KR20170066417A - Pde1 억제제로서의 트리아졸로피라지논 - Google Patents

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KR20170066417A
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얀 켈러
라르스 퀸 라스무센
미켈 예싱
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 PDE1 억제제로서 트리아졸로피라지논과, 이의 약제로서의 용도, 구체적으로 신경퇴행성 장애 및 정신 장애의 치료를 위한 약제로서의 용도를 제공한다.

Description

PDE1 억제제로서의 트리아졸로피라지논 {TRIAZOLOPYRAZINONES AS PDE1 INHIBITORS}
본 발명은 PDE1 효소 억제제인 화합물, 및 특히 신경퇴행성 장애 및 정신 장애를 치료하기 위한 약제로서의 그 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 걸쳐, 다양한 공개 문헌을 자세히 참조한다. 이에 따라 이들 간행물의 개시 내용은 본 발명이 관련된 기술 수준을 더 자세히 설명하기 위해 본원에 참조로 포함되어 있다.
제2 메신저 환형 뉴클레오타이드(cNs), 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 cN-의존성 단백질 키나아제(PKA 및 PKG), EPAC(Exchange Protein Activated by cAMP), 인산단백질 포스파타아제, 및/또는 cN-개폐식 양이온 채널을 조절함으로써 세포내 신호 전달 캐스케이드에서 주요 역할을 한다. 뉴런에서, 이는 시냅스 전달의 예리한 조절은 물론 신경세포 분화 및 생존에 관련된 단백질의 cAMP- 및 cGMP-의존성 키나아제의 활성화와 후속 인산화를 포함한다. cAMP 및 cGMP의 세포내 농도는 시클라아제에 의한 생합성 속도와, 포스포디에스테라아제(PDE, EC 3.1.4.17)에 의한 분해 속도에 의해 엄격히 제어된다. PDE는 3'-에스테르 결합의 촉매적 가수분해를 통해 cAMP/cGMP를 비활성화시켜, 비활성 5'-모노포스페이트를 형성하는 두 가지 금속으로 된 가수분해 효소이다. PDE는 세포 내 환형 뉴클레오타이드인 cAMP 및 cGAMP를 분해하는 유일한 수단을 제공하기 때문에, PDE는 환형 뉴클레오타이드 시그널링에서 필수적 역할을 한다. PDE의 촉매 활성은 모든 세포 내 cN의 농도를 광범위하게 세분화시키고, PDE의 각기 다른 조절 기전은 무수한 시그널링 경로들의 통합 및 혼선을 가져온다. 세포 내부의 구획들을 이산시키기 위해 특정 PDE가 표적이 되며, 이들 PDE는 다양한 cN 시그널로솜에 대한 cN 수준을 제어하고 미세환경을 만든다(Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).
기질 특이성에 기반하여, PDE족을 세 그룹, 즉 1) cAMP-특이적 PDE(PDE4, PDE7, 및 PDE8을 포함함), 2) cGMP-선택적 효소 PDE5 및 PDE9, 그리고 3) 이중 기질 PDE(PDE1, PDE2, PDE3, 및 PDE10과 PDE11)로 나눌 수 있다.
앞서 명명된 칼모듈린-자극 PDE(CaM-PDE)인 PDE1은 네 개의 Ca2+와 착화된 칼모듈린(CaM, 16 kDa Ca2+-결합 단백질)을 통해 Ca2+-의존적으로 조절된다는 점에서 유일무이하다(검토를 위해, 문헌[Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690] 참조). 따라서, 이 족은 환형 뉴클레오타이드와 세포 내 Ca2+ 사이의 흥미로운 조절 링크를 나타낸다. PDE1족은 세 개의 유전자, 즉 PDE1A(인간 염색체 2q32에 맵핑됨), PDE1B(인간 염색체 위치, hcl: 12q13) 및 PDE1C(hcl: 7p14.3)에 의해 암호화된다. 이들은 대안적인 프로모터를 가지며, 대안적인 스플라이싱에 의해 조절 특성, 기질 친화도, 특이적 활성, CaM 활성화 상수, 조직내 분포 및 분자량이 상이한 다수의 단백질을 생성한다. 확인된 인간 동형 단백질이 10 개가 넘는다. 이들의 분자량은 단량체 당 58 kDa 내지 86 kDa로 다양하다. 두 개의 Ca2+/CaM 결합 도메인과 두 개의 인산화 부위를 포함하는 N-말단 조절 도메인은 해당 단백질들을 분화시키고, 이들의 생화학적 기능을 조절한다. PDE1은 이중 기질 PDE이며, PDE1C-아형은 cAMP와 cGMP(Km
Figure pct00001
1 μM 내지 3 μM)에 대해 대등한 활성을 가지는 반면, 아형 PDE1A 및 PDE1B는 cGMP에 대해 선호된다(cGMP에 대한 Km
Figure pct00002
1 μM 내지 3 μM이고, cAMP에 대한 Km
Figure pct00003
10 μM 내지 30 μM임).
PDE1 아형류는 뇌에 매우 풍부하게 존재하며, 특히 선조체(striatum)(PDE1B), 해마(PDE1A) 및 피질(PDE1A)에 위치하고, 이러한 국소화 현상은 여러 종에서도 마찬가지이다(Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). 피질에서, PDE1A는 깊은 피층 5와 6(출력층)에 주로 존재하며, 상기 깊은 피층들에 대한 특이성 마커로 사용된다. PDE1 억제제는 제2 메신저 cN의 수준을 상승시켜, 뉴런의 흥분도를 향상시킨다.
따라서, PDE1은 바람직하게는 신경계에서의 세포내 시그널링 경로를 조절하기 위한 치료학적 표적이며, PDE1 억제제는 제2 메신저 cAMP/cGMP의 수준을 향상시켜 뉴런의 프로세스의 조절과, 뉴런 가소성-관련 유전자, 신경영양인자, 및 신경보호 분자의 발현을 야기할 수 있다. 시냅스 전달의 조절과 함께 이러한 뉴런 가소성 향상 특성들 덕분에 PDE1 억제제는 많은 신경학적 및 정신의학적 병태들의 치료제로 우수한 후보이다. 동물 모델에서 PDE1 억제제의 평가(검토 목적으로 문헌[Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; and Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21] 참조)는, 신경성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병, 그리고 정신 질환, 예컨대 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 하지불안 증후군, 우울증, 기면증, 인지기능 장애, 및 정신분열증과 연관된 인지기능 장애(CIAS)에 있어서 PDE1 억제제의 치료학적 사용을 위한 잠재성을 시사하였다. 또한 특허 출원들은 PDE1 억제제가 여성의 성기능 장애와 같이 황체호르몬-시그널링의 향상을 통해 완화될 수 있는 질환에서 유용하다고 주장하였다.
본 발명의 화합물은 현재 시판 중이되 모든 환자에 효험이 있지는 않은 신경퇴행성 장애 및/또는 정신 장애 치료법에 대한 대안으로 주어질 수 있다. 따라서, 대안적 치료법이 여전히 요구된다.
2 개의 화합물들, 즉 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 7-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-(CAS 등록 번호: 946270-18-4) 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 7-[(4-클로로페닐)메틸]-3-프로필-(CAS 등록 번호: 946237-23-6)이 선행 기술에 공지되어 있지만, PDE1 억제제로서, 또는 약제로서의 용도는 개시되지 않았다.
PDE1 효소는 중추 신경계(CNS)에서 발현되며, 이러한 유전자족은 정신 및 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 새 표적의 매력적인 원천이다.
본 발명의 목적은 PDE1 억제제이며, 이를테면 신경퇴행성 장애 및 정신 장애의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며,
[화학식 I]
Figure pct00004
식에서,
n은 0 또는 1이고;
R1은 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 이를테면 C1 내지 C3 알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1은 각각 메틸 또는 하이드록시로 1 회 또는 2 회 치환된 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬, 그리고 1 회 이상, 바람직하게는 1 회, 2 회 또는 3 회 불소로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬, 포화 비사이클릭 C4-C10 사이클로알킬, 포화 트리사이클릭 C7-C10 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐; 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 1 회 또는 2 회 치환된 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬; 및 각각이 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 1 회 또는 2 회 치환된 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 할로겐, 테트라하이드로푸라닐, 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 벤질의 페닐 고리는 선택적으로 할로겐, 메틸, 알콕시로부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 치환될 수 있거나, 또는 상기 벤질의 페닐 고리는 방향족 고리, 또는 이를테면 피리딘과 같은 헤테로방향족 고리로 치환될 수 있고;
R4는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 할로겐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 I에 대한 언급은 화합물 I의 유리 염기, 화합물 I의 약학적으로 허용되는 염, 이를테면 화합물 I의 산 부가염, 화합물 I의 라세미 혼합물, 또는 화합물 I의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체, 그리고 화합물 I의 다형성 형태 및 열성 형태뿐만 아니라 화합물 I의 호변이성 형태를 포함한다.
본 발명의 구현예
하기 표기법이 적용된다: 본 발명의 일 구현예는, Ei로서 식별되는데, 여기서 i는 구현예의 번호를 표시하는 정수이다. 앞서 나열된 구현예 Ei의 특정 구현예를 지정하는 일 구현예 Ei'는, Ei'(Ei)로서 식별되는데, 이를테면 E2(E1)은 "구현예 E1의 일 구현예 E2에서"를 의미한다.
일 구현예가 2 개의 구현예들의 조합인 경우, 이와 유사하게 표기법은 Ei"(Ei 및 Ei')인데, 이를테면 E3(E2 및 E1)은 "구현예 E2 및 E1 중 임의의 것의 일 구현예 E3에서"를 의미한다.
일 구현예가 2 개 초과의 구현예들의 조합인 경우, 이와 유사하게 표기법은 Ei"'(Ei, Ei' 및 E")인데, 이를테면 E4(E1, E2 및 E3)은 "구현예 E1, E2 및 E3 중 임의의 것의 일 구현예 E4에서"를 의미한다.
제1 구현예 E1에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(화합물 I)에 관한 것이며,
[화합물 I]
Figure pct00005
식에서,
n은 0 또는 1이고;
R1은 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 이를테면 C1 내지 C3 알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1은 각각 메틸 또는 하이드록시로 1 회 또는 2 회 치환된 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬, 그리고 1 회 이상, 바람직하게는 1 회, 2 회 또는 3 회 불소로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬, 포화 비사이클릭 C4-C10 사이클로알킬, 포화 트리사이클릭 C7-C10 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는, 할로겐, C1-C3 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐; 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 1 회 또는 2 회 치환된 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬; 및 각각이 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 1 회 또는 2 회 치환된 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 할로겐 및 테트라하이드로푸라닐, 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되되, 다만 상기 벤질의 페닐 고리는 선택적으로 할로겐, 메틸, 알콕시로부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 치환될 수 있거나, 또는 상기 벤질의 페닐 고리는 방향족 고리, 또는 이를테면 피리딘과 같은 헤테로방향족 고리로 치환될 수 있고;
R4는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 할로겐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
다만, 화합물 I은 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 7-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-(CAS 등록 번호: 946270-18-4) 또는 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 7-[(4-클로로페닐)메틸]-3-프로필-(CAS 등록 번호: 946237-23-6)이 아니다.
E2(E1)의 R1은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택된다.
E3(E2)의 R1은 프로필이다.
E4(E1)의 R2는 페닐이다.
E5(E1)의 R2는 치환된 페닐로서, 여기서 치환기는 불소, 염소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E6(E1)의 R2는 치환된 페닐로서, 여기서 치환기는 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E7(E1)의 R2는 포화 모노사이클릭 C5-C7 사이클로알킬이다.
E8(E1, E3 및 E7)의 R1은 프로필이고, R2는 포화 모노사이클릭 C5-C7 사이클로알킬이다.
E9(E1)의 R2는 아다만틸이다.
E10(E1)의 R2는 포화 스피로옥탄이다.
E11(E1)의 n은 0이다.
E12(E1)의 n은 1이다.
E13(E1)의 R3은 메틸 또는 에틸이다.
E14(E1)의 R3은 치환된 페닐로서, 여기서 치환기는 페닐, 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E15(E1)의 R3은 브롬이다.
E16(E1)의 R4는 메틸 또는 에틸이다.
E17(E1)의 R4는 브롬이다.
E18(E1)의 화학식 I의 화합물은 유리 염기, 이것들의 호변이성 이성질체 하나 이상, 또는 이것들의 약학적으로 허용되는 염의 형태인, 표 1에 나열된 화합물들 가운데에서 선택된다.
E19(E1 내지 E18)의 화합물은 "PDE1 억제제 분석" 단락에 기술된 바와 같이 측정된, PDE1A, PDE1B 또는 PDE1C IC50 값이 10 마이크로몰 이하, 이를테면 5 마이크로몰 이하, 이를테면 4 마이크로몰 이하, 이를테면 3 마이크로몰 이하, 이를테면 2 마이크로몰 이하, 이를테면 1 마이크로몰 이하, 이를테면 500 nM 이하, 이를테면 400 nM 이하, 이를테면 300 nM 이하, 이를테면 200 nM 이하, 이를테면 100 nM 이하이다.
E20(E1)의 화합물은 표 1에 나열된 화합물들 또는 이것들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
E21(E1 내지 E20)의 화합물은 약제로서 사용되기 위한 것이다.
E22(E1 내지 E21)의 화합물은 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)의 치료에 사용되기 위한 것이다.
E23(E1 내지 E20)의 약학 조성물은 구현예(E1) 내지(E15) 중 임의의 것의 화합물 치료적 유효량과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 하나 이상을 포함한다.
E24(E23)의 약학 조성물은 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 것이다.
E25(E1 내지 E20)의 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)가 발병한 대상의 치료 방법은 PDE1을 억제하는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
E26(E1 내지 E21)의 화합물은, 이를테면 정신분열 또는 알츠하이머병에서 인지의 문제를 치료하는 데에 사용하기 위한 것이다.
정의
PDE1 효소
PDE1 동위 효소족에는 수많은 접목 변형체 PDE1 동형이 포함된다. 세 가지 아형, 즉 PDE1A, PDE1B 및 PDE1C이 있으며, 이들은 다양한 동형으로 더 세분화된다. 본 발명과 관련하여, 달리 명시되어 있지 않다면, PDE1 및 PDE1 효소는 동의어이며, PDE1A, PDE1B 및 PDE1C 효소는 물론 이들의 동형을 가리킨다.
치환기
본 발명과 관련하여 사용된 바와 같이, "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 혼용하여 사용되며, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리킨다.
주어진 범위는 "-(대시)" 또는 "내지"와 호환되어 사용될 수 있는데, 이를테면 "C1-C3 알킬"이란 용어는 "C1 내지 C3 알킬"과 동일하다.
"C1-C3 알킬", "C1-C4 알킬", "C1-C5 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C7 알킬" 및 "C1-C8 알킬"이라는 용어들은, 1 개 내지 8 개(이들을 포함함)의 탄소 원자를 가지는 선형(즉 비분지형) 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 이러한 기의 예들로서는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포화된 모노사이클릭 C3 내지 C10 사이클로알킬이란 용어는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데카닐을 지칭한다.
이에 따라서, 포화된 모노사이클릭 C3 내지 C8 사이클로알킬이란 용어는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 지칭한다.
포화된 비사이클릭 C4 내지 C10 사이클로알킬이란 용어는, 탄소 및 수소 원자를 포함하는 비사이클릭 고리를 지칭한다. 포화된 비사이클릭 C4 내지 C10 사이클로알킬은 스피로 고리들, 융합된 고리들 및 가교된 고리들, 이를테면 비사이클로[1.1.0]부타닐비사이클로부타닐, 비사이클로[2.1.0]펜타닐비사이클로펜타닐, 비사이클로[2.2.0]헥사닐비사이클로헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐비사이클로헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐비사이클로옥타닐, 비사이클로[3.2.2]노나닐 및 데카하이드로나프탈레닐비사이클로데카닐(이에 한정되는 것은 아님)을 포함한다.
포화된 트리사이클릭 C7 내지 C10 사이클로알킬이라는 용어는, 탄소 및 수소 원자를 포함하는 트리사이클릭 고리, 이를테면 아다만틸(이에 한정되는 것은 아님)을 지칭한다.
"C1-C3 알콕시"라는 표현은, 1 개 내지 3 개(이들을 포함함)의 탄소 원자를 가지고 산소에 대한 개방 원자가(open valency)를 가지는 선형 또는 분지형 포화 알콕시기를 지칭한다. 이러한 기의 예들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
이성질 형태
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들 화합물 중 임의의 것으로 지칭되는 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 거울상이성질 또는 부분입체이성질적으로 순수한 화합물은 물론, 임의 비율로 혼합된 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 포괄한다.
이를테면 임의의 추가 설명이 없을 때, 화합물 3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온에 대한 언급은 (R)-3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, (S)-3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온뿐만 아니라, 거울상 이성질체들의 임의의 비율의 혼합물, 이를테면 라세미 혼합물 (±)3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온을 포함한다.
상기된 바는 또한 본 발명의 화합물이 2 개 초과의 키랄 중심을 함유하는 경우에 적용된다.
PDE1 억제제
본 발명의 문맥에서, 만일 PDE1 동형들 3 개 중 임의의 것의 IC50 수준에 이르기 위해 요구되는 양이 10 마이크로몰 이하, 바람직하게 9 마이크로몰 미만, 이를테면 8 마이크로몰 이하, 이를테면 7 마이크로몰 이하, 이를테면 6 마이크로몰 이하, 이를테면 5 마이크로몰 이하, 이를테면 4 마이크로몰 이하, 이를테면 3 마이크로몰 이하, 더 바람직하게 2 마이크로몰 이하, 이를테면 1 마이크로몰 이하, 특히 500 nM 이하이면, 화합물은 PDE1 억제제인 것으로 간주된다. 바람직한 구현예들에서, PDE1B의 IC50 수준에 이르기 위해 요구되는 PDE1 억제제의 양은 400 nM 이하, 이를테면 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 또는 심지어 80 nM 이하, 이를테면 50 nM 이하, 가령 25 nM 이하이다.
약학적으로 허용되는 염
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염, 통상, 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 약학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 이와 같은 산 부가염으로는 무기산 및 유기산의 염이 있다.
적합한 무기산의 대표적인 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등이 있다. 적합한 유기산의 대표적인 예로는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린(예를 들면, 8-브로모테오필린) 등이 있다. 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염의 추가 예로는 문헌[Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2]에 열거된 약학적으로 허용되는 염이 있으며, 이에 대한 내용을 본원에 참조로 포함되어 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
치료적 유효량
본문에서, 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 상기 조성물의 투여 단계를 포함하는 치료상의 개입에서 주어진 질병의 임상적 징후 및 합병증을 치유, 완화 또는 부분적으로 억제하는데 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적절한 양을 "치료적 유효량"으로 정의한다. 각각의 목적에 효과적인 양은 질병 또는 부상의 중증도는 물론, 대상의 체중 및 전반적인 상태에 따라 정해질 수 있다. 여러 수치의 행렬을 구성하고, 상기 행렬에서 다양한 지점들을 시험(이들 모두는 수련 받은 의사의 보통 능력에 속함)하는 등의 일상 실험을 이용하여 적합한 용량을 정할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본문에서, "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 환자가 질병 또는 장애와 같은 병태와 싸우도록 환자를 관리하고 돌본다는 것을 의미한다. 이 용어는 환자가 앓고 있는 주어진 병태에 대한 전체적 치료 범위, 이를테면 활성 화합물을 투여하여 증상 또는 합병증을 완화시키는 것, 질병, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키는 것, 증상 및 합병증을 완화시키거나 덜어주는 것, 및/또는 질병, 장애 또는 병태를 치유 또는 제거하는 것은 물론, 상기 병태를 방지하는 것을 포괄하고자 하며, 여기서 방지한다는 것은 질병, 병태 또는 장애와 싸우도록 환자를 관리하고 돌보는 것으로 이해하여야 하며, 증상 또는 합병증의 발생을 막기 위한 활성 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 그러나, 예방(방지) 및 치료(치유) 차원의 처리는 본 발명에서 두 가지 개별적 양태에 해당된다. 치료 대상 환자는 바람직하게 포유동물, 구체적으로는 인간이다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물들 중 하나의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합되어 1 회 용량 또는 복수 회 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005]에 개시된 바와 같은 통상적인 기법에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와는 물론 임의의 여타 공지된 보조제 및 부형제와 조제될 수 있다.
약학적 조성물은 구체적으로 경구, 직장, 비강, 폐, 국부(구강 및 설하 포함), 경피, 낭내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 척추 강내, 정맥내 및 피부내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 조제될 수 있다. 이러한 경로는 치료 대상의 전반적인 상태 및 연령, 치료하고자 하는 병태의 특성 및 활성 성분에 따라 달라질 것으로 이해하면 될 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 제형을 포함한다. 해당되는 경우, 상기 조성물을 장용 코팅과 같은 코팅물로 조제할 수 있거나, 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 서방 또는 지속 방출과 같이 활성 성분의 제어된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다. 경구 투여용 액체 제형으로는 용액, 에멀전, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)가 있다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전은 물론, 사용 전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산액 중에 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 여타 적합한 투여 형태로는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부용 패치 및 임플란트가 있지만, 이에 한정되지 않는다.
통상적인 경구 용량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 범위이다. 통상적인 경구 용량은 또한 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 범위이다. 통상적인 경구 용량은 또한 하루에 체중 1 kg 당 약 0.05 ㎎ 내지 약 10 ㎎ 범위이다. 경구 투여량은 통상 하루에 1 회 이상의 용량, 통상적으로는 1 회 내지 3 회 용량으로 투여된다. 정확한 용량은 투여 횟수 및 방식, 치료 대상의 성별, 연령, 체중 및 전반적인 상태, 치료되는 병태의 특성과 중증도, 치료해야 하는 모든 수반되는 질병 및 당업자에게 명백한 기타 다른 요인에 따라 달라질 수 있다.
또한 조제물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들자면, 통상적인 경구 투여용 단위 제형은 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 내지 약 200 ㎎을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량, 및 1 종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 위에 언급된 방법에 이용되는 화합물은 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물 중 하나이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 이의 유리 물질 또는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일례는 유리 염기로서의 활용도와 동일한 활용도를 가지는 화합물의 산 부가염이다. 화학식 I의 화합물이 유리 염기를 함유할 때, 이와 같은 염은 화학식 I의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용되는 산으로 처리함으로써 종래의 방법으로 제조된다. 적합한 유기산 및 무기산의 대표적 예들이 상기 기술되어 있다.
비경구 투여에 대해서는, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 땅콩유에 화학식 I의 화합물을 용해시켜 얻은 용액을 사용할 수 있다. 필요하다면 수용액은 적절하게 완충시켜야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장성 처리한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 및 피하 투여에 특히 적합하다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기법을 사용하는 공지된 멸균 수성 매질에 쉽게 혼입될 수 있다.
적합한 약학적 담체로는 비활성 고형 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 고형 담체의 예로는 락토오스, 백토, 수크로오스, 사이클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르가 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 마찬가지로, 담체 또는 희석제는, 단독 또는 왁스와 혼합된 형태의, 당해 기술분야에 공지된 임의의 서방성 물질, 이를테면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 이런 식으로 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체가 조합되어 형성된 약학적 조성물은 상기 개시된 투여 경로에 적합한 각종 제형으로 순조롭게 투여된다. 이들 조제물은 편의상 약학 업계에서 공지된 방법에 의한 단위 복용 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조제물은, 각각 소정량의 활성 성분 및 선택적으로 적합한 부형제를 함유하는, 캡슐 또는 정제와 같은 개별 단위로서 제공될 수 있다. 또한, 경구적으로 이용가능한 조제물은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀전 형태일 수 있다.
고형 담체를 경구 투여용으로 사용하는 경우, 제제는 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐 안에 타정하여 넣을 수 있거나, 트로키 또는 로젠지 형태로 존재할 수 있다. 고형 담체의 양은 매우 다양할 것이지만, 복용 단위당 약 25 ㎎ 내지 약 1 g의 범위일 것이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사용액 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서 통상적인 정제 제조용 타정기에서 혼합물을 압착시켜 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예로는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등이 있다. 착색, 풍미, 보존 등과 같은 목적을 위해 통상 사용되는 임의의 기타 다른 보조제 또는 첨가제를 사용할 수 있되, 단 이들은 활성 성분과 혼화될 수 있어야 한다.
장애 치료
위에 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 PDE1 효소 억제제이며, 이에 따라 연관된 신경 및 정신 장애를 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물의 신경퇴행성 장애, 정신 장애 또는 약물 중독 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 물론, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하며; 상기 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 다경색 치매, 알코올성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개강내 종양 또는 뇌 외상 연관 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병 연관 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 읽기 장애, 산수 장애, 또는 쓰기 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 및 노화-관련 인지 감퇴로 이루어지는 군에서 선택되고; 상기 정신 장애는 정신분열증, 예를 들어 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형, 또는 잔재형; 정신분열형 장애; 분열정동 장애, 예를 들어 망상 유형 또는 우울성 유형; 망상 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집증 유형의 인격 장애; 및 정신분열성 유형의 인격 장애로 이루어지는 군에서 선택되고; 상기 약물 중독은 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독이다.
본 발명의 화합물이 활용되는 질병 또는 병태의 치료에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 1 종 이상의 기타 다른 약물과 조합하여 사용할 수 있으며, 약물들을 함께 조합하면 단독 약물보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 그 외에, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성의 위험을 처리, 방지, 제어, 개선, 또는 감소시키는 1 종 이상의 기타 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이와 같은 기타 다른 약물은, 보편적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물에 추가하여 1 종 이상의 기타 다른 활성성분을 함유하는 조성물을 포함한다. 상기 조합물은 단위 제형 복합 제품의 일부로 투여될 수 있거나, 또는 키트나 치료 프로토콜로 투여될 수 있으며, 이때 치료법의 일부로 1 종 이상의 추가 약물을 개별적 복용 형태로 투여된다.
본 발명은 인식 장애 또는 운동 장애 중에서 선택되는 신경퇴행성 장애를 앓는, 인간을 비롯한 포유 동물의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 상기 대상에 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 인간을 비롯한 포유 동물의 신경퇴행성 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 PDE1 억제에 효과적인 양의, 화학식 I의 화합물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 정신 질환을 앓는 대상의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 상기 대상에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라 치료가능한 정신 장애의 예로, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 정신분열증, 예를 들어 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형, 또는 잔재형 정신분열증; 정신분열형 장애; 분열정동 장애, 예를 들어 망상 유형 또는 우울성 유형의 분열정동 장애; 망상 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집증 유형의 인격 장애; 및 정신분열성 유형의 인격 장애가 있지만, 이에 한정되지 않으며; 상기 불안 장애는 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 강박 장애; 외상 후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유리하게는 하나 이상의 신경 이완제(통상적 또는 이례적인 항정신병제일 수 있음)와 조합하여 투여함으로써 정신분열증과 같은 정신 장애의 치료를 개선하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 치료법의 병용, 용도 및 방법들은 또한 기타 다른 공지된 치료법에 적절히 반응하지 않거나 내성을 보이는 환자의 치료에 이점을 줄 수 있다.
따라서 본 발명은 정신분열증과 같은 정신 장애를 앓는 포유동물의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 적어도 1 종의 신경 이완제와 함께 병용 요법으로서 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "신경 이완제"란 용어는 정신병을 앓는 환자의 혼란, 망상, 환각 및 정신운동 초조를 감소시키는 항정신병제 약물이 소지한 인지 및 행동에 미치는 효과를 갖는 약물을 가리킨다. 또한 대정온제 및 항정신병 약물로도 알려진 신경 이완제로는, 페노티아진을 비롯한 정형적 항정신병 약물(이는 지방족 화합물, 피페리딘, 및 피페라진, 티옥산텐(예컨대, 시소르디놀), 부티로페논(예컨대, 할로페리돌), 디벤족사제핀(예컨대, 록사핀), 디히드로인돌론(예컨대, 몰린돈), 디페닐부틸피페리딘(예컨대, 피모지드)으로 더 분류됨); 및 벤즈이속사졸을 비롯한 비정형적 항정신병 약물(예컨대, 리스페리돈), 세르틴돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 오사네탄트 및 지프라시돈이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 신경 이완제는 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트이다.
또한 본 발명은 인식 장애를 앓는 대상의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라 치료가능한 인식 장애의 예로, 알츠하이머병, 다경색 치매, 알코올성 치매 또는 기타 다른 약물-관련 치매, 두개강내 종양 또는 뇌 외상 연관 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병 연관 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 읽기 장애, 산수 장애, 또는 쓰기 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 및 노화-관련 인지 감퇴가 있지만, 이에 한정되지 않는다.
또한 본 발명은 운동 장애의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라 치료가능한 운동 장애의 예로, 헌팅턴병 및 도파민 작용물질(agonist) 치료법과 연관된 이상 운동증이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 또한 본 발명은 파킨슨병 및 하지불안 증후군 중에서 선택되는 운동 장애의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 기분 장애의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라 치료가능한 기분 장애 및 기분 에피소드의 예로, 경도, 중등도 또는 중도 유형의 대우울성 에피소드, 조증 또는 혼재성 기분 에피소드, 경조증 기분 에피소드; 통상적인 특징을 갖는 우울성 에피소드; 우울한 특징을 갖는 우울성 에피소드; 긴장 특징을 갖는 우울성 에피소드; 산후 발병의 기분 에피소드; 뇌졸증 후 우울증; 대우울성 장애; 기분부전 장애; 소우울성 장애; 월경전 불쾌 장애; 정신분열증의 정신병후 우울 장애; 망상 장애 또는 정신분열증과 같은 정신 이상에 대해 겹친 대우울증 장애; 조울증, 예를 들어 I형 조울증, II형 조울증, 및 순환성기분장애가 있지만, 이에 한정되지 않는다. 기분 장애는 일종의 정신 장애로 간주된다.
또한 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 주의 및/또는 인지 결핍을 하나의 증상으로 포함하는 장애의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 장애를 치료하는 데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따라 치료가능한 기타 다른 장애는 강박 장애, 뚜렛 증후군 및 기타 다른 틱 장애이다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, "신경퇴행성 장애 또는 병태"는 중추신경계에서 뉴런의 기능장애 및/또는 사멸에 의해 야기되는 장애 또는 병태를 가리킨다. 이러한 장애 및 병태의 치료는 상기 장애 또는 병태의 위험에 처한 뉴런의 기능장애 또는 사멸을 예방하고/예방하거나, 위험에 처한 뉴런의 기능장애 또는 사멸에 의해 야기되는 기능 손실을 보상하는 방식으로 손상된 뉴런 또는 건강한 뉴런의 기능을 향상시키는 약제를 투여함으로써 수월해질 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "신경영양제"란 용어는 이러한 성질을 일부 또는 모두 가진 물질 또는 작용제를 가리킨다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환 및 병태의 예로, 파킨슨병; 헌팅턴병; 치매, 예를 들어 알츠하이머병, 다경색 치매, AIDS-관련 치매, 및 전두측두 치매; 뇌 외상 연관 신경퇴화; 뇌졸중 연관 신경퇴화, 뇌경색 연관 신경퇴화; 저혈당증-유도 신경퇴화; 간질 발작 연관 신경퇴화; 신경독소 중독 연관 신경퇴화; 및 다발성뇌신경계위축이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 신경퇴행성 장애 또는 병태는 인간을 비롯한 포유동물에서 선조체 중형 가시 뉴런의 신경퇴화를 동반한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 신경퇴행성 장애 또는 병태는 헌팅턴병이다. 본원에 인용된 간행물, 특허출원 및 특허를 비롯한 모든 참고문헌은, 포함되는 각 참고문헌이 마치 개별적, 구체적으로 명시되고(법에 허용되는 최대 범위로) 그 전체 내용이 제시된 것처럼 그 전체로써, 그리고 동일한 정도로 본원에 참조로 포함되어 있다.
표제 및 부제는 본원에서 단지 편의를 위해 사용되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 명세서에서 어느 하나 및 모든 예, 또는 예시적인 언어("예를 들어", "예를 들면", "예컨대" 및 "이를테면"을 포함)의 사용은 오로지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로만 의도되며, 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니다.
본원에서 특허 문헌의 언급 및 포함은 단지 편의상 이루어진 것으로, 이러한 특허 문헌의 가치, 특허성 및/또는 시행가능성의 어떠한 견해도 반영하지 않는 것이다.
본 발명은 해당법에 의해 허용되는, 본원에 첨부된 청구범위에 인용되는 주제의 모든 변형예 및 균등물을 포함한다.
본 발명의 화합물들
본 발명의 화합물들
화합물 PDE1C
억제 a)
(nM 또는 %) 		PDE1B
억제 a)
(nM 또는 %) 		PDE1A
억제 a)
(nM 또는 %)
3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 68% 57% 48%
3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2 48% 33% 26%
7-(사이클로헥실메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 47 nM 81 nM 96 nM
7-(사이클로펜틸메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 95 nM 820 nM 840 nM
3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1600 nM 47% 42%
7-이소부틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 970 nM 2700 nM 3300 nM
7-(사이클로프로필메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1300 nM 2000 nM 3600 nM
7-에틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 52% 71% 49%
7-(옥세탄-3-일메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 57% 46% 37%
7-(사이클로헵틸메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 33 nM 28 nM 54 nM
3-프로필-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 55% 67% 35%
3-프로필-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2 74% 4000 nM 60%
7-벤질-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 110 nM 400 nM 770 nM
7-(2-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 130 nM 1000 nM 860 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 140 nM 680 nM 730 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 190 nM 1200 nM 1100 nM
7-(3-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 170 nM 1600 nM 1500 nM
3-프로필-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 2100 nM 570 nM 1200 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 420 nM 1900 nM 1200 nM
3-프로필-7-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 41% 46% 44%
7-(2-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 430 nM 2500 nM 2000 nM
7-(4-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 170 nM 83 nM 620 nM
7-(4-클로로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 750 nM 840 nM 500 nM
7-헥실-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1100 nM 1000 nM 1260 nM
7-(4-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 360 nM 1200 nM 970 nM
7-(4-클로로벤질)-3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 2400 nM 800 nM 1000 nM
7-(3-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 160 nM 1300 nM 1400 nM
7-(4-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 780 nM 930 nM 1000 nM
7-(2-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 2400 nM 42% 53%
3-사이클로펜틸-7-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 800 nM 290 nM 420 nM
7-이소펜틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1100 nM 55% 47%
3-사이클로프로필-7-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 210 nM 780 nM 500 nM
3-사이클로헥실-7-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 120 nM 590 nM 810 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 390 nM 2200 nM 3200 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2 470 nM 3400 nM 3200 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 240 nM 2100 nM 1800 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2 240 nM 1800 nM 2100 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(2-플루오로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 620 nM 3000 nM 2900 nM
3-(1,1-디플루오로에틸)-7-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 550 nM 2700 nM 2500 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 350 nM 2700 nM 1800 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2 200 nM 1300 nM 1800 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
입체이성질체 1		 700 nM 4400 nM 2700 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
입체이성질체 2		 240 nM 660 nM 890 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 870 nM 3700 nM 67%
7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2 1200 nM 67% 49%
7-(3-플루오로벤질)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 380 nM 1400 nM 2000 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(옥세탄-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1700 nM 7200 nM 67%
7-(3-플루오로벤질)-3-(1-플루오로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2 1000 nM 4000 nM 2900 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(1-플루오로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 420 nM 2600 nM 1400 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-(헵탄-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 480 nM 1600 nM 3200 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 720 nM 2500 nM 2500 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2 510 nM 2000 nM 2100 nM
7-((4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 110 nM 110 nM 130 nM
7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 42 nM 33 nM 43 nM
7-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 63 nM 210 nM 180 nM
7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 65 nM 53 nM 83 nM
7-((1-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 260 nM 950 nM 1300 nM
7-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 760 nM 420 nM 450 nM
7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 110 nM 990 nM 1100 nM
7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 87 nM 190 nM 220 nM
3-프로필-7-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 92 nM 53 nM 86 nM
7-((3-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 83 nM 230 nM 320 nM
7-((2-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 240 nM 260 nM 320 nM
7-(((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 63 nM 210 nM 179 nM
7-((4-플루오로사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 610 nM 560 nM 660 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 350 nM 1000 nM 1800 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 200 nM 630 nM 1000 nM
7-(((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 36 nM 24 nM 111 nM
7-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 120 nM 40 nM 79 nM
6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 20 nM 99 nM 63 nM
6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 24 nM 150 nM 114 nM
6-브로모-7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 6 nM 140 nM 164 nM
6-브로모-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 3 nM 17 nM 12 nM
6-브로모-7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 3 nM 4 nM 13 nM
6-벤질-7-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 2800 nM 1600 nM 2000 nM
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 37 nM 34 nM 54 nM
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 44 nM 32 nM 66 nM
7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(시스) n.d. n.d. n.d.
7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(트랜스) n.d. n.d. n.d.
시스
6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온		 n.d. n.d. n.d.
트랜스
6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온		 n.d. n.d. n.d.
7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(시스) n.d. n.d. n.d.
7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(트랜스) n.d. n.d. n.d.
시스
6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온		 n.d. n.d. n.d.
트랜스
6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온		 n.d. n.d. n.d.
6-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 0.10 nM 0.17 nM 0.33 nM
7-(3-플루오로벤질)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 2 nM 9 nM 6 nM
7-(사이클로헥실메틸)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1 nM 3 nM 2 nM
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 4 nM 37 nM 17 nM
7-(사이클로헵틸메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 4 nM 9 nM 3 nM
6-벤질-7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 2 nM 4 nM 1 nM
6,7-비스(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 8 nM 40 nM 47 nM
7-(사이클로헥실메틸)-6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 6 nM 22 nM 24 nM
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 27 nM 220 nM 369 nM
7-(3-플루오로벤질)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 10 nM 43 nM 46 nM
7-(사이클로헥실메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 6 nM 17 nM 12 nM
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 12 nM 140 nM 142 nM
7-(사이클로헵틸메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 14 nM 39 nM 25 nM
7-(사이클로헵틸메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 0.37 nM 1 nM 0.86 nM
7-(사이클로헥실메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1 nM 2 nM 1 nM
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 3 nM 19 nM 21 nM
7-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 10 nM 44 nM 41 nM
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 23 nM 260 nM 251 nM
6-벤질-7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 5 nM 46 nM 65 nM
6-벤질-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 4 nM 11 nM 11 nM
7-(3-플루오로벤질)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1 nM 6 nM 7 nM
7-(3-플루오로벤질)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 17 nM 82 nM 91 nM
6-벤질-7-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 6 nM 12 nM 15 nM
(R)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 290 nM 1800 nM 2976 nM
(S)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 270 nM 1100 nM 1105 nM
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 46 nM 190 nM 236 nM
7-(3-플루오로벤질)-6-에틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 50 nM 180 nM 117 nM
6-벤질-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 5 nM 18 nM 32 nM
(R)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 260 nM 2300 nM 1605 nM
(S)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 260 nM 1000 nM 1784 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 260 nM 1000 nM 1365 nM
7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 180 nM 510 nM 858 nM
5-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 72 nM 180 nM 149 nM
n.d.는 "측정되지 않음"을 의미함.
a) IC50이란, 특정된 기질 농도에서 효소의 50% 억제에 도달하는데 요구되는 화합물의 농도(nM)를 지칭하고, 억제 %란, 화합물의 10 마이크로몰 농도에서의 효소의 억제 %를 지칭함.
실험 부문
본 발명에 따른 화합물의 제조
일반 방법
이하 정의된 방법들 중 하나를 이용하여 LC-MS 분석 데이터를 획득하였다.
방법 1: Waters Acquity UPLC-MS를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛; 2.1 × 50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산(99.965:0.035) 및 B = 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(94.965:5:0.035); 방법: 1.0 분 이내 A:B = 90:10 내지 0:100 및 유속 1.2 mL/분으로 선형 구배 용리.
방법 2: Waters Acquity UPLC-MS를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛; 2.1 × 50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매계: A = 물/포름산(99.9:0.1) 및 B = 아세토니트릴/물/포름산(94.9:5:0.1); 방법: 1.0 분 이내 A:B = 90:10 내지 0:100 및 유속 1.2 mL/분으로 선형 구배 용리.
방법 3: ELS 검출기를 구비한 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용하였다. 컬럼: Agilent TC-C18, 5 ㎛; 2.1 × 50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B = 아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 4.0 분 이내 A:B = 99:1 내지 0:100 및 유속 0.8 mL/분으로 선형 구배 용리.
방법 4: ELS 검출기를 구비한 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용하였다. 컬럼: XBridge ShieldRP 18, 5 ㎛; 50 × 2.1 mm; 컬럼 온도: 40℃; 용매계: A = 물/NH3*H2O(99.95:0.05) 및 B = 아세토니트릴; 방법: 3.4 분 이내 A:B = 95:5 내지 0:100 및 유속 0.8 mL/분으로 선형 구배 용리.
방법 5: Waters Acquity UPLC-MS를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC HSS T3 C18, 1.8 ㎛; 2.1 × 50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산(99.965:0.035) 및 B = 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(94.965:5:0.035); 방법: 1.0 분 이내 A:B = 98:02 내지 0:100 및 유속 1.2 mL/분으로 선형 구배 용리.
방법 6: ELS 검출기를 구비한 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용하였다. 컬럼: Waters XBridge ShieldRP 18, 2.1 × 50 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 40℃; 용매계: A = 물/암모니아(99.95:0.05) 및 B = 아세토니트릴; 방법: 4.0 분 이내 A:B = 95:5 내지 0:100 및 유속 0.8 mL/분으로 선형 구배 용리.
방법 7: 대기압 광 이온화 이온 공급원 및 Shimadzu LC-20AB 시스템이 장착된 Shimadzu 20 MS 장치를 사용하였다. 컬럼: MERCK, RP-18e 25-2 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산(99.9625:0.0375) 및 B = 아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.981:0.019); 방법: 0.7 분 이내 A:B = 95:5 내지 A:B=5:95 선형 구배 용리, 그 다음 0.4 분 동안 A:B=5:95, 그 다음 0.4 분 동안 A:B = 95:5 및 일정 유속 1.5 mL/분으로 선형 구배 용리.
방법 8: ELS 검출기가 장착된 Agilent 1100 LCMS 시스템을 사용하였다. 컬럼: YMC ODS-AQ 5 ㎛; 2.0 × 50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B = 아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 3.5 분 이내에 A:B = 99:1 내지 5:95 및 유속 0.8 mL/분으로 선형 구배 용리.
방법 9: ELS 검출기가 장착된 Agilent 1100 LCMS 시스템을 사용하였다. 컬럼: YMC ODS-AQ 5 ㎛; 2.0 × 50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B = 아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 3.5 분 이내에 A:B = 90:10 내지 0:100 및 유속 0.8 mL/분으로 선형 구배 용리.
Thar 80 기구에서 분취 SFC를 수행하였다. 예시적 조건은 다음과 같지만, 이에 한정되지 않는다: 컬럼 AD 250 × 30 mm, 입도 20 ㎛; 컬럼 온도: 38℃, 이동상: 초임계 CO2/ EtOH(0.2%NH3H2O) =45/55.
이하 축약어들이 사용되었다:
DME 디메톡시에탄
DCM 디클로로메탄
TEA 트리에틸 아민
THF 테트라하이드로푸란
EtOAc 아세트산에틸
DMF N,N-디메틸포름아미드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸 아민
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
RT 실온
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
실시예 1
중간체 1:
Figure pct00006
3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
디클로로메탄(200 mL) 중 시판 중인 2-클로로-3-하이드라지닐피라진(28 g, 0.19 mol)의 용액에 부티르알데히드(14.7 g, 0.20 mol)을 첨가한 후, 이 반응물을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 0℃까지 냉각하였다. 0℃에서 여기에 디아세톡시요오도벤젠(71.8 g, 0.223 mol)을 첨가하였다. 냉각을 중지하고, 이 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. Na2CO3의 포화 수용액(80 mL)을 반응물에 천천히 부은 다음, 이 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 유기상이 분리되었는데, 이를 염수로 세정한 다음(3 × 50 mL), Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, 아세트산에틸과 석유 에테르의 구배가 적용되는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제한 결과, 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 20 g(53%)이 제조되었다.
디옥산(120 mL) 및 H2O(50 mL) 중 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(10 g, 51 mmol) 및 진한 수성 HCl(21 mL)의 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 20℃까지 냉각한 다음, 여기에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH를 8로 맞추었다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하였으며 잔류물을 물로 세정한 다음, 건조한 결과, 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 8 g(88%)이 제조되었다.
실시예 2
Figure pct00007
3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄올(300 mg, 2.58 mmol) 및 TEA(522 mg, 5.17 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(355 mg, 3.10 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 20℃까지 승온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포화 수성 NaHCO3(2 mL), H2O(3 × 2 mL), 염수(1 mL)로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸 메탄설포네이트(500 mg)가 제조되었는데, 이는 다음 단계에 그대로 사용되었다.
단계 2: DMF(30 mL) 중 (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸 메탄설포네이트(500 mg, 2.58 mmol) 및 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(413 mg, 2.32 mmol)의 용액에 K2CO3(534 mg, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 RT까지 냉각하고 나서, DCM(100 mL)으로 희석하였다. 유기상을 H2O로 세정한 다음(2 × 10 mL), Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 400 mg(56%)이 제조되었다.
3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온의 라세미체 400 mg을 SFC에 의해 정제하고, 용리 순서에 따라서 거울상이성질체들에 번호를 매겼다.
입체이성질체 1: 160 mg(40%), 1 H NMR(CDCl3 배리언 400): δ 6.93(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.66(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.03-3.94(m, 1H), 3.89-3.74(m, 3H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.37(dd, J=11.6, 7.6 Hz, 1H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23-2.12(m, 1H), 1.97-1.80(m, 3H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.62-1.53(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H), 1.06(t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS(MH+): m/z = 277.2, tR(분, 방법 3) = 1.99
[α]D 20 = - 11.33(c = 0.10, MeOH).
입체이성질체 2: 170 mg(42%), 1 H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 6.94(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.66(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.01-3.94(m, 1H), 3.89-3.74(m, 3H), 3.60-3.51(m, 1H), 3.37(dd, J=11.6, 7.6 Hz, 1H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23-2.12(m, 1H), 1.97-1.80(m, 3H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.62-1.53(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H)，1.06(t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS(MH+): m/z = 277.2, tR(분, 방법 3) = 1.99
[α]D 20 = + 12.33(c = 0.10, MeOH).
실시예 3
Figure pct00008
7-(사이클로헥실메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.1 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로헥산(239 mg, 1.35 mmol)의 용액에 K2CO3(310 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, RT까지 냉각하였다. 여기에 DCM(20 mL)을 첨가한 후, 유기상을 물로 세정하였다(2 × 5 mL). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 7-(사이클로헥실메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 190 mg(61%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 6.90(d, J=5.6 Hz, 1H), 6.62(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.79(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.96(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.93-1.88(m, 3H), 1.75-1.61(m, 5H), 1.21-1.18(m, 3H), 1.08-1.01(m, 5H). LCMS(MH+): m/z = 275.2, tR(분, 방법 3) = 2.57
실시예 4
Figure pct00009
7-(사이클로펜틸메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.1 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로펜탄(283 mg, 1.35 mmol)의 용액에 K2CO3(310 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하고 나서, RT까지 냉각하였다. 이 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물로 세정하였다(2 × 5 mL). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 증발시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 7-(사이클로펜틸메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 120 mg(41%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 6.91(d, J=5.6 Hz, 1H), 6.66(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.89(d, J=8.0 Hz, 2H), 2.94(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.37-2.31(m, 1H), 1.92-1.86(m, 2H), 1.73-1.68(m, 4H), 1.63-1.56(m, 2H), 1.32-1.27(m, 2H), 1.04(t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS(MH+): m/z = 261.1, tR(분, 방법 3) = 2.41.
실시예 5
Figure pct00010
3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.1 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(241 mg, 1.35 mmol)의 용액에 K2CO3(310 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, RT까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 후, 물로 세정하였다(2 × 5 mL). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 증발시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 120 mg(54%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 6.91(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.62(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.96(dd, J=11.6, 3.2 Hz, 2H), 3.82(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.34(td, J=11.6, 1.6 Hz, 2H), 2.94(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.91-1.86(m, 2H), 1.61-1.58(m, 2H), 1.40(dq, J=4.0, 12.0 Hz, 2H), 1.04(t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS(MH+): m/z = 277.1, tR(분, 방법 3) = 1.93
실시예 6
Figure pct00011
7-이소부틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.1 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판(231 mg, 1.68 mmol) 용액에 K2CO3(185 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 다음, RT까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물로 세정하였다(2 × 5 mL). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 7-이소부틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 160 mg(61%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 6.93(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.65(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.78(d, J=7.6 Hz, 2H), 2.96(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.20-2.14(m, 1H), 1.95-1.88(m, 2H), 1.06(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6 Hz, 6H). LCMS(MH+): m/z = 235.2, tR(분, 방법 3) = 2.16
실시예 7
Figure pct00012
7-(사이클로프로필메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.1 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(227 mg, 1.68 mmol)의 용액에 K2CO3(186 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 다음, RT까지 냉각하였다. 반응 혼합물에 DCM(20 mL)을 첨가한 다음, 이를 물로 세정하였다(2 × 5 mL). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 7-(사이클로프로필메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 60 mg(23%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 6.97(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.82(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.85(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.94-1.87(m, 2H), 1.15-1.27(m, 1H), 1.06(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.60-0.68(m, 2H), 0.45-0.42(m, 2H). LCMS(MH+): m/z = 233.2, tR(분, 방법 3) = 2.06
실시예 8
Figure pct00013
7-에틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.1 mmol) 및 요오도에탄(262 mg, 1.68 mmol) 용액에 K2CO3(186 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 다음, RT까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고 나서, H2O로 세정하였다(2 × 5 mL). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 7-에틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 60 mg(26%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 6.96(d, J=5.8 Hz, 1H), 6.69(d, J=5.8 Hz, 1H), 4.03(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.96(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.38(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06(t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS(MH+): m/z = 207.1, tR(분, 방법 3) = 1.81
실시예 9
Figure pct00014
7-(옥세탄-3-일메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 DCM(20 mL) 중 옥세탄-3-일메탄올(500 mg, 5.67 mmol) 및 Et3N(1.15 g, 11.4 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(780 mg, 6.81 mmol)를 첨가하였다. 냉각을 중지한 다음, 이 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M NaHCO3(5 mL)로 희석한 다음, 염수(5 mL)로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 증발시킨 결과, 옥세탄-3-일메틸 메탄설포네이트 920 mg(97%)이 제조되었다.
단계 2: DMF(2 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.1 mmol) 및 옥세탄-3-일메틸 메탄설포네이트(249 mg, 1.35 mmol)의 용액에 K2CO3(310 mg, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, RT까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 후, 물로 세정하였다(2 × 5 mL). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(4 mL)로 세정한 결과, 7-(옥세탄-3-일메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 40 mg(14%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 6.88(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.62(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.75(t, J=7.2 Hz, 2H), 4.46(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.22(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.50-3.40(m, 1H), 2.89(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.89-1.79(m, 2H), 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS(MH+): m/z = 249.1, tR(분, 방법 3) = 1.38
실시예 10
Figure pct00015
7-(사이클로헵틸메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 THF(15 mL) 중 사이클로헵탄카르복실산(200 mg, 1.41 mmol) 용액에 1 M BH3·THF(2.8 mL, 2.8 mmol)을 첨가하고 나서, 이를 70℃까지 가열한 다음, 12 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 20℃까지 냉각한 후, 여기에 MeOH(4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 이를 RT까지 냉각한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸-석유 에테르의 구배가 적용되는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 사이클로헵틸메탄올 150 mg(83%)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 DCM(5 mL) 중 사이클로헵틸메탄올(150 mg, 1.17 mmol) 및 TEA(236 mg, 2.34 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(201 mg, 2.75 mmol)를 첨가한 다음, 이를 20℃까지 승온시킨 후, 0.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3(2 mL), H2O(3 × 2 mL), 염수(1 mL)로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축한 결과, 사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(250 mg)가 제조되었는데, 이는 바로 다음 단계에 사용되었다.
단계 3: DMF(5 mL) 중 사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(250 mg) 및 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(187 mg, 1.05 mmol)의 용액에 K2CO3(241 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 후, 물로 세정하였다(2 × 5 mL). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 7-(사이클로헵틸메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 100 mg(33%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 6.91(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.64(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.79(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.96(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.96-1.87(m, 2H), 1.71-1.65(m, 4H), 1.61-1.38(m, 6H), 1.30-1.21(m, 2H), 1.07(t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS(MH+): m/z = 289.1, tR(분, 방법 3) = 2.31.
실시예 11
Figure pct00016
3-프로필-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 THF(15 mL) 중 테트라하이드로푸란-3-카르복실산(600 mg, 5.17 mmol)의 용액에, THF(10.3 mL, 10.3 mmol) 중 1 M BH3·THF의 용액을 첨가하였다. 반응물을 65℃까지 가열한 다음, 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 20℃까지 냉각한 후, 여기에 MeOH(4 mL)를 첨가하였다. 이후, 반응물을 65℃에서 2 시간 동안 교반한 후, RT까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 및 석유 에테르 구배가 적용되는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제한 결과, (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올 200 mg(38%)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 DCM(15 mL) 중 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올(200 mg, 1.96 mmol) 및 TEA(396 mg, 3.92 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(448 mg, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 가열하고 나서, 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3(2 mL), H2O(3 × 2 mL), 염수(1 mL)로 세정한 다음, 건조하고 농축한 결과, (테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트(400 mg)가 제조되었는데, 이는 그대로 다음 단계에 사용되었다.
단계 3: DMF(10 mL) 중 (테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트(400 mg) 및 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(348 mg, 1.95 mmol)의 용액에, K2CO3(539 mg, 3.91 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 나서, H2O로 세정하였다(2 × 10 mL). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 3-프로필-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 200 mg(39%)이 제조되었다.
3-프로필-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온의 라세미체 200 mg이 SFC에 의해 정제되었으며, 거울상이성질체들은 이것들의 용리 순서에 따라서 번호가 매겨졌다.
거울상이성질체 1: 160 mg(40%), 1 H NMR(CDCl3 베리언 400 MHz): δ 6.95(d, J=5.9 Hz, 1H), 6.68(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.08(dd, J=13.5, 7.3 Hz, 1H), 4.00-3.94(m, 1H), 3.86-3.74(m, 3H), 3.63(dd, J=9.1, 4.9 Hz, 1H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.91-2.80(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.96-1.87(m, 2H), 1.77-1.69(m, 1H), 1.06(t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS(MH+): m/z = 263.1, tR(분, 방법 3) = 1.85
[α]D 20 = + 9.33°(c = 0.10, MeOH).
거울상이성질체 2: 170 mg(43%), 1 H NMR(CDCl3 베리언 400 MHz): δ 6.94(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.68(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.09(dd, J=13.5, 7.3 Hz, 1H), 4.00-3.94(m, 1H), 3.86-3.74(m, 3H), 3.63(dd, J=9.1, 4.9 Hz, 1H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.91-2.80(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.96-1.87(m, 2H), 1.77-1.69(m, 1H), 1.06(t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS(MH+): m/z = 263.1, tR(분, 방법 3) = 1.86
[α]D 20 = - 7.67°(c = 0.10, MeOH).
실시예 12
Figure pct00017
7-벤질-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(101 mg, 0.514 mmol) 및 페닐메탄올(100 mg, 0.925 mmol)을 디메톡시에탄(3 mL) 중에 용해한 다음, 여기에 무기 오일 중 NaH 60%(41 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드화나트륨(154 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고 나서, 극초단파 조사 하에 반응물을 200℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응물을 여과 후, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 (석유 에테르: EtOAc: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-벤질-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 65 mg(45%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.38(m, 5 H), 6.92(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.68(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.17(s, 2 H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.96-1.87(m, 2 H), 1.06(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 269.2, tR(분, 방법 1) = 0.50
실시예 13
Figure pct00018
7-(2-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(116 mg, 0.590 mmol), (2-플루오로페닐)메탄올(134 mg, 1.06 mmol)을 디메톡시에탄(3.5 ml) 중에 용해하고 나서, 여기에 무기 오일 중 NaH 60%(43 mg, 1.1 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드화나트륨(177 mg, 1.18 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 극초단파 조사 하에 200℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 (석유 에테르: EtOAc: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(2-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 8 mg(9%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.56(m, 1 H), 7.35(m, 1 H), 7.17(m, 1 H), 7.12(m, 1 H), 6.92(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.82(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.22(s, 2 H), 2.94(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.92(m, 2 H), 1.06(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 287.2, tR(분, 방법 1) = 0.51
실시예 14
중간체 2:
Figure pct00019
1-(3-플루오로벤질)-3-하이드라지닐피라진-2(1H)-온:
단계 1: 0℃에서 THF(40 mL) 중 (3-플루오로페닐)메탄아민(10.0 g, 80.0 mmol) 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(9.78 mL, 87.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 아세트산에틸(40 mL) 중 2,2-디메톡시에탄-1-아민(10.5 mL, 95.9 mmol) 및 DIPEA(41.8 mL, 239 mmol) 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 가열한 다음, RT까지 냉각하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3(50 mL)를 첨가한 후, 이를 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. Na2SO4 상에서 유기상을 건조하고 나서, 여과 및 진공 하에 농축한 후, DCM 및 메탄올의 구배(DCM/MeOH = 100/1, 그 다음 20/1)가 적용되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, N1-(2,2-디메톡시에틸)-N2-(3-플루오로벤질)옥살아미드 15 g(66%)이 제조되었다.
단계 2: 아세트산(20 mL) 중 N1-(2,2-디메톡시에틸)-N2-(3-플루오로벤질)옥살아미드(1.00 g, 3.52 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 140℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하였다. 미정제 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 MTBE(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, H2O(50 mL)와 MTBE(50 mL)로 세정한 결과, 1-(3-플루오로벤질)-1,4-디하이드로피라진-2,3-디온 500 mg(64%)이 제조되었다.
LCMS(MH+): m/z = 221.1, tR(분, 방법 3) = 1.95
단계 3: 1-(3-플루오로벤질)-1,4-디하이드로피라진-2,3-디온(8.0 g, 36 mmol)을 POCl3(35 mL)에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후, RT까지 냉각하였다. 미정제 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 부은 다음, 포화 수성 NaHCO3(1 L)를 첨가하여 pH를 약 7로 맞추었다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다(2 × 500 mL). 합한 유기상들을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하고 나서, 아세트산에틸 및 DCM의 구배(DCM/EtOAc=100/1, 그 다음 30/1)가 적용되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 3-클로로-1-(3-플루오로벤질)피라진-2(1H)-온 6 g(69%)이 제조되었다.
단계 4: EtOH(30 mL) 중 3-클로로-1-(3-플루오로벤질)피라진-2(1H)-온(1 g, 4.19 mmol) 용액에 NH2NH2·H2O(1 mL)를 첨가하였다. 40℃에서 밤새 상기 혼합물을 교반한 다음, 0℃까지 냉각하였다. 침전물을 여과해 낸 다음 물(20 mL) 및 냉각 EtOH(20 mL)로 세정한 후, 건조한 결과, 1-(3-플루오로벤질)-3-하이드라지닐피라진-2(1H)-온 800 mg(81%)이 제조되었다.
실시예 15
Figure pct00020
7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: DCM(8 mL) 중 1-(3-플루오로벤질)-3-하이드라지닐피라진-2(1H)-온(300 mg, 1.28 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에, DCM(2 mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드(209 mg, 1.41 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온까지 승온시키고 나서, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 H2O(5 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물(10 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 N'-(4-(3-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보하이드라지드 400 mg(90%)이 제조되었는데, 이는 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다.
단계 2: 디옥산(10 mL) 중 N'-(4-(3-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보하이드라지드(400 mg, 1.16 mmol)의 용액에 POCl3(884 mg, 5.78 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 반 동안 환류 하에 가열한 다음, 실온까지 냉각하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고, 여기에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 잔류물의 pH를 7 내지 8로 맞추었다. 상기 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 30 mL). 합한 유기상들을 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과 및 진공 하에 농축한 다음, DCM/메탄올 구배(DCM/MeOH = 50/1, 그 다음 20/1)가 적용되는 플래시 크로마토그래피로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 122 mg(32%)이 제조되었다. 1 H NMR(DMSO-d6 베리언 400): δ 7.69(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.41 - 7.36(m, 1 H), 7.28(d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.12(m, 3 H), 5.11(s, 2 H), 3.94(d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.52 - 3.46(m, 2 H), 1.87 - 1.81(m, 4 H). LCMS(MH+): m/z = 329.1, tR(분, 방법 3) = 1.68.
실시예 16
Figure pct00021
7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 클로로포름(20 ml) 중 2-((3-플루오로벤질)옥시)-3-하이드라지닐피라진(1.5 g, 6.4 mmol)의 용액에 부티르알데히드(0.508 g, 7.04 mmol)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반한 후, 얼음조에서 냉각하였다. 여기에 요오도벤젠 디아세테이트(2.27 g, 7.04 mmol)를 첨가하고 나서, 냉각을 중지하였다. 반응물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 셀라이트 상에서 농축하였으며, 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 8-((3-플루오로벤질)옥시)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 1.5 g(82%)이 제조되었다.
단계 2: DME(30 ml) 중 8-((3-플루오로벤질)옥시)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(1.43 g, 4.99 mmol)의 용액에, 요오드화나트륨(1.5 g, 1.0 mmol)을 첨가한 후, 극초단파 조사 하에 반응물을 200℃에서 20 분 동안 가열하였다. 이 반응물에 H2O(50 mL)를 첨가한 후, 이를 DCM으로 추출하였다(3 × 60 mL). 합한 유기상들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축한 후, 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1.14 g(80%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.38(m, 1 H), 7.15(m, 1 H), 7.08(m, 2 H), 6.92(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.66(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.18(s, 2 H), 2.96(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.91(m, 2 H), 1.08(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 287.1, tR(분, 방법 1) = 0.52.
실시예 17
Figure pct00022
7-(3-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
RT에서 DME(3 ml) 중 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(94 mg, 0.48 mmol) 및 m-톨릴메탄올(105 mg, 0.860 mmol)의 용액에, 무기 오일 중 NaH 60%(34 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고 나서, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다.
여기에 요오드화나트륨(143 mg, 0.956 mmol)을 첨가하고 나서, 반응물을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 진공 하에 농축한 후, (석유 에테르: EtOAc: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(3-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 44 mg(33%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.25(m, 1 H), 7.13(m, 3 H), 6.89(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.64(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.11(s, 2 H), 2.92(t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.33(s, 3 H), 1.89(m, 2 H), 1.02(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 283.3, tR(분, 방법 1) = 0.57
실시예 18
Figure pct00023
3-프로필-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
RT에서 DME(3.5 ml) 중 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(82 mg, 0.42 mmol) 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(114 mg, 0.646 mmol) 용액에 무기 오일 중 NaH 60%(47 mg, 1.2 mmol)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드화나트륨(140 mg, 0.932 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 나서, (석유 에테르: EtOAc: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 3-프로필-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 31 mg(19%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.65(m, 2 H), 7.50(m, 2 H), 6.94(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.65(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.21(s, 2 H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.91(m, 2 H), 1.07(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 337.2, tR(분, 방법 1) = 0.62
실시예 19
Figure pct00024
7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세트산(1.00 g, 7.68 mmol) 및 SOCl2(10 ml)의 혼합물에 DMF 한 방울을 적가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 45 분 동안 교반하였다.
온도를 85℃로 만든 다음 4 시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축하였다.
미정제 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: DCM(30 ml) 중 2-클로로-3-하이드라지닐피라진(1.1 g, 7.7 mmol) 및 DIPEA(2.98 g, 23.1 mmol)의 얼음 냉각 용액에, DCM(8.0 ml) 중 2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세틸 클로라이드(1.1 g, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 이후, 이 반응물을 RT까지 승온시킨 다음, 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 H2O(100 mL)에 부은 후 DCM으로 추출하였다(3 × 50 mL). 합한 유기상들을 염수로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, N'-(3-클로로피라진-2-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세토하이드라지드 714 mg(36%)이 제조되었다.
단계 3: N'-(3-클로로피라진-2-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세토하이드라지드(200 mg, 0.779 mmol) 및 POCl3(597 mg, 3.90 mmol)의 아세토니트릴(4.5 ml) 중 혼합물을 100℃에서 60 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 반응물에 포화 수성 K2CO3(15 mL)를 조심스럽게 첨가한 다음, H2O(20mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 30 mL). 합한 유기상들을 염수로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 8-클로로-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 73 mg(39%)이 제조되었다.
단계 4: 0℃에서 DME(2 ml)에 용해된 8-클로로-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(72 mg, 0.30 mmol) 및 (3-플루오로페닐)메탄올(46 mg, 0.36 mmol)의 용액에, 무기 오일 중 NaH 60%(22 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 RT까지 승온시킨 후, 3 시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드화나트륨(90 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고 나서, 반응물을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(25 mL)에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 25mL). 합한 유기상들을 염수로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조하고 나서, 진공 하에 농축한 후, 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 26 mg(26%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 600 MHz): δ 7.32(m, 1 H), 7.13(m, 1 H), 7.06(m, 2 H), 7.00(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.72(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.14(s, 2 H), 3.93(m, 2 H), 3.79(m, 1 H), 3.54(m, 1 H), 3.02(m, 2 H), 2.91(m, 1 H), 2.18(m, 1 H), 1.72(m, 1 H). LCMS(MH+): m/z = 329.0, tR(분, 방법 2) = 0.47
실시예 20
Figure pct00025
3-프로필-7-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
RT에서 디메톡시에탄(3.5 ml) 중 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(88 mg, 0.45 mmol) 및 (2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(111 mg, 0.629 mmol)의 용액에 무기 오일 중 NaH 60%(35 mg, 0.88 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드화나트륨(110 mg, 0.734 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 나서, (석유 에테르: EtOAc: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 3-프로필-7-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 31 mg(17%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.76(m, 1 H), 7.56(m, 1 H), 7.45(m, 1 H), 7.40(m, 1 H), 6.93(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.60(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.40(s, 2 H), 2.98(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.92(m, 2 H), 1.09(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 337.2, tR(분, 방법 1) = 0.60.
실시예 21
Figure pct00026
7-(2-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
RT에서 디메톡시에탄(3 ml) 중 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(108 mg, 0.549 mmol) 및 (2-클로로페닐)메탄올(153 mg, 1.07 mmol)의 용액에 무기 오일 중 NaH 60%(40 mg, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드화나트륨(165 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 미정제 혼합물을 진공 하에 농축한 다음, (석유 에테르: EtOAc: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(2-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 15 mg(9%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.44(m, 2 H), 7.28(m, 2 H), 6.90(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.76(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.30(s, 2 H), 2.94(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.88(p, J=7.5 Hz, 2 H), 1.03(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 303.2, tR(분, 방법 1) = 0.56
실시예 22
Figure pct00027
7-(4-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(0.8 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(201 mg, 1.13 mmol)의 얼음 냉각 용액에, 무기 오일 중 수소화나트륨 60%(122 mg, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 냉각을 중지하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물에 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(624 mg, 3.04 mmol)을 첨가한 다음, 3 시간 반 더 계속 교반하였다. 여기에 포화 수성 NH4Cl(2 mL)을 적가하여 반응물을 급랭하였다. 그 다음, 이를 H2O(20 mL)에 부은 후 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 20 mL). 합한 유기상들을 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(4-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 13 mg(4%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 600 MHz): δ 7.35(m, 2 H), 7.32(m, 2 H), 6.91(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.61(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.12(s, 2 H), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.89(m, 2 H), 1.04(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 303.2 tR(분, 방법 1) = 0.59
실시예 23
Figure pct00028
7-헥실-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(1.5 ml) 중 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 하이드로클로라이드(100 mg, 0.390 mmol), 1-브로모헥산(148 mg, 0.898 mmol), K2CO3(193 mg, 1.40 mmol) 및 NaI(5.84 mg, 0.039 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)에 부은 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 20 ml). 합한 유기상들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, 헵탄, 아세트산에틸 및 아세트산에틸+20% MeOH(헵탄/EtOAc/EtOAc + 20%MeOH 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는, 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-헥실-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 26 mg(22%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.02(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.71(d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.13(m, 2 H), 3.96(m, 2 H), 3,61(m, 2 H), 3.23(m, 1 H), 2.21(m, 2 H), 1.96(m, 2 H), 1.77(m, 2 H), 1.35(m, 6 H), 0.91(m, 3 H). LC-MS: m/z = 305.2 [M + H]+, tR(분, 방법 1) = 0.55.
실시예 24
Figure pct00029
7-(4-클로로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: DMF(15 ml) 중 테트라하이드로푸란-3-카르복실산(1.0 g, 8.6 mmol) 용액에 HATU(3.60 g, 9.47 mmol), DIPEA(1.22 g, 1.66 ml, 9.47 mmol), 그리고 마지막으로 2-클로로-3-하이드라지닐피라진(1.37 g, 9.47 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(20 mL)에 부은 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 20 mL). 합한 유기상들을 염수로 세정하고(3 × 25 mL), MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, N'-(3-클로로피라진-2-일)테트라하이드로푸란-3-카르보하이드라지드 1.1 g(53%)이 제조되었다.
단계 2: N'-(3-클로로피라진-2-일)테트라하이드로푸란-3-카르보하이드라지드(1.1 g, 4.5 mmol) 및 POCl3(20 ml)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 나서, DCM(50 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 얼음물(50 mL)에 부은 후 pH를 염기로 맞추었다. 상들이 분리되었는데, 수성 상을 DCM으로 추출하였다(2 × 50 mL). 합한 유기상들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축한 후, 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 8-클로로-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 285 mg(28%)이 제조되었다.
단계 3: RT에서 디메톡시에탄(2.2 mL)에 용해된 8-클로로-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(80 mg, 0.36 mmol) 및 (4-클로로페닐)메탄올(91 mg, 0.64 mmol)의 용액에, 무기 오일 중 NaH 60%(26 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드화나트륨(107 mg, 0.712 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 미정제 반응물을 H2O(25 mL)에 부은 후 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 25mL). 합한 유기상들을 염수로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(4-클로로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 22 mg(19%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 600 MHz): δ 7.35(m, 2 H), 7.32(m, 2 H), 7.11(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.61(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.12(m, 2 H), 4.13(m, 3 H), 3.89(m, 2 H), 2.48(m, 1 H), 2.42(m, 1 H). LCMS(MH+): m/z = 331.2 tR(분, 방법 1) = 0.53.
실시예 25
Figure pct00030
7-(4-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
RT에서 디메톡시에탄(3.5 ml) 중 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(112 mg, 0.570 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄올(129 mg, 1.03 mmol)의 용액에 무기 오일 중 NaH 60%(41 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 요오드화나트륨(171 mg, 1.14 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 미정제 반응물을 진공 하에 농축한 다음, (석유 에테르: EtOAc: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(4-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 28 mg(16%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.39(m, 2 H), 7.08(m, 2 H), 6.91(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.63(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.13(s, 2 H), ), 2.94(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.91(m, 2 H), 1.07(t, J=7.4 Hz, 3 H).(t, J= . LCMS(MH+): m/z = 287.2, tR(분, 방법 1) = 0.52
실시예 26
Figure pct00031
7-(4-클로로벤질)-3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: DCM(73 ml) 중 2-클로로-3-하이드라지닐피라진(2.00 g, 13.8 mmol) 용액에 프로피온알데히드(0.804 g, 13.8 mmol)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 얼음조에서 냉각하였다.
냉각 용액에 요오도벤젠 디아세테이트(5.12 g, 15.9 mmol)를 첨가한 후, 이를 밤새 RT까지 승온시켰다. 반응물을 H2O(25 mL)로 세정한 다음, 염수(25 mL)로 세정하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세트산에틸 및 헵탄의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 8-클로로-3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 1.84 g(73%)이 제조되었다.
단계 2: RT에서 디메톡시에탄(4.5 mL) 중 8-클로로-3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(101 mg, 0.553 mmol) 및 (4-클로로페닐)메탄올(142 mg, 0.996 mmol)의 용액에, 무기 오일 중 NaH 60%(40 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물에 요오드화나트륨(107 mg, 0.712 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(25 mL)에 부은 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 25mL). 합한 유기상들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세트산에틸 및 아세트산에틸 + 10% 메탄올의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 21 mg(수율 13%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 600 MHz): δ 7.36(m, 2 H), 7.31(m, 2 H), 6.91(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.62(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.13(s, 2 H), ), 2.96(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.46(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 389.1, tR(분, 방법 1) = 0.53.
실시예 27
Figure pct00032
7-(3-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
RT에서 디메톡시에탄(3 ml) 중 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(97 mg, 0.49 mmol) 및 (3-클로로페닐)메탄올(127 mg, 0.888 mmol)의 용액에, 무기 오일 중 NaH 60%(40 mg, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 요오드화나트륨(148 mg, 0.987 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 미정제 반응물을 진공 하에 농축한 후, (석유 에테르: EtOAc: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(3-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 30 mg(20%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.32(m, 3 H), 7.22(m, 1 H), 6.92(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.64(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.11(s, 2 H), ), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.89(m, 2 H), 1.04(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 303.2, tR(분, 방법 1) = 0.58
실시예 28
Figure pct00033
7-(4-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
DMF(2 ml) 중 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(106 mg, 0.539 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠(100 mg, 0.539 mmol)의 용액을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 미정제 반응물을 포화 수성 NaHCO3 에 부은 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 15 mL). 합한 유기상들을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 (석유 에테르: EtOAc: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:0:1) 의 구배가 적용되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(4-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 24 mg(13%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.24(m, 2 H), 7.17(m, 2 H), 6.93(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.70(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.11(s, 2 H), ), 2.91(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.85(m, 2 H), 1.02(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 283.3, tR(분, 방법 1) = 0.58
실시예 29
Figure pct00034
7-(2-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 ml) 중 8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(105 mg, 0.534 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠(104 mg, 0.562 mmol)의 용액을 200℃에서 20 분 동안 극초단파 조사 하에 가열하였다. 미정제 반응물을 포화 수성 NaHCO3에 부은 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 10 mL). 합한 유기상들을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 (헵탄: 아세트산에틸: 5%Et3N/10%MeOH/85%EtOAc = 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)의 구배가 적용되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-(2-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 1.4 mg(1%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 600 MHz): δ 7.25(m, 3 H), 7.19(m, 1 H), 6.86(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.49(d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.19(s, 2 H), ), 2.92(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.89(m, 2 H), 1.04(t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS(MH+): m/z = 283.3, tR(분, 방법 1) = 0.56
실시예 30
Figure pct00035
7-이소펜틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(1.5 ml) 중 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 하이드로클로라이드(100 mg, 0.390 mmol), 1-브로모-3-메틸부탄(136 mg, 112 μl, 0.898 mmol), K2CO3(192 mg, 1.389 mmol) 및 NaI(5.84 mg, 0.039 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 부은 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3 × 20 ml). 합한 유기상들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 (헵탄/EtOAc/EtOAc + 20%MeOH 1:0:0, 그 다음 0:1:0, 그 다음 0:0:1)이 적용되는, 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 7-이소펜틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 31 mg(27%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 500 MHz): δ 7.01(d, J= 6 Hz, 1 H), 6.69(d, J= 6 Hz, 1 H), 4.16(d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.01(m, 2 H), 3.61(m, 2 H), 3.22(m, 1 H), 2.21(m, 2 H), 1.98(m, 2 H), 1.65(m, 3 H), 1.00(m, 6 H). LC-MS m/z = 291.2 [M + H]+: t R(분, 방법 5) = 0.58.
실시예 31
Figure pct00036
6-브로모-7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: DCM(500 mL)　중 5-브로모-3-클로로-2-하이드라지닐피라진(44.50 g, 199.14 mmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-카르발데히드(23.87 g, 209.10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 1 시간 반 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 갈색 액체인 이 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다. 그 다음, 이를 0℃까지 냉각한 다음, 여기에 PhI(OAc)2(73.76 g, 229.01 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 이 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물에 포화 수성 K2CO3(100 mL)를 천천히 첨가한 다음, 10 분 동안 교반하였다. 유기상이 분리되었는데, 이를 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 이 미정제 생성물을 MTBE(100 mL) 및 DCM(200 mL)으로 세정한 결과, 6-브로모-8-클로로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(48.00 g, 수율 75.90%)이 제조되었다.
단계 2: THF(300 mL) 및 H2O(60 mL)　중 6-브로모-8-클로로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(20.0 g, 62.98 mmol)의 용액에　NaOH(5.04 g, 125.96 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 상기 혼합물을 28℃까지 냉각하고 나서, 1 N HCl을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화하였다. 이 혼합물을 여과한 후, 여과 케이크를 물(200 mL)로 세정하고 나서, 진공 하에 건조한 결과, 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(15.00 g, 수율 79.62%)이 제조되었다.
단계 3: DMF(40 mL)　중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(4.0 g, 13.37 mmol)의 현탁액에 (브로모메틸)사이클로펜탄(2.62 g, 16.04 mmol) 및 K2CO3(2.77 g, 20.06 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 DCM(50 mL) 및 H2O(50 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 H2O(50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 잔류물을 DCM(50 mL) 및 EA(30 mL)로부터 재결정화한 결과, 6-브로모-7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(1.20 g, 수율 23.54%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.20(s, 1H), 4.24(d, J=7.6 Hz, 2H), 4.16-4.12(m, 2H), 3.63-3.57(m, 2H), 3.19-3.10(m, 1H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.21-2.18(m, 2H), 1.98-1.95(m, 2H), 1.73-1.70(m, 4H), 1.62-1.55(m, 2H), 1.44-1.31(m, 2H). LC-MS: t R = 2.54 분(방법 3), m/z = 381.0 [M + H]+.
실시예 32
Figure pct00037
6-브로모-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMSO(50 mL)　중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(5.0 g, 16.72 mmol)의 현탁액에　(브로모메틸)사이클로헥산(3.55 g, 20.06 mmol) 및 K2CO3(3.47 g, 25.07 mmol)를 첨가하였다.　이 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 40%를 나타내었다. 이 혼합물을 28℃까지 냉각하고 나서, 물(50 mL)을 첨가하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다(100 mL, 2 회). 합한 유기물들을 물로 세정한 다음(100 mL, 2 회, 2 회), Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과 및 농축한 후, 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)에 의해 정제한 결과, 6-브로모-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(1.90 g, 수율 28.75%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.19(s, 1H), 4.17-4.10(m, 4H), 3.63-3.57(m, 2H), 3.19-3.16(m, 1H), 2.22-2.18(m, 2H), 1.98-1.94(m, 2H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.73-1.70(m, 2H), 1.66-1.61(m, 3H), 1.19-1.10(m, 5H). LC-MS: t R = 2.66 분(방법 3), m/z = 395.1 [M + H]+.
실시예 33
Figure pct00038
6-브로모-7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 BH3.THF(1 M, 98.45 mL, 98.45 mmol)를, THF(50 mL) 중 사이클로헵탄카르복실산(7.0 g, 49.23 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC로 검사하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각한 다음, 이 혼합물에 MeOH(50 mL)를 적가하였다. 이 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 20/1 내지 3/1)에 의해 정제한 결과, 사이클로헵틸메탄올(6.0 g, 수율 95.06%)이 제조되었다.
단계 2: DCM(40 mL)　중 사이클로헵틸메탄올(4.00 g, 31.20 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 TEA(6.31 g, 62.40 mmol) 및 메탄 설포닐클로라이드(9.28 g, 81.01 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(6.00 g, 수율 93.22%)가 제조되었다.
단계 3: 무수 DMF(50 mL)　중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(5.0 g, 16.72 mmol)의 현탁액에　사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(4.48 g, 21.74 mmol) 및 CsF(5.08 g, 33.44 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 21%를 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 DCM(50 mL) 및 H2O(30 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 H2O(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제한 후, 예비 HPLC(염기)로 추가 정제한 결과, 6-브로모-7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(465.00 mg, 수율 6.79%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.20(s, 1H), 4.15-4.09(m, 4H), 3.63-3.57(m, 2H), 3.19-3.17(m, 1H), 2.21-2.02(m, 3H), 1.97-1.94(m, 2H), 1.75-1.65(m, 4H), 1.60-1.45(m, 4H), 1.44-1.27(m, 4H). LC-MS: t R = 2.81 분(방법 3), m/z = 409.1 [M + H]+.
실시예 34
Figure pct00039
6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 mL) 중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(5.00 g, 16.72 mmol)의 현탁액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(3.79 g, 20.06 mmol) 및 K2CO3(3.47 g, 25.07 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축한 다음, 잔류물을 DCM(50 mL) 및 H2O(50 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 H2O(50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하고, 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제한 결과, 6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(3.90 g, 수율 57.28%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.30-7.26(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(d, J=8.0 Hz, 1H),7.04-6.99(m, 2H), 5.45(s, 2H), 4.14-4.11(m, 2H), 3.61-3.55(m, 2H), 3.21-3.16(m, 1H), 2.22-2.13(m, 2H), 1.96-1.93(m, 2H). LC-MS: t R = 2.42 분(방법 3), m/z = 407.0 [M + H]+.
실시예 35
Figure pct00040
6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: EtOH(700 mL) 중 2,3-디클로로피라진(150 g, 1.01 mol)의 용액에 하이드라진 일수화물(124.53 g, 2.11 mmol, 물 중 85%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 나서, 침전물을 여과하였다. 생성된 고체를 물로 세정한 다음(100 mL, 2 회), 냉각 EtOH로 세정하고 나서(150 ml, 2 회), 감압 하에 건조한 결과, 2-클로로-3-하이드라지닐피라진(140 g, 수율 96%)이 제조되었다.
단계 2: 0℃까지 냉각된 THF(1.2 L) 중 2-클로로-3-하이드라지닐피라진(156.5 g, 1.05 mol)의 현탁액에, THF(0.3 L) 중 TFAA(295.6 g, 1.41 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 H2O(500 mL)에 부었다. 유기상이 분리되었으며, 수성상을 EtOAc로 추출하였다(500 mL × 3). 합한 유기상들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에 농축한 결과, N'-(3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드(300 g, 순도 85%, 수율 98%)가 제조되었다.
단계 3: DCM(1.5 L) 중 N'-(3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드(150 g, 순도 85%, 0.53 mol)의 현탁액에 NBS(141.5 g, 0.79 mol)를 일부씩 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(PE/EtOAc=5/1 내지 3/1)에 의해 정제한 결과, N'-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드(80 g, 순도 75%, 수율 94%)가 흑색 고체로서 제조되었다.
단계 4: EtOH(1.2 L) 중 N'-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드(150 g, 순도 75%, 0.35 mol)의 용액에 12 N HCl(100 mL)을 적가하였다. 이 용액을 환류 하에 6 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에 농축하였다. 플라스크에 물(300 mL)을 첨가한 다음, pH 8이 될 때까지 포화 NaHCO3로 처리(천천히 첨가)하였다. 이 용액을 EtOAc로 추출하였다(500 mL × 3). 합한 유기상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 2:1)로 정제한 결과, 5-브로모-3-클로로-2-하이드라지닐피라진(75 g, 수율 95%)이 진한 갈색의 분말로서 제조되었다. 1H NMR(DMSO-d6 베리언 400 MHz): δ 8.55(s, 1H), 8.24(s, 1H), 4.40(s, 2H). LC-MS: t R = 1.74 분(방법 3), m/z = 224.9 [M + H]+
단계 5: 실온에서 DCM(600 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-하이드라지닐피라진(25.0 g, 0.11 mol)의 혼합물에 부타날(8.47 g, 0.12 mol)을 일부 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 0℃까지 냉각한 후, PhI(OAc)2(37.9 g, 0.12 mol)를 일부씩 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 반 더 교반하였다. 포화 K2CO3(aq)(50 mL)를 반응 혼합물에 부은 후, 10 분 동안 교반하였다. 유기상이 분리되었는데, 이를 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 2:1)에 의해 정제한 결과, 6-브로모-8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(22.00 g, 수율 71%)이 제조되었다.
단계 6: 실온에서 THF(150 mL) 및 H2O(30 mL) 중 6-브로모-8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(12.0 g, 43.6 mmol)의 혼합물에 NaOH(3.5 g, 87.1 mmol)를 일부 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 여기에 1 N HCl(aq)을 첨가하여 상기 혼합물의 pH를 5 내지 6으로 맞추어 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH(20 mL) 중에 용해하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축한 결과, 6-브로모-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(11.0 g, 수율 98%)이 제조되었다.
단계 7: 실온에서 DMF(8 mL) 중 6-브로모-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(550 mg, 2.1 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로-벤젠(485 mg, 2.57 mmol)의 현탁액에 K2CO3(443.6 mg, 3.2 mmol)를 일부 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(70 mL, 2 회). 합한 유기상들을 포화 염수로 세정한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 1:1에서 1:3)로 정제한 결과, 6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(380.00 mg, 수율 49%)이 황색의 고체로서 제조되었다. 1H NMR(DMSO-d6 베리언 400 MHz): δ 8.09(s, 1H), 7.42-7.37(m, 1H), 7.19-7.10(m, 3H), 5.38(s, 2H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.79-1.73(m, 2H), 0.98(t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.62 분(방법 3), m/z = 365.0 [M + H]+.
실시예 36
Figure pct00041
7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
실온에서 N2 하에 디옥산(5 mL) 중 6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 0.82 mmol) 및 [트리플루오로(메틸)-보라닐]칼륨(1+)(501 mg, 4.1 mmol)의 혼합물에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(60 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3(681 mg, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(30 mL, 2 회, 2 회). 합한 유기층들을 염수로 세정한 다음, 진공 하에 농축하고 나서, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(20 mg, 수율 8%)이 회색 고체로서 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 베리언 400 MHz): δ 7.26-7.19(m, 1H), 6.94-6.83(m, 3H), 6.70(s, 1H), 5.24(s, 2H), 2.88(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 1.89-1.80(m, 2H), 0.99(t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.47 분(방법 3), m/z = 301.1 [M + H]+.
실시예 37
Figure pct00042
6-에틸-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 실온에서 N2 하에 THF(5 mL) 중 6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 0.82 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(190 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 K2CO3(227 mg, 1.64 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드(60 mg, 82.2 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 냉각한 다음, 물(10 mL)을 첨가하였다. 이후, 이를 EtOAc로 추출하였다(30 mL, 2 회). 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르: 아세트산에틸 =1:1 내지 1:2)로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-비닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 수율 57%)이 제조되었다.
단계 2: MeOH(4 mL) 중 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-비닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 0.48 mmol)의 용액에 Pd/C(습윤, 50% 물 포함하여 10% Pd, 0.1 g)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 나서, H2로 수 회 퍼징(purging)하였다. 이 혼합물을 실온에서 H2(15 psi) 하에 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 나서, 이 여과액을 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50:1)로 정제한 결과, 6-에틸-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 수율 53%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 베리언 400 MHz): δ 7.29-7.26(m, 1H), 6.97-6.86(m, 3H), 6.72(s, 1H), 5.32(s, 2H), 2.96(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.60-2.54(m, 2H), 1.95-1.88(m, 2H), 1.26(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.07(t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.60 분(방법 3), m/z = 315.1 [M + H]+.
실시예 38
Figure pct00043
7-(3-플루오로벤질)-6-(3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 및 2:
단계 1: 실온에서 N2 하에 MeOH(100 mL) 중 6-브로모-8-클로로-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(9.0 g, 32.7 mmol)의 현탁액에 메톡시화나트륨(3.53 g, 65.3 mmol)을 일부 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(100mL) 중에 현탁한 다음, 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세정한 후, 무수 Na2SO4로 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸=3:1)로 정제한 결과, 6-브로모-8-메톡시-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(7.40 g, 수율 84%)이 제조되었다.
단계 2: 0℃ 및 N2 하에서 THF(20 mL) 중 6-브로모-8-메톡시-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(2.0 g, 7.4 mmol)의 연황색 용액에 i-PrMgCl-LiCl(17.02 mL, 22.1 mmol, 1.3 M)을 적가하였다. 첨가 후, 적색 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 디하이드로푸란-3(2H)-온(1.91 g, 22.1 mmol)을, THF(2 mL) 중 용액으로서 첨가하였으며, 이를 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)로 급랭하고 나서, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세정한 다음, 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1에서 1:5)로 정제한 결과, 3-(8-메톡시-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)테트라하이드로푸란-3-올(250 mg, 수율 12%)이 제조되었다.
단계 3: 실온에서 MeOH(8 mL) 중 3-(8-메톡시-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)테트라하이드로푸란-3-올(440 mg, 1.6 mmol)의 용액에 2 M HCl(aq)(8 mL)을 일부 첨가하였다. 용액을 50℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 50℃에서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제한 결과, 6-(3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(270 mg, 수율 65%)이 황색 고체로서 제조되었다.
단계 4: DMF(2 mL)중 6-(3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(250 mg, 0.95 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로-벤젠(214.6 mg, 1.14 mmol)의 용액에 K2CO3(261 mg, 1.89 mmol)를 일부 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석한 다음, 물(10 mL) 및 포화 염수(5 mL)로 세정하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-6-(3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(40 mg, 수율 11%)이 제조되었다.
단계 5: 7-(3-플루오로벤질)-6-(3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(50 mg, 134.3 마이크로몰)을 SFC로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-6-(3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1(27 mg, 수율 54%) 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.75(s, 1H), 7.28-7.15(m, 3H), 6.97-6.95(m, 1H), 5.53(s, 2H), 4.17-4.13(m, 1H), 4.07~4.04(m, 1H), 3.93(d, J=9.6Hz, 1H), 3.76(d, J=9.6Hz, 1H), 2.98(t, J=7.6Hz, 2H), 2.68(brs, 1H), 2.53-2.50(m, 1H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.88-1.82(m, 2H), 0.99(t, J=7.2Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.48 분(방법 3), m/z = 373.1 [M + H]+. SFC-MS: t R = 8.05 분, ee% = 100.00%, [α]D 20 = -58.67°(c=0.10, MeOH).
그리고, 7-(3-플루오로벤질)-6-(3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2(17 mg, 수율 34%)(백색 고체) 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.82(s, 1H), 7.33-7.23(m, 3H), 7.21-7.00(m, 1H), 5.58(s, 2H), 4.22-4.19(m, 1H), 4.12~4.09(m, 1H), 3.99(d, J=9.6Hz, 1H), 3.82(d, J=9.6Hz, 1H), 3.04(t, J=7.6Hz, 2H), 2.83(s, 1H), 2.58-2.55(m, 1H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.93-1.88(m, 2H), 1.04(t, J=7.2Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.47 분(방법 3), m/z = 373.1 [M + H]+. SFC-MS: t R = 8.39 분, ee% = 92.28%, [α]D 20 = +52.67(c=0.10, MeOH)
가 제조되었다.
실시예 39
Figure pct00044
7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 및 2:
단계 1: 디옥산(4 mL) 및 H2O(2 mL) 중 6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(300 mg, 821.5 마이크로몰) 및 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(242 mg, 1.23 mmol)의 혼합물에 K2CO3(227mg, 1.64 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(60 mg, 82.2 마이크로몰) 일부를 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 내지 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 나서, 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 세정한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제한 결과, 6-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(260 mg, 수율 76%, 순도 85%)이 황색 고체로서 제조되었다.
단계 2: MeOH(2 mL) 중 6-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(340 mg, 959.4 마이크로몰)의 용액에 Pd/C(50 mg, 습윤, 물 50%와 함께 10% Pd) 일부를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 나서, 이 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(60 mg, 수율 17%)이 제조되었다.
단계 3: 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(60 mg, 168.34 마이크로몰)을　키랄 SFC로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1(10 mg, 수율 17%) 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.26-7.20(m, 1H), 6.93-6.87(m, 3H), 6.80(d, J=9.6Hz, 1H), 5.54(d, J=13.6Hz, 1H), 5.10(d, J=14.4Hz, 1H), 3.96-3.94(m, 1H), 3.86-3.76(m, 3H), 3.28-3.24(m, 1H), 2.89(t, J=7.6Hz, 2H), 2.26-2.21(m, 1H), 1.88-1.83(m, 3H), 1.01(t, J=7.6Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.44 분(방법 3), m/z = 357.1 [M + H]+. SFC-MS: t R = 7.91 분, ee% = 100%.
그리고 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2(9 mg, 수율 14%)(백색 고체) 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.33-7.30(m, 1H), 7.01-6.87(m, 4H), 5.70-5.55(brs, 1H), 5.25-5.10(brs, 1H), 4.03-4.02(m, 1H), 3.93-3.84(m, 3H), 3.33(brs, 1H), 2.97(t, J=7.6Hz, 2H), 2.33-2.28(m, 1H), 1.95-1.92(m, 3H), 1.08(t, J=7.6Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.43 분(방법 3), m/z = 357.1 [M + H]+. SFC-MS: t R = 8.46 분, ee% = 97.35%
가 제조되었다.
실시예 40
Figure pct00045
6-벤질-7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 디옥산(10 mL) 및 H2O(5 mL)　중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(500 mg, 1.67 mmol)의 현탁액에　2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(547 mg, 2.51 mmol), Cs2CO3(1.09 g, 3.34 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(122 mg, 167.16 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기시키고, 100℃에서 12 시간 동안 N2 하에 가열하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 25℃까지 냉각하고 나서, EA로 추출하였다(20 mL, 2 회, 2 회). 유기층을 물(20 mL)로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과하고 나서, 농축하였으며, 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제한 결과, 6-벤질-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(230 mg, 수율 41.05%)이 제조되었다.
단계 2: DMF(2 mL) 중 6-벤질-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(50 mg, 161.11 마이크로몰)의 현탁액에　(브로모메틸)사이클로펜탄(32 mg, 193.33 마이크로몰) 및 K2CO3(33 mg, 241.67 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 H2O(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 예비 HPLC로 정제한 결과, 6-벤질-7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(9.7 mg, 수율 15%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.41-7.34(m, 3H), 7.18(d, J=6.8 Hz, 2H), 6.64(s, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.97(s, 2H), 3.90(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.58-3.52(m, 2H), 3.12-3.10(m, 1H), 2.30-2.18(m, 1H), 2.16-2.15(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.71-1.68(m, 4H), 1.56-1.55(m, 2H), 1.32-1.31(m, 2H). LC-MS: t R = 2.83 분(방법 3), m/z = 393.2 [M + H]+
실시예 41
Figure pct00046
6-벤질-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 mL) 중 6-벤질-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(70 mg, 225.55 마이크로몰)의 현탁액에 (브로모메틸)사이클로헥산(48 mg, 270.66 마이크로몰) 및 K2CO3(47 mg, 338.33 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 농축한 다음, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 H2O(20 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 6-벤질-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(5.50 mg, 수율 5.83%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.41-7.34(m, 3H), 7.17(d, J=6.8 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.95(s, 2H), 3.78(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.12-3.10(m, 1H), 2.20-2.15(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.75-1.66(m, 3H), 1.63-1.58(m, 4H), 1.17-1.03(m, 4H). LC-MS: t R = 2.46 분(방법 6), m/z = 407.2 [M + H]+
실시예 42
Figure pct00047
6-벤질-7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(5 mL) 중 6-벤질-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 644.43 마이크로몰) 현탁액에　사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(173 mg, 837.76 마이크로몰) 및 K2CO3(134 mg, 966.65 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 26%를 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(30 mL) 및 H2O(30 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 H2O(30 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 6-벤질-7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(22.60 mg, 수율 8.27%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.40-7.34(m, 3H), 7.17-7.15(m, 2H), 6.65(s, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.94(s, 2H), 3.77(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.12-3.10(m, 1H), 2.19-2.12(m, 2H), 2.05-1.94(m, 1H), 1.92-1.85(m, 2H), 1.67-1.64(m, 4H), 1.57-1.54(m, 4H), 1.45-1.30(m, 2H), 1.23-1.20(m, 2H). LC-MS: t R = 2.66 분(방법 4), m/z = 421.3 [M + H]+
실시예 43
Figure pct00048
6-벤질-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
H2O(0.5 mL) 및 THF(1 mL)　중 6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 245.56 마이크로몰)의 현탁액에 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(80 mg, 368.33 마이크로몰), K2CO3(68 mg, 491.11 마이크로몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(18 mg, 24.56 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기하고, 80℃에서 12 시간 동안 N2 하에 가열하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 혼합물을 25℃까지 냉각한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(10 mL, 2 회). 합한 유기층들을 물(10 mL)로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 예비 HPLC로 정제한 결과, 6-벤질-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(5.90 mg, 수율 5.74%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.39-7.36(m, 3H), 7.31-7.30(m, 1H), 7.13(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.99-6.95(m, 1H), 6.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.74(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.13(d, J=12.0 Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.58(t, J=10.0 Hz, 2H), 3.19-3.13(m, 1H), 2.24-2.15(m, 2H), 1.96-1.93(m, 2H). LC-MS: t R = 2.70 분(방법 3), m/z = 419.2 [M + H]+
실시예 44
Figure pct00049
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: H2O(10 mL) 및 디옥산(20 mL) 중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(1.20 g, 4.01 mmol)의 현탁액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(1.40 g, 6.02 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(294 mg, 401.00 마이크로몰) 및 Cs2CO3(2.61 g, 8.02 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기한 다음, 100℃에서 12 시간 동안 N2 하에 가열하였다. TLC는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)로 추출하였다. 유기물들을 물(20 mL)로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제한 결과, 6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(500 mg, 수율 20%)이 제조되었다.
단계 2: 무수 DMF(5 mL) 중 6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 462.42 마이크로몰)의 현탁액에 (브로모메틸)사이클로펜탄(91 mg, 554.90 마이크로몰) 및 K2CO3(96 mg, 693.63 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 45%를 나타내었다. 이 혼합물을 농축하고 나서, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(사이클로펜틸메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(26.94 mg, 수율 13%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.29-7.28(m, 2H), 7.23-7.19(m, 1H), 6.99(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 4.08-4.06(m, 2H), 3.95(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.36-2.33(m, 4H), 2.11-2.08(m, 2H), 1.85-1.82(m, 2H), 1.73-1.71(m, 4H), 1.57-1.56(m, 2H), 1.40-1.31(m, 2H). LC-MS: t R = 2.92 분(방법 3), m/z = 407.2 [M + H]+
실시예 45
Figure pct00050
7-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(5 mL)　중 6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 462.42 마이크로몰)의 현탁액에 (브로모메틸)사이클로헥산(98 mg, 554.90 마이크로몰) 및 K2CO3(96 mg, 693.63 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 26%를 나타내었다. 상기 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 H2O(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 예비 HPLC로 정제한 결과, 7-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(21.94 mg, 수율 11%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.29-7.27(m, 2H), 7.23-7.19(m, 1H), 6.99(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 4.08-4.04(m, 2H), 3.88(s, 2H), 3.79-3.75(m, 2H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.00-2.99(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.86-1.82(m, 2H), 1.73-1.67(m, 6H), 1.19-1.17(m, 3H), 1.09-1.06(m, 2H). LC-MS: t R = 3.02 분(방법 3), m/z = 421.2 [M + H]+
실시예 46
Figure pct00051
7-(사이클로헵틸메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(5 mL)　중 6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 462.42 마이크로몰)의 현탁액에 사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(124 mg, 601.15 마이크로몰) 및 K2CO3(96 mg, 693.63 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 22%를 나타내었다. 상기 혼합물을 농축하고 나서, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 H2O(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(사이클로헵틸메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(10.5 mg, 수율 5.22%)이 제조되었다. 1 H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.29-7.27(m, 2H), 7.23-7.19(m, 1H), 6.99(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 4.08-4.06(m, 2H), 3.88(s, 2H), 3.80-3.79(m, 2H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.00-2.99(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.11-2.08(m, 3H), 1.85-1.83(m, 2H), 1.69-1.67(m, 4H), 1.57-1.52(m, 4H), 1.45-1.30(m, 2H), 1.27-1.24(m, 2H). LC-MS: t R = 3.11 분(방법 3), m/z = 435.2 [M + H]+
실시예 47
Figure pct00052
7-(3-플루오로벤질)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
디옥산(4 mL) 및 H2O(2.00 mL)　중 6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 491.11 마이크로몰)의 현탁액에　4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(171 mg, 736.67 마이크로몰), K2CO3(136 mg, 982.22 마이크로몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(36 mg, 49.11 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기하고 나서 80℃에서 12 시간 동안 N2 하에 가열하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 25℃까지 냉각한 후, EA로 추출하였다(20 mL, 2 회). 유기층을 물(10 mL)로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제한 결과, 미정제 생성물이 제조되었고, 이를 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(13.75 mg, 수율 6.47%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.33-7.30(m, 1H), 7.26-7.25(m, 3H), 7.01-6.99(m, 3H), 6.97-6.90(m, 1H), 6.41(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.10-4.06(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.02-2.99(m, 1H), 2.15-2.09(m, 5H),1.87-1.84(m, 2H). LC-MS: t R = 2.84 분(방법 3), m/z = 433.2 [M + H]+
실시예 48
Figure pct00053
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 무수 디옥산(20 mL) 중 1-(클로로메틸)-3-메틸벤젠(2.00 g, 14.22 mmol)의 용액에　4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(5.42 g, 21.34 mmol), KOAc(4.19 g, 42.67 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(1.04 g, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기하고 나서, 80℃에서 1 시간 동안 N2 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 MTBE(100 mL)로 희석한 다음, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축한 결과, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(4.00 g, 미정제)이 제조되었다. 미정제물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: H2O(10 mL) 및 디옥산(20 mL) 중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(1.50 g, 5.01 mmol)의 현탁액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(3.00 g, 미정제), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(367 mg, 501.00 마이크로몰) 및 K2CO3(1.38 g, 10.02 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 탈기하고 나서, 100℃에서 12 시간 동안 N2 하에 가열하였다. 이 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 DCM(30 mL) 및 H2O(30 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(30 mL)으로 추출하였다. 유기물들을 물(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제한 결과, 6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(800 mg, 수율 31.50%)이 제조되었다.
단계 3: 무수 DMF(5 mL)　중 6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 462.42 마이크로몰)의 현탁액에　(브로모메틸)사이클로펜탄(90 mg, 554.90 마이크로몰) 및 K2CO3(96 mg, 693.63 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 35%를 나타내었다. 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비 HPLC로 정제한 결과, 7-(사이클로펜틸메틸)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(25.60 mg, 수율 13.62%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.28-7.24(m, 1H), 7.15(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96-6.94(m, 2H), 6.68(s, 1H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.92-3.88(m, 4H), 3.59-3.53(m, 2H), 3.14-3.13(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.17-2.10(m, 3H), 1.95-1.90(m, 2H), 1.71-1.67(m, 4H), 1.55-1.54(m, 2H), 1.31-1.30(m, 2H). LC-MS: t R = 3.10 분(방법 3), m/z = 407.2 [M + H]+
실시예 49
Figure pct00054
7-(사이클로헥실메틸)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(5 mL) 중 6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 462.42 마이크로몰)의 현탁액에　(브로모메틸)사이클로헥산(98 mg, 554.90 마이크로몰) 및 K2CO3(96 mg, 693.63 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 32%를 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(사이클로헥실메틸)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(12.60 mg, 수율 6.48%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.28-7.24(m, 1H), 7.14(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96-6.94(m, 2H), 6.68(s, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.77-3.75(m, 2H), 3.59-3.53(m, 2H), 3.14-3.12(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.20-2.14(m, 2H), 1.95-1.92(m, 2H), 1.73-1.72(m, 2H), 1.65-1.60(m, 5H), 1.17-1.15(m, 2H), 1.08-1.02(m, 2H). LC-MS: t R = 3.21 분(방법 3), m/z = 421.2 [M + H]+
실시예 50
Figure pct00055
7-벤질-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(5 mL) 중 6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 462.42 마이크로몰)의 현탁액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(105 mg, 554.90 마이크로몰) 및 K2CO3(96 mg, 693.63 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-벤질-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(46.0 mg, 수율 23.00%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.33-7.29(m, 1H), 7.26-7.25(m, 1H), 7.15(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99-6.95(m, 1H), 6.94-6.87(m, 3H), 6.85-6.81(m, 1H), 6.80(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.15-4.12(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.60-3.54(m, 2H), 3.22-3.18(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.23-2.17(m, 2H),1.98-1.95(m, 2H). LC-MS: t R = 3.01 분(방법 3), m/z = 433.1 [M + H]+
실시예 51
Figure pct00056
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: H2O(10 mL) 및 디옥산(20 mL) 중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(1.00 g, 3.34 mmol)의 현탁액에　4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(1.16 g, 5.01 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(245 mg, 334.31 마이크로몰) 및 Cs2CO3(2.18 g, 6.69 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기하고, N2 하에 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 혼합물을 25℃까지 냉각하고 나서, EA로 추출하였다(20 mL, 2 회). 유기층을 물(20 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)에 의해 정제한 결과, 6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(500 mg, 수율 38.62%)이 제조되었다.
단계 2: 무수 DMF(5 mL)　중 6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 462.42 마이크로몰)의 현탁액에 (브로모메틸)사이클로펜탄(91 mg, 554.90 마이크로몰) 및 K2CO3(96 mg, 693.63 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 44%를 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(47.00 mg, 수율 24.74%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.17(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.03(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 4.11-4.08(m, 2H), 3.90-3.86(m, 4H), 3.56-3.51(m, 2H), 3.12-3.09(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.16-2.13(m, 2H), 1.92-1.89(m, 2H), 1.67-1.63(m, 4H), 1.53-1.51(m, 2H), 1.31-1.26(m, 2H). LC-MS: t R = 2.95 분(방법 3), m/z = 407.2 [M + H]+
실시예 52
Figure pct00057
7-(사이클로헥실메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(5 mL) 중 6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 462.42 마이크로몰)의 현탁액에　(브로모메틸)사이클로헥산(98 mg, 554.90 마이크로몰) 및 K2CO3(96 mg, 693.63 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 32%를 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(사이클로헥실메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(23.90 mg, 수율 12.29%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.67(s, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.77-3.75(m, 2H), 3.59-3.53(m, 2H), 3.14-3.11(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.20-2.15(m, 2H), 1.94-1.92(m, 2H), 1.74-1.72(m, 2H), 1.65-1.62(m, 5H), 1.17-1.15(m, 2H), 1.06-1.02(m, 2H). LC-MS: t R = 3.04 분(방법 3), m/z = 421.3 [M + H]+
실시예 53
Figure pct00058
7-(사이클로헵틸메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(10 mL) 중 6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 616.56 마이크로몰)의 현탁액에　사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(165 mg, 801.53 마이크로몰) 및 K2CO3(128 mg, 924.84 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물의 26%를 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(사이클로헵틸메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(26.50 mg, 수율 9.89%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.17(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 4.11-4.09(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.74-3.72(m, 2H), 3.57-3.52(m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.18-2.14(m, 2H), 2.05-1.90(m, 3H), 1.63-1.60(m, 4H), 1.53-1.47(m, 4H), 1.37-1.34(m, 2H), 1.21-1.18(m, 2H). LC-MS: t R = 2.82 분(방법 4), m/z = 435.3 [M + H]+
실시예 54
Figure pct00059
7-(3-플루오로벤질)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
디옥산(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중 6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 245.56 마이크로몰)의 현탁액에　4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(86 mg, 368.33 마이크로몰), K2CO3(68 mg, 491.11 마이크로몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(18 mg, 24.56 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기한 후, 80℃에서 12 시간 동안 N2 하에 가열하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 25℃까지 냉각하고 나서, EA로 추출하였다(10 mL, 2 회). 유기층을 물(10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제한 결과, 미정제 생성물이 제조되었고, 이를 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(8.89 mg, 수율 8.04%)이 제조되었다.　1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.32-7.30(m, 1H), 7.20(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.02-6.99(m, 3H), 6.94-6.92(m, 1H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.77(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.16-4.12(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.61-3.54(m, 2H), 3.18-3.17(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.23-2.19(m, 2H),1.98-1.94(m, 2H). LC-MS: t R = 2.43 분(방법 6), m/z = 433.2 [M + H]+
실시예 55
Figure pct00060
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: H2O(4 mL) 및 디옥산(10 mL)　중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(1.50 g, 5.01 mmol)의 현탁액에　2-(3-플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.78 g, 7.52 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(734 mg, 1.0 mmol) 및 Cs2CO3(3.27 g, 10.03 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기한 다음, 100℃에서 16 시간 동안 N2 하에 가열하였다. 이 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기물들을 물(20 mL)로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)에 의해 정제한 결과, 6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(190 mg, 수율 11.6%)이 흑색 고체로서 제조되었다.
단계 2: 무수 DMF(3 mL)　중 6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(70 mg, 213.2 마이크로몰)의 현탁액에 (브로모메틸)사이클로펜탄(42 mg, 255.8 마이크로몰) 및 K2CO3(44 mg, 320 마이크로몰)를 첨가하였다.　이 혼합물을 60℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각 및 여과하였다. 여과액을 예비 HPLC로 정제한 결과, 7-(사이클로펜틸메틸)-6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(15 mg, 수율 17%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.37-7.34(m, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.14-4.11(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.88(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.59-3.53(m, 2H), 3.16-3.12(m, 1H), 2.28-2.16(m, 3H), 1.95-1.92(m, 2H), 1.70-1.54(m, 6H), 1.31-1.30(m, 2H). LC-MS: t R = 2.82 분(방법 3), m/z = 411.2 [M + H]+.
실시예 56
Figure pct00061
7-(사이클로헥실메틸)-6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(3 mL) 중 6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(70 mg, 213.2 마이크로몰)의 현탁액에 (브로모메틸)사이클로헥산(45 mg, 255.8 마이크로몰) 및 K2CO3(44 mg, 320 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각 및 여과하였다. 여과액을 예비 HPLC로 정제한 결과, 7-(사이클로헥실메틸)-6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(18 mg, 수율 19%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.37-7.34(m, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.14-4.11(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.74(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.18-3.13(m, 1H), 2.23-2.14(m, 2H), 1.96-1.93(m, 2H), 1.74-1.60(m, 7H), 1.75-1.03(m, 4H). LC-MS: t R = 2.92 분(방법 3), m/z = 425.2 [M + H]+.
실시예 57
Figure pct00062
6,7-비스(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(3 mL) 중 6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(70 mg, 213.2 마이크로몰)의 현탁액에　1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(48 mg, 255.8 마이크로몰) 및 K2CO3(44 mg, 320 마이크로몰)를 첨가하였다.　이 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 나서, 물(5 mL)로 희석한 후, DCM으로 추출하였다(5mL, 2 회). 유기층을 염수로 세정한 후, 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 예비-TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제한 결과, 6,7-비스(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(5 mg, 수율 5%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.38-7.32(m, 2H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.94-6.92(m, 2H), 6.86-6.84(m, 2H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.79(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.16-4.13(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.61-3.55(m, 2H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.28-2.17(m, 2H), 1.98-1.95(m, 2H). LC-MS: t R = 2.46 분(방법 3), m/z = 437.2 [M + H].
실시예 58
Figure pct00063
7-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: H2O(10 mL) 및 디옥산(20 mL)　중 6-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(1.50 g, 5.01 mmol)의 현탁액에　2-(4-플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.78 g, 7.52 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(367 mg, 501.47 마이크로몰) 및 Cs2CO3(3.27 g, 10.03 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기한 후, 100℃에서 12 시간 동안 N2 하에 가열하였다.　LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기물들을 물(20 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제한 결과, 6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(600 mg, 수율 24.80%)이 제조되었다.
단계 2: 무수 DMF(5 mL)　중 6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 456.84 마이크로몰)의 현탁액에 (브로모메틸)사이클로펜탄(89. mg, 548.21 마이크로몰) 및 K2CO3(95 mg, 685.27 마이크로몰)를 첨가하였다.　이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 23% TM을 나타내었다.　이 혼합물을 농축하였으며 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비-TLC(DCM/MeOH = 50/1)로 정제한 결과, 7-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(25.90 mg, 수율 13.67%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.17-7.13(m, 2H), 7.11-7.06(m, 2H), 6.64(s, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.94(s, 2H), 3.90(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.59-3.53(m, 2H), 3.13-3.12(m, 1H), 2.28-2.10(m, 1H), 2.19-2.16(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.71-1.68(m, 4H), 1.54-1.45(m, 2H), 1.33-1.28(m, 2H). LC-MS: t R = 2.84 분(방법 3), m/z = 411.2 [M + H]+
실시예 59
Figure pct00064
7-(사이클로헥실메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(5 mL)　중 6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 456.84 마이크로몰)의 현탁액에　(브로모메틸)사이클로헥산(97 mg, 548.21 마이크로몰) 및 K2CO3(95 mg, 685.27 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 36%를 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과, 농축 및 예비-TLC(DCM/MeOH = 50/1)로 정제한 결과, 7-(사이클로헥실메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(23.50 mg, 수율 12.00%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.17-7.06(m, 4H), 6.65(s, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.76-3.74(m, 2H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.13-3.12(m, 1H), 2.20-2.16(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.77-1.72(m, 3H), 1.65-1.60(m, 4H), 1.18-1.15(m, 2H), 1.06-1.03(m, 2H). LC-MS: t R = 2.92 분(방법 3), m/z = 425.2 [M + H]+
실시예 60
Figure pct00065
7-(사이클로헵틸메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(5 mL)　중 6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 456.84 마이크로몰)의 현탁액에 사이클로헵틸메틸 메탄설포네이트(122 mg, 593.90 마이크로몰) 및 K2CO3(95 mg, 685.27 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 21%를 나타내었다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비-HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(사이클로헵틸메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(6.00 mg, 수율 2.96%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.16-7.06(m, 4H), 6.65(s, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.74-3.72(m, 2H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.13-3.10(m, 1H), 2.19-2.16(m, 2H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.67-1.65(m, 4H), 1.56-1.51(m, 4H), 1.40-1.30(m, 2H), 1.23-1.20(m, 2H). LC-MS: t R = 2.67 분(방법 4), m/z = 439.2 [M + H]+
실시예 61
Figure pct00066
7-(3-플루오로벤질)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
무수 DMF(5 mL) 중 6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 456.84 마이크로몰)의 현탁액에　1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(104 mg, 548.21 마이크로몰) 및 K2CO3(95 mg, 685.27 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물 35%를 나타내었다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중에 용해하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O(20 mL)로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과, 농축 및 예비 HPLC(염기)로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(37.90 mg, 수율 19.01%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.33-7.30(m, 1H), 7.11-7.08(m, 4H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.93-6.92(m, 1H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.74(s, 1H), 5.16(s, 2H), 4.16-4.11(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.60-3.54(m, 2H), 3.17-3.14(m, 1H), 2.25-2.16(m, 2H),1.97-1.93(m, 2H). LC-MS: t R = 2.75 분(방법 3), m/z = 437.2 [M + H]+
실시예 62
Figure pct00067
5-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: MeOH(400 mL) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민(40 g, 158.17 mmol), 아질산이소펜틸(56 g, 474.51 mmol) 및 HCl/MeOH(8 mL, 1 M)의 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, pH 7이 될 때까지 NaHCO3(수성)로 세정하였으며 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/석유 에테르 = 0/1 내지 1/20)에 의해 정제한 결과, 3,5-디브로모-2-메톡시피라진(46 g, 수율: 96.4%)이 황색 액체로서 제조되었다.
단계 2: EtOH(250 mL) 중 3,5-디브로모-2-메톡시피라진(45 g, 0.167 mol) 및 NH2NH2.H2O(15.7g, 0.252mol, 80%)의 용액을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 물로 세정한 후, 여과 및 건조한 결과, 5-브로모-3-하이드라지닐-2-메톡시피라진(32 g, 수율: 86.9%)이 제조되었다.
단계 3: DCM(60 mL) 중 5-브로모-3-하이드라지닐-2-메톡시피라진(5 g, 22.83 mmol) 및 부티르알데히드(1.73 g, 23.97 mmol)의 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 0℃까지 냉각하고 나서, 여기에 요오도벤젠 디아세테이트(8.45 g, 26.23 mmol)를 일부씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에 Na2CO3(20 mL, 포화 수성)를 천천히 부은 후, 30 분 동안 교반하였다. 유기상이 분리되었으며, 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(EA/PE = 1/10 내지 1/1)로 정제한 결과, 5-브로모-8-메톡시-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(2 g, 수율: 32.4%)이 제조되었다.
단계 4: 0℃에서 DCM(260 mL) 중 5-브로모-8-메톡시-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(3.7 g, 13.6 mmol)의 용액에 BBr3(17.1g, 68.2 mmol, 80%)를 첨가한 다음, 이를 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(100mL)로 급랭시키고 나서, 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. pH가 8이 될 때까지 NaHCO3(포화 수성)를 첨가하였다. 이를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 여과 및 진공 하에 농축한 결과, 5-브로모-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(2.6 g, 수율: 74%)이 생성되었다.
단계 5: DMF(60 mL) 중 5-브로모-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(2.0 g, 7.78 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1.47 g, 7.78 mmol) 및 K2CO3(2.15 g, 15.56 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(80 mL)로 희석한 후, EA로 추출하였다(50 mL × 3). 합한 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조하고 나서 증발시켰다. 잔류물을 MTBE(2, 2 회0 mL)로 세정한 결과, 5-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(2 g, 수율: 71.4%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 7.39 - 7.34(m, 1H), 7.15 - 7.13(m, 1H), 7.09 - 7.05(m, 2H), 6.67(s, 1H), 5.11(s, 2H), 3.30(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.89(m, 2H), 1.08(t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.069 분(방법 3), m/z = 365.0 [M + H]+
실시예 63
Figure pct00068
5-에틸-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: THF/H2O(2 mL/1 mL) 중 5-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(150 mg, 410.73 마이크로몰), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(127 mg, 821.47 마이크로몰) 및 K2CO3(170 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃까지 냉각한 다음, 감압 및 30℃에서 농축하였다. 잔류물을 물(10 mL)에 부은 다음, 20 분 동안 교반하였다. 수성상을 EA로 추출하였다(10 mL × 3). 합한 유기상들을 포화 염수(5 mL)로 세정한 후, 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 여과 및 진공 하에 농축한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-비닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(110 mg, 수율 85.74%)이 제조되었다. LC-MS: t R = 0.693 분(방법 7), m/z = 312.9 [M + H]+.
단계 2: N2 하에 MeOH(5 mL) 중 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-비닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 320.16 마이크로몰)의 용액에 Pd/C(10 mg, 10% Pd, 50% 물)를 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 나서, H2 로 수 회 퍼징하였다. 이 혼합물을 H2(풍선) 하에 20℃에서 10 분 동안 교반하였다. 30℃에서 상기 혼합물을 여과하고 나서, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 예비-TLC(DCM/MeOH = 12/1)로 정제한 결과, 5-에틸-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(24.3 mg, 수율 23%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 7.37 - 7.31(m, 1H), 7.14 - 7.11(m, 1H), 7.05 - 7.01(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.11(s, 2H), 3.12(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.83(m, 2H), 2.01 - 1.92(m, 2H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.595 분(방법 3), m/z = 315.1 [M + H]+
실시예 64
Figure pct00069
7-(3-플루오로벤질)-5-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
디옥산/H2O(10 mL /3 mL) 중 5-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 547.65 마이크로몰) 및 트리플루오로(메틸)-보란, 칼륨 염(200 mg, 1.64 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(40 mg, 54.76 마이크로몰)를 첨가하였다.　갈색 용액을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축한 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(컬럼 길이: 250 mm, 직경: 100 mm, 100 메쉬 내지 200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/아세트산에틸 = 10/1, 3/1)에 의해 정제한 다음, 예비-HPLC로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-5-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(25.5 mg, 수율 15%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ. 7.35 - 7.31(m, 1H), 7.13 - 7.12(m, 1H), 7.05 - 7.02(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.09(s, 2H), 3.14(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 1.99 - 1.90(m, 2H), 1.08(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.448 분(방법 3), m/z = 301.1 [M + H]+
실시예 65
Figure pct00070
7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 및 2:
단계 1: 디옥산/H2O(5 mL/1 mL) 중 5-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(400 mg, 1.10 mmol) 및 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(237 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(80 mg, 109.53 마이크로몰)을 첨가한 후, 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼 길이: 250 mm, 직경: 100 mm, 100 메쉬 내지 200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/아세트산에틸 = 10/1, 1/1)로 정제한 다음, 예비 HPLC로 정제한 결과, 5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(100 mg, 수율 25.65%)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 2: N2 하에 MeOH(6 mL) 중 5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(90 mg, 253.96 마이크로몰)의 용액에 Pd/C(10 mg, 10% Pd, 50% 물)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기한 다음, H2로 수 회 퍼징하였다. 이 혼합물을 H2(풍선) 하에 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과한 다음, 감압 및 30℃에서 농축하였다. 잔류물을 예비-TLC(EA/PE=1/0)로 정제한 결과,　7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(60 mg, 수율 65%)이 백색의 고체로서 제조되었다. LC-MS: t R = 0.659분(방법 7), m/z = 356.9 [M + H]+.
단계 3: 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(60 mg, 168.35 마이크로몰)을 SFC로 정제한 결과, 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1(15.10 mg, 수율 25%)　　1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.37 - 7.31(m, 1H), 7.13 - 7.11(m, 1H), 7.05 - 7.01(m, 2H), 6.47(s, 1H), 5.16 - 5.06(m, 2H), 3.93 - 3.89(m, 4H), 3.68 - 3.71(m, 1H), 3.18 - 3.06(m, 2H), 2.44 - 2.39(m, 1H), 2.03 - 1.96(m, 3H), 1.10(t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.423 분(방법 3), m/z = 357.2 [M + H]+. SFC: t R = 10.2 분, ee% = 100%. D 20 = +81.67°(c = 0.10, CHCl3)
그리고 7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2_10(18.70 mg, 수율 30%)　1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 7.37 - 7.31(m, 1H), 7.13 - 7.11(m, 1H), 7.05 - 7.01(m, 2H), 6.47(s, 1H), 5.16 - 5.06(m, 2H), 4.00 - 3.95(m, 4H), 3.81 - 3.69(m, 1H), 3.18 - 3.08(m, 2H), 2.44 - 2.39(m, 1H), 2.03 - 1.96(m, 3H), 1.10(t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: t R = 2.424 분(방법 3), m/z = 357.1 [M + H]+. SFC: t R = 10.76 분, ee% = 97.89%. [α]D 20 = -81.67(c = 0.10, CHCl3)
가 제조되었다.
실시예 66
Figure pct00071
3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(2 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.1 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(241 mg, 1.35 mmol)의 용액에 K2CO3(310 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 후, 물로 세정하였다(5 mL, 2 회). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(120 mg, 수율: 54%)이 제조되었다 . 1H NMR(CDCl3, 400 MHz TMS): δ 6.91(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.62(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.96(dd, J=11.6, 3.2 Hz, 2H), 3.82(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.34(td, J=11.6, 1.6 Hz, 2H), 2.94(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.91-1.86(m, 2H), 1.61-1.58(m, 2H), 1.40(dq, J=4.0, 12.0 Hz, 2H), 1.04(t, J=7.6 Hz, 3H). LC-MS: t R = 1.93 분(방법 3), m/z = 277.1 [M + H]+.
실시예 67
Figure pct00072
3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 및 2:
단계 1: 0℃에서 DCM(10 mL) 중 (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄올(300 mg, 2.58 mmol) 및 TEA(522 mg, 5.17 mmol)의 용액에 MsCl(355 mg, 3.10 mmol)을 첨가하고 나서, 이를 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 NaHCO3(수성 2 mL)로 세정한 다음, 물(3 회, 2 mL) 및 염수(1 회, 1 mL)로 세정하고 나서, 건조 및 농축한 결과, (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸 메탄설포네이트(500 mg)가 제조되었는데, 이는 그대로 다음 단계에 사용되었다.
단계 2: DMF(30 mL) 중 (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸 메탄설포네이트(500 mg, 2.58 mmol) 및 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(413 mg, 2.32 mmol)의 용액에 K2CO3(534 mg, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석하고, 물로 세정하였다(2 회, 10 mL). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 세정한 결과, 3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(400 mg, 수율: 56%)이 제조되었다.
단계 3: SFC로 3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(400 mg, 1.45 mmol)을 정제한 결과, 3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1(160 mg, 수율: 40.0%), 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 6.93(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.66(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.03-3.94(m, 1H), 3.89-3.74(m, 3H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.37(dd, J=11.6, 7.6 Hz, 1H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23-2.12(m, 1H), 1.97-1.80(m, 3H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.62-1.53(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H), 1.06(t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS: t R = 1.99 분(방법 3), m/z = 277.2 [M + H]+. SFC-MS: t R = 9.60 분, ee% = 99.68%. [α]D 20 = - 11.33(c = 0.10, MeOH).
및 3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2(170 mg, 수율: 42.5%). 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 6.94(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.66(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.01-3.94(m, 1H), 3.89-3.74(m, 3H), 3.60-3.51(m, 1H), 3.37(dd, J=11.6, 7.6 Hz, 1H), 2.97(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23-2.12(m, 1H), 1.97-1.80(m, 3H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.62-1.53(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H)，1.06(t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS: t R = 1.99 분(방법 3), m/z = 277.2 [M + H]+. SFC-MS: t R = 10.81 분, ee% = 99.50%.[α]D 20 = + 12.33°(c = 0.10, MeOH)
가 제조되었다.
실시예 68
Figure pct00073
7-(((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 보란-테트라하이드로푸란 복합체(1 M, 4.44 mL, 2.00 Eq)를, THF(15 mL) 중 (1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-카르복실산(400 mg, 2.22 mmol, 1.00 Eq)의 용액에 적가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각하고 나서, MeOH(3 mL)를 이 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 농축한 다음, 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제한 결과, ((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)메탄올(250.00 mg, 1.35 mmol, 수율 60.96%, 순도 90%)이 제조되었다.
단계 2: DCM(10 mL)　중 ((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)메탄올(250 mg, 1.50 mmol, 1.00 Eq)의 냉각된(0℃) 용액에 Et3N(304 mg, 3.01 mmol, 2.00 Eq) 및 MsCl(207 mg, 1.80 mmol, 1.20 Eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 검사하였다. 이 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과, ((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)메틸 메탄설포네이트(350 mg, 수율 95.49%)이 연한 황색의 오일로서 제조되었다.
단계 3: DMF(10 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.12 mmol, 1.00 Eq)의 현탁액에　((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)메틸 메탄설포네이트(328 mg, 1.34 mmol, 1.20 Eq) 및 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol, 2.00 Eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응을 LCMS로 검사하였다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 다음, 예비 TLC(DCM/MeOH = 50/1)로 정제한 결과, 7-(((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(9.00 mg, 수율 2.46%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 6.90(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.64(d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.10(d, J=8.0 Hz, 2 H), 2.95(t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.17 - 2.10(m, 1 H), 2.05 - 2.00(m, 2 H), 1.93 - 1.84(m, 6 H), 1.75 - 1.64(m, 6 H), 1.61 - 1.59(m, 2 H), 1.06(t, J=7.2 Hz, 3 H). LC-MS: t R = 2.26 분(방법 4), m/z = 327.2 [M + H]+.
실시예 69
Figure pct00074
7-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: DCM(10 mL)　중 ((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메탄올(250 mg, 1.50 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 Et3N(304 mg, 3.01 mmol) 및 MsCl(207 mg, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 검사하였다. 이 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, ((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸 메탄설포네이트(350 mg, 수율 95.49%)가 제조되었다.
단계 2: DMF(5 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(160 mg, 897.92 마이크로몰)의 현탁액에　((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸 메탄설포네이트(263 mg, 1.08 mmol) 및 K2CO3(248 mg, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정한 결과, 7-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(51 mg, 수율 17.43%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 6.85(d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.59(d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.68(s, 2 H), 2.96(t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.00(s, 3 H), 1.94 - 1.89(m, 2 H), 1.72 - 1.63(m, 12 H), 1.07(t, J=7.2 Hz, 3 H). LC-MS: t R = 3.07 분(방법 9), m/z = 327.1 [M + H]+.
실시예 70:
Figure pct00075
7-((4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(5 mL) 중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.12 mmol)의 현탁액에　4-(브로모메틸)-1,1-디메틸사이클로헥산(276 mg, 1.35 mmol, 1.20 Eq) 및 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol, 2.00 Eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 이 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정한 결과, 7-((4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(102 mg, 수율 30%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 6.90(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.62(d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.83(d, J=7.2 Hz, 2 H), 2.95(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.93 - 1.88(m, 2 H), 1.80 - 1.70(m, 1 H), 1.50 - 1.42(m, 2 H), 1.33 - 1.39(m, 2 H), 1.25 - 1.14(m, 4 H), 1.06(t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.89(s, 6 H). LC-MS: t R = 2.84 분(방법 3), m/z = 303.2 [M + H]+.
실시예 71
Figure pct00076
3-프로필-7-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: DCM(10 mL)　중 스피로[2.5]옥탄-6-일메탄올(200 mg, 1.43 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 Et3N(289 mg, 2.86 mmol) 및 MsCl(197 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 검사하였다. 이 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 스피로[2.5]옥탄-6-일메틸 메탄설포네이트(310 mg, 수율 99.3%)이 연황색 오일로서 제조되었다.
단계 2: DMF(5 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.12 mmol)의 현탁액에　스피로[2.5]옥탄-6-일메틸 메탄설포네이트(293 mg, 1.34 mmol) 및 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정한 결과, 3-프로필-7-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(90 mg, 수율 27%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 6.91(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.63(d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.84(d, J=7.6 Hz, 2 H), 2.95(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.93 - 1.88(m, 3 H), 1.69 - 1.65(m, 4 H), 1.25 - 1.43(m, 2 H), 1.06(t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.92 - 0.88(m, 2 H), 0.29 - 0.26(m, 2 H), 0.20 - 0.18(m, 2 H). LC-MS: t R = 2.71 분(방법 3), m/z = 301.2 [M + H]+.
실시예 72
Figure pct00077
7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: DCM(10 mL)　중 (4-메틸사이클로헥실)메탄올(250 mg, 1.95 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에　TEA(395 mg, 3.90 mmol) 및 MsCl(268.05 mg, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, (4-메틸사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(400 mg, 수율 99%)가 연황색 오일로서 제조되었다.
단계 2: DMF(5 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 1.40 mmol)의 현탁액에　(4-메틸사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(376 mg, 1.82 mmol) 및 K2CO3(388 mg, 2.81 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정한 결과, 7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(69 mg, 수율 17.09%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 6.90(dd, J=6.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.62(t, J=6.0 Hz, 1 H), 3.90(d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.80(d, J=7.2 Hz, 1 H), 2.95(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.93 - 1.88(m, 2 H), 1.72 - 1.69(m, 2 H), 1.49 - 1.47(m, 2 H), 1.45 - 1.30(m, 2 H), 1.08 - 1.04(m, 5 H), 0.96 - 0.86(m, 5 H). LC-MS: t R = 2.70 분(방법 3), m/z = 289.2 [M + H]+.
2 개의 부분입체이성질체인, 시스 및 트랜스를 SFC로 분리한 결과, 7-(((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 및 7-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온이 얻어졌다.
실시예 73
Figure pct00078
7-((3-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 보란-테트라하이드로푸란 복합체(1 M, 7.03 mL, 2.00 Eq)를 THF(15 mL) 중 3-메틸사이클로헥산-1-카르복실산(500 mg, 3.52 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각한 다음, 이 혼합물에 MeOH(3 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸 = 50/1 내지 10/1)에 의해 농축한 결과, (3-메틸사이클로헥실)메탄올(440 mg, 수율 97.50%)이 무색의 오일로서 제조되었다.
단계 2: DCM(10 mL)　중 (3-메틸사이클로헥실)메탄올(200 mg, 1.56 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 Et3N(316 mg, 3.12 mmol) 및 MsCl(790 mg, 6.90 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 검사하였다. 이 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, (3-메틸사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(320 mg, 수율 99.43%)가 황색의 오일로서 제조되었다.
단계 3: DMF(5 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.12 mmol)의 현탁액에 (3-메틸사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(278 mg, 1.35 mmol) 및 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하고, 예비 TLC(DCM/MeOH = 50/1)로 정제한 결과, 7-((3-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온이 시스/트랜스 이성질체의 혼합물(119.20 mg, 413 마이크로몰, 수율 36%)로서 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 6.90(d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.61(d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.91 - 3.84(m, 0.48 H), 3.76(d, J=7.6 Hz, 1.52 H), 2.95(t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.21 - 2.05(m, 0.2 H), 1.92 - 1.84(m, 3 H), 1.77 - 1.70(m, 1.3 H), 1.62 - 1.45(m, 1.7 H), 1.41 - 1.15(m, 3 H), 1.04(t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.95 - 0.85(m, 5 H), 0.68 - 0.65(m, 0.8 H). LC-MS: t R = 2.70 분(방법 3), m/z = 289.2 [M + H]+.
실시예 74
Figure pct00079
7-((2-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 보란-테트라하이드로푸란 복합체(1 M, 7.03 mL, 2.00 Eq)를, THF(15 mL) 중 3-메틸사이클로헥산-1-카르복실산(500.00 mg, 3.52 mmol, 1.00 Eq)의 용액에 적가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각한 다음, 이 혼합물에 MeOH(3 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 50/1 내지 10/1)로 정제한 결과, (3-메틸사이클로헥실)메탄올(440 mg, 수율 97%)이 제조되었다.
단계 2: DCM(5 mL)　중 (3-메틸사이클로헥실)메탄올(200 mg, 1.56 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 Et3N(316 mg, 3.12 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(214 mg, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 검사하였다. 이 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, (2-메틸사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(320 mg, 수율 99%)이 제조되었다.
단계 3: DMF(5 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.12 mmol)의 현탁액에 (2-메틸사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(277 mg, 1.34 mmol) 및 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 다음, 예비-TLC(DCM/MeOH = 50/1)로 정제한 결과, 7-((2-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온이, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물(89 mg, 수율 27.68%)로서 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 베리언 400): δ 6.87 - 6.83(m, 1 H), 6.60 - 6.53(m, 1 H), 4.12 - 4.07(m, 0.3 H), 3.92 - 3.85(m, 0.1 H), 3.81 - 3.77(m, 1.3 H), 3.68 - 3.64(m, 0.3 H), 2.89(t, J=7.2 Hz, 2 H), 1.96 - 0.91(m, 18 H). LC-MS: t R = 2.66 분(방법 3), m/z = 289.2 [M + H]+.
실시예 75:
Figure pct00080
7-((1-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
DMF(5 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.12 mmol)의 현탁액에 1-(브로모메틸)-1-메틸사이클로헥산(257 mg, 1.34 mmol) 및 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정한 결과, 7-((1-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(36 mg, 수율 10.99%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 6.86(d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.63(d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.84(s, 2 H), 2.95(t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.94 - 1.88(m, 2 H), 1.60 - 1.56(m, 5 H), 1.46 - 1.38(m, 5 H), 1.06(t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.99(s, 3 H). LC-MS: t R = 2.66 분(방법 3), m/z = 289.2 [M + H]+.
실시예 76
Figure pct00081
7-((4-플루오로사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 보란-테트라하이드로푸란 복합체(1 M, 4.11 mL, 2.00 Eq)를, THF(15 mL) 중　4-플루오로사이클로헥산-1-카르복실산(300 mg, 2.05 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각한 다음, 이 혼합물에 MeOH(3 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 50/1 내지 5/1)에 의해 정제한 결과, (4-플루오로사이클로헥실)메탄올(200 mg, 수율 73.81%)이 무색의 오일로서 제조되었다.
단계 2: DCM(10 mL)　중 (4-플루오로사이클로헥실)메탄올 2(200 mg, 1.51 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 TEA(306 mg, 3.03 mmol) 및 MsCl(208 mg, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 검사하였다. 상기 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, (4-플루오로사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(310 mg, 수율 97.64%)가 황색 오일로서 제조되었다.
단계 3: DMF(10 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(190 mg, 1.07 mmol)의 현탁액에　(4-플루오로사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(269 mg, 1.28 mmol) 및 K2CO3(295 mg, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정한 결과, 7-((4-플루오로사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온이 시스/트랜스 이성질체들의 혼합물(62 mg, 수율 19.88%)로서 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 6.92(app. dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.61(app. dd, J=4.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.90 - 4.78(m, 0.5 H), 4.58 - 4.40(m, 0.5 H), 3.81(t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.96(t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.18 - 1.75(m, 4 H), 1.63 - 1.41(m, 6 H), 1.20 - 1.09(m, 1 H), 1.06(t, J=7.2 Hz, 3 H). LC-MS: t R = 2.26 분(방법 3), m/z = 293.2 [M + H]+.
실시예 77
Figure pct00082
7-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: DCM(10 mL)　중 (4,4-디플루오로사이클로헥실)메탄올(200 mg, 1.33 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 TEA(270 mg, 2.66 mmol) 및 MsCl(183 mg, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 검사하였다. 상기 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, (4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(300 mg, 수율 98.82%)가 제조되었다.
단계 2: DMF(5 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(200 mg, 1.12 mmol)의 현탁액에 (4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(307 mg, 1.35 mmol) 및 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 이 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정한 결과, 7-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(28 mg, 수율 7.94%)이 제조되었다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 6.93(d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.62(d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.85(d, J=7.6 Hz, 2 H), 2.96(t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.16 - 2.11(m, 3 H), 1.93 - 1.88(m, 2 H), 1.79 - 1.62(m, 4 H), 1.42 - 1.38(m, 2 H), 1.06(t, J=7.6 Hz, 3 H). LC-MS: t R = 2.83 분(방법 8), m/z = 311.0 [M + H]+.
실시예 78
Figure pct00083
6-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 아르곤 대기 하에 6-브로모-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(225 mg, 0.719 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(A-taPhos)2PdCl2(90 mg, 0.127 mmol)을 무수 THF(8800 mg, 10 ml, 122 mmol) 중에 용해하고, 20 분 동안 탈기하였다. 여기에 ([1,1'-비페닐]-4-일메틸)아연(II) 클로라이드(4.31 ml, 2.156 mmol, 0.5 molar, THF)를 적가하였으며, 이 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl(10 mL)에 부은 다음, 아세트산에틸(20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 아세트산에틸(10 mL)로 다시 추출하고 나서, 합한 유기상들을 염수로 세정한 다음, 증발시켜 건조하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 아세트산에틸)로 정제한 결과, 6-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(232 mg, 0.579 mmol, 81%)이 고체로서 제조되었다. LC-MS: t R = 0.79 분(방법 5), m/z = 401.1 [M + H]+.
단계 2: 6-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-8-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(248 mg, 0.619 mmol)을 HCl(2.333 ml, 4.67 mmol, 2 molar, H2O) 및 MeOH(5544 mg, 7 ml, 173 mmol)와 혼합하였다. 반응물을 극초단파 오븐에서 100℃ 하에 20 분 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 6-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 하이드로클로라이드(233 mg, 0.540 mmol, 수율 87%)가 제조되었는데, 이는 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다.
단계 3: 6-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 하이드로클로라이드(233 mg, 0.540 mmol, 98%), (브로모메틸)사이클로헥산(220 mg, 0.174 ml, 1.244 mmol), 요오드화나트륨(8.09 mg, 0.054 mmol) 및 K2CO3(336 mg, 2.428 mmol)를 DMF(6608 mg, 7 ml, 90 mmol) 중에 용해하고 나서, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 부은 다음, 아세트산에틸로 추출하였고(2 2 회, 10 ml), 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄, 그 다음 아세트산에틸)로 정제한 결과, 6-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(80 mg, 0.164 mmol, 30%)이 제조되었다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.55(m, 4 H), 7.46(t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.37(s, 1 H), 7.23(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.85(s, 1 H), 4.13 - 4.07(m, 2 H), 4.00(s, 2 H), 3.78(bs, 2 H), 3.55(td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2 H), 3.19(m, 1 H), 2.23 - 2.14(m, 2 H), 1.95(m, 3 H), 1.81 - 1.75(m, 2 H), 1.75 - 1.70(m, 3 H), 1.65(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.16(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 1.06(s, 1H). LC-MS: t R = 0.89 분(방법 5), m/z = 483.3 [M + H]+.
실시예 79
Figure pct00084
6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 및 2.:
DMF(5 mL) 중 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 1.40 mmol)의 현탁액에 (4-메틸사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(376 mg, 1.82 mmol) 및 K2CO3(388 mg, 2.81 mmol)를 첨가할 것이다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열할 것이다. 이 혼합물을 농축할 것이며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해할 것이다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하면, 미정제 생성물이 제조될 것이다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정하면 6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온이 제조될 것이다. 2 개의 입체이성질체들이 SFC에 의해 분리될 것이다.
실시예 80
Figure pct00085
7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 및 2:
DMF(5 mL)　중 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 1.40 mmol)의 현탁액에 (4-메톡시사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(376 mg, 1.82 mmol) 및 K2CO3(388 mg, 2.81 mmol)를 첨가할 것이다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열할 것이다. 이 혼합물을 농축할 것이며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해할 것이다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하면, 미정제 생성물이 제조될 것이다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정하면, 6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온이 제조될 것이다. 2 개의 입체이성질체들이 SFC에 의해 분리될 것이다.
실시예 81
Figure pct00086
6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 및 2:
DMF(5 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 1.40 mmol)의 현탁액에 (4-메틸사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(376 mg, 1.82 mmol) 및 K2CO3(388 mg, 2.81 mmol)를 첨가할 것이다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열할 것이다. 이 혼합물을 농축할 것이며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해할 것이다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하면, 미정제 생성물이 제조될 것이다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정하면, 6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온이 제조될 것이다. 2 개의 입체이성질체들을 SFC에 의해 분리할 것이다.
실시예 82
Figure pct00087
7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1 및 2:
DMF(5 mL)　중 3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(250 mg, 1.40 mmol)의 현탁액에　(4-메톡시사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트(376 mg, 1.82 mmol) 및 K2CO3(388 mg, 2.81 mmol)를 첨가할 것이다. 이 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열할 것이다. 이 혼합물을 농축할 것이며, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해할 것이다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하면, 미정제 생성물이 제조될 것이다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 세정하면, 6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온이 제조될 것이다. 2 개의 입체이성질체들을 SFC에 의해 분리할 것이다.
실시예 83
Figure pct00088
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: 0℃에서 무수 DCM(500 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민(30.00 g, 218.69 mmol) 및 Et3N(26.56 g, 262.43 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(32.84 g, 240.56 mmol)를 적가하였다.　이 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O(15 mL)로 급랭하고 나서, DCM으로 추출하였다(10 mL, 3 회). 합한 유기물들을 Na2SO4 상에서 건조한 후 농축하였다. 에틸 2-((4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소아세테이트(50.00 g, 수율 96%)가 얻어졌다.
단계 2: EtOH(200 mL) 중 에틸 2-((4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소아세테이트(10.00 g, 42.15 mmol) 용액에 1-아미노프로판-2-올(3.80 g, 50.58 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축하고 나서, n-헥산으로 세정한 다음(150 mL, 2 회), 여과 및 진공 하에 건조하였다. N1-(2-하이드록시프로필)-N2-(4-메톡시벤질)옥살아미드(8.70 g, 수율 77%)가 제조되었다.
단계 3: CH3CN(100 mL)　중 N1-(2-하이드록시프로필)-N2-(4-메톡시벤질)옥살아미드(5.00 g, 18.78 mmol)의 용액에,　H2O(7.5 mL) 중 트리클로로루테늄 수화물(42.33 mg, 187.80 마이크로몰) 및 물(15 mL) 중 NaBrO3(3.12 g, 20.66 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(250 mL)을 첨가한 다음 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　상기 혼합물을 여과한 후, H2O로 세정하였으며(200 mL, 3 회) 진공 하에 건조하였다. N1-(4-메톡시벤질)-N2-(2-옥소프로필)옥살아미드(3.16 g, 수율 43%, 순도 67.67%)가 얻어졌다.
단계 4: CH3COOH(10 mL)　중 N1-(4-메톡시벤질)-N2-(2-옥소프로필)옥살아미드(3.00 g, 11.35 mmol)의 용액에 TFA(1.29 g, 11.35 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 갈색의 고체가 얻어졌다. 이 고체에 H2O(2 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 pH 7로 맞추었다. 상기 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세정하고(30 mL, 3 회) 진공 하에 건조하였다. 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1,4-디하이드로피라진-2,3-디온(2.10 g, 수율 75%)이 제조되었다.
단계 5: POCl3(49.50 g, 322.83 mmol)에 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1,4-디하이드로피라진-2,3-디온(4.50 g, 18.27 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 26℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 물(50　mL)에 부었다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 pH 7로 맞추고 나서, DCM으로 추출하였다(200 mL, 2 회). 합한 유기층을 H2O(200 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 후. 여과 및 농축하였다.　미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중 5%내지 50% 아세트산에틸)로 정제하였다. 3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피라진-2(1H)-온(3.78 g, 수율 78%)이 얻어졌다.
단계 6: EtOH(15 mL) 중 3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피라진-2(1H)-온(970.00 mg, 3.66 mmol)의 용액에 NH2NH2 .H2O(1.83 g, 36.60 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 냉각 EtOH로 세정하였으며(10 mL, 3 회) 진공 하에 농축하였다. 3-하이드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피라진-2(1H)-온(760 mg, 수율 79%)이 얻어졌다.
단계 7: 무수　DCM(5 mL) 중 3-하이드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피라진-2(1H)-온(100 mg, 384.19 마이크로몰)의 용액에　부타날(29 mg, 403.40 마이크로몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각한 후, 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 8: 상기에서 얻어진 미정제 (E)-3-(2-부틸리덴하이드라지닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피라진-2(1H)-온의 용액에 PhI(OAc)2(142 mg, 441.81 마이크로몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 포화 수성 NaHCO3(2 mL) 및 H2O(5 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다(10 mL, 3 회). 합한 유기물들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CombiFlash(실리카 겔, 100% 아세트산에틸)로 정제하였다.　7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(47 mg, 수율 38%, 순도 97%)이 얻어졌다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 5.25(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.93(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 1.92-1.87(m, 2H), 1.05(t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: t R = 1.844 분(방법 6), m/z = 313.1 [M + H]+.
실시예 84
Figure pct00089
7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온:
단계 1: DCM(20 mL) 중 3-하이드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피라진-2(1H)-온(600 mg, 2.31 mmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-카르발데히드(276 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 이 혼합물을 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 상기에서 얻어진 반응 혼합물에 PhI(OAc)2(71 mg, 220 마이크로몰)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 H2O(5 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다(10 mL, 3 회). 합한 유기상들을 진공 하에 농축하였다.　잔류물을 CombiFlash(실리카 겔, DCM 중 10%　MeOH)으로 정제하였다.　7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(17.00 mg, 수율 24.69%, 순도 98.87%)이 얻어졌다. 1H NMR(CDCl3 400MHz): δ 7.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.13(d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.61-3.55(m, 2H), 2.21-3.16(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.20-2.14(m, 2H), 1.96-1.93(m, 2H). LC-MS: t R = 1.984 분(방법 3), m/z = 355.1 [M + H]+.
PDE1 억제 분석
PDE1A, PDE1B 및 PDE1C 분석은 예를 들어 다음과 같이 수행할 수 있다: (20% 내지 25%의 환형 뉴클레오타이드 기질을 전환시키기에 충분한) 일정량의 PDE1 효소 1, 완충제(50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 ㎎/㎖ BSA, 15 nM 트리튬 표지된 cAMP 및 다양한 양의 억제제를 함유한 60 μL 시료에서 분석을 수행하였다. 환형 뉴클레오타이드 기질을 첨가함으로써 반응을 개시하고, 1 시간 동안 실온에서 반응을 진행시킨 후, 20 μL(0.2 mg) 이트륨 실리케이트 SPA 비드(PerkinElmer)와 혼합하는 것으로 종결하였다. 암실에서 1 시간 동안 비드를 가라앉힌 후, Wallac 1450 Microbeta 카운터로 플레이트 개수를 세었다. 측정된 신호를 억제되지 않은 대조군(100%)에 대한 활성도로 변환하고, IC50 값을 XlFit(모델 205, IDBS)를 사용하여 산출하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식을 가지는 화합물 I, 화합물 I의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 화합물 I의 라세미 혼합물, 또는 화합물 I의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체, 그리고 화합물 I의 다형성 형태 및 화합물 I의 호변이성 형태이되, 다만 화합물 I은 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 7-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-(CAS 등록 번호: 946270-18-4) 또는 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 7-[(4-클로로페닐)메틸]-3-프로필-(CAS 등록 번호: 946237-23-6)은 아닌 화합물:
    [화합물 I]
    Figure pct00090

    (식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1은 메틸 또는 하이드록시로 1 회 또는 2 회 치환된 옥세타닐; 메틸 또는 하이드록시로 1 회 또는 2 회 치환된 테트라하이드로푸라닐; 메틸 또는 하이드록시로 1 회 또는 2 회 치환된 테트라하이드로피라닐; 메틸 또는 하이드록시로 1 회 또는 2 회 치환된 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬; 그리고 1 회, 2 회 또는 3 회 불소로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬, 포화 비사이클릭 C4-C10 사이클로알킬, 포화 트리사이클릭 C7-C10 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는, 할로겐, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐; 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 1 회 또는 2 회 치환된 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬; 및 각각이 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 1 회 또는 2 회 치환된 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 할로겐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 할로겐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2는 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 치환된 페닐이면, 상기 치환기는 불소, 염소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2는 아다만틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2는 페닐, 불소 또는 메틸로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1
    3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2
    7-(사이클로헥실메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로펜틸메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    3-프로필-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-이소부틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로프로필메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-에틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(옥세탄-3-일메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헵틸메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    3-프로필-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1
    3-프로필-7-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2
    7-벤질-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(2-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    3-프로필-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    3-프로필-7-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(2-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(4-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(4-클로로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-헥실-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(4-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(4-클로로벤질)-3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-클로로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(4-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(2-메틸벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    3-사이클로펜틸-7-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-이소펜틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    3-사이클로프로필-7-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    3-사이클로헥실-7-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1
    7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2
    7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1
    7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2
    7-(3-플루오로벤질)-3-(2-플루오로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    3-(1,1-디플루오로에틸)-7-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1
    7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2
    7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1
    7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2
    7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1
    7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2
    7-(3-플루오로벤질)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-(옥세탄-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-(1-플루오로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2
    7-(3-플루오로벤질)-3-(1-플루오로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1
    7-(3-플루오로벤질)-3-(헵탄-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온,
    7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 1
    7-(3-플루오로벤질)-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온, 입체이성질체 2
    7-((4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-((1-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    3-프로필-7-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-((3-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-((2-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-((4-플루오로사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-브로모-7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-브로모-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-브로모-7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-벤질-7-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(시스)
    7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온(트랜스)
    시스
    6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    트랜스
    6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    시스-7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    트랜스-7-((4-메톡시사이클로헥실)메틸)-6-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    시스-6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    트랜스-6-메틸-7-((4-메틸사이클로헥실)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헥실메틸)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로펜틸메틸)-6-(3-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헵틸메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-벤질-7-(사이클로헵틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6,7-비스(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헥실메틸)-6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로펜틸메틸)-6-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헥실메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헵틸메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헵틸메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헥실메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(사이클로펜틸메틸)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-벤질-7-(사이클로펜틸메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-벤질-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-6-(4-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-6-(2-메틸벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-벤질-7-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    (R)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    (S)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-6-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-6-에틸-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-벤질-7-(3-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    (R)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    (S)-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-5-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    5-브로모-7-(3-플루오로벤질)-3-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온
    6-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-7-(사이클로헥실메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8(7H)-온 및
    이것들의 약학적으로 하용되는 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD), 정신분열, 인지기능 장애, 우울증, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD), 정신분열, 인지기능 장애, 우울증, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 의한 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD), 정신분열, 인지기능 장애, 우울증, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 의한 화합물 치료적 유효량과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 하나 이상을 포함하는 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD), 정신분열, 인지기능 장애, 우울증, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
  15. 신경퇴행성 장애, 이를테면 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병의 치료, 또는 정신 장애, 이를테면 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 우울증, 기면증, 인지기능 장애 및 정신분열증과 연관된 인지기능 장애(CIAS) 또는 뇌 질환, 이를테면 하지불안 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
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