KR20170078033A - 신규한 스타틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 - Google Patents
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-
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Abstract
본 발명은 신규한 스타틴 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 신규한 스타틴 중간체로부터 제조될 수 있는 신규한 로수바스타틴 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 로수바스타틴의 신규 중간체를 이용하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 스타틴 중간체는 온화한 조건에서 고순도 및 고수율로 제조할 수 있으며, 이에 따라 로수바스타틴의 중간체 및 로수바스타틴 헤미칼슘염을 복잡한 공정 없이 간편하고 효율적으로 대량생산이 가능하다.
Description
본 발명은 신규한 스타틴(Statin) 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법에 관한 것이다.
스타틴(statin)은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A (HMG-CoA) 환원제를 경쟁적으로 저해함으로써 인체내 콜레스테롤 생합성을 저해한다. 상기 HMG-CoA 환원제는 HMG의 메발로네이트로의 전환을 촉매화하는데, 이 단계는 콜레스테롤의 생합성에 있어서 속도 결정 단계이다. 따라서, 스타틴이 콜레스테롤 합성량을 감소시키면 LDL 수용체의 수가 증가되고 이에 따라서 혈류중 LDL 입자의 농도가 감소하게 되어, 관상 동맥 질환의 발병 위험성을 감소시킨다. 스타틴은 이와 같은 약리기전으로 과콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 동맥경화증의 치료제로 사용되고 있으며, 그 예로 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastain), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin)이 있다. 이들의 구조는 다음과 같으며, 이들은 하기의 구조식에서 "원"으로 표시한 바와 같이, (3R,5R)-dihydroxy carboxylic acid 구조를 공통적으로 가진다.
따라서, 위 도식에서 "원"으로 표시한 "(3R,5R)-dihydroxy carboxylic acid" 의 moiety를 가지는 중간체가 개발된다면, 이는 위에 나열한 스타틴 합성에 모두 사용될 수 있는 이점이 있다.
한편, 위에 예시된 스타틴의 제조방법 및 이들의 중간체에 대한 연구는 현재 활발히 진행되고 있다. 일 예로, 로수바스타틴(Rosuvastatine)의 중간체 및 이의 제조방법은 유럽등록특허공보 EP 0,521,471호(한국등록특허공보 제1996-0005951호); 국제공개특허공보 WO 00/49014호; 국제공개특허공보 WO 06/067456호; 국제공개특허공보 WO 07/007119호; 국제공개특허공보 WO 06/091771호; 국제공개특허공보 WO 03/016317호; 국제공개특허공보 WO 06/106526호; 국제공개특허공보 WO 07/039287호; 국제공개특허공보 WO 08/053334호; 국제공개특허공보 WO 07/125547호 등에 개시되어 있다.
구체적으로, 유럽등록특허공보 EP 0,521,471호에는 하기 [반응식 I]에 나타낸 바와 같이 화합물 A와 화합물 B를 출발물질로 하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 I]
즉, 공지된 위 방법은 화합물 A와 화합물 B의 커플링을 우선적으로 수행한 후에, 생성된 화합물 RO-1을 불소이온 공급원 또는 HF 등의 무기산과 같은 탈보호제와 반응시켜 화합물 RO-2를 얻는 방법을 수행하며, 화합물 RO-2를 -78 ℃에서 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 화합물 R0-3를 제조하는 단계를 수행한다.
그러나, 화합물 R0-1을 위와 같이 강산과 같이 반응하면 페닐기의 플루오로기가 desfluorination될 수 있다 (참조: Organic Syntheses, 4, p 964(1963), Organic Syntheses, 39, p 75(1959), pitavastatine에서 Fluorine 이 없는 물질이 유연물질로 존재함). 더욱이, 위 특허와 같이 탈보호반응 후 정제 없이 생성물을 바로 다음반응에 사용할 경우, 불순물로 인해 이 후 생성물의 결정화가 불가능하여 생성물의 수율이 좋지 않으며 (한국공개특허공보 제2007-0100970호), 유연물질의 증가로 최종적으로 고수율, 고순도의 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조를 어렵게 한다.
또한, 화합물 RO-3를 얻기 위하여 디에틸메톡시보란 용액을 약 -78 ℃에서 가하는 조건은 화합물 R0-2의 α,β-unsaturated ketone 형태에서 ketone 기뿐만 아니라, 이중결합(α,β-unsaturated 된 부분) 또한 환원시킬 수 있으므로, 부반응물이 상당히 많이 발생하는 단점이 존재하며, 이들 불순물은 화합물 R0-3와 잘 분리되지 않는다. 따라서, 정제 없이 그대로 다음 반응에 진행할 경우, 최종 생성물인 로수바스타틴 헤미칼슘염을 고수율, 고순도로 얻지 못하는 단점이 존재한다.
이상 살펴본 바와 같이, 현재까지 공지된 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조방법은 상업적으로 수용 가능한 규모로 생산하기에 비교적 용이하지 않으므로, 보다 간편하고 저렴한 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조 공정을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 신규한 스타틴 중간체 및 이의 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 신규한 스타틴 중간체로부터 제조될 수 있는 신규한 로수바스타틴 중간체 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 로수바스타틴의 신규 중간체를 이용하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 신규한 스타틴 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 신규한 스타틴 중간체로부터 제조될 수 있는 신규한 로수바스타틴 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 로수바스타틴의 신규 중간체를 이용하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 이에 대하여 상세히 살핀다.
신규한
스타틴
중간체 및 이의 제조방법
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 
, 
또는 
인 것이 바람직하며, 
인 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 제조방법은, (A-1) 하기 화학식 I-1의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 단계; (A-2) 상기 화학식 I-2의 화합물에 R1 기를 도입하여 하기 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 단계; 및 (A-3) 상기 화학식 I-3의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 I-1]
[화학식 I-2]
[화학식 I-3]
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 
, 
또는 
인 것이 바람직하며, 
인 것이 가장 바람직하다.
이하에서는 상기 (A-1) 단계 내지 (A-3) 단계에 대하여 설명한다.
상기 (A-1) 단계는 가수분해 단계로서, 통상적인 에스테르 가수분해 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 구체적으로 상기 반응은 염기 존재 하에 수행되며, KOH, NaOH, Ca(OH)2 및 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택된 무기염기를 사용할 수 있다. 상기 무기염기는 화학식 1-1의 화합물 1 당량 대비 1.2 내지 4 당량까지 사용할 수 있으며, 바람직하게는 약 3.5 당량을 사용할 수 있다. 반응온도는 반응용매 및 반응염기에 따라 달라질 수 있으나, 상기 반응은 25 내지 70 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 40 ℃에서 수행될 수 있다. 또한, 반응시간은 1 내지 48 시간이며 24시간이 바람직하다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
상기 (A-2) 단계는 R1 기의 도입 단계로서, 통상적인 치환반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 반응용매는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc) 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 디메틸설폭사이드를 사용할 수 있다. 또한, 염기 존재 하에 반응을 수행할 수 있으며, K2CO3, NaHCO3, NaOH 및 KOH로 이루어진 군으로부터 선택된 무기염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 K2CO3를 사용할 수 있다. 상기 무기염기는 화학식 1-1의 화합물 1 당량 대비 1.1 내지 3 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.3 당량을 사용할 수 있다. 또한, R1기를 도입하는 반응물질은 1.1 내지 3 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.7 당량을 사용할 수 있다. 반응온도는 반응용매 및 반응염기에 따라 달라질 수 있으나, 상기 반응은 25 내지 70 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 40 ℃에서 수행될 수 있다. 또한, 반응시간은 1 내지 72 시간이며, 36시간이 바람직하다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
상기 (A-3) 단계는 알코올의 산화 단계로서, 산화제는 차염소산을 사용할 수 있으며, 용매는 디클로로메탄을 사용할 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다
본 발명의 신규한 스타틴 중간체 화합물인 화학식 I의 화합물의 제조방법은 다음 반응식 1로 요약된다.
[반응식 1]
상기 제조방법을 통하여, 본 발명의 신규한 스타틴 중간체 화합물(화학식 I)을 온화한 조건에서 쉽게 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 신규한 스타틴 중간체 화합물은 로수바스타틴 등의 다양한 스타틴 화합물의 중간체로 유용하게 사용될 수 있다.
신규한 로수바스타틴 스타틴 중간체 및 이의 제조방법
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
상기 식에서,
R1은 
, 
또는 
인 것이 바람직하며, 
인 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 제조방법은, (B-1) 하기 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계; 및 (B-2) 상기 화학식 III의 디올 보호기를 제거하여 화학식 IV의 디올 화합물을 제조하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
R1은 
, 
또는 
인 것이 바람직하며, 
인 것이 가장 바람직하다.
상기 (B-1) 단계는 위티그(Wittig) 반응의 통상적인 반응 조건에서 수행된다. 구체적으로 염기 존재 하에서 반응할 수 있고, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 약염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨을 사용할 수 있다. 상기 약염기는 파우더 형태(powder type) 또는 과립 형태(granule type)일 수 있으며, 파우더 형태가 바람직하다. 반응온도는 반응용매 및 반응염기에 따라 달라질 수 있으나, 상기 반응은 50 내지 90 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 60 ℃에서 수행될 수 있다. 또한, 반응시간은 1 내지 5시간인 것이 바람직하다. 다만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (B-1) 단계의 반응용매는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아마이드(DMF) 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 사용할 수 있다.
또한, 상기 (B-2) 단계는 디올 보호기 제거 반응의 통상적인 반응 조건에 수행된다. 구체적으로, 산 존재 하에 반응을 수행할 수 있으며, 상기 산은 염산, 초산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 피리듐 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이들은 물에 녹여져 있는 수용액 형태일 수 있다. 반응용매는 메탄올, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 사용할 수 있다. 결정화 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올 및 이소프로필알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 이소프로필알코올을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 IV의 화합물은 로수바스타틴 모이어티를 가지는 화합물로서, 신규한 로수바스타틴 중간체이다. 기존의 로수바스타틴 중간체 (R1이 메틸 또는 t-부틸)는 대부분 복잡한 공정으로 제조되나, 본 발명의 화학식 IV의 화합물은 온화한 조건에서 간편하고 효율적인 방법으로 고수율 및 고순도로 제조될 수 있다.
신규한 로수바스타틴 중간체를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 신규한 로수바스타틴 중간체 화합물(화학식 IV)을 이용하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로 다음 단계들을 포함한다.
(C-1) 본 발명에 개시된 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법으로 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및 (C-2) 상기 화학식 IV의 화합물로부터 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 단계.
[화학식 IV]
상기 식에서,
R1은 
, 
또는 
인 것이 바람직하며, 
인 것이 가장 바람직하다.
상기 (C-1) 단계는 위에서 설명한 바와 같다.
상기 (C-2) 단계는 최종 생성물질인 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 단계로서, 염기 존재 하에 칼슘 공급원을 가함으로써 수행된다.
염기는 K2CO3, Ca(OH)2 또는 NaH을 사용할 수 있으며, K2CO3이 바람직하다.
또한, 용매는 DMSO, IPA, THF, DME 또는 DMSO을 사용할 수 있다.
반응온도는 30 내지 60 ℃, 반응시간은 1 내지 5시간인 것이 바람직하다.
본 발명의 신규한 스타틴 중간체(화학식 I)로부터 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법은 다음 반응식 2로 요약된다.
[반응식 2]
상기 제조방법을 통하여, 로수바스타틴 헤미칼슘염을 온화한 조건에서 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 신규한 스타틴 중간체는 온화한 조건에서 고순도 및 고수율로 제조할 수 있으며, 이에 따라 로수바스타틴의 중간체 및 로수바스타틴 헤미칼슘염을 복잡한 공정 없이 간편하고 효율적으로 대량생산이 가능하다.
이하에서는 본 발명을 다음 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한, Aldrich 사, TCI사, Acros 사로부터 구입한 것이며, 1H-NMR은 Varian Inova 500MHz FT-NMR(제조사 Varian)을 사용하여 측정한 값이다.
<실시예 1> 화학식 I의 스타틴 중간체 화합물의 제조
단계 1: 화학식 I-2 화합물 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)아세트산의 제조
화학식 I-1의 화합물 tert-부틸 2-((4R,6S)-6-(아세톡시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)아세테이트 (30 g, 99.22 mmol, Jiangsu Alpha Pharmaceutical), MeOH 300 ml를 2L 3-neck 플라스크에 가하고 교반하였다. NaOH (13.9 g, 347.27 mmol, 1.5 eq)을 물 14 g에 용해한 후 반응액에 천천히 가한 후 60 ℃로 승온하여 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 MeOH:농염산=1:1인 용액 33 ml를 가하여 pH 7로 맞추고 감압농축하여 표제 화합물을 얻었다 (wet 21.8 g, 100%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.9 (q, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.65 (d, 1H), 2.1 (dd, 1H), 2.4 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.65~3.6 (m, 1H), 4.2~4.15 (m, 1H)
단계 2: 화학식 I-3의 화합물 사이클로펜틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)아세테이트의 제조
250 ml 3-neck 플라스크에 단계 1에서 제조된 화학식 I-2의 화합물(20 g, 97.93 mmol)을 DMSO 200 ml에 용해한 후, K2CO3 (17.6 g, 127.31 mmol, 1.3 eq)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 사이클로펜틸 브로마이드 (20.43 g, 137.1 mmol, 1.4 eq)을 가하고 60 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 톨루엔 200 ml와 물 200 ml를 가하여 추출하였다. 수층을 톨루엔 100 ml로 다시 추출하고, 톨루엔층을 모아 H2O 200 ml x 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 갈색 오일의 화합물을 얻었다 (20.0g, 75%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.62~1.55 (m, 2H), 1.78~1.65 (m, 4H), 1.9~1.8 (m, 2H), 2.35~2.3 (q, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.52~2.48 (q, 1H), 3.65~3.5 (m, 1H), 4.15~4.0 (m, 1H), 4.4~4.3 (m, 1H)
단계 3 : 화학식 I의 화합물 사이클로펜틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)아세테이트의 제조
100 ml 3-neck 플라스크에 KBr 0.48 g (4.03 mmol), NaHCO3 9.3 g (110.65 mmol)과 TEMPO 0.01 g (0.0356 mmol)을 가하고 메틸렌클로라이드(MC) 100 ml를 가한 후 교반하였다. 단계 4에서 제조된 화학식 I-5의 화합물 4.4 g (16.21 mmol)을 MC 20 ml에 용해하여 가하였다. 반응용기를 -15 ℃로 냉각한 후 NaOCl 수용액 (12%) 14.3 g (23.05 mmol)을 천천히 가하였다. 자연 승온하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 수용액 100 ml을 가하여 층분리하였다. 유기층을 10% NaCl 용액 100 ml와 물 100 ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압농축하여 갈색 오일의 화합물을 얻었다 (4.1g, 92%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.55~1.62 (m, 2H), 1.65~1.78 (m, 4H), 1.8~1.9 (m, 2H), 2.3~2.35 (q, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.48~2.52 (q, 1H), 3.8~4 (m, 1H), 4.3~4.4 (m, 1H), 5.2 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)
<실시예 2> 화학식 I의 스타틴 중간체 화합물의 제조
단계 1: 화학식 I-3의 화합물 사이클로헥실 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)아세테이트의 제조
250 ml 3-neck 플라스크에 실시예 1의 단계 1에서 제조된 화학식 I-2의 화합물 (10 g, 48.97 mmol)을 DMSO 100ml에 용해한 후, K2CO3 (8.8 g, 63.22 mmol, 1.3 eq)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 사이클로헥실 브로마이드 (11.18 g, 68.55 mmol, 1.4 eq)을 가하고 60 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 톨루엔 100 ml와 물 100 ml를 가하고 추출하였다. 다시 수층을 톨루엔 50 ml로 추출하였다. 톨루엔층을 모아 H2O 100 ml x 2회 세척하고 Na2SO4로 건조하여 여과한 후 감압 농축하여 갈색 오일의 화합물을 얻었다 (9.8 g, 70%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.62~1.55 (m, 2H), 1.78~1.65 (m, 4H), 1.9~1.8 (m, 2H), 2.11~1.95 (m, 2H), 2.35~2.3 (q, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.52~2.48 (q, 1H), 3.65~3.5 (m, 1H), 4.15~4.0 (m, 1H), 4.4~4.3 (m, 1H)
단계 2: 화학식 I의 화합물 Cyclohexyl 2-((4R,6S)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate의 제조
100 ml 3-neck 플라스크에 KBr 0.48 g (4.03 mmol), NaHCO3 9.3 g (110.65 mmol)과 TEMPO 0.01 g (0.0356 mmol)을 가하고 메틸렌클로라이드(MC) 100 ml를 가한 후 교반하였다. 단계 1에서 제조된 화학식 I-3의 화합물 4.6 g (16.21 mmol)을 MC 20 ml에 용해하여 가하였다. 반응용기를 -15 ℃로 냉각한 후 NaOCl 수용액(12%) 14.3 g (23.05 mmol)을 천천히 가하였다. 자연 승온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 수용액 100 ml을 가하여 층분리하였다. 유기층을 10% NaCl 용액 100 ml와 물 100 ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압농축하여 갈색 오일의 화합물을 얻었다 (4.1 g, 88%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.55~1.62 (m, 2H), 1.65~1.78 (m, 4H), 1.8~1.9 (m, 2H), 1.95~2.11 (m, 2H), 2.3~2.35 (q, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.48~2.52 (q, 1H), 3.5~3.65 (m, 1H), 4.0~4.15 (m, 1H), 4.3~4.4 (m, 1H), 9.8 (s, 1H)
<실시예 3> 화학식 I의 스타틴 중간체 화합물의 제조
단계 1: 화학식 I-3의 화합물 아다만탄 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)아세테이트의 제조
250 ml 3-neck 플라스크에 실시예 1의 단계 1에서 제조된 화학식 I-2의 화합물 (10 g, 48.97 mmol)을 DMSO 100 ml에 용해한 후, K2CO3 (8.8 g, 63.22 mmol, 1.3 eq)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 1-브로모아다만탄 (14.75 g, 68.55 mmol, 1.4 eq)을 가하고 60 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 톨루엔 100 ml와 물 100 ml를 가하고 추출하였다. 다시 수층을 톨루엔 50 ml로 추출하였다. 톨루엔층을 모아 H2O 100 ml x 2회 세척하고 Na2SO4로 건조하여 여과한 후 감압 농축하여 갈색 오일의 화합물을 얻었다 (9.7 g, 59%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, 1H), 1.36 (q, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.48~1.52 (t, 2H), 1.55~1.62 (m, 5H), 1.65~1.78 (m, 4H), 1.8~1.9 (m, 2H), 2.11~1.95 (m, 2H), 2.35~2.3 (q, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.52~2.48 (q, 1H), 3.65~3.5 (m, 1H), 4.15~4.0 (m, 1H), 4.4~4.3 (m, 1H)
단계 2: 화학식 I의 화합물 아다만탄 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)아세테이트의 제조
100 ml 3-neck 플라스크에 KBr 0.48 g (4.03 mmol), NaHCO3 9.3 g (110.65 mmol)과 TEMPO 0.01 g (0.0356 mmol)을 가하고 메틸렌클로라이드(MC) 100 ml를 가한 후 교반하였다. 단계 1에서 제조된 화학식 I-3의 화합물 5.5 g (16.21 mmol)을 MC 20 ml에 용해하여 가하였다. 반응용기를 -15 ℃로 냉각한 후 NaOCl 수용액 (12%) 14.3 g (23.05 mmol)을 천천히 가하였다. 자연 승온하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 수용액 100 ml를 가하여 층분리하였다. 유기층을 10% NaCl 용액 100 ml와 물 100 ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압농축하여 갈색 오일의 화합물을 얻었다 (4.6g, 85%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, 1H), 1.36 (q, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.48~1.52 (t, 2H), 1.55~1.62 (m, 5H), 1.65~1.78 (m, 4H), 1.8~1.9 (m, 2H), 1.95~2.1 (m, 2H), 2.3~2.33 (q, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.45~2.49 (q, 1H), 3.45~3.51 (m, 1H), 4.0~4.1 (m, 1H), 4.3~4.4 (m, 1H), 9.8 (s,1H)
<실시예 4> 화학식 IV의 로수바스타틴 중간체 화합물의 제조
단계 1: 화학식 III의 화합물 사이클로헥실 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)아세테이트의 제조
화학식 II의 화합물 [[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-5-피리미디닐]메틸]트라이페닐포스포늄 브로마이드 5 g (7.37 mmol)을 DMSO 20 ml에 용해한 후, 18 ℃에서 K2CO3 3.1 g (22.11 mmol)을 투입하고 1 시간 동안 교반하였다. 실시예 2에서 제조된 화학식 I의 화합물 1.7 g (5.9 mmol) 투입하고 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물 20 ml를 적가하고 톨루엔 20 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 20% 소금물 20 ml로 세척하고 Na2SO4로 건조 여과한 후, 용매를 감압농축하고 농축액을 메탄올 30 ml로 재결정하여 화학식 III의 화합물 3.2 g (수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.42 (s 3H), 1.52~1.6 (m, 2H), 1.62~1.75 (m, 4H), 1.75 (s, 1H), 1.82~1.88 (m, 2H), 2.42 (dd, 1H), 2.44~2.48 (q, 1H), 2.55 (dd, 1H), 3.4~3.44 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.8~4 (m, 1H), 4.36-3.30 (m. 1H), 4.4~4.42 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.67 (q, 2H)
단계 2: 화학식 IV의 화합물 (3R,5S,E)-사이클로헥실 7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-에노에이트의 제조
단계 1에서 제조된 화학식 III의 화합물 (12.8 g, 21.25 mmol)을 실온에서 THF 33 mL에 녹인 후 2N-HCl (21.2 mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응용액의 pH가 8~9 가 될 때까지 가하였다. n-헥산 (20 mL)과 에틸아세테이트 (20 mL)를 반응용액에 가한 후 유기층 분리하였으며, 분리한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 차례차례 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 농축액에 에틸아세테이트 (5 ml)를 넣고 용액상태로 녹인 후, n-헥산 (50 ml)을 가한 다음 실온에서 3~5 시간 동안 결정화시켰다. 고체를 감압하에 여과하고, 차가운 n-헥산:에틸아세테이트=20:1(v/v)의 혼합용매(10 ml)로 세척한 후, n-헥산 (10 ml)으로 세척하였다. 얻어진 고체에 에틸아세테이트 (5 ml)를 넣고 50 ℃로 가열하여 녹인 후, 실온으로 냉각하고 n-헥산 (10 ml)을 넣은 후 고체가 서서히 생성되면, 온도를 0 ℃로 냉각하고 1시간 동안 slurry하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 차가운 n-헥산:에틸아세테이트=20:1(v/v)의 혼합용매 (10 ml)로 세척 후, n-헥산 (100 ml)로 세척하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 실온에서 감압 하에 건조하여, 화학식 IV의 화합물 10.2 g (18.06 mmol)을 수득하였다(수율 85 %).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 1.4~1.44 (m, 2H), 1.52~1.57 (m, 4H), 1.65 (s, 1H), 1.72~1.78 (m, 2H), 2.32 (dd, 1H), 2.34~2.38 (q, 1H), 2.45 (dd, 1H), 3.3~3.34 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.7~3.74 (m, 1H), 4.26-4.30 (m. 1H), 4.4~4.42 (m, 1H), 5.32 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.12 (t, 2H), 7.68 (q, 2H)
<실시예 5> 화학식 IV의 로수바스타틴 중간체 화합물의 제조
단계 1: 화학식 III의 화합물 아다만탄 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)아세테이트의 제조
화학식 II의 화합물 [[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]-5-피리미디닐]메틸]트라이페닐포스포늄 브로마이드 5 g (7.37 mmol)을 DMSO 20 ml에 용해한 후, 18 ℃에서 K2CO3 3.1 g (22.11 mmol)을 투입하고 1 시간 동안 교반하였다. 실시예 3에서 제조된 화학식 I의 화합물 2.0 g (5.9 mmol) 투입하고 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물 20 ml를 적가하고 톨루엔 20 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 20% 소금물 20 ml로 세척하고 Na2SO4로 건조 여과한 후 용매를 감압농축한 후 농축액을 메탄올 30 ml로 재결정하여 화학식 III의 화합물 2.3 g(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.13 (d, 1H), 1.22 (q, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.48~1.52 (t, 2H), 1.55~1.62 (m, 5H), 1.65~1.78 (m, 4H), 1.8~1.9 (m, 2H), 1.95~2.1 (m, 2H), 2.3~2.33 (q, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.45~2.49 (q, 1H), 3.45~3.51 (m, 1H), 4.0~4.1 (m, 1H), 4.3~4.4 (m, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.12 (t, 2H), 7.68 (q, 2H)
단계 2 : 화학식 IV의 화합물 (3R,5S,E)-아다만탄 7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-에노에이트의 제조
단계 1에서 제조된 화학식 III의 화합물 (13.9 g, 21.25 mmol)을 실온에서 THF 33 mL에 녹인 후 2N-HCl (21.2 mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응용액의 pH가 8~9 가 될 때까지 가하였다. n-헥산 (20 mL)과 에틸아세테이트 (20 mL)를 반응용액에 가한 후 유기층 분리하였으며, 분리한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 차례차례 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 농축액에 에틸아세테이트 (5 ml)를 넣고 용액상태로 녹인 후, n-헥산 (50 ml)을 가한 다음 실온에서 3~5 시간 동안 결정화시켰다. 고체를 감압하에 여과하고, 차가운 n-헥산:에틸아세테이트=20:1(v/v)의 혼합용매(10 ml)로 세척한 후, n-헥산 (10 ml)으로 세척하였다. 얻어진 고체에 에틸아세테이트 (5 ml)를 넣고 50 ℃로 가열하여 녹인 후, 실온으로 냉각하고 n-헥산 (10 ml)을 넣은 후 고체가 서서히 생성되면, 온도를 0 ℃로 냉각하고 1시간 동안 slurry하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 차가운 n-헥산:에틸아세테이트=20:1(v/v)의 혼합용매 (10 ml)로 세척 후, n-헥산 (100 ml)로 세척하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 실온에서 감압 하에 건조하여, 화학식 IV의 화합물 11.5 g 을 수득하였다(수율 88 %).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.23 (d, 1H), 1.26 (q, 2H), 1.3 (s, 6H), 1.46~1.5 (t, 2H), 1.55~1.62 (m, 5H), 1.67~1.71 (m, 4H), 1.8~1.9 (m, 2H), 1.95~2.11 (m, 2H), 2.3~2.34 (q, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.45~2.49 (q, 1H), 3.46~3.51 (m, 1H), 4.1~4.14 (m, 1H), 4.36~4.4 (m, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.72 (q, 2H)
<실시예 6> 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조
실시예 4에서 제조된 화학식 IV의 화합물 (20 g, 35.6 mmol)을 에탄올 (200 ml)에 녹이고, 0 ℃로 냉각하였으며, 반응용액에 2N-NaOH 수용액 (19.6 ml, 39.2 mmol)을 가한 다음 반응온도를 실온으로 올리고 1 시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 디에틸에테르 (100 ml x 2)로 세척한 다음, 수층을 0 ℃로 냉각하고 CaCl2(4.35 g, 39.2 mmol)을 물 (70 ml)에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 생성된 흰색 고체를 여과하고 물 (50 ml x 2)과 헥산 (50 ml x 2)으로 세척한 후 감압 하에 건조하여 흰색 고체인 로수바스타틴 헤미칼슘염 (14.9 g)을 얻었다 (수율 84%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.15~1.22 (m, 6H), 1.26~1.32 (m, 1H), 1.45~1.50 (m, 1H), 2.28~2.53 (m, 1H), 3.40~3.43 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 4.18~4.21 (m, 1H), 5.53 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.65~7.72 (m, 2H)
<실시예 7> 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조
실시예 5에서 제조된 화학식 IV의 화합물 (22 g, 35.6 mmol)을 에탄올 (200 ml)에 녹이고, 0 ℃로 냉각하였으며, 반응용액에 2N-NaOH 수용액 (19.6 ml, 39.2 mmol)을 가한 다음 반응온도를 실온으로 올리고 1 시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 디에틸에테르 (100 ml x 2)로 세척한 다음, 수층을 0 ℃로 냉각하고 CaCl2 (4.35 g, 39.2 mmol)을 물 (70 ml)에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 생성된 흰색 고체를 여과하고 물 (50 ml x 2)과 헥산 (50 ml x 2)으로 세척한 후 감압 하에 건조하여 흰색 고체인 로수바스타틴 헤미칼슘염 (14.9 g)을 얻었다 (수율 84%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.15~1.22 (m, 6H), 1.26~1.32 (m, 1H), 1.45~1.50 (m, 1H), 2.28~2.53 (m, 1H), 3.40~3.43 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 4.18~4.21 (m, 1H), 5.53 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.65~7.72 (m, 2H)
Claims (6)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은,
또는
이다.
- 제1항에 있어서, R1은인 화합물.
- (A-1) 하기 화학식 I-1의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 단계;
(A-2) 상기 화학식 I-2의 화합물에 R1 기를 도입하여 하기 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 단계; 및
(A-3) 상기 화학식 I-3의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 화학식 I의 스타틴 중간체 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 I-1]
[화학식 I-2]
[화학식 I-3]
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은,
또는
이다.
- 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물:
[화학식 IV]
상기 식에서,
R1은,
또는
이다.
- (B-1) 하기 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계; 및
(B-2) 상기 화학식 III의 디올 보호기를 제거하여 화학식 IV의 디올 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
상기 식에서,
R1은,
또는
이다.
- (C-1) 제5항의 제조방법으로 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및
(C-2) 상기 화학식 IV의 화합물로부터 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 단계;
를 포함하는 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법:
[화학식 IV]
상기 식에서,
R1은,
또는
이다.
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150188134A KR20170078033A (ko) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | 신규한 스타틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 |
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|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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2015
- 2015-12-29 KR KR1020150188134A patent/KR20170078033A/ko not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20151229 |
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| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination |