KR20170052702A

KR20170052702A - Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형

Info

Publication number: KR20170052702A
Application number: KR1020177011913A
Authority: KR
Inventors: 아드리안 세인트. 클레어 브라운; 피터 램; 윌리엄 피. 갤러거
Original assignee: 엑셀리시스, 인코포레이티드
Priority date: 2009-01-16
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2017-05-12
Also published as: WO2010083414A8; JP2018154633A; US20170275251A1; EA038195B1; KR20240011244A; MX2022014444A; HRP20130458T1; JP2021191756A; US20180002289A1; KR20120013301A; BRPI1006812A8; JP2012515220A; NZ594594A; MX350898B; TWI577664B; US20220033357A1; KR101733773B1; CN106083714A; NZ618004A; ES2402524T3

Abstract

본 개시는 (L)-말산염, (D)-말산염, (D,L)-말산염을 포함하는 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 이들의 혼합물과 말산염의 결정형 및 비결정형에 관한 것이다. 또한 본 개시는 한 가지 이상의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염으로 구성된 약제학적 조성물과 한 가지 이상의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염을 투여하는 것으로 구성된 항암 치료법에 관한 것이다.

Description

Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-Ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 {MALATE SALT OF N-(4-｛[6,7-BIS(METHYLOXY)QUINOLIN-4-YL]OXY｝PHENYL)-N'-(4-FLUOROPHENYL)CYCLOPROPANE-1,1-DICARBOXAMIDE, AND CRYSTALLINE FORMS THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCER}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 참고로 여기 첨부한 2009년 1월 16일 신청된 미국 임시 출원 61/145,421의 우선권을 주장한다.

기술 분야

본 개시는 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염의 결정형과 비결정형에 관한 것이다. N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염에는 (1) (L)-말산염, (2) (D)-말산염, (3) (D,L)-말산염 및 (4) 이들의 혼합물이 포함된다. 또한 본 개시는 한 가지 이상의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염으로 구성된 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한 본 개시는 한 가지 이상의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염의 결정형 또는 비결정형으로 구성된 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한 본 개시는 한 가지 이상의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 투여로 구성된 항암 치료법에 관한 것이다.

또한 본 개시는 한 가지 이상의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염의 결정형 또는 비결정형 투여로 구성된 항암 치료법에 관한 것이다.

발명의 배경이 되는 기술

전통적으로 항암 치료의 극적인 향상은 새로운 기전을 통해 작용하는 치료제의 개발과 연관되었다. 항암 치료에 이용할 수 있는 한 가지 작용 기전은 단백질 키나아제 활성을 조절하는 것인데, 이는 종양 세포의 많은 특성이 단백질 키나아제 활성화를 통한 신호 전달에 의해 나타나기 때문이다. 단백질 키나아제 신호 전달은 뇌종양 세포의 성장 및 증식뿐만 아니라 예를 들어, 특히 갑상선, 위, 두경부, 폐, 유방, 전립선 및 결장직장암과 연관되어 있다.

단백질 키나아제는 수용체형과 비수용체형으로 분류할 수 있다. 수용체형 티로신 키나아제는 다양한 생물학적 활성을 지닌 수많은 막횡단 수용체로 이루어진다. 수용체형 티로신 키나아제에 관한 자세한 논의는 Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994를 참고한다. 단백질 키나아제와 그 리간드는 다양한 세포 활동에 결정적인 역할을 수행하므로 단백질 키나아제 효소 활성이 제대로 조절되지 않는 경우, 암과 연관된 비조절성 세포 성장 등 세포 특성의 변화가 일어날 수 있다. 키나아제 신호 전달의 변화는 종양학적 적응증 외에도 면역 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환 및 퇴행성 질환 등 기타 많은 질병과 연관되어 있다. 따라서, 단백질 키나아제는 소분자 약물 개발 분야의 매력적인 표적이다. 항혈관신생 및 항증식 활성 관련 소분자 조절에 있어 특히 매력적인 표적은 수용체형 티로신 키나아제 Ret, c-Met 및 VEGFR2이다.

키나아제 c-Met는 Met, Ron 및 Sea를 포함하는 이형이합체(heterodimeric) 수용체형 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinases, RTK) 아족(subfamily)의 원형이다. c-Met의 내인성 리간드는 강력한 혈관신생 유도체인 간세포성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)이다. HGF가 c-Met에 결합하면 자가인산화를 통한 수용체 활성화를 유도하여 수용체 의존성 신호 전달이 증가하고 이에 따라 세포 성장 및 침습이 촉진된다. 항-HGF 항체 또는 HGF 길항제는 생체내 종양 전이를 억제시킨다는 사실이 입증된 바 있다(참고: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59). 유방암, 대장암, 신장암, 폐암, 편평 세포암, 골수구성 백혈병, 혈관종, 흑색종, 성상세포종(교모세포종, 거대세포 교모세포종, 교육종 및 희소돌기 아교세포 부위를 포함한 교모세포종 포함) 등 매우 다양한 유형의 종양에서 c-Met, VEGFR2 및/또는 Ret의 과발현이 입증된 바 있다.

Ret 단백은 티로신 키나아제 활성을 지닌 막통과 수용체이다. Ret는 대부분의 가족성 갑상선 수질암에서 돌연변이가 일어난다. 이러한 돌연변이는 Ret의 키나아제 기능을 활성화하며 이를 발암유전자 산물로 전환시킨다.

EGF, VEGF 및 에프린(ephrin) 신호 전달을 억제하면 종양 성장과 생존에 필요한 두 가지 핵심 세포 기전인 세포 증식과 혈관 신생이 방지된다(Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). 키나아제 KDR(kinase insert domain receptor tyrosine kinase) 및 flt-4 (fms-like tyrosine kinase-4)는 모두 혈관내피 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 수용체이다. EGF, VEGF 및 에프린(ephrin) 신호 전달을 억제하면 종양 성장과 생존에 필요한 두 가지 핵심 세포 기전인 세포 증식과 혈관 신생이 방지된다(Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). EGF 및 VEGF 수용체는 소분자 억제의 바람직한 표적이다.

따라서, 특히 상기 Ret, c-Met 및 VEGFR2를 비롯하여 키나아제 신호 전달을 특이적으로 억제, 조절 및/또는 변조하는 소분자 화합물은 비정상적 세포 증식 및 혈관신생 관련 병적 상태를 치료 또는 예방하는 수단으로 특히 바람직하다. 그러한 소분자 중 하나가 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드로 그 화학적 구조는 다음과 같다.

WO 2005/030140에서는 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드(예시 12, 37, 38 및 48)의 생성을 기술하는 한편, 키나아제 신호 전달을 억제, 조절 및/또는 변조하는 이 분자의 치료적 활성을 밝힌다(분석법, 표 4, 기재항목 289). 예시 48은 WO 2005/030140의 [0353]항이다.

치료 유효성 외에도 본 약물 개발자는 약물의 가공, 제조, 보관 안정성 및/또는 유용성과 관련, 적합한 특성을 지닌 형태의 치료제를 제공하고자 노력했다. 따라서, 약물 개발 과정에서 이러한 바람직한 특성의 일부 또는 전부를 지닌 형태를 발견하는 것이 필수적이다.

출원인은 암 등 증식성 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물로 사용하기에 적합한 특성을 지닌 약물 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 염 형태를 발견했다. 본발명의 새로운 염 형태는 결정형 및 비결정형으로 존재한다.

요약

본 개시는 여기 기술된 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염, 여기 기술된 그 약제학적 조성물 및 여기 기술된 그 사용에 관한 것이다.

또 다른 측면은 여기 기술된 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염의 결정형 및 비결정형, 여기 기술된 그 약제학적 조성물 및 여기 기술된 그 사용에 관한 것이다.

도 1은 25℃에서 결정형 화합물(I), 제형 N-1의 실험적 XRPD 패턴을 도시한 도이다.
도 2는 결정형 화합물 (I), 제형 N-1의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 3은 결정형 화합물 (I), 제형 N-1의 고체 ¹⁵N NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 4는 결정형 화합물 (I), 제형 N-1의 고체 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 5는 결정형 화합물 (I), 제형 N-1의 열 무게측정 분석(thermal gravimetric analysis, TGA)을 도시한 도이다.
도 6은 결정형 화합물 (I), 제형 N-1의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC)를 도시한 도이다.
도 7은 결정형 화합물 (I), 제형 N-1의 흡습/탈습성(moisture sorption)을 도시한 도이다.
도 8은 25℃에서 결정형 화합물 (I), 제형 N-2의 실험적 XRPD 패턴을 도시한 도이다.
도 9는 결정형 화합물 (I), 제형 N-2의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 10은 결정형 화합물 (I), 제형 N-2의 고체 ¹⁵N NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 11은 결정형 화합물 (I), 제형 N-2의 고체 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 12는 결정형 화합물 (I), 제형 N-2의 열 무게측정 분석(thermal gravimetric analysis, TGA)을 도시한 도이다.
도 13은 결정형 화합물 (I), 제형 N-2의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC)를 도시한 도이다.
도 14는 결정형 화합물 (I), 제형 N-2의 흡습/탈습성(moisture sorption)을 도시한 도이다.
도 15는 실온에서 결정형 화합물 (III), 제형 N-1의 실험적 XRPD 패턴을 도시한 도이다.
도 16은 결정형 화합물 (III), 제형 N-1의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 17은 결정형 화합물 (III), 제형 N-1의 고체 ¹⁵N NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 18은 결정형 화합물 (III), 제형 N-1의 고체 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 19는 결정형 화합물 (III), 제형 N-1의 열 무게측정 분석(thermal gravimetric analysis, TGA)을 도시한 도이다.
도 20은 결정형 화합물 (III), 제형 N-1의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC)를 도시한 도이다.
도 21은 결정형 화합물 (III), 제형 N-1의 흡습/탈습성(moisture sorption)을 도시한 도이다.
도 22는 실온에서 비결정형 화합물 (I)의 XRPD 패턴을 도시한 도이다.
도 23은 비결정형 화합물 (I)의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 24는 비결정형 화합물 (I)의 고체 ¹⁵N NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 25는 비결정형 화합물 (I)의 고체 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 도시한 도이다.
도 26은 비결정형 화합물 (I)의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC)를 도시한 도이다.
도 27은 비결정형 화합물 (I)의 흡습/탈습성(moisture sorption)을 도시한 도이다.

발명의 상세한 설명

본 개시는 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 물리화학적 특성을 향상시켜, 본 화합물을 약물 개발에 적합하도록 만드는 방법에 관한 것이다. 본 문서에서는 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염을 설명한다. 또한 이 염들의 새로운 고체 상태 제형도 설명한다. 여기 설명한 말산염 및 그 결정형과 비결정형은 각각 본 개시의 독립된 측면을 나타낸다. 여기서는 말산염 및 그 고체 상태를 설명했지만 본 개시는 또한 설명된 염 및 그 고체 상태를 함유한 새로운 조성물에 관한 것이기도 하다. 설명된 염 및 그 고체 상태를 함유한 새로운 치료적 조성물은 물론 그 치료적 사용 또한 본 개시의 독립된 측면을 나타낸다. 설명된 염 및 그 고체 상태의 특성을 밝히기 위한 기법들을 아래 예시에서 기술했다. 여기 설명된 염 및 그 고체 상태의 특성을 밝히기 위해 이러한 기법들을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한 여기 설명된 염 및 그 고체 상태의 특성을 밝히기 위해 설명된 도면을 참고할 수 있다.

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드는 약 5.2 nM(나노몰농도)의 효소 Ret IC₅₀치와 약 1.3 nM(나노몰농도)의 효소 c-Met IC₅₀치를 갖는다. 이 c-Met 활성도를 측정하는 데 사용된 분석법을 WO2005 030140의 [0458]항에 기술했다.

RET의 생화학적 활성은 WO2005 030140에 기술된 대로 루시퍼레이스 결합 화학발광 키나아제 분석법(Luciferase-Coupled Chemiluminescent Kinase assay, LCCA)을 이용하여 평가했다. 키나아제 활성은 키나아제 반응 후 남은 ATP의 퍼센트로 측정했다. 남은 ATP는 루시퍼레이스-루시페린 결합 화학발광법으로 검출했다. 구체적으로 시험 화합물인 2μM ATP, 1μM poly-EY 및 15nM RET (N-말단에 (His)6 표지가 있는 바큘로바이러스 시스템 발현 인간 RET 키나아제 영역 M700-D1042)를 20uL의 분석 완충액(20mM Tris-HCL pH 7.5, 10mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT, 3mM MnCl2)에 혼합함으로써 반응을 일으켰다. 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 배양한 후 20uL의 루시퍼레이스-루시페린 혼합물을 가하여 Wallac Victor² 판독 장치를 사용하여 화학발광 신호를 판독했다. 루시퍼레이스-루시페린 혼합물은 50 mM의 HEPES(pH 7.8), 8.5ug/mL의 옥살산(pH 7.8), 5 mM의 DTT, 0.4% Triton X-100, 0.25 mg/mL의 코엔자임 A, 63 μM의 AMP, 28 μg/mL의 루시페린 및 40,000 광유닛/mL의 루시퍼레이스로 구성되었다.

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염

본 개시는 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염에 관한 것이다. 본 말산염들은N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드와 말산을 혼합하며 1:1 비율로 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염을 형성한 것이다.

말산의 구조는 다음과 같다.

키랄성 탄소 때문에 말산은 두 가지 거울상체, 즉, (L)-말산과 (D)-말산이 존재한다.

(L)-말산의 구조는 다음과 같다.

문헌상 (L)-말산을 가리키는 이름은 다양하다. 이는 하이드록시 (2S)- (9CI) 부탄디산[butanedioic acid, hydroxy-, (2S)- (9CI)], 하이드록시 (S)-부탄디산[butanedioic acid, hydroxy-, (S)-], L- (8CI) 말산[malic acid, L- (8CI)], l- (3CI) 말산[malic acid, l- (3CI)], (-)-(S)-말산[(-)-(S)-malic acid], (-)-하이드록시숙신산[(-)-Hydroxysuccinic acid], (-)-(L)-말산[(-)-(L)-malic acid], (-)-말산[(-)-malic acid], (2S)-2-하이드록시부탄디산[(2S)-2-hydroxybutanedioic acid], (2S)-2-하이드록시숙신신산[(2S)-2-hydroxysuccinic acid], (S)-말산[(S)-malic acid], 사과산(apple acid), L-(-)-말산[L-(-)-malic acid], (L)-말산[(L)-malic acid], NSC 9232, S-(-)-말산[S-(-)-malic acid] 및 S-2-하이드록시부탄디산(S-2-hydroxybutanedioic acid) 등이다.

(D)-말산의 구조는 다음과 같다.

문헌상 (D)-말산을 가리키는 이름은 다양하다. 이는 2-하이드록시 (2R)-부탄디산[butanedioic acid, 2-hydroxy-, (2R)-], 하이드록시 (2R)- (9CI) 부탄디산[butanedioic acid, hydroxy-, (2R)- (9CI)], 하이드록시 (R)-부탄디산[butanedioic acid, hydroxy-, (R)-], (+)-말산[(+)-malic acid], (2R)-2-하이드록시부탄디산[(2R)-2-hydroxybutanedioic acid], (2R)-말산[(2R)-malic acid], (R)-(+)-말산[(R)-(+)-malic acid], (R)-말산[(R)-malic acid], D-(+)-2-하이드록시숙신산[D-(+)-2-hydroxysuccinic acid], D-(+)-말산[D-(+)-malic acid] 및 D-말산(D-malic acid) 등이다.

위에서 논의한 대로 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 구조는 다음과 같다.

이 물질의 화학적 구조 내에는 키랄 탄소가 없다. N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드에는 널리 알려진 다양한 명칭이 있으며 여기에는 1,1-사이클로프로판디카르복사미드, N'-[4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시] 페닐]-N-(4-플루오로페닐)- 및 1,1-사이클로프로판디카르복사미드, N-[4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시] 페닐]-N'-(4-플루오로페닐)- (9CI) 등이 포함된다.

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드는 그램 단위(<1 kg) 또는 킬로그램 단위(>1 kg)로 기술된 몇 가지 서로 다른 방법 중 어떤 방법으로든 제조할 수 있다. WO 2005-030140에 실린 그램 단위 제조법에서는 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 생성을 기술했으며(예시 25, 37, 38 및 48), 이는 참고로 여기 실려 있다. 또한 아래 예시 1에 설명한 과정을 이용하여 활성 화합물(들)을 포함하는 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드를 킬로그램 단위로 제조할 수 있다.

본 개시는 다음과 같은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염에 관한 것이다.

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (L) 말산염 [화합물 (I)]

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (D) 말산염 [화합물 (II)]

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (DL) 말산염 [화합물 (III)]

각 화합물은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 이의 기타 염에 비해 향상된 특성을 갖는다. "N-2" 등 특정 형태를 특징짓기 위해 여기서 사용하는 이름들은 비슷하거나 동일한 물리적, 화학적 특성을 갖는 다른 물질을 배제하기 위해 제한적으로 사용된 것이 아니라 여기 나타난 특성 정보에 맞춰 해석하기 위한 단순한 식별명으로 사용된 것이다. N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염, 특히 화합물 (I)은 약물 개발을 위한 우수한 약제학적 특성을 지니고 있다. 25℃/상대 습도(relative humidity, RH) 60% 및 40℃/RH 60%의 조건에서, 화합물 (I)은 분석, 순도, 수분 함유량 및 용해도에 변화를 나타내지 않았다. DSC/TGA에서 화합물 (I)은 185℃까지 안정적이었다. 용매 손실은 관찰되지 않았다. (L)-말산염의 수분 흡수는 가벼운 히스테리시스(hysteresis)에 의해 가역적이었다. 수분 흡수량은 RH 90%에서 약 0.60wt% 로 계산되었다. (L)-말산염은 우수한 수득률 및 90%를 넘는 순도로 합성되며 약제학적 조성물에 사용하기에 충분한 용해도를 갖는다. 이 염에 관련된 수분량은 Karl Fischer 분석법에 의해 약 0.5wt%로 계산되었으며 이는 TGA 및 GVS 분석과 상관 관계가 있었다. N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (D) 말산염은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (L) 말산염과 동일한 특성을 가질 것이다.

화합물 (I) 염 자체와 그 결정형 및 비결정형 제형은 각각 유리 염기 및 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 기타 염보다 우수한 특성을 나타낸다. 예를 들어, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 염산염은 높은 습도(습도 75%) 및 고온(40℃) 노출 시 상(phase) 변화와 함께 바람직하지 못한 습도 민감성을 나타낸다. 말레인산염은 용해도가 낮다. 타타르산염은 결정성과 용해도가 낮다. 인산염은 수분 흡수로 인해 8%의 중량 증가를 나타냈는데, 이는 시험된 염 중 가장 높은 것이다.

물 1 mL 당 10 mg의 고체를 사용하여 다양한 염의 수용성(water solubility)을 측정했다. 염들은 솔트 스크린에서 유리 염기의 아세톤 용액을 다양한 산의 테트라하이드로푸란(THF) 원액과 약 1:1 몰비(molar ratio)로 반응시켜 제조했다. 아래 표 1에 유리 염기와 각 염의 수용성과 기타 관련 데이터를 요약했다.

표 1

본 개시의 다른 측면은 여기 기술한 화합물 (I)의 N-1 및/또는 N-2 결정형을 포함하는 화합물 (I)의 결정형에 관한 것이다. 화합물 (I)의 각 형태는 본 개시의 독립적 측면이다. 이와 비슷하게, 본 개시의 또 다른 측면은 여기 기술한 화합물 (II)의 N-1 및/또는 N-2 결정형을 포함하는 화합물 (II)의 결정형에 관한 것이다. 이들의 각 형태는 본 개시의 독립적 측면이다. 문헌을 통해 알려져 있듯 결정성 (D) 말산염은 결정성 화합물 (I)과 동일한 결정형을 형성하며 동일한 특성을 갖는다. 결정성 거울상체의 특성을 논의한 WO 2008/083319를 참고하기 바란다. 화합물 (I) 및 (II)의 결정형 혼합물은 본 개시의 또 다른 측면이다.

여기 기술한 화합물 (I) 및 (II)의 N-1 결정형은 다음 중 한 가지 이상을 그 특성으로 한다.

(i) 18.1, 42.9, 44.5, 70.4, 123.2, 156.2, 170.8, 175.7 및 182.1 ppm, ± 0.2 ppm에서 피크가 나타나는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼

(ii) 도2에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼

(iii) 실온에서 결정형 측정 시, 6.4, 9.0, 12.0, 12.8, 13.5, 16.9, 19.4, 21.5, 22.8, 25.1 및 27.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서 선택된 4개 이상의 피크로 이루어진 x-선 분말 회절 패턴(CuKα = 1.5418Å)

(iv) 도1에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼

(v) 118.6, 119.6, 120.7, 134.8, 167.1, 176.0, 180 ppm, ± 0.2 ppm에서 피크가 나타나는 고체상 ¹⁵N NMR 스펙트럼

(vi) 도3에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 고체상 ¹⁵N NMR 스펙트럼

화합물 (I) 및 (II)의 N-1 결정형을 특징짓는 데 이용할 수 있는 기타 고체상 특성을 아래 예시의 도에 나타내고 논의했다. 결정성 화합물 (I)의 고체상 및 결정성 정도는40℃에서 75% RH에 1주일간 노출된 후에도 변하지 않았다.

여기 기술한 화합물 (I) 및 (II)의 N-2 결정형은 다음 중 한 가지 이상을 그 특성으로 한다.

(i) 23.0, 25.9, 38.0, 54.4, 56.11, 41.7, 69.7, 102.0, 122.5, 177.3, 179.3, 180.0 및 180.3, ± 0.2 ppm에서 피크가 나타나는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼

(ii) 도9에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼

(iii) 실온에서 결정형 측정 시, 6.4, 9.1, 12.0, 12.8, 13.7, 17.1, 20.9, 21.9, 22.6, 23.7 및 23.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 선택된 4개 이상의 피크로 이루어진 x-선 분말 회절 패턴(CuKα = 1.5418Å)

(iv) 도 8에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼

(v) 118.5, 120.8, 135.1, 167.3 및 180.1 ppm에서 피크가 나타나는 고체상 ¹⁵N NMR 스펙트럼 및/또는

(vi) 도10에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 고체상 ¹⁵N NMR 스펙트럼

화합물 (I) 및 (II)의 N-2 결정형을 특징짓는 데 이용할 수 있는 기타 고체상 특성을 아래 예시의 도에 나타내고 논의했다.

또 다른 실시예에서, 본 개시는 임의의 측면 및/또는 실시예에 기술한 바와 같이, 화합물 (I)의 결정형, 실질적으로 순수 N-1 형태에 관한 것이다.

또 다른 실시예에서, 본 개시는 임의의 측면 및/또는 실시예에 기술한 바와 같이, 화합물 (I)의 결정형, 실질적으로 순수 N-2 형태에 관한 것이다.

또한 본 개시는 화합물 (I) 및 (II)의 비결정형에 관한 것이다. 화합물 (I)의 비결정형 제형의 제조, 고체상 특성 및 특징을 다음 예시에 기술했다. 화합물 (I) 및 (II)의 비결정형 제형은 본 개시의 또 다른 측면이다.

본 개시의 또 다른 측면은 화합물 (I)과 화합물 (II)의 혼합물에 관한 것이다. 이 혼합물에는 화합물 (I)과 화합물 (II)의 총중량에 근거할 때, 0 중량 %를 초과하며 100 중량 % 미만인 화합물 (I)과 100 중량 % 미만이며 0 중량 %를 초과하는 화합물 (II)가 들어 있을 수 있다. 다른 실시예에서, 이 혼합물에는 혼합물 내의 화합물 (I)과 화합물 (II)의 총중량에 근거할 때, 약 1에서 약 99 중량 %의 화합물 (I)과 약 99에서 약 1 중량 %의 화합물 (II)로 구성된다. 또 다른 실시예에서, 이 혼합물에는 화합물 (I)과 화합물 (II)의 총중량에 근거할 때, 약 90 중량 % 이상, 100 중량 % 미만의 화합물 (I)과 0 중량 %를 초과하며 약 10 중량 % 이하인 화합물 (II)로 구성된다. 따라서, 이 혼합물은 중량 기준 1-10%의 화합물 (I), 중량 기준 11-20%의 화합물 (I), 중량 기준 21-30%의 화합물 (I), 중량 기준 31-40%의 화합물 (I), 중량 기준 41-50%의 화합물 (I), 중량 기준 51-60%의 화합물 (I), 중량 기준 61-70%의 화합물 (I), 중량 기준 71-80%의 화합물 (I), 중량 기준 81-90%의 화합물 (I), 또는 중량 기준 91-99%의 화합물 (I)과 나머지 말산염의 중량은 화합물 (II)로 이루어진 것일 수 있다.

본 개시의 또 다른 측면은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (DL)-말산염 결정형, 즉 화합물 (III)에 관한 것이다. (DL)-말산염은 라세미(racemic) 말산으로부터 제조된다. 여기 기술한 화합물 (III)의 N-1 결정형은 다음 중 한 가지 이상을 그 특성으로 한다.

(i) 20.8, 26.2, 44.8, 55.7, 70.7, 100.4, 101.0, 114.7, 115.2, 116.0, 119.7, 120.4, 121.6, 124.4, 136.9, 138.9, 141.1, 145.7, 150.3, 156.5, 157.6, 159.6, 165.2, 167.4, 171.2, 176.3, 182.1 ppm, ± 0.2 ppm에서 선택된 4개 이상의 피크로 이루어진 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼

(ii) 도16에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼

(iii) 실온에서 결정형 측정 시, 12.8, 13.5, 16.9, 19.4, 21.5, 22.8, 25.1 및 27.6 ± 0.2 °2θ에서 선택된 4개 이상의 2θ치로 이루어진 x-선 분말 회절 패턴(CuKα λ=1.5418A)

(iv) 도15에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼

(v) 119.6, 134.7 및 175.5 ppm, ± 0.2 ppm에서 피크가 나타나는 고체상 ¹⁵N NMR 스펙트럼 및/또는

(vi) 도17에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 고체상 ¹⁵N NMR 스펙트럼

화합물 (III)의 N-1 결정형을 특징짓는 데 이용할 수 있는 기타 고체상 특성을 아래 예시의 도에 나타내고 논의했다. 한 실시예에서, 화합물 (III)의 N-1 형태는 다음과 거의 동일한 유닛 셀 파라미터를 그 특징으로 한다:

셀 크기: a = 14.60 A

b = 5.20 A

c = 39.09 A

α = 90.0°

β = 90.4°

γ = 90.0°

공간군: P2_l/n

화합물 (I) 분자/유닛 셀: 4

체적 = 2969 Å³

밀도(계산치) = 1.422 g/cm³

화합물 (III)의 N-1 형태의 유닛 셀 파라미터는 약 25℃, 즉 실온에서 측정했다.

화합물 (I) 및 (II)의 N-1 및 N-2 결정형과 화합물 (III)의 N-1 결정형은 각각 서로 구분 가능한 독특한 특징을 갖는다. 이러한 특징은 아래 예시에 나타난 고체상 형태를 비교함으로써 이해할 수 있다. 예를 들어, 표 2에는 화합물 (III)의 N-1 결정형과 화합물 (I)의 N-1 및 N-2 결정형의 특징적인 XRPD 피크 위치(°2θ±0.2 °2θ)를 열거했다. 비결정형의 경우 XRPD 패턴에 피크가 나타나지 않는다.

표 2

RT에서 회전 모세관을 이용한 회절분석기(CuKα)에 나타난 패턴에 근거한 특징적인 회절 피크 위치(각도 2θ±0.2)

*화합물 (I), N-1 결정형과 화합물 (I), N-2 결정형 사이에 독특한 반사치.

화합물 (II), N-1 결정형과 N-2 결정형 사이에 독특한 반사치는 별표(*)로 표시했다. 위에서 논의했듯, 화합물 (II)는 화합물 (I)의 거울상체이므로 화합물 (II) N-1 결정형은 표2의 화합물 (I) N-1 결정형과 동일한 특징적 반사 패턴과 독특한 피크를 갖는다. 마찬가지로, 화합물 (II) N-2 결정형은 표2의 화합물 (I) N-2 결정형과 동일한 특징적 반사 패턴과 독특한 피크를 갖는다. 화합물 (I)과 (II)는 절대적 입체화학이성, 즉 각각 (L)-말산염 대 (D)-말산염을 근거로 서로 구분된다. 화합물 (III) N-1 결정형은 (D,L)-말산염으로 구분된다.

고체상 NMR의 특징적인 피크는 또한 여기 개시된 결정형 및 비결정형을 구분하는 데도 이용할 수 있다. 예를 들어, 표 3에는 화합물 (III)의 N-1 결정형과 화합물 (I)의 N-1 및 N-2 결정형, 화합물 (I)의 비결정형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR의 피크 위치를 열거했다.

표 3

아래 논의되는 고체상 ¹⁹F 및 ¹⁵N NMR 스펙트럼들은 비슷한 비교 및 특징 데이터를 제공한다. 위에서 논의했듯, 화합물 (I)의 거울상체인 화합물 (II)의 N-1 및 N-2 결정형 및 비결정형은 표3에 열거한 화합물 (I)의 N-1 및 N-2 결정형과 동일한 고체상 NMR 공명 및 독특한 상호 간 피크를 나타낸다.

약제학적 조성물 및 치료 방법

본 개시의 또 다른 측면은 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합으로 구성된 약제학적 조성물과 약제학적으로 허용가능한 부형물에 관한 것이다. 약제학적 조성물 내에 존재하는 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 또는 그 조합의 양은 치료적으로 유효한 양일 수 있다. 약제학적 조성물 내에서 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)는 위에서 논의한 고체 형태로 독립적으로 존재하거나 그들의 조합으로 존재할 수 있다. 결정형은 선호되는 고체 형태이다. 따라서 본 개시의 또 다른 측면은 치료적으로 유효한 양의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)의 결정형 중 최소 한 가지, 또는 그 조합으로 구성된 약제학적 조성물과 약제학적으로 허용가능한 부형물에 관한 것이다.

본 개시의 또 다른 측면은 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 구성된 항암 치료법에 관한 것이다. 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 또는 그 조합의 투여량은 치료적으로 유효한 양일 수 있다. 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)는 위에서 논의한 고체 형태 중 최소 한 가지 또는 그들의 조합으로 투여할 수 있다. 결정형은 선호되는 고체 형태이며 화합물 (I)의 N-1 및 N-2 결정형이 특히 선호된다. 따라서 본 개시의 또 다른 측면은 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)이 결정형으로 존재할 때, 치료적으로 유효한 양의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 구성된 항암 치료법에 관한 것이다. 본 개시의 또 다른 측면에서, 치료법은 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합으로 구성된 약제학적 조성물을 투여함으로써 시행될 수 있다.

본 개시의 또 다른 측면은 위에서 논의했듯이 위암, 식도암, 신장암, 간암, 난소암, 자궁경부암, 대장암, 소장암, 뇌암(교모세포종, 거대세포 교모세포종, 교육종 및 희소돌기 아교세포 부위를 포함한 교모세포종 등을 비롯한 성상세포종 포함), 폐암(비소세포폐암 포함), 골(뼈)암, 전립선암, 췌장암, 피부암, 림프종, 고형암, 호지킨병, 비호지킨 림프종 또는 갑상선암(갑상선 수질암 포함)등의 치료 시 항암 치료법에 관한 것이다.

티로신 키나아제 억제제는 또한 비소세포폐암(NSCLC)의 치료에도 사용된다. 제피티닙(gefitinib)과 엘로티닙(erlotinib)은 티로신 키나아제라는 표피성장인자 수용체를 표적으로 하는 혈관신생 억제제이다. 엘로티닙과 제피티닙은 현재 NSCLC의 치료에 사용되고 있다. 본 개시의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 또는 치료적으로 허용가능한 그 염을 선택적으로 엘로티닙 또는 제피티닙과 병합하여 투여하는 것으로 구성된 비소세포폐암(NSCLC) 치료법에 관한 것이다. 또 다른 실시예에서 병합 제제는 엘로티닙이다.

본 개시의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 엘로티닙 또는 제피티닙을 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합과 병합하여 투여하는 것으로 구성된 비소세포폐암(NSCLC) 치료법에 관한 것이다. 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)는 위에서 논의한 고체 형태 중 최소 한 가지 또는 그들의 조합으로 투여할 수 있다. 결정형은 선호되는 고체 형태이다. 본 개시의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 엘로티닙 또는 제피티닙을 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합과 병합하는 투여하는 것으로 구성된 비소세포폐암(NSCLC) 치료법에 관한 것이다. 본 개시의 또 다른 측면에서, 이 치료법은 위에서 논의했듯이 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합으로 구성된 약제학적 조성물을 투여함으로써 수행될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 이 치료법에서 투여되는 병합 제제는 엘로티닙과 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합이다.

본 개시의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드를 투여하는 것으로 구성된 성상세포종(교모세포종, 거대세포 교모세포종, 교육종 및 한 환자에서 희소돌기 아교세포 부위를 포함한 교모세포종 등을 포함) 치료법에 관한 것이다.

본 개시의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효} 양의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합을 투여하는 것으로 구성된 성상세포종(교모세포종, 거대세포 교모세포종, 교육종 및 한 환자에서 희소돌기 아교세포 부위를 포함한 교모세포종 등을 포함) 치료법에 관한 것이다. 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)는 위에서 논의한 고체 형태 중 최소 한 가지 또는 그들의 조합으로 투여할 수 있다. 결정형은 선호되는 고체 형태이다. 따라서 본 개시의 또 다른 측면은 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)이 결정형으로 존재할 때, 치료적으로 유효한 양의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 구성된 성상세포종 치료법에 관한 것이다. 본 개시의 또 다른 측면에서, 이 치료법은 위에서 논의했듯이 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합으로 구성된 약제학적 조성물을 투여함으로써 시행될 수 있다.

본 개시의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 또는 치료적으로 허용가능한 그 염을 투여하는 것으로 구성된 갑상선암(갑상선 수질암 포함) 치료법에 관한 것이다. 투여량은 치료적으로 유효한 양일 수 있다.

본 개시의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합을 투여하는 것으로 구성된 갑상선암(갑상선 수질암 포함) 치료법에 관한 것이다. 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)는 위에서 논의한 고체 형태 중 최소 한 가지 또는 그들의 조합으로 투여할 수 있다. 결정형은 선호되는 고체 형태이다. 따라서 본 개시의 또 다른 측면은 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)이 결정형으로 존재할 때, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합을 투여하는 것으로 구성된 갑상선암 치료법에 관한 것이다. 본 개시의 또 다른 측면에서, 이 치료법은 위에서 논의했듯이 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합으로 구성된 약제학적 조성물을 투여함으로써 시행될 수 있다.

본 개시의 또 다른 측면은 조절되지 않은, 비정상적 및/또는 원치 않은 세포 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료법에 관한 것이다. 이 치료법에서는 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합을 투여한다. 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 또는 그 조합의 투여량은 치료적으로 유효한 양일 수 있다. 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)는 위에서 논의한 고체 형태 중 최소 한 가지 또는 그들의 조합으로 투여할 수 있다. 결정형은 선호되는 고체 형태이다.

따라서 본 개시의 또 다른 측면은 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)이 결정형으로 존재할 때, 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합을 투여하는 것으로 구성된 조절되지 않은, 비정상적 및/또는 원치 않은 세포 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료법에 관한 것이다. 본 개시의 또 다른 측면에서, 이 치료법은 위에서 논의했듯이 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III) 중 최소 한 가지, 또는 그 조합으로 구성된 약제학적 조성물을 투여함으로써 시행될 수 있다. 본 개시의 또 다른 측면은 조절되지 않은, 비정상적 및/또는 원치 않은 세포 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료법에 관한 것이다. 이 치료법에서는 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 (I)의 결정형, 화합물 (II) 또는 화합물 (I)과 (II)의 임의의 조합을 투여한다. 화합물 (I), 화합물 (II) 또는 화합물 (I)과 (II)의 임의의 조합의 투여량은 치료적으로 유효한 양일 수 있다.

본 개시의 또 다른 측면은 위에서 논의한 질병 또는 장애의 치료 약제 제조를 위한 위 실시예에 따른 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드, 말산염의 사용에 관한 것이다. 본 개시의 결정형 또는 비결정형은 용해시켰을 때 고체상 구조를 잃으므로, 따라서, 예를 들어, 화합물 (I)의 용액이라고 일컫는다. 여기 개시한 한 가지 이상의 결정형은 본 개시에 따른 한 가지 이상의 결정형이 용해 및/또는 현탁된 한 가지 이상의 액상 제형을 제조하는 데 사용될 수 있다.

위에서 논의된 것과 같은 약제학적 조성물은 그 고체상을 포함 활성 화합물 (I), 화합물 (II) 및/또는 화합물 (III)(이하 활성 화합물(들))를 포함하는 임의의 약제학적 제형일 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액, 주사제, 국소 또는 경피 제형일 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 중량 기준 약 1%에서 약 99%의 활성 화합물(들) 또는 활성 화합물(들)의 결정형과 중량 기준 99%에서 1%의 적합한 약제학적 부형제를 함유한다. 한 예시에서 조성물은 아래 논의된 것과 같이 중량 기준 약 5% 및 약 75%의 활성 화합물과 나머지 적합한 약제학적 부형제를 함유한다.

본 개시에 따라 키나아제 신호 전달(여기서 약제학적 조성물과 관련하여 논의되는)을 억제, 조절 및/또는 변조하는 활성 화합물(들) 또는 활성 화합물(들)의 결정형 또는 비결정형의 치료적으로 유효한 양이란 다양한 비정상적 세포 증식 및 혈관신생 관련 암 중 임의의 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 충분한 양을 말한다.본 개시에 따라 치료적으로 유효한 양은 여기 논의되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 치료적으로 유용한 양이다. 화합물 (I), (II) 및/또는 (III) (그들의 고체 상태 제형 포함)는 WO2005 030140에 기술된 것과 같이 키나아제 신호 전달을 억제, 조절 및/또는 변조하는 치료적 활성을 갖는다.

본 개시에 따르면 임의의 특정 환자 치료에 필요한 실제 투여량은 치료 대상 질병 상태 및 중증도, 구체적으로 사용되는 조성물, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별과 환자의 식이, 투여 방식, 투여 시간, 투여 경로, 활성 화합물(들) 또는 활성 화합물(들)의 결정형의 배설 속도 치료 기간, 구체적으로 사용되는 화합물과 병합 사용 또는 동시 사용된 임의의 약물 및 의학 문헌을 통해 잘 알려진 기타 요인 등 다양한 요인에 의존한다. 이러한 요인들은 참고로 여기 포함된 Goodman and Gilman의 “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001에서 논의된다. 본 개시에 따르면 활성 화합물(들) 또는 활성 화합물(들)의 결정형 및 이들로 구성된 약제학적 조성물들은 항암제 또는 항암 치료를 받고 있는 환자에게 일반적으로 투여되는 기타 약물과 병합 사용할 수 있다. 또한 이들은 한 가지 이상의 그러한 약물과 함께 조제하여 단일 약제학적 조성물 제형을 만들 수도 있다.

약제학적 조성물의 유형에 따라 문헌상 알려진 임의의 한 가지 운반체 또는 운반체 조합 중에서 약제학적으로 허용가능한 운반체를 선택할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 운반체의 선택은 부분적으로 사용되는 투여 방법에 의존한다. 본 개시의 약제학적 조성물, 즉 본 개시의 활성 화합물(들) 또는 활성 화합물(들)의 결정형에 대한 운반체는 결정형이든 아니든 활성 화합물의 특정 형태를 상당 부분 유지할 수 있도록 선택되어야 한다. 즉, 운반체가 활성 화합물의 형태를 상당 부분 변화시켜서는 안 된다. 또한 운반체는 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 나타내거나 약제학적 조성물의 기타 다른 임의의 구성요소(들)과 유해한 방식으로 반응하는 등 활성 화합물(들)의 형태와 부적합해서는 안 된다.

본 개시의 약제학적 조성물은 약제학적 조제 문헌에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어Remington의 Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)을 참고한다. 고체 제형의 경우 화합물 (I)을 구연산 나트륨 또는 이인산칼슘 또는 (a) 충전물(filler) 또는 증량제(extender), 예를 들어, 녹말, 락토오스, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산, (b) 고착제(binder), 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 녹말, 알진산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당 및 아라비아 고무, (c) 습윤제(humectant), 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제(disintegrating agent), 예를 들어, 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알진산, 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 복합 규산염 및 탄산 나트륨, (e) 용해 지연제(solution retarder), 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제(absorption accelerator), 예를 들어, 제4(급) 암모늄 화합물, (g) 침윤제(wetting agent), 예를 들어, 세틸 알코올 및 스테아린산 글리세롤, 스테아린산 마그네슘 등, (h) 흡착제(adsorbent), 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제(lubricant), 예를 들어, 탈크, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리세롤 글리콜, 라우릴 황산 나트륨 또는 그 혼합물 등 약제학적으로 허용가능한 한 가지 이상의 부형제와 혼합한다. 캡슐, 정제 및 기타 알약의 경우, 완충제를 제형에 포함시킬 수 있다.

또한 본 개시의 약제학적 조성물에 약제학적 조제 문헌에 알려진 약제학적으로 허용가능한 보조제(adjuvant)를 사용할 수 있다. 여기에는 보존제, 침윤제, 현탁제, 감미제, 방향제, 에멀젼화제 및 분산제가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 예를 들어, 파라벤, 페놀, 소르브산 등 다양한 항균 및 항진균제를 사용하여 미생물의 작용을 예방할 수 있다. 또한, 예를 들어, 당(sugar), 염화 나트륨 등 등장화제(isotonic agent)를 포함시키는 것이 바람직하다. 또한 필요한 경우, 예를 들어, 시트르산, 모노라우르산 솔비탄, 올레산 트리에탄올라민, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 등 침윤제, 에멀젼화제, pH 완충제 및 항산화제 등의 보조 물질을 본 개시의 약제학적 조성물에 첨가할 수 있다

위에 기술한 대로 장용 코팅 및 문헌을 통해 잘 알려진 기타 코팅 및 제피를 사용하여 고체 제형을 제조할 수 있다. 여기에는 완화제(pacifying agent)를 첨가할 수 있으며, 활성 화합물 또는 화합물들을 장관의 특정 부위에 지연성으로 방출하는 조성물로 제조할 수도 있다. 사용 가능한 포매성 조성물(embedded composition)의 예로 중합체성 물질 및 왁스를 들 수 있다. 또한 활성 화합물들은 적절한 경우 상기 언급된 부형제를 한 가지 이상 포함하는 마이크로캡슐 제형으로 제조할 수 있다.

현탁액에는 활성 화합물들과 함께 예를 들어, 에톡실레이티드 이소스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔스 또는 그 혼합물 등 현탁제를 첨가할 수 있다.

직장 투여용 조성물은 예를 들어, 활성 화합물(들) 또는 활성 화합물(들)의 결정형과 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약용 왁스 등 일상적 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체가 됨으로써 적절한 체강 내에 위치시켰을 때 녹아 활성 구성요소를 그 안에 방출시킬 수 있는 적절한 비자극성 부형제 또는 운반체를 혼합하여 제조할 수 있다.

본 개시의 약제학적 조성물로는 제조 과정 중 활성 화합물(들) 또는 활성 화합물(들)의 결정형이 유지되는 고체 제형이 선호된다. 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립 등 경구 투여용 고체 제형이 특히 선호된다. 그러한 고체 제형에서는 활성 화합물(들)이 한 가지 이상의 약제학적으로 허용가능한 안정적 부형제(약제학적으로 허용가능한 운반체라고도 함)와 혼합된다. 순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물 형태의 활성 화합물(들) 또는 활성 화합물(들)의 결정형은 임의의 허용가능한 투여 방식 또는 비슷한 효용을 지닌 제형을 통해 투여할 수 있다. 따라서 예를 들어, 정제, 좌약, 알약, 연질 탄성 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등 고체, 반고체, 냉동건조 분말 또는 액상 제형을 되도록 정확한 용량을 단순 투여하는 데 적합한 단위 용량 제형으로 경구, 경비, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 수조내(intracistemally) 또는 직장내 투여할 수 있다. 한 가지 선호되는 투여 경로는 치료 대상 질병 상태의 중증도에 따라 조절 가능한 편리한 용량 계획을 사용하는 경구 투여이다.

일반적인 결정형 제조법

결정형은 예를 들어, 적절한 용매 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용액으로부터의 산출(growth), 다른 상(phase)으로부터 고체상 변형(solid state transformation), 초임계액(supercritical fluid)으로부터 결정화 및 분사(jet spraying)를 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정형의 결정화 또는 재결정화 기법은 예를 들어, 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 하강, 화합물 및/또는 그 염의 과포화 용매 혼합물의 결정종 형성(crystal seeding), 용매 혼합물의 냉동 건조 및 용매 혼합물에 반용매(역용매, antisolvent/countersolvent) 첨가 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 다형체를 비롯한 결정형을 제조하는 데는 고효율 결정화 기법(high throughput crystallization technique)을 사용할 수 있다.

다형체를 포함한 약물 결정, 제조법 및 약물 결정의 특성 평가는 Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)에서 논의된다.

용매를 사용하는 결정화 기법에서 용매(들)은 보통 예를 들어, 화합물의 용해도, 사용된 결정화 기법 및 용매의 기체압을 포함하지만 이에 국한되지 않는 한 가지 이상의 요인을 근거로 선택된다. 용매를 병합 사용할 수도 있다. 예를 들어, 화합물을 첫 번째 용매에 용해시켜 용액을 만든 후 여기에 반용매를 가하여 화합물의 용해도를 낮춰 결정 형성을 침전시키는 것이다. 반용매란 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매를 말한다.

결정을 제조하는 데 사용할 수 있는 한 가지 방법에서는 화합물 (I), 화합물 (II) 및/또는 화합물 (III)를 슬러리를 만들기에 적당한 용매에 현탁 및/또는 교반시킨 후 이를 가열하여 용해를 촉진한다. 여기 사용된 "슬러리"란 용어는 어떤 화합물의 포화 용액을 의미하는 것으로, 이러한 용액은 어떤 온도에서 화합물과 용매가 비균질 혼합물이 될 수 있을 만큼의 추가적인 양의 화합물을 함유할 수 있다.

임의의 결정화 혼합물에 결정종(seed crystal)을 가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 특정 다형체의 성장을 조절 및/또는 결정의 입자 크기 분포를 조절하기 위해 결정종을 사용할 수 있다. 따라서, 필요한 결정종의 양을 계산하는 일은 예를 들어, "Programmed Cooling Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377에 기술된 것처럼 사용가능한 결정종의 크기와 제조된 평균적인 입자의 원하는 크기에 의존한다. 일반적으로, 배치 내 결정 성장을 효율적으로 조절하려면 작은 크기의 결정종이 필요하다. 작은 크기의 결정종은 큰 결정의 여과(sieving), 제분(milling) 또는 미분화(micronizing) 또는 용액의 미세결정화(microcrystallizing)에 의해 얻을 수 있다. 결정의 제분 또는 미분화 시에는 원하는 결정형의 결정성을 변화(즉, 비결정형 또는 기타 다형체로의 변화)시키지 않도록 주의한다.

냉각시킨 결정화 혼합물은 진공 상태에서 여과(filter)시켜 분리된 고체 산물을 예를 들어, 차가운 재결정화 용매 등 적절한 용매로 세척할 수 있다. 세척 후, 산물을 질소 퍼지(nitrogen purge) 하에서 건조시켜 원하는 결정형을 얻을 수 있다. 산물은 화합물의 결정형이 형성되었는지 확인하기 위하여 예를 들어, 시차 주사 열량계(DSC), x-선 분말(XRPD) 및 열 무게측정 분석(TGA) 등을 포함하나 이에 국한되지는 않는 적절한 분광(spectroscopic) 또는 분석 기법에 의해 분석할 수 있다. 얻어진 결정형은 결정화 과정에 원래 사용된 화합물 중량 기준 분리 수득률(isolated yield)이 약 70 중량 %를 초과하는 양(바람직하게는 분리 수득률이 약 90 중량 %를 초과하는 양)으로 생산 가능하다. 임의로 산물을 동시에 제분(comilled)하거나 그물망(mesh screen)에 통과시켜 덩어리를 제거할 수 있다.

본 개시의 특징 및 장점은 아래 상세한 설명에 실린 문헌상 일상적 기술의 특징 및 장점에 의해 보다 쉽게 이해할 수 있다. 명확성을 기하기 위해 위와 아래에서 문맥상 별도의 실시예로 기술된 본 발명의 일부 특징들은 한데 합쳐 하나의 실시예를 구성하는 것으로 이해할 수도 있다. 반대로, 간결함을 위해 문맥상 하나의 실시예로 기술된 본 개시의 다양한 특징들을 한데 합쳐 하위 항목을 구성할 수도 있다. 본 개시는 본 개시를 기술된 특정 과정의 범위 또는 의도로만 제한하는 것으로 해석되어서는 안 될 다음 예시에 의해 더욱 자세히 설명될 수 있다.

여기 설명된 정의들(definitions)은 참고로 여기 실어둔 어떤 다른 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 문헌에 설명된 정의들에 우선한다. 모든 측정치에는 실험적 오차가 있을 수 있으며 발명의 의도에 맞게 해석되어야 한다.

본 개시에서 사용된 "비결정형"이란 결정형이 아닌 고체 상태의 분자 및/또는 이온을 가리킨다. 비결정형 고체는 최대 피크에서 일정한 X-선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본 개시에서 사용된 "사실상 순수"란 화합물(I)의 결정형이 그 결정형의 중량 기준 약 90 중량 % 이상을 함유하고 있음을 의미한다. "약 90 중량 % 이상"이란 용어는 본 당량 원칙의 적용 범위를 본 청구항들로 국한하고자 하는 의도가 아니나, 예를 들어, 해당 결정형의 중량 기준 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99 및 약 100% 중량 %를 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 화합물 (I)의 나머지 결정형은 화합물 (I)의 기타 형태(들) 및/또는 반응 불순물들 및/또는 과정상, 예를 들어, 결정형 제조 시 불순물들로 이루어진다. 반응 불순물들 및/또는 과정상 불순물들의 존재는 예를 들어, 크로마토그래피, 핵자기공명분석, 질량 분석 및/또는 적외선 분광 등 문헌상 알려진 분석 기법으로 확인할 수 있다.

제조 예시

예시 1: N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 그 (L)-말산염[화합물 (I)]의 제조

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 그 (L)-말산염의 제조에 사용된 합성 경로를 도해 1에 나타냈다.

도해 1

도해 1에 나타낸 과정을 아래 보다 자세히 기술한다.

1.1 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린의 제조

반응기에 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올(1 L, 10.0 kg)과 아세토니트릴(acetonitrile, 64.0 L)을 차례로 담는다. 혼합물을 약 65℃로 가열한 후 옥시염화인(POCl₃, 50.0 kg)을 가한다. POCl3를 가한 후, 반응 혼합물의 온도를 약 80℃로 올린다. 시작 시 재료가 2% 미만으로 남으면(약 9시간 후) 반응이 종결된 것으로 간주한다(고성능 액체 크로마토그래피[HPLC] 분석상). 반응 혼합물을 약 10℃로 식힌 후, 냉각시킨 디클로로메탄(DCM, 238.0 kg), 30% NH₄OH (135.0 kg) 및 얼음(440.0 kg) 혼합 용액에 부어 급냉시킨다. 얻어진 혼합물을 약 14℃로 데우면 상(phase)이 분리된다. 유기상(organic phase)을 물(40.0 kg)로 세척한 후 진공 증류에 의하여 용매(약 190.0 kg)를 제거하여 농축시킨다. 혼합 용액에 메틸-t-부틸 에테르(MTBE, 50.0 kg)를 가한 후, 혼합물을 약 10℃로 냉각시키는 동안 산물이 결정화되어 나온다. 원심분리에 의해 고체를 분리한 후, n-헵탄(n-heptane, 20.0 kg)으로 세척하고 약 40℃에서 건조시켜 목표 화합물(8.0 kg)을 얻는다.

1.2 6,7-디메틸-4-(4-니트로-페녹시)-퀴놀린의 제조

반응기에 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린(8.0 kg), 4 니토로페놀(nitrophenol, 7.0 kg), 4 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine, 0.9 kg) 및 2,6 루티딘(lutidine, 40.0 kg)을 차례로 담는다. 반응기 내용물을 약 147℃로 가열한다. 반응이 끝나면(HPLC 분석상 시작 시 재료가 5% 미만으로 남았을 때, 약 20시간 후), 반응기 내용물이 약 25℃로 식도록 둔다. 메탄올(26.0 kg)과 물(50.0 kg)에 용해시킨 탄산 칼륨(3.0 kg)을 차례로 가한다. 반응기 내용물을 약 2시간 동안 교반한다. 얻어진 고체 침전물을 여과한 후 물(67.0 kg)로 세척하고 25℃에서 약 12시간 동안 건조시켜 목표 화합물(4.0 kg)을 얻는다.

1.3 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐알라민의 제조

약 60℃로 데워 둔 6,7-디메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-퀴놀린(4.0 kg) 및 10% 팔라듐 탄소 (50% water wet, 0.4 kg) 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran, 40.0 kg) 용액에 포름산 칼륨(5.0 kg), 포름산(3.0 kg) 및 물(16.0 kg)을 함유한 용액을 가한다. 가하는 과정 중 반응 혼합물의 온도가 약 60℃를 유지하도록 한다. HPLC 분석상 반응이 끝났다고 생각되면(시작 시 재료가 2% 미만으로 남았을 때, 보통 약 1.5시간 후), 반응 내용물을 여과시킨다. 여과액을 약 35℃에서 진공 증류에 의하여 원래 부피의 약 반이 되도록 농축시키면 산물의 침전이 얻어진다. 얻어진 산물을 여과한 후 물(12.0 kg)로 세척하고 약 50℃에서 진공 건조시켜 목표 화합물(3.0 kg; 97% AUC)을 얻는다.

1.4 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르복실산의 제조

냉각시킨(약 4℃) 상업용 사이클로프로판-1,1-디카르복실산(2 1, 10.0 kg) THF(63.0 kg) 용액에 트리에틸라민(triethylamine, 8.0 kg)을 혼합액의 온도가 10℃를 넘지 않도록 하는 속도로 가한다. 용액을 약 30분 동안 교반한 후, 혼합액의 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 염화 티오닐(thionyl chloride, 9.0 kg)을 가한다. 가하는 과정이 끝나면 4-플루오로아닐린(4-fluoroaniline, 9.0 kg) THF(25.0 kg) 용액을 혼합액의 온도가 10℃를 넘지 않도록 하는 속도로 가한다. 혼합물을 약 4시간 동안 교반한 후, 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate, 87.0 kg)로 희석한다. 이 용액을 수산화나트륨 수용액(물 50.0 L에 2.0 kg을 용해), 물(40.0 L) 및 염화나트륨 수용액(물 40.0 L에 10.0 kg을 용해)을 이용하여 차례로 세척한다. 이 유기 용액을 진공 증류에 의하여 농축시킨 후 헵테인을 가하면 고체의 침전이 얻어진다. 원심분리에 의해 고체를 분리한 후, 약 35℃ 에서 진공 건조시켜 목표 화합물(10.0 kg)을 얻는다.

1.5 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드의 제조

THF(11 kg)와 N, N-디메틸포르아미드(DMF; 0.02 kg)의 혼합물에 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르복실산 (2.0 kg)을 녹인 용액에 혼합액의 온도가 30℃를 넘지 않도록 하는 속도로 옥살릴클로라이드(1.0 kg)를 가한다. 더 이상의 처리 과정을 거치지 않고 이 용액을 다음 단계에 사용한다.

1.6 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 제조

THF(27.0 kg)와 물(13.0 kg)에 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(3.0 kg)과 탄산 칼륨(4.0 kg)을 섞은 혼합물에 전단계에서 얻은 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드 용액을 혼합액의 온도가 30℃를 넘지 않도록 하는 속도로 가한다. 반응이 끝나면(보통 10분), 물(74.0 kg)을 가한다. 혼합물을 15-30℃에서 약 10시간 동안 교반하면 산물의 침전이 얻어진다. 얻어진 산물을 여과한 후 미리 만들어 둔 THF(11.0 kg)와 물(24.0 kg) 용액으로 세척하고 약 65℃에서 약 12시간 동안 진공 건조시켜 목표 화합물(유리 염기, 5.0 kg)을 얻는다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 10.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (s, 4H). LC/MS: M+H= 502.

1.7 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (L) 말산염 [화합물 (I)]의 제조

사이클로프로판-1,1-디카르복실산 [4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드 유리 염기(1 5, 5.0 kg) 에탄올 용액에 혼합액의 온도를 약 25℃로 유지하면서 (L)-말산(2.0 kg) 수용액(물 2.0 kg)을 가한다. 그 후 탄소(0.5 kg) 및 티올 실리카(0.1 kg)를 가하여 얻은 혼합물을 가열하여 약 78℃가 되었을 때 물(6.0 kg)을 가한다. 반응 혼합물을 여과한 후, 이소프로판올(38.0 kg)을 가하여 약 25℃로 식을 때까지 둔다. 얻어진 산물을 여과한 후 이소프로판올(20.0 kg)로 세척하고 약 65℃에서 건조시켜 화합물 (I) (5.0 kg)을 얻는다.

예시 2: *화합물 (I), N-1 결정형의 제조

1 L 반응기에 테트라하이드로푸란(12 mL/g-bulk-LR (제한 시약); 1.20 L)과 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 g; 1.00 equiv; 100.00 g) 및 (L)-말산(1.2 equiv (molar); 32.08 g)를 넣어 용액을 준비한다. 물(0.5317 mL/g-bulk-LR; 53.17 mL)을 가한 후, 용액을 60℃로 가열하고 고체가 완전히 용해될 때까지 1시간 동안 이 온도를 유지한다. 용액을 Polish 필터에 여과시킨다.

60℃에서 8시간에 걸쳐 아세토니트릴(acetonitrile, 12 mL/g-bulk-LR; 1.20 L)을 가한다. 용액의 온도를 10시간 동안 60℃로 유지한다. 그 후 용액을 20℃로 식혀 1시간 동안 이 온도를 유지한다. 용액을 여과시킨 후 아세토니트릴(12 mL/g-bulk-LR; 1.20 L)로 세척한다. 고체를 60℃(25 mm Hg)에서 6시간 동안 건조시키면 흰색 결정성 고체인 화합물 (I), N-1 결정형(108 g; 0.85 equiv; 108.00 g; 수득율 85.22%)이 얻어진다.

예시 3: *화합물 (I), N-1 결정형의 다른 제조법

190 mL의 테트라하이드로푸란(110 mL), 메틸 이소부틸 케톤 및 29 mL의 물을 섞어 용액을 준비한다. 그 후, 이 용액 20 mL을 황갈색 병에 옮겨N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드로 포화시키고, 걸죽한 슬러리가 될 때까지 (L)-말산염을 가한 후, 2시간 동안 상온에서 교반하면서 숙성시킨다. Buchner 깔때기를 통해 고체를 여과하여 맑은 포화 용액을 만든다.

이와 별도로 다음과 같이 양을 알고 있는 두 배치(batch)의 화합물 (I)을 파워 블랜딩한다: (1) 배치 1은 300 mg으로 Raman 분광계 분석상 약 41%의 화합물 (I), N-1 결정형과 59%의 화합물 (I), N-2 결정형이 함유되어 있으며, (2) 배치 2는 200 mg으로 화합물 (I), N-2 결정형과 유사한 XPRD 패턴을 갖는다.

화합물 (I), N-1 결정형과 화합물 (I), N-2 결정형의 혼합 분말을 포화 용액에 가한 후, 만들어진 슬러리를 25일간 실온에서 자석 교반(magnetic stirring)하여 숙성시킨다. 그 후 슬러리의 일부를 취하여 Buchner 깔때기를 통해 여과하여 162 mg의 탈수 케이크를 얻는다. 탈수 케이크를 45℃의 진공 오븐에서 건조시켜 128 mg의 화합물 (I) N-1 결정형을 얻는다.

예시 4: 화합물 (I), N-2 결정형의 제조

4.1 화합물 (I), N-2 결정형 결정종의 제조

25ml 스크류 캡 바이알에 20 ml의 아세톤과 300mg의 유리 염기 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드를 섞어 용액을 준비한다. 바이알에 .79M (L)-말산 원액 0.758ml를 자석 교반하면서 가한다. 그 후 이 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 그 후 0.45μm PTFE 필터 카트리지로 시료를 흡인 여과하여 상온에서 밤새 진공 건조시킨다.

4.2 화합물 (I), N-2 결정형의 제조

반응기에 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드(48 g; 1.00 equiv; 48.00 g)와 테트라하이드로푸란(16.5 mL/g-bulk-LR; 792.00 mL)을 가한다. 수분 함유량을 수분이 1 중량 %가 되도록 맞춘다. 용액을 60℃로 가열한다. 완전히 용해된 후, 용액을 Polish 필터로 여과시켜 첫 번째 용액을 얻는다.

별도의 반응기에 (L)-말산(1.2 equiv (molar); 15.40 g)을 메틸 이소부틸 케톤(10 mL/g-bulk-LR; 480.00 mL) 및 테트라하이드로푸란(1 mL/g-bulk-LR; 48.00 mL)에 용해시킨다. 그 후, 50℃에서 50 mL의 (L)-말산 용액을 첫 번째 용액에 가한다. 결정종(1%, 480 mg)을 가한 후, 별도의 깔때기를 사용하여 50℃에서 말산 용액을 한 방울씩 가한다(1.3 ml/min (3시간)). 슬러리를 50℃로 18시간 동안 유지한 후 25℃가 될 때까지 30분 이상 식힌다. 고체를 여과한 후, 20% 테트라하이드로푸란/메틸 이소부틸 케톤(10V, 480 mL)으로 세척한다. 고체를 60℃에서 5시간 동안 진공 건조시켜 흰색 결정성 고체 형태의 화합물 (I) (55.7 g; 0.92 equiv; 55.70 g; 수득률 91.56%)을 얻는다.

예시 5: 화합물 (III), N-1 결정형의 제조

1/2 드램 바이알 속에서 1 ml 분량의N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드(DL)-말산염을 테트라하이드로푸란(THF)에 섞어 슬러리로 만든 후, 핫 플레이트 위에서 60℃로 가열한다. 그 후, 거의 맑은 용액이 얻어질 때까지 테트라하이드로푸란을 한 방울씩 가한다. 바이알에 캡을 씌운 후, 핫 플레이트에서 꺼내 상온에 도달할 때까지 흔들지 않고 그대로 둔다. 수 시간이 지나 결정화가 뚜렷해지면, 반응이 끝날 때까지 밤새 세워 둔다. 얻어진 슬러리 몇 방울을 현미경 분석을 위해 유리 슬라이드에 떨어뜨린다. 결정성 물질은 가장 긴 부분이 60 미크론에 이르는 많은 길다란 판(plate)으로 구성된다.

화합물 (III), N-1 결정형의 다른 제조법

반응기에 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드(15 g; 1.00 equiv; 15.00 g)와 테트라하이드로푸란(16.5 mL/g-bulk-LR; 792.00 mL)을 가한다. 수분 함유량을 수분이 1 중량 %가 되도록 맞춘다. 용액을 60℃로 가열한다. 완전히 용해된 후, 용액을 Polish 필터로 여과시켜 첫 번째 용액을 얻는다.

별도의 반응기에 (DL)-말산(1.2 equiv (molar); 4.53 g)을 메틸 이소부틸 케톤(8 mL/g-bulk-LR; 120.00 mL) 및 테트라하이드로푸란(1 mL/g-bulk-LR; 15.00 mL)에 용해시킨다. 그 후, 50℃에서 20 mL의 용액을 첫 번째 용액에 가한다. 별도의 깔때기를 사용하여 50℃에서 말산 용액을 한 방울씩 가한다(1.3 ml/min (3시간)). 슬러리를 50℃로 18시간 동안 유지한 후 25℃가 될 때까지 30분 이상 식힌다. 고체를 여과한 후, 20% THF/MIBK(10V, 150 mL)으로 세척한다. 고체를 60℃에서 5시간 동안 진공 건조시켜 흰색 고체 형태의 화합물 (III) (15.52 g; 수득률 86.68%)을 얻는다.

예시 6: 비결정형 화합물 (I)의 제조

5g의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드, (L)-말산염을 250 mL의 메탄올과 디클로로메테인 1:1 (v:v) 혼합물에 섞어 용액을 준비한다. 탁한 용액을 0.45 미크론의 필터에 여과하여 맑은 황색 용액을 얻는다. 용액을 12.9 cc/min의 속도로 스프레이 건조기 노즐을 통해 펌핑하면서 10.9 L/min의 속도로 가해지는 질소 기체를 이용하여 분무한다. 시이클론 입구의 온도를 65℃로 맞춰 액체 방울을 건조시킨다. 비결정형 건조 분말(1.5 g)을 얻는다(수득률 = 30%).

특성화 예시

I. 디메틸 술폭시드 용액에서 NMR 스펙트럼

I. 화합물 (I) N-1 결정형

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 1.48 (s, 1 H), 2.42-2.48 (m, 1 H), 2.60-2.65 (m, 1 H), 3.93-3.96 (m, 6 H), 4.25-4.30 (dd, 1 H, J = 5, 8 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 5 Hz, 1 H), 7.12-7.19 (m, 2 H), 7.22-7.26 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 8.46-8.49 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

¹³C NMR(d6-DMSO): 15.36, 31.55, 55.64, 55.67, 66.91, 99.03, 102.95, 107.66, 114.89, 115.07, 115.11, 121.17, 122.11, 122.32, 122.39, 135.15, 136.41, 146.25, 148.7, 149.28, 149.38, 152.54, 157.03, 159.42, 160.02, 168.07, 171.83, 174.68.

I.2 화합물 (I) N-2 결정형

¹H NMR (400 MHz, d-DMSO): δ 1.48 (s, 1 H), 2.42-2.48 (m, 1 H), 2.60-2.65 (m, 1 H), 3.93-3.96 (m, 6 H), 4.25-4.30 (dd, 1 H, J = 5, 8 Hz), 6.44 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.12-7.19 (m, 2 H), 7.22-7.26 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 8.46-8.49 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

I.3 화합물 (III) N-1 결정형

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 1.48 (s, 1 H), 2.42-2.48 (m, 1 H), 2.60-2.65 (m, 1 H), 3.93-3.96 (m, 6 H), 4.25-4.30 (dd, 1 H, J = 5, 8 Hz), 6.44 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.12-7.19 (m, 2 H), 7.22-7.26 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 8.46-8.49 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드, 말산염 고체상 제형의 특성화

II. X-선 분말 회절(XRPD) 연구

X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 데이터는 XYZ 좌표 자동측정 기능, 검체 자동 위치를 위한 레이저 비디오 현미경 및 HiStar 2차원 면적 검출기 등을 탑재한 Bruker AXS C2 GADDS 회절계상에서 수집했다. 사용된 방사선원(radiation source)은 구리(Cu Kα = 1.5406 A)로, 전압은 40 kV, 전류는 40 mA로 설정했으며, X-선 광학계(X-ray optics)로는 한 개의 Gobel 다층막 미러(multilayer mirror)를 0.3 mm의 바늘구멍 조준기(pinhole collimator)와 조합하여 사용했다. 빔 발산(beam divergence), 즉 검체 상 X-선 빔의 유효 크기는 약4 mm였다. 유효 2θ 범위가 3.2 °-29.8 °가 되도록 검체-검출기 간 거리를 20 cm로 하는 θ-θ 연속 스캔 모드를 사용했다. 상온 조건(약 18℃에서 약 25℃) 하에서 측정할 검체는 얻어진 분말을 갈지 않고 그대로 사용하여 평판 검체 형태로 제조했다. 약 1-2 mg의 검체를 유리 슬라이드 위에서 가볍게 눌러 평면을 만들었다. 검체는 보통 120초간 X-선 빔에 노출시켰다. 빔 발산(즉, X-선 빔의 유효 크기)은 약 4mm였다. 또는, 분말 검체를 직경 1mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 넣고, 데이터 수집 중 검체-검출기 간 거리를 15 cm로 하여 모세관을 회전시켰다. 검체 노출 시간을 2000초 이상으로 하여 3≤2θ≤35°에서 데이터를 수집했다. 3에서 35 °2θ ± 0.2 °2θ 범위에서 단계 간격을 0.02 °2θ로 하여 얻어진 2차원 회절 아크를 적분하여 전통적 1차원 XRPD 패턴을 생성했다. 데이터 수집 소프트웨어로는 GADDS for WNT 4.1.16을 사용했으며, Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 사용하여 데이터를 분석 및 표현했다.

II.1 화합물, (I) N-1 결정형

도 1은 실온(약 25℃)에서 얻어진 화합물 (I), N-1 결정형의 실험적 XRPD 패턴을 도시한 도이다. 피크 목록을 상기 표 2에 나타냈다. 19.4, 21.5, 22.8, 25.1 및 27.6 (± 0.2 °2θ)에서 2θ치는 화합물 (I), N-1 결정형을 특징짓는 데 유용하다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 화합물 (I), N-1 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

II.2 화합물, (I) N-2결정형

도 8은 실온(약℃)에서 얻어진 화합물 (I), N-2 결정형의 실험적 XRPD 패턴을 도시한 도이다. 피크 목록을 상기 표 2에 나타냈다. 20.9 및 21.9(± 0.2 °2θ)에서 2θ치는 화합물 (I), N-2 결정형을 특징짓는 데 유용하다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 화합물 (I), N-2 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

II.3 화합물 (III), N-1 결정형

도 15는 25℃에서 회전 모세관 검체를 사용하여 얻어진 화합물 (III), N-1 결정형의 실험적 및 시뮬레이션에 의한 XRPD 패턴을 도시한 도이다. 피크 목록을 상기 표 2에 나타냈다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 화합물 (III), N-2 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

II.4 비결정형 화합물 (I)

도 22는 실온(약 25℃)에서 얻어진 비결정형 화합물 (I)의 실험적 XRPD 패턴을 도시한 도이다. 스펙트럼은 날카로운 피크가 없이 비결정형 물질에 부합하는 넓은 피크를 특징으로 한다.

III. 화합물 (III), N-1 결정형의 단결정 X-선 연구

데이터는 Bruker-Nonius CAD4 연속 회절분석기(serial diffractometer) 상에서 수집했다. 유닛 셀 파라미터는 25 하이앵글 반사(high-angle reflection)의 실험적 회절분석기 설정치를 최소 자승 분석(least-squares analysis)하여 얻었다. 강도(intensity)는 Cu Kα 방사선(λ = 1.5418 A)을 사용하여 일정한 온도에서 θ-2θ 가변 주사법(variable scan technique)으로 측정했으며 Lorentz-편광 인자에 대해서만 보정했다. 주변 방사량(background count)은 스캔 시간의 절반에 대해 스캔의 양극단에서 수집했다. 또는, Cu Kα 방사선(λ = 1.5418 A)을 사용하여 Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 시스템 상에서 단결정 데이터를 수집했다. Collect 프로그램 스위트(Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998)에 포함된 HKL2000 소프트웨어 패키지(Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326)를 사용하여 측정된 강도 데이터의 표시 및 처리를 수행했다. 또는, Cu Kα 방사선(λ = 1.5418 A)을 사용하여 Bruker-AXS APEX2 CCD 시스템 상에서 단결정 데이터를 수집했다. APEX2 소프트웨어 패키지/프로그램 스위트(APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, v1.27)를 사용하여 측정된 강도 데이터의 표시 및 처리를 수행했다. 데이터 수집 중 필요한 경우, Oxford cryo system (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105)의 cold stream을 이용하여 결정을 냉각시켰다.

구조는 직접법에 의해 분석한 후, 국소적으로 약간 수정한 SDP 소프트웨어 패키지(SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716. f' 및 f"를 비롯한 SDP 소프트웨어의 산란 인자는 "International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol IV, Tables 2.2A 및 2.3.1에서 취함) 또는 결정학 패키지 MAXUS(maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data) 또는 SHELXTL(APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, v1.27)를 사용하여 관찰된 반사를 근거로 정련했다.

유도된 원자 파라미터(좌표 및 온도 인자)들은 full matrix 최소자승법으로 정련했다. 정련 시 최소화된 함수는 ∑_w(|Fo| - |Fc|)²였다. R은 ∑||Fo| - |Fc||/∑|Fo|, R_w는 [∑_w(|Fo| - |Fc|)²/∑_w|Fo|²]^1/2로 정의했다(w는 관찰된 강도들의 오차에 근거한 적절한 가중 요소). 정련 중 모든 단계에서 차이 맵(difference map)을 검토했다. 등방성 온도 인자를 지닌 이상적 위치에 수소를 도입했으나, 수소 파라미터에는 변화가 없었다.

문헌에 기술된 대로 “하이브리드” 시뮬레이션 된 분말 X-선 패턴을 생성했다(Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6,2, 80). CellRefine.xls 프로그램을 이용한 셀 정련을 수행하여 실온 셀 파라미터를 얻었다. 프로그램 입력 데이터에는 실험적 실온 분말 패턴으로부터 얻은 대략 10개의 반사에 대한 2-theta 위치를 포함시켰다. 해당 Miller 지표, hkl은 저온에서 수집한 단결정 데이터를 근거로 배정했다. 새로운 (하이브리드) XRPD는 저온에서 결정된 분자 구조를 과정의 첫 번째 단계에서 얻어진 실온셀에 대입하여 계산했다 (Alex 또는 LatticeView 소프트웨어 프로그램 중 하나에 의해). 분자들을 대입할 때는 분자 크기와 모양 및 셀 기원(cell origin)에 대한 분자 위치는 유지했지만 분자 사이의 거리가 셀과 함께 확장되는 것은 허용했다.

단결정 회절 분석을 위하여 예시 5에 기술된 결정 슬러리로부터 40 x 30 x 10 미크론 크기의 단결정을 골랐다. 선택된 결정을 소량의 라이트 그리스(light grease)를 사용하여 가는 유리 섬유에 고정시킨 후, 실온에서 회전 구리 음극이 장착된 Bruker ApexII 단결정 회절분석기에 올려놓았다.

화합물 (III), N-1 결정형은 표 4에 보고된 것과 거의 동일한 유닛 셀 파라미터를 특징으로 한다. 유닛 셀 파라미터들은 약 25℃에서 측정했다.

표 4

구조 분석 및 정련은 보통 유닛 셀에 4개의 화학식 단위를 포함하는 단사 공간군(monoclinic space group), P21/n에서 수행했다. 구조에는 퀴놀린(quinoline)의 질소 원자에 여분의 양자가 부가된 형태의 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 양이온과 1가의 말산 음이온이 1:1 비율로 포함되었다. 또한, 결정 속에는 (L)-말산 이온과 (D)-말산 이온이 1:1 비율로 포함되었다. 표 5는 약 25℃에서 계산된 화합물 (III), N-1 결정형의 분율 원자 좌표이다.

단결정 X-선 데이터를 근거로 할 때, 화합물 (III), N-1 결정형은 도 15에 도시된 시뮬레이션된 패턴과 상당 부분 일치하는 시뮬레이션된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 및/또는 도 15에 도시된 실험 패턴과 상당 부분 일치하는 관찰된 XRPD 패턴에 의해 특징지을 수 있다.

표 5

약 25℃에서 계산된 화합물 (III), N-1 결정형의 분율 원자 좌표

IV. 고체상 핵 자기 공명(Solid State Nuclear Magnetic Resonance, SSNMR)

모든 고체상 C-13 NMR 측정은 Bruker DSX-400, 400 MHz NMR 분광계로 수행했다. 고해상도 스펙트럼은 약 12 kHz에서 고출력 양성자 디커플링(high-power proton decoupling) 및 TPPM 펄스 시퀀스와 경사 진폭 교차 편파(ramp amplitude cross-polarization, RAMP-CP)/매직각 스피닝(magic-angle spinning, MAS)을 이용하여 얻어졌다(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951),(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227). 각 실험에는 캐니스터 형태의 산화 지르코늄 로터에 채워 넣은 약 70 mg의 검체를 사용했다. 화학적 이동(δ)은 고주파 공명을 38.56 ppm으로 설정한 외부 아다만탄(external adamantane)을 참고로 했다(W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

IV.1 화합물 (I), N-1 결정형

도 2에 화합물 (I) N-1 결정형의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시했다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 화합물 (I), N-1 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

SS ¹³C NMR 피크: 18.1, 20.6, 26.0, 42.9, 44.5, 54.4, 55.4, 56.1, 70.4, 99.4, 100.1, 100.6, 114.4, 114.9, 115.8, 119.6, 120.1, 121.6, 123.2, 124.1, 136.4, 138.6, 140.6, 145.4, 150.1, 150.9, 156.2, 157.4, 159.4, 164.9, 167.1, 170.8, 175.7 및 182.1 ppm, ± 0.2 ppm.

도 3은 화합물 (I), N-1 결정형의 고체상 ¹⁵N NMR 스펙트럼을 도시한 도이다. 스펙트럼상 피크는 118.6, 119.6, 120.7, 134.8, 167.1, 176.0 및 180 ppm, ± 0.2 ppm에 나타난다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 화합물 (I), N-1 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

도 4은 화합물 (I), N-1 결정형의 고체상 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 도시한 도이다. 스펙트럼상 피크는 -121.6, -120.8 및 -118.0 ppm, ± 0.2 ppm에 나타난다.

IV.2 화합물 (I), N-2 결정형

도 9에 화합물 (I), N-2 결정형의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시했다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 화합물 (I), N-2 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

SS ¹³C NMR 피크: 20.5, 21.8, 23.0, 25.9, 26.4, 38.0, 41.7, 54.7, 55.8, 56.2, 56.6, 69.7, 99.4, 100.0, 100.4, 100.8, 102.3, 114.5, 115.5, 116.7, 119.0, 120.2, 121.1, 121.2, 122.1, 122.9, 124.5, 136.0, 137.3, 138.1, 138.9, 139.5, 140.2, 144.9, 145.7, 146.1, 150.7, 156.7, 157.7, 159.6, 159.7, 165.1, 167.0, 168.0, 171.5, 177.3, 179.3, 180.0 및 180.3 ppm, ± 0.2 ppm.

도 10은 화합물 (I), N-2 결정형의 고체상 ¹⁵N NMR 스펙트럼을 도시한 도이다. 스펙트럼상 피크는 118.5, 120.8, 135.1, 167.3 및 180.1 ppm, ± 0.2 ppm에 나타난다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 화합물 (I), N-2 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

도 11은 화합물 (I), N-2 결정형의 고체상 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 도시한 도이다. 스펙트럼상 피크는 -121.0 및 -119.1 ppm, ± 0.2 ppm에 나타난다. 개별적 또는 전체적으로 이 피크들은 화합물 (I), N-2 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

IV.3 화합물 (III) N-1 결정형

도 16에 화합물 (III), N-1 결정형의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시했다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 화합물 (III), N-1 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

SS ¹³C NMR 피크: 20.8, 26.2, 44.8, 55.7, 70.7, 100.4, 101.0, 114.7, 115.2, 116.0, 119.7, 120.4, 121.6, 124.4, 136.9, 138.9, 141.1, 145.7, 150.3, 156.5, 157.6, 159.6, 165.2, 167.4, 171.2, 176.3 및 182.1 ppm, ± 0.2 ppm.

도 17은 화합물 (III), N-1 결정형의 고체상 ¹⁵N NMR 스펙트럼을 도시한 도이다. 스펙트럼상 피크는 119.6, 134.7 및 175.5 ppm, ± 0.2 ppm에 나타난다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 화합물 (III), N-1 결정형을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

도 18은 화합물 (III), N-1 결정형의 고체상 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 도시한 도이다. 스펙트럼상 피크는 -120.5 ppm, ± 0.2 ppm에 나타난다.

IV.4 화합물 (I), 비결정형

도 23은 비결정형 화합물 (I)의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한 도이다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 비결정형 화합물 (I)을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

SS ¹³C NMR 피크(ppm): 12.2, 17.8, 20.3, 21.8, 27.2, 33.8, 41.7, 56.9, 69.9, 99.9, 102.2, 115.6, 122.2, 134.4, 137.8, 142.9, 149.1, 150.9, 157.3, 159.7, 167.0, 171.7, 173.1, 177.4 및 179.5 ppm, ± 0.2 ppm.

도 24는 비결정형 화합물 (I)의 고체 ¹⁵N NMR 스펙트럼을 도시한 도이다. 스펙트럼상 피크는 120.8, 131.8, 174.7 및178.3 ppm, ± 0.2 ppm에 나타난다. 전체 피크 목록, 또는 그 일부만으로도 비결정형 화합물 (I)을 특징짓는 데 충분할 수 있다.

도 25는 비결정형 화합물 (I)의 고체 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 도시한 도이다. 스펙트럼상 피크는 -118.9 ppm, ± 0.2 ppm에 나타난다.

V. 열 특성 측정

열 무게측정 분석(Thermal Gravimetric Analysis, TGA)

TGA 측정은 개방 팬(open pan) 설정에서 TA Instruments™ model Q500 또는 2950을 사용하여 수행되었다. 검체(약 10-30 mg)를 미리 중량을 측정해 둔 백금 팬에 담았다. 검체의 무게를 1/1000 밀리그램 단위까지 정확히 측정한 후 기록했다. 연소로에는 100mL/min의 속도로 기체질소를 공급했다. 10℃/min의 가열속도에서 실온과 300℃ 사이의 데이터를 수집했다.

시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimetry, DSC) 분석

DSC 측정은 개방 팬(open pan) 설정에서 TA Instruments™ model Q2000, Q1000 또는 2920을 사용하여 수행되었다. 검체(약 2-6 mg)는 알루미늄 팬에 담아 1/100 밀리그램 단위까지 정확히 측정하여 기록한 후, DSC로 옮겼다. 연소로에는 50mL/min의 속도로 기체질소를 공급했다. 10℃/min의 가열속도에서 실온과 300℃ 사이의 데이터를 수집했다. 흡열 피크가 아래쪽을 향하도록 그래프를 그렸다.

V.1 화합물 (I), N-1 결정형

도 5는 170℃에서 약 0.4 중량 %의 중량 감소를 보여주는 화합물 (I), N-1 결정형의 TGA 온도기록도(thermogram)를 도시한 도이다.

도 6은 약 187℃의 용융점을 보여주는 화합물 (I), N-1 결정형의 DSC 온도기록도를 도시한 도이다.

V.2 화합물 (I), N-2 결정형

도 12는 170℃에서 약 0.1 중량 %의 중량 감소를 보여주는 화합물 (I), N-2 결정형의 TGA 온도기록도를 도시한 도이다.

도 13은 약 186℃의 용융점을 보여주는 화합물 (I), N-2 결정형의 DSC 온도기록도를 도시한 도이다.

V.3 화합물 (III) N-1 결정형

도 19는 170℃에서 약 0.2 중량 %의 중량 감소를 보여주는 화합물 (III), N-1 결정형의 TGA 온도기록도를 도시한 도이다.

도 20은 약 186℃의 용융점을 보여주는 화합물 (III), N-1 결정형의 DSC 온도기록도를 도시한 도이다.

V.2 화합물 (I), 비결정형

도 26은 결정형 화합물 (I)의 DSC를 도시한 도이다.

VI. 수증기 등온선(Moisture Vapor Isotherm) 측정

등온흡습곡선 데이터는 약 10 mg의 검체를 사용하여 VTI SGA-100 Symmetric Vapor Analyzer에서 수집했다. 검체는 0.0005 wt %/min의 소실 속도가 얻어질 때까지 60℃에서 10분간 건조시켰다. 검체는 25℃, 3 또는 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85 및 95% RH에서 시험되었다. 각RH에서 항정 상태는 35분간 0.0003 wt%/min의 속도에 도달했을 때 또는 최대 600분 시점에 이루어졌다.

VI.1 화합물 (I), N-1 결정형

도 7는 화합물 (I), N-1결정형의 수증기 등온선을 도시한 도이다.

VI.2 화합물 (I), N-1 결정형

도 14는 화합물 (I), N-2결정형의 수증기 등온선을 도시한 도이다.

VI.3 화합물 (III), N-1 결정형

도 21는 화합물 (III), N-1결정형의 수증기 등온선을 도시한 도이다.

VI.4 화합물 (I), 비결정형

도 27은 비결정형 화합물 (I)의 수증기 등온선을 도시한 도이다.

위 개시는 명확성과 이해의 편의를 위해 도해와 예시를 사용하여 자세히 기술되었다. 본 발명은 구체적이며 우선적인 다양한 실시예 및 기법에 관하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 정신과 범위를 유지하는 한 많은 변형과 수정이 가해질 수 있다는 점을 이해해야 한다. 첨부된 청구항의 범위 내에서 문헌상의 기술에 변형과 수정이 가해질 수 있다는 점이 분명해질 것이다. 따라서, 위에 기술된 내용은 제한이 아닌 예시를 위해 의도된 것으로 이해해야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 위에 기술된 내용에 관한 것이 아니라 다음에 첨부된 청구항과 그러한 청구항에 상당하는 모든 범위를 포함하는 것으로 판단해야 한다.

Claims

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 1항에 있어서, 상기 염이 (DL)-말산염인, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 1항에 있어서, 상기 염이 (L)-말산염 또는 (D)-말산염인, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 3항에 있어서, 상기 염이 (L)-말산염인, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 3항에 있어서, 상기 염이 (D)-말산염인, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 결정형인, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 6항에 있어서, 상기 염이 N-1 결정형이고, 상기 N-1 결정형이
(i) 18.1, 42.9, 44.5, 70.4, 123.2, 156.2, 170.8, 175.7 및 182.1 ppm, ± 0.2 ppm에서 선택된 4개 이상의 피크가 나타나는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼;
(ii) 실온에서 결정형 측정 시 12.8±0.2 °2θ, 13.5±0.2 °2θ, 16.9±0.2 °2θ, 19.4±0.2 °2θ, 21.5±0.2 °2θ, 22.8±0.2 °2θ, 25.1±0.2 °2θ, 27.6±0.2 °2θ에서 선택된 4개 이상의 2θ치로 이루어진 x-선 분말 회절 패턴(CuKα λ=1.5418A); 및/또는
(iii) 도 1에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼 중 하나 이상에 의해 특징되는, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 7항에 있어서, 상기 염이 상기 염의 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 N-1 결정형인, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 6항에 있어서, 상기 염이 N-2 결정형이고, 상기 N-2 결정형이
(i) 23.0, 25.9, 38.0, 41.7, 69.7, 102.0, 122.5, 177.3, 179.3, 180.0 및 180.3 ppm, ± 0.2 ppm에서 선택된 4개 이상의 피크가 나타나는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼;
(ii) 실온에서 결정형 측정 시 20.9±0.2 °2θ 및 21.9±0.2 °2θ 등의 2θ치와 6.4±0.2 °2θ, 9.1±0.2 °2θ, 12.0±0.2 °2θ, 12.8±0.2, 13.7±0.2, 17.1±0.2, 22.6±0.2, 23.7±0.2에서 선택된 2개 이상의 2θ치로 이루어진 x-선 분말 회절 패턴(CuKα λ=1.5418A); 및/또는
(iii) 도 8에 나타난 패턴과 상당 부분 일치하는 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼 중 하나 이상에 의해 특징되는, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 9항에 있어서, 상기 염이 상기 염의 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 N-2 결정형인, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
제 4항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제 조성물.
암 치료용 의약을 제조하기 위한, 제 3항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염의 용도.
제 3항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료 요법에 사용하기 위한, N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염.
환자의 갑상선암 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (L)-말산염의 결정형.
환자의 교모세포종 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (L)-말산염의 결정형.