KR20170056573A - 치료제의 고도로 국소화된 방출을 위한 주입가능한 미립자 - Google Patents

치료제의 고도로 국소화된 방출을 위한 주입가능한 미립자 Download PDF

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KR20170056573A
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제임스 에이. 헬리웰
아만다 엠. 말론
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유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드
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Abstract

주입가능한 약물-부하된 미립자, 이의 약제학적 조성물 및 신체 구획에 또는 전신 투여용으로 이를 사용하기 위한 방법이 본원에 기재된다.

Description

치료제의 고도로 국소화된 방출을 위한 주입가능한 미립자{INJECTABLE MICROPARTICLES FOR HYPER-LOCALIZED RELEASE OF THERAPEUTIC AGENTS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2014년 9월 19일자 출원된 미국 가출원 제62/052,959호의 35 U.S.C. §119(e)하 이점을 주장하며, 상기 출원의 전체 기술내용은 본 명세서에서 참조로 포함된다.
본 발명은 약물 부하 미립자를 포함하는 주입가능한 서방성 방출 조성물, 및 이를 전달하는 방법에 관한 것이다.
약물 부하 미립자는 치료제의 서방성 방출용으로 사용되어 왔다. 그러나, 진정으로 국소 방출은 달성하기 어렵고, 파열 방출은 바람직하지 않은 전신 부작용을 일으키는 주요 요인 중의 하나로서 잔류한다. 따라서, 치료제의 국소적 작용 지속 시간을 연장시킬 뿐만 아니라 그 투여에 관련되는 전신 부작용을 효과적으로 감소시킬 의학적 요구가 존재한다.
약제학적 조성물, 주입가능한 투여 제형, 및 관절 공간, 경막외 공간, 안구의 유리체, 수술로 생긴 공간, 두개내 공간 또는 임플란트 수술 부위에 인접한 공간 또는 고형 종양과 같은 신체 구획 내의 통증, 감염, 악성 종양의 치료 또는 관리를 위해 이를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
본 발명은 약물 부하를 가능하게 하기에 충분히 크지만, 주입하기에 충분히 작은 약물 입자 사이징을 갖는 막에 기초하는 확산 구동 방출 메카니즘을 제공한다.
본원에 제공된 바와 같이, "약물" 또는 "치료제"는 반투성 중합성 쉘로 코팅되고 신체 구획 내로 주입된다. 이어서, 물은 중합체를 통해 확산하고 약물 코어(D)를 용해시켜 막(C) 내부에 포화된 용액을 생성시키고 입자 (c) 외부에 본질적인 싱크(sink) 상태를 야기시킨다. 이러한 농도 구배는 포화된 용액을 유지하도록 약간의 약물 코어가 남아있는 한 약물 입자로부터 약물의 일정한 (제로 차수) 방출을 유도한다. 방출 기간은 중합체 코팅의 투과성을 변경함으로써 조정할 수 있다.
본 발명은 또한 지주막 블록(주로 완화성 암 통증); 경막외 봉쇄(완화성 치료); 및 혈류 개선을 위한 진통, 마취, 사지 및 손가락 그래프팅을 위한 신경총 차단(즉, 상완 신경총)에 초점을 맞춘 상기 목적을 위한 국소 마취제의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 두개강내 주입 및 가능하게는 또한 피하 주입을 포함하는 신경 손상 부위에 국소적으로 치료제(예: GABA 수용체에 초점을 맞춘 CNS 조절제)의 주입(injection)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 항생제의 임플란트(페이스메이커, 세동 제거기, 정형외과 임플란트, 인공 심장)를 사용하는 전신 전달(피하로) 및 국소 적용(결합 및/또는 적용) 및 수술 부위 근처 또는 부위에의 주입에 관한 것이다.
본 발명은 또한 악성 종양의 치료용으로 제공된 강력한 화학요법제 및 호르몬의 국소 전달에 관한 것이다.
하기 도면은 동일한 참조 번호가 동일한 부분을 표시하는 실시형태를 설명한다. 실시형태는 예로서 예시되며 모든 첨부되는 도면으로의 제한으로서 예시되지 않는다.
도 1은 코어/쉘 모르폴로지의 미립자를 도식적으로 보여준다.
도 2는 코팅되지 않은 분말, 코팅되지 않은 결정 및 코팅된 결정으로서 플루티카손 프로피오네이트의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 3a는 다양한 온도에서 열처리를 수행한 플루티카손 프로피오네이트 미립자의 방출 프로파일을 보여준다.
도 3b는 다양한 온도에서 열처리를 수행한 플루티카손 프로피오네이트 미립자의 방출 반감기를 보여준다.
도 4a 및 4b는 트리암시놀론 헥사세토나이드(TA)(Kenalog™)의 입자 크기 분포와 비교한 플루티카손 프로피오네이트 미립자의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 5는 1H NMR 분석으로 미립자 내 플루티카손 프로피오네이트 및 PVA의 상대적인 양을 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시형태에 따른 플루티카손 프로피오네이트(FP)의 서방성 방출(SR) 제형과 비교한 트리암시놀론 헥사세토나이드(TA)의 용해 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 7은 인간 대상체로부터의 트리암시놀론 헥사세토나이드(40mg)의 관절 내 약동학과 비교한 양의 무릎 관절 내로의 20mg 제형의 주입 이후 혈장 플루티카손(FP) 수준, 윤활액 FP 수준을 보여주는 그래프이다.
도 8a, 8b 및 8c는 이상을 보이지 않는 양의 주입된 관절의 조직학적 조사 결과를 나타낸다.
도 9는 저용량 플루티카손 프로피오네이트의 단일 주입 이후 60일의 기간 동안 개의 무릎 관절의 조직 및 윤활액 내 국소 농도를 보여준다. 혈장 농도는 너무 낮아 검출되지 않았다.
도 10은 고용량 플루티카손 프로피오네이트의 단일 주입 이후 60일의 기간 동안, 개의 무릎 관절의 조직 및 윤활액 내 국소 농도, 및 혈장 농도를 보여준다.
도 11은 개와 비교한 양의 무릎 관절 내 주입 이후 플루티카손 프로피오네이트의 혈장 농도를 보여준다. 각각의 주입을 위한 미립자는 주입가능한 조성물로 제형화되기 전에 상이한 열처리를 가하였다.
도 12는 단일 주입 이후 45시간의 기간에 걸쳐 개의 무릎 관절 내 플루티카손 프로피오네이트의 혈장 농도를 보여준다. 약동학적(PK) 곡선은 초기 파열의 부재를 나타낸다.
약제학적 조성물, 주입가능한 투여 제형, 및 관절 공간, 경막외 공간, 안구의 유리체, 수술로 생긴 공간, 두개내 공간 또는 임플란트에 인접한 공간 또는 고형 종양과 같은 신체 구획 내의 국소 염증, 통증(수술후 통증 포함), 감염, 악성 종양의 치료 또는 관리를 위해 이를 사용하는 방법이 본원에 기재된다.
약제학적 조성물은 코어/쉘 모르폴로지로 다수의 미립자를 포함한다. 특히, 미립자는 치료제의 결정성 약물 코어 및 상기 결정성 약물 코어를 캡슐화하는 중합체 쉘을 포함한다. 본원에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 주입가능한 미립자는 높은 약물-부하량, 협소한 크기 분포, 및 본원에 정의된 바와 같이, 신체 구획 내에서, 또는 피하로 특정 기간 동안 유사 제로-차수 방출의 서방성 방출 프로파일을 특징으로 한다. 방출 프로파일은 고통 또는 상응하는 치료제에 의존한다. 통증 관리용 치료제는 2 내지 12개월의 기간 동안 방출될 수 있는 반면, 항생제는 3 내지 7일의 기간 동안 방출될 수 있다.
서방성 방출 전달 메커니즘은 용해에 기초한다. 임의의 특정 작용 메커니즘에 결부시키고자 하지 않으면서, 반투성 중합체 쉘로 코팅된 약물 입자가 신체 구획 내로 주입되는 경우, 신체 구획으로부터의 물이 중합체 쉘을 통해 확산하고 결정 약물 코어를 부분적으로 용해시킨다는 것이 밝혀졌다. 그 결과, 약물의 포화된 용액이 중합체 쉘 내부에 형성된다. 미립자가 주입되고 머무르는 체액(예: 신체 구획이 관절인 경우 윤활액) 내에 본질적으로 싱크 상태가 존재하기 때문에, 약물을 미립자 밖으로 그리고 주변 체액 내로 지속적으로 유도하는 농도 구배가 생성된다. 중합체 쉘 내에서 포화된 용액을 유지시키기 위해 일부 약물 코어가 남아있는 한, 코팅된 미립자로부터 약물의 일정한(즉, 제로 차수 또는 유사-제로 차수) 방출이 수득된다.
또한, 신체 구획으로 주입가능한 투여 제형을 투여함으로써, 예를 들면, 수술적 통증, 만성 통증 또는 신경병의 통증에 기인하는 통증을 감소시키거나 관리하는 방법이 본원에 개시된다. 유리하게는, 방출은 신체 구획의 국소 조직 또는 체액 매질 내에서 고도로 국소화되어 장기 작용하는 국소적 치료 수준을 보장하면서 치료제의 낮거나 검출 불가능한 전신적 수준을 유지한다.
정의
단수 "하나(a, an)"는 상기 단수의 문법적 대상의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 언급하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서, "하나의 원소(an element)"는 하나의 원소 또는 하나 이상의 원소를 의미한다.
용어 "복수(plurality)"는 달리 명백히 명시되지 않는 한 "둘 또는 그 이상"을 의미한다. 예를 들어, "복수"는 다수의 미립자(둘 또는 그 이상) 또는, 예를 들어, 미립자의 크기 분포를 계산할 목적을 위한, 소정의 조성물 또는 투여 제형 내 미립자의 전체 집단을 단순히 언급할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 단어 "또는(or)"은 "어느 하나의(either)/또는(or)"을 의미하나, "어느 하나의/또는"으로 제한되는 것은 아니다. 대신에, "또는"은 또한 "및/또는"을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료제" 및 "약물"은 교환가능하게 사용되고, 치료 효과 또는 이점을 생성할 수 있는 임의의 제제를 의미한다. 치료제 또는 약물(예: 화학요법제)과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "서방성 방출" 또는 "연장 방출"은 교환가능하게 사용된다. 서방성 방출은 단일 용량의 투여 이후 연장된 기간에 걸쳐 치료제를 연속적으로 방출하여, 방출 기간 내내 장기간의 치료 효과를 제공하는 것을 의미한다.
"서방성 방출"은 전체 양의 활성 제제/물질이 한 번에 생물학적으로 이용가능하게 되는 볼루스 타입 투여와 대조적이다. 그럼에도 불구하고, "서방성 방출"은 초기의 더욱 빠른 방출 및 이후 더욱 길고 연장된 기간의 더욱 느린 방출을 포함할 수 있다. 이하에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 미립자의 구축은 약물 농도와 관계없이 거의 일정한 방출의 프로파일(즉, 제로-차수 또는 유사 제로-차수 방출)을 달성하도록 초기의 더욱 빠른 방출(예: 파열 방출)을 최소화하고 연장된 방출 기간을 늘리는 것을 가능하게 한다.
모든 비-제로 방출이 "서방성 방출"의 의미 이내에 있지 않다. 오히려, "서방성 방출"은 방출 기간 동안 치료제의 적어도 최소한의 치료학적 유효량(본원에 정의된 바와 같은)을 제공해야 한다. 치료제의 최소한의 치료학적 유효량은 해결해야할 고통의 중증도에 의존하는 것으로 이해되어야 한다.
"서방성 방출 기간"은 치료제의 국소 농도가 최소한의 치료학적 유효량 또는 그 이상으로 유지되는 동안의 전체 방출 기간을 의미한다. 물론, 목적하는 서방성-방출 기간은 치료되는 질환 또는 상태, 치료제의 성질, 및 치료되는 특정 환자의 상태에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 목적하는 서방성-방출 기간은 주치의에 의해 결정될 수 있다.
"국소 농도"는 신체 구획의 조직 또는 체액 내 농도를 포함하여, 신체 구획(본원에서 정의된 바와 같은) 내의 약물의 농도를 의미한다.
"혈장 농도"는 혈장 또는 혈청 내 약물의 농도를 의미한다. 주입가능한 미립자는 낮은 혈장 농도, 예를 들어, 서방성 방출 기간 동안 바람직하지 않은 전신 부작용을 최소화하기에 충분히 낮은 농도를 유지하면서 장기간 동안 고도로 국소화된 방출이 가능하다.
본 발명의 범위 내에서, 치료제의 서방성 방출은, 코어/쉘 모르폴로지인, 미립자의 독특한 구조로 인해 달성된다. 특히, 치료제의 결정성 약물 코어는 각각 치료제에 대해 투과성인, 하나 이상의 중합체 코팅으로 구성된 중합체 쉘로 캡슐화된다. 바람직한 실시형태에서, 모든 층은 동일한 중합체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 각각의 층이 증대적으로 활성 성분의 방출을 늦추고 집합적으로 목적하는 서방성 방출을 제공하면서, 중합체의 2 내지 4개의 층이 치료제 상에 코팅된다. 또한, 치료제의 서방성 방출은 신체 구획의 수성 또는 싱크 환경에 이러한 전달 플랫폼을 맞춤으로써 달성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다양한 실시형태에 따르는 방법으로 치료될 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 비인간 동물, 예를 들어, 영장류, 포유동물 및 척추동물 중 어느 하나를 의미할 수 있다.
문구 "치료학적 유효량"은 본원에 정의된 바와 같은 코팅된 미립자의 형태로 신체 구획으로 전달되는 경우, 환자의 신체 구획 내에서 감소된 증상의 정도를 (임의의 의료적 치료에 대해 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로) 생성하는 치료제의 양을 의미한다. 치료제의 유효량은 치료될 관절염의 타입 및 중증도, 이의 진전, 환자에게 가해지는 통증의 정도, 투여되는 특정 미립자, 활성 제제 및/또는 대상체의 크기/연령/성별과 같은 인자에 의존하여 달라질 수 있다. 당업자는 당업계에 공지된 방법에 따라 특정 치료제의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "치료적 유효량"은 신체 구획 내에서 국소화된 치료제의 양을 의미한다.
"최소한의 치료적 유효량"은 치료 효과(예: 통증 감소 또는 항-염증)를 제공할 수 있는 치료제의 최소량이다.
"EC50"은, 예를 들어, 통증 감소에 있어서 최대 효과의 50%를 생성하는 치료제의 농도이다.
"단위 투여 제형(unit dosage form)"은 인간 대상체를 위한 단위 용량으로서 적합한 물리적 별개의 단위(예: 주사기 실린더에 부하된)를 언급하며, 여기서 각각의 단위는 약제학적 허용가능한 비히클과 함께 소정량의 치료제를 함유한다. 치료제의 양은 목적하는 기간 동안 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된다.
용어 "치료하는(treating)"은 당업계에 인지되어 있고, 비록 근원적인 병리 생리학에 영향을 주지 않을지라도, 특정 질환 또는 상태의 적어도 하나의 징후를 경감시킴으로써 질환 또는 상태를 치료하는 것을 포함한다.
"신체 구획(body compartment)"은 주입에 의해 접근가능한 척추 동물(인간 포함)의 신체 내의 공간 또는 공동을 의미한다. 전형적으로, 신체 구획은 공간을 정의하는 경질 또는 연질 조직(예: 뼈, 막, 인대성 구조)에 의해 적어도 반 둘러싸이거나 전체적으로 둘러싸인다. 연질 조직은 전형적으로 제시되며 다양한 정도의 혈관화를 가질 수 있다. 신체 구획은 전형적으로 체액, 예를 들어, 관절 내 윤활액, 경막외 척수액 및 안구의 유리체 내 유리체액을 함유한다. 체액은 신체 구획 외부와 소통할 수 있거나 또는 소통할 수 없다. 더욱 구체적으로, 신체 구획은 윤활액 관절, 경막외 공간 및 안구의 유리체와 같은 자연적으로 발생하는 해부 공간일 수 있다. 또한, 신체 구획은 수술로 생긴 공간(예: 임플란트형 디바이스, 유방 임플란트와 같은 연조직 임플란트 등을 삽입하기 위한 포켓) 또는 주입을 통해 접근될 수 있는 임플란트 근처 임의의 공간일 수도 있다. 신체 구획은 또한 종양, 특히 고형 종양 근처의 공간일 수 있다. 신체 구획은 또한 두개내 공간일 수 있다. 신체 구획은 또한 수술 부위 근처의 부위 또는 수술 부위일 수 있다.
용어 "윤활액 관절(synovial joint)"은 둘 또는 그 이상의 뼈의 이동가능한 분절(articulation)을 의미한다. 분절은 다량의 윤활액을 함유하는 윤활액 공동에 의해 정의되며, 활막으로 라이닝되고, 섬유상 캡슐로 둘러싸여 있다. 대향하는 뼈 표면은 연골 층으로 각각 덮여 있다. 연골 및 윤활액은 관절형 뼈 표면 사이의 마찰을 감소시키고 부드러운 움직임을 가능하게 한다. 윤활액 관절은 이들의 형태로 더욱 구분될 수 있으며, 이는 이들이 허용하는 움직임을 제어한다. 예를 들어, 힌지 관절은 문의 힌지와 같이 작용하여 단지 단일 평면 상에서 굴곡 및 신장을 허용한다. 일례로는 상완골과 척골 사이의 팔꿈치가 있다. 엉덩이와 같은, 절구 공이 관절은 동시에 다수 평면에서의 움직임을 허용한다. 무릎과 같은, 융기 (또는 타원) 관절은 몇몇 위치에서 하나 이상의 평면으로의 운동을 허용하나 다른 위치는 허용하지 않는다. 예를 들어, 쭉 뻗은 무릎에서 회전은 불가능하나 무릎이 굽혀졌을 때 일부 회전이 가능하다. 팔꿈치(요골과 척골 사이)와 같은 중쇠 관절은 하나의 뼈가 다른 것 주위를 회전하는 것을 허용한다. 엄지(중수골과 수근 사이)와 같은, 안장 관절은 이들의 안장 형태로 인해 그렇게 칭명되고, 다양한 방향으로의 움직임을 허용한다. 마지막으로, 손목의 수근과 같은, 활강 관절은 다양한 종류의 움직임을 허용하나 큰 거리를 허용하지 않는다.
윤활액 관절은 어깨(상완관절 및 견봉쇄골), 팔꿈치(척-상완, 요소두 및 근위 요척골), 팔뚝(요척골, 요수근, 척수근), 손목(원위 요척골, 요-수근, 척-수근, 수근간), 손(수근중수, 중수지, 지절간), 척추(척추간), 엉덩이, 무릎, 발목(정강목말, 정강종아리), 및 발(거종골, 거주상골, 족근골간, 족근중족골, 중족지골관절, 지간)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"안구내(intra-ocular)" 및 "유리체내(intravitreous)"는 안구의 유리체 내를 의미하는 것으로 교환가능하게 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "미립자"는 1mm 미만의 평균 치수를 갖는 입자를 의미한다. 비록 미립자가 몇몇 실시형태에서 실질적으로 구형일지라도, 미립자는 제한 없이 바늘, 타원, 원통형, 다면체 및 불규칙적 형태를 포함하여, 본 발명의 원리와 모순되지 않는 임의의 고체 기하학적 형태일 수 있다.
미립자는 결정성, 다결정성 또는 무정형인 코팅된 약물 입자이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 미립자는 도 1에 도식적으로 보여지는 "코어/쉘" 모르폴로지를 가지며, 여기서 약물 코어(10)는 중합체 쉘(20)로 캡슐화되고, 중합체 쉘은 동일하거나 상이한 중합체의 하나 또는 그 이상의 얇은 코팅(2개의 코팅(25 및 30)이 도시됨)을 포함할 수 있다. 중요하게는, 중합체 쉘(20)이 약물 코어와 혼화성이 아닌 중합체 코팅으로 형성되고, 따라서 약물 코어와 중합체 쉘 사이의 계면(40)은 약물 또는 중합체의 최소량으로 예리하다(예를 들어, 약물 또는 중합체 중 어느 하나의 전체 중량의 5% 미만, 또는 1% 미만 또는 0.5% 미만이 혼합될 것이다). 약물 코어가 고도로 소수성인 약물을 함유하는 경우, 중합체 쉘은 바람직하게는 적어도 하나의 친수성 중합체를 함유한다. 반대로, 약물 코어가 고도로 친수성인 약물을 함유하는 경우, 중합체 쉘은 바람직하게는 적어도 하나의 소수성 중합체를 함유한다. 중합체 쉘이 결국 분해될 수 있을지라도, 이는 서방성 방출 기간 내내 이의 구조적 온전함을 유지하여, 약물 코어를 용해시켜 포화된 용액을 형성하기 위한 환경을 유지하여야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "코어 입자" 및 "약물 코어"는 약물의 단일 결정 또는 다수의 결정, 또는 무정형 입자일 수 있는 미리 형성된 입자를 교환가능하게 의미한다. 약물 코어는 중합체 쉘로 캡슐화된다. 코어 입자는 제한 없이 결합제, 완충제, 산화방지제, 부형제 및 부가적인 활성 약제학적 성분을 포함하는 다른 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 코어 입자는 단일의 큰 결정, 다수의 결정, 또는 상기의 혼합물일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 약물 코어는 실질적으로 순수한 약물이다(즉, 약물 코어의 전체 중량의 적어도 90%, 또는 적어도 95% 또는 적어도 98%가 약물이다). 바람직한 실시형태에서, 약물 코어는 100% 결정성 약물이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "중합체 쉘"은 하나 또는 그 이상의 중합체 코팅을 포함한다. "중합체 코팅"은 결정성 약물 코어를 둘러싸는 연속 표면을 갖는 선형, 분지형 또는 가교결합된 거대분자의 얇은 층을 의미한다. 도 1을 참고하면, 중합체 코팅들(25 및 30)은 약물 코어(20) 상에 순차적으로 및 동심원으로 코팅된다. 비록 약물 코어(20) 및 바로 인접한 중합체 코팅(25)은 비혼화성이어야 할지라도, 중합체 코팅들(25 및 30) 그 자체는 서로 친밀하게 접촉할 수 있어, 서방성 방출 기간 동안 구조적 온전함을 제공하는 응집성 구조의 중합체 쉘(20)을 형성하기 위해 인접한 코팅 사이의 계면(50)에서 특정 정도의 혼화성을 허용한다. 중합체 쉘은 코어 입자를 실질적으로 둘러싸거나 봉해야 한다.
"코팅 용액"은 미리 형성된 중합체(예: 시판되는 중합체)의 용액을 의미하고, 예를 들어, 유동층 코팅과 같은 당업계의 공지 방법에 따라 약물 코어를 코팅하기에 적합하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "투과성"은 확산에 의하나 체액 흐름에 의하지 않는 치료제의 분자의 통과를 허용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "반투성(semi-permeable)"은 다른 분자에는 아닌 일부 분자에 투과성인 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 반투성 중합체 쉘은 적어도 물과 본 발명의 코팅된 미립자 내의 치료제에 대해 투과성이다.
"용해 반감기"는 미립자의 용해 특성의 시험관내 측정이다. 구체적으로, 용해 반감기는 미립자 내 약물의 최초 부하량의 절반이 특정 세트의 용해 조건하에서 용해 매질 내로 용해되어 방출되는데 걸리는 시간의 양이다. 비록 시험관내에서 수행되었을지라도, 용해 반감기는 그럼에도 불구하고 생체내 방출 특성을 예측하는데 고려되는 당업계-인지된 인자이고 생체내 서방성 방출 거동의 가속화된 모델을 나타낼 수 있다. 특히, 용해 반감기는 다양한 제형의 용해 반감기를 비교함으로써 생체내 거동을 예측하기 위한 정성적 도구를 제공한다. 예를 들어, 시험관내에서 더욱 긴 용해 반감기를 나타내는 제형은 생체내에서 더욱 긴 서방성 방출 기간을 나타낼 것으로 예측된다. 달리 명시되지 않는한, 미립자의 용해 반감기를 측정하기 위해 사용되는 용해 시스템은 USP 타입 II (패들)이다.
"용해 프로파일"은 시간으로 측정된 용해 퍼센트의 그래프적 표현이다. 시간의 함수로서 용해량을 정량적으로 제공하는 것 이외에, 프로파일의 굴곡은 초기 파열의 정도를 정성적으로 보여준다. 예를 들어, 굴곡의 급격한 상승은 더욱 부드러운 상승과 비교하였을 때 더욱 빠른 초기 방출 (파열)을 나타낸다.
"비히클"은 미립자가 현탁되는 무독성 담체, 아주반트 또는 용매를 의미한다. 비히클은 이것이 제형화되는 치료제의 약리학적 활성을 변경하거나 손상시키지 않는다. 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 물, 생리 식염수, 히알루론산 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "생체적합성"은 살아있는 조직, 특히 인간 또는 다른 포유동물 조직과 접촉되었을 때 독성, 유해성 또는 면역학적 반응을 야기하지 않는 것을 특징으로 하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "생분해성"은 살아있는 조직, 특히 인간 또는 다른 포유동물 조직 내에서 부분적으로 또는 완전히 용해 또는 분해할 수 있는 것을 의미한다. 생분해성 화합물은 제한 없이 가수분해, 촉매작용 및 효소 작용을 포함하는 임의의 메커니즘에 의해 분해될 수 있다.
중합체 코팅과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로 분해된"은 중합체 코팅을 형성하는 중합체 형성 용액의 중합으로부터 생성되는 화학적 결합의 대략 50%가 붕괴된 정도로 분해된 것을 의미한다.
본 발명의 중합체 쉘과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "구조적 온전함(structural integrity)"은 반투성이고 확산을 허용하나, 체액 흐름을 허용하는 임의의 불연속을 포함하지 않는 연속적인 표면이 남아있는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "외부 환경"은 신체 구획 내로 직접 주입 이후 본 발명의 코팅된 미립자를 둘러싸는 조직의 국소적 구역 또는 영역을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "포화된"은 소정의 온도에서 용해될 수 있는 용질(예: 활성 약제학적 성분)의 최대 농도를 함유하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로 불용성"은 용매 1000중량부 당 1부 미만의 용질의 용해도를 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "소수성"은 유기 용매보다 수성 용매에 대해 더욱 낮은 친화성을 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "친수성"은 수성 용매보다 유기 용매에 대해 더욱 낮은 친화성을 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "유사-제로-차수 동력학"은 서방성-방출 기간에 걸쳐 제로-차수(즉, 농도 독립적) 또는 제로-차수 내지 1-차수(즉, 농도에 비례적) 동력학 사이의 동력학을 나타내는 치료제의 서방성-방출을 의미하며, 여기서 농도는 코팅된 미립자 내에 함유된 활성 약제학적 성분의 전체 양에 기초한다. 일부 실시형태에서, 활성 약제학적 성분의 방출은 1-차수 동력학보다 제로-차수에 더욱 근접하게 가까운 동력학을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 변수의 수치 범위의 인용은 본 발명이 이러한 범위 이내의 임의의 값과 동등한 변수로 실행될 수 있음을 나타내는 것으로 의도된다. 따라서, 본질적으로 분리된 변수의 경우, 상기 변수는 그 범위의 종점을 포함하는 수치 범위 내의 임의의 정수와 동일할 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속적인 변수의 경우, 상기 변수는 범위의 종점을 포함하는 수치 범위 내의 임의의 실수와 동일할 수 있다. 예로서, 그리고 제한 없이, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기재된 변수는, 변수가 본질적으로 분리된 변수인 경우에는 0, 1 또는 2의 값을 취할 수 있고, 변수가 본질적으로 연속적인 경우에는 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 ≥0이고 ≤2인 임의의 다른 실수를 취할 수 있다.
미립자
본원에 기재된 코어/쉘 모르폴로지의 미립자는 신체 구획 내에서 치료제의 고도로 국소화된 연장된 전달에 독특하게 적합한 서방성 방출 프로파일을 나타내도록 구성된다. 특히, 미립자는 (1) 미립자의 70중량% 이상(more than)의 약물 코어로서, 상기 약물 코어가 하나 이상의 치료제를 포함하는, 약물 코어; 및 (2) 상기 약물 코어를 캡슐화하는 중합체 쉘을 포함하고, 이에 의해 상기 중합체 쉘은 상기 결정성 약물 코어와 접촉되나 비혼화성이다.
생체내 서방성 방출 프로파일은, 결국 특히 약물 코어의 용해도, 투과성, 중합체 쉘의 가교결합도 및 분해 속도에 의해 결정되는 미립자의 시험관내 용해 특성과 상관관계가 있다.
약물 코어
다음 부류 중의 임의의 하나에 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 약물 코어는 본원에 정의된 바와 같은 순수한 약물이다.
i. 국소 마취제
일부 실시형태에서, 치료제는 지주막 블록(주로 완화성 암 통증); 경막외 봉쇄(완화성 치료); 및 혈류 개선을 위한 진통, 마취, 사지 및 손가락 그래프팅을 위한 신경총 차단(즉, 상완 신경총) 및 이를 위한 혈관 절차를 위한 하나 이상의 국소 마취제(아미드)일 수 있다.
구체적으로, 치료제는 리도카인, 부피비카인 및 리도피비카인일 수 있다. 다른 아민-함유 "카인" 타입 약물은, 예를 들면, 센트부크리딘, 테트라카인, 노보카인R(NovocaineR)(프로카인), 암부카인, 아모라논, 아밀카인, 베녹시네이트, 베톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 사이클로메티카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디클로닌, 에코고니딘, 에코그닌, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시테테라카인, 류시노카인, 레복사드롤, 메타부톡시카인, 미르테카인, 부탐벤, 부피비카인, 메피바카인, 베타-아드레날린 수용체 길항제, 오피오이드 진통제, 부타닐리카인, 에틸 아미노벤조에이트, 포모신, 하이드록시프로카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 네파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파렌톡시카인, 페나신, 피페로카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 슈도코카인, 피로카인, 살리실 알콜, 파르에톡시카인, 피리도카인, 리소카인, 톨리카인, 트리메카인, 테트라카인, 항경련제, 항히스타민제, 아티카인, 코카인, 프로카인, 아메토카인, 클로로프로카인, 마카인, 클로로프로카인, 에티도카인, 프릴로카인, 리그노카인, 벤조카인, 졸라민, 로피바카인, 디부카인, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 포함한다.
ii. 중추신경계(CNA) 제제
CNS 약물은 신경 손상 영역에 국소적으로, 가능하게는 또한 피하로 투여될 수 있다. 적합한 CNS 제제는 GABA 수용체에 초점을 맞춘 CNS 조절제이다. 특정 실시형태에서, CNS 제제는 가바펜틴, 프레가발린(리리카), 토피라메이트(토파막스), 발프로산(발프로에이트) 또는 옥스카바제핀일 수 있다. CNS 약물은 또한 신경전달물질, 예를 들어, 도파민, 도파민 작용제 또는 도파민 전구체(예: L-3,4-디하이드록시페닐알라닌)일 수 있다.
iii. 항생제
항생제는 전신적으로(피하로) 또는 국소 투여될 수 있고, 예를 들어, 페이스메이커, 세동 제거기, 정형외과용 임플란트, 인공 심장 등과 같은 임플란트에 결합되고/되거나 함께 적용된다.
특정 항생제는 카파졸린, 세팔렉신과 같은 1세대 세팔로스프린; 세프록심, 세폭시틴, 세프프로질과 같은 2세대 세팔로스프린; 및 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손 및 세포탁심과 같은 3세대 세팔로스프린을 포함하는 세팔로스포린과 같은 베타-락탐 항생제일 수 있다.
항생제의 추가의 예는 페니실린 부류 및 이를 포함하는 조합, 예를 들어, 피페라실린 및 테조박탐을 포함한다.
iv. 화학요법제 또는 항종양제
일부 실시형태에서, 본 발명은 악성 종양의 치료를 위해 제공된 강력한 화학요법제 및 호르몬의 국소 전달을 제공한다. 약물의 캡슐로의 고도 국소화 전달은 효과를 최대화하고 임의의 부작용을 최소화한다.
악성 종양을 위한 임의의 기존 치료법은 국소화 방출을 위한 약물/쉘 구조로 제형화될 수 있다. 악성 종양의 종류 및 장소는, 예를 들어, 전립선암 약물(예: 항안드로겐 요법 및 화학요법제); 뇌 종양 약물(예: 특히 양성인지 악성인지에 관계 없이 뇌 내의 이산 종양을 위한 스테로이드 및 화학요법제); 난소암 약물; 척추 종양 약물; 및 골육종 약물을 포함한다.
결정성 약물 코어는 또한, 예를 들어, 최소 전신 농도로 유사-제로 차수 국소화 방출을 나타내는 것으로 나타난 코르티코스테로이드 약물일 수 있다. 제조방법, 방출 거동 및 특성은 PCT/US2014/031502에 기재되어 있고, 이 출원은 그 전체가 본원에 포함된다.
바람직한 시스템은 치료제를 제형화하기 위한 것이고, 이것이 "용해 기반 전달 시스템"이기 때문에, 비교적 낮은 용해도의 치료제가 바람직하다.
일반적으로, 소정의 치료제의 결정성 형태는 동일한 약물의 무정형 형태보다 훨씬 더 낮은 용해도를 갖고, 이로 인해 더욱 긴 용해 반감기 및 더 적은 초기 파열을 초래한다. 따라서, 약물 코어는 단일의 큰 결정 또는 다수의 작은 결정의 응집물일 수 있다. 중합체 쉘로 코팅된 결정성 약물 코어는 용해 기간이 추가로 연장되고 추가로 임의의 초기 파열을 최소화한다.
치료제는 치료적으로 유효한 양으로 사용되고, 이는 주로 사용되는 특정 제제에 널리 의존하여 변화된다. 조성물 내로 도입되는 제제의 양은 또한 목적하는 방출 프로파일, 생물학적 효과에 요구되는 제제의 농도, 생물학적 활성 물질이 치료를 위해 방출되어야 하는 시간의 길이에 의존한다.
조성물에 대해 목적하는 물리적 특성을 유지하기 위한 허용가능한 용액 또는 분산액 점도를 제외하고 도입되는 치료제의 양에 대한 임계적 상한치는 없다. 중합체 시스템 내로 도입되는 제제의 하한치는 치료제의 활성 및 치료에 필요한 시간의 길이에 의존한다. 따라서, 치료제의 양은 목적하는 생리적인 효과를 생성하는 것을 실패할 정도로 적지 않거나 제어할 수 없는 방식으로 방출될 정도로 많지 않아야 한다.
주입가능한 미립자의 중요한 이점은 이미 공지된 약물-부하된 미립자보다 훨씬 더 높은 약물 부하량이다. 다시 말해, 각각의 미립자는 중합체 쉘로서 비교적 유의적으로 더 적은 분율을 갖고, 약물 코어로서 비교적 유의적으로 더욱 큰 분율을 갖는다.
더욱이, 약물 코어가 단일의 큰 결정 또는 더욱 작은 결정들의 응집물 중의 어느 하나의 형태로 재결정화된 약물로부터 제조되기 때문에 약물 코어는 실질적으로 순수한 약물이다. 따라서, "실질적으로 순수한"은 약물 코어의 전체 중량의 적어도 90%, 또는 적어도 95% 또는 적어도 98%, 또는 100%가 결정성 형태의 약물인 것을 의미한다.
따라서, 다양한 실시형태에서, 각각의 미립자 내에서, 미립자의 전체 중량의 70 내지 97%가 치료제이고, 3 내지 30%가 중합체이다. 하나의 실시형태에서, 약물 코어가 미립자의 전체 중량의 70% 이상이고, 미립자의 전체 중량의 30% 미만은 중합체 쉘이다. 다른 실시형태에서, 약물 코어는 미립자의 전체 중량의 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이고, 미립자의 나머지는 중합체 쉘이다.
중합체 쉘
중합체 쉘은 동일하거나 상이한 중합체의 하나 또는 그 이상의 동심원으로 또는 연속적으로 코팅된 중합체 코팅을 포함한다. 당업계에 공지된 표준 생체적합성 및 생분해성 중합체 코팅이 목적하는 서방성 방출 기간 동안 투과성 및/또는 구조적 온전함을 유지하는 것에 관한 상기 기재된 요구조건을 충족하는 정도로 사용될 수 있다. 서방성 방출 기간이 더욱 높은 약물 부하량 및 신체 구획과 본원에 기재된 용해 기반의 전달 시스템의 유리하고 예기치 않은 상호 작용을 통해 본 발명의 범위 내에서 증강되는 동시에, 이에 제한되는 것은 아니나, 하기를 포함하여 본원의 방법의 우수한 효과를 지지하는 역할의 부가적인 인자들이 있다:
· 치료제의 용해도 정도
· 코어 입자의 크기 및/또는 코어 입자 내에 초기에 존재하는 치료제의 양
· 치료제의 방출 속도에 영향을 미치는 코어 입자 내 다른 화합물의 존재
· 치료제에 대한 중합체 코팅(들)의 투과성
· 중합체 코팅(들)의 분해 속도 및 다른 인자들.
당업계에 공지된 바와 같이, 중합체 코팅의 투과성 및 생분해성 모두가 중합체 물질의 선택(예: 치료제에 대한 소수성 또는 친수성 정도; 생리학적 조건하의 결합의 불안정성 정도), 가교결합도 및 두께에 의해 영향을 받을 수 있다. 공중합체의 경우, 상이한 단량체의 비가 또한 투과성 및 생분해성에 영향을 주기 위해 변화될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 적합한 생체적합성 및 생분해성 중합체로는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리(p-크실릴렌) 중합체(파릴렌?(Parylene?)으로 상표등록됨), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리(ε-카프로락톤)(PCL), 폴리(발레로락톤)(PVL), 폴리(ε-데카락톤)(PDL), 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리(파라-디옥산온)(PDS), 폴리(하이드록시부티르산)(PHB), 폴리(하이드록시발레산)(PHV), 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)및 폴리(β-말산)(PMLA)을 포함한다.
투과성 및 방출 속도에 영향을 주기 위하여, 중합체 코팅은 임의로 공유 또는 이온 가교결합될 수 있다. 예를 들어, 단량체 간 부가적인 결합을 형성할 수 있는 화학적 그룹을 포함하는 단량체가 선택될 수 있거나, 또는 별도의 가교결합제가 단량체 이외에 중합체 형성 용액에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 가교결합 그룹은 열적으로 활성화되는 반면, 다른 실시형태에서 이들은 가시광선 또는 자외선에 의한 광활성화를 포함하여, 광활성화된다. 가교결합 그룹은 제한 없이 불포화 그룹, 예를 들어, 비닐, 알릴, 신나메이트, 아크릴레이트, 디아크릴레이트, 올리고아크릴레이트, 메타크릴레이트, 디메타크릴레이트, 및 올리고메토아크릴레이트 그룹을 포함한다. 많은 치료제가 소수성이고, 코어 및 쉘 간 날카로운 계면을 유지하기 위하여 중합체 쉘 내로의 약물 코어의 용해를 감소시키거나 회피하는 것이 바람직하기 때문에, 중합체 쉘은 특히 결정성 코어에 대해 가장 근접한 코팅에 친수성 중합체를 포함하여야 한다. 친수성 중합체 코팅의 예로는, 제한 없이, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(에틸옥사졸린), 또는 다당류 또는 탄수화물, 예를 들어, 알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 히알루론산, 덱스트란, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 또는 알기네이트, 또는 단백질, 예를 들어, 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 난백 알부민, 또는 폴리아미노산을 포함한다.
적합한 중합체의 부가적인 예는 하기 그룹으로부터 선택되는 단량체로부터 제조될 수 있다: 당 인산염, 알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 락트산, 글리콜산, β-프로피오락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, 피발로락톤, α-하이드록시 부티르산, α-하이드록시에틸 부티르산, α-하이드록시 이소발레르산, α-하이드록시-β-메틸 발레르산, α-하이드록시 카프로산, α-하이드록시 이소카프로산, α-하이드록시 헵탄산, α-하이드록시 옥탄산, α-하이드록시 데칸산, α-하이드록시 미리스트산, α-하이드록시 스테아르산, α-하이드록시 리그노세르산 및 β-페놀 락트산.
결정성 약물 코어가 미립자의 적어도 70 중량%를 구성하기 때문에, 미립자의 전체적인 크기는 결정성 약물 코어의 크기에 의해 주로 결정된다. 전형적으로, 중합체 쉘은 미립자의 전체 직경의 약 25% 미만, 20% 미만, 12% 미만 또는 5% 미만 또는 3% 미만의 두께를 갖는다. 유사하게, 미립자의 중량은 또한 우세하게는 결정성 코어의 중량이어서, 이는 높은 약물 부하량으로 이어진다. 바람직한 실시형태에서, 미립자는 90 내지 98% w/w의 결정성 약물 코어 및 2 내지 10% w/w의 중합체 쉘을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 미립자는 50㎛와 800㎛ 사이의 평균 직경, 또는 60㎛와 250㎛ 사이의 평균 직경, 또는 80㎛와 150㎛ 사이의 평균 직경을 갖는다.
바람직한 실시형태에서, 평균 직경은 평균 직경의 50% 미만의 표준 편차를 갖는 150㎛이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 평균 직경은 평균 직경의 50% 미만의 표준 편차를 갖는 75㎛이다.
미립자 형성 방법
입자 상에 중합체 코팅을 형성하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 표준 기술로는 용매 증발/추출 기술, 수중 건조 기술(예를 들어, 미국 특허 제4,994,281호 참조), 유기상 분리 기술(예를 들어, 미국 특허 제5,639,480호 참조), 분무 건조 기술(예를 들어, 미국 특허 제5,651,990호 참조), 공기 현탁액 기술, 및 딥 코팅 기술을 포함한다.
가장 바람직한 형태에서, 미립자 형성 방법은 미국 특허 공개 제2007/003619호에 기재된 바와 같고, 이는 참조로서 전체로 본원에 포함된다. 결정성 약물 코어는 함께 중합체 쉘을 형성하는 중합체 코팅의 하나 이상의 층으로 코팅된다. 예를 들어, 하나의 국면에서, PVA 중합체 코팅은 딥 코팅 기술을 이용하여 적용될 수 있다. 간략하게는, 물 중 PVA의 1% 코팅 용액은 60℃에서 2시간 동안 물 중에 과량의 PVA를 용해시킴으로써 형성될 수 있다(참조: 예를 들어, Byron and Dalby (1987), J. Pharm. Sci. 76(1):65-67). 대안적으로, 고농도의 PVA 용액(예: 3 내지 4%)은 대략 90 내지 100℃로 가열하면서 환류하에 제조될 수 있다. 냉각 후, 미립자를 PVA 용액에 첨가하고, 예를 들어, 와동 또는 교반에 의해 진탕시킬 수 있다. 이어서, 미립자를, 예를 들어, 미립자에 대해 적합한 메쉬 크기를 갖는 여과지 상에서의 여과에 의해 용액으로부터 제거한다. 임의로, 진공-여과가 건조를 돕기 위해 사용될 수 있다. 미처리된 PVA 중합체 코팅 또는 필름은 물 및 친수성 약물에 쉽게 투과성이다. 그러나, PVA의 가열은 0 내지 160시간의 기간 동안 100 내지 250℃의 범위로 온도를 증가시킬 때 500배까지 결정화도의 증가 및 투과성의 감소를 야기한다(참조: Byron and Dalby (1987), 상기). 따라서, 일부 실시형태에서, PVA 중합체 코팅은 1초 내지 160시간, 1분 내지 10시간, 또는 5분 내지 2시간의 기간 동안 100℃ 내지 250℃, 125℃ 내지 175℃, 또는 155℃ 내지 170℃의 온도로 가열될 수 있다. 가장 바람직하게, 가열은 필요한 투과 정도에 따라서 1시간 동안 220℃로 또는 90% 또는 그 이상이다. 임의로, 코팅 공정은 더욱 두꺼운 중합체 코팅을 구축하기 위해 수회 반복될 수 있다. 가장 바람직하게, 2 내지 5회 코팅이 5% 두께의 코팅을 달성하기 위해 적용된다.
하나의 실시형태에서, 미립자는 적어도 1시간 동안 210 내지 230℃의 범위 내의 온도에서 정밀한 열 처리 단계를 실시한다. 가교결합 수준, 및 이로 인한 투과성이 이러한 온도 범위 내에서 미립자를 가열시킴으로써 정밀하게 제어될 수 있다는 점이 예기치 않게 발견되었다. 더욱 바람직하게, 열 처리 단계는 1시간 동안 220℃에서 수행된다. 용해 특성 및 실시예 6과 관련하여 이하에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 특정 온도 범위(210 내지 230℃)에서 열 처리된 미립자가 놀랍게도 용해 반감기를 유의적으로 증강시킬 수 있는 가교결합도 및 투과성의 수준을 달성한다.
시험관내 용해 특성
미립자의 구조는 용해 기반의 고도로 국소화된 전달 시스템을 가능하게 만든다. 따라서, 시험관내 용해 특성, 예를 들어, 용해 반감기는 생체내 서방성 방출 기간과 상관 관계가 있다.
용해 모델이 생체내 방출에 비해 가속화된 용해를 제공하도록 설계된다는 점을 이해하는 것이 중요하다. 실제적인 생체내 용해를 반영한 IVIVC는 완료되는데 수개월이 걸릴 수 있었다. 그럼에도 불구하고, 가속화된 USP 타입 II 표준 용해가 다양한 제형 중에서 정성적인 비교를 제공하고 생체내 방출 거동의 예측인자(predocator)를 제공하기에 유용하다.
PCT/US2014/031502는 코르티코스테로이드 약물의 문맥에서 시험관내 용해 특성을 정량화하는 방법을 증명하고, 이 방법은 또한 본원에 기재된 미립자의 용해 특성을 정량화하는데 확장될 수 있다.
도 2는 용해 속도에 대한 미립자 구조의 영향을 보여준다. 더욱 구체적으로, 도 2는 비코팅된 플루티카손 프로피오네이트 분말(무정형 또는 매우 작은 결정), 비코팅된 플루티카손 프로피오네이트 결정 및 코팅된 플루티카손 프로피오네이트 결정의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다. 용해 프로파일은 무정형 약물 대비 결정성 약물에서 더욱 긴 용해 반감기 및 더욱 작은 초기 파열의 경향을 명백히 보여준다. 상기 경향은 비코팅된 결정성 약물 대비 코팅된 결정성 약물에 대해 더욱 두드러진다. 용해 조건의 추가적인 상세 사항은 실시예 부분에서 기재한다.
미립자 형성 공정은 또한 용해 특성에 지대한 영향을 준다. 특히, 협소한 온도 범위(예: 210 내지 230℃) 내의 정밀한 열 처리가 이러한 범위 밖의 온도에서 열처리를 수행한 미립자와 비교했을 때 예기치 않게 유의적으로 증강된 용해 반감기를 제공한다. 용해 조건이 25℃에서 70%의 메탄올 및 30%의 물의 용해 매질 200㎖ 중에 미립자 3㎎인, 미국 약전 타입 II 장치를 사용한 용해 시험에서, 160℃, 190℃, 220℃ 및 250℃에서 열 처리를 수행한 미립자의 용해 프로파일은 도 3a에 e도시된다. 220℃에서 열 처리된 미립자가 220℃ 이상 또는 미만의 온도에서 처리된 미립자와 비교하여 가장 느리고 가장 완만한 초기 방출을 갖는다. 도 3b는 도 3a의 미립자의 용해 반감기를 보여준다. 도시된 바와 같이, 220℃에서 열 처리된 미립자가 다른 미립자(모두 8시간 미만)보다 유의적으로 더욱 긴 용해 반감기(12 내지 20시간)를 갖는다.
상기 결과는 정밀한 열 처리(즉, 특정 기간 동안 협소한 범위의 온도 내에서 가열)가 용해 반감기, 나아가 서방성 방출 기간을 증강시킴에 있어 가장 효과적인 특정 구조적 특징(예를 들어, 가교결합도, 결정화도, 다공성 및/또는 투과성 포함)을 제공한다는 점을 나타낸다.
생체내 방출 특성
PCT/US2014/031502는 코르티코스테로이드 미립자가 단일 주입 이후 2 내지 12개월 동안, 더욱 전형적으로 단일 주입 이후 2 내지 9개월 동안, 또는 3 내지 6개월 동안 신체 구획(예: 관절 내 공간) 내에서 코르티코스테로이드 약물의 고도로 국소화된 서방성 방출이 가능함을 입증한다. 상기 결과는 실시예 10 내지 13에서 더욱 상세히 논의된다.
국소 농도가 코르티코스테로이드의 EC50을 초과할지라도, 코르티코스테로이드 약물의 혈장 농도는 예기치 않게 서방성 방출 기간 도중 임의의 주어진 시간에서 국소 농도보다 훨씬 더 낮게 유지되고 7일 이후 정량가능 한계 이하일 수 있다. 낮은 혈장 농도는 임의의 임상적으로 유의적인 HPA 축 억제를 최소화한다.
또한, 코르티코스테로이드 미립자는 공지된 약물-부하된 미립자와 달리, 임의의 유의적인 초기 파열(국소적 또는 전신적으로)을 나타내지 않는다.
코르티코스테로이드 약물의 문맥에서 생체내 방출 특성을 정형화하기 위한, PCT/US2014/031502에 기재된 방법은 또한 본원에 기재된 미립자의 용해 특성을 정량화하는데로 확장될 수 있다.
생체내 방출 특성은, 치료제가, 원래의 약물 부하량과 관계없이, 포화된 용액이 중합체 쉘 내에서 유지될 수 있는 한(예를 들어, 60일 이상 동안, 또는 90일 이상 동안, 또는 180일 이상 동안) 거의 일정한 속도로 방출되는, 본원에 기재된 약물-부하된 미립자의 유사-제로 차수의 방출 메커니즘을 입증한다. 또한, 실시예 10 내지 13을 참조한다.
또한, 생체내 방출 거동은 시험관내 용해 거동과 상관 관계가 있다. 특히, 상이한 온도(220℃ 대 130℃)에서 열처리를 수행한 미립자가 이들의 시험관내 용해와 일치하는 생체내 방출 거동을 나타내었다. 또한, 실시예 8 및 11을 참조한다.
약제학적 조성물
하나의 실시형태는 복수의 미립자를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 미립자가 (1) 미립자의 70중량% 이상의 결정성 약물 코어로서, 상기 결정성 약물 코어는 치료제의 하나 이상의 결정을 포함하는, 결정성 약물 코어; 및 (2) 상기 결정성 약물 코어를 캡슐화하는 중합체 쉘로서, 상기 중합체 쉘이 상기 결정성 약물 코어와 접촉되나 비혼화성인, 중합체 쉘을 포함하며, 상기 조성물이 미국 약전 타입 II 장치를 사용하여 용해 시험하였을 때 12 내지 20시간의 용해 반감기를 나타내며, 상기 용해 조건이 25℃에서 70% 메탄올 및 30% 물의 용해 매질 200㎖ 중에 미립자 3㎎인, 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 결정성 약물 코어는 치료제, 예를 들어, 마취제, 중추신경계 제제, 항생제 또는 화학요법제를 포함한다.
특정 실시형태에서, 미립자는 210 내지 230℃의 온도 범위 내에서 열 처리 단계를 수행한다.
다양한 실시형태에서, 미립자의 평균 직경은 50㎛ 내지 800㎛의 범위, 또는 60㎛ 내지 250㎛의 범위, 또는 80㎛ 내지 150㎛의 범위 내이다.
추가의 실시형태에서, 결정성 약물 코어는 미립자의 전체 중량의 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이고, 미립자의 나머지는 중합체 쉘이다.
다양한 실시형태에서, 약물 코어의 전체 중량의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%가 결정성 형태의 약물이다.
바람직한 실시형태에서, 소정의 약제학적 조성물 내 미립자의 직경은 특정 투여 경로에 맞도록 조정되거나 선택될 수 있다. 따라서, 하나의 실시형태는 미립자의 90% 이상이 100 내지 300㎛ 범위의 직경을 갖고, 경막외 주입에 특히 적합한 주입가능한 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 미립자의 90% 이상이 50 내지 100㎛ 범위의 직경을 갖는 미립자를 포함하고, 관절내 또는 안구내 주입에 특히 적합한 주입가능한 조성물을 제공한다.
결정성 약물의 용해 속도가 결정의 크기와 관련되기 때문에, 즉 결정이 작아질수록 초기 파열 속도가 더 높아지기 때문에(참조: 도 2), 약제학적 조성물 내 미립자의 집단이 협소한 크기 분포를 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물 내 복수의 미립자는 50㎛ 내지 300㎛ 범위의 평균 직경 및 평균 직경의 50% 미만의 표준 편차를 갖는다.
바람직한 실시형태에서, 평균 직경은 평균 직경의 50% 미만의 표준 편차를 갖는 150㎛이다(예: 경막외 주입의 경우). 다른 바람직한 실시형태에서, 평균 직경은 평균 직경의 50% 미만의 표준 편차를 갖는 75㎛이다(예: 관절내 또는 안구내 주입의 경우).
추가의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 복수의 미립자가 현탁되는 약제학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함한다. 치료제의 미립자는 주입 직전에 비히클과 혼합되어서, 치료제가 비히클 내로 용해될 시간이 없고, 주입 전에 약물의 초기 파열이 없거나 실질적으로 없는 것이 바람직하다.
단위 투여 제형
단위 투여 제형은 단일 주입 이후에, 명시된 기간 동안 치료제의 서방성 방출을 제공하는 소정량의 약물-부하된 미립자를 갖는 약제학적 조성물(상기 기재된 모든 실시형태 포함)이다. 단위 용량 내 미립자의 양은 투여 경로(관절내, 경막외내, 또는 안구내), 환자의 체중 및 연령, 통증 또는 감염의 중증도, 또는 치료되는 사람의 전반적인 건강 상태를 고려한 잠재적인 부작용의 위험을 포함하는 몇몇의 인자에 의존할 것이다.
유리하게는, 본원에 기재된 약물-부하된 미립자가 초기 파열이 거의 없는 거의 제로-차수 방출이 가능하기 때문에, 단위 투여 제형 내 약물의 초기 부하량은 목적하는 서방성 방출 기간에 따라 합리적으로 설계될 수 있다.
따라서, 하나의 실시형태는 신체 구획내로 주입하기 위한 치료제의 주입가능한 단위 투여 제형으로서, 상기 주입가능한 단위 투여 제형이 복수의 미립자를 포함하고, 상기 미립자가 (1) 미립자의 70중량% 이상의 결정성 약물 코어, 및 (2) 상기 결정성 약물 코어를 캡슐화하는 중합체 쉘로서, 상기 결정성 약물 코어가 하나 이상의 치료제를 포함하고, 상기 중합체 쉘이 상기 결정성 약물 코어와 접촉되나 비혼화성인, 중합체 쉘을 포함하고, 상기 주입가능한 단위 투여 제형이 신체 구획 내에서 치료제의 최소 치료학적 유효 농도를 유지하면서 2 내지 20개월의 기간 동안 치료제의 서방성 방출이 가능한 것인, 주입가능한 단위 투여 제형을 제공한다.
추가의 실시형태에서, 서방성 방출 기간은 2 내지 9개월이다.
추가의 실시형태에서, 서방성 방출 기간은 3 내지 6개월이다.
다른 실시형태에서, 치료제의 혈장 농도는 7일 후에 정량화 가능한 수준 미만이다.
다양한 실시형태에서, 단위 투여 제형은 0.5 내지 500mg의 치료제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 단위 투여 제형은 3 내지 500mg의 치료제를 포함한다.
다양한 실시형태에서, 단위 투여 제형은 약제학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 비히클은 약물의 비히클 내로의 용해를 피하기 위해 주입 직전에 약물-부하된 미립자와 조합된다. 유리하게는, 초기 파열의 부재 때문에, 주입을 위한 제조방법에서 통상의 취급 시간 동안 비히클 내로의 약물의 임의의 용해는 미미하다. 반대로, 많은 공지된 약물-부하된 서방성 방출 제형들은 초기 파열로 인하여 취급 시간 동안 비히클을 포화시킬 수 있다.
사용 방법 및 투여 경로
본원에 기재된 약제학적 조성물 및 투여 제형은 치료제의 고도로 국소화된 서방성 방출을 위하여 신체 구획 내로 주입되도록 특히 적합화된다. 신체 구획은 전형적으로 봉입 또는 반-봉입 내에서 연질 조직 및/또는 체액을 함유한다. 주입은 약물-부하된 미립자가 방출되는 연질 조직 또는 체액으로 향해진다. 필요한 경우, 주입은 초음파 또는 X-선 장치와 같은 이미징 시스템에 의해 가이드될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 주입은 윤활막 또는 윤활액 내 치료제의 서방성 방출을 위해 관절 내로 투여된다.
다른 실시형태에서, 주입은 치료제의 서방성 방출을 위해 경막외 공간으로 투여된다.
추가의 실시형태에서, 주입은 유리체액 내 치료제의 서방성 방출을 위해 안구내, 또는 유리체 내로 투여된다.
추가의 실시형태에서, 주입은 통증(예: 마취제), 감염(항생제) 또는 고형 종양(화학요법제)을 감소시키기 위하여 치료제의 서방성 방출을 위한 수술로 생긴 포켓 또는 임플란트의 자연적인 공간 내로 투여된다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 투여 제형은 치료제, 특히 화학요법제의 서방성 방출을 위한 전신 투여에 적합할 수 있다.
주입에 대한 대안으로서, 약물-부하된 미립자는 또한 감염 또는 수술적 부착을 감소시키기 위해 이식하기 전에 페이스메이커, 세동 제거기, 정형외과용 임플란트, 인공 심장에 먼저 부착시킬 수 있다.
약물-부하된 미립자는 또한 코팅, 접착 또는 침지에 의해 메쉬, 필름 또는 막(예: 외과용 메쉬)과 조합될 수 있다. 미립자를 도입하는 메쉬, 필름 또는 막은 신체 구획 또는 수술 부위에 배치할 수 있다. 투여 경로는 항생제 부하된 미립자에 특히 적합화된다.
본 발명의 제형을 사용하여 치료될 수 있는 질환
다양한 실시형태가 통증 또는 감염, CNS 장애를 감소시키거나 암/종양을 치료하기 위한 장기 작용 치료 또는 요법을 제공한다.
따라서, 하나의 실시형태는 복수의 미립자를 갖는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 신체 구획에 주입하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 신체 구획 내 염증을 관리하는 방법으로, 상기 미립자가 (1) 미립자의 70중량% 이상(바람직하게는 90중량% 이상)의 결정성 약물 코어로서, 상기 결정성 약물 코어가 마취제를 포함하는, 결정성 약물 코어; 및 (2) 상기 결정성 약물 코어를 캡슐화하는 중합체 쉘로서, 상기 중합체 쉘이 상기 결정성 약물 코어와 접촉되나 비혼화성인, 중합체 쉘을 포함하는, 방법을 제공한다.
다양한 실시형태에서, 미립자는 210 내지 230℃의 온도 범위 내에서 열 처리 단계를 수행한다.
다양한 실시형태에서, 미립자의 평균 직경은 50㎛ 내지 800㎛의 범위, 또는 60㎛ 내지 250㎛의 범위, 또는 80㎛ 내지 150㎛의 범위 내이다.
바람직한 실시형태에서, 소정의 약제학적 조성물 내 미립자의 직경은 특정 투여 경로에 맞도록 조정되거나 선택될 수 있다. 따라서, 하나의 실시형태는 미립자의 90% 이상이 100 내지 300㎛ 범위의 직경을 갖고, 경막외 주입에 특히 적합한 주입가능한 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 미립자의 90% 이상이 50 내지 100㎛ 범위의 직경을 갖는 미립자를 포함하는 주입가능한 조성물을 제공한다.
추가의 실시형태에서, 결정성 약물 코어는 미립자의 전체 중량의 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상을 구성하고, 미립자의 나머지는 중합체 쉘이다.
다양한 실시형태에서, 약물 코어의 전체 중량의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%가 결정성 형태의 약물이다.
특정 실시형태에서, 상기 조성물은 미국 약전 타입 II 장치를 사용하여 시험하였을 때 12 내지 20시간의 용해 반감기를 나타내며, 여기서 상기 용해 조건은 25℃에서 70% 메탄올 및 30% 물의 용해 매질 200㎖ 중에 미립자 3㎎이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물은 미국 약전 타입 II 장치를 사용하여 시험하였을 때 12 내지 20시간의 용해 반감기를 나타내며, 여기서 상기 용해 조건은 25℃에서 70% 메탄올 및 30% 물의 용해 매질 200㎖ 중에 미립자 3㎎이다.
다른 실시형태는 환자에게 복수의 미립자를 갖는 단위 투여 제형을 주입하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 중추신경계 장애를 치료하는 방법으로, 상기 미립자가 (1) 미립자의 70중량% 이상(바람직하게는, 90중량% 이상)의 결정성 약물 코어, 및 (2) 상기 결정성 약물 코어를 캡슐화하는 중합체 쉘로서, 상기 결정성 약물 코어가 중추신경계(CNS) 약물을 포함하고, 상기 중합체 쉘이 상기 결정성 약물 코어와 접촉되나 비혼화성인, 중합체 쉘을 포함하는, 방법을 제공한다,
추가의 실시형태에서, 주입가능한 투여 제형은 신체 구획 내에서 CNS 약물의 최소한의 치료학적 유효 농도를 유지하면서 2 내지 12개월의 기간 동안 CNS 약물의 서방성 방출이 가능하다.
추가의 실시형태는 복수의 미립자를 갖는 단위 투여 제형의 단일 주입을 신체 구획에 주입하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 신체 구획에서 감염을 치료하는 방법으로, 상기 미립자가 (1) 미립자의 70중량% 이상(바람직하게는, 90중량% 이상)의 결정성 약물 코어, 및 (2) 상기 결정성 약물 코어를 캡슐화하는 중합체 쉘로서, 상기 결정성 약물 코어가 항생제를 포함하고, 상기 중합체 쉘이 상기 결정성 약물 코어와 접촉되나 비혼화성인, 중합체 쉘을 포함하는, 방법을 제공한다,
추가의 실시형태에서, 주입가능한 투여 제형은 신체 구획 내에서 항생제의 최소한의 치료학적 유효 농도를 유지하면서 1 내지 7일의 기간 동안 항생제의 서방성 방출이 가능하다.
추가의 실시형태는 복수의 미립자를 갖는 단위 투여 제형을 주입하는(예: 신체 구획에 또는 전신으로) 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 암 또는 고형 종양을 치료하는 방법으로, 상기 미립자가 (1) 미립자의 70중량% 이상(바람직하게는, 90중량% 이상)의 결정성 약물 코어, 및 (2) 상기 결정성 약물 코어를 캡슐화하는 중합체 쉘로서, 상기 결정성 약물 코어가 화학요법제를 포함하고, 상기 중합체 쉘이 상기 결정성 약물 코어와 접촉되나 비혼화성인, 중합체 쉘을 포함하는, 방법을 제공한다,
추가의 실시형태에서, 주입가능한 투여 제형은 신체 구획 내에서 또는 전신으로 화학요법제의 최소한의 치료학적 유효 농도를 유지하면서 2 내지 12개월의 기간 동안 화학요법제의 서방성 방출이 가능하다.
추가의 구체적인 실시형태는 다음을 포함한다:
· 상기 미립자는 50㎛ 내지 800㎛의 평균 직경을 갖는다.
· 상기 미립자는 60㎛ 내지 250㎛의 평균 직경을 갖는다.
· 상기 미립자는 80㎛ 내지 150㎛의 평균 직경을 갖는다.
· 서방성 방출은 적어도 3개월을 의미한다.
· 여기서, 서방성 방출을 위한 약제학적 제제는 적어도 하나의 생체적합성 또는 생-침식가능한 중합체로 코팅된 실질적으로 순수한 치료제의 큰 입자를 포함한다.
· 이는 초기 약물 파열을 감소시키거나 제거한다.
· 중합체는 폴리락트산, 폴리비닐 알코올 및 파릴렌™ 중 적어도 하나를 포함한다.
· 질환 진행은 신체 구획 내 약물의 일정한 낮은 수준을 유지함으로 인해 늦춰지거나 중단된다.
· 약물의 입자는 주입 직전에 비히클과 혼합되어, 입자가 비히클 내로 용해될 시간이 없고 약물의 초기 파열은 없거나 실질적으로 없다.
· 본 방법은 다른 치료법보다 더욱 적은 전신 부작용을 갖는다.
· 상기 제1 중합체 코팅을 교차하는 상기 치료제의 확산은 상기 서방성 방출 기간 동안 유사-제로-차수 동력학을 나타낸다.
· 상기 제1 중합체 코팅은 서방성 방출 기간 이후까지 분해되지 않는다(이것이 다른 서방성 방출 제형과 비교할 때의 차이점이다).
· 상기 제1 중합체 코팅은 상기 서방성 방출 기간 동안 구조적 온전함을 유지한다.
· 상기 미립자는 50㎛ 내지 250㎛의 최대 치수를 갖는다.
· 상기 미립자는 50㎛ 내지 150㎛의 최대 치수를 갖는다.
· 상기 치료제는 소수성이고 상기 제1 중합체 코팅 용액은 친수성이다.
· 중합체 쉘은 동일하거나 상이한 하나 이상의 중합체 코팅을 포함하고, 당 인산염, 알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 락트산, 글리콜산, β-프로피오락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, 피발로락톤, α-하이드록시 부티르산, α-하이드록시에틸 부티르산, α-하이드록시 이소발레르산, α-하이드록시-β-메틸 발레르산, α-하이드록시 카프로산, α-하이드록시 이소카프로산, α-하이드록시 헵탄산, α-하이드록시 옥탄산, α-하이드록시 데칸산, α-하이드록시 미리스트산, α-하이드록시 스테아르산, α-하이드록시 리그노세르산, β-페놀 락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 비닐 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 단량체를 포함하는 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다.
· 중합체 코팅은 공기 현탁 기술로 상기 코어 입자에 적용된다.
· 상기 중합체 코팅은 딥 코팅 기술로 상기 코어 입자에 적용된다.
이들 및 다른 변경이 상기 기술에 비추어 본 시스템, 방법 및 물품에 수행될 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용되는 용어는 명세서 및 청구범위 내에 개시된 구체적인 실시형태로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되나, 이러한 청구범위에 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 실시형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 본 발명은 본 개시에 의해 제한되지 않으나, 대신에 이의 범위는 하기 청구범위에 의해 전적으로 결정된다.
실시예 :
실시예 1
결정성 약물 코어를 제조하기 위한 일반적인 절차
플루티카손 프로피오네이트(FP) 분말(1g)에 메탄올(100 mL)을 첨가하고, 현탁액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반하면서 가열한다. 플라스크를 하룻밤 동안 실온에 방치하여 침상-형태의 결정을 형성시킨다. 결정을 부흐너 깔대기를 이용하여 수집하고, 2시간 동안 40 내지 50℃에서 완전히 오븐 건조시킨다. 건조 FP 입자를 단일층의 유리 비드와 함께 80 내지 170㎛ 메쉬 체에 첨가한다. 30 내지 60㎛ 메쉬 체를 FP 입자와 비드를 함유하는 체 아래에 부가하고, 이후 3 내지 4분 동안 진탕시킨다. 80 내지 170㎛ 메쉬 체를 깨끗한 80 내지 170㎛ 메쉬 체로 대체하고, 2000㎛ 메쉬 체를 상부에 부가한 후(선택적), 체 스택을 부흐너 깔대기에 부착시킨다. FP 입자 및 비드를 함유하는 80 내지 170㎛ 메쉬 체의 내용물을 2000㎛ 메쉬 체 내로 부드럽게 부어 유리 비드를 수집하고, 흡인에 탈이온수(DI-H2O)로 세척한다. 2000㎛ 메쉬 체를 제거하고, 80 내지 150㎛ 메쉬 체의 내용물을 흡인하에 DI-H2O로 세척한다. 전체 200 내지 300mL의 DI-H2O가 전형적으로 사용된다. 대안적으로, 체의 내용물을 물로 세척하기 전에 트윈-80(0.1% w/v)으로 세척할 수 있거나, 또는 유리 비드가 212㎛ 메쉬 체 내 유리 로드를 이용하여 부드럽게 분쇄함으로써 대체된다. 80 내지 170㎛ 및 30 내지 60㎛ 메쉬 체의 내용물을 별도로 40℃에서 건조시키고, 건조 물질을 중합체 코팅을 위하여 조합한다.
실시예 2
결정성 약물 코어의 크기 분포
1g의 플루티카손 프로피오네이트(FP) 분말(CAS 80474-14-2)을 핫 플레이트 상에서 100mL의 ACS-등급 메탄올 중에 용해시켰다. 최종 용액은 맑았다. 이 용액을 냉각시키고 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 생성된 결정을 여과하고, 체질한 후, 180㎛ 스크린 아래(-180㎛)에서 수집한 뒤, 0.1% 트윈-80 수용액으로 세정하고, 증류수로 2회 세척한 후 3시간 동안 40℃에서 건조시켰다. 940mg의 플루티카손 프로피오네이트 결정(94% 수율)을 이러한 절차를 이용하여 수득했다. 도 4a 및 4b는 수득된 평균 입자 크기 및 크기 분포를 보여준다.
도 4a는 대략 110μM의 평균 입자 크기를 갖는 플루티카손 프로피오네이트 단분산 분포의 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이고, 표준 편차는 대략 41μM이다. 이들 크기의 입자들은 23g 침(내부 직경 320μM)을 통해 쉽게 주입될 수 있다.
비교로서, 도 4b는 트리암시놀론 아세토나이드(Kenalog™)의 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다. 평균 입자 크기는 대략 20μM이다. 대략 1μM에서 2번째 피크를 갖는 비교적 넓은 분포가 있다. 표준 편차는 약 13μM이다. 이들 작은 입자들은 종래 기술에서 일반적인 이러한 타입의 제형에서 보여지는 파열 효과에 기여한다. 또한, 도 6을 참조한다.
실시예 3
결정성 약물 코어를 코팅하는 일반적인 절차
실시예 1에 따라 제조된 건조 FP 결정을 하기 범위의 파라미터를 이용하여 모델 VFC-LAB 마이크로 벤치탑 유동상 코터 시스템(Vector Corporation) 내에서 폴리비닐 알코올(PVA, DI-H2O 중 25% v/v 이소프로필 알코올 중 2% w/v)로 코팅한다:
공기 흐름, 50 내지 60 L min-1;
노즐 공기, 5.0 내지 25psi;
펌프 속도, 10 내지 35rpm;
주입구 온도, 99℃;
배기 온도, 35 내지 40℃;
스프레이 온/오프 사이클: 0.1/0.3분.
PVA 함량은 약물 생성물 내 FP 및 PVA 공명의 상대적인 신호 세기를 보정 표준물질로부터의 상응하는 신호와 비교함으로써 정량적인 1H 핵자기 공명(NMR) 분광법으로 주기적으로 측정한다(참조: 실시예 3). 약물 생성물 내 표적 최종 PVA 농도는 0.1 내지 20% w/w, 바람직하게는 2 내지 10% w/w의 범위 내이다. 입자의 코팅은 목적하는 양의 PVA를 달성할 때까지 계속한다. 그 다음, 코팅된 입자를 1시간 동안 40℃에서 오븐에서 건조시킨다. 건조된 코팅 입자를 150㎛ 메쉬 및 53㎛ 메쉬 체로 정의된 체 스택 내에서 체질한다.
실시예 4
미립자 내 약물 함량을 측정하기 위한 NMR 분석
NMR 분석을 사용하여 순수한 약물의 공지된 양의 샘플로 보정함으로써 미립자 내 약물 코어 및 중합체 쉘의 양을 측정한다.
NMR 시스템은 Bruker Spectrospin 300 MHz 자석, Bruker B-ACS 120 오토샘플러, Bruker Avance II 300 콘솔, 및 Z 구배 프로브를 구비한 Bruker BBO 300 MHz S1 5mm를 포함한다. 보정 곡선은 공지된진 플루티카손 프로피오네이트의 5개의 샘플을 이용하여 제조하였으며, PVA 농도는 NMR 등급 d6-DMSO 중에서 제조했다. 프로톤 (1H) NMR을 다음 2개 샘플에 대해 실행하였다: 단지 순수한 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 첫번째 및 PVA-코팅된 플루티카손을 함유한 두번째. 각각의 샘플을 수동으로 부하시키고, 자석 내부에서 20Hz에서 회전시켰다. 프로브를 프로톤 (1H) NMR에 대해 조정하고 매칭시켰다. 자석은 자석 내의 첫번째 샘플을 수동으로 심화했다. 각각의 샘플을 1024 스캔으로 1.5시간 동안 통합하였다. 플루티카손 피크를 5.5ppm으로부터 6.35ppm까지 통합하였고, PVA 피크를 4.15ppm으로부터 4.7ppm까지 통합하였다(참조: 도 5). 이러한 방법을 이용하여, 완성된 코팅된 플루티카손 입자가 코팅된 입자의 전체 중량의 2.1% PVA를 함유하는 것으로 측정되었다. 구형 입자 형태 및 100㎛의 평균 입자 직경을 가정하였을 때, 이는 대략 7㎛의 코팅 두께를 나타낸다.
실시예 5
시험관내 용해 분석
USP 타입 II 용해 시스템의 각각의 용기(1000mL 용량)에 용해 매질과 3mg의 PVA-코팅된 FP 입자를 첨가한다. 용해 매질은 전형적으로 5 내지 90% v/v의 알코올-물 혼합물로 이루어지고, 여기서 알코올은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올일 수 있다. 사용된 용해 매질의 용적은 50 내지 750mL 범위 내이다. 용해 매질의 온도는 실온 또는 5 내지 45℃ 범위 내의 온도 중 어느 하나에서 유지시킨다. 분취량은 일정한 소정의 시점에서 용해 매질로부터 제거하고, 샘플은, 예를 들어, UV-가시광선 흡광 분광법 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 후속 분석을 위해 저장한다.
용해 조건의 구체적인 세트는 다음과 같다:
용해를 위한 약물: 3mg PVA-코팅된 FP 입자;
용해 매질: 70% v/v 에탄올 및 30% v/v 물의 200ml;
용해 온도: 25℃
실시예 6
열 처리 및 용해에 대한 영향
실시예 2에 따라 제조된 코팅된 미립자를 특정 시간 동안 열 가공, 즉 열처리하였다. 구체적으로, 보로실리케이트 페트리 접시의 내부를 알루미늄 호일로 라이닝하고, PVA-코팅된 FP 입자의 단일층을 스프레딩시켰다. 접시를 천공된 알루미늄 호일로 포장하였다. 오븐을 목적하는 설정점으로 예열하고, 샘플을 소정량의 시간 동안 열처리하였다. 온도 설정점은 160℃, 190℃, 220℃ 및 250℃이었다.
도 3a는 상기 온도에서 열처리를 수행한 미립자의 용해 프로파일을 보여준다. 용해 조건은 하기와 같다: 3mg의 PVA-코팅된 FP 미립자를 25℃에서 70% v/v 에탄올 및 30% v/v 물의 200ml의 용해 매질에 용해시켰다. 생성된 농도-시간 데이터를 분석하여(예: 하나의 상 붕괴 모델(one phase decay model)) 용해 반감기를 t수득한다(도 3b에 도시됨).
도 3a에 도시된 바와 같이, 220℃에서 열처리된 미립자는 220℃ 이상 또는 그 미만의 온도에서 처리된 미립자와 비교하여 가장 느리고 가장 완만한 초기 방출을 갖는다.
도 3b는 도 3a의 미립자의 용해 반감기를 보여준다. 도시된 바와 같이, 220℃에서 열처리된 미립자는 다른 미립자(모두 8시간 미만)보다 유의적으로 더 긴 용해 반감기(12 내지 20시간)를 갖는다.
실시예 7
동물 연구(양)를 위한 서방성 방출(SR) 제형
건조 FP 결정을 실시예 1에 따라 제조하고, 하기 범위의 파라미터를 이용하여 모델 VFC-LAB 마이크로 벤치탑 유동상 코터 시스템(Vector Corporation) 내에서 폴리비닐 알코올(PVA, DI-H2O 중 25% v/v 이소프로필 알코올 중 2% w/v)로 코팅하였다: 공기 흐름, 50 내지 60L/min; 노즐 공기, 23psi; 펌프 속도, 15rpm; 주입구 온도, 99℃; 배기 온도, 35 내지 40℃; 스프레이 온/오프 사이클: 0.1/0.3분.
이어서, 생성된 미립자를 3시간 동안 130℃에서 열처리하였다.
미립자는 60 내지 150㎛ 범위의 평균 직경을 갖는다. 생성된 미립자의 PVA 함량은 실시예 4에 기재된 방법에 따른 NMR 분석에 의해 분석되었을 때 2.4%였다.
실시예 8
동물 연구(개)를 위한 서방성 방출(SR) 제형
건조 FP 결정을 상기 절차에 따라 제조하고, 하기 범위의 파라미터를 이용하여 모델 VFC-LAB 마이크로 벤치탑 유동상 코터 시스템(Vector Corporation) 내에서 폴리비닐 알코올(PVA, DI-H2O 중 25% v/v 이소프로필 알코올 중 2% w/v)로 코팅하였다: 공기 흐름, 50 내지 60L/min; 노즐 공기, 8.0psi; 펌프 속도, 25rpm; 주입구 온도, 99℃; 배기 온도, 35 내지 40℃; 스프레이 온/오프 사이클: 0.1/0.3분.
이어서, 생성된 미립자를 1.5시간 동안 220℃에서 열처리하였다.
미립자는 60 내지 150㎛ 범위의 평균 직경을 갖는다. 생성된 미립자의 PVA 함량은 실시예 4에 기재된 방법에 따른 NMR 분석에 의해 분석되었을 때 4.6%였다.
도 6은 실시예 7에 의해 제조된 미립자와 비교하여 실시예 8에 의해 제조된 미립자의 용해 프로파일을 보여준다. 또한, 도 6은 또 다른 코르티코스테로이드(트리암시놀론 아세토나이드) 및 플루티카손 프로피오네이트 분말(비코팅된, 비결정성 또는 매우 작은 10㎛ 미만의 결정)의 용해 프로파일을 추가로 보여준다. 코팅된 FP 미립자(실시예 7 및 8)는 모두 FP 분말 및 트리암시놀론 아세토나이드보다 훨씬 더 긴 용해 반감기 및 더 작은 초기 파열을 나타낸다. 또한, 220℃에서 열처리된 미립자는 유사하게 제조되었으나 130℃에서 열처리된 미립자(실시예 7)보다 더욱 더 긴 용해 반감기를 가지는 것으로 나타난다.
용해 조건은 다음과 같았다:
용해를 위한 약물: 3mg PVA-코팅된 FP 입자
용해 매질: 70% v/v 에탄올 및 30% v/v 물의 200ml;
용해 온도: 25℃.
실시예 9
현탁액의 제형/주입가능성.
코팅된 입자의 최적화된 현탁액 제형을 반복 공정을 이용하여 수득하였고, 이에 의해 다양한 농도에서 상이한 현탁 용액을 현탁액 내 코팅된 입자를 유지하는 이들의 능력에 대해 평가하였다. 그 다음, 가장 균일하게 분산된 제형을 18 내지 25게이지의 범위의 침 크기를 통해 주입하였다. 입자 전달 효율은 HPLC로 측정하였다. 1% CMC 용액이 최대 현탁액을 제공하였으며, 23게이지 침이 적당한 주입 효율을 제공하였다.
무균성. 중합체-코팅된 플루티카손 입자를 호박색 바이알 내에서 증기 멸균화하였다(122℃, 16psi, 30분). 멸균화 공정은 1H NMR 분광법 및 HPLC 분석에 따르는 제형의 화학적 조성에 영향을 미치지 않았다. 도 5를 참조한다. 500mL USP 타입 II 시스템 내 시험관 연구는 멸균 물질이 오토클레이빙 이전의 동일한 물질과 동일한 플루티카손 방출 프로파일을 갖는다는 것을 확인하였다.
실시예 10
생체내 약동학(PK) 분석(양)
비-GLP 탐색 연구에서, 국소 독성 및 약물 농도 수준이 투베르쿨린 주사기의 23G 침을 이용하여 좌측 네발무릎관절 내로 단일 관절내 주입 후 양(n=4)에서 3개월 동안 평가되었다. 주입가능한 투여 제형은 실시예 7에 따라 제조된 0.5mL의 20mg 연장 방출 플루티카손 프로피오네이트(EP-104)였다.
임상적 관찰을 연구 내내 수행하였으며, 조직병리학은 국소 독성을 평가하기 위하여 연구 종료시 수행하였다. 처리된 무릎 내 플루티카손 프로피오네이트 농도 수준을 평가하기 위하여, 윤활액 샘플을 지정된 시점에서 수집하였다. 혈액을 연구 내내 수집하여 혈장 농도 수준을 측정하였다. 혈장 플루티카손 수준을 HPLC-MS로 측정하였다(참조: Mistry N, et al. Characterisation of impurities in bulk drug batches of fluticasone propionate using directly coupled HPLC-NMR spectroscopy and HPLC-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 16(4):697-705, 1997). 사망률, 이환률, 및 체중도 또한 평가하였다.
임상적 관찰 동안 변화는 없었으며, 3개월 이후 무릎 어디에도 조직병리학적 변화가 발생하지 않았다. 사망률 또는 이환률은 없었고, 양은 연구 내내 체중이 증가하였다.
플루티카손 프로피오네이트 농도는 3개월에 윤활액 내에서 검출하였다(n=4; 11.51, 9.39, 13.22, 및 18.89ng/mL). 혈장 농도 수준은 윤활액보다 더욱 낮았고, 더 큰 비율로 하락하였다. 혈장 내 플루티카손 프로피오네이트 농도는 0일째에 정량가능 한계 이하(BQL) 또는 70일째에 시작하여 0.3ng/mL 이하였다. 연구 내내 혈장 및 윤활액 농도는 도 7에 제공된다.
주목할 것은 실험의 기간 동안 달성된 파열의 부재 및 서방성 국소 농도이다. 플루티카손 프로피오네이트의 보고된 EC50은 7 내지 30pg/ml이다(참조: Mollmann H, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of fluticasone propionate after inhaled administration, European journal of clinical pharmacology Feb; 53(6):459-67, 1998). 중요하게는, 90일 이후, 윤활액 내 FP의 국소 농도는 상당량(n=4; 11.51, 9.39, 13.22, 및 18.89ng/mL) 및 EC50 수준 이상으로 잔류한 반면, 혈장 농도는 더 이상 검출 불가하였다(혈장 농도는 70일째에 BQL이 되었다).
비교로서, 인간 대상체로부터의 트리암시놀론 헥사세토나이드(40mg)의 방출도 또한 도 7에 플롯팅된다(참조: Derendorf H, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration. Clinical Pharmacology and Therapeutics Mar; 39(3):313-7 (1986)). 도시된 바와 같이, 트리암시놀론 헥사세토나이드 방출은 상당한 초기 파열 이후 급속한 감소를 보인다. 방출 지속기간은, 훨씬 더 높은 초기 용량을 가짐에도 불구하고 본원에 기재된 코팅된 FP 미립자보다 유의적으로 더 짧다.
코르티코스테로이드 미립자의 PK 곡선의 형태는 트리암시놀론 헥사세토나이드와 실질적으로 상이하다. 60일의 기간에 걸친 느린 상승 및 거의 일정한 방출은 유사-제로 차수의 방출 메커니즘을 확인해주며, 이로 인하여 코르티코스테로이드 약물은 원래의 약물 부하량에 관계없이, 포화된 용액이 중합체 쉘 내에서 유지될 수 있는 한(예: 60일 동안) 거의 일정한 속도로 방출된다.
동물은 90일째에 안락사시키고, 관절을 절개하고 조직학을 위해 보내졌다. 임상적인 조사시 주목된 안전성 또는 독성 문제는 없었다. 주입된 관절의 조직학적 조사는 이상이 없음을 보여주었다(도 8a, 8b, 및 8c).
실시예 11
생체내 약동학적(PK) 연구(개)
연장 방출 플루티카손 프로피오네이트 제형(EP 104IAR)을 실시예 8에 따라 제조하였다. 생체내 방출 특성을 60일 연구 동안 비글 개(n=32)의 무릎 내에서 평가하였다. 16마리 수컷 및 암컷 개의 두 그룹을 평가하였다. 그룹 1(n= 8마리 수컷 및 8마리 암컷)에 관절내 주입으로 0.6mg EP-104IAR의 표적 용량을 투여하였다(저용량 그룹). 그룹 2에 관절내 주입으로 12mg EP-104IAR의 표적 용량을 투여하였다(고용량 그룹).
윤활액 및 혈장을 주입 이후 7, 29, 46, 및 60일에 수집하고, 연골 조직 약물 농도 및 현미경적 변화를 또한 이들 시점에 평가하였다. 사망률 체크, 임상적 관찰, 및 체중 측정을 수행하였다. 투여 전, 및 3, 5, 및 7일째; 그 후 부검까지 매주 2회(부검 일 포함) 모든 살아있는 동물로부터 혈장 생분석을 위하여 혈액을 수집하였다. 각 그룹으로부터 2마리 동물/성을 7, 29, 46 또는 60일째에 안락사시켰다. 부검 전에, 윤활액을 생분석을 위하여 수집하였다.
결과:
저용량 그룹에서, 임의의 샘플링 시점에서 혈장 내 유리 플루티카손 프로피오네이트의 측정가능한 농도는 없었으며, 이는 약물이 관절 내에 남아 있음을 나타낸다. 도 9를 참조한다.
고용량 그룹에서, 주입 후 3일째에 측정가능하나 낮은 혈장 농도가 발생하였으며 0.2 내지 0.5ng/mL의 범위였다. 한편, 윤활액 및 조직 내 약물의 국소 농도는 연구의 전체 기간에 걸쳐 유의적으로 더 높았다. 도 10을 참조한다.
윤활액 내 플루티카손 프로피오네이트의 최고 농도는 일반적으로 두 용량 그룹 모두에서 7일째에 발생하였으며, 저용량 그룹에서는 3 내지 25ng/mL의 범위였고(도 9), 고용량 그룹에서는 179 내지 855ng/mL의 범위였다(도 10). 저용량 그룹에서, 윤활액 내 측정가능한 플루티카손 프로피오네이트 농도는 60일째에 검출되었으나, 농도는 이러한 수집 시점에서 정량한계(1.0 ng/mL) 이하였다. 60일째에 고용량 동물의 윤활액 내 플루티카손 프로피오네이트 농도는 97 내지 209ng/mL였다.
실시예 12
비교 결과 - 양 대 개 연구
도 6은 미립자 형성 동안 열 처리 단계에 의한 용해 특성에 대한 영향을 나타낸다. 특히, 정밀한 열 처리 단계(1.5시간 동안 220℃)를 수행한 미립자는 훨씬 더 낮은 온도(3시간 동안 130℃)에서 열 처리 단계를 수행한 미립자보다 유의적으로 더 긴 용해 반감기를 나타내었다. 상기 결과는 220℃에서의 정밀한 열 처리 단계가 결국 이의 투과 특성을 변경하는 중합체 쉘 내 특정한 구조적 변화를 야기하였음을 나타낸다.
상이한 열 처리 단계를 수행한 미립자가 양 연구(130℃에서 열처리됨) 및 개 연구(220℃에서 열처리됨)에 사용되었으며, 이들의 생체내 서방성 방출 거동은 각각 실시예 9 및 10에 논의되어 있다.
도 11은 개 연구와 비교한 양 연구에서 측정된 혈장 농도를 보여준다. 도시된 바와 같이, 양 연구에서의 혈장 농도는, 양이 개(1.2mg/kg)보다 실질적으로 더욱 저용량(0.25mg/kg)을 제공받았다는 사실에도 불구하고, 개 연구와 비교하였을 때, 3일 이후 훨씬 더 높은 농도를 나타내었다. 더욱이, 개에서의 혈장 농도는 이들이 검출가능하지 않게 되기 전에 대부분 일정하였다. 반대로, 양에서의 혈장 농도는 방출 기간에 걸쳐 더한 변동을 나타내었다. 상기 결과는 미립자 형성 동안의 열 처리 단계가 시험관내 용출 거동에 대해 행해졌던 만큼, 생체내 방출 거동에 유의적으로 영향을 미쳤다는 점을 나타낸다(참조: 실시예 8).
실시예 13
초기 파열의 부재
플루티카손 프로피오네이트 미립자를 실시예 8에 따라 제조하였다. 50 내지 100㎛ 범위의 평균 직경을 갖는 미립자를 주입 이후 처음 2일에 혈장 약동학(PK)을 연구하기 위하여 사용하였다. 두 그룹의 개(그룹 당 n=3)에게 각각 2mg 용량(저용량) 및 60mg 용량(고용량)을 주입하였다.
대부분의 서방성 방출 제형은 투여 이후 처음 48시간 이내에 혈장 내에서 초기 파열 또는 피크를 나타낼 것으로 예측된다. 그러나, 예기치 않게, 본 발명의 실시형태에 따르는 FP 서방성 방출 형성은 초기 파열을 나타내지 않는다. 도 12는 고용량 그룹에서 처음 2일 내 초기 파열 또는 피크의 완전한 부재를 나타내고, 모든 샘플은 정량한계 이하(비록 측정가능하지만)였다. 저용량 그룹에서, 단지 단일의 샘플만이 검출가능하였으나, 정량화 미만이었다. 따라서, 본원에 기재된 서방성 방출 제형은 코르티코스테로이드(예: 플루티카손 프로피오네이트)의 고도로 국소화된 전달이 가능하면서 임의의 임상적으로 유의적인 HPA 축 억제를 초래할 수 있는 수준 미만으로 전신적인 코르티코스테로이드를 유지할 수 있다. 중요하게는, 고용량 그룹에서조차 초기 파열의 완전한 부재는 생체내 방출이 제로-차수 또는 유사-제로 차수 패턴을 따른다는 것을 나타낸다.
모든 상기 본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 상기 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허출원, 외국 특허, 외국 특허출원 및 비특허 공보 모두는 이들 전체로 본원에 참조로 포함된다.

Claims (19)

  1. 복수의 미립자(microparticle)를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 미립자가
    (1) 미립자의 90중량% 이상의 약물 코어로서, 상기 약물 코어가 마취제, 항생제, 중추신경계(CNS) 제제, 또는 화학요법제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함하는, 약물 코어; 및
    (2) 상기 약물 코어를 캡슐화하는 중합체 쉘로서, 상기 중합체 쉘이 상기 약물 코어와 접촉되나 비혼화성인, 중합체 쉘을 포함하고,
    상기 복수의 미립자가 80㎛ 내지 150㎛ 범위의 평균 직경 및 상기 평균 직경의 50% 미만의 표준편차를 갖는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복수의 미립자가 75㎛의 평균 직경 및 상기 평균 직경의 50% 미만의 표준편차를 갖는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 복수의 미립자가 150㎛의 평균 직경 및 상기 평균 직경의 50% 미만의 표준편차를 갖는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 미립자의 90% 이상이 100 내지 300㎛ 범위의 직경을 갖는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 미립자의 90% 이상이 50 내지 100㎛ 범위의 직경을 갖는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 마취제인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 중추신경제 제제인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 항생제인, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 화학요법제인, 약제학적 조성물.
  10. 제6항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 신체 구획에 주입함을 포함하는, 상기 환자의 신체 구획에서 통증을 관리하는 방법.
  11. 제7항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 주입함을 포함하는, 상기 환자의 중추신경계 장애를 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 약제학적 조성물이 상기 환자 내 CNS 약물의 최소 치료적 유효 농도를 유지하면서 2 내지 12개월 동안 상기 CNS 약물의 서방성 방출이 가능한, 방법.
  13. 제8항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 신체 구획에 투여함을 포함하는, 상기 환자의 신체 구획에서 감염을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주입(injection)에 의해 투여되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 임플란트, 외과용 메쉬, 외과용 필름 또는 외과용 막과 배합되는, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여된 약제학적 조성물이 상기 신체 구획 내 상기 항생제의 최소 치료적 유효 농도를 유지하면서 1 내지 7일의 기간 동안 상기 항생제의 서방성 방출이 가능한, 방법.
  17. 제9항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 암 또는 종양을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 전신으로 또는 고형 종양에 인접한 신체 구획에 주입함으로써 투여되는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 신체 구획 내 화학요법제의 최소 치료적 유효 농도를 유지하면서 2 내지 12개월의 기간 동안 상기 화합요법제의 서방성 방출이 가능한, 방법.
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