KR20170076609A - 텔미사르탄 및 암로디핀을 함유한 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 텔미사르탄과 암로디핀을 모두 함유하는 복합제제로서, 텔미사르탄과 암로디핀 모두를 동일한 층에 배합시켜 제조에 소요되는 시간, 비용, 노력이 절감되는 효과가 있으면서, 이들 약물을 별개의 층에 함유하는 복합제제와 비교해 동등한 수준의 용출 패턴을 나타내고 약동학적 파라미터를 달성할 뿐만 아니라 약제학적으로도 안정성이 높은 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

텔미사르탄 및 암로디핀을 함유한 약제학적 조성물{The pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine}
본 발명은 텔미사르탄 및 암로디핀을 함유하는 복합제제에 관한 것이다. 텔미사르탄과 암로디핀을 모두 함유하면서, 바람직한 용출 패턴을 나타내고 약동학적 파라미터를 달성할 수 있으며, 동시에 안정성을 가지는 복합제제 및 이러한 복합제제의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 바람직하게, 텔미사르탄과 암로디핀을 함께 동일한 층에 배합시키면서 약제학적으로 안정성이 높고 제조에 소요되는 시간, 비용, 노력이 절감되는 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고혈압이란 정상 범위 이상의 혈압이 계속 유지되는 상태를 말한다. 고혈압은 여러 합병증을 유발하며 결국은 사망을 초래할 수 있다. 고혈압은 혈압 상승의 원인에 따라 1차성 고혈압과 2차성 고혈압으로 구분된다. 1차성 고혈압은 혈압 상승의 원인을 알 수 없는 본태성 고혈압이며, 2차성 고혈압은 특정 질병이나 질환의 결과로 혈압 상승이 나타나는 속발성 고혈압이다. 2차성 고혈압은 혈압 상승 요인을 파악하여 치료하는 것이 가능하나, 전체 고혈압의 약 95%를 차지하는 1차성 고혈압은 그 원인을 명확히 알 수 없기 때문에, 1차성 고혈압 환자에 대한 치료는 몇가지 혈압 강하 기전에 기초한 약물 요법으로 진행되고 있다.
고혈압의 발생기전이 다양한 루트를 통해 진행되기 때문에, 한 가지 경로만을 표적으로 공략하는 단일요법으로는 혈압을 정상화시키기 어렵다고 보고되고 있으며, 각기 다른 계열의 항고혈압제를 조합해 서로 차별화된 기전을 통해 혈압상승의 원인이 되는 다른 타겟을 동시에 공략함으로써 시너지 효과를 기대하는 것이 최근 임상 흐름이다.
이러한 항고혈압제 병용조합 중 일례가 안지오텐신 II 수용체 차단제(Angiotensin Receptor Blocker, ARB)와 칼슘길항제(Calcium Channel Blocker, CCB)인데, ARB의 추가를 통해 CCB에 동반될 수 있는 심박동 증가를 완화시키고 말초부종을 부분적으로 개선하는 등 내약성 프로파일을 유의하게 개선할 수 있으며, 충분한 혈압강하 효과를 얻을 수 있는 것으로 알려져 있다.
특히, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 중 하나인 텔미사르탄(telmisartan)과 칼슘길항제(CCB) 중 하나인 암로디핀(amlodipine)의 초기 병용요법은 목표혈압에 신속히 도달할 수 있다는 장점이 있으며, 암로디핀 단독 사용시 발생하는 말초 부종도 경감시키는 등의 부작용을 감소시키는 부가적인 효과도 있다.
텔미사르탄(Telmisartan)은 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 중 하나로서, 프리토(Pritor) ®라는 상품명으로 40mg, 80 mg 두 용량이 시판 중이며, 화학명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카르복실산이고, 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
[화학식 1]
Figure pat00001
텔미사르탄은 본태성 고혈압에 처방되며, 레닌-안지오텐신알도스테론(Rennin-angiotensin-aldostrerone) 계에서 강력한 혈관수축물질로 작용하는 안지오텐신 II의 수용체, 특히 혈관수축 등 주된 생리작용에 관여하는 AT1 수용체에 선택적으로 작용하는 약물이다. 또한, 24시간 동안 지속적으로 혈압 강압효과를 나타내므로, 전일 복용한 약물의 효과에 의해 혈압이 급상승하는 다음날 아침까지도 혈압 조절 효과가 있으며, 신장 배설율이 2% 미만으로 경증 및 중등증의 신장애 환자에게도 용량조절이 필요 없는 강점을 가진다. 최근의 연구결과에 따르면 다른 ARB에 비해 고칼륨혈증 부작용 발생 위험이 낮은(Park Rae Woong, American Journal of Cardiovascular Drugs, (2012))만큼, 현존하는 ARB 중 가장 우수한 약물인 것으로 평가받고 있다.
또한, 암로디핀(Amlodipine)은 칼슘길항제(CCB) 중 하나로서, 노바스크(Norvasc) ® 라는 상품명으로 5 mg, 10 mg로 시판되고 있으며, 화학명은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카복실레이트이고, 하기 화학식 2의 구조를 가진다.
[화학식 2]
Figure pat00002
암로디핀은 반감기가 30 ~ 50 시간으로 매우 지속적이고 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 매우 유용한 칼슘길항제이다. 암로디핀은 혈관 평활근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 낮추고 경련성 혈관수축으로 인한 협심증에도 유효한 약물이고, 경구투여시 소장에서 흡수되어 간에서 약물대사효소인 사이토크롬 P450 3A4에 의하여 40% 이상 대사되고, 나머지 60% 정도만이 혈중으로 나가게 되며 충분한 혈압 강하 작용을 발휘한다.
이러한 2가지 약물의 병용요법 효과가 밝혀짐에 따라, 고협압 의약품 시장에서는 복합제제에 대한 요구가 점차 확대되고 있으며, 현재 텔마사르탄과 암로디핀을 포함하는 복합제제가 발매되고 있다.
한편, 텔미사르탄은 pH 1~7의 위장관의 생리학적 pH 범주에서, 수용계에 대해 매우 낮은 용해도의 특징을 갖는바, 텔미사르탄의 용해도 개선을 위해 염기성 성분으로 알칼리화제가 사용되어야 한다. 그런데 염기성 성분은 공기 중의 수분을 흡수해 스스로 녹는 성질, 즉 조해성이 강하기 때문에 텔미사르탄 제제는 조해성을 갖게 되고, 개봉 후 수시간 내에 녹아내리게 되어 보관 안정성에 큰 난점이 있다. 더욱이, 강알칼리화제로 인해, 텔미사르탄과 복합되는 약물의 화학구조를 변화시키고 유연물질을 방출시키기도 하는 등 제제 안정성에 문제가 있다. 따라서, 이러한 문제를 해결하기 위한 방편으로, 텔미사르탄 복합제제는 2층 정제, 즉 이중정(double-layer tablet)으로 제조되는 것이 통상적이다. 예를 들어, 베링거인겔하임의 트윈스타®(텔미사르탄과 암로디핀의 복합제)가 발매 중이며, 국제특허 공개번호 제2006-048208호는 용해성 정제 매트릭스로부터 텔미사르탄의 순간 방출을 위해 제형화된 제1층과 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스로부터 암로디핀의 순간 방출을 위해 제형화된 제2층을 포함하는 텔미사르탄과 암로디핀의 2층 정제에 대해 기재하고 있다. 그러나 이들 이중정은 제조시 이중 타정기 등의 고가 장비가 요구되고, 생산 수율이 낮을 뿐만 아니라, 단층정에 비해 긴 작업시간이 소요되어 생산비용이 높아지는 문제점이 있다. 이중정 외에, 상술한 문제를 해소하기 위해, 텔미사르탄 이외의 성분을 피복시켜 배합하는 방법이 시도되었으나 피복된 성분의 겔 형성 특성에 의해 용해 속도가 저하되는 단점이 있다. 또한, 한국특허 등록번호 제10-1446603호는 텔미사르탄과 암로디핀을 함유하는 단층정에 대해 개시하고 있으나, 트윈스타®와 용출패턴을 비교하여 암로디핀의 용출 지연 현상이 일어나는 단점이 있었다.
한국특허 등록번호 제10-1446603호 국제특허 공개번호 제2006-048208호
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 텔미사르탄과 암로디핀을 동일한 층에 함유하는 복합제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 텔미사르탄과 암로디핀을 모두 함유하는 복합제제로서, 이들 약물을 별개의 층에 함유하는 복합제제와 비교해 동등한 수준의 용출 패턴을 나타내고 약동학적 파라미터를 달성하면서, 동시에 약제학적으로 안정성이 높고 제조에 소요되는 시간, 비용, 노력이 절감되는 텔미사르탄과 암로디핀을 동일한 층에 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 동일한 층에 함께 포함되는 복합제제를 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 코팅기제를 함유하는 코팅부; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 함유하는 혼합부가 동일한 층에 포함되는 복합제제를 제공한다. 바람직하게, 상기 코팅기제로 폴리비닐피롤리돈이 사용되고 상기 안정화제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘이 사용될 수 있다.
본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 용액을 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 함유하는 혼합물에 분무 또는 첨가하여 과립을 제조한 후 제조된 과립을 타정하여 제조되는 복합제제를 제공한다.
본 발명자들은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 동일한 층에 함께 포함되는 복합제제를 개발하기 위해 다양한 시도를 하였다. 그 결과, 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 코팅기제를 함유하는 코팅부; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 함유하는 혼합부가 동일한 층에 포함되는 복합제제를 개발해 냈으며, 상기 코팅기제로 폴리비닐피롤리돈을 사용하고 상기 안정화제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 사용하면 이들 두 약물을 동일한 층에 함께 포함하면서도 제제의 안정성이 확보되고 동시에 우수한 용출패턴을 나타내는 현저한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
일 양태로, 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 코팅기제를 함유하는 코팅부; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 함유하는 혼합부가 동일한 층에 포함되고, 상기 코팅기제로 폴리비상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 동일한 층에 함께 포함되는 복합제제를 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 코팅기제를 함유하는 코팅부; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 함유하는 혼합부가 동일한 층에 포함되는 복합제제를 제공한다. 바람직하게, 상기 코팅기제로 폴리비닐피롤리돈이 사용되고 상기 안정화제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘이 사용될 수 있다.
본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 코팅기제를 함유하는 코팅부; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 함유하는 혼합부가 동일한 층에 포함되고, 상기 코팅기제로 폴리비닐피롤리돈이 사용되고 상기 안정화제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘이 사용되는 것을 특징으로 하는 복합제제를 제공한다.
본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 용액을 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 함유하는 혼합물에 분무 또는 첨가하여 과립을 제조한 후 제조된 과립을 타정하여 제조되는 복합제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, '동일한 층에 포함(되고)'는 텔미사르탄과 암로디핀이 각각 별개의 층에 포함되는 형태와는 구별되고, 바람직하게 코팅부와 혼합부가 혼합되어 있는 것을 말하며, 코팅부와 혼합부가 별개로 층을 형성하는 이중정 포함 다층정 내지 유핵정과는 구별된다. 코팅부 또는 혼합부는 과립일 수 있으며, 바람직하게 코팅부는 과립일 수 있다. 본 발명에 따른 약학제제의 제형은 제한되지 않고, 다양하게 제제화될 수 있으나, 텔미사르탄 및 암로디핀이 동일한 층에 포함되는 것을 전제한다. 바람직하게, 단일층 정제일 수 있다. 상기 단일층이라 함은 하나의 층으로 이뤄진 제제로, 코어-쉘 내지 다중층과는 구별되는 제제를 말한다. 동일한 층에 포함되기 위해, 당업계 공지된 다양한 방법에 따를 수 있으며, 예컨대 코팅부를 혼합부에 분무 또는 첨가하는 방식으로 제조할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약학제제는 예를 들어 정제, 캡슐제 또는 펠렛 등으로 제형화될 수 있으며, 본 발명의 목적을 해하지 않는 한 제한하지 않으나, 바람직하게 정제이다. 본 발명에 따른 약학제제가 정제인 경우, 바람직하게, 코팅부와 혼합부가 혼합된 후에 타정한다. 경우에 따라, 코팅부와 혼합부을 혼합해 과립을 제조한 다음 타정한다. 정제의 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있는 등, 통상의 기술자라면 정제를 필요에 따라 다양하게 변형하여 사용할 수 있다.
본 발명은 활성성분으로 텔미사르탄, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 이성질체, 그리고 암로디핀, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체를 포함한다. 이하, 별도로 분리하여 기술하지 않으면, 용어 '텔미사르탄'은 텔미사르탄, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 이성질체을 통칭하는 것이며, 용어 '암로디핀'은 암로디핀, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 이성질체를 통칭하는 것으로 본다.
본 발명에 있어서, '활성성분'이란 치료적으로 활성이 있는 화합물, 이의 임의의 프로드럭, 및 화합물 및 이의 프로드럭의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 의미한다.
본 발명에 있어서, '텔미사르탄' 및 '암로디핀'에는 모약물, 이의 프로드럭, 및 모약물 및 이의 프로드럭의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물이 포함된다.
본 발명에 따른 약학 제제의 유효성분으로서, 텔미사르탄 내지 암로디핀에 대체하여 또는 이와 함께 텔미사르탄 유도체 내지 암로디핀 유도체를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 제제에는 텔미사르탄 내지 암로디핀과 동등한 약학활성을 가지는 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, '약학적으로 허용가능한'이란 조성물을 이루는 다른 성분들, 및/또는 이로부터 치료되는 포유동물과 화학적, 물리적, 및/또는 독성학적으로 상용성이 있어야 함을 의미한다.
본 발명에 있어서, '약학적으로 허용가능한 염'이란 무기산 및 유기산으로부터 유도된 비독성 산부가 염을 의미한다. 텔미사르탄의 적합한 염 유도체는 예를 들어, 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 암로디핀의 적합한 염 유도체로는 예를 들어, 베실레이트, 캠실레이트, 염산염, 파라-하이드록시페닐아세트산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 산부가염은 통상의 방법, 예컨대 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 텔미사르탄의 어떤 약학적으로 허용되는 형태라도 본 발명과 관련하여 사용될 수 있지만, 약물의 유리산(free acid)을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 암로디핀의 어떤 약학적으로 허용되는 형태라도 본 발명과 관련하여 사용될 수 있지만, 약물의 염 형태를 사용하는 것이 바람직하고, 약물의 특히 바람직한 염 형태는 베실레이트염이다.
본 발명에 있어서, '알칼리화제'는 '염기성 기제' 또는 '염기성 성분'이라고도 칭하며, 텔미사르탄의 용해도 및 가용화를 위한 성분으로, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼슘 등이 포함), 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌, 라이신, 메글루민(N-메틸-D-글루카민) 등이 포함) 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 알칼리화제는 복합제제의 총 중량 대비 1 - 5 중량%로 포함될 수 있으며, 5 중량% 초과하여 포함되면 암로디핀의 안정성에 문제가 생기고 1 중량% 미만으로 포함되면 텔미사르탄이 충분히 용해되지 않는다.
본 발명에 있어서, '코팅기제'는 텔미사르탄을 코팅하기 위한 성분으로, 폴리비닐피롤리돈을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)은 포비돈이라고도 칭하며, N-비닐-2-피롤리돈의 중합체로서, 하기 화학식 3의 구조를 가진다.
[화학식 3]
Figure pat00003
코팅부의 총 중량 대비 폴리비닐피롤리돈의 중량은 1-5 중량%이며, 더욱 바람직하게 1-3 중량% 이다. 1 중량% 미만으로 포함되면 암로디핀의 안정성이 떨어지고, 3 중량% 초과로 포함되면 바람직한 용출패턴을 나타내지 못한다.
폴리비닐피롤리돈 : 텔미사르탄의 중량비는 2:12-20 이며, 더욱 바람직하게 2:14-18이다. 2:12 미만으로 포함되면 제제의 안정성이 떨어지고 바람직한 용출패턴을 나타내지 못하고, 2:20 초과로 포함되면 경제성이 떨어진다.
본 발명에 있어서, 폴리비닐피롤리돈은 텔미사르판 코팅 외, 이의 활성 및 특성 등에 따라 다양한 기능(예. 흡습제)을 할 수도 있으며, 본 발명의 목적을 해하지 않는 이상, 이로써 본 발명이 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 코팅부에는 텔미사르탄, 알칼리화제 및 코팅기제 외 이들과 함께 제제화될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 부형제, 희석제, 용매, 침투 증진제, 보존제, 완충제, 겔 형성제, 윤활제, 담체, 안정화제, 겔, 염료, 안료, 계면활성제, 불활성 충진제, 점착제, 조직화제 (texturizers), 연화제, 유화제 및 이들의 혼합물 등이 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, '안정화제'는 암로디핀의 안정성을 개선하기 위한 성분으로, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca Carmellose Calcium)을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘은 셀룰로오스 검 또는 카르멜로스라고도 칭하며, 하기 화학식 4의 구조를 갖는다.
[화학식 4]
Figure pat00004
혼합부의 총 중량 대비 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 중량은 15-30 중량%이며, 더욱 바람직하게 25-30 중량% 이다. 15 중량% 미만으로 포함되면 암로디핀의 안정성이 떨어지고, 30 중량% 초과로 포함되면 바람직한 용출패턴을 나타내지 못한다.
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 : 암로디핀의 중량비는 4-8:1 이며, 더욱 바람직하게 5-7:1이다. 4 미만으로 포함되면 제제의 안정성이 떨어지고 바람직한 용출패턴을 나타내지 못하고, 8 초과로 포함되면 경제성이 떨어진다. 더욱 바람직하게, 폴리비닐피롤리돈 : 텔미사르탄 : 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 : 암로디핀의 중량비는 2:12-20:4-8:1 이다.
본 발명에 있어서, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘은 암로디핀의 안정성 개선 외, 이의 활성 및 특성 등에 따라 다양한 기능(예. 붕해제)을 할 수도 있으며, 본 발명의 목적을 해하지 않는 이상, 이로써 본 발명이 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 혼합부에는 암로디핀 및 안정화제 외 이들과 함께 제제화될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 부형제, 희석제, 용매, 침투 증진제, 보존제, 완충제, 겔 형성제, 윤활제, 담체, 안정화제, 겔, 염료, 안료, 계면활성제, 불활성 충진제, 점착제, 조직화제 (texturizers), 연화제, 유화제 및 이들의 혼합물 등이 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 우수한 안정성을 나타내는바, 가속조건(40℃/75% RH) 하에서 밀봉하여 2일 이상 보관하여도 약학 제제가 변질되지 않으며, 6개월 동안 보관한 후 텔미사르탄의 총 유연물질의 양이 0.1% 이하로 확인되었으며 암로디핀의 총 유연물질의 양이 약 0.2% 정도로 확인되었다.
또한, 본 발명에 따른 제제는 우수한 용출패턴을 나타내고, 바람직한 약동학적 파라미터를 나타낸다. 텔미사르탄은 pH 6.8의 용출 시험액 900ml에서 회전속도 50rpm으로 용출하는 조건에서 15분 이내에 30% 이상, 30분 이내에 60% 이상, 45분 이내에 80% 이상, 120분 이내에 95% 이상이 방출된다. 15분 이내에 30-40%, 30분 이내에 60-70%, 45분 이내에 80-85%, 60분 이내에 85-90%, 120분 이내에 95-100% 가 방출된다. 암로디핀은 pH 6.8의 용출 시험액 900ml에서 회전속도 50rpm으로 용출하는 조건에서 15분 이내에 25% 이상, 30분 이내에 55% 이상, 45분 이내에 80% 이상, 60분 이내에 85% 이상, 120분 이내에 90% 이상이 방출된다. 보다 구체적으로, 15분 이내에 25 - 35%, 30분 이내에 55 - 65%, 45분 이내에 80 - 85%, 60분 이내에 85 - 90%, 120분 이내에 90 - 95%가 방출된다.
본 발명에 따른 제제는 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 그리고 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 투여하여 치료되는 모든 질병, 장애 및/또는 증상의 의약 용도라면 제한되지 않고 사용될 수 있으며, 예를 들어, 고혈압, 협심증, 동맥연축, 심부정맥, 뇌경색, 심비대, 울혈심부전 및 심근경색 등의 심혈관계 질환이 포함되며, 바람직하게 고혈압 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, '치료'는 약학 제제의 투여로 (급성 또는 만성) 질환, 장애 및 이로 인해 나타나는 증상을 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 또한, 상기 '치료'는 광범위하게 '예방'의 의미를 포함하는바, '예방'은 약학 제제의 투여로 질병 및 이로 인해 나타나는 증상이 억제되거나 발병이 지연되는 모든 행위를 의미한다. 상기 '치료'는 예를 들어, (급성 또는 만성) 질환, 장애 및 이로 인해 나타나는 증상 진행의 방해, 완화, 개선, 정지, 억제, 지연, 역전 등이 포함되는 의미이다.
투여량, 빈도 및 지속성은 치료할 상태의 성질 및 위중함, 대상(숙주)의 연령 및 일반적인 건강상태 및 활성성분에 대한 대상(숙주)의 내성과 같은 인자에 따라 다를 것이다. 제제는 1일 1회 투여량으로, 1일 다수회 투여량으로 또는 주간 투여량으로도 제공될 수 있다. 처방은 약 2 내지 3일에서부터 수년 이상까지 지속될 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 코팅기제를 함유하는 코팅부를 제조하는 단계; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 함유하는 혼합부를 제조하는 단계; 및 상기 코팅부와 혼합부를 혼합하는 단계를 포함하며,
상기 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 동일한 층에 포함되고,
상기 코팅기제로 폴리비닐피롤리돈이 사용되고 상기 안정화제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘이 사용되는 것을 특징으로 하는,
텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 복합제제는 통상의 기술자에게 널리 알려진 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 텔미사르탄과 암로디핀을 모두 함유하는 복합제제로서, 이들 약물을 별개의 층에 함유하는 복합제제와 비교해 동등한 수준의 용출 패턴을 나타내고 약동학적 파라미터를 달성하면서, 동시에 약제학적으로 안정성이 높고 제조에 소요되는 시간, 비용, 노력이 절감된다는 효과가 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 트윈스타 정제(좌측)와 본 발명에 따른 일 실시예(우측)를 가속조건(40℃/75% RH)에서 2일간 HDPE 병 포장하고 보관한 결과 사진을 도시한 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<비교예 1>
텔미사르탄 80mg, 암로디핀베실산염 5mg가 함유된 트윈스타 (한국베링거인겔하임, Lot No. 303471A ) 정제를 구입하였다.
<실시예 1 - 3> 코팅기제를 달리한 텔미사르탄 제제의 제조
하기 표 1의 분량 및 조성에 따라서, 텔미사르탄 제제를 제조하였다.
먼저, 20% 에탄올 용액에 수산화나트륨을 용해시킨 후 각각의 다른 종류의 코팅기제(실시예 1: 폴리비닐피롤리돈, 실시예 2: 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 실시예 3: 히드록시프로필셀룰로오스) 및 텔미사르탄을 투입하여 과립코팅액을 제조하고, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 규산칼슘 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 상기 제조된 과립코팅액으로 투입하여 과립코팅부를 제조하였다.
상기 과립코팅부에 콜로이드성이산화규소, D-만니톨, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘을 투입하여 혼합한 후 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 넣어 다시 혼합하여 최종 혼합물을 정제 타정기를 이용하여 타정하였다.
Figure pat00005
<실험예 1> 텔미사르탄 용출시험
비교예 1 및 실시예 1 - 3을 가지고 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH 6.8 용출시험액 900mL에서 회전속도 50rpm으로 용출을 진행한 후, 텔미사르탄 용출율을 측정한 결과를 하기 표 2에 나타냈다.
Figure pat00006
실시예 1이 비교예 1과 가장 유사한 용출패턴을 나타냄을 확인하였으며, 실시예 1이 실시예 2 내지 실시예 3에 비해 우수한 용출패턴을 나타냄을 알 수 있었다.
<실시예 4 - 6> 안정화제를 달리한 텔미사르탄 및 암로디핀의 복합제제
하기 표 3의 분량 및 조성에 따라서, 텔미사르탄 및 암로디핀의 복합제제를 제조하였다.
먼저, 20% 에탄올 용액에 수산화나트륨을 용해시킨 후 폴리비닐피롤리돈 및 텔미사르탄을 투입하여 과립코팅액을 제조하고, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 규산칼슘 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 상기 제조된 과립코팅액으로 투입하여 과립코팅부를 제조하였다.
상기 과립코팅부에 암로디핀베실산염, 콜로이드성이산화규소, D-만니톨, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘을 투입하여 혼합한 후 각각의 다른 종류의 안정화제(실시예 4: 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 실시예 5: 전분글리콘산나트륨, 실시예 5: 카르복시메틸셀를로오스)를 넣어 다시 혼합하여, 최종 혼합물을 정제 타정기를 이용하여 타정하였다.
Figure pat00007
<실험예 2> 텔미사르탄 및 암로디핀의 용출시험
비교예 1 및 실시예 4 - 6을 가지고 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 37℃, pH 6.8 용출시험액 900mL에서 회전속도 50rpm으로 용출을 진행한 후, 텔미사르탄 및 암로디핀의 용출률을 측정한 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pat00008
텔미사르탄에서는 비교예 1 및 실시예 4 내지 6에서 용출패턴에 큰 차이가 없었다. 그러나 암로디핀의 경우 실시예 4가 실시예 5 내지 실시예 6 보다 용출패턴이 현저히 우수하였다. 결과적으로, 실시예 4에서의 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 안정화제로 사용하였을 때, 암로디핀의 용출 안정성을 높일 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 3> 안정성 시험
상기 비교예 1 및 실시예 4에 대하여, 가속조건(40℃/75% RH) 하에서 2일간 HDPE 병(bottle) 포장하고 보관하여 제제의 흡습성 평가를 확인하였는바, 도 1은 가속 2일 방치 후의 결과를 나타낸 사진이다. 또한, 상기 가속조건하에서 14일간 보관 후 버니어캘리퍼스(제조사 : Mitutoyo)를 사용하여 정제의 두께, 장경, 중량의 변화를 측정하여 표 5와 같이 나타내었다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이 비교예 1은 정제가 녹아 두께 등의 변화 측정이 불가능했던 것에 반해, 표 5와 같이 실시예 4의 경우 정제의 변화가 거의 없어 비교예 1에 비해 안정성이 우수한 제제임을 확인할 수 있었다.
Figure pat00009
<실험예 4> 유연물질 시험
상기 실시예 4에 대하여, USP(미국약전), Telmisartan 및 USP(미국약전), Amlodipine 항에 따라 가속조건(40℃/75% RH)하에서 HDPE 병(bottle) 포장하고 보관하여 텔미사르탄 및 암로디핀베실산염의 유연물질 생성량을 측정하여 표 6에 나타내었다.
실험방법
<텔미사르탄>
- 검액 : 이 약 4정을 100mL 용량플라스크에 넣고 희석액을 넣어 20분간 초음파 추출한 다음 실온으로 후 다음 희석액으로 표선한 후 이액 5mL를 취해 100mL 용량플라스크에 넣고 이동상으로 표선한 액을 검액으로 하였다.
- 표준액 : 검액 2mL를 100mL 용량플라스크에 넣고 이동상으로 표선한 후 이 액 5mL 취하여 50mL 용량플라스크에 넣고 이동상으로 표선하여 표준액으로 하였다 .
- 희석액 : 수산화나트륨 0.2g을 물 50mL에 녹이고 메탄올 950mL와 혼합한 액
- 이동상 : pH3.0 완충액과 메탄올의 혼액 (30:70, v/v%)
- pH3.0 완충액 : 인산이수소암모늄 2g을 1L 물에 녹여 인산으로 pH3.0으로 조정한 액
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 298nm)
- 컬럼 : Agilent XDB-C18(250*4.6mm, 5um) 또는 이와 동등한 칼럼
- 유속 : 1ml/min
- 주입량 : 10㎕
<암로디핀>
- 검액 : 이 약 20정을 갈아 암로디핀으로서 40mg 해당량을 취해 100mL 용량플라스크에 넣고 이동상을 가해 녹인 후 이 액을 원심분리전용 튜브에 넣고 15분간 원심분리하여　상층액을 취한 액을 검액으로 하였다.
- 표준액 : 100mL 용량플라스크에 원심분리한 검액 5mL를 취해 이동상으로 표선한 후 이 액 5mL를 정확하게 취하여 50mL 용량플라스크에 넣고 이동상으로 표선한 액을 표준액으로 하였다.
- 희석액 :
- 이동상 : 아세토니트릴과 메탄올과 pH3.0 완충액 의 혼액 (15:35:50)
- pH3.0 완충액 : 트리에틸아민 7mL를 물 1L에 넣은 다음 인산으로 조정한 액
- 검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 237nm)
- 컬럼 : Agilent XDB-C18(150*4.6mm, 5um) 또는 이와 동등한 칼럼
- 유속 : 1ml/min
- 주입량 : 50㎕
유연물질 발생량을 통해, 텔미사르판과 암로디핀 두 약물의 상호영향을 확인할 수 있으며, 더불어 암로디핀의 유연물질 발생량 확인을 통해 알칼리화 조성물과 암로디핀과의 안정성을 확인할 수 있는바, 표 6을 통해 알 수 있는 바와 같이, 실시예 4에서의 유연물질 발생량이 미미하였는바, 안정성이 우수한 제제임을 알 수 있었다.
Figure pat00010
<실험예 5> 생물학적 동등성 시험
실시예 4에서 제조된 정제 및 비교예 1 정제를 인체에 투여한 후 텔미사르탄 및 암로디핀에 대한 피험자의 각종 약동학적 파라미터를 구하였다. 군 당 30명씩 2군으로 나누어 비교예 1 및 실시예 4를 공복에 약물을 투약하고 정해진 시간 간격에 따라 혈액을 채취하여, 각각의 약동학적 프로파일 (pharmacokinetic profile)을 확인하여 그 결과를 표 7에 기재하였다. 표 7에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1과 실시예 4에서 유사한 약동학적 파라미터를 보임을 확인할 수 있었다.
Figure pat00011

Claims (11)

  1. 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 코팅기제를 함유하는 코팅부; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 함유하는 혼합부가 동일한 층에 포함되고, 상기 코팅기제로 폴리비닐피롤리돈이 사용되고 상기 안정화제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘이 사용되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코팅부의 총 중량 대비 폴리비닐피롤리돈의 중량은 1-3 중량% 인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 복합제제의 총 중량 대비 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 중량은 15 - 30 중량%인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈 : 텔미사르탄 : 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 : 암로디핀의 중량비는 2:12-20:4-8:1인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 텔미사르탄은 pH 6.8의 용출 시험액 900ml에서 회전속도 50rpm으로 용출하는 조건에서 45분 이내에 80% 이상, 120분 이내에 95% 이상이 방출되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 암로디핀은 pH 6.8의 용출 시험액 900ml에서 회전속도 50rpm으로 용출하는 조건에서 45분 이내에 80% 이상, 120분 이내에 90% 이상이 방출되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 복합제제는 가속조건(40℃/75% RH) 하에서 2일 이상 보관 안정성이 유지되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염은 암로디핀 베실레이트인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 알칼리화제는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  10. 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 코팅기제를 함유하는 코팅부를 제조하는 단계; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 함유하는 혼합부를 제조하는 단계; 및 상기 코팅부와 혼합부를 혼합하는 단계를 포함하며,
    상기 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 동일한 층에 포함되고,
    상기 코팅기제로 폴리비닐피롤리돈이 사용되고 상기 안정화제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘이 사용되는 것을 특징으로 하는,
    텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 복합제제의 제조방법.
  11. 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 용액을 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 함유하는 혼합물에 분무 또는 첨가하여 과립을 제조한 후 제조된 과립을 타정하여 제조되는 복합제제.
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PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20240129

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20241219

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D