KR20170076673A - Kcnq2∼5 채널 활성화제 - Google Patents

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KR20170076673A
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겐타로 야시로
다이스케 와카마츠
데츠지 사이토
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 일반식 (I)(식에서, 각 기의 정의는 명세서에서의 기재와 같다.)으로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Description

KCNQ2∼5 채널 활성화제{KCNQ2-5 CHANNEL ACTIVATOR}
본 발명은, 일반식 (I)
Figure pct00001
(식에서, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정(이하, 본 발명 화합물이라고 약기하는 경우가 있다.)에 관한 것이다.
KCNQ 채널에는, KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 및 KCNQ5의 5 종류의 서브 타입이 인정되고 있다. 이 중, KCNQ1 이외의 KCNQ2~5는, 척수 후근 신경절이나 척수 등의 침해성의 감각 신경계(nociceptive sensory system)에 발현하고 있어, KCNQ2~5 채널의 활성화는, 침해성의 시그널 경로 내의 신경 세포의 과분극(過分極)을 야기한다.
KCNQ2~5 채널 활성화제는 간질, 동통, 편두통 및 불안증을 포함하는 뉴런 흥분성의 이상을 특징으로 하는 다수의 장해의 치료에 유용하다고 보고되어 있고(비특허문헌 1 참조), 실제로 KCNQ2~5 채널 활성화제인 레티가빈은 항간질약으로서 이미 출시되어 있다.
또한, 최근 레티가빈이 방광 장해(과활동 방광 등)의 치료에 유용하다는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 2, 3 참조).
과활동 방광은, 잠재적인 배뇨근 과활동 상태에 기인하고 있다고 생각되므로, 그 치료에는 주로 방광 수축 억제 작용을 갖는 무스카린 수용체 길항약이 널리 이용되어 왔다. 그러나, 무스카린 수용체는, 방광 이외에 타액선, 장관 및 모양체근 등에도 존재하고, 기능적 역할도 동반하고 있기 때문에, 구내 건조, 변비 및 무시(霧視) 등의 부작용을 동반하는 경우가 있다는 것, 무스카린 수용체 길항약의 방광 수축 억제 작용에 의한 배뇨 곤란, 잔뇨량의 증가 및 뇨폐(尿閉) 등의 부작용도 우려되어, 반드시 만족한 치료 효과를 올리고 있다고는 단언할 수 없다. 또한, 무스카린 수용체 길항약의 문제점을 극복하는 약제로서, 선택적 β3 아드레날린 수용체 작동약이 2011년에 일본에서 출시되었다. 선택적 β3 아드레날린 수용체 작동약은, 방광 이완 작용에 의해 축뇨(蓄尿) 기능을 항진시키는 한편, 배뇨 기능에 영향을 미치게 하기 어렵다는 것이 시사되어, 수축 자극에 의하지 않는 방광 이완 작용을 발휘함으로써, 폭넓은 환자층에서의 효과가 기대되고 있다. 한편, 증량에 따라 QT 연장 리스크가 증가하거나 심장의 β 수용체에 작용함으로써 심박수 증가 작용을 보이므로, 이들이 용량의 제한 인자가 되고 있다.
이상에 의해, 본 영역에서는, 수축 자극에 의하지 않는 방광 이완 작용을 가지고, 부작용 우려가 없는 약제가 요구되고 있으며, KCNQ2~5 채널 활성화제는 그 미충족 의료 수요에 부응하는 약제로서 기대된다.
지금까지, 단환 아미드 골격을 갖는 KCNQ 활성화제로서는, 예컨대 일반식 (a)
Figure pct00002
(식에서, Za가 O 또는 S이고; qa가 0 또는 1이고; Ra1 및 Ra2가 각각 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6-알킬(알케닐/알키닐) 등으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고; Ra3이 C1-8-알킬(알케닐/알키닐), C3-8-시클로알킬(시클로알케닐), C3-8-시클로알킬(시클로알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 아릴-C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 아릴-C3-8-시클로알킬(시클로알케닐) 등으로 이루어지는 군에서 선택되고; Ra4가 할로겐, 시아노, C1-6-알킬(알케닐/알키닐), C3-8-시클로알킬(시클로알케닐), C3-8-시클로알킬(시클로알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐) 등으로 이루어지는 군에서 선택된다(기의 정의는 일부 발췌했다.).)로 표시되는 화합물(특허문헌 1 참조)이 알려져 있다.
그러나, 본 발명 화합물은 특허문헌 1의 일반식 (a)에는 포함되지 않으며, 특허문헌 1에는, 특허문헌 1에 기재한 화합물로부터 본 발명 화합물에 이르는 수법에 관한 기재도 시사도 없다.
또한, 특허문헌 2에는 이하의 화합물
Figure pct00003
(N-에틸-N'-[2-브로모-4-(헥사플루오로-2-히드록시-2-프로필)페닐]요소)가 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 2는 항승압 활성을 갖는 화합물에 관한 출원이며, KCNQ 활성에 관해서는 기재도 시사도 없다.
특허문헌 1: 국제공개 제2006/029623호 특허문헌 2 : 일본 특허공개 소51-82239호 공보
비특허문헌 1: 커런트 토픽스 인 메디시널 케미스트리(Current Topics in Medicinal Chemistry), 6권, 999~1023 페이지, 2006년 비특허문헌 2: 더 저널 오브 우롤로지(The Journal of Urology), 172권, 2054~2058 페이지, 2004년 비특허문헌 3: 유로피언 저널 오브 파머콜로지(European Journal of Pharmacology), 638권, 121~127 페이지, 2010년
본 발명의 과제는, KCNQ2~5 채널에 대하여 강한 개구 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 본 발명 화합물이 KCNQ2~5 채널에 대하여 강한 개구 작용을 갖는 화합물임을 알아냈다. 또한, 본 발명자들은, 본 발명 화합물이 용해성, 안정성 및/또는 안전성이 우수하다는 것을 알아내어 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은,
(1) 일반식 (I)
Figure pct00004
(식에서, X1은 (1) 질소 원자 또는 (2) C-R6이고, X2는 (1) 질소 원자 또는 (2) C-R7이고, R11은 (1) OR1 또는 (2) NH2이고, R1은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1~4 알킬기이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기이며, 단 R2 및 R3 양쪽이 동시에 수소 원자인 경우는 없고; R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐, (3) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 또는 (4) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기이며, 단 R4 및 R5 양쪽이 동시에 수소 원자인 경우는 없고; Y는 (1) -NH-, (2) -O- 또는 (3) 결합수이고; R8은 (1) 수소 원자 또는 (2) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기이고; R9는 (1) 고리 A, (2) C1~6 알킬기, (3) C2~6 알케닐기, (4) C2~6 알키닐기, (5) -C1~4 알킬렌기-고리 A, (6) -C2~4 알케닐렌기-고리 A, (7) -C2~4 알키닐렌기-고리 A, (8) -고리 B-고리 C, (9) -고리 B-C1~4 알킬렌기-고리 C, (10) -고리 B-C2~4 알케닐렌기-고리 C, (11) -고리 B-C2~4 알키닐렌기-고리 C 또는 (12) -고리 B-O-고리 C이고, 여기서 각 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기는 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋고; 고리 A는 (1) C3~8의 시클로알칸, (2) 3~8원의 헤테로시클로알칸, (3) C3~12의 단환 또는 2환식 불포화 탄소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 3~12원의 단환 또는 2환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 (1) C3~8의 시클로알칸, (2) 3~8원의 헤테로시클로알칸, (3) C3~7의 단환식 불포화 탄소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~7원의 단환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 여기서, 고리 A, 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋고, R10이 복수 존재하는 경우는 복수의 R10은 동일하더라도 다르더라도 좋고; R10은 (1) 할로겐, (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~6 알킬기, (5) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~6 알콕시기 또는 (6) C1~4 알킬기 또는 C2~5 아실기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기이다.)로 표시되는 화합물(단, N-에틸-N'-[2-브로모-4-(헥사플루오로-2-히드록시-2-프로필)페닐]요소는 제외한다.), 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(2) Y가 -NH- 또는 결합수인 상기 (1)에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(3) X1이 C-R6이고, X2가 C-R7인 상기 (1) 또는 상기 (2)에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(4) 일반식 (II)
Figure pct00005
(식에서, 기호는 상기 (1)과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는, 상기 (1)~(3) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(5) R1이 수소 원자인 상기 (1)~(4) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(6) R2 및 R3의 한쪽이 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이고, 다른 쪽이 수소 원자 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기인 상기 (1)~(5) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(7) R6이 수소 원자 또는 할로겐이고, R7이 수소 원자인 상기 (1)~(6) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(8) 일반식 (II-1)
Figure pct00006
(식에서, R6은 수소 원자 또는 할로겐이고, 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는, 상기 (1)~(7) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(9) 일반식 (II-2)
Figure pct00007
(식에서, R6은 수소 원자 또는 할로겐이고, 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는, 상기 (1)~(7) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(10) R4 및 R5가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸기인 상기 (1)~(9) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(11) R8이 수소 원자 또는 메틸기인 상기 (1)~(10) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(12) 화합물이, (1) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아,
(2) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아,
(3) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아,
(4) 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아,
(5) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
(6) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아,
(7) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아,
(8) 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아,
(9) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
(10) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
(11) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아,
(12) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아,
(13) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아,
(14) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
(15) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아,
(16) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아,
(17) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아, 또는
(18) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아인 상기 (1)에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(13) 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물,
(14) KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 (13)에 기재한 의약 조성물,
(15) KCNQ2~5 채널 관련 질환이 배뇨 장해인 상기 (14)에 기재한 의약 조성물,
(16) 배뇨 장해가 과활동 방광인 상기 (15)에 기재한 의약 조성물,
(17) 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법,
(18) KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(19) KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정의 용도,
(21) 일반식 (I-1)
Figure pct00008
(식에서, R1은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1~4 알킬기이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기이며, 단 R2 및 R3 양쪽이 동시에 수소 원자인 경우는 없고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐, (3) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 또는 (4) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기이며, 단 R4 및 R5 양쪽이 동시에 수소 원자인 경우는 없고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고; Y는 (1) -NH-, (2) -CH2-, (3) -O- 또는 (4) 결합수이고; R8은 (1) 수소 원자 또는 (2) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기이고; R9는 (1) 고리 A, (2) C1~6 알킬기, (3) C2~6 알케닐기, (4) C2~6 알키닐기, (5) -C1~4 알킬렌기-고리 A, (6) -C2~4 알케닐렌기-고리 A, (7) -C2~4 알키닐렌기-고리 A, (8) -고리 B-고리 C, (9) -고리 B-C1~4 알킬렌기-고리 C, (10) -고리 B-C2~4 알케닐렌기-고리 C 또는 (11) -고리 B-C2~4 알키닐렌기-고리 C이고, 여기서 각 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기는 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있더라도 좋고; 고리 A는, (1) C3~8의 시클로알칸, (2) 3~8원의 헤테로시클로알칸, (3) C5~12의 단환 또는 2환식 불포화 탄소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~12원의 단환 또는 2환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 (1) C3~8의 시클로알칸, (2) 3~8원의 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 여기서, 고리 A, 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 1개에서 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋고, R10이 복수 존재하는 경우는 복수의 R10은 동일하더라도 다르더라도 좋고; R10은 (1) 할로겐, (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~6 알킬기 또는 (5) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~6 알콕시기이다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(22) Y가 -NH-, -CH2- 또는 결합수인 상기 (21)에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(23) 일반식 (II)
Figure pct00009
(식에서, 기호는 상기 (21)과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는, 상기 (21) 또는 상기 (22)에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(24) R1이 수소 원자인 상기 (21)~(23) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(25) R2 및 R3의 한쪽이 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이고, 다른 쪽이 수소 원자 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기인 상기 (21)~(24) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(26) R7이 수소 원자인 상기 (21)~(25) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(27) 일반식 (II-1)
Figure pct00010
(식에서, 기호는 상기 (21)과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는, 상기 (21)~(26) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(28) 일반식 (II-2)
Figure pct00011
(식에서, 기호는 상기 (21)과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는, 상기 (21)~(26) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(29) R4 및 R5가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸기인 상기 (21)~(28) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정,
(30) R8이 수소 원자 또는 메틸기인 상기 (21)~(29) 중 어느 하나에 기재한 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정 등에 관한 것이다.
본 발명 화합물은 KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, C1~4 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1~4 알킬기를 의미한다. C1~4 알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2~4 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2~4 알킬기를 의미한다. C2~4 알킬기로서, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1~6 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1~6 알킬기를 의미한다. C1~6 알킬기의 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2~5 아실기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2~5 아실기를 의미한다. C2~5 아실기의 예로서, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2~6 알케닐기란, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2~6 알케닐기를 의미한다. C2~6 알케닐기의 예로서, 에테닐, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일, 3-부텐-1-일, 3-부텐-2-일, 2-부텐-1-일, 2-부텐-2-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 1,3-부타디엔-1-일, 1,3-부타디엔-2-일 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2~6 알키닐기란, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2~6 알키닐기를 의미한다. C2~6 알키닐기의 예로서, 에티닐, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 3-부틴-2-일, 2-부틴-1-일 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1~4 알킬렌기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1~4 알킬렌기를 의미한다. C1~4 알킬렌기의 예로서, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2~4 알케닐렌기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2~4 알케닐렌기를 의미한다. C2~4 알케닐렌기의 예로서, 에테닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2~4 알키닐렌기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2~4 알키닐렌기를 의미한다. C2~4 알키닐렌기의 예로서, 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 2-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1~4 알콕시기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1~4 알콕시기를 의미한다. C1~4 알콕시기의 예로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1~6 알콕시기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1~6 알콕시기를 의미한다. C1~6 알콕시기의 예로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 의미한다.
본 발명에 있어서, C3~8의 시클로알칸이란, C3~8의 포화 탄화수소환이고, 스피로 결합이나 가교를 갖고 있어도 좋다. C3~8의 시클로알칸의 예로서, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 퍼히드로펜탈렌, 쿠반 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C3~8의 단환식 시클로알칸의 구체예로서는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C3~6의 단환식 시클로알칸의 구체예로서는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 3~8원의 헤테로시클로알칸이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~8원의 포화 복소환이며, 스피로 결합이나 가교를 갖고 있어도 좋다. 3~8원의 헤테로시클로알칸의 구체예로서는, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 옥사비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[3.1.1]헵탄, 아자비시클로[2.2.2]옥탄, 퍼히드로아제핀, 퍼히드로옥세핀, 퍼히드로티에핀, 아자비시클로[3.2.1]옥탄, 옥사비시클로[3.2.1]옥탄, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디옥솔란, 디티오란, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 테트라히드로옥사진, 테트라히드로티아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥산, 디티안, 디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 퍼히드로디아제핀, 퍼히드로옥사제핀, 퍼히드로티아제핀, 트리아졸리딘, 테트라히드로푸라잔, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 테트라히드로옥사디아진, 테트라히드로티아디아진, 퍼히드로옥사디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 헤테로 원자로서 산소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸의 구체예로서는, 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 퍼히드로옥세핀 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 헤테로 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸의 구체예로서는, 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 테트라히드로피란, 퍼히드로아제핀, 퍼히드로옥세핀 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 헤테로 원자로서 질소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸의 구체예로서는, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 퍼히드로아제핀 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C3~12의 단환 또는 2환식 불포화 탄소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환"의 구체예로서는, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔, 펜탈렌, 인덴, 인단, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아줄렌, 나프탈렌, 헵탈렌 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C5~12의 단환 또는 2환식 불포화 탄소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환"의 구체예로서는, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔, 펜탈렌, 인덴, 인단, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아줄렌, 나프탈렌, 헵탈렌 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C3~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환"의 구체예로서는, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환"의 구체예로서는, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C5~6의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환"의 구체예로서는, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C8~10의 2환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환"의 구체예로서는, 펜탈렌, 인덴, 인단, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아줄렌, 나프탈렌 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 3~12원의 단환 또는 2환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환"의 구체예로서는, 아지린, 옥실렌, 티이렌, 아제트, 피롤린, 이미다졸린, 트리아졸린, 테트라졸린, 피라졸린, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 디히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 디히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 디히드로티오피란, 디히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 디히드로티아진, 디히드로티아디아진, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 옥세핀, 티에핀, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아제핀, 티아디아제핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 디옥사인단, 벤조디티올란, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퓨린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 디티아나프탈렌, 퀴놀리진, 크로멘, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티안, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~12원의 단환 또는 2환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환"의 구체예로서는, 피롤린, 이미다졸린, 트리아졸린, 테트라졸린, 피라졸린, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 디히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 디히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 디히드로티오피란, 디히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 디히드로티아진, 디히드로티아디아진, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 옥세핀, 티에핀, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아제핀, 티아디아제핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 디옥사인단, 벤조디티올란, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퓨린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 디티아나프탈렌, 퀴놀리진, 크로멘, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티안, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~7원의 단환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환"의 구체예로서는, 아지린, 옥실렌, 티이렌, 아제트, 피롤린, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 피란, 티오피란, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피란, 디히드로티오피란, 피리딘, 아제핀, 옥세핀, 티에핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 이미다졸린, 피라졸린, 디히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사진, 티아진, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 디히드로옥사진, 디히드로티아진, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 디아제핀, 옥사제핀, 티아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 트리아졸린, 디히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 옥사디아진, 티아디아진, 디히드로옥사디아진, 디히드로티아디아진, 옥사디아제핀, 티아디아제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환"의 구체예로서는, 피롤린, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 피란, 티오피란, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피란, 디히드로티오피란, 피리딘, 아제핀, 옥세핀, 티에핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 이미다졸린, 피라졸린, 디히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사진, 티아진, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 디히드로옥사진, 디히드로티아진, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 디아제핀, 옥사제핀, 티아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 트리아졸린, 디히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 옥사디아진, 티아디아진, 디히드로옥사디아진, 디히드로티아디아진, 옥사디아제핀, 티아디아제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환"의 구체예로서는, 피롤린, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 이미다졸린, 피라졸린, 디히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 트리아졸린, 디히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 피란, 티오피란, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피란, 디히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 디히드로옥사진, 디히드로티아진, 옥사디아진, 티아디아진, 디히드로옥사디아진, 디히드로티아디아진, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 복소환"의 구체예로서는, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "적어도 질소 원자를 하나 포함하는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 함질소 복소환"의 구체예로서는, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아졸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는, 9~10원의 2환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환"의 구체예로서는, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 디옥사인단, 벤조디티올란, 퀴놀리진, 크로멘, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 크로만, 디티아나프탈렌, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 벤조디옥산, 벤조디티안, 피라지노모르폴린, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "벤젠에 5원 또는 6원의 복소환이 축합된, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 9~10원의 2환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환"의 구체예로서는, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 크로멘, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 크로만, 디히드로인다졸, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 디옥사인단, 벤조디티올란, 디티아나프탈렌, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 벤조디옥산, 벤조디티안 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환기의 수를 명기하지 않은 경우, 치환기가 존재하는 경우의 치환기의 수는 하나 이상을 의도하고 있다.
본 발명에 있어서, 각 치환기는, 일반식의 정의에 있어서 존재마다 독립적으로 정의된다. 예컨대 「고리 A」 상 또는 「고리 B」 및/또는 「고리 C」 상에 치환기 R10이 각각 하나보다 많이 존재하는 경우, 각 치환기는 각 존재에 있어서 독립적으로 선택되며, 각 치환기는 상호 동일하더라도 다르더라도 좋다.
본 발명에 있어서, KCNQ2~5 채널이란, KCNQ2~KCNQ5의 서브 타입 중, 각각의 서브 타입이 4개 모여 호모 4량체 또는 헤테로 4량체를 형성한 KCNQ 채널을 의미한다. 예컨대, 호모 4량체인 KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ5나, 헤테로 4량체인 KCNQ2/3, KCNQ3/4, KCNQ3/5 채널 등이다. 바람직하게는 KCNQ2/3, KCNQ4 및/또는 KCNQ5 채널이다.
본 발명에 있어서, KCNQ2~5 채널 활성화제란, KCNQ2~5 채널(바람직하게는 KCNQ2/3, KCNQ4 및/또는 KCNQ5 채널)에 대하여 개구 작용을 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명에 있어서, KCNQ 채널 활성화 작용과 KCNQ 채널 개구 작용은 동의이다.
본 발명에 있어서, X1로서 바람직하게는 C-R6이다.
본 발명에 있어서, X2로서 바람직하게는 C-R7이다.
본 발명에 있어서, R11로서 바람직하게 OR1이다. 또한, OH, NH2도 바람직하다.
본 발명에 있어서, Y로서 바람직하게는 -NH- 또는 결합수이고, 보다 바람직하게는 -NH-이다.
본 발명에 있어서, R1로서 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, R2로서 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~2 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서, R3으로서 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~2 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서 R2와 R3의 조합으로서 바람직하게는 R2와 R3의 적어도 한쪽이 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이고, 다른 쪽이 수소 원자 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이고, 보다 바람직하게는 R2와 R3의 적어도 한쪽이 트리플루오로메틸기이고, 다른 쪽이 수소 원자 또는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, R4로서 바람직하게는 수소 원자, 할로겐, C1~4 알킬기 또는 C1~4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 또는 C1~4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 또는 메틸기이고, 특히 바람직하게는 할로겐이다.
본 발명에 있어서, R5로서 바람직하게는 수소 원자, 할로겐, C1~4 알킬기 또는 C1~4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 또는 C1~4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 또는 메틸기이고, 특히 바람직하게는 할로겐이다.
본 발명에 있어서, R6으로서 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, R7로서 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, R6과 R7의 적어도 한쪽이 수소 원자인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 양쪽이 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, R8로서 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, R9로서 바람직하게는 (1) 고리 A, (2) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C2~4 알킬기, (3) -고리 B-고리 C, (4) -고리 B-메틸렌-고리 C 또는 (5) -고리 B-O-고리 C이고, 여기서 각 고리는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋다. R9로서 보다 바람직하게는 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋은 고리 A이고, 더욱 바람직하게는 (1) 할로겐, (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 및 (3) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는(바람직하게는 할로겐 및 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는) 1개부터 3개(바람직하게는 1개)의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 복소환이고, 특히 바람직하게는 할로겐 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기(바람직하게는 할로겐 또는 트리플루오로메틸기)로 1 치환된, 적어도 질소 원자를 하나 포함하는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 함질소 복소환이다.
본 발명에 있어서, 고리 A로서 바람직하게는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, (4) C8~10의 2환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, (5) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환 또는 (6) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 9~10원의 2환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고(여기서 각 고리는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋다), 보다 바람직하게는 (1) C3~6의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자를 하나 포함하는 5~6원의 단환식 헤테로시클로알칸(테트라히드로푸란, 테트라히드로피란), (3) C5~6의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환 또는 (5) 벤젠에 5원 또는 6원의 복소환이 축합된, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 9~10원의 2환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고(여기서 각 고리는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋다), 더욱 바람직하게는 (1) 할로겐, (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 및 (3) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는(바람직하게는 할로겐 및 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는) 1개부터 3개(바람직하게는 1개)의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 복소환이고, 특히 바람직하게는, 할로겐 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기(바람직하게는 할로겐 또는 트리플루오로메틸기)로 1 치환된, 적어도 질소 원자를 하나 포함하는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 함질소 복소환이다.
본 발명에 있어서, 고리 B로서 바람직하게는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고(여기서 각 고리는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋다), 보다 바람직하게는 (1) 할로겐, (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 및 (3) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는(바람직하게는 할로겐 및 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는) 1개부터 3개(바람직하게는 1개)의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 복소환이고, 더욱 바람직하게는, 할로겐 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기(바람직하게는 할로겐 또는 트리플루오로메틸기)로 1 치환되어 있어도 좋은, 적어도 질소 원자를 하나 포함하는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 함질소 복소환이고, 특히 바람직하게는, 식 중에 기재한 치환기 이상으로 치환기를 갖지 않는, 적어도 질소 원자를 하나 포함하는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 함질소 복소환이다.
본 발명에 있어서, 고리 C로서 바람직하게는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고(여기서 각 고리는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋다), 보다 바람직하게는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 질소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸 또는 (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환이고(여기서 각 고리는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋다), 더욱 바람직하게는 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋은 C3~8의 단환식 시클로알칸 또는 1개부터 3개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋은 벤젠이고, 특히 바람직하게는 C3~8의 단환식 시클로알칸 또는 벤젠이다.
본 발명에 있어서, R10으로서 바람직하게는 (1) 할로겐, (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 또는 (5) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 (1) 할로겐, (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 또는 (3) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 (1) 할로겐 또는 (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기이고, 특히 바람직하게는 할로겐 또는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에서는, 앞서 열거한 바람직한 기의 조합을 포함하는 일반식 (I)의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바람직한 화합물로서 일반식 (I-1)
Figure pct00012
(식에서, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 화합물로서 일반식 (II)
Figure pct00013
(식에서, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 바람직한 화합물로서 일반식 (III)
Figure pct00014
(식에서, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)으로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정을 들 수 있다.
상기한 바람직한 기의 정의(단독 또는 임의의 조합)는 일반식 (I-1), 일반식 (II) 또는 일반식 (III)에도 적용된다.
본 발명에서는, 앞서 열거한 바람직한 기의 조합을 포함하는 일반식 (I-1), 일반식 (II) 또는 일반식 (III)의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 보다 바람직한 화합물로서, 일반식 (II-1)
Figure pct00015
(식에서, R6은 수소 원자 또는 할로겐이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 보다 바람직한 화합물로서, 일반식 (II-2)
Figure pct00016
(식에서, R6은 수소 원자 또는 할로겐이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정을 들 수 있다.
상기한 바람직한 기의 정의(단독 또는 임의의 조합)는 일반식 (II-1) 또는 일반식 (II-2)에도 적용된다.
본 발명에서는, 앞서 열거한 바람직한 기의 조합을 포함하는 일반식 (II-1) 또는 일반식 (II-2)의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 보다 바람직한 화합물로서, 일반식 (II-1-1)
Figure pct00017
(식에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐, (3) C1~4 알킬기 또는 (4) C1~4 알콕시기이며(R4 및 R5로서 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 또는 C1~4 알킬기이고), 단 R4 및 R5의 양쪽이 동시에 수소 원자인 경우는 없고; R6은 수소 원자 또는 할로겐이고; R8은 (1) 수소 원자 또는 (2) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기이고(바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고); R9는 (1) 고리 A, (2) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C2~4 알킬기, (3) -고리 B-고리 C, (4) -고리 B-메틸렌-고리 C 또는 (5) -고리 B-O-고리 C이고(R9로서 바람직하게는, 고리 A이고); 고리 A는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, (4) C8~10의 2환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, (5) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환 또는 (6) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 9~10원의 2환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 고리 B는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 고리 C는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 여기서, 고리 A, 고리 B 또는 고리 C는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋고, R10이 복수 존재하는 경우는 복수의 R10은 동일하더라도 다르더라도 좋고; R10은 (1) 할로겐, (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 또는 (5) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기이다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 보다 바람직한 화합물로서, 일반식 (II-2-1)
Figure pct00018
(식에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐, (3) C1~4 알킬기 또는 (4) C1~4 알콕시기이고(R4 및 R5로서 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 또는 C1~4 알킬기이고), 단 R4 및 R5의 양쪽이 동시에 수소 원자인 경우는 없고; R6은 수소 원자 또는 할로겐이고; R8은 (1) 수소 원자 또는 (2) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기이고(바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고); R9는 (1) 고리 A, (2) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C2~4 알킬기, (3) -고리 B-고리 C, (4) -고리 B-메틸렌-고리 C 또는 (5) -고리 B-O-고리 C이고(R9로서 바람직하게는, 고리 A이고); 고리 A는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, (4) C8~10의 2환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, (5) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환 또는 (6) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 9~10원의 2환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 고리 B는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 고리 C는 (1) C3~8의 단환식 시클로알칸, (2) 헤테로 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 하나 포함하는 3~7원의 단환식 헤테로시클로알칸, (3) C5~7의 단환식 불포화 탄소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~7원의 단환식 불포화 복소환 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 여기서, 고리 A, 고리 B 또는 고리 C는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋고, R10이 복수 존재하는 경우는 복수의 R10은 동일하더라도 다르더라도 좋고; R10은 (1) 할로겐, (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 또는 (5) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기이다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 특히 바람직한 화합물은, 일반식 (II-1-2)
Figure pct00019
(식에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸기이고(R4 및 R5로서 바람직하게는 각각 독립적으로 할로겐이고); R6은 수소 원자 또는 할로겐이고(바람직하게는 수소 원자이고); R8은 수소 원자 또는 메틸기이고(바람직하게는 수소 원자이고); R9는 (1) 할로겐, (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 및 (3) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는(바람직하게는 할로겐 및 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는) 1개부터 3개(바람직하게는 1개)의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 복소환인(R9로서 바람직하게는 할로겐 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기(바람직하게는 할로겐 또는 트리플루오로메틸기)로 1 치환된, 적어도 질소 원자를 하나 포함하는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 함질소 복소환이다.).)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정이다.
본 발명에 있어서, 특히 바람직한 화합물은, 일반식 (II-2-2)
Figure pct00020
(식에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸기이고(R4 및 R5로서 바람직하게는 각각 독립적으로 할로겐이고); R6은 수소 원자 또는 할로겐이고(바람직하게는 수소 원자이고); R8은 수소 원자 또는 메틸기이고(바람직하게는 수소 원자이고); R9는 (1) 할로겐, (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 및 (3) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는(바람직하게는 할로겐 및 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기로 이루어지는 군에서 각각 선택되는) 1개부터 3개(바람직하게는 1개)의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋은, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 복소환인(R9로서 바람직하게는 할로겐 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기(바람직하게는 할로겐 또는 트리플루오로메틸기)로 1 치환된, 적어도 질소 원자를 하나 포함하는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 단환식 불포화 함질소 복소환이다.).)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 화합물은,
(1) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아,
(2) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아,
(3) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아,
(4) 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아,
(5) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
(6) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아,
(7) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아,
(8) 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아,
(9) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
(10) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
(11) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아,
(12) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아,
(13) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아,
(14) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
(15) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아,
(16) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아,
(17) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아,
(18) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아, 또는 그 입체 이성체, 혹은 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정이다.
본 발명 화합물로서 바람직하게는, KCNQ2/3에 대한 개구 작용이, EC50치(또는 ECrtg50(후술하는 (1) 생물학적 실시예 1 참조))로 100 μM 이하, 보다 바람직하게는 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는 1 μM 이하, 특히 바람직하게는 0.1 μM 이하인 화합물이다. 더욱 바람직하게는, KCNQ2/3, KCNQ4, KCNQ5 채널 전부에 대하여 개구 작용(어느 채널에 대하여도 EC50치(또는 ECrtg50)로 100 μM 이하, 보다 바람직하게는 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는 1 μM 이하)을 갖는 화합물이다. EC50치(또는 ECrtg50)를 결정하기 위한 방법은 당업자에게는 공지이지만(예컨대, 뉴로파마콜로지(Neuropharmacology), 40권, 2001년, 888~898 페이지, 유로피언 저널 오브 파마콜로지(European Journal of Pharmacology), 437권, 2002년, 129~137 페이지 참조), 바람직하게는 형광 측정법에 의해서, 보다 바람직하게는 후술하는 (1) 생물학적 실시예 1의 부분과 같이 결정된다.
본 발명 화합물로서 바람직하게는 용해성이 우수한 화합물이다. 본 발명에 있어서, 용해성은, 예컨대 디메틸설폭시드(DMSO) 석출법에 의한, 일본약국방 용출 시험 제2액(pH=6.8)에 대한 용해도로 평가할 수 있다(후술하는 (3) 용해성 시험 참조). 바람직하게는, 용해도가 20 μM 이상, 보다 바람직하게는 40 μM 이상, 더욱 바람직하게는 60 μM 이상, 특히 바람직하게는 80 μM 이상인 화합물이다.
본 발명 화합물로서 바람직하게는 대사 안정성이 우수한 화합물이다. 대사 안정성은, 일반적인 측정 방법, 예컨대, 인간 또는 다른 동물종의 간 마이크로솜(바람직하게는 인간)을 이용하여 확인할 수 있다. 인간 간 마이크로솜 내에서의 화합물의 안정성은, 예컨대, 시판되는 인간 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응(예컨대, 5분~30분)시켜, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출함으로써 평가할 수 있다(후술하는 (4) 인간 간 마이크로솜 내에서의 안정성 평가 참조).
본 발명 화합물로서 바람직하게는 안전성이 우수한 화합물이다. 예컨대, 본 발명 화합물은 hERG(human ether-a-go-go related gene) 채널에 대한 작용이 인정되지 않거나 또는 hERG 채널 저해 작용이 약한 화합물이다. hERG 채널 저해 작용(hERG 시험)은, 공지된 방법, 예컨대, hERG 발현 세포에 있어서의, 루비듐 이온(Rb+)의 유출을 측정하는 루비듐법, 패치 클램프법에 의해 HERG 전류를 측정하는 패치 클램프 시험 등으로 평가할 수 있다(후술하는 (5) hERG IKr 전류에 대한 작용의 평가 참조).
본 발명에서는, 특별히 지시하지 않는 한 입체 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 기하 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재에 의한 광학 이성체(R, S체, α, β 배치, 에난시오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들의 임의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에서는, 호변 이성체에 의한 이성체도 전부 포함한다.
본 발명에서는, 특별히 지시하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이,
Figure pct00021
는 지면의 저쪽(즉 α 배치)에 결합하고 있음을 나타내고,
Figure pct00022
는 지면의 앞쪽(즉 β 배치)에 결합하고 있음을 나타내고,
Figure pct00023
는 α배치, β 배치 또는 이들의 임의 비율의 혼합물임을 나타낸다.
또한, 본 발명에 있어서의 광학 활성 화합물은, 100% 순수한 것뿐만 아니라, 50% 미만의 그 밖의 에난시오머 또는 다이아스테레오머가 포함되어 있어도 좋다. 라세미 혼합물의 구체예로서, 실시예 22 (1): 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아와 실시예 25 (4): 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아의 혼합물인, 실시예 5: 1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명 화합물에 관한 언급은 전부 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 염, 용매화물, 혹은 그 공결정, 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염의 용매화물, 혹은 그 공결정을 포함한다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은 공지된 방법으로 상당하는 염으로 변환된다. 염으로서는 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 또한, 염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 산부가물염(무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말론산염, 호박산염, 푸마르산염, 말산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등) 등)을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 그 염은, 용매화하지 않은 형태로 존재하여도 좋고, 물, 에탄올 등의 약학적으로 허용할 수 있는 용매와 용매화한 형태로 존재하여도 좋다. 용매화물로서 바람직하게는 수화물이다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 그 염은 공지된 방법으로 용매화물로 변환할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 적절한 공결정 형성제와 공결정을 형성할 수 있다. 공결정으로서는, 약학적으로 허용되는 공결정 형성제와 형성되는, 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 공결정은, 전형적으로, 2종 이상의 다른 분자가 이온 결합과는 다른 분자간 상호 작용으로 형성되는 결정으로서 정의된다. 또한, 공결정은 중성 분자와 염의 복합체라도 좋다. 공결정은, 공지된 방법, 예컨대, 융해 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 조제할 수 있다. 적당한 공결정 형성제로서는, WO2006/007448에 기재된 것을 포함한다.
본 발명 화합물은 프로드러그로서 투여할 수 있다. 예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변환된다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 본 발명 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물의 어느 것이라도 좋다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 히로카와쇼텐 1990 연간 「의약품의 개발」 제7권 「분자 설계」 163~198 페이지에 기재되어 있는 것과 같은, 생리적 조건으로 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변화되는 것이라도 좋다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은 또한, 적어도 하나의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만, 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자에 의해서 치환되어 있는, 동위체를 전부 포함한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 포함되는 적당한 동위체로서는, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I 등을 포함한다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법, 실시예에 기재한 방법, 또는 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 제2판(Richard C. Larock 저, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법 등을 적절하게 개량하여 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다. 또, 이하 각 제조 방법에 있어서, 각 원료 화합물은 염으로서 이용하여도 좋다. 이러한 염으로서는, 상술한 일반식 (I)의 약학적으로 허용되는 염으로서 기재된 것 등이 이용된다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, R11이 OR1인 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물은, 일반식 (SM1)
Figure pct00024
(식에서, T는 R1 또는 수산기의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)로 표시되는 화합물을 출발 물질로 하여, 하기의 반응 공정식 1 또는 2에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
T에 있어서의 수산기의 보호기로서, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
또한, 이 밖에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 「Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 것이 이용된다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, Y가 -NH- 또는 -O-인 화합물, 즉, 일반식 (1-a)
Figure pct00025
(식에서, Y1은 -NH- 또는 -O-를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물은, 반응 공정식 1
Figure pct00026
(식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)에 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
반응 공정식 1 중, 반응 1로 나타내어지는, 우레아화 혹은 우레탄화 반응은, 예컨대, 일반식 (SM1)로 표시되는 화합물을 유기 용매(테트라히드로푸란, N-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등) 중, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 존재 하에, 트리포스겐과 실온~40℃에서 반응시켜, 대응하는 이소시아네이트를 생성시킨 후, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하 또는 비존재 하에, 일반식 (1-b)로 표시되는 화합물과 유기 용매(테트라히드로푸란, N-메틸-2-피롤리디논, 디클로로메탄 등) 중, 실온~60℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또는, 일반식 (SM1)로 표시되는 화합물로부터 생성시킨 이소시아네이트와 일반식 (1-b)로 표시되는 화합물을 반응시키는 순서가 반대라도 좋다. 또한, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드) 중, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(CDI) 존재 하, 염기(트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등) 존재 하 또는 비존재 하에, 약 0~80℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 이들 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
여기서, 반응 공정식 1 중, 반응 2로 나타내어지는 수산기의 탈보호는 필요에 따라서 행해지며, 일반식 (1-a)로 표시되는 화합물에 있어서, T가 R1일 때, 탈보호 반응을 통하지 않고서 일반식 (1-a)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
수산기의 보호기의 탈보호 반응은 공지이며, 이하의 방법으로 행할 수 있다. 예컨대,
(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응,
(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응,
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응,
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 약 0~40℃의 온도에서 행해진다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 약 0~100℃의 온도에서 행해진다.
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하에, 약 0~200℃의 온도에서 행해진다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여, 약 0~40℃의 온도에서 행해진다.
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대, 산성 용매(아세트산, pH 4.2~7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하에, 필요하면 초음파를 걸면서 약 0~40℃의 온도에서 행해진다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하에, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)을 이용하여, 약 0~40℃의 온도에서 행해진다.
또한, 상기한 것 이외에도, 예컨대 「Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene 저, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법에 의해서, 탈보호 반응을 행할 수 있다.
당업자에게는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들의 탈보호 반응을 구별하여 사용함으로써 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, Y가 결합수인 화합물, 즉, 일반식 (2-a)
Figure pct00027
(식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물은, 반응 공정식 2
Figure pct00028
(식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)에 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 일반식 (SM1)로 표시되는 화합물과 일반식 (2-b)로 표시되는 화합물을 반응 3: 아미드화 반응에 부치고, 또한 필요에 따라서 반응 4: 보호기의 탈보호 반응에 부침으로써 제조할 수 있다.
아미드화 반응은 공지이며, 예컨대,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법,
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법,
(3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 산할라이드화제(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃~환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 아민과 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0~40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 얻어진 산할라이드를 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여, 아민과 0~40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, 0~40℃에서 반응시켜, 얻어진 혼합 산무수물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 0~40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산과 아민을, 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘등)의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) 등)을 이용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt) 존재 하 또는 비존재 하에, 0~40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은, 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
여기서, 수산기의 탈보호는 필요에 따라서 행해지며, 일반식 (2-a)로 표시되는 화합물에 있어서, T가 R1일 때, 탈보호 반응을 통하지 않고서 일반식 (2-a)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
수산기의 탈보호 반응은, 상기 반응 공정식 1에 기재한 수산기의 탈보호 반응과 같은 식으로 행할 수 있다.
일반식 (SM1)로 표시되는 화합물은, 일반식 (3-a)
Figure pct00029
(식에서, W는 할로겐(Cl, Br, I) 또는 Tf(트리플루오로메탄술포닐)O기, Ts(톨루엔술포닐)O기를 나타내고, R41 및 R51은 각각 R4 및 R5와 동일한 의미를 나타내고(단, R41 및 R51은 양쪽이 동시에 수소 원자라도 좋다.), 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.), 일반식 (3-b)
Figure pct00030
(식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.), 또는 일반식 (3-g)
Figure pct00031
(식에서, X는 할로겐(Cl, Br, I)을 나타내고, R100 및 R110은 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 아미노기의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 출발 물질로 하여, 반응 공정식 3
Figure pct00032
(식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)에 표시되는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
일반식 (3-a)로 표시되는 화합물 중의 W가 TfO기, TsO기인 경우, 이들은 수산기로부터 공지된 방법, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 제2판(Richard C. Larock 저, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법 등으로 제조할 수 있다. 또는 실시예 37에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
R100 및 R110에 있어서의 아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐(Boc)기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기(Fmoc), 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
또한, 이 밖에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 「Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 것이 이용된다.
반응 공정식 3 중, 반응 5, 반응 6으로 나타내어지는 구핵 반응은, 일반식 (3-a) 혹은 일반식 (3-b)로 표시되는 화합물을 유기 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중, R3에 대응하는 유기 금속 시약, 예컨대, 알킬(R3)마그네슘브로미드, 알킬(R3)리튬 등을, 염화세륨 존재 하 또는 비존재 하에, -78℃~실온에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중, 루퍼트 시약(트리플루오로메틸트리메틸실란)을, 테트라부틸암모늄플루오리드 존재 하에, -78℃~실온에서 반응시킴으로써도 행해진다.
반응 공정식 3 중, 반응 5 및 반응 6으로 나타내어지는 환원 반응은, 일반식 (3-a)(식에서, R2는 수소 이외의 것을 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 유기 용매 중(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 헥산 등) 중, 환원제(수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 등)을 -78~80℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 3 중, 반응 7로 나타내어지는 아미노화 반응은, 유기 용매(아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 시클로헥산, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에탄올, 이소프로판올, 폴리에틸렌글리콜, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합물 등) 중, 염기(디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디부틸아민, 트리부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 피리딘, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 불화칼륨 등) 및 촉매(팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PdCl2(PPh3)2), 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2), 이염화팔라듐(PdCl2), 팔라듐흑, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(PdCl2(dppf)2), 이염화디알릴팔라듐(PdCl2(allyl)2), 요오드화페닐비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PhPdI(PPh3)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(DBA)3), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(Pd(tBu3P)2) 등)의 존재 하, 배위자(예컨대, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등) 존재 하, 일반식 (3-c)로 표시되는 화합물과 일반식 (3-d)로 표시되는 화합물을, 실온~120℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 3 중, 반응 8로 나타내어지는 할로겐화아릴의 할로겐/금속 교환 반응, 이어지는 구핵 반응은, 일반식 (3-g)로 표시되는 화합물을 유기 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중, 유기 금속 시약(n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 이소프로필마그네슘브로미드, 이소프로필마그네슘클로리드)을, -78~60℃의 온도에서 반응시킨 후, 일반식 (3-h)로 표시되는 화합물과, 유기 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중, -78~60℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 3 중, 반응 9, 반응 12, 반응 14로 나타내어지는 수산기의 보호 반응은 필요에 따라서 행해지며, 보호 반응으로서는, 예컨대, 일반식 (3-e), 일반식 (3-f), 일반식 (3-k)로 표시되는 화합물과 유기 용매(테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등) 중, 염기(이미다졸, 트리에틸아민 등) 존재 하에, 실릴화제(클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, 클로로tert-부틸디메틸실란, 클로로tert-부틸디페닐실란 등)과, 0℃~실온에서 반응시킴으로써 행해진다.
또한, 이 밖에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 「Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 것이 이용된다.
반응 공정식 3 중, 반응 10, 반응 13으로 나타내어지는 니트로기의 환원 반응은, 일반식 (3-e) 혹은 일반식 (3-i)로 표시되는 화합물을, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하에, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하에, 약 0~200℃의 온도에서 행해진다. 또는, 물에 혼화하는 용매(에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란 등) 중, 산(염산, 브롬화수소산, 염화암모늄, 아세트산, 포름산암모늄 등)의 존재 하 또는 비존재 하에, 금속 시약(아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철, 사마륨, 인듐, 수소화붕소나트륨-염화니켈 등)을 이용하여, 0~150℃의 온도에서 행해진다.
반응 공정식 3 중, 반응 11, 반응 15로 나타내어지는 아미노기의 탈보호 반응은 이하의 방법으로 행할 수 있다.
아미노기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있으며, 예컨대,
(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응,
(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응,
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응,
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 탈보호 반응은 상기한 수산기의 탈보호와 같은 식으로 행할 수 있다.
또한, 이 밖에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 「Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 것이 이용된다.
여기서, 일반식 (3-n)으로 표시되는 화합물에 있어서, R41, R51 중 어느 한쪽이 수소 원자인 경우는 필요에 따라서, 혹은 R41, R51의 양쪽이 동시에 수소 원자인 경우에, 일반식 (3-n)으로 표시되는 화합물은, 반응 16으로 나타내어지는 할로겐화 반응에 부쳐진다.
반응 공정식 3 중, 반응 16으로 나타내어지는 할로겐화 반응은, 일반식 (3-n)으로 표시되는 화합물을, 유기 용매(아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 할로겐화 시약(N-클로로숙신이미드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드 등)과, 0~80℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, R11이 NH2이고, Y가 -NH- 또는 -O-인 화합물, 즉 일반식 (4-a)로 표시되는 화합물(식에서, Y1은 -NH -또는 -O-을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)은, 일반식 (SM2)로 표시되는 화합물을 이용하여, 반응 공정식 4(식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)에 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
반응 공정식 4 중, 반응 17로 나타내어지는 우레아화 혹은 우레탄화는 상기 반응 공정식 1에 기재한 반응 1의 방법과 같은 식으로 행할 수 있다.
반응 공정식 4 중, 반응 18로 나타내어지는 아지드기의 환원 반응은, 유기 용매(테트라히드로푸란, 디메틸에틸에테르 등)와 물의 혼합 용매 중, 트리페닐포스핀을 실온에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기 용매(테트라히드로푸란 등) 중, 수소화알루미늄리튬을 0℃~가열 환류 하에서 반응시킴으로써도 행해진다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, R11이 NH2이고, Y가 결합수인 화합물, 즉 일반식 (5-a)로 표시되는 화합물(식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)은, 일반식 (SM2)로 표시되는 화합물을 이용하여, 반응 공정 5(식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)에 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00036
Figure pct00037
반응 공정식 5 중, 반응 19로 나타내어지는 아미드화 반응은, 상기 반응 공정식 2에 기재한 반응 3의 방법과 같은 식으로 행할 수 있다.
반응 공정식 5 중, 반응 20으로 나타내어지는 환원 반응은, 상기 반응 공정식 4에 기재한 반응 18의 방법과 같은 식으로 행할 수 있다.
일반식 (SM2)로 표시되는 화합물은, 일반식 (SM1)을 출발 물질로 하여, 반응 공정식 6(식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)에 표시되는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00038
반응 공정식 6 중, 반응 21로 나타내어지는 수산기의 탈보호 반응은, 상기 반응 공정식 1에 기재한 수산기의 탈보호 반응과 같은 식으로 행할 수 있다.
반응 공정식 6 중, 반응 22로 나타내어지는 수산기의 아지드기로의 변환 반응은, 일반식 (6-a)로 표시되는 화합물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄 등) 중, 트리플루오로아세트산 존재 하에, 아지드화나트륨 또는 아지드화칼륨을 실온에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기 용매(톨루엔, 테트라히드로푸란 등) 중, 디페닐포스포르아지다이트와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀을 0℃~실온에서 반응시킴으로써도 행해진다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 광학 활성체는, 통상의 방법(예컨대, 키랄 컬럼을 이용한 광학 분할법 등)에 부침으로써 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (3-c), 일반식 (3-e), 일반식 (3-f), 일반식 (3-i), 일반식 (3-k), 일반식 (3-m), 일반식 (3-n), 일반식 (SM1), 일반식 (4-b), 일반식 (5-b), 일반식 (6-a), 일반식 (SM2)로 표시되는 화합물을 미리 통상의 방법(예컨대, 키랄 컬럼을 이용한 광학 분할법 등) 혹은, 본 명세서의 실시예에 기재된 방법에 의해 광학 분할을 하여 분리한 광학 이성체를 이용하여, 상기한 반응 공정식으로 표시되는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 출발 물질 또는 시약으로서 이용되는 일반식 (1-b), (2-b), (3-a), (3-b), (3-d), (3-g) 및 (3-h)으로 표시되는 화합물은, 그 자체 공지이거나, 본 명세서에 기재된 실시예 혹은 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서의 각 반응에 있어서, 가열을 동반하는 반응은, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 사욕(砂浴) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서의 각 반응에 있어서, 적절하게 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하여도 좋다.
본 명세서의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은, KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명 화합물은, KCNQ2~5 채널 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 질환으로서는, 예컨대, 간질, 동통성 장해(예컨대, 신경인성동통, 편두통), 당뇨병성 말초신경 장해, 불안 장해, 기분 적응 장해, 통합 실조증, 약물 의존, 주의 적응 장해, 수면 장해, 뇌졸중, 이명, 기억 장해(예컨대, 알츠하이머병, 인지증), 근위축성측색경화증, 운동 장해(예컨대, 파킨슨병, 디스토니아에 관련된 운동 장해), 배뇨 장해(예컨대, 과활동 방광, 빈뇨, 야간빈뇨, 요의절박감, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 전립선비대증), 난청, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 해소, 폐고혈압증, 시각 기관의 신경 변성 질환(예컨대, 녹내장, 진행성당뇨병망막증, 가령에 따른 황반증, 망막색소변성증), 진성당뇨병 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 바람직하게는 배뇨 장해의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명 화합물은, 보다 바람직하게는 과활동 방광의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
과활동 방광은, 요의절박감을 필수로 하며, 통상은 빈뇨와 야간빈뇨를 동반하고, 절박성 요실금을 동반하는 경우도 있는 증상 증후군이다.
본 발명 화합물을 배뇨 장해의 예방 및/또는 치료에 사용하는 경우, 현기증, 졸음과 같은 중추성 부작용을 피하기 위해서, 본 발명 화합물의 뇌이행성은 낮은 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명 화합물로서 바람직하게는 뇌이행성이 저감된 화합물이다. 뇌이행성은, 예컨대, 포유동물(예컨대, 래트, 마우스)에 피험 물질을 경구 또는 정맥내 투여하고, 투여 후(예컨대, 투여 후 1시간)의 혈장 중 농도 및/또는 뇌 내 함량을 측정하여, 뇌 내 함량이나 산출된 뇌이행율(뇌 내 함량/혈장 중 농도)로 평가할 수 있다.
본 발명 화합물은,
1) 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 동태·흡수 개선, 투여량의 저감 및/또는
3) 부작용의 경감을 위해서, 다른 약물과 조합하여 병용약으로서 투여하여도 좋다.
본 발명 화합물과 1종 이상의 다른 약물의 병용약은, 하나의 제제 중에 전체 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 따로따로의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 따로따로의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약물을 후에 투여하여도 좋고, 다른 약물을 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 후에 투여하여도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하더라도 다르더라도 좋다.
상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.
본 발명 화합물의 과활동 방광에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, (1) 무스카린성 수용체 길항제(예컨대, 톨테로딘, 옥시부티닌, 히요스시아민, 프로판텔린, 프로피베린, 트로스피움, 솔리페나신, 다리페나신, 이미다페나신, 페소테로딘, 테미베린, 플라복세이트, 타라페나신(tarafenacin), 아파시페나신(afacifenacin), THVD-101, THVD-201) 등), (2) β3 아드레날린 수용체 작동약(미라베그론, KRP-114V, 솔라베그론(Solabegron), TRK-380 등), (3) NK-1 또는 -2 길항제(예컨대, 아프레피턴트, 시졸리르틴 등), (4) 유전자 재조합 보툴리누스 독소(센레보타아제(senrebotase) 등), (5) 오피오이드 μ 수용체 작동약(TRK-130 등), (6) α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항제(덱스메카밀라민(dexmecamylamine) 등), (7) C 선유 저해제(베시피르딘(Besipirdine) 등), (8) TRPV1 길항제(XEN-D0501 등), (9) EP1 길항제(KEA-0447 등), (10) 중추신경약(REC-1819 등) (11) α1 아드레날린 수용체 길항제(예컨대, 타무술로신, 실로도신, 나프토피딜, 우라피딜 등), (12) 5α 환원 효소 저해제(두타스테리드, 피나스테리드 등), (13) 포스포디에스테라아제 5 저해제(실데나필, 타달라필, 발데나필), (14) 바소프레신 V2 수용체 작동약(데스모프레신) 등을 들 수 있다.
상기 다른 약물의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 다른 약제의 배합비는, 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 본 발명 화합물 1 질량부에 대하여, 다른 약제를 0.01 내지 100 질량부 이용하면 된다. 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여하여도 좋다. 또한, 상기 다른 약물에는, 현재까지 발견된 것뿐만 아니라 앞으로 발견되는 것도 포함된다.
본 발명 화합물 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적당한 의약 조성물로서 제제화한 다음에, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
본 발명 화합물은, 약학적 유효량으로 포유동물(바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 환자)에게 투여한다.
본 발명 화합물의 투여량은 연령, 체중, 증상, 요구되는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 의존하기 때문에 필연적으로 변동이 생긴다. 일반적으로, 환자 한 사람 당, 한 번에 0.1 mg에서 1000 mg의 범위에서 하루 한 번부터 여러 번 경구 투여되거나, 또는 환자 한 사람 당, 한 번에, 0.01 mg에서 100 mg의 범위에서 하루 한 번부터 여러 번 비경구 투여되거나, 또는 하루 1시간부터 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.
물론 상기한 것과 같이, 투여량은, 다양한 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제 혹은 내복용 액제, 경구 투여에 있어서의 서방성 제제, 방출 제어 제제, 또는 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 흡입제 혹은 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는, 예컨대, 정제, 환제, 캡슐제, 산제 및 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 하드 캡슐 및 소프트 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로이거나 또는 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상의 방법에 따라서 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복하고 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하고 있어도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액(混液) 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 추가로, 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제 또는 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
또한, 경구 투여에 있어서의 서방성 제제도 또한 유효하다. 이들 서방성 제제에 이용하는 겔 형성 물질이란, 용매를 포함하여 팽윤되고, 그 콜로이드 입자가 서로 이어져, 2차원의 메쉬 구조를 취하여, 유동성을 잃은 젤리와 같은 물체를 형성할 수 있는 물질이다. 제제 상에서는, 주로 결합제, 증점제 및 서방성 기제로서 사용된다. 예컨대, 아라비아 고무, 한천, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 구아검, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대, 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 추가로, 이 주사제는, 안정제, 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제 또는 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균조작법에 의해서 제조된다. 또한, 무균의 고형제(예컨대, 동결건조품을 제조하여, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해된다.)로 하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 외용제의 제형에는, 예컨대, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 에어졸제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첨부제, 리니멘트제 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제된다.
분무제, 흡입제 및 스프레이제는, 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대, 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대, 미국 특허 제2868691호 및 동 제3095355호에 자세히 기재되어 있다.
비경구 투여를 위한 흡입제로서는, 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되고, 이 흡입용 액제는 용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태라도 좋다.
이들 흡입제는 공지된 방법에 준하여 제조된다.
예컨대, 흡입용 액제인 경우에는, 방부제(예컨대, 염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(예컨대, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제(예컨대, 염화나트륨, 농글리세린 등), 증점제(예컨대, 카르복시비닐 폴리머 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 분말제인 경우에는, 활택제(예컨대, 스테아린산 및 그 염 등), 결합제(예컨대, 전분, 덱스트린 등), 부형제(예컨대, 젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(예컨대, 염화벤잘코늄, 파라벤 등) 또는 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 액제를 투여할 때는, 통상 분무기(예컨대, 아토마이저, 네뷸라이저 등)가 사용되고, 흡입용 분말제를 투여할 때는 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.
연고제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 혼화 또는 용융시켜 조제된다. 연고 기제는, 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 또는 고급 지방산에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 아디프산에스테르, 미리스틴산에스테르, 팔미틴산에스테르, 스테아린산에스테르, 올레인산에스테르 등), 왁스류(예컨대, 밀납, 경랍, 세레신 등), 계면활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(예컨대, 세탄올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참깨유, 테레핀유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수촉진제 또는 발진방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 추가로, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
겔제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 조제된다. 겔 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 저급 알코올(예컨대, 에탄올, 이소프로필알코올 등), 겔화제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등), 중화제(예컨대, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등), 계면활성제(예컨대, 모노스테아린산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수촉진제 및 발진방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 추가로, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
크림제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융 또는 유화시켜 제조된다. 크림 기제는, 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고급 지방산에스테르, 저급 알코올, 탄화수소류, 다가 알코올(예컨대, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급 알코올(예컨대, 2-헥실데칸올, 세탄올 등), 유화제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산에스테르류 등), 물, 흡수촉진제 및 발진방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 추가로, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
습포제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜, 반죽물로 하고 지지체 상에 전연(展延) 도포하여 제조된다. 습포 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 증점제(예컨대, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(예컨대, 요소, 글리세린, 프로필렌글리콜 등), 충전제(예컨대, 카올린, 산화아연, 탈크, 칼슘, 마그네슘 등), 물, 용해보조제, 점착부여제 및 발진방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 추가로, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
첨부제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜, 지지체 상에 전연 도포하여 제조된다. 첨부제용 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고분자 기제, 유지, 고급 지방산, 점착부여제 및 발진방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 추가로, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
리니멘트제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성물을 물, 알코올(예컨대, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등), 고급 지방산, 글리세린, 비누, 유화제 및 현탁화제 등에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상으로 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 추가로, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위해서 그 밖의 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상의 방법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서, 명시적으로 인용되는 모든 특허문헌 및 비특허문헌 혹은 참고문헌의 내용은, 전부 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.
[ 실시예 ]
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 기술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 부위 및 TLC에 기재되어 있는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에는, 후지실리시아카가쿠사 제조 크로마토렉스(등록상표), 야마젠하이플래시컬럼(상품명) 등을 사용하고, 정제 장치로서는, 예컨대, 야마젠사 제조 중압 분취 크로마토그래프 W-prep 2XY(상품명)을 사용했다.
NMR 데이터는 특별히 기재하지 않는 한, 1H-NMR의 데이터이다.
NMR의 부위에 기재되어 있는 괄호 안은 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
본 명세서에서 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록상표)를 이용하거나 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
본 발명에 있어서, 액체 크로마토그래피(LC) 분석의 유지 시간은 하기 기기 및 조건에 의해 측정했다.
분석 장치: ACQUITY UPLC I-Class 시스템(Waters사 제조)
검출기: UV(PDA), ELSD, MS
조건 1
컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 Column(Waters사 제조, 1.7 ㎛, 2.1 mm×30 mm)
이동상: A액: 0.1% 포름산 수용액, B액: 0.1% 포름산아세토니트릴 용액
구배(gradient): 0분(A액/B액=95/5), 0.1분(A액/B액=95/5), 1.2분(A액/B액=5/95), 1.4분(A액/B액=5/95), 1.5분(A액/B액=95/5)
유속: 1 mL/min, 검출법: 254 nm, 컬럼 온도: 30℃, 주입량: 2 μL
조건 2
컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 Column(Waters사 제조, 1.7 ㎛, 2.1 mm×30 mm)
이동상: A액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, B액: 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액
구배: 0분(A액/B액=95/5), 0.1분(A액/B액=95/5), 1.2분(A액/B액=5/95), 1.4분(A액/B액=5/95), 1.5분(A액/B액=95/5)
유속: 1 mL/min, 검출법: 254 nm, 컬럼 온도: 30℃, 주입량: 2 μL
조건 3
컬럼: YMC Triart C18(YMC사 제조, 1.9 ㎛, 2.1 mm×30 mm)
이동상: A액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, B액: 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액
구배: 0분(A액/B액=95/5), 0.1분(A액/B액=95/5), 1.2분(A액/B액=5/95), 1.4분(A액/B액=5/95), 1.5분(A액/B액=95/5)
유속: 1 mL/min, 검출법: 254 nm, 컬럼 온도: 30℃, 주입량: 2 μL
실시예 1
1,1,1-트리플루오로-2-(4-니트로페닐)-2-프로판올
1-(4-니트로페닐)에탄온(1.65 g)(CAS 등록번호: 100-19-6)과 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(4.26 g)의 테트라히드로푸란(16 mL) 용액에, 빙냉 하에, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 1 mL)를 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(16 mL)에 용해하여, 빙냉 하에, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 12 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 빙냉 하에, 10분간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=85:15→80:20)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.28 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.83-1.84, 7.78-7.81, 8.23-8.28.
실시예 2
2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 1에서 제조한 화합물(2.28 g)을 에탄올(50 mL)과 물(10 mL)에 현탁시키고, 분말 아연(3.17 g)과 아세트산(2.82 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 가하여, 셀라이트(상품명)로 여과 후, 여과액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20→20:80)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.20 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.72-1.73, 2.32, 6.65-6.70, 7.33-7.35.
실시예 3
2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 2에서 제조한 화합물(1.20 g)의 N,N-디메틸포름아미드(12 mL) 용액에 N-클로로숙신이미드(1.56 g)를 가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20→40:60)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(867 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.72(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.72-1.73, 2.40, 7.39.
실시예 4
2,6-디클로로-4-{1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 3에서 제조한 화합물(860 mg)의 테트라히드로푸란(17 mL) 용액에 이미다졸(1.07 g)과 클로로트리메틸실란(2 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→60:40)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.05 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.15, 1.74-1.75, 4.51, 7.33.
실시예 5
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00039
실시예 4에서 제조한 화합물(475 mg)의 테트라히드로푸란(9.5 mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(261 μL)과 트리포스겐(447 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(1.4 mL)에 용해하고, 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염(583 mg)(CAS 등록번호: 164341-39-3)과 트리에틸아민(401 μL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 메탄올(10 mL)과 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켜, 트리플루오로아세트산(4 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40→30:70)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(447 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.47, 6.93, 7.14, 7.58, 7.64, 8.24, 8.43, 8.89.
실시예 5 (1)~(35)
1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 상당하는 아민을 이용하고, 실시예 5와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5(1)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-(4-플루오로벤질)우레아
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.26, 6.89, 6.92, 7.10-7.19, 7.28-7.37, 7.63, 8.15.
실시예 5(2)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(5-플루오로-2-피리디닐)메틸]우레아
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.37, 6.93, 7.05, 7.41, 7.64, 7.74, 8.36, 8.50.
실시예 5(3)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[6-(1-피페리디닐)-2-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.89(아세트산에틸);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.50-1.65, 1.69, 3.49-3.52, 4.19, 6.55, 6.65, 6.81, 6.93, 7.46, 7.64, 8.31.
실시예 5(4)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-(3,3-디메틸-2-부타닐)우레아
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.87, 0.95, 1.69, 3.44-3.54, 6.24, 6.91, 7.61, 7.83.
실시예 5(5)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]우레아
TLC: Rf 0.19(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.91-1.05, 1.11, 1.50-1.54, 1.69, 1.75-1.87, 2.98-2.96, 3.46-3.54, 3.58-3.63, 6.43, 6.92, 7.62, 7.94.
실시예 5(6)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸]우레아
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.43-1.66, 1.69, 1.76-2.15, 3.10, 4.70, 6.50, 6.92, 7.62, 8.16.
실시예 5(7)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(3-메틸-2-피리디닐)메틸]우레아
TLC: Rf 0.15(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 2.28, 4.40, 6.92, 7.10, 7.25, 7.61, 7.63, 8.39, 8.53.
실시예 5(8)
1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]우레아
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.34, 6.82, 6.93-6.94, 7.01, 7.64, 8.21.
실시예 5(9)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.60, 6.93, 7.11, 7.57, 7.63, 8.19, 8.51, 8.86.
실시예 5(10)
1-(시클로헥실메틸)-3-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]우레아
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.80-1.78, 2.91, 6.38, 6.91, 7.61, 7.90.
실시예 5(11)
1-[(5-브로모-2-피리디닐)메틸]-3-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]우레아
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.34, 6.93, 7.05, 7.34, 7.64, 8.06, 8.37, 8.63.
실시예 5(12)
1-[(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸]-3-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]우레아
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.31, 5.23, 6.87, 6.92, 6.96, 7.16-7.19, 7.28-7.37, 7.62, 8.24.
실시예 5(13)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]우레아
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄: 메탄올=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.39, 6.29, 6.81-6.90, 6.93, 7.19-7.23, 7.28-7.33, 7.64, 8.19, 11.02.
실시예 5(14)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(2R)-테트라히드로-2-푸라닐메틸]우레아
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.47-1.62, 1.69, 1.72-1.95, 3.01-3.12, 3.13-3.28, 3.59-3.66, 3.75-3.86, 6.45, 6.92, 7.62, 8.08.
실시예 5(15)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(2S)-테트라히드로-2-푸라닐메틸]우레아
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.47-1.62, 1.69, 1.72-1.95, 3.01-3.12, 3.13-3.28, 3.59-3.66, 3.75-3.86, 6.45, 6.92, 7.62, 8.08.
실시예 5(16)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]우레아
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.37, 6.85, 6.93, 7.03, 7.43-7.58, 7.65, 7.82, 8.30.
실시예 5(17)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}우레아
TLC: Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.33, 6.44, 6.94, 6.97, 7.16, 7.64, 8.25.
실시예 5(18)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}우레아
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.54, 6.94, 7.14, 7.63, 8.43.
실시예 5(19)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 2.26-2.44, 3.27-3.29, 6.55, 6.93, 7.63, 8.22.
실시예 5(20)
1-[(1R)-1-시클로프로필에틸]-3-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]우레아
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.15-0.41, 0.82-0.89, 1.12, 1.69, 3.18-3.25, 6.30, 6.91, 7.61, 7.85.
실시예 5(21)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(2R)-3-메틸-2-부타닐]우레아
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.84-0.88, 1.01, 1.61-1.70, 3.46-3.53, 6.24, 6.91, 7.61, 7.82.
실시예 5(22)
1-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-3-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]우레아
TLC: Rf 0.17(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.82-0.87, 1.01-1.08, 1.69, 2.05-2.14, 4.47, 6.93, 7.10, 7.63, 8.46.
실시예 5(23)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}우레아
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.42, 6.94, 7.08, 7.18, 7.64, 8.41.
실시예 5(24)
1-[(5-클로로-2-피리미디닐)메틸]-3-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]우레아
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.49, 6.92, 7.01, 7.62, 8.42, 8.92.
실시예 5(25)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피라지닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.55, 6.94, 7.21, 7.64, 8.51, 8.78, 9.13.
실시예 5(26)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.48, 6.94, 7.05, 7.14, 7.54, 7.64, 8.31.
실시예 5(27)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[3-(2-메틸-2-프로파닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아
TLC: Rf 0.41(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.29, 1.69, 4.52, 6.93, 7.13, 7.63, 8.47.
실시예 5(28)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(2-메틸-2-프로파닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}우레아
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.37, 1.69, 4.37, 6.92, 6.99, 7.63, 8.29.
실시예 5(29)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 2: 0.96;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.68, 4.36, 6.91, 7.00, 7.49-7.51, 7.63, 7.68-7.71, 8.24.
실시예 5(30)
1-(시클로프로필메틸)-3-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]우레아
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.16-0.21, 0.38-0.44, 0.89-0.97, 1.70, 2.97, 6.45, 6.93, 7.63, 7.99.
실시예 5(31)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]우레아
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.24-1.34, 1.51-1.62, 1.70, 1.86-1.99, 3.08-3.29, 6.63, 6.94, 7.64, 8.13.
실시예 5(32)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일메틸)우레아
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.35, 6.45, 6.94, 6.99, 7.65, 8.29, 8.83.
실시예 5(33)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-(1,3-티아졸-2-일메틸)우레아
TLC: Rf 0.12(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.71, 4.56, 6.95, 7.27, 7.61, 7.65, 7.72, 8.40.
실시예 5(34)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]우레아
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 2.27-2.65, 3.19, 6.60, 6.93, 7.63, 8.07.
실시예 5(35)
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]우레아
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.72, 4.42, 7.22-7.25, 7.43-7.46, 7.66.
실시예 6
[2-(2-메틸-2-프로파닐)-1,3-옥사졸-5-일]메탄올
[2-(2-메틸-2-프로파닐)-1,3-옥사졸-5-일]메틸아세테이트(52 mg)(Tetrahedron Letters, 2010, vol.51, p.2247-2250)의 메탄올(1.3 mL) 용액에, 빙냉 하에, 탄산칼륨(54 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.39, 1.71, 4.65, 6.88.
실시예 7
2-{[2-(2-메틸-2-프로파닐)-1,3-옥사졸-5-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
아르곤 분위기 하에, 실시예 6에서 제조한 화합물(40 mg)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액에, 트리페닐포스핀(135 mg)과 프탈이미드(75 mg)를 가했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에, 디에틸아조디카르복실레이트(230 μL)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80/20→55/45)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(93 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.34, 4.87, 6.93, 7.73-7.78, 7.86-7.90.
실시예 8
1-[2-(2-메틸-2-프로파닐)-1,3-옥사졸-5-일]메탄아민
아르곤 분위기 하에, 실시예 7에서 제조한 화합물(73 mg)의 에탄올(1.7 mL) 용액에, 히드라진1수화물(129 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸과 에탄올의 혼합 용매를 가하여 여과했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.37, 3.85, 6.74.
실시예 9
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[2-(2-메틸-2-프로파닐)-1,3-옥사졸-5-일]메틸}우레아
Figure pct00040
1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 실시예 8에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 5와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.29, 1.69, 4.28, 6.78, 6.84, 6.93, 7.64, 8.17.
실시예 10
1-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메탄아민
실시예 6에서 제조한 화합물 대신에, (2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메탄올(CAS 등록번호: 131748-97-5)을 이용하고, 실시예 7→실시예 8과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.27, 4.00, 7.91.
실시예 11
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아
Figure pct00041
1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 실시예 10에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 5와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.53, 6.94, 7.19, 7.65, 7.96, 8.40.
실시예 12
1-[5-(2-메틸-2-프로파닐)-1,2-옥사졸-3-일]메탄아민
실시예 6에서 제조한 화합물 대신에, (5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)메탄올(CAS 등록번호: 202817-06-9)을 이용하고, 실시예 7→실시예 8과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.27, 3.63, 6.20.
실시예 13
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(2-메틸-2-프로파닐)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}우레아
Figure pct00042
1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 실시예 12에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 5와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.27, 1.69, 4.26, 6.10, 6.91-6.99, 7.64, 8.27.
실시예 14
2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
아르곤 분위기 하, 감압 하에서 가열 건조한 염화세륨(51 g)을 테트라히드로푸란(316 mL)에 현탁시켜, 실온에서 1시간 교반한 후, -70℃로 냉각했다. 메틸리튬(3.0 M 디에틸에테르 용액, 185 mL)을 적하하여, -70℃에서 30분 교반한 후, 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온(40 g)(CAS 등록번호: 16184-89-7)의 테트라히드로푸란(30 mL) 용액을 가하여, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(500 mL)과 빙수(500 mL)의 혼합액 중에 부은 후, 혼합물의 색이 옅은 황색이 될 때까지 1 N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(51 g).
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.77, 2.42, 7.44-7.47, 7.52-7.55.
실시예 15a 및 15b
(2R)-2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로파닐[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]카르바메이트(15a) 및 (2S)-2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로파닐[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]카르바메이트(15b)
실시예 14에서 제조한 화합물(43 g)의 디클로로메탄(237 mL) 용액에 빙냉 하에서 디메틸아미노피리딘(23.2 g)과 4-니트로페닐클로로포르메이트(35.1 g)를 가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 다시 빙냉하고, (1S)-1-(1-나프틸)에틸아민(33.2 mL)(CAS 등록번호: 10420-89-0)을 가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 tert-부틸메틸에테르(500 mL)를 가하고, 석출물을 여과하여 분별하고, 헥산/아세트산에틸(1/1)로 세정했다. 여과액과 세정액을 합쳐, 약 반의 양까지 감압 농축한 후, 1 N 수산화나트륨 수용액(150 mL×4회), 1 N 염산(200 mL), 물(150 mL), 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→80:20)로 정제함으로써, 표제 화합물의 다이아스테레오머 혼합물을 얻었다(70 g). 다이아스테레오머 혼합물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:tert-부틸메틸에테르=80:20)로 분리 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물 15a(28 g) 및 15b(33 g)을 얻었다.
15a
TLC: Rf 0.39(헥산:디이소프로필에테르=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.63, 2.07, 5.35, 5.50-5.60, 7.32-7.35, 7.42-7.58, 7.78-7.90, 8.02-8.07.
15b
TLC: Rf 0.58(헥산:디이소프로필에테르=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.69, 2.17, 5.25, 5.49-5.58, 7.22-7.25, 7.43-7.58, 7.80-7.95.
실시예 16
(2R)-2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 15a에서 제조한 화합물(44 g)의 1,4-디옥산(475 mL) 용액에 수산화리튬1수화물(40 g)의 물(237 mL) 용액을 가하여, 55℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각한 후, 2 N 염산(520 mL)을 가하여 pH=2로 하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물, 염화암모늄 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→80:20)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(27 g).
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.78, 2.42, 7.43-7.56.
실시예 17
2-메틸-2-프로파닐{4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}카르바메이트
실시예 16에서 제조한 화합물(27 g), tert-부틸카르바메이트(15 g), 아세트산팔라듐(II)(2.2 g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(8.6 g), 탄산세슘(49 g), 1,4-디옥산(200 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(250 mL)과 아세트산에틸(250 mL)을 가하여 셀라이트(상품명)로 여과했다. 여과액에 물(250 mL)을 가하여 2층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 합하여, 염화암모늄 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→50:50)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(26 g).
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52, 1.77, 2.56, 6.57, 7.37-7.40, 7.48-7.51.
실시예 18
(2R)-2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 17에서 제조한 화합물(26 g)의 디클로로메탄(170 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(85 mL)을 가하여 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔을 가하여 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액(300 mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 염화암모늄 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 tert-부틸메틸에테르-헥산(1:1, 30 mL)에 60℃에서 용해시켜, 5℃까지 냉각하고, 석출된 고체를 여과 분별했다. 여과액을 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(9.8 g).
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=3:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.74, 2.38, 3.77, 6.67-6.70, 7.33-7.36.
실시예 19
(2R)-2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올염산염
실시예 18에서 제조한 화합물(9.8 g)의 tert-부틸메틸에테르(96 mL) 용액을 빙수욕으로 냉각한 후, 4 N 염화수소/1,4-디옥산 용액(15 mL)을 가하여 교반했다. 생긴 석출물을 여과하여 취하고, tert-부틸메틸에테르로 세정했다. 얻어진 고체에 아세토니트릴(200 mL)을 가하여, 80℃에서 교반하고, 용해 후, 실온까지 냉각하여 밤새 교반했다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 아세토니트릴, 아세트산에틸로 순차 세정한 후, 건조함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(7.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=3:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.64, 3.57, 6.61, 7.19-7.22, 7.58-7.61.
실시예 20
4-{(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 19에서 제조한 화합물(7.8 g)을 메탄올(10 mL)과 아세트산에틸(50 mL)에 용해하고, 교반하면서 포화 탄산수소나트륨 수용액(150 mL)을 여러 번으로 나눠 가한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라히드로푸란(130 mL) 용액을 가하여, 빙수욕으로 냉각한 후, 이미다졸(11 g)과 클로로트리메틸실란(20 mL)을 가하여, 30℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(300 mL) 중에 부어, 수층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 7 이상으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물과 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(9.4 g).
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.12, 1.77, 3.69, 6.64-6.67, 7.29-7.32.
실시예 21
2,6-디클로로-4-{(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 20에서 제조한 화합물(9.4 g)의 N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 용액에 N-클로로숙신이미드(9.1 g)를 가하여 실온에서 15시간 교반한 후, 40℃에서 추가로 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(300 mL) 중에 부어, 헥산-아세트산에틸(1:1, 100 mL×3회)로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→50:50)로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다(9.0 g).
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.15, 1.75, 4.51, 7.33.
실시예 22
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]우레아
Figure pct00043
실시예 21에서 제조한 화합물(300 mg)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(160 μL)과 트리포스겐(283 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해하고, 1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메탄아민염산염(154 mg)(CAS 등록번호: 1050590-34-5)과 트리에틸아민(290 μL) 가하여, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(4 mL)과 트리플루오로아세트산(1.8 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→70/30→50:50)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(310 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 2.37, 4.26, 6.10, 6.90-6.97, 7.64, 8.24.
실시예 22(1)~(17)
1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메탄아민염산염 대신에, 실시예 10에서 제조한 아민 혹은 상당하는 아민을 이용하고, 실시예 22와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22(1)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00044
TLC: Rf 0.16(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.75, 2.77, 4.65, 5.76, 6.60, 7.49, 7.61, 7.91-7.95, 8.78.
실시예 22(2)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아
Figure pct00045
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.61, 6.92, 7.08, 7.62, 8.46, 9.25.
실시예 22(3)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00046
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.40, 6.93, 7.08, 7.64, 7.87-7.99, 8.35, 8.68.
실시예 22(4)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.42, 6.94, 7.12, 7.64, 8.46, 8.95.
실시예 22(5)
1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아
Figure pct00047
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.36, 6.93, 7.06, 7.39, 7.64, 7.94, 8.37, 8.55.
실시예 22(6)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.25, 4.93-5.02, 6.93-6.98, 7.64, 7.74, 8.11, 8.19.
실시예 22(7)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.38, 6.94, 7.02, 7.50-7.53, 7.65, 7.69-7.72, 8.26.
실시예 22(8)
1-벤질-3-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.90;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.29, 6.89, 6.95, 7.20-7.35, 7.64, 8.14.
실시예 22(9)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-(4-메톡시벤질)우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.90;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 3.72, 4.21, 6.79, 6.87-6.92, 7.20-7.23, 7.63, 8.07.
실시예 22(10)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-(4-메틸벤질)우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.95;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 2.27, 4.24, 6.82, 6.94, 7.14-7.20, 7.64, 8.10.
실시예 22(11)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-[4-(2-메틸-2-프로파닐)벤질]우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 1.05;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.27, 1.70, 4.25, 6.84, 6.92, 7.21-7.24, 7.34-7.36, 7.64, 8.09.
실시예 22(12)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-(4-페녹시벤질)우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 1.03;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.28, 6.87-6.91, 6.96-7.00, 7.09-7.15, 7.31-7.41, 7.64, 8.14.
실시예 22(13)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-[4-(디플루오로메톡시)벤질]우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.94;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.28, 6.88-6.94, 7.13-7.16, 7.20, 7.33-7.36, 7.64, 8.16.
실시예 22(14)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-[4-(4-모르폴리닐)벤질]우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.73;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 3.07-3.11, 3.72-3.75, 4.19, 6.77, 6.92-6.95, 7.17-7.20, 7.64, 8.07.
실시예 22(15)
1-(4-시아노벤질)-3-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.87;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.37, 6.93, 7.02, 7.47-7.50, 7.65, 7.80-7.82, 8.28.
실시예 22(16)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-[4-(4-플루오로페녹시)벤질]우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 1.03;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.27, 6.86-7.05, 7.19-7.23, 7.30-7.33, 7.64, 8.13.
실시예 22(17)
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.71, 4.55, 6.95, 7.20, 7.66, 7.98, 8.41.
실시예 23
1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아
Figure pct00048
실시예 21에서 제조한 화합물(300 mg)의 테트라히드로푸란(6 mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(165 μL)과 트리포스겐(283 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해하고, 1-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민염산염(264 mg)(CAS 등록번호: 944905-93-5)과 N,N-디이소프로필에틸아민(750 μL)을 가했다. 반응 혼합물을 45℃에서 17시간 교반한 후, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 1 mL)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(380 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.68, 4.68, 6.93, 7.24, 7.63, 8.61.
실시예 24
2,6-디클로로-4-{(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 15a에서 제조한 화합물 대신에 실시예 15b에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 16→실시예 17→실시예 18→실시예 19→실시예 20→실시예 21과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.15, 1.75, 4.51, 7.33.
실시예 25
1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]우레아
Figure pct00049
실시예 21에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 24에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 22와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 2.37, 4.25, 6.10, 6.91-7.00, 7.64, 8.24.
실시예 25(1)~(8)
실시예 21에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 24에서 제조한 화합물을 이용하고, 1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메탄아민염산염 대신에, 실시예 10에서 제조한 아민 혹은 상당하는 아민을 이용하고, 실시예 22와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25(1)
1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아
Figure pct00050
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.60, 6.92, 7.08, 7.62, 8.46, 9.25.
실시예 25(2)
1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00051
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.40, 6.93, 7.08, 7.64, 7.89, 7.97, 8.35, 8.67.
실시예 25(3)
1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.41, 6.93, 7.12, 7.65, 8.46, 8.95.
실시예 25(4)
1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.16(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.76, 2.67, 4.65, 5.73, 6.60, 7.49, 7.61, 7.91-7.95, 8.79.
실시예 25(5)
1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아
Figure pct00052
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 4.36, 6.93, 7.06, 7.38, 7.64, 7.94, 8.37, 8.55.
실시예 25(6)
1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.25, 4.93-5.02, 6.93-6.98, 7.64, 7.74, 8.11, 8.19.
실시예 25(7)
1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 4.38, 6.93, 7.02, 7.50-7.53, 7.65, 7.69-7.72, 8.25.
실시예 25(8)
1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.71, 4.55, 6.95, 7.19, 7.66, 7.98, 8.40.
실시예 26
1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아
Figure pct00053
실시예 21에서 제조한 화합물 대신에 실시예 24에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 23과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.68, 4.68, 6.92, 7.24, 7.63, 8.60.
실시예 27a 및 27b
(1R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]카르바메이트(27a) 및 (1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]카르바메이트(27b)
1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올(4.0 g)(CAS 등록번호: 76911-73-4)의 디클로로메탄(80 mL) 용액에, 빙냉 하에, 4-디메틸아미노피리딘(2.3 g)과 4-니트로페닐클로로포르메이트(3.3 mL)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 다시 빙욕으로 냉각하고, (1S)-1-(1-나프틸)에탄아민(4 mL)(CAS 등록번호: 10420-89-0)을 가하여 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과액을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 두 번, 1 N 염산으로 한 번, 포화식염수로 한 번, 순차 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:tert-부틸메틸에테르=90:10)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물 27a(1.91 g) 및 27b(2.44 g)을 얻었다.
27a
TLC: Rf 0.57(헥산: tert-부틸메틸에테르=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.65, 5.30, 5.64, 6.04, 7.34, 7.47-7.57, 7.82, 7.89, 8.07.
27b
TLC: Rf 0.69(헥산: tert-부틸메틸에테르=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.72, 5.29, 5.60, 6.03, 7.28, 7.41-7.51, 7.80, 7.86, 7.94.
실시예 28
(1R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올
실시예 27a에서 제조한 화합물(2.37 g)의 1,4-디옥산(40 mL)과 물(20 mL)의 혼합 용액에, 수산화리튬1수화물(2.20 g)을 가하여, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙욕 하에, 2 N 염산(40 mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.34 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.57, 4.97-5.05, 7.35-7.38, 7.54-7.57.
실시예 29
2-메틸-2-프로파닐{4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}카르바메이트
실시예 28에서 제조한 화합물(1.34 g)의 1,4-디옥산(30 mL) 용액에, tert-부틸카르바메이트(800 mg), 아세트산팔라듐(II)(118 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(456 mg), 탄산세슘(2.57 g)을 가하여 3시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.32 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52, 2.58, 4.98, 6.56, 7.40.
실시예 30
(1R)-1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올
실시예 29에서 제조한 화합물(1.32 g)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에, 빙욕 하에, 트리플루오로아세트산(10 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔(10 mL)을 가하여, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해하고, N-클로로숙신이미드(684 mg)를 가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸과 헥산 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=85:15)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(310 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 4.58, 4.83-4.91, 7.31.
실시예 31
2,6-디클로로-4-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아닐린
실시예 30에서 제조한 화합물(310 mg)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에, 클로로트리메틸실란(583 μL)과 이미다졸(405 mg)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(396 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.75(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.13, 4.56, 4.75, 7.26.
실시예 32
1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00054
실시예 31에서 제조한 화합물(80 mg)의 테트라히드로푸란(4 mL) 용액에, N,N-디이소프로필아민(49 μL)과 트리포스겐(78 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해하고, 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염(76 mg)과 N,N-디이소프로필에틸아민(83 μL)을 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→90/10→50/50)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(67 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 4.58, 5.07, 7.57, 7.64, 8.11, 8.80.
실시예 32(1)~(7)
1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 상당하는 아민을 이용하고, 실시예 32와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32(1)
1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아
Figure pct00055
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.68, 5.27, 7.13, 7.25, 7.57, 8.62.
실시예 32(2)
1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]우레아
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.36, 4.24, 5.27, 6.09, 6.95, 7.17, 7.57, 8.27.
실시예 32(3)
1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아
Figure pct00056
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.41, 5.27, 7.10-7.14, 7.58, 8.47, 8.94.
실시예 32(4)
1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아
Figure pct00057
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 4.72, 5.06, 7.55, 9.08.
실시예 32(5)
1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 4.51, 5.08, 7.57, 7.78, 8.00, 8.69.
실시예 32(6)
1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.24, 4.92-5.01, 5.27, 6.92-6.97, 7.11, 7.58, 7.73, 8.10, 8.19.
실시예 32(7)
1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.38, 5.24-5.33, 7.02, 7.13, 7.50-7.53, 7.59, 7.69-7.72, 8.27.
실시예 33
1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아
Figure pct00058
1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 실시예 10에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 32와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.53, 5.27, 7.12, 7.18, 7.58, 7.95, 8.40.
실시예 34
2,6-디클로로-4-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아닐린
실시예 27a에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 27b에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 28→실시예 29→실시예 30→실시예 31과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.75(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.13, 4.56, 4.75, 7.26.
실시예 35
1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00059
실시예 31에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 34에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 32와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 4.58, 5.08, 7.57, 7.64, 8.11, 8.80.
실시예 35(1)~(7)
실시예 31에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 34에서 제조한 화합물을 이용하고, 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 상당하는 아민을 이용하고, 실시예 32와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35(1)
1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아
Figure pct00060
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.68, 5.28, 7.14, 7.26, 7.58, 8.63.
실시예 35(2)
1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]우레아
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.36, 4.24, 5.27, 6.09, 6.95, 7.17, 7.57, 8.27.
실시예 35(3)
1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아
Figure pct00061
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.41, 5.27, 7.10-7.14, 7.58, 8.47, 8.94.
실시예 35(4)
1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=3:2);
1H-NMR(CD3OD): δ 4.72, 5.07, 7.56, 9.09.
실시예 35(5)
1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 4.51, 5.08, 7.57, 7.79, 8.00, 8.69.
실시예 35(6)
1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.24, 4.92-5.01, 5.27, 6.90-6.97, 7.11, 7.58, 7.73, 8.10, 8.20.
실시예 35(7)
1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.38, 5.24-5.31, 7.02, 7.13, 7.50-7.53, 7.59, 7.69-7.72, 8.27.
실시예 36
1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아
Figure pct00062
1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 실시예 10에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 32와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.53, 5.27, 7.12, 7.18, 7.58, 7.96, 8.39.
실시예 37
4-아세틸-3-플루오로페닐트리플루오로메탄술포네이트
1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)에탄온(2.05 g)(CAS 등록번호: 68301-59-7)을 디클로로메탄(20 mL)에 현탁시키고, 빙냉 하에, 트리에틸아민(2.04 mL)과 트리플루오로메탄술폰산무수물(2.46 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→90/10→70/30)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.90 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.69(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.67, 7.13-7.21, 8.02.
실시예 38
3-플루오로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐트리플루오로메탄술포네이트
실시예 37에서 제조한 화합물(3.90 g)의 테트라히드로푸란(13.6 mL) 용액에(트리플루오로메틸)트리메틸실란(3.88 g)과 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 40 μL)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 교반한 후, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(2.9 g)을 가하여, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉 후, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 7 mL)를 가하여, 실온에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90/10→60/40)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.06 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=6:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.90-1.92, 2.81, 7.07-7.11, 7.15-7.18, 7.82.
실시예 39
2-메틸-2-프로파닐[3-플루오로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]카르바메이트
실시예 38에서 제조한 화합물(1.49 g)의 1,4-디옥산(22.4 mL) 용액에 tert-부틸카르바메이트(735 mg), 아세트산팔라듐(II)(93 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(363 mg), 탄산세슘(2.04 g)을 가한 후, 아르곤 분위기 하에, 110℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과하여 분별하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95/5→75/25)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.12 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52, 1.83, 3.10, 6.57, 6.97-7.00, 7.38-7.47.
실시예 40
2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 39에서 제조한 화합물(1.12 g)의 디클로로메탄(22 mL) 용액에, 빙냉 하에, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 가하여, 실온에서 14시간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80/20→60/40)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(540 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.79, 3.14, 3.86, 6.35-6.41, 6.44-6.48, 7.23-7.29.
실시예 41
2-(4-아미노-3,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 40에서 제조한 화합물(290 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에, N-클로로숙신이미드(347 mg)를 가하여 80℃에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸과 헥산 혼합 용매(1:1)로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90/10)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(219 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.84, 2.82, 4.67, 7.46.
실시예 42
2,6-디클로로-3-플루오로-4-{1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 41에서 제조한 화합물(250 mg)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에, 클로로트리메틸실란(419 μL)과 이미다졸(291 mg)을 가하여 55℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95/5)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(310 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.19, 1.89, 4.63, 7.45.
실시예 43
1-[2,6-디클로로-3-플루오로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00063
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 실시예 42에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 5와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.84, 4.59, 7.64, 7.85, 8.12, 8.81.
실시예 43(1)~(3)
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 실시예 42에서 제조한 화합물을 이용하고, 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 상당하는 아민을 이용하고, 실시예 5와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43(1)
1-[2,6-디클로로-3-플루오로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.83, 4.72, 7.83, 9.10.
실시예 43(2)
1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-[2,6-디클로로-3-플루오로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]우레아
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.84, 4.49, 7.45, 7.82-7.86, 8.49.
실시예 43(3)
1-[2,6-디클로로-3-플루오로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}우레아
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.83, 4.63, 7.84.
실시예 44
4-아세틸-2-플루오로페닐트리플루오로메탄술포네이트
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)에탄온(1.0 g)(CAS 등록번호: 403-14-5)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에, 빙냉 하에, 트리에틸아민(995 μL)과 트리플루오로메탄술폰산무수물(1.2 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90/10)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.63, 7.46, 7.80-7.88.
실시예 45
2-플루오로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐트리플루오로메탄술포네이트
실시예 44에서 제조한 화합물(1.8 g)과 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(2.8 mL)의 테트라히드로푸란(54 mL) 용액에, 빙욕 하에, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 310 μL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉 하에, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 7.5 mL)을 가하여 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90/10)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(855 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.79, 2.52, 7.35-7.45, 7.56.
실시예 46
2-메틸-2-프로파닐[2-플루오로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]카르바메이트
실시예 45에서 제조한 화합물(855 mg)의 1,4-디옥산(12 mL) 용액에, tert-부틸카르바메이트(421 mg), 아세트산팔라듐(II)(54 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(208 mg), 탄산세슘(1.17 g)을 가하여 마이크로파 조사 하(Biotage사 제조, Initiator60), 110℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80/20)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(160 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.85(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53, 1.75, 2.36, 6.74, 7.27-7.39, 8.11.
실시예 47
2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 46에서 제조한 화합물(160 mg)의 디클로로메탄(4 mL) 용액에, 빙욕 하에, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔(2 mL)을 가하여 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70/30)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(53 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.67, 6.95, 7.20, 7.28.
실시예 48
2-클로로-6-플루오로-4-{1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 47에서 제조한 화합물(53 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액에, N-클로로숙신이미드(32 mg)를 가하여, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸과 헥산 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해하고, 클로로트리메틸실란(116 μL)과 이미다졸(80 mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95/5)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(53 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.84(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.15, 1.75, 4.13, 7.13, 7.20.
실시예 49
1-[2-클로로-6-플루오로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00064
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 실시예 48에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 5와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.70, 4.59, 7.38, 7.53, 7.62, 8.12, 8.82.
실시예 50
2-시클로헥실-N-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00065
실시예 4에서 제조한 화합물(50 mg)의 톨루엔(2 mL) 용액에 시클로헥실아세틸클로리드(27 mg)를 가하여, 마이크로파 조사 하(Biotage사 제조, Initiator60), 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 288 μL)를 가하여, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60/40)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(8 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.02-1.40, 1.65-1.91, 2.31, 7.67.
실시예 50(1)~(7)
시클로헥실아세틸클로리드 대신에, 상당하는 산클로리드를 이용하고, 실시예 50과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 50(1)
N-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00066
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 3.68, 6.97, 7.12-7.18, 7.35-7.40, 7.67, 10.11.
실시예 50(2)
N-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-(4-플루오로페닐)프로판아미드
LC 유지 시간(분), LC 조건 1: 0.97;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 2.62-2.67, 2.89-2.94, 6.96, 7.07-7.12, 7.27-7.32, 7.66, 9.87.
실시예 50(3)
N-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
TLC: Rf 0.70(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.71, 3.86, 7.60-7.67.
실시예 50(4)
N-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3,3-디메틸부탄아미드
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.05, 1.70, 2.22, 6.97, 7.67, 9.74.
실시예 50(5)
N-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.68, 2.70, 3.01, 6.94, 7.48, 7.62-7.65, 9.89.
실시예 50(6)
N-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
LC 유지 시간(분), LC 조건 2: 1.03;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69, 2.72, 3.02, 6.94, 7.50-7.65, 9.87.
실시예 50(7)
N-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
LC 유지 시간(분), LC 조건 2: 1.03;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70, 2.67-2.71, 3.06-3.11, 6.95, 7.42, 7.54-7.70, 9.94.
실시예 51
2-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
1-(4-브로모-3-메틸페닐)에탄온(4.0 g)(CAS 등록번호: 37074-40-1)의 테트라히드로푸란(40 mL) 용액에, 빙냉 하에, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(8.3 mL), 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 0.9 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉 하에, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 22.5 mL)를 가한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→85:15)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.3 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.76, 2.43, 2.48, 7.23-7.26, 7.45, 7.54.
실시예 52
2-메틸-2-프로파닐[2-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]카르바메이트
실시예 51에서 제조한 화합물(4.5 g)의 1,4-디옥산(80 mL) 용액에, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(1.4 g), 아세트산팔라듐(II)(360 mg), tert-부틸카르바메이트(2.4 g), 탄산세슘(7.8 g)을 가하여, 1.5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 셀라이트(상품명)로 여과하여 분별한 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→80:20→60:40)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.7 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53, 1.75, 2.28, 2.67, 6.32, 7.36-7.39, 7.85-7.89.
실시예 53
2-(4-아미노-3-메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올
실시예 52에서 제조한 화합물(1.7 g)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에, 빙냉 하에, 트리플루오로아세트산(12 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔을 가하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(743 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.73, 2.18, 2.27, 3.66, 6.67, 7.20-7.26.
실시예 54
2-메틸-4-{1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 53에서 제조한 화합물(743 mg)의 테트라히드로푸란(15 mL) 용액에 이미다졸(1.15 g)과 클로로트리메틸실란(1.93 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(990 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.11, 1.76, 2.17, 3.64, 6.62-6.65, 7.18.
실시예 55
2-클로로-6-메틸-4-{1,1,1-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 54에서 제조한 화합물(960 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 용액에, N-클로로숙신이미드(439 mg)를 가하여, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→98:2)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(619 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.14, 1.75, 2.22, 4.07, 7.11, 7.30.
실시예 56
1-[2-클로로-6-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아
Figure pct00067
실시예 55에서 제조한 화합물(20 mg)의 테트라히드로푸란(0.4 mL) 용액에 트리포스겐(20 mg)과 디이소프로필에틸아민(11 μL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(0.4 mL)에 용해하고, 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염(19 mg), 디이소프로필에틸아민(53 μL)을 가하여, 45℃에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 73 μL)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30→50:50)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.78, 2.43, 2.56, 4.80, 5.57, 6.21, 7.43, 7.57, 8.93.
실시예 56(1)~(3)
1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 상당하는 아민을 이용하고, 실시예 56과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 56(1)
1-[2-클로로-6-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.76, 2.38, 2.59, 4.62, 5.55, 6.20, 7.39, 7.47, 7.55, 7.91, 8.75.
실시예 56(2)
1-[2-클로로-6-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.76, 2.37, 2.53, 4.54, 4.89, 5.97, 7.40, 7.56, 7.66, 7.86-7.88, 8.64.
실시예 56(3)
1-[2-클로로-6-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]우레아
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.76, 2.36, 2.50, 4.52, 5,45, 7.30, 7.38, 7.53, 7.65, 8.45.
실시예 57
2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-4-니트로페닐)에탄올
3-메틸-4-니트로벤즈알데히드(2.5 g)(CAS 등록번호: 18515-67-8)의 테트라히드로푸란(40 mL) 용액에, 빙냉 하에, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(6.7 mL)과 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 0.76 mL)를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 빙냉 하에, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 18 mL)를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→82:18→50:50)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.64, 2.89, 5.06-5.14, 7.46-7.49, 7.99-8.02.
실시예 58
1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올
실시예 57에서 제조한 화합물(1.95 g)의 에탄올(90 mL) 용액에, 5% 팔라듐/탄소(50% 함수품, 325 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트(상품명)로 여과한 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20→67:33→0:100)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.50 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.18, 2.37, 3.72, 4.83-4.92, 6.68, 7.11-7.15.
실시예 59
4-(1-{[디메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴]옥시}-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸아닐린
실시예 58에서 제조한 화합물(1.50 g)의 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 용액에, 이미다졸(2.50 g)과 클로로(디메틸)(2-메틸-2-프로파닐)실란(4.94 g)을 가하여, 실온에서 2.5시간 교반한 후, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→90:10)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(507 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.11, 0.89, 2.17, 3.66, 4.75-4.81, 6.63-6.66, 7.09.
실시예 60
1-[2-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00068
실시예 59에서 제조한 화합물(30 mg)의 테트라히드로푸란(0.6 mL) 용액에, 트리포스겐(31 mg)과 디이소프로필에틸아민(17 μL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(0.6 mL)에 용해하고, 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염(30 mg)과 디이소프로필에틸아민(81 μL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 112 μL)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 940 μL)를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30→50:50→30:70)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(32 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.22, 4.51, 4.95-5.05, 6.66, 7.18, 7.24, 7.30, 7.58, 7.83, 8.02, 8.21, 8.92.
실시예 61
2-클로로-4-(1-{[디메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴]옥시}-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-메틸아닐린
실시예 59에서 제조한 화합물(470 mg)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(290 mg)을 가하여, 실온에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→90:10)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(435 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.12, 0.91, 2.23, 4.11, 4.73-4.80, 7.04, 7.24.
실시예 62
1-[2-클로로-6-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00069
실시예 59에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 61에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 60와 같은 식으로 조작함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.23, 4.47, 5.11-5.20, 6.92, 7.03, 7.30, 7.41, 7.57, 8.13, 8.23, 8.89.
실시예 62(1)~(3)
실시예 59에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 61에서 제조한 화합물을 이용하고, 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염 대신에, 상당하는 아민을 이용하고, 실시예 60과 같은 식으로 조작함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 62(1)
1-[2-클로로-6-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.22, 4.59, 5.10-5.19, 6.90-6.97, 7.29, 7.40, 8.18, 9.24.
실시예 62(2)
1-[2-클로로-6-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.21, 4.40, 5.11-5.20, 6.92, 6.98, 7.30, 7.41, 7.87-7.97, 8.04, 8.67.
실시예 62(3)
1-[2-클로로-6-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]-3-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]우레아
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.22, 4.36, 5.11-5.19, 6.90-6.97, 7.30-7.40, 7.93, 8.07, 8.55.
실시예 63
2-[4-(디벤질아미노)페닐]-4,4,4-트리플루오로-2-부탄올
N,N-디벤질-4-브로모아닐린(300 mg)(CAS 등록번호: 65145-14-4)의 테트라히드로푸란(4 mL) 용액에, -78℃에서 n-부틸리튬(1.64 M 헥산 용액, 0.78 mL)을 적하했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 후, 4,4,4-트리플루오로-2-부탄온(214 mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=85:15)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.67, 2.51-2.67, 4.65, 6.68-6.73, 7.22-7.38.
실시예 64
2-(4-아미노페닐)-4,4,4-트리플루오로-2-부탄올
실시예 63에서 제조한 화합물(100 mg)의 메탄올(2 mL)과 아세트산에틸(2 mL)의 혼합 용매에 5% 팔라듐/탄소(50% 함수품, 10 mg)를 가했다. 반응 혼합물을 수소분위기 하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과하고, 여과액을 농축함으로써 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.15(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.60, 2.56-2.70, 6.83-6.86, 7.31-7.34.
실시예 65
4-{4,4,4-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-부타닐}아닐린
실시예 64에서 제조한 화합물(54 mg)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에, 클로로트리메틸실란(120 μL)과 이미다졸(83 mg)을 가하여, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=85:15)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(31 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.04, 1.74, 2.38-2.60, 3.65, 6.63-6.66, 7.18-7.21.
실시예 66
2,6-디클로로-4-{4,4,4-트리플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-부타닐}아닐린
실시예 65에서 제조한 화합물(31 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액에, N-클로로숙신이미드(31 mg)를 가하여, 40℃에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(21 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.80(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): 0.09, 1.71, 2.37-2.56, 4.42, 7.22.
실시예 67
1-[2,6-디클로로-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-2-부타닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00070
실시예 66에서 제조한 화합물(21 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(11 μL)과 트리포스겐(19 mg)을 가하여, 40℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(50 μL)과 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염(14 mg)을 가하여, 30℃에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드(1 M 테트라히드로푸란 용액, 582 μL)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.69, 2.42, 2.56-2.68, 4.62, 5.81, 6.62, 7.47, 7.49, 7.91, 8.76.
실시예 68
1-니트로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시-2-프로파닐)벤젠
실시예 1에서 제조한 화합물(1.49 g)의 N,N-디메틸포름아미드(13 mL) 용액에 빙냉 하에, 수소화나트륨(오일 중 60%, 278 mg)을 가하여, 실온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에, 요오드화메틸(987 mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에, 포화 염화암모늄 수용액과 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→80:20)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성을 갖는 표제 화합물(1.55 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.69(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.83, 3.29, 7.70-7.73, 8.25-8.28.
실시예 69
4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시-2-프로파닐)아닐린
실시예 68에서 제조한 화합물(1.55 g)의 메탄올(21 mL) 용액에 5% 팔라듐/탄소(50% 함수품, 155 mg)를 가하여, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과 후, 여과액을 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.35 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.72, 3.19, 3.75, 6.67-6.70, 7.27-7.29.
실시예 70
2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시-2-프로파닐)아닐린
실시예 69에서 제조한 화합물(1.35 g)의 아세토니트릴(25 mL) 용액에, 빙냉 하에, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(1.21 g)을 가하여, 실온에서 1시간 교반 후, 45℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에, 아황산나트륨 수용액을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 아황산나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→80:20)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성을 갖는 표제 화합물(1.74 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.70, 3.22, 4.56, 7.31.
실시예 71
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00071
실시예 70에서 제조한 화합물(30 mg)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(20 μL)과 트리포스겐(34 mg)을 가하여, 실온에서 30분간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해하고, 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메탄아민염산염(24 mg)과 트리에틸아민(35 μL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸(9:1)로 세정하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.78, 3.19, 4.46, 7.15, 7.54-7.62, 8.23, 8.48, 8.88.
실시예 72
{[1,1-디플루오로-2-(4-니트로페닐)-2-프로파닐]옥시}(트리메틸)실란
1-(4-니트로페닐)에탄온(CAS 등록번호: 100-19-6)(1.00 g)의 N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 용액에 불화세슘(183 mg)을 가한 후, 빙냉 하에, (디플루오로메틸)(트리메틸)실란(CAS 등록번호: 65864-64-4)(2.26 g)을 가했다. 반응 혼합물을, 빙냉 하에, 1시간 교반 후, 실온에서 2시간 교반한 후, 45℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100/0→95/5→65/35→40/60)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(454 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.17, 1.76, 5.58, 7.66-7.69, 8.21-8.26.
실시예 73
4-{1,1-디플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 72에서 제조한 화합물(237 mg)의 메탄올(4.1 mL) 용액에, 5% 팔라듐/탄소(엔이켐캬트사 제조, 함수품, KER 타입)(20 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(203 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.08, 1.65, 3.68, 5.51, 6.64-6.69, 7.22-7.25.
실시예 74
2,6-디클로로-4-{1,1-디플루오로-2-[(트리메틸실릴)옥시]-2-프로파닐}아닐린
실시예 73에서 얻어진 화합물(203 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5.2 mL) 용액에, N-클로로숙신이미드(209 mg)를 가하여, 35℃에서 1시간 교반 후, 45℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매로 희석한 후, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 테트라히드로푸란(5.2 mL) 용액에, 이미다졸(106 mg), 클로로트리메틸실란(0.20 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100/0→95/5→90/10)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(238 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.76(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.13, 1.63, 4.47, 5.47, 7.26.
실시예 75
1-[2,6-디클로로-4-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 74에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 5와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.50, 4.47, 6.02, 7.10, 7.57-7.59, 8.22-8.26, 8.39, 8.89.
실시예 76
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온
1-(4-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온(CAS 등록번호: 23516-79-2)(2.60 g)의 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 용액에, N-클로로숙신이미드(3.70 g)를 가하여, 40℃에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95/5)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.20 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 5.26, 7.94.
실시예 77
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올
실시예 76에서 제조한 화합물(1.00 g)의 메탄올(10 mL) 용액에, 빙냉 하에, 수소화붕소나트륨(146 mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(975 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 4.58, 4.83-4.91, 7.31.
실시예 78
4-(1-아지드-2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디클로로아닐린
실시예 77에서 제조한 화합물(314 mg)의 톨루엔(10 mL) 용액에, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀(CAS 등록번호: 41015-70-7)(0.22 mL)과 디페닐포스포르아지다이트(CAS 등록번호 26386-88-9)(0.33 mL)를 가하여, 45℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95/5)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(314 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.70(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 4.65, 4.75, 7.26.
실시예 79
1-[4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디클로로페닐]-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00072
실시예 78에서 제조한 화합물(310 mg)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에, 트리포스겐(355 mg)과 N,N-디이소프로필에틸아민(207 μL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사(55 mg)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(153 μL)과 1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메탄아민(CAS 등록번호: 23586-96-1)(47 mg)을 가하여, 45℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해하고, 물(0.2 mL)과 트리페닐포스핀(83 mg)을 가하여, 실온에서 30분간 교반 후, 50℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20/80)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(31 mg)을 얻었다.
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.72;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.41, 5.34-5.46, 7.18, 7.75, 7.88-7.97, 8.52, 8.68.
실시예 79(1)~(4)
1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메탄아민 대신에, 실시예 10에서 제조한 아민 혹은 상당하는 아민을 이용하고, 실시예 79와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 보이는 본 발명품을 얻었다.
실시예 79(1)
1-[4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디클로로페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CD3OD): δ 4.61, 5.37-5.45, 7.63-7.66, 7.69, 8.11-8.14, 8.83.
실시예 79(2)
1-[4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디클로로페닐]-3-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.66;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.38, 5.42-5.50, 7.14, 7.39, 7.75, 7.94, 8.54-8.56.
실시예 79(3)
1-[4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디클로로페닐]-3-(4-플루오로벤질)우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.74;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.26, 5.30-5.40, 6.98, 7.12-7.18, 7.30-7.35, 7.73, 8.29.
실시예 79(4)
1-[4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디클로로페닐]-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아
LC 유지 시간(분), LC 조건 3: 0.74;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.54, 5.28-5.40, 7.28, 7.74, 7.97, 8.55.
비교예 1
1-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아
Figure pct00073
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 2에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 5와 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.63, 4.49, 6.42, 6.86, 7.41, 7.57, 8.18, 8.90.
비교예 2
N-(2-브로모-4,6-디클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드(특허문헌 1실시예 1g)
Figure pct00074
2-브로모-4,6-디클로로아닐린(1 g)(CAS 등록번호: 697-86-9)의 톨루엔(8 mL) 용액에, 4-플루오로페닐아세틸클로리드(788 mg)을 가하여, 90℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 석출물을 여과하여 취하고, 톨루엔으로 세정 후, 50℃에서 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.28 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 3.72, 7.02-7.08, 7.38-7.43, 7.58, 7.69.
본 발명 화합물의 효과는 이하의 실험에 의해서 증명할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
(1) 생물학적 실시예 1: 탈분극 자극에 의한 KCNQ2/3 채널에 대한 개구 작용
인간 KCNQ2/3의 발현 세포(CHO-DHFR-세포)를 384 구멍 플레이트(콜라겐 코트, 흑, 클리어 보텀) 1 구멍 당 0.5×104 개/50 μL씩 파종하여, MEM ALPHA 배지(10 vol% 비동화(56℃, 30 min)를 마친 소 태아 혈청 및 100 IU/mL 페니실린-100 μg/mL 스트렙토마이신-2 mM L-글루타민 함유)를 이용하여, 37℃에서 5% CO2 하에서 18~24시간 배양했다. 플레이트 내의 배지를 제거한 후, 로딩 버퍼(FluxOR 탈륨 검출 키트(invitrogen, F10016, F10017)의 매뉴얼에 기재된 방법으로 조제) 속에서 인큐베이션(실온, 60분, 차광)했다. FLIPR TETRA(Molecular Devices)로 탈분극 자극(5 mM 칼륨 및 0.5 mM 탈륨)에 의한 KCNQ2/3 채널 개구 작용(세포 내 탈륨 유입)을 측정했다. 본 발명 화합물은 탈분극 자극 5분 전에 처치하여, 탈분극 자극으로 유발되는 반응을 180초간 경시적으로 측정했다. 본 발명 화합물의 채널 개구 작용은, 탈분극 자극 전부터 180초 후까지의 형광 강도 변화량으로 평가하여, 본 실험 조건 하에 있어서의 레티가빈의 최대 반응(10 μM 처치 시)의 형광 강도 변화의 50%를 만족하는 농도(ECrtg50)를 산출했다.
본 발명 화합물의 KCNQ2/3 채널 개구 작용은, ECrtg50치로 100 μM 이하였다. 표 1에, 본 발명 화합물의 대표예로서, 이하의 화합물의 KCNQ2/3 채널에 대한 개구 작용(ECrtg50치)을 나타낸다. 표 1로부터도 분명한 것과 같이, 본 발명 화합물은 KCNQ2/3 채널에 대하여 강한 개구 작용을 보였다. 한편, 비교 화합물 1의 ECrtg50치는 >10 μM였다. 이로부터, 일반식 (I)에 있어서 R4와 R5의 적어도 한쪽이 할로겐 등의 치환기인 것이 본 발명 화합물의 KCNQ 개구 활성의 향상에 필수임을 알 수 있었다.
또한, 상기 방법에 있어서 인간 KCNQ2/3의 발현 세포 대신에, 인간 KCNQ4 또는 인간 KCNQ5의 발현 세포를 사용하고, 당업자의 통상의 지식에 기초하여 상기 조건을 적절하게 변경함으로써, 인간 KCNQ4 채널 또는 인간 KCNQ5 채널에 대한 개구 작용을 측정할 수 있다.
Figure pct00075
(2) 생물학적 실시예 2: 래트 적출 방광에 대한 이완 작용
펜토바르비탈(솜노펜틸, 쉐어링 프라우 애니멀헬스사)를 암컷 Jcl:Wistar 래트(닛폰쿠레아, 사용 시 체중: 170~200 g)에 약 40 mg/kg을 복강내 투여함으로써 마취하여, 방혈 치사시켰다. 복부를 절개하여 방광을 적출하고, 즉시 혼합 가스(95% O2, 5% CO2)로 포화시킨 빙냉 Krebs 완충제(탄산수소나트륨(종농도: 15 mM) 및 염화칼슘(종농도: 2.5 mM)을 첨가한 Krebs Ringer 중탄산염 완충제(Sigma-Aldlich Co.))에 침지했다.
래트 적출 방광의 체부를 세로로 긴 단책형(약 10×3 mm)이 되도록 얼음 위에서 표본을 제작했다. 즉시 혼합 가스로 통기한 Krebs 완충제(37℃)로 채운 마그누스관 내에 500 mg의 장력 부하를 걸어, 현수했다. 또, 표본은 조직 적출 후 24시간 이내에 제작했다.
표본의 장력 변화는, 등척성 트랜스듀서(UFER UM-203, 이와시야기시모토이료산교가부시키가이샤) 및 앰프(UFER AP-5, 이와시야기시모토이료산교가부시키가이샤)를 장비한 마그누스 장치 시스템을 통해, 데이터 수집 시스템(NR-1000, 키엔스가부시키가이샤)에 기록하고, 레코더 해석 소프트 WAVE THERMO 1000(키엔스가부시키가이샤)로 컴퓨터 상에 표시하게 했다. 표본을 현수하여 1시간 이상 경과한 후, 2.5 M KCl을 종농도 100 mM이 되도록 첨가하여, 수축 반응을 확인할 수 있었던 표본을 사용했다.
1 μM 의 농도로 카르바콜(수축 야기 물질) 수축을 야기시켰다. 수축의 정도가 군 사이에서 차이가 없도록, 또한 동일 개체로부터 채취하는 표본이 동일 군이 되지 않도록 임의로 각 군에 할당했다. 수축 반응이 안정된 후에 생리식염액 혹은 본 발명 화합물을 종농도 1, 10, 100 nM, 1 및 10 μM이 되도록 저농도에서부터 누적하여 첨가했다.
적출 방광에 있어서의 장력(mg)을 평가 항목으로 했다. 장력은 해석 소프트 WAVE THERMO 1000을 이용하여 읽어들였다. 수축 야기 물질 첨가 후의 장력을 0%로 했을 때의 본 발명 화합물 첨가 후의 장력의 변화율을 장력 변화율(%)로 하여, 평가 지표로 했다. 장력 변화율(%)은 이하의 식으로부터 산출한다.
장력 변화율(%)={본 발명 화합물 등 첨가 후의 장력(mg)-수축 야기 물질 첨가 전의 장력(mg)}/{수축 야기 물질 첨가 후의 장력(mg)-수축 야기 물질 첨가 전의 장력(mg)}×100-100
장력 변화율(%)이 -20%가 되는 값을 IC20으로서 산출하여, 적출 방광 이완 작용의 지표로 했다.
표 2에, 본 발명 화합물의 대표예로서, 이하의 화합물의 래트 마그누스 시험에 있어서의 IC20치를 나타낸다. 표 2로부터도 분명한 것과 같이, 본 발명 화합물은 래트 적출 방광에 대하여 이완 작용을 가졌다. 따라서, 본 발명 화합물은 과활동 방광 치료제로서 유용하다.
Figure pct00076
(3) 용해성 시험
검량선 용액은, 피험 물질(10 mM DMSO 용액)을 아세토니트릴로 희석하여, 내표준 물질(칸데사르탄)을 포함하는 아세토니트릴을 첨가하여 0.1, 0.4 및 2 μM로 조제했다.
시료 용액은, 일본약국방 용출 시험 제2액(pH=6.8) 495 μL에 본 발명 화합물(10 mM DMSO 용액) 5 μL를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반한 후, 용액을 용해도용 필터 플레이트로 옮겨 흡인 여과하여 여과액 20 μL를 아세토니트릴로 희석하고, 내표준 물질(칸데사르탄)을 포함하는 아세토니트릴을 첨가하여 조제했다.
검량선 및 시료 용액 5 μL를 LC-MS/MS(Thermo Scientific사 제조 Discovery Max)에 주입하여 정량했다(정량 범위 5~100 μM). 정량 범위 이하의 값을 얻은 경우의 용해도는 <5 μM, 정량 범위 이상의 값을 얻은 경우의 용해도는 100 μM로 했다.
그 결과를 표 3에 나타낸다. 표 3으로부터 분명한 것과 같이, 표 3에 예시된 화합물로 대표되는 본 발명 화합물은 우수한 용해성을 보였다. 그에 대하여, 비교예 2(특허문헌 1 실시예 1g)의 용해도는 검출 한계 이하(<5 μM)로, 비교예 2의 용해성은 낮았다.
Figure pct00077
(4) 인간 간 마이크로솜 내에서의 안정성 평가
피험 화합물(10 mmol/L DMSO 용액, 5 μL)을 50% 아세토니트릴 수용액(195 μL)으로 희석하여, 0.25 mmol/L 용액을 제작했다.
미리 37℃로 따뜻하게 한 반응용 용기에 0.5 mg/mL 인간 간 마이크로솜(Xenotech사) 및 NADPH-Co-factor(BD Biosciences사)를 포함하는 0.1 M 인산 완충액(pH 7.4) 245 μL를 첨가하여 5분간 프리인큐베이션 후, 앞의 피험 화합물 용액(5 μL)을 가하여 반응을 시작했다(최종 농도 5 ㎛ol/L). 시작 직후에 20 μL를 채취하고, 내부 표준 물질(와파린)을 포함하는 아세토니트릴 180 μL에 첨가하여 반응을 정지했다. 이 용액 20 μL를 제단백용 필터를 지닌 플레이트 상에서 50% 아세토니트릴 수용액 180 μL와 교반한 후, 흡인 여과하여 여과액을 표준 샘플로 했다.
앞의 반응 용액을 37℃에서 15분간 인큐베이션한 후, 20 μL를 냉(冷)아세토니트릴(내부 표준 물질 와파린을 포함한다) 180 μL에 첨가하여, 반응을 정지했다. 이 20 μL를 제단백용 필터를 지닌 플레이트 상에서 50% 아세토니트릴 수용액 180 μL와 교반 후, 흡인 여과하여 여과액을 반응 샘플로 했다.
잔존율(%)은, 시료 용액 1 μL를 LC-MS/MS(Thermo Scientific사 제조 Discovery Max)에 주입하고, 반응 샘플의 피크 면적비(피험 화합물의 피크 면적/내부 표준 물질의 피크 면적)를 표준 샘플의 피크 면적비로 나눈 값을 100배하여 산출했다.
그 결과를 표 4에 나타낸다. 표 4로부터 분명한 것과 같이, 표 4에 예시된 화합물로 대표되는 본 발명 화합물은, 인간 간 마이크로솜에 대하여 높은 안정성을 갖고 있고, 대사 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.
Figure pct00078
(5) hERG IKr 전류에 대한 작용의 평가
인간 ether-a-go-go-related gene(hERG)을 과잉 발현한 HEK293 세포를 이용하여, 탈분극 펄스에 이어지는 재분극 펄스에 의해서 유도되는 hERG IKr 전류의 최대 테일 전류를 패치 클램프법으로 측정하여, 피험 물질 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 피험 물질 적용 10분 후의 변화율(억제율)을 산출했다(바이오피지컬 저널, 74권, 230-241 페이지(1998년) 참조). 그 결과를 표 5에 나타낸다. 표 5로부터 분명한 것과 같이, 표 5에 예시된 화합물로 대표되는 본 발명 화합물은, hERG 채널의 50% 저해 활성이 >10 μM이고, 약물에 의한 QT 연장을 유발할 가능성이 낮은, 안전성이 우수한 화합물인 것을 알 수 있었다.
Figure pct00079
[제제예]
본 발명에 이용되는 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
제제예 1
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1 정 중에 10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만 정을 얻었다.
·1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아(100 g);
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)(20 g);
·스테아린산마그네슘(윤활제)(10 g);
·미결정 셀룰로오스(870 g).
제제예 2
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 제진 필터로 여과하여, 5 ml씩 앰플에 충전하고, 오토크레이브로 가열 멸균하여, 1 앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만 개를 얻었다.
·1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아(200 g);
·만니톨(2 kg);
·증류수(50 L).
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮아, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있어, KCNQ2~5 채널 관련 질환의 치료제로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 일반식 (I)
    Figure pct00080

    (식에서, X1은 (1) 질소 원자 또는 (2) C-R6이고, X2는 (1) 질소 원자 또는 (2) C-R7이고, R11은 (1) OR1 또는 (2) NH2이고, R1은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1~4 알킬기이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기이며, 단 R2 및 R3 양쪽이 동시에 수소 원자인 경우는 없고; R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐, (3) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기 또는 (4) 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알콕시기이며, 단 R4 및 R5 양쪽이 동시에 수소 원자인 경우는 없고; Y는 (1) -NH-, (2) -O- 또는 (3) 결합수이고; R8은 (1) 수소 원자 또는 (2) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~4 알킬기이고; R9는 (1) 고리 A, (2) C1~6 알킬기, (3) C2~6 알케닐기, (4) C2~6 알키닐기, (5) -C1~4 알킬렌기-고리 A, (6) -C2~4 알케닐렌기-고리 A, (7) -C2~4 알키닐렌기-고리 A, (8) -고리 B-고리 C, (9) -고리 B-C1~4 알킬렌기-고리 C, (10) -고리 B-C2~4 알케닐렌기-고리 C, (11) -고리 B-C2~4 알키닐렌기-고리 C 또는 (12) -고리 B-O-고리 C이고, 여기서 각 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기는 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋고; 고리 A는 (1) C3~8의 시클로알칸, (2) 3~8원의 헤테로시클로알칸, (3) C3~12의 단환 또는 2환식 불포화 탄소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 3~12원의 단환 또는 2환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 (1) C3~8의 시클로알칸, (2) 3~8원의 헤테로시클로알칸, (3) C3~7의 단환식 불포화 탄소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환, 또는 (4) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~7원의 단환식 불포화 복소환, 또는 그 일부가 포화되어 있어도 좋은 복소환이고; 여기서, 고리 A, 고리 B 및 고리 C는 각각 독립적으로 1개부터 5개의 R10에 의해 치환되어 있어도 좋고, R10이 복수 존재하는 경우는 복수의 R10은 동일하더라도 다르더라도 좋고; R10은 (1) 할로겐, (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~6 알킬기, (5) 할로겐 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 C1~6 알콕시기 또는 (6) C1~4 알킬기 또는 C2~5 아실기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기이다.)로 표시되는 화합물(단, N-에틸-N'-[2-브로모-4-(헥사플루오로-2-히드록시-2-프로필)페닐]요소는 제외한다.), 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  2. 제1항에 있어서, Y가 -NH- 또는 결합수인 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 C-R6이고, X2가 C-R7인 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (II)
    Figure pct00081

    (식에서, 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자인 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3의 한쪽이 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이고, 다른 쪽이 수소 원자 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 메틸기인 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 원자 또는 할로겐이고, R7이 수소 원자인 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (II-1)
    Figure pct00082

    (식에서, R6은 수소 원자 또는 할로겐이고, 그 밖의 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (II-2)
    Figure pct00083

    (식에서, R6은 수소 원자 또는 할로겐이고, 그 밖의 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸기인 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 원자 또는 메틸기인 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이, (1) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아,
    (2) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아,
    (3) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아,
    (4) 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아,
    (5) 1-{2,6-디클로로-4-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
    (6) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아,
    (7) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}우레아,
    (8) 1-[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]-3-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}우레아,
    (9) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
    (10) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
    (11) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아,
    (12) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아,
    (13) 1-{2,6-디클로로-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아,
    (14) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}우레아,
    (15) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]메틸}우레아,
    (16) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}우레아,
    (17) 1-{2,6-디클로로-4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-2-프로파닐]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸}우레아, 또는
    (18) 1-{2,6-디클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]메틸}우레아인 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  13. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, KCNQ2~5 채널 관련 질환이 배뇨 장해인 의약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 배뇨 장해가 과활동 방광인 의약 조성물.
  17. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  18. KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정.
  19. KCNQ2~5 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물 또는 그 공결정의 용도.
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