 Apr;70(4):683-690; Wang C et al. Nat Immunol. 2013 Jan;14(1):72-81; Thangjam GS et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014 May;50(5):942-52; Collins CB et al. Inflamm Bowel Dis. 2014 Apr;20(4):685-94; Chen D et al. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Jan 3;443(1):326-32; Shebrain S, Ramjit A. J Surg Res. 2013 Nov;185(1):e53-4; Collins CB et al. Mucosal Immunol. 2013 Sep;6(5):960-71). Hsp90이 염증 및 감염에 관련될 수 있었지만, 본 개시 전에, 이러한 적응증에서 Hsp90 치료로부터 가장 이득을 볼만한 환자를 식별하는 방법은 알려지지 않았다.
본 발명은 치료를 위해 제제를 표적화하는 것의 성공적인 개발을 불러일으키기 위해 치료를 받아야만 하는 환자 부분모집단을 규정할 수 있는 것이 중요하다는 것을 인식하는 것을 포함한다. 이러한 선택은, 내성을 야기시킬 수 있는 약 치료 감염의 남용 또는 부적절한 사용을 최소화할 뿐만 아니라, 효과적이지 않은 치료를 받는 환자의 수를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 환자가 염증 또는 감염을 갖고 있는지 결정하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염에서의 Hsp90의 존재를 분석하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 Hsp90-매개된 염증 및/또는 감염을 분석하는 방법을 제공한다.
본 출원인에 의해, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO2013/009655에 앞서 기재된 바와 같이, "발암성 Hsp90"은, 종양 세포 컨텍스트에서 확장되고 구조적으로 유지되며, 악성 표현형을 유지하기 위해 필요한 기능을 실행할 수 있는, Hsp90의 세포 스트레스-특이적 형태이다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 본 발명은, 종양 세포 컨텍스트에서 관찰된 Hsp90의 연관된 형태가 본원에 제공된 방법을 이용하여 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직(즉, 스트레스-특이적 Hsp90)에서 또한 관찰될 수 있음을 인식하는 것을 포함한다. 이러한 경우, 스트레스-특이적 Hsp90를 포함하는 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직이 Hsp90 억제제를 이용한 치료로부터 이득을 볼 더 많은 가능성을 갖는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염을 검출하고 치료하는 유용한 방법이 제공되며, 여기서 Hsp90-표적화 영상화제의 더 높은 흡수율이 환자가 Hsp90 억제제 치료로부터 이득을 볼 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다. 생성된 사진은, 동일한 장기의 주위의 건강한 조직에 비해, 표지된 화합물로부터의 신호의 높은 또는 낮은 수준의 부위로서 대상에서의 영향받은 조직을 나타낸다; 또는 다르게는, 다른 건강한 대상의 그 장기에서 가시화된 신호의 수준에 비해, 확산되고 상대적으로 높거나 상대적으로 낮은 수준의 신호를 갖는 장기로서 확산된 감염성/염증성 질병을 갖는 장기를 나타낸다.
스트레스 받은 세포, 즉 염증 및/또는 감염에 의해 야기되거나 이와 연관된 스트레스 하의 세포는 Hsp90 복합체의 복합 혼합물을 함유한다. Hsp90 복합체의 대다수는 스트레스 받지 않은 정상 세포와 유사하게 "하우스키핑(housekeeping)" 샤페론 기능을 수행하는 반면, Hsp90의 기능적으로 독특한 부분이 스트레스 과정에서 변화된 세포의 프로테옴(즉, 스트레스-특이적 Hsp90)을 보호한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "스트레스-특이적 Hsp90"은 염증 및/또는 감염에 대응해서 발현된 Hsp90의 형태를 의미한다. 이러한 스트레스-특이적 Hsp90은, 염증 발생 및/또는 감염된 세포 컨텍스트에서 확장되고 구조적으로 유지되며, 염증 발생 또는 감염된 세포 상태, 비정상적인 증식 형태, 및/또는 침입 거동을 야기하거나 유지하기 위해 요구되는 염증/감염 단백질과 특이적으로 상호 작용하는 Hsp90의 부분이다.
스트레스-특이적 Hsp90은 염증 발생 및/또는 감염된 세포에서 발생한 변화된 프로테옴에 대응해서 나타나며, 화학적 변형(예를 들어, 번역 후 변형) 또는 생화학적 변형(예를 들어, 공-샤페론 및 어댑터 단백질 채용)을 통해, 비제한적인 예를 통해, Hsp90의 다른 형태 또는 하우스키핑과는 다를 수 있다. 실제로, 상이한 종류의 세포 스트레스가 Hsp90의 상이한 스트레스 형태를 발생시킬 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 염증 및/또는 감염이 Hsp90 염증/감염 프로테옴에 의존하게 되는 경우, 이러한 프로테옴은 기능 및 안정성에 대해 "스트레스-특이적 Hsp90"에 의존하게 된다고 여겨진다. 이러한 공생의 상호 의존은, Hsp90 염증/감염 프로테옴에 대한 염증 및/또는 감염의 의존이 "스트레스-특이적 Hsp90"에 대한 의존과 동일하다고 제안한다. 후자의 풍부함을 측정하는 것이 첫 번째를 읽어내는 것이고, 따라서 본 개시에 따르면, Hsp90 치료 강화를 위한 바이오마커이다. 일부 구현예에서, Hsp90 치료에 대한 반응을 예측하기 위해, 염증 및/또는 감염에서 이러한 스트레스-특이적 Hsp90 종의 풍부함을 식별 및 측정하는 방법이 제공된다.
본 개시는, 일정 소분자 화합물이 스트레스-특이적 Hsp90과 선택적으로 상호 작용하는 것을 인식하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 표지된 화합물은 스트레스-특이적 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 스트레스-특이적 Hsp90에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은, Hsp90의 하우스키핑 형태(즉, 정상 샤페론 기능을 특징으로 하고, 그리고/또는 염증 또는 감염에 의해 야기되거나 이에 연관된 조직 스트레스에 대응하여 뚜렷하게 발현되지 않는 형태)에 비해, Hsp90의 스트레스-특이적 형태에 선택적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 표지된 화합물은 스트레스-특이적 Hsp90을 억제한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 스트레스-특이적 Hsp90을 선택적으로 억제한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은, Hsp90의 하우스키핑 형태에 비해, Hsp90의 스트레스 특이적 형태를 선택적으로 억제한다.
일부 구현예에서, 표지된 화합물은, Hsp90의 하우스키핑 형태에 비해, 스트레스-특이적 Hsp90에 선택적으로 결합한다. 일부 구현예에서, Hsp90의 하우스키핑 형태에 대한 스트레스-특이적 Hsp90의 결합 비율이 약 1.5 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, Hsp90의 하우스키핑 형태에 대한 스트레스-특이적 Hsp90의 결합 비율이 약 2 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, Hsp90의 하우스키핑 형태에 대한 스트레스-특이적 Hsp90의 결합 비율이 약 2.5 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, Hsp90의 하우스키핑 형태에 대한 스트레스-특이적 Hsp90의 결합 비율이 약 3 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, Hsp90의 하우스키핑 형태에 대한 스트레스-특이적 Hsp90의 결합 비율이 약 4 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, Hsp90의 하우스키핑 형태에 대한 스트레스-특이적 Hsp90의 결합 비율이 약 5 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법이 세포 수준에서 영상화함으로써 수행될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이는, 영상화가 개별적인 세포로부터 나오는 신호를 검출하는, 일정 컨텍스트, 예를 들어 혈구의 감염성 질환에서 유리할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은, 영상화 전에 대상으로부터 조직 샘플을 수집하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법에서 사용되는 표지된 화합물은 형광 표지를 포함한다. 일부 구현예에서, 영상화는 FACS를 포함한다.
일부 구현예에서, 정상 세포에 대한 염증 발생/감염된 세포 결합 비율이 약 1.5 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 정상 세포에 대한 염증 발생/감염된 세포 결합 비율이 약 2 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 정상 세포에 대한 염증 발생/감염된 세포 결합 비율이 약 2.5 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 정상 세포에 대한 염증 발생/감염된 세포 결합 비율이 약 3 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 정상 세포에 대한 염증 발생/감염된 세포 결합 비율이 약 4 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 정상 세포에 대한 염증 발생/감염된 세포 결합 비율이 약 5 이상이라는 것은, 염증/감염 환자가 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타낸다.
본원에서 제공된 바와 같은 Hsp90에 결합하는 표지된 화합물이 염증 발생/감염된 조직에서 지속적인 유지를 갖는다는 것이 발견되었다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 표지된 화합물이, 혈액 및 주위의 건강한 조직에서 제거되어 있는 것에 비해, 흡수 후 병변에서 지속되는 것이 발견되었다. 이와 같이, 본원에서 제공되는 표지된 화합물을 사용하는 영상화 방법은, 병변 흡수의 보다 높은 명확성, 높은 병변-대-배경 비율, 및 검출 가능한 신호의 시간에 걸친 개선된 명확성을 포함하는 수많은 이점을 갖는다.
본 발명은, 감염 또는 염증의 존재 및 위치를 검출하는 방법이 감염 또는 염증의 적시의 진단 및 치료를 위한 임상적 설정에 있어서 유용하다는 것을 인식하는 것을 포함한다. 이는, 특히 감염 또는 염증이 내부 조직에 있는 경우이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이러한 컨텍스트에서 유용하고, 다른 방법보다 더 초기 단계에 염증 및/또는 감염을 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 표지된 화합물의 투여 후, 약 12 시간 미만, 11 시간, 10 시간, 9 시간, 8 시간, 7 시간, 6 시간, 5 시간, 4 시간, 3 시간, 2 시간, 또는 1 시간에 염증 및/또는 감염을 검출하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 염증 및/또는 감염의 동일자 진단을 가능케 한다. 도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이, 표지된 PUH71을 방사성 트레이서(radiotracer)로 사용하여, 염증/감염이 방사성 트레이서의 주사 후 약 4시간 내에 검출될 수 있다. 임의의 이론에 구속되지 않고, 이러한 초기 검출의 이점은 주위의 건강한 조직에 비해 높은 PUH71의 흡수율과 질병이 발생한 조직에서의 그의 지속적인 유지뿐만 아니라 그의 빠른 혈액 제거에 기여한다.
다른 컨텍스트에서, 표지된 화합물의 추가적인 투여 없이 나중 시점에 염증 및/또는 감염을 영상화 또는 재영상화하는 것이 유리하다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 임상의가 이전 스캔의 확인 또는 명확화를 위해 추가적인 스캔을 얻거나, 치료 효능을 모니터링하기를 원할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 표지된 화합물의 주사 후, 약 12 시간 초과, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 또는 그 이상에 염증 및/또는 감염을 검출하는 데 사용된다. 도 1 내지 도 4에 나타난 바와 같이, 표지된 PUH71을 방사성 트레이서로 사용하여, 염증/감염이 방사성 트레이서의 주사 후 적어도 약 24시간 내에 검출될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) Hsp90에 결합하는 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
Hsp90에 결합하는 화합물과 그를 표지하는 방법이 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고, 통상의 기술자에게 친숙하다. Hsp90에 결합하고 표지될 수 있는 화합물의 비제한적인 예는 문헌[Taldone et al, Expert Opin Ther Pat, 24(5): 501-18 (2014)]에 기재되어 있고, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 단계 (b)에서 수득된 영상을 분석함으로써 조직에서 염증 및/또는 감염의 존재를 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 방법은 단계 (b)에서 수득된 영상을 분석함으로써 조직에서 염증 및/또는 감염의 존재를 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 I의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 단계:
[화학식 I]
Figure pct00002
[식 중, 각각의 Y는 독립적으로 CH 또는 N이다;
R은 수소, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, C1 내지 C10 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시알킬기, 또는 연결기(linker)를 통해 N9에 연결된 표적화 모이어티이다;
X4는 수소 또는 할로겐이다;
X3은 CH2, CF2, S, SO, SO2, O, NH, 또는 NR2이고, 여기서 R2는 알킬이다;
X2는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 하이드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, C(O)O-알킬, NH2, OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C(S)R, NHSO2X5, 또는 C(O)R이고, 여기서 X5는 F, NH2, 알킬, 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬, 또는 O-알킬이다; 및
X1은 아릴기 상의 4' 및 5' 위치에 배치된, 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 X1은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 하이드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, COO-알킬, NH2OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C(S)R, NHSO2X5, 또는 C(O)R2로부터 선택되고, 여기서 X5는 F, NH2, 알킬, 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬, 또는 O-알킬, C1 내지 C6 알킬 또는 알콕시이고, 또는 여기서 X1은 화학식 -O-(CH2)n-O-를 갖고, 여기서 n은 1 내지 2의 정수이고, 산소 중 하나는 아릴 고리의 5'-위치에 결합되고, 나머지는 아릴 고리의 4'-위치에 결합된다.]; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
화학식 I의 표지된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 수소는 선택적으로 및 독립적으로 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 기로 치환되고, 그리고/또는 적어도 하나의 원자는 선택적으로 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 동위 원소가 풍부하다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 표지된 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 표지된 화합물이다.
[화학식 II]
Figure pct00003
[식 중, Y'은 -CH2- 또는 S이다;
X4는 수소 또는 할로겐이다; 및 R은 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 탄소 함유 치환기로, 아미노 질소 상에서 선택적으로 치환되는 아미노 알킬 모이어티이고, 여기서 아미노 알킬 모이어티의 전체 탄소수는 1 내지 9이다.]
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 III 또는 IV의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 단계:
[화학식 III]
Figure pct00004
[화학식 IV]
Figure pct00005
[식 중,
(a) 각각의 Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 CH 또는 N이다;
(b) Y 는 CH2, O, 또는 S이다;
(c) Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 원자가를 만족시키기 위해 선택되는, CH, CH2, O, N, NH, S, 카보닐, 플루오로메틸렌, 및 디플루오로메틸렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X 기로의 각각의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다;
(d) X2는 123I, 124I, 125I, 또는 131I이다;
(e) X4는 수소 또는 할로겐이다; 및
(f) R은 직쇄형 또는 분기형의 치환 또는 비치환 알킬, 직쇄형 또는 분기형의 치환 또는 비치환 알케닐, 직쇄형 또는 분기형의 치환 또는 비치환 알키닐, 또는 직쇄형 또는 분기형의 치환 또는 비치환 사이클로알킬이고, 여기서 R기는 -S(O)N(RA)-, -NRAS(O)-, -SO2N(RA)-, -NRASO2-, -C(O)N(RA)-, 또는 -NRAC(O)-에 의해 선택적으로 가로막히고, 그리고/또는 R기는 -S(O)NRARB, -NRAS(O)RB, -SO2NRARB, -NRASO2RB, -C(O)NRARB, 또는 -NRAC(O)RB에 의해 선택적으로 종결되고, 여기서 각각의 RA 및 RB은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 알킬헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.]; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 III 또는 IV의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 단계:
[화학식 III]
Figure pct00006
[화학식 IV]
Figure pct00007
[식 중,
(a) 각각의 Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 CH 또는 N이다;
(b) Y 는 CH2, O, 또는 S이다;
(c) Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 원자가를 만족시키기 위해 선택되는, CH, CH2, O, N, NH, S, 카보닐, 플루오로메틸렌, 및 디플루오로메틸렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X 기로의 각각의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다;
(d) X2는 123I, 124I, 125I, 또는 131I이다;
(e) X4는 수소 또는 할로겐이다; 및
(f) R은 -(CH2)m-N-R10R11R12 또는 -(CH2)m-N-R10R11이고, 여기서 m은 2 또는 3이고, 여기서 R10 내지 R12는 수소, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 하이드록시알킬, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 사이클로펜틸, 질소를 포함하는 3-원 고리, 또는 원자가를 만족시키기 위해 치환기와 함께 질소 및 선택적으로 추가적인 헤테로원자를 포함하는 6-원 고리로부터 독립적으로 선택되고, 단, 모든 R10 내지 R12이 존재하는 경우, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 대이온(counter ion)을 추가로 포함한다.]; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 V의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 단계:
[화학식 V]
Figure pct00008
[식 중,
Y는 CH2 또는 S이다;
X4는 H 또는 할로겐이다
X2는 123I, 124I, 125I, 또는 131I이다; 및
R은 -(CH2)m-N-R10R11R12 또는 -(CH2)m-N-R10R11이고, 여기서 m은 2 또는 3이고, 여기서 R10 내지 R12는 수소, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 하이드록시알킬, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 사이클로펜틸, 질소를 포함하는 3-원 고리, 또는 원자가를 만족시키기 위해 치환기와 함께 질소 및 선택적으로 추가적인 헤테로원자를 포함하는 6-원 고리로부터 독립적으로 선택되고, 단, 모든 R10 내지 R12이 존재하는 경우, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 대이온을 추가로 포함한다.]; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 VI의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 단계:
[화학식 VI]
Figure pct00009
[식 중,
Y는 CH2 또는 S이다;
X4는 H 또는 할로겐이다;
X2는 123I, 124I, 125I, 또는 131I이다; 및
R은 2-에탄설폰산 이소프로필아미드, 2-에탄설폰산 에틸아미드, 2-에탄설폰산 메틸아미드, 2-에탄설폰산 아미드, 2-에탄설폰산 t-부틸아미드, 2-에탄설폰산 이소부틸아미드, 2-에탄설폰산 사이클로프로필아미드, 이소프로판설폰산 2-에틸아미드, 에탄설폰산 2-에틸아미드, N-2 에틸메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 2-에틸아미드, 사이클로프로판설폰산 2-에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소프로필아미드, 3-프로판-1-설폰산 에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 메틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 아미드, 3-프로판-1-설폰산 t-부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 사이클로프로필아미드, 프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 에탄설폰산 3-프로필아미드, N-3-프로필 메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 3-프로필아미드, 사이클로프로판설폰산 3-프로필아미드, 3-N-이소프로필 프로피온아미드, 3-N-에틸 프로피온아미드, 3-N-메틸 프로피온아미드, 3-프로피온아미드, 3-N-t-부틸 프로피온아미드, 3-N-이소부틸 프로피온아미드, 3-N-사이클로프로필 프로피온아미드, N-2-에틸 이소부티르아미드, N-2-에틸 프로피온아미드, N-2-에틸 아세트아미드, N-2-에틸 포름아미드, N-2-에틸 2,2-디메틸-프로피온아미드, N-2-에틸 3-메틸부티르아미드, 또는 사이클로프로판 카복실산 2-에틸-아미드이다.]; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 VII의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 단계:
[화학식 VII]
Figure pct00010
[식 중,
Xa 및 Xb 중 하나는 O이고, 나머지는 CH2이다;
Y는 CH2 또는 S이다;
X4는 수소 또는 할로겐이다; 및
X2는 123I, 124I, 125I, 또는 131I이다; 및
R은 2-에탄설폰산 이소프로필아미드, 2-에탄설폰산 에틸아미드, 2-에탄설폰산 메틸아미드, 2-에탄설폰산 아미드, 2-에탄설폰산 t-부틸아미드, 2-에탄설폰산 이소부틸아미드, 2-에탄설폰산 사이클로프로필아미드, 이소프로판설폰산 2-에틸아미드, 에탄설폰산 2-에틸아미드, N-2 에틸메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 2-에틸아미드, 사이클로프로판설폰산 2-에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소프로필아미드, 3-프로판-1-설폰산 에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 메틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 아미드, 3-프로판-1-설폰산 t-부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 사이클로프로필아미드, 프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 에탄설폰산 3-프로필아미드, N-3-프로필 메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 3-프로필아미드, 사이클로프로판설폰산 3-프로필아미드, 3-N-이소프로필 프로피온아미드, 3-N-에틸 프로피온아미드, 3-N-메틸 프로피온아미드, 3-프로피온아미드, 3-N-t-부틸 프로피온아미드, 3-N-이소부틸 프로피온아미드, 3-N-사이클로프로필 프로피온아미드, N-2-에틸 이소부티르아미드, N-2-에틸 프로피온아미드, N-2-에틸 아세트아미드, N-2-에틸 포름아미드, N-2-에틸 2,2-디메틸-프로피온아미드, N-2-에틸 3-메틸부티르아미드, 또는 사이클로프로판 카복실산 2-에틸-아미드이다.]; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 VIII의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 단계:
[화학식 VIII]
Figure pct00011
[식 중,
Xa-Xc-Xb는 CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH2, 또는 CH2-CH=CH이다;
Y는 CH2 또는 S이다;
X2는 123I, 124I, 125I, 또는 131I이다; 및
R은 2-에탄설폰산 이소프로필아미드, 2-에탄설폰산 에틸아미드, 2-에탄설폰산 메틸아미드, 2-에탄설폰산 아미드, 2-에탄설폰산 t-부틸아미드, 2-에탄설폰산 이소부틸아미드, 2-에탄설폰산 사이클로프로필아미드, 이소프로판설폰산 2-에틸아미드, 에탄설폰산 2-에틸아미드, N-2 에틸메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 2-에틸아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 2-에틸아미드, 사이클로프로판설폰산 2-에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소프로필아미드, 3-프로판-1-설폰산 에틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 메틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 아미드, 3-프로판-1-설폰산 t-부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 이소부틸아미드, 3-프로판-1-설폰산 사이클로프로필아미드, 프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 에탄설폰산 3-프로필아미드, N-3-프로필 메탄설폰아미드, 2-메틸-프로판-2-설폰산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-2-설핀산 3-프로필아미드, 2-메틸-프로판-1-설폰산 3-프로필아미드, 사이클로프로판설폰산 3-프로필아미드, 3-N-이소프로필 프로피온아미드, 3-N-에틸 프로피온아미드, 3-N-메틸 프로피온아미드, 3-프로피온아미드, 3-N-t-부틸 프로피온아미드, 3-N-이소부틸 프로피온아미드, 3-N-사이클로프로필 프로피온아미드, N-2-에틸 이소부티르아미드, N-2-에틸 프로피온아미드, N-2-에틸 아세트아미드, N-2-에틸 포름아미드, N-2-에틸 2,2-디메틸-프로피온아미드, N-2-에틸 3-메틸부티르아미드, 또는 사이클로프로판 카복실산 2-에틸-아미드이다.]; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 IX의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 단계:
[화학식 IX]
Figure pct00012
[식 중,
X3은 CH2, CF2, S, SO, SO2, O, NH, 또는 NR2이고, 여기서 R2는 알킬이다;
X2는 123I, 124I, 125I, 또는 131I이다;
X4는 수소 또는 할로겐이다;
X5는 O 또는 CH2이다;
R은 3-이소프로필아미노프로필, 3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필, 3-(이소프로필(에틸)아미노)프로필, 3-((2-하이드록시에틸)(이소프로필)아미노)프로필, 3-(메틸(프로프-2-이닐)아미노)프로필, 3-(알릴(메틸)아미노)프로필, 3-(에틸(메틸)아미노)프로필, 3-(사이클로프로필(프로필)아미노)프로필, 3-(사이클로헥실(2-하이드록시에틸)아미노)프로필, 3-(2-메틸아지리딘-1-일)프로필, 3-(피페리딘-1-일)프로필, 3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로필, 3-모르폴리노프로필, 3-(트리메틸암모니오)프로필, 2-(이소프로필아미노)에틸, 2-(이소부틸아미노)에틸, 2-(네오펜틸아미노)에틸, 2-(사이클로프로필메틸아미노)에틸, 2-(에틸(메틸)아미노)에틸, 2-(이소부틸(메틸)아미노)에틸, 또는 2-(메틸(프로프-2-이닐)아미노)에틸이다; 및
n은 1 또는 2이다.]; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 Hsp90 억제제이다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 Hsp90 억제제이다. 일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 Hsp90 억제제이다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 Hsp90 억제제이다. 일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 Hsp90 억제제이다. 일부 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 Hsp90 억제제이다. 일부 구현예에서, 화학식 VII의 화합물은 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 화학식 VII의 화합물은 Hsp90 억제제이다. 일부 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물은 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물은 Hsp90 억제제이다. 일부 구현예에서, 화학식 IX의 화합물은 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 화학식 IX의 화합물은 Hsp90 억제제이다.
Hsp90은 다수의 동형 단백질(isoform)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 Hsp90의 하나 이상의 동형 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서 발현되는 Hsp90의 하나 이상의 동형 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 Hsp90의 하나의 형태에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 Hsp90의 하나보다 많은 형태에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 비교할만한 친화도로 Hsp90의 하나보다 많은 형태에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 상이한 친화도로 Hsp90의 하나보다 많은 형태에 결합한다.
일부 구현예에서, Hsp90은 스트레스-특이적 Hsp90이다.
일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 1 mM 미만, 약 100 μM, 약 10 μM 또는 약 1 μM의 KD로 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 1 mM 미만의 KD로 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 100 μM 미만의 KD로 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 10 μM 미만의 KD로 Hsp90에 결합한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 1 μM 미만의 KD로 Hsp90에 결합한다.
일부 구현예에서, 표지된 화합물은 Hsp90을 억제한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 1 mM 미만, 약 100 μM, 약 10 μM, 약 1 μM, 약 100 nM, 또는 약 10 nM의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 1 mM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50을 갖는다.
일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 I의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 III의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 IV의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 V의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 VI의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 VII의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 VIII의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 IX의 구조를 갖는다.
Hsp90의 결합 및/또는 억제를 측정하는 예시적인 분석은 당해 기술 분야에 널리 알려져 있고, 예를 들어 미국 특허 제7,834,181호 및 이에 인용된 참고문헌에 기재된 것이 있으나, 이에 제한되지는 않으며, 이의 각각의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
적합한 영상화 기술이 당해 기술 분야에 널리 알려져 있고 실시되고 있다. 일부 구현예에서, 제공된 방법의 단계 (b)의 영상화 과정은 단층 촬영을 포함한다. 일부 구현예에서, 영상화 과정은 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 포함한다. 일부 구현예에서, 영상화 과정은 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 포함한다. 일부 구현예에서, 영상화 과정은 하나보다 많은 기술을 포함한다. 일부 구현예에서, 영상화 과정은 또 다른 영상화 기술과 조합된 PET를 포함한다. 일부 구현예에서, PET는 X-선 컴퓨터 단층 촬영(Computed Tomography; CT), 자기 공명 영상(MRI) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 조합된다. 일부 구현예에서, 영상화 과정은 PET-CT를 포함한다. 일부 구현예에서, 영상화 과정은 PET-MRI를 포함한다. 일부 구현예에서, 영상화 과정은 PET-SPECT를 포함한다.
일부 구현예에서, 제공된 방법은 심전도 검사(electrocardiography; ECG) 데이터를 수집하는 단계를 추가로 포함한다. ECG 데이터는 영상화 과정 전에, 영상화 과정과 동시에, 및/또는 영상화 과정 후에 수집될 수 있다. 일부 구현예에서, ECG 데이터는, 다른 목적들 중에서, 심장 운동에 의해 야기된 영상화 문제를 해결하는 데 사용된다. 심전도-동기(ECG-gated) 영상화는 해상도를 포함하는 영상화 결과를 개선하기 위해 당해 기술 분야에서 널리 알려지고 실시되고 있다.
일부 구현예에서, 영상화는 하나의 시점에서 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 하나보다 많은 시점에서 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 0 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 5 일, 6 일, 1 주에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 0 내지 30 분에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 10 내지 60 분에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 10 분 내지 3 시간에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 10 분 내지 6 시간에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 10 분 내지 약 12 시간에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 10 분 내지 약 24 시간에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 10 분 내지 약 36 시간에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 10 분 내지 약 48 시간에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 10 분 내지 약 72 시간에 수행된다. 일부 구현예에서, 영상화는 표지된 화합물의 투여 후 약 72 시간 후에 수행된다.
일정 구현예에서, 제공된 방법의 영상화는 염증 및/또는 감염에 의해 영향받을 수 있는 대상의 다양한 조직에서 표지된 화합물을 검출함으로써 수행된다. 염증 및/또는 감염된 조직 또는 장기는 본원에 제공된 방법을 이용하여 그렇게 영상화될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계는 대상의 폐로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계는 대상의 결장으로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계는 대상의 피부로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계는 대상의 대식 세포로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계는 대상의 지질로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계는 대상의 심장 조직으로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 제공된 방법은 단계 (b)로부터의 영상을 기준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 기준은 영상 내의 건강한 조직의 영상이다. 일부 구현예에서, 기준은 동일한 대상에 대해 상이한 시점에 촬영한 영상이다. 일부 구현예에서, 기준은 평균 영상이고, 여기서 영상의 각각의 지점에 대한 데이터는 평균화된 둘 이상의 영상에서의 그 지점에 대한 데이터의 평균이다. 일부 구현예에서, 기준은 존재하는 염증 및/또는 감염이 없이 촬영된 영상이다. 일부 구현예에서, 기준은 환자 집단의 "평균" 영상이다. 일부 구현예에서, 기준은 건강한 집단의 평균 영상이다. 일부 구현예에서, 기준은 염증 및/또는 감염을 갖는 집단의 평균 영상이다. 일부 구현예에서, 평균 영상은 영상의 모든 위치에 대해 집단 내의 각각의 대상의 신호 강도를 평균화함으로써 구성된다. 일부 구현예에서, 기준 영상은 숙련된 의사 또는 방사선 전문의가 영상화되는 조직에 대한 정상 또는 평균 영상이라고 인식하는 것이다.
일부 구현예에서, 제공된 방법은 단계 (b)에서 수득된 영상의 제1 조직 위치의 데이터를 제2 조직 위치의 데이터와 비교하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 제2 조직 위치는 또 다른 영상으로부터의 것이거나 또는 동일한 영상의 상이한 조직 위치이다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 단계 (b)에서 수득된 영상의 제1 조직 위치의 데이터를 제2 조직 위치의 데이터와 비교하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 제2 조직 위치는 또 다른 영상으로부터의 것이다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 단계 (b)에서 수득된 영상의 제1 조직 위치의 데이터를 제2 조직 위치의 데이터와 비교하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 제2 조직 위치는 동일한 영상의 상이한 조직 위치이다. 일부 구현예에서, 비교는 직접 비교이다. 일부 구현예에서, 비교는 간접 비교이다. 일부 구현예에서, 비교는 간접 비교이고, 여기서 제1 및 제2 위치 중 적어도 하나는 기준과 비교된다. 일부 구현예에서, 기준은 평균 조직 영상으로부터의 것이다.
달리 특정되지 않는 한, "영상화"는 의료 영상 장치를 이용하여 데이터를 수집하는 방법을 지칭하고, "영상"은 수집된 데이터의 세트를 지칭한다. 수집된 데이터의 세트는 수집되거나, 전송되거나, 저장되거나, 가공되거나, 분석되거나 또는 시각적인 사진을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형식으로 나타내어질 수 있다.
다양한 의료 기술로부터 생성된 영상에서의 신호 강도의 측정은 통상의 기술자에게 공지된 표준 실시이다. 일부 구현예에서, 때때로 상업적으로 이용 가능하고 그리고/또는 영상 계측 시스템과 함께 설치되는 컴퓨터 소프트웨어가, 기준 지점 및/또는 기준 영상과의 양적 및 질적 비교를 포함하여, 영상화 시스템에 의해 수집된 신호를 분석하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 기준 지점 및/또는 하나 이상의 기준 영상과 비교했을 때, 신호의 결여, 또는 감소된 신호의 강도는 신호가 결여되거나 감소된 신호의 강도를 갖는 위치에서의 상대적으로 적은 염증 및/또는 감염을 나타낸다. 이들 결과를 분석 및 해석하자마자, 그 후 의사는 적절한 치료에 대한 의료적으로 관련성 있는 결정 및 추천을 할 수 있다.
일부 구현예에서, Hsp90은 염증 및 감염의 영역에서 상향조절된다. 따라서, 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 신호의 증가는, 표지된 Hsp90 억제제가 사용된 경우, 특히 그것이 스트레스-특이적 Hsp90과 선택적으로 결합한 경우에 실현될 수 있다고 여겨진다.
일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염은 Hsp90과 연관된다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염은 스트레스-특이적 Hsp90과 연관된다. 일부 다른 구현예에서, 염증 및/또는 감염은 Hsp90과 연관되지 않는다. 일부 구현예에서, 제공된 조직 영상화 방법은 질병, 장애, 또는 질환에서의 Hsp90의 역할에 무관하게 대상에 대한 상기 질병, 장애, 또는 질환의 진단, 치료, 예방 또는 모니터링을 위해 수행된다.
일부 구현예에서, 표지된 화합물은 비방사성 치료 화합물과 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 비방사성 치료 화합물과 동일한 구조를 가지나, 하나 이상의 원소의 하나 이상의 풍부한 방사성 동위 원소에 의해 표지된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 비표지된 화합물과 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 비표지된 화합물 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 비표지된 화합물 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 동시 투여는 표지된 화합물과 비방사성 화합물의 혼합물을 포함하는 제형물을 사용한다. 일부 구현예에서, 표지된 치료 화합물과 비방사성 치료 화합물은 공동 투여되나, 상이한 투여의 경로 및/또는 부위를 통한다. 일부 구현예에서, 비표지된 화합물은 Hsp90 억제제이다.
일부 구현예에서, 표지된 화합물의 영상화는, 다른 것들 중에서, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서의 공동 투여된 치료 화합물의 분포에 대한 정보를 제공한다. 일부 구현예에서, 영상화는 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서의 Hsp90의 치료 화합물로의 접근 가능성을 측정한다. 일부 구현예에서, 영상화는 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직 내의 표지된 및/또는 비표지된 치료 화합물의 농도를 측정한다. 일부 구현예에서, 영상화는 방사성 트레이서 양의 표지된 화합물의 사용에 의해 비표지된 치료 화합물의 농도를 측정한다. 일부 구현예에서, 영상화는 치료 유효량으로 투여된 표지된 화합물에 대한 방사성의 조직 농도를 측정한다. 일부 구현예에서, 영상화는 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서의 치료 화합물에 의해 달성된 Hsp90의 보유 또는 포화를 측정한다. 일부 구현예에서, 영상화는 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서 표지된 화합물을 배치하는 치료 화합물의 능력을 측정한다.
방사성 표지된 화합물의 방사성 동위 원소는 시간에 따라 붕괴한다. 통상의 기술자가 알고 있는 바와 같이, 상이한 목적을 위해, 상이한 반감기를 갖는 방사성 표지된 화합물이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96, 또는 100.3 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 1 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 2 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 3 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 4 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 5 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 6 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 7 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 8 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 9 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 10 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 11 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 12 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 18 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 24 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 36 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 48 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 72 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 96 시간의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 59.4 일의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 8.0 일의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지 또는 방사성 표지된 화합물은 적어도 약 60 일의 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 방사성 표지된 화합물은 상이한 반감기를 갖는 방사성 표지를 포함한다.
염증 및/또는 감염 전 및 후를 포함하나 이에 제한되지 않는 상이한 시점에서 촬영된 영상의 비교는 염증 및/또는 감염의 진단 또는 치료에 유용하다는 것이 이해될 것이다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염 전의 영상이 또 다른 영상과 비교되는 기준 영상으로서 사용된다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직의 제2 영상이, 조직의 제1 영상이 수집된 후, 수집된다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 제2 영상을 제1 영상과 비교하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은, 제2 영상의 각각의 영역의 신호 강도를 제1 영상으로 정규화하는(normalizing) 것을 포함하는, 제2 영상을 제1 영상과 비교하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은, 제2 영상의 각각의 영역의 신호 강도를 제1 영상에 대해 정규화하는 것을 포함하는, 제2 영상을 제1 영상과 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 더 약한 정규화된 신호 강도는 더 적은 Hsp90의 존재를 나타낸다. 일부 구현예에서, 더 약한 정규화된 신호는 더 적은 스트레스-특이적 Hsp90의 존재를 나타낸다. 일부 구현예에서, 더 약한 정규화된 신호는 염증 및/또는 감염의 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 더 약한 정규화된 신호는, 현행 치료가 염증 및/또는 감염을 개선한다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계, 및 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계를 포함하는, 조직 내의 염증 및/또는 감염의 진단 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 질병 또는 질환은 건선이다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염은 조직에서의 비정상적인 Hsp90 발현 또는 단백질 수준과 연관된다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염은 조직에서의 비정상적인 Hsp90 발현 또는 단백질 수준이다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서의 비정상적인 Hsp90 발현 또는 단백질 수준은 정상적인 건강한 조직에서의 발현 또는 수준보다 높다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서의 비정상적인 Hsp90 발현 또는 단백질 수준은 정상적인 건강한 조직에서의 발현 또는 수준보다 낮다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서의 비정상적인 Hsp90 발현 또는 단백질 수준은 정상적인 건강한 조직과 상이한 비율로 Hsp90 동형 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계, 및 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직의 치료, 또는 염증 및/또는 감염으로부터의 조직의 예방 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료의 효과를 모니터링하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염 치료의 효과를 모니터링하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을, 염증 및/또는 감염 치료가 예정되어 있거나, 현재 염증 및/또는 감염 치료를 받고 있거나, 또는 염증 및/또는 감염 치료를 완료했거나 중단한 대상에 투여하는 단계;
(b) 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계; 및
(c) 대상에게 염증 및/또는 감염 치료에서의 적절한 회피, 지속, 변경, 또는 종료를 추천하는 단계.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료는 본원에 기재된 바와 같은 항염증제 또는 항감염제의 사용을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료 요법을 모니터링하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을, 염증 및/또는 감염 치료 요법 하의 대상에 투여하는 단계;
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 영상을 분석하는 단계; 및
(d) 염증 및/또는 감염 치료 요법을 유지, 변경 또는 중단하는 단계.
환자 계층화(stratification)는 임상 시험, 예방 의학, 및 치료에서 중요하다. 일부 구현예에서, 본 발명은 염증 및/또는 감염 영상화를 기반으로 하는 환자 계층화 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료를 위한 대상을 선택하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계;
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 영상을 분석하는 단계; 및
(d) 치료를 위한 대상을 포함시키거나 제외시키는 단계.
일부 구현예에서, 조직 내의 표지된 화합물의 존재는 염증 및/또는 감염의 존재를 나타내고, 대상을 치료에 포함시키는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같이, 기준에 비해 비정상적인 신호는 염증 및/또는 감염에 의한 영향을 나타내고, 대상을 치료에 포함시키는 것을 나타낸다. 본원에서 제공된 바와 같이, 비정상적인 신호는 기준에 비해 증가되거나 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 조직 내의 표지된 화합물의 부재는 염증 및/또는 감염이 존재하지 않는다는 것을 나타내고, 대상을 치료에서 제외시키는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, 치료는 Hsp90에 결합하는 화합물의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 Hsp90 억제제의 사용을 포함하며, 이는 또한 "Hsp90 억제 치료" 또는 "Hsp90 치료"라고도 지칭된다. 일부 구현예에서, 대상을 선택하는 방법은 임상 시험을 위한 것이다. 일부 구현예에서, 대상을 선택하는 방법은 새로운 치료 또는 진단의 임상 시험을 위한 것이다. 일부 구현예에서, 대상을 선택하는 방법은 염증 및/또는 감염에 대한 새로운 치료 또는 진단의 임상 시험을 위한 것이다.
일부 구현예에서, 제공된 방법은, 염증 및/또는 감염 치료를 위한 Hsp90에 결합하는 화합물에 대한 유리하거나 불리한 치료적 반응을 가질 것 같은 환자를 구별하는, 환자 스크리닝에 대한 접근법을 제공한다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은, 염증 및/또는 감염 치료를 위한 화합물에 대한 유리하거나 불리한 치료적 반응을 가질 것 같은 환자를 구별하는, 환자 스크리닝에 대한 접근법을 제공하고, 여기서 화합물은 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 화합물의 표지되지 않은 대응물이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직의 치료, 또는 염증 및/또는 감염으로부터의 조직의 예방 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료를 위한 대상을 선택하는 방법을 제공한다:
(a) 스트레스-특이적 Hsp90에 결합하는 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계; 및
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
여기서, 표지된 화합물의 증가된 흡수율은, 대상이 치료로부터 이득을 볼 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염 치료는 Hsp90에 결합하는 화합물의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염 치료는 스트레스-특이적 Hsp90에 결합하는 화합물의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 염증 및/또는 감염 치료는 본원에 기재된 표지된 화합물의 비표지된 대응물의 사용을 포함한다.
투여는 종종 치료 요법의 주요 양태이다. 일부 구현예에서, 본 발명은, 영상화를 기반으로 약의 투여량을 최적화하여, 목적하는 치료 효과를 최소한의 부작용으로 달성할 수 있도록 하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료용 약의 투여량을 결정하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계;
(b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 영상을 분석하는 단계; 및
(d) 약의 적정량을 대상에 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 제공된 방법은 약의 유효 투여량을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 대상에서의 약의 독성을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 약의 최소 유효 투여량을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 대상에 대한 가장 높은 독성 투여량을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 대상에 대한 가장 높은 허용 가능한 투여량을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 방법은 효능 및 독성 및/또는 안전성 사이의 균형을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 제공된 방법은 Hsp90에 결합하는 화합물의 비방사성 치료 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 방법에서의 영상을 분석하는 단계는, 표지된 화합물만을 투여한 경우에 수득된 영상과의 비교를 통해 수행된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 비방사성 치료 화합물의 투여 전, 투여 동안, 또는 투여 후에 투여된다.
일부 구현예에서, 제공된 방법의 영상화는 비침습성이다.
일부 구현예에서, 제공된 방법은 기준에 비해 비정상적인 신호를 식별하는 단계를 포함하고, 여기서 비정상적인 신호는 조직 내의 염증 및/또는 감염을 나타낸다. 일부 구현예에서, 증가된 신호(예를 들어, "핫 스팟(hot spot)")는 조직 내의 염증 및/또는 감염을 나타낸다. 일부 구현예에서, 감소된 신호(예를 들어, "콜드 스팟(cold spot)")는 조직 내의 염증 및/또는 감염을 나타낸다. 이러한 경우, "핫" 또는 "콜드"는 주위의 건강한 조직에서 정상적으로 축적된 표지된 화합물의 양에 상대적이라는 것이 이해될 것이다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 염증 및/또는 감염에 의한 살아있는 조직의 국부적 파괴는 더 적은 Hsp90 표적화된 결합을 야기할 수 있고, 이는 기준, 예를 들어, 장기에서의 주위의 건강한 조직에 비해 감소된 신호를 야기한다. 이와 같이, 일정 구현예에서, 감소된 신호 또는 "콜드 스팟"은 조직 내의 염증 및/또는 감염을 나타낸다. 통상의 기술자는 관련된 정황에 친숙할 것이고, 증가된 또는 감소된 신호(즉, 주위 또는 정상 조직에 대한 신호의 차이)가 염증 또는 감염을 나타내는지를 확인할 수 있을 것이다. 또한, 임의의 이론에 얽매이지 않고, 일부 구현예에서, 조직(예를 들어, 간)은 Hsp90 억제제의 대사물을 축적시키는 것으로 알려져 있고, 따라서 실제로 신호가 Hsp90에 결합된 화합물을 나타내지 않는 경우, 분명한 고 흡수율의 장소로서 나타날 것이다. 이러한 구현예는 통상의 기술자에게 알려져 있고, 그러한 조직 근처 또는 내부의 "핫" 또는 "콜드" 스팟의 상대적인 신호를 평가하는 경우에 고려될 것이다.
일부 구현예에서, 제공된 방법은 기준에 비해 감소된 신호를 식별하는 단게를 포함하고, 여기서 감소된 신호는 조직 내의 염증 및/또는 감염의 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 기준에 비해 증가된 신호의 기간, 예를 들어 조직 내의 표지된 화합물 흡수율이 치료 후 증가한 후, 나중에 내려가는 "플레어 반응"이, 감소된 신호에 선행된다. 증가된 신호의 기간은 치료 시작 후 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 21 시간, 또는 24 시간 이상일 수 있다.
일부 구현예에서, 제공된 방법에서의 대상은 암 환자이다.
비- Hsp90 표적화 약을 포함하는 예시적인 약
일부 구현예에서, 제공된 방법에서 사용되는 약은 항염증제이다. 예시적인 항염증제는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고, 처방되어 있다. 일부 구현예에서, 약은 면역 억제를 위해 또는 염증성 질환, 알러지성 장애, 또는 면역 장애를 위해 통상적으로 사용되는 활성제일 수 있고, 이는 스테로이드, 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제, 면역 억제제, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 비스테로이드성 항염증제는 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록식산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플루믹산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄; 아스피린, 소듐 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산, 설파살라진, 및 올살라진을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜 및 페나세틴을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체; 인도메타신, 설린닥, 및 에토돌락을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산류; 톨메틴, 디클로페낙, 및 케토롤락을 포함하는 헤테로아릴 아세트산류; 메페남산 및 메클로페남산을 포함하는 안트라닐산류(페나메이트류); 옥시캄류(피록시캄, 테녹시캄) 및 피라졸리딘디온류(페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 포함하는 에놀산류; 및 나부메톤을 포함한 알카논류 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. NSAID의 추가적인 기재에 대하여, 문헌[Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996)] 및 [Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)]을 참고하며, 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 항히스타민제는 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데슬로라타딘, 디펜하이드라민, 클로르페니라민, 클로르사이클리진, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 독세핀, 카르비녹사민, 클레마스틴, 트리펠렌아민, 브롬페니라민, 하이드록시진, 사이클리진, 메클리진, 시프로헵타딘, 페닌다민, 아크리바스틴, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항히스타민의 추가적인 기재는 문헌[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (2001) 651-57, 10th ed]을 참고한다.
예시적인 면역 억제제는 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손 또는 솔루메드롤), T 세포 차단제(예컨대, 사이클로스포린 A 및 FK506), 푸린 유사체(예컨대, 아자티오프린(이뮤란)), 피리미딘 유사체(예컨대, 시토신 아라비노시드), 알킬화제(예컨대, 질소 머스타드, 페닐알라닌 머스타드, 부시판, 및 사이클로포스파미드), 폴릭산 길항제(예컨대, 아미노프테린 및 메토트렉사트), 마크로라이드(예컨대, 라파마이신), 항생제(예컨대, 액티노마이신 D, 마이토마이신 C, 푸라마이신, 및 클로람페니콜), 인간 IgG, 항림프구 글로불린(antilymphocyte globulin; ALG), 및 항체(예컨대, 항-CD3(OKT3), 항-CD4(OKT4), 항-CD5, 항-CD7, 항-IL-2 수용체, 항-알파/베타 TCR, 항-ICAM-1, 항-CD20(리툭산), 항-IL-12 및 면역 독소에 대한 항체)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 약은 항감염제이다. 예시적인 항감염제는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고, 처방되어 있다.
일부 구현예에서, 약은 항바이러스제이다. 항바이러스제의 비제한적인 예는 프로테아제 억제제(예를 들어, 나파모스타트, 카모스타트, 가벡사트, 엡실론-아미노카프론산 및 아프로티닌), 융합 억제제(예를 들어, BMY-27709, CL 61917, 및 CL 62554), M2 양성자 채널 차단제(예를 들어, 아만타딘 및 리만타딘), 폴리머라아제 억제제(예를 들어, 2-데옥시-2'플루오로구아노시드(2'-플루오로구오), 6-플루오로-3-하이드록시-2-피라진카복스아미드(T-705), T-705-4-리보푸라노실-5'-트리포스페이트(T-705RTP)), 엔도뉴클레아제 억제제(예를 들어, L-735,822 및 플루티미드), 키나아제 억제제(예를 들어, U0126(MEK 억제제), PD098059(MEK-특이적 억제제), PD-184352/CI-1040(MEK 억제제), PD 0325901(MEK 억제제), ARRY-142886/AZD-6244(MEK1 및 MEK2 억제제)), 뉴라미니다아제 억제제(예를 들어, 자나비르(리렌자), 오셀타미비르(타미플루), 페라미비르 및 ABT-675 (A-315675))이고, 이들 모두는 문헌[Hsieh et al., Current Pharmaceutical Design, 2007, 13, 3531-3542]에 기재되어 있다. 항바이러스 약의 다른 예는 역전사효소 억제제(예를 들어, 아바카비르, 아데포비르, 델라비르딘, 디다노신, 데파비렌즈, 엠트리시타빈, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 및 잘시타빈) 아시클로비르, 아사이클로비르, 프로테아제 억제제(예를 들어, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 및 사퀴나비르), 아르비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 보세프레비르, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 도코사놀, 에독수딘, 침입 억제제(예를 들어, 엔푸비르티드 및 마라비록), 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비르, 이바시타빈, 이뮤노비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이노신, 인테그라아제 억제제(예를 들어, 랄테그라비르), 인터페론(예를 들어, 타입 I, II, 및 III), 로피나비르, 로비리드, 모록시딘, 넥사비르, 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 아시클로비르), 펜시클로비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 리바비린, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르(발트렉스), 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 및 지도부딘을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 약은 항진균제이다. 비제한적인 항진균제는 이미다졸, FK 463, 암포테리신 B, BAY 38-9502, MK 991, 프라디미신, UK 292, 부테나핀, 키티나아제, 501 크림, 아크리소르신; 암브루티신; 아모롤핀, 암포테리신 B; 아자코나졸; 아자세린; 바시펀진; 비포나졸; 비페나민 하이드로클로라이드; 비스피리티온 마그술펙스; 부토코나졸 니트레이트; 칼슘 운데실레네이트; 칸디시딘; 카르볼-푸크신; 클로르단토인; 시클로피록스; 시클로피록스 올라민; 실로펀진; 시스코나졸; 클로트리마졸; 쿠프리믹신; 데노펀진; 디피리티온; 도코나졸; 에코나졸; 에코나졸 니트레이트; 에닐코나졸; 에토남 니트레이트; 펜티코나졸 니트레이트; 피리핀; 플루코나졸; 플루시토신; 펀지마이신; 그리세오풀빈; 하마이신; 이소코나졸; 이트라코나졸; 칼라펀진; 케토코나졸; 로모펀진; 리디마이신; 메파르트리신; 미코나졸; 미코나졸 니트레이트; 모넨신; 모넨신 소듐; 나프티핀 하이드로클로라이드; 네오마이신 운데실레네이트; 니푸라텔; 니푸르메론; 니트랄라민 하이드로클로라이드; 니스타틴; 옥탄산; 오르코나졸 니트레이트; 옥시코나졸 니트레이트; 옥시펀진 하이드로클로라이드; 파르코나졸 하이드로클로라이드; 파르트리신; 포타슘 요오다이드; 프로클로놀; 피리티온 아연; 피롤니트린; 루타마이신; 산구이나리움 클로라이드; 사페르코나졸; 스코파펀진; 셀레늄 술피드; 시네펀진; 술코나졸 니트레이트; 테르비나핀; 테르코나졸; 티람; 티클라톤; 티오코나졸; 톨시클레이트; 톨린데이트; 톨나프테이트; 트리아세틴; 트리아펀진; 운데실렌산; 비리도풀빈; 아연 운데실레네이트; 및 지노코나졸 하이드로클로라이드이다.
일부 구현예에서, 약은 항균제이다. 일부 구현예에서, 항균제는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 베타-락탐기의 항생제; 테트라사이클린, 안하이드로테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 카보사이클릭 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12-원 고리 매크롤리드, 14-원 고리 매크롤리드, 16-원 고리 매크롤리드와 같은 매크롤리드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 거대 고리 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 버지니아마이신과 같은 펩티드; 사이클로헥시미드; 사이클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비오신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시드산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 또는 에네디인이다.
일부 구현예에서, 약은 벤질페니실린(포타슘, 프로카인, 벤자틴), 페녹시메틸페니실린(포타슘), 페네티실린 포타슘, 프로피실린, 카르베니실린(디소듐, 페닐 소듐, 인단일 소듐), 설베니실린, 티카르실린 디소듐, 메티실린 소듐, 옥사실린 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 소듐, 아목시실린, 시클라실린, 헥타실린, 설박탐 소듐, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 소듐, 세팔로틴 소듐, 세파세트릴 소듐, 세프설로딘 소듐, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 소듐, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포탁심 소듐, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 하이그로마이신 B, 아프라마이신, 시소마이신, 네틸마이신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로마이신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베르멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 소듐, 엔라마이신, 미카마이신, 버지니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시드산, 비코자마이신, 티아물린, 또는 시카닌으로부터 선택되는 항생제이다.
일부 구현예에서, 약은 항기생충제이다. 항기생충제의 비제한적인 예는 아벤다졸, 암포테리신 B, 벤즈니다졸, 비티오놀, 클로로퀸 HCl, 클로로퀸 포스페이트, 클린다마이신, 데하이드로에메틴, 디에틸카바마진, 딜록사니드 푸로에이트, 에플로니틴, 푸라졸리다온, 글루코코르티코이드, 할로판트린, 요오도퀴놀, 이베르멕틴, 메벤다졸, 메플로퀸, 메글루민 안티모니에이트, 멜라르소프롤, 메트리포네이트, 메트로니다졸, 니클로사미드, 니푸르티목스, 옥삼니퀸, 파로모마이신, 펜타미딘, 이세티오네이트, 피페라진, 프라지퀀텔, 프리마퀸 포스페이트, 프로구아닐, 피란텔 파모에이트, 피리메탄민-설폰아미드, 피리메탄민-설파독신, 퀴나크린 HCl, 퀴닌 설페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 스피라마이신, 스티보글루코네이트 소듐(소듐 안티몬 글루코네이트), 수라민, 테트라사이클린, 독시사이클린, 티아벤다졸, 티니다졸, 트리메트로프림-설파메톡사졸, 및 트리파르사미드이다.
일부 구현예에서, 약은 화학식 X의 구조를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 단독 및 조합으로, 본원의 부류 및 하위 부류에 기재된 바와 같다.
비방사성 치료 화합물
일부 구현예에서, 제공된 방법은 비방사성 치료 화합물을 단독으로 또는 상기 지명된 예시적인 약과 조합하여 사용한다.
일부 구현예에서, 제공된 방법에서 사용되는 비방사성 치료 화합물은 Hsp90과 결합한다. 일부 구현예에서, 비방사성 치료 화합물은 Hsp90 억제제이다. 일부 구현예에서, 비방사성 화합물은 천연 생성물 또는 그의 유도체이다. 일부 구현예에서, 비방사성 화합물은 겔다나마이신 또는 그의 유도체이다. 일부 구현예에서, 비방사성 화합물은 라디시콜 또는 그의 유도체이다. 일부 구현예에서, 비방사성 화합물은 가미트리닙 또는 그의 유도체이다.
일부 구현예에서, 비방사성 화합물은 하기 화학식 X의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
[화학식 X]
Figure pct00013
[식 중,
각각의 Y는 독립적으로 CH 또는 N이다;
R은 수소, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1 내지 C10 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시알킬기, 또는 연결기를 통해 N9에 연결된 표적화 모이어티이다;
X4는 수소 또는 할로겐이다;
X3은 CH2, CF2, S, SO, SO2, O, NH, 또는 NR2이고, 여기서 R2는 알킬이다;
X2는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 하이드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, C(O)O-알킬, NH2, OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C(S)R, NHSO2X5, 또는 C(O)R이고, 여기서 X5는 F, NH2, 알킬, 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬, 또는 O-알킬이다; 및
X1은 아릴기 상의 4' 및 5' 위치에 배치된, 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 X1은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 하이드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, COO-알킬, NH2OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C(S)R, NHSO2X5, 또는 C(O)R이고, 여기서 X5는 F, NH2, 알킬, 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬, 또는 O-알킬, C1 내지 C6 알킬 또는 알콕시이고, 또는 여기서 X1은 화학식 -O-(CH2)n-O-를 갖고, 여기서 n은 1 내지 2의 정수이고, 산소 중 하나는 아릴 고리의 5'-위치에 결합되고, 나머지는 아릴 고리의 4'-위치에 결합된다.]
일부 구현예에서, 비방사성 화합물은 화학식 III 내지 IX 중 어느 것의 구조를 갖는 화합물의 비방사성 대응물이다.
일부 구현예에서, 비방사성 치료 화합물은 하기 화합물 A이다:
[화합물 A]
Figure pct00014
표지된 화합물
일부 구현예에서, 표지된 화합물은 화학식 I의 표지된 화합물이고, 여기서 표지 전 화합물은 화학식 I의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 I의 표지된 화합물이다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 화학식 II 내지 IX 중 어느 하나의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, Hsp90에 결합하는 표지된 화합물은 표지된 천연 생성물 또는 그의 유도체이다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 표지된 겔다나마이신 또는 그의 유도체이다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 표지된 라디시콜 또는 그의 유도체이다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 표지된 가미트리닙 또는 그의 유도체이다.
Hsp90에 결합하고 표지될 수 있는 예시적인 비표지된 화합물은 당해 기술 분야에 널리 알려져 있으며, 문헌[Jhaveri and Modi, HSP90 inhibitors for cancer therapy and overcoming drug resistance, Adv Pharmacol . 2012; 65:471-517; 및 Taldone et al, Design, synthesis, and evaluation of small molecule Hsp90 probes, Bioorg Med Chem . 2011; 19(8):2603-14; 미국 특허 제8,178,687호 및 제8,324,240호; 미국 특허출원공개공보 US2012/0277257, US2012/0264770, US2012/0237508, US2013/0045983, US2005/0107343, US2008/0234314, 및 US2012/0046266; 및 PCT 특허출원공개공보 WO2008/115719, WO2008/118391, WO2004/097428, WO2006/098761, WO2006/123165, WO2007/134677, WO2008/093075, WO2007/104944, WO2009/097578, WO2008/118391, WO2007/134298 및 WO2006/117669]에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 다른 것들 중에서, 이 모든 화합물이 당해 기술 분야에 알려진 화학을 이용하여 표지될 수 있고, 본원에 기재된 제공된 방법에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 표지된 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다.
[화학식 II]
Figure pct00015
[식 중, Y'은 -CH2- 또는 S이다;
X4는 수소 또는 할로겐이다; 및 R은 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 탄소 함유 치환기로, 아미노 질소 상에서 선택적으로 치환되는 아미노 알킬 모이어티이고, 여기서 아미노 알킬 모이어티의 전체 탄소수는 1 내지 9이다.]
일부 구현예에서, 화학식 I의 표지된 화합물은 하기 화합물 A(PUH71)의 표지된 유사체이고:
[화합물 A]
Figure pct00016
여기서, 표지된 화합물은, 의료 영상 기술에 의해 검출 가능한 적어도 하나의 원자 또는 치환기를 갖는다.
일부 구현예에서, 표지된 화합물 A는 2'-요오드에서 표지된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물 A는 2'-요오드 위치에서 123I를 갖는다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물 A는 2'-요오드 위치에서 123I를 갖고, SPECT 영상화를 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물 A는 2'-요오드 위치에서 124I를 갖는다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물 A는 2'-요오드 위치에서 124I를 갖고, PET 영상화를 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물은, 수소 원자를 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 기로 치환하는 것을 통해 표지된다. 일부 구현예에서, 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물은, 화합물 내의 적어도 하나의 수소 원자를, 적어도 하나의 수소 원자보다 더 높은 신호 강도를 생성하는 적어도 하나의 기로 치환하는 것을 통해 표지된다. 일부 구현예에서, 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물은 방사성 표지된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 양전자 방출에 의해 붕괴되는 동위 원소를 포함한다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 124I, 11C, 15O, 13N, 및 18F로부터 선택되는 하나 이상의 동위 원소로 표지된다. 일부 구현예에서, 표지된 화합물은 124I로 표지된다. 일부 구현예에서, 124I로 표지된 화합물은 PET 영상화에 사용된다. 일부 구현예에서, 123I로 표지된 화합물은 SPECT 영상화에 사용된다. 일부 구현예예에서, 표지된 화합물은 전자 포획에 의해 붕괴되는 동위 원소를 포함한다. 일부 구현예예에서, 표지된 화합물은 123I 및 131I로부터 선택되는 동위 원소를 포함한다. 일부 구현예예에서, 표지된 화합물은 자기 공명 영상(MRI)에 적합한 하나 이상의 표지를 포함한다. 일부 구현예예에서, 표지된 화합물은 하나 이상의 19F를 포함한다. 일부 구현예예에서, 하나 이상의 19F로 표지된 화합물은 MRI를 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 표지는 형광단 모이어티이다. 일부 구현예에서, 표지는 나노미터 크기의 제제이다. 일부 구현예에서, 표지는 나노입자이다. 일부 구현예에서, 표지는 나노튜브다. 일부 구현예에서, 표지는 리포좀이다. 일부 구현예에서, 나노튜브 또는 리포좀은 향상된 신호를 생성하는 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 MRI제는 나노튜브, 나노입자 또는 리포좀에서 연결되거나 패키징된다. 일부 구현예에서, 1 나노미터 크기의 제제 또는 나노입자 또는 리포좀 마이셀이 표지되는 화합물의 하나보다 많은 분자를 표지하는 데 사용된다; 예를 들어, 표지되는 화합물의 하나보다 많은 분자는 단일 나노입자에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 표지는 화합물에 공유 결합으로 연결된다. 일부 구현예에서, 표지는 화합물에 비공유 결합으로 연결된다.
일부 구현예에서, 표지된 화합물은
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 억제제의 친화도, 선택성 또는 생체 내 분포(biodistribution) 프로파일을 변화시키지 않고 표지된다. 이러한 표지된 화합물은 예후 및/또는 진단 목적을 위한 프로브로서 유용하다. 하나의 구현예에서, 표지된 화합물은 HSP90 억제제 또는 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 구조를 갖는 화합물의 요오드 124 방사성 표지된 버전이다. 하나의 구현예에서, 표지된 화합물은 HSP90 억제제 또는 화학식 I 내지 IX 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물의 요오드 123 방사성 표지된 버전이다. 하나의 구현예에서, 표지된 화합물은 HSP90 억제제 또는 화학식 I 내지 IX 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물의 요오드 131 방사성 표지된 버전이다. 하나의 구현예에서, 표지된 화합물은 HSP90 억제제 또는 화학식 I 내지 IX 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물의 요오드 125 방사성 표지된 버전이다.
또 다른 구현예에서, 제공된 방법에서의 방사성 표지된 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00020
Figure pct00021
일부 구현예에서, 제공된 방법에서의 방사성 표지된 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00022
일부 구현예에서, 제공된 방법에서의 방사성 표지된 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00023
일부 구현예에서, 제공된 방법에서의 방사성 표지된 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00024
일부 구현예에서, 제공된 방법에서의 방사성 표지된 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
일부 구현예에서, 제공된 방법에서의 방사성 표지된 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00027
상기 구현예에서의 방사성 트레이서를 합성하는 방법은, 예를 들어 미국 특허 제7,834,181호, WO 2011/044394, WO 2008/005937 및 PCT 출원 PCT/US2012/032371에서 확인할 수 있고, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예
표지된 화합물을 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 널리 알려져 있고, 예를 들어 미국 특허 제7,834,181호가 있으나, 이에 제한되지 않고, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 적합한 영상화 기술, 예컨대 PET, SPECT 및 CT, 및 이와 다른 영상화 및/또는 진단 기술과의 조합이 또한 당해 기술 분야에 널리 알려져 있고 실시되고 있다.
124 I- PUH71( 124 I를 갖는 화합물 A)를 이용하는 예시적인 절차
X-선 컴퓨터 단층 촬영(CT)과 조합된 양전자 방출 단층 촬영(PET)이 최신 통합 PET-CT 스캐너(Discovery DSTETM, General Electric)를 이용하여 수행되었다. 트레이서-주입 전에, 하기 획득 파라미터를 이용하여, 감쇠 보정 및 해부학적 정합(coregistration)을 위한 CT 스캔이 수행되었다: 140 kVp; 85 mA; 1.75:1의 피치; 3.75 mm의 재구성 슬라이스 두께; 회전 당 0.8 s. CT 프로토콜은 방사선 노출을 최소화하면서, 트레이서-신호의 해부학적 위치 측정 및 감쇠 보정을 위해 설계되었다. 각각의 환자는 말초 정맥을 통해 2 분에 걸쳐 약 185 메가베크렐(MBq)[124I]-PU-H71을 받았다. PET 방출 스캔은 PET 베드(bed) 위치 당 7.5 분 동안, 허벅지 중간에서 시작해서 머리로 향하는 2차원 모드에서 획득되었다. PET 데이터는 표준 배열 부분 집합 기대 최대화 반복 알고리즘(standard ordered subset expected maximization iterative algorithm)을 이용하여 재구성되었다. 방출 데이터는 산란, 감쇠 및 붕괴에 대해 보정되었다. 임상적 FDG PET-CT 연구가 최신 PET-CT 스캐너의 상태를 이용한 표준 방법에 따라 수행되었다. [124I]-PU-H71 스캔이, 소용량 [124I]-PU-H71 PET-CT 연구 상의 트레이서 투여 후, 3 내지 4 시간, 20 내지 24 시간, 48 내지 72 시간, 및 선택적으로 약 168 시간에 수행되었다. 도 1 내지 도 2를 참고한다.
PU-PET 영상이, 100 Ml의 총 부피로 1 시간에 걸쳐 정맥 주사로 주입된, 비방사성 PUH71의 치료 투여량과 혼합된 트레이서에 대한 공동 투여 후 1.5, 4, 24 및 48 내지 72 시간 후에 촬영되었다. 환자는 수정된 지속적인 재평가 모델(modified continuous reassessment model)에 의해 결정된 증가되는 투여량 수준으로 PU-H71로 치료되었다. 각각의 환자는 각각의 21 일 주기의 1, 4, 8 및 11 일에 그 또는 그녀의 지정된 투여량으로 치료된다. PU-H71의 LCMSMS 수량화를 포함하는, 상관 관계 연구를 위해 치료 전 및 후의 조직 검사가 수집되었고, 후자는 그들의 PU-H71의 1 주기, 1일 투여의 24 시간 이내에 수득된 것이다. 도 3 내지 도 4를 참고한다.
[ 124 I]- PUH71의 합성
[124I]-PU-H71의 방사 화학 합성을 위한 일반적인 화학 반응도가 하기에 도시되어 있다. [124I]-NaI(약 50 μL)가 1 mL 리액티-바이알(reacti-vial)로 이동되었고, 20 μL의 메탄올 중에 용해된 트리메틸 주석 전구체(Me3Sn-PU-H71)(25 μg)가 이에 첨가되었다. 수득된 용액에, 15 μL의 새로 제조된 클로라민-T(아세트산 중 1.5 mg/mL)가 첨가되었고, 반응 혼합물이 50℃에서 5 분 동안 가열되었다. 바이알은 2 분 동안 냉각되었고, 수 중 10 μL의 메티오닌 메틸 에스테르(0.5 g/mL)가 첨가도었다. 최종적으로, 10 μL의 진한 HCl이 첨가되었고, 용액은 가끔 흔들어지면서 50℃에서 30 분 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, HPLC를 이용하여 정제되었다. 생성물은 수집되었고 용매는 회전 증발기를 이용하여 감압 하에서 제거되었다. 최종 생성물은 식염수(0.9%) 중 5% 에탄올로 제형화되었다. 5% 에탄올은 극미량의 트레이서가 플라스크의 벽에 부착되는 것을 방지하기 위해 사용되었다. 다음으로, 용액은 무균 통기공이 장착된 발열 인자가 없는 바이알로 0.22 μm 필터를 통해 통과하였다. 최종 제형물의 일부가 취출되어 질 조절 분석을 위해 사용되었다.
Figure pct00028

Claims (75)

  1. 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법:
    (a) Hsp90에 결합하는 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계; 및
    (b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
  2. 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 방법:
    (a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계; 및
    (b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 (b)에서 수득된 영상을 분석함으로써, 조직 내의 염증 및/또는 감염의 존재를 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물은 하기 화학식 I의 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00029

    [식 중, 각각의 Y는 독립적으로 CH 또는 N이다;
    R은 수소, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, C1 내지 C10 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시알킬기, 또는 연결기(linker)를 통해 N9에 연결된 표적화 모이어티이다;
    X4는 수소 또는 할로겐이다;
    X3은 CH2, CF2, S, SO, SO2, O, NH, 또는 NR2이고, 여기서 R2는 알킬이다;
    X2는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 하이드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, C(O)O-알킬, NH2, OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C(S)R, NHSO2X5, 또는 C(O)R이고, 여기서 X5는 F, NH2, 알킬, 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬, 또는 O-알킬이다; 및
    X1은 아릴기 상의 4' 및 5' 위치에 배치된, 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 X1은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 하이드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, COO-알킬, NH2OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C(S)R, NHSO2X5, 또는 C(O)R로부터 선택되고, 여기서 X5는 F, NH2, 알킬, 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬, 또는 O-알킬, C1 내지 C6 알킬 또는 알콕시이고, 또는 여기서 X1은 화학식 -O-(CH2)n-O-를 갖고, 여기서 n은 1 내지 2의 정수이고, 산소 중 하나는 아릴 고리의 5'-위치에 결합되고, 나머지는 아릴 고리의 4'-위치에 결합된다;
    여기서, 각각의 수소는 선택적으로 및 독립적으로 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 기로 치환되고, 그리고/또는 화합물 내의 적어도 하나의 원자는 선택적으로 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 동위 원소가 풍부하다.]
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 화합물 내의 적어도 하나의 수소 원자를, 적어도 하나의 수소 원자보다 더 높은 신호 강도를 생성하는 적어도 하나의 기로 치환하는 것을 통해 표지되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물 내의 적어도 하나의 원자는 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 동위 원소가 풍부한, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 Hsp90의 하나 이상의 동형 단백질(isoform)에 결합하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 Hsp90의 스트레스-특이적 형태에 결합하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 Hsp90의 하우스키핑(housekeeping) 형태에 비해 Hsp90의 스트레스-특이적 형태에 선택적으로 결합하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    Hsp90의 하우스키핑 형태에 대한 스트레스-특이적 Hsp90 결합 비율이 1.5 이상인 것은, 염증/감염 대상이 Hsp90 억제 치료에 취약할 것이라는 것을 나타내는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 약 1 mM 미만, 약 100 μM, 약 10 μM 또는 약 1 μM의 KD를 갖는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 Hsp90을 억제하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    표지된 화합물이 약 1 mM 미만, 약 100 μM, 약 10 μM, 또는 약 1 μM의 IC50을 갖는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    영상화 과정이 단층 촬영을 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    영상화 과정이 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    PET가 또 다른 영상 기술과 조합되는, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    PET가 X-선 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 조합되는, 방법.
  18. 제14항에 있어서,
    영상화 과정이 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    심전도 검사(ECG) 데이터를 수집하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    ECG 데이터가 영상화 과정 전에, 영상화 과정과 동시에, 및/또는 영상화 과정 후에 수집되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    영상화 과정 동안에 ECG 데이터를 수집하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    영상화의 단계가 다수의 양식(modality)에 의한 영상화를 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계가 대상의 폐로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계가 대상의 결장으로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계가 대상의 피부로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계가 대상의 대식 세포로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계가 대상의 지질로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상에서 표지된 화합물을 검출하는 단계가 대상의 심장 조직으로부터의 신호 강도를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증 및/또는 감염이 Hsp90에 연관되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증 및/또는 감염이 스트레스-특이적 Hsp90에 연관되는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이, 비방사성 치료 화합물의 투여 전, 투여 동안, 또는 투여 후에 투여되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 적어도 약 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96, 또는 100.3 시간의 물리적 반감기를 갖는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    영상화가, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서의 Hsp90의 치료 화합물로의 접근 가능성을 측정하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    영상화가 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직 내의 표지된 및/또는 비표지된 치료 화합물의 농도를 측정하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    영상화가 방사성 트레이서(radiotracer) 양의 표지된 화합물의 사용에 의해 비표지된 치료 화합물의 농도를 측정하는, 방법.
  36. 제34항에 있어서,
    영상화가 치료 유효량으로 투여된 표지된 화합물에 대한 방사성의 조직 농도를 측정하는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    영상화가 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직 내의 치료 화합물에 의해 Hsp90의 보유 또는 포화를 측정하거나, 또는 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직에서 표지된 화합물을 배치하는 치료 화합물의 능력을 측정하는, 방법.
  38. 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직의 치료, 또는 염증 및/또는 감염으로부터의 조직의 예방 방법:
    (a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계, 및
    (b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 조직을 영상화하는 단계.
  39. 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직의 치료, 또는 염증 및/또는 감염으로부터의 조직의 예방 방법.
  40. 화학식 X의 비방사성 치료 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직의 치료, 또는 염증 및/또는 감염으로부터의 조직의 예방 방법.
  41. 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료의 효과를 모니터링하는 것을 필요로 하는 대상에서 염증 및/또는 감염 치료의 효과를 모니터링하는 방법:
    (a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을, 염증 및/또는 감염 치료가 예정되어 있거나, 현재 염증 및/또는 감염 치료를 받고 있거나, 또는 염증 및/또는 감염 치료를 완료했거나 중단한 대상에 투여하는 단계;
    (b) 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계; 및
    (c) 대상에게 염증 및/또는 감염 치료에서의 적절한 회피, 지속, 변경, 또는 종료를 추천하는 단계.
  42. 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료 요법을 모니터링하는 방법:
    (a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을, 염증 및/또는 감염 치료 요법 하의 대상에 투여하는 단계;
    (b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
    (c) 단계 (b)로부터의 영상을 분석하는 단계; 및
    (d) 염증 및/또는 감염 치료 요법을 유지, 변경 또는 중단하는 단계.
  43. 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료를 위한 대상을 선택하는 방법:
    (a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계;
    (b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
    (c) 단계 (b)로부터의 영상을 분석하는 단계; 및
    (d) 치료를 위한 대상을 포함시키거나 제외시키는 단계.
  44. 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료를 위한 대상을 선택하는 방법:
    (a) 스트레스-특이적 Hsp90에 결합하는 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계; 및
    (b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계.
    [여기서, 표지된 화합물의 증가된 흡수율은, 대상이 치료로부터 이득을 볼 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다.]
  45. 제44항에 있어서,
    치료가 Hsp90에 결합하는 화합물의 사용을 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    치료가 스트레스-특이적 Hsp90에 결합하는 화합물의 사용을 포함하는, 방법.
  47. 제38항, 제39항 및 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 표지된 화합물의 비표지된 대응물의 사용을 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    비표지된 대응물이 화학식 X인, 방법.
  49. 제47항에 있어서,
    비표지된 대응물이 하기 화합물 A인, 방법:
    [화합물 A]
    Figure pct00030
  50. 제40항 또는 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    방법이 염증 또는 감염의 표준 치료법(standard of care) 치료를 추가로 포함하는, 방법.
  51. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    방법이 항염증제, 항히스타민, 면역 억제제, 항바이러스제, 항진균제, 항균제, 항기생충제, 또는 이들의 조합의 공동 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  52. 하기를 포함하는, 염증 및/또는 감염 치료용 약의 투여량을 결정하는 방법:
    (a) 화학식 I 내지 IX 중 어느 것의 표지된 화합물을 대상에 투여하는 단계;
    (b) 대상에서 표지된 화합물을 검출함으로써 염증 및/또는 감염에 의해 영향받은 조직을 영상화하는 단계;
    (c) 단계 (b)로부터의 영상을 분석하는 단계; 및
    (d) 약의 적정량을 대상에 투여하는 단계.
  53. 제52항에 있어서,
    Hsp90에 결합하는 화합물의 비방사성 치료량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서,
    단계 (c)에서의 영상을 분석하는 단계가, 표지된 화합물만을 투여했을 때 수득된 영상과의 비교로 수행되는, 방법.
  55. 제52항 또는 제53항에 있어서,
    표지된 화합물이, 비방사성 치료 화합물의 투여 전, 투여 동안, 또는 투여 후에 투여되는, 방법.
  56. 제52항에 있어서,
    약이 Hsp90에 결합하는 치료 화합물인, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 하기 구조를 갖는 표지된 화합물인, 방법.
    [화학식 II]
    Figure pct00031

    [식 중, Y'은 -CH2- 또는 S이다;
    X4는 수소 또는 할로겐이다; 및 R은 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 탄소 함유 치환기로, 아미노 질소 상에서 선택적으로 치환되는 아미노 알킬 모이어티이고, 여기서 아미노 알킬 모이어티의 전체 탄소수는 1 내지 9이다.]
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 하기 표지된 화합물 A인, 방법:
    [화합물 A]
    Figure pct00032
  59. 제58항에 있어서,
    화합물 A가 2'-요오드에서 표지되는, 방법.
  60. 제58항에 있어서,
    화합물 A가, 수소 원자를 의료 영상 기술에 의해 검출될 수 있는 기로 치환하는 것을 통해 표지되는, 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 방사성 표지되는, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 양전자 방출에 의해 붕괴되는 동위 원소를 포함하는, 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 124I, 11C, 15O, 13N, 및 18F로부터 선택되는 동위 원소를 포함하는, 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 124I를 포함하는, 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 전자 포획에 의해 붕괴되는 동위 원소를 포함하는, 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 123I 및 131I로부터 선택되는 동위 원소를 포함하는, 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 하나 이상의 19F를 포함하는, 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이, MRI용 조영제를 함유하는 나노튜브를 포함하는, 방법.
  69. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    표지된 화합물이 하기로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00033
  70. 제31항에 있어서,
    비방사성 치료 화합물이 하기 화학식 X의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖거나:
    [화학식 X]
    Figure pct00034

    [식 중,
    각각의 Y는 독립적으로 CH 또는 N이다;
    R은 수소, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1 내지 C10 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시알킬기, 또는 연결기를 통해 N9에 연결된 표적화 모이어티이다;
    X4는 수소 또는 할로겐이다;
    X3은 CH2, CF2, S, SO, SO2, O, NH, 또는 NR2이고, 여기서 R2는 알킬이다;
    X2는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 하이드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, C(O)O-알킬, NH2, OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C(S)R, NHSO2X5, 또는 C(O)R이고, 여기서 X5는 F, NH2, 알킬, 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬, 또는 O-알킬이다; 및
    X1은 아릴기 상의 4' 및 5' 위치에 배치된, 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 X1은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 하이드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, COO-알킬, NH2OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C(S)R, NHSO2X5, 또는 C(O)R이고, 여기서 X5는 F, NH2, 알킬, 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬, 또는 O-알킬, C1 내지 C6 알킬 또는 알콕시이고, 또는 여기서 X1은 화학식 -O-(CH2)n-O-를 갖고, 여기서 n은 1 내지 2의 정수이고, 산소 중 하나는 아릴 고리의 5'-위치에 결합되고, 나머지는 아릴 고리의 4'-위치에 결합된다.]
    또는 비방사성 치료 화합물이 화학식 III 내지 IX 중 어느 것의 구조를 갖는 화합물의 비방사성 대응물인, 방법.
  71. 제70항에 있어서,
    비방사성 치료 화합물이 하기인, 방법:
    Figure pct00035
    .
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    영상화는 비침습성인, 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    기준에 비해 비정상적인 신호를 식별하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 비정상적인 신호는 조직 내의 염증 및/또는 감염을 나타내는, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    기준에 비해 감소된 신호를 식별하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 감소된 신호는 조직 내의 염증 및/또는 감염의 개선을 나타내는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 암 환자인, 방법.
KR1020177010291A 2014-09-17 2015-09-17 Ｈｓｐ90-표적화된 염증 및 감염 영상화 및 치료 Ceased KR20170052687A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462051590P 2014-09-17 2014-09-17
US62/051,590 2014-09-17
PCT/US2015/050753 WO2016044629A1 (en) 2014-09-17 2015-09-17 Hsp90-targeted inflammation and infection imaging and therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170052687A true KR20170052687A (ko) 2017-05-12

Family

ID=55533863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177010291A Ceased KR20170052687A (ko) 2014-09-17 2015-09-17 Ｈｓｐ90-표적화된 염증 및 감염 영상화 및 치료

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10617772B2 (ko)
EP (1) EP3194975A4 (ko)
JP (1) JP6835709B2 (ko)
KR (1) KR20170052687A (ko)
CN (2) CN113521314A (ko)
AU (2) AU2015317632B2 (ko)
BR (1) BR112017005313A2 (ko)
CA (1) CA2961499A1 (ko)
EA (1) EA201790444A1 (ko)
MA (1) MA40535A (ko)
MX (1) MX387627B (ko)
WO (1) WO2016044629A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2729806T3 (en) 2011-07-08 2017-05-15 Sloan-Kettering Inst For Cancer Res APPLICATIONS OF MARKED HSP90 INHIBITORS
MX2016008418A (es) 2013-12-23 2017-01-11 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Metodos y reactivos para el radiomarcaje.
CN113521314A (zh) * 2014-09-17 2021-10-22 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 Hsp90-靶向炎症和感染成像及治疗
US11857352B2 (en) 2016-09-06 2024-01-02 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection
ES2747768T3 (es) 2017-03-20 2020-03-11 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR)
ES2989438T3 (es) 2018-09-19 2024-11-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Activación de la piruvato cinasa R
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
US20220378756A1 (en) 2019-09-19 2022-12-01 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
WO2022162604A1 (ko) * 2021-01-28 2022-08-04 (주)아이엠디팜 카모스타트 및 니클로사마이드를 포함하는 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1437145A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-14 Schering AG Enhanced scintigraphic imaging agents for imaging of infection and inflammation
US20070031815A1 (en) 2003-05-01 2007-02-08 University Of Liverpool Screening method for identifying hsp90 modulators
KR20060070572A (ko) 2003-09-18 2006-06-23 콘포마 세러퓨틱스 코포레이션 Ｈｓｐ90-저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물
US9403828B2 (en) * 2005-02-01 2016-08-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
US7834181B2 (en) * 2005-02-01 2010-11-16 Slaon-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
EP1863769A4 (en) 2005-03-11 2009-03-18 Univ Colorado HSP90 INHIBITORS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR APPLICATIONS
JP2008540395A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 ファイザー・インク アミドレソルシノール化合物
EP2049497A2 (en) 2005-05-19 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pyrimidine derivatives as hsp90 inhibitors
WO2006130469A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Oregon Health & Science University Stimulation of neurite outgrowth by small molecules
EA200801968A1 (ru) 2006-03-11 2009-02-27 Вернэлис (Р&Д) Лтд. Пирролопиримидиновые производные, используемые в качестве ингибиторов hsp90
WO2007134298A2 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Myriad Genetics, Inc. Therapeutic compounds and their use in cancer
DE102006023336A1 (de) 2006-05-18 2007-11-22 Merck Patent Gmbh 1,5-Diphenyl-pyrazole II
US10336757B2 (en) * 2006-06-30 2019-07-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of HSP90
MX2009008084A (es) 2007-02-01 2009-10-12 Astrazeneca Ab Derivados de 5,6,7,8-tetrahidropteridina como inhibidores de hsp90.
JP5401329B2 (ja) 2007-03-20 2014-01-29 キュリス，インコーポレイテッド Ｈｓｐ９０インヒビターとしての縮合アミノピリジン
AU2008232354B9 (en) 2007-03-27 2012-07-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazinone and diazinone derivatives useful as Hsp90 inhibitors
ES2475206T3 (es) 2008-02-01 2014-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivados de oxima como inhibidores de HSP90
FR2932484B1 (fr) 2008-06-16 2010-06-18 Sanofi Aventis Nouveaux derives de pyrroloindole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
BRPI0924107A2 (pt) 2008-11-28 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de hsp90 para tratamento terapêutico
WO2010121963A1 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Resorcinol derivatives as hsp90 inhibitors
KR101906146B1 (ko) 2009-08-17 2018-10-10 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 열 충격 단백질 결합 화합물, 조성물, 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
WO2011044394A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purine derivatives useful as hsp90 inhibitors
WO2011060253A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Myrexis, Inc. Methods of treating diseases, pharmaceutical compositions, and pharmaceutical dosage forms
US20110201587A1 (en) 2010-02-16 2011-08-18 Bio Holding, Inc. Hsp90 inhibitors and methods of use
US8669248B1 (en) * 2010-09-30 2014-03-11 John Montana Adenine inhibitors of HSP90
WO2012138894A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hsp90 inhibitors
ES2647889T3 (es) 2011-04-05 2017-12-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Inhibidores de la Hsp90
WO2012139010A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 University Of Kansas Grp94 inhibitors
CN103998935B (zh) 2011-04-28 2018-10-16 索隆-基特林癌症研究协会 Hsp90组合疗法
DK2729806T3 (en) 2011-07-08 2017-05-15 Sloan-Kettering Inst For Cancer Res APPLICATIONS OF MARKED HSP90 INHIBITORS
CN102319240A (zh) * 2011-07-19 2012-01-18 厦门大学 去乙酰真菌环氧乙酯作为Hsp90抑制剂的应用
EP2879675B1 (en) * 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
US10201623B2 (en) * 2013-03-15 2019-02-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
JP6539275B2 (ja) 2013-08-16 2019-07-03 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 選択的ｇｒｐ９４阻害剤およびその使用
MX2016008418A (es) * 2013-12-23 2017-01-11 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Metodos y reactivos para el radiomarcaje.
WO2015143004A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
CN113521314A (zh) * 2014-09-17 2021-10-22 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 Hsp90-靶向炎症和感染成像及治疗

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015317632A1 (en) 2017-04-13
CN113521314A (zh) 2021-10-22
JP6835709B2 (ja) 2021-02-24
CA2961499A1 (en) 2016-03-24
WO2016044629A1 (en) 2016-03-24
US20210308285A1 (en) 2021-10-07
BR112017005313A2 (pt) 2017-12-05
EP3194975A1 (en) 2017-07-26
US10617772B2 (en) 2020-04-14
CN107110869A (zh) 2017-08-29
AU2015317632B2 (en) 2022-01-13
US20170304470A1 (en) 2017-10-26
AU2022202337A1 (en) 2022-04-28
EA201790444A1 (ru) 2017-08-31
CN107110869B (zh) 2021-08-10
US11065350B2 (en) 2021-07-20
MX2017003513A (es) 2017-07-28
JP2017530961A (ja) 2017-10-19
MX387627B (es) 2025-03-18
EP3194975A4 (en) 2018-05-02
MA40535A (fr) 2016-03-24
US20200237934A1 (en) 2020-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170052687A (ko) Ｈｓｐ90-표적화된 염증 및 감염 영상화 및 치료
JP7810746B2 (ja) 炎症性状態および癌性状態を治療するための、クロロキン化合物およびクレミゾール化合物の使用
JP6685269B2 (ja) 造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置
EP3992183A1 (en) Method for treating idiopathic pulmonary fibrosis
EP2634177B1 (en) Tau imaging probe
TWI694069B (zh) 治療精神分裂症之醫藥調配物
EP3665701A1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions thereof for use in the treatment of fibrotic diseases
CN118946371A (zh) 靶向psma的放射性药物和检查点抑制剂的组合疗法
WO2015165964A1 (en) Treatment and prevention of alzheimer's disease (ad)
HK40061464A (en) Hsp90-targeted inflammation and infection imaging and therapy
WO2015165968A1 (en) Treatment and prevention of alzheimer's disease (ad)
CN105579458A (zh) 在正电子发射断层摄影术(pet)扫描中使用利福昔明的方法
TW202304883A (zh) 用於治療惡性實體腫瘤之吡唑基嘧啶
Xie et al. A mGluR1-targeted radiotheranostic strategy visualizes lesions and potentiates antitumor efficacy in melanoma and pancreatic cancer
US20260001833A1 (en) Compounds, compositions, and methods for reducing production of trimethylamine
KR101579496B1 (ko) ｍＧlｕＲ5의 표식용 방사성 조성물
RU2772693C1 (ru) Твердые дисперсии и фармацевтические композиции, включающие замещенный индан, и способы их приготовления и применения
ES2354151T3 (es) Antagonistas del receptor de neuroquinina-1 radiomarcados.
JP2026514040A (ja) Ｐｓｍａを標的とする放射性医薬品及びｄｎａ損傷応答阻害剤の併用療法
HK40064686A (en) Method for treating idiopathic pulmonary fibrosis
TW202140460A (zh) 吡唑基嘧啶及其用途
TW201639840A (zh) 放射性碘標記吡啶并［１，２－ａ］苯并咪唑衍生物化合物
HK1240579A1 (en) Radioactive iodine labeled pyrido[1,2-a]benzoimidazole derivative compound
HK1188997B (en) Tau imaging probe

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20170414

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20200917

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20211120

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20220926

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20211120

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I