KR20170086053A - 디메틸 푸마르산염을 포함하는 제약학적 매트릭스 제제 - Google Patents

디메틸 푸마르산염을 포함하는 제약학적 매트릭스 제제 Download PDF

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샤이암 비. 카키
피터 자와네
척-유이 렁
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바이오젠 엠에이 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 디메틸 푸마르산염의 신규한 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 정제의 형태이고 하나 또는 그 이상의 연장된 방출 중합체 매트릭스를 포함한다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 정제를 포함하는 캡슐의 형태에서 제약학적 조성물이 또한 제공된다. 다발성 경화증을 치료하기 위해 본 발명의 제약학적 조성물을 이용하는 방법이 또한 포함된다.

Description

디메틸 푸마르산염을 포함하는 제약학적 매트릭스 제제{PHARMACEUTICAL MATRIX FORMULATIONS COMPRISING DIMETHYL FUMARATE}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 2014년 11월 19일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/081,907의 출원일에 우선권을 주장하고, 모든 도면, 화학식, 명세서 및 청구항을 비롯한 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 편입된다.
발명의 배경
Tecfidera® (디메틸 푸마르산염)은 2013년 3월에, 다발성 경화증 (MS)의 재발 형태를 앓는 성인을 치료하는데 이용을 위해 FDA에 의해 승인되었다. Tecfidera®의 현재 승인된 제제에 대한 시작 용량은 하루 2회 경구 120 mg이다. 7 일 후, 용량은 하루 2회 경구 240 mg의 유지 용량까지 증가된다.
디메틸 푸마르산염 (DMF)은 생체내에서 빠르게 흡수되고 모노메틸 푸마르산염 (MMF)으로 전환된다. MMF의 반감기는 대략 1 시간 (쥐에서 100 mg/Kg 경구 용량에서 0.9 시간)인 것으로 나타났다. DMF 및 MMF 둘 모두 GI 관, 혈액 및 조직에서 편재성인 에스테르분해효소에 의해 물질대사된다.
DMF는 3 단계 임상 시험에서 허용되는 안전성 프로필을 증명하였다. 하지만, 내약성 문제, 예를 들면, 홍조 및 위장관 사고가 관찰되었다. 비록 이들 사고가 일반적으로, 심각도에서 경등도 내지 중등도이긴 하지만, 이들 부작용을 감소시키는 것이 바람직하다. 환자 순응도 및 편의를 향상시키기 위해, 현재 하루 2회 제제와는 대조적으로 하루 1회 투약 제제를 개발하는 것이 또한 바람직하다.
따라서, 향상된 약동학적 프로필 및/또는 투약 섭생을 갖는 디메틸 푸마르산염의 새로운 제약학적 제제가 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 하루 1회 투약 섭생에 적합한 약동학적 프로필을 갖는 디메틸 푸마르산염의 신규한 제약학적 중합체 매트릭스 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 현재 승인된 하루 2회 제제와 필적하는 AUC 및/또는 C최대를 갖는다. 이에 더하여, 본 발명의 제약학적 조성물은 현재 제제에 대해 관찰된 GI 부작용을 감소시킬 수 있는 바람직한 연장된 방출 프로필을 갖는다.
구체적으로, 놀랍게도, 미니정제 (가령, 2 mm 및 8 mm 사이에서 정제의 길이 및 너비의 평균을 가짐)의 형태에서 중합체 매트릭스 제제는 모놀리식 정제 (가령, 8 mm 또는 이보다 큰 정제의 길이 및 너비의 평균을 가짐) 및 마이크로정제 (즉, 2 mm 또는 그 이하인 정제의 길이 및 너비의 평균을 가짐)와 비교할 때 더욱 바람직한 연장된 방출 프로필을 갖는 것으로 밝혀졌다. 2 mm 마이크로정제는 연장된 방출 시스템 동안 무손상 상태로 유지되지 않았다; 반면 10 mm 모놀리식 정제는 필요한 방출 프로필을 달성하지 못하였다. 용량 덤핑 역시 모놀리식 정제에서 문제가 될 수 있다. 대조적으로, 본 발명의 미니정제는 모놀리식 정제에서 잠재적 문제인 용량 덤핑 없이, 효율적인 연장된 방출제로서 기능할 만큼 충분히 길게 무손상 상태로 유지되었다. 본 발명의 제약학적 조성물의 연장된 방출 프로필은 현재 하루 2회 제제에 대해 관찰된 GI 부작용의 잠재적인 감소로, 이들을 하루 1회 투약 섭생에서 이용하는데 적합하도록 만든다.
한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 정제의 형태이고, 그리고 (i) 정제의 중량으로 30-90%의 양으로 존재하는 활성 물질로서 디메틸 푸마르산염; 그리고 (ii) 정제의 중량으로 1-70%의 양으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 연장된 방출 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 활성 물질은 매트릭스 전역에서 분포된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 앞서 설명된 하나 또는 그 이상의 정제를 포함하는 캡슐의 형태이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증을 앓는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에서 설명된 본 발명의 제약학적 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 다발성 경화증을 앓는 개체를 치료하는데 이용하기 위한 본원에서 설명된 제약학적 조성물을 제공한다.
다발성 경화증을 치료하는 약제의 제조를 위한 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 용도 역시 본 발명에서 포함된다.
도면의 간단한 설명
도면 1은 용해 시험 1을 이용하여 본 발명의 제제 A, B 및 C에 대한 시험관내 용해 프로필을 보여준다.
도면 2는 용해 시험 2를 이용하여 본 발명의 제제 A, B 및 C에 대한 시험관내 용해 프로필을 보여준다.
도면 3은 용해 시험 3을 이용하여 본 발명의 제제 A, B 및 C에 대한 시험관내 용해 프로필을 보여준다.
도면 4는 현재 승인된 텍피데라 제제와 비교하여 제제 A의 생체내 약동학적 프로필을 보여준다.
도면 5는 제제 B 및 C의 생체내 약동학적 프로필을 보여준다.
상세한 설명
한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 정제의 형태이고, 이것은 활성 물질로서 디메틸 푸마르산염 및 하나 또는 그 이상의 연장된 방출 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 활성 물질은 매트릭스 전역에서 분포된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "정제"는 고체 제약학적 약형을 지칭한다. 본 발명 제약학적 제제의 정제는 임의의 모양 및 크기에서 만들어질 수 있다. 일정한 구체예에서, 정제는 환자가 예로서, 임의의 예리한 모서리 없이 둥근 또는 막대-유사 모양을 갖는 정제를 삼키는 것을 쉽고 편의하게 만드는 모양을 갖는다.
한 구체예에서, 본 발명의 정제의 길이 및 너비의 평균은 2-10 mm, 2- 9 mm, 2-8 mm, 2-7 mm 또는 2-6 mm이다. 다른 구체예에서, 길이 및 너비의 평균은 2.5-7.5 mm, 2.5-7.0 mm, 2.5-6.5 mm, 2.5-6.0 mm, 2.5-5.5 mm, 2.5-5.0 mm, 2.5-4.5 mm, 3.0-7.0 mm, 3.0-6.5 mm, 3.0-6.0 mm, 3.0-5.5 mm, 3.0-5.0 mm이다. 다른 구체예에서, 길이 및 너비의 평균은 3.1-4.9 mm, 3.2-4.8 mm, 3.3-4.7 mm, 3.4-4.6 mm, 3.5-4.5 mm, 3.6-4.4 mm, 3.7-4.3 mm, 3.8-4.2 mm, 또는 3.9-4.1 mm이다. 다른 구체예에서, 길이 및 너비의 평균은 3.5 mm, 3.6 mm, 3.7 mm, 3.8 mm, 3.9 mm, 4.0 mm, 4.1 mm, 4.2 mm, 4.3 mm, 4.4 mm, 또는 4.5 mm이다. 또 다른 구체예에서, 길이 및 너비의 평균은 4.0 mm이다. 대안으로, 길이 및 너비의 평균은 4.5-5.5 mm (가령, 4.6 mm, 4.7 mm, 4.8 mm, 4.9 mm, 5.0 mm, 5.1 mm, 5.2 mm, 5.3 mm, 5.4 mm, 또는 5.5 mm), 4.6-5.4 mm, 4.7-5.3 mm, 4.8-5.2 mm, 또는 4.9-5.1 mm이다. 한 구체예에서, 길이 및 너비의 평균은 5.0 mm이다. 다른 대안에서, 길이 및 너비의 평균은 5.5-6.5 mm (가령, 5.5 mm, 5.6 mm, 5.7 mm, 5.8 mm, 5.9 mm, 6.0 mm, 6.1 mm, 6.2 mm, 6.3 mm, 6.4 mm 또는 6.5 mm), 5.6-6.4 mm, 5.7-6.3 mm, 5.8-6.2 mm, 또는 5.9-6.1 mm이다. 한 구체예에서, 길이 및 너비의 평균은 6.0 mm이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "길이"는 정제의 최장 축의 치수를 지칭하고, 그리고 "너비"는 정제의 가장 큰 평면에서 최장 축에 직각인 축의 치수를 지칭한다.
한 구체예에서, 본 발명의 정제는 디스크 모양을 갖는다. 디스크의 직경은 2 mm 및 10 mm 사이일 수 있다. 한 구체예에서, 디스크는 2mm 및 8 mm 사이에 직경을 갖는다. 다른 구체예에서, 디스크는 2 mm 및 6 mm 사이에 직경 (가령, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm 또는 6 mm)을 갖는다. 대안으로, 디스크는 2 mm, 4 mm 또는 6 mm의 직경을 갖는다. 한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 4 mm의 직경을 갖는 미니정제의 형태이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 정제는 각진 또는 둥근 모서리를 갖는 직사각형 입방형의 모양을 갖는다. 한 구체예에서, 정제는 막대 모양을 갖는다.
본 발명의 정제는 또한, 두께에서 변할 수 있다. 한 구체예에서, 정제는 1-3 mm의 두께를 갖는다. 대안으로, 정제는 1-2.5 mm 또는 1-2 mm의 두께를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "두께"는 정제의 가장 큰 평면에 직각인 축의 치수를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "연장된 방출 중합체 매트릭스"는 활성 물질 디메틸 푸마르산염을 즉시 방출 제제와 비교하여 연장된 방식으로 방출하는 중합체 매트릭스를 지칭한다.
용어 "연장된"은 활성 물질이 Tecfidera® (디메틸 푸마르산염)의 현재 상업적으로 가용한 제제보다 더욱 긴 기간 동안, 예를 들면, 최소한, Tecfidera®의 현재 상업적인 가용한 제제의 것보다 최소한 1.2 배, 최소한 1.5 배, 최소한 2 배, 최소한 3 배, 최소한 4 배 또는 최소한 5 배 큰 기간 동안 방출된다는 것을 의미한다.
본원에서 설명된 제약학적 조성물에 이용될 수 있는 연장된 방출 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 에틸 셀룰로오스 (EC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 산화물 (PEO), 글리세릴 모노스테아레이트, 솔루플러스, 폴리비닐 알코올 (PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS), 에틸렌 비닐 아세트산염 (EVA), 메타크릴레이트 (Eudragit™), 셀룰로오스 아세트산염 부티르산염 (CAB), 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염 (CAP), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 아세트산염) (PVAc), 폴리락티드 (PLA), 폴리글리콜리드 (PGA), PLA/PGA 및 폴리카프로락톤 (PCL)의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-코-비닐 아세트산염 (콜리돈 VA-64), 폴리에탄, 폴리(젖산), 폴리(글리콜산), 폴리(무수물-이미드)), 폴리(무수물-에스테르)), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(포스파젠), 폴리(포스포에스테르), 알긴산, 카보머 공중합체, 카보머 동종중합체, 카보머 혼성중합체, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카라기닌, 셀라부레이트, 에틸셀룰로오스 수성 분산액, 에틸셀룰로오스 분산액 유형 B, 글리세릴 모노올리에이트, 구아 검, 히드록시프로필 베타덱스, 폴리비닐 아세트산염 분산액, 셸락, 알긴산나트륨, 전분, 전호화된 전분 및 전호화된 변형된 크산탄 검을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 연장된 방출 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)이다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 정제 조성물의 경우에, 정제의 중량으로 30-90%가 디메틸 푸마르산염이다. 더욱 특정하게는, 정제의 중량으로 40-80%가 디메틸 푸마르산염이다. 훨씬 특정하게는, 정제의 중량으로 60-70% (가령, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69% 또는 70%)가 디메틸 푸마르산염이다. 훨씬 특정한 구체예에서, 활성 물질 디메틸 푸마르산염은 정제의 중량으로 65%의 양으로 존재한다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 정제 조성물의 경우에, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 1-70%의 양으로 존재한다. 더욱 특정하게는, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 1-25% 또는 5-20%의 양으로 존재한다. 훨씬 특정하게는, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 10-20% (가령, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%)의 양으로 존재한다. 훨씬 특정한 구체예에서, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 10%의 양으로 존재한다. 대안으로, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 13%의 양으로 존재한다. 다른 대안에서, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 17%의 양으로 존재한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "정제의 중량으로 %"는 임의의 외부 코팅을 배제하고, 코어 정제 내에 중량으로 각 성분의 백분율을 지칭한다.
한 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 정제 조성물은 정제의 중량으로 40-80%의 양으로 디메틸 푸마르산염 및 정제의 중량으로 1-25%의 양으로 본원에서 설명된 연장된 방출 중합체를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 정제 조성물은 정제의 중량으로 60-70%의 양으로 디메틸 푸마르산염 및 정제의 중량으로 10-20%의 양으로 본원에서 설명된 연장된 방출 중합체를 포함한다.
본 발명의 정제는 다른 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 충전제, 윤활제, 활택제 등을 포함할 수 있다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 정제는 또한, 하나 또는 그 이상의 충전제를 포함한다. 본 발명에서 이용될 수 있는 예시적인 충전제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 산화물, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트, 전분 페이스트, 나트륨 전분, 아카시아, 트래거캔스, 젤라틴, 알긴산염, 알긴산나트륨, 알긴산, 셀룰로오스, 칸델리아 왁스, 카르누바 왁스, 코폴리비돈, 글리세릴 베헤네이트, 락토오스 함수물, 미정질 셀룰로오스 (MCC), 만니톨, 인산칼슘, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 아미노 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 분산액, 탄산칼슘, 인산칼슘 이염기성 무수물, 인산칼슘 이염기성 건조물, 인산칼슘 삼염기성, 황산칼슘, 셀라부레이트, 규화 미정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세트산염, 옥수수 시럽, 옥수수 시럽 고체, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트로스 부형제, 에리트리톨, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액, 프룩토오스, 이소말트, 카올린, 알파-락트알부민, 락티톨, 락토오스 무수물, 락토오스 일수화물, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 분산액, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 풀루란, 시메티콘, 염화나트륨, 전호화된 전분, 전호화된 변형된 전분, 옥수수 전분, 히드록시프로필 옥수수 전분, 전호화된 히드록시프로필 옥수수 전분, 완두콩 전분, 히드록시프로필 완두콩 전분, 전호화된 히드록시프로필 완두콩 전분, 감자 전분, 히드록시프로필 감자 전분, 전호화된 히드록시프로필 감자 전분, 타피오카 전분, 밀 전분, 수소첨가된 전분 가수분해물, 압축성 당, 가루 설탕, 활석 및 트레할로스를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, 충전제는 락토오스이다.
충전제는 정제의 중량으로 1-50%, 10-40% 또는 20-30%의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 특정하게는, 충전제는 정제의 중량으로 20-25% (가령, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%)의 양으로 존재할 수 있다.
본원에서 설명된 본 발명의 정제는 또한, 하나 또는 그 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 예시적인 윤활제는 베헤노일 폴리옥시글리세리드, 스테아르산칼슘, 수소첨가된 피마자유, 수소첨가된 야자유, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 라우르산 NF32, 스테아르산마그네슘, 백색 광물 오일, 미리스트산, 수소첨가된 팜유, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 35 피마자유, 수소첨가된 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 40 스테아르산염, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 황산염, 스테아르산나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올리에이트, 소르비탄 트리올리에이트, 스테아르산, 스테아르산, 정제된 수크로오스 스테아르산염, 활석, 수소첨가된 식물성 오일 유형 I 및 스테아르산아연을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
일정한 구체예에서, 윤활제는 정제의 중량으로 0.1-10%, 0.1-5% 또는 0.1-1% (가령, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1.0%)의 양으로 존재한다. 특정한 구체예에서, 윤활제는 정제의 중량으로 0.5%의 양으로 존재한다.
본 발명의 정제는 또한, 하나 또는 그 이상의 활택제를 포함할 수 있다. 예시적인 활택제는 인산칼슘 삼염기성, 규산칼슘, 분말화된 셀룰로오스, 산화마그네슘, 규산마그네슘, 마그네슘 삼규산염, 덴탈 타입 실리카, 이산화실리콘, 소수성 콜로이드 실리카, 콜로이드성 이산화실리콘, 훈증된 이산화실리콘, 스테아르산나트륨 및 활석을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, 활택제는 이산화실리콘 (가령, Aerosil®)이다.
일정한 구체예에서, 활택제는 정제의 중량으로 0.1-10%, 0.1-5% 또는 0.1-1% (가령, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1.0%)의 양으로 존재한다. 특정한 구체예에서, 윤활제는 정제의 중량으로 0.5%의 양으로 존재한다.
본 발명의 정제는 장용 코팅으로 더욱 코팅될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "장용 코팅"은 위에서 발견되는 고도로 산성 pH (가령, pH ~ 3)에서 안정되지만, 낮은 산성 pH (가령, pH 7-9)에서 급속히 파괴되는 코팅을 지칭한다. 당분야에서 공지된 임의의 장용 코팅 물질이 본 발명에서 이용될 수 있다.
일정한 구체예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 하이프로멜로스 프탈산염 (HPMCP), 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염으로 구성된 군에서 선택되는 부형제를 포함한다. 더욱 특정하게는, 장용 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다. 훨씬 특정하게는, 공중합체 내에 메타크릴산 대 메틸 메타크릴레이트의 비율은 0.8:1 내지 1.2:1 (가령, 1:1)이다. 훨씬 특정한 구체예에서, 장용 코팅은 Eudragit® L 100 (폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1)을 포함한다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 장용 코팅은 하나 또는 그 이상의 가소제를 더욱 포함한다. 예시적인 가소제는 아세틸트리에틸 구연산염, 벤질 벤조산염, 피마자유, 클로로부탄올, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈산염, 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 풀루란, 소르비톨, 소르비톨 소르비탄 용액, 트리아세틴, 트리부틸 구연산염, 트리에틸 구연산염 및 비타민 E를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 더욱 특정한 구체예에서, 가소제는 트리에틸 구연산염이다.
한 구체예에서, 본 발명의 장용 코팅은 EUDRAGIT® L 100 및 트리에틸 구연산염을 포함한다. 더욱 특정하게는, 트리에틸 구연산염 대 EUDRAGIT® L 100의 몰 비율은 1:1 내지 1:20이다. 훨씬 특정하게는, 트리에틸 구연산염 대 EUDRAGIT® L 100의 몰 비율은 1:5이다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 정제의 경우에, 장용 코팅은 정제의 중량으로 1-20% 또는 5-15%의 양으로 존재한다. 정제의 중량은 임의의 외부 코팅, 예를 들면, 장용 코팅을 배제하고, 코어 정제의 전체 중량이다. 더욱 특정하게는, 장용 코팅은 정제의 중량으로 10-15% (가령, 10%, 11%, 12%, 13% 또는 15%)의 양으로 존재한다. 훨씬 특정하게는, 장용 코팅은 정제의 중량으로 12%의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 정제 조성물은 정제의 중량으로 40-80%의 양으로 디메틸 푸마르산염 및 정제의 중량으로 1-25%의 양으로 본원에서 설명된 연장된 방출 중합체를 포함하고, 여기서 정제는 정제의 중량으로 1-20%의 양으로 장용 코팅으로 더욱 코팅된다. 더욱 특정하게는, 연장된 방출 중합체는 HPMC이고, 그리고 장용 코팅은 EUDRAGIT® L 100 및 트리에틸 구연산염을 포함한다. 훨씬 특정하게는, EUDRAGIT® L 100 대 트리에틸 구연산염의 몰 비율은 5:1이다. 훨씬 특정한 구체예에서, 정제는 4-8 mm, 바람직하게는 4-6 mm, 더욱 바람직하게는 4 mm의 직경을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 정제 조성물은 정제의 중량으로 60-70%의 양으로 디메틸 푸마르산염 및 정제의 중량으로 10-15%의 양으로 본원에서 설명된 연장된 방출 중합체를 포함하고, 여기서 정제는 정제의 중량으로 10-15%의 양으로 장용 코팅으로 더욱 코팅된다. 더욱 특정하게는, 연장된 방출 중합체는 HPMC이고, 그리고 장용 코팅은 EUDRAGIT® L 100 및 트리에틸 구연산염을 포함한다. 훨씬 특정하게는, EUDRAGIT® L 100 대 트리에틸 구연산염의 몰 비율은 5:1이다. 훨씬 특정한 구체예에서, 정제는 4-8 mm, 바람직하게는 4-6 mm, 더욱 바람직하게는 4 mm의 직경을 갖는다.
한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 4 mm의 직경을 갖는 정제의 형태이고, 이것은 (i) 활성 물질로서 디메틸 푸마르산염, 여기서 상기 활성 물질은 정제의 중량으로 64%-66%의 양으로 존재하고, (ii) 정제의 중량으로 23-25%의 양으로 충전제; 그리고 (iii) 정제의 중량으로 9%-11%의 양으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 연장된 방출 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 연장된 방출 중합체는 HPMC이고, 그리고 상기 활성 물질은 매트릭스 전역에서 분포되고, 그리고 여기서 정제는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함하는 장용 코팅으로 코팅되고, 여기서 메타크릴산 대 메틸 메타크릴레이트의 비율은 1:1이고, 장용 코팅의 중량 백분율은 정제의 중량의 11-13%이다. 더욱 특정하게는, 장용 코팅은 가소제로서 트리에틸 구연산염을 포함하고, 그리고 트리에틸 구연산염 대 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체의 몰 비율은 1:5이다. 훨씬 특정하게는, 충전제는 락토오스 (가령, 플로우락)이다. 제약학적 조성물은 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 윤활제 및 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 활택제를 더욱 포함할 수 있다. 더욱 특정하게는, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고, 그리고 활택제는 이산화실리콘 (가령, 에어로실)이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 4 mm의 직경을 갖는 정제의 형태이고, 이것은 (i) 활성 물질로서 디메틸 푸마르산염, 여기서 상기 활성 물질은 정제의 중량으로 64%-66%의 양으로 존재하고, (ii) 정제의 중량으로 20-22%의 양으로 충전제; 그리고 (ii) 정제의 중량으로 12%-14%의 양으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 연장된 방출 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 연장된 방출 중합체는 HPMC이고, 그리고 상기 활성 물질은 매트릭스 전역에서 분포되고, 그리고 여기서 정제는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함하는 장용 코팅으로 코팅되고, 여기서 메타크릴산 대 메틸 메타크릴레이트의 비율은 1:1이고, 장용 코팅의 중량 백분율은 정제의 중량의 11-13%이다. 더욱 특정하게는, 장용 코팅은 가소제로서 트리에틸 구연산염을 포함하고, 그리고 트리에틸 구연산염 대 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체의 몰 비율은 1:5이다. 훨씬 특정하게는, 충전제는 락토오스 (가령, 플로우락)이다. 제약학적 조성물은 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 윤활제 및 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 활택제를 더욱 포함할 수 있다. 더욱 특정하게는, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고, 그리고 활택제는 이산화실리콘 (가령, 에어로실)이다.
본 발명의 정제는 용해 시험에 종속될 때, 활성 물질 디메틸 푸마르산염의 연장된 방출을 제공한다. 용해 시험은 USP-NF에 의해 공개된 표준 절차에 따라 실행될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 정제의 용해 프로필은 USP 기구 II (패들 기구)에서 시험관내 시험의 첫 2 시간 동안 용해 매체로서 0.1 N 염화수소산, 그리고 이후, 용해 매체로서 판크레아틴이 없는 USP 모의된 장액 (SIF)을 이용하는 용해 시험 (시험 1)에 이들 정제를 종속시킴으로써 결정된다. 대안으로, 용해 프로필은 USP 기구 IV (관류 셀)에서 시험의 첫 2 시간 동안 용해 매체로서 펩신이 없는 USP 모의된 위액 (SGF), 그리고 이후, 용해 매체로서 판크레아틴이 없는 USP 모의된 장액 (SIF)을 이용하는 시험관내 용해 시험 (시험 2)에 본 발명의 정제를 종속시킴으로써 결정된다. 또 다른 대안에서, 용해 프로필은 USP 기구 IV (관류 셀)에서 판크레아틴이 없는 USP 모의된 장액 (SIF)을 이용하는 시험관내 용해 시험 (시험 3)에 본 발명의 정제를 종속시킴으로써 결정된다. USP SIF 및 SGF 용액은 USP35-NF30에서 설명된 절차에 따라 제조될 수 있다.
일정한 구체예에서, 용해 시험 1에 종속될 때, 본 발명의 정제 조성물은 다음의 용해 프로필을 갖는다:
시험의 첫 2 시간 이내에, 정제에서 중량으로 10%보다 적은 활성 물질이 방출된다;
시험의 첫 4 시간 이내에, 정제에서 중량으로 30-70% 활성 물질이 방출된다; 그리고
시험의 첫 7 시간 이내에, 정제에서 중량으로 50-100% 활성 물질이 방출된다.
일정한 구체예에서, 용해 시험 1에 종속될 때, 본 발명의 정제 조성물은 다음의 용해 프로필을 갖는다:
시험의 첫 2 시간 이내에, 정제에서 중량으로 10%보다 적은 활성 물질이 방출된다;
시험의 첫 4 시간 이내에, 정제에서 중량으로 50-70% 활성 물질이 방출된다; 그리고
시험의 첫 7 시간 이내에, 정제에서 중량으로 90-100% 활성 물질이 방출된다.
일정한 구체예에서, 용해 시험 2에 종속될 때, 본 발명의 정제 조성물은 다음의 용해 프로필을 갖는다:
시험의 첫 2 시간 이내에, 정제에서 중량으로 10%보다 적은 활성 물질이 방출된다;
시험의 첫 4 시간 이내에, 정제에서 중량으로 15-25% 활성 물질이 방출된다; 그리고
시험의 첫 9 시간 이내에, 정제에서 중량으로 50-100% 활성 물질이 방출된다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 생체내 약동학적 연구에서 3-10 시간 이내에, 바람직하게는 4-8 시간 이내에, 더욱 바람직하게는 4-6 시간 이내에 조성물로부터 80%의 디메틸 푸마르산염을 방출한다. 특히, 개는 240 mg의 DMF를 내포하는 본 발명의 제약학적 조성물이 투여되었다.
본 발명은 또한, 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 정제를 포함하는 캡슐의 형태에서 제약학적 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 캡슐은 5-30개 정제를 포함한다. 더욱 특정하게는, 캡슐은 14 내지 20개 정제, 예를 들면, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 정제를 포함한다. 훨씬 특정하게는, 캡슐은 16개 정제를 포함한다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 조성물에서 디메틸 푸마르산염의 양은 10 mg 내지 960 mg, 더욱 특정하게는, 15 mg 내지 480 mg이다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 단일 정제에서 디메틸 푸마르산염의 양은 10 mg 내지 50 mg이다. 더욱 특정하게는, 본원에서 설명된 단일 정제에서 디메틸 푸마르산염의 양은 15 mg이다. 대안으로, 본원에서 설명된 단일 정제에서 디메틸 푸마르산염의 양은 30 mg이다. 또 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 단일 캡슐에서 디메틸 푸마르산염의 양은 90 mg 내지 960 mg, 더욱 특정하게는 120 mg 내지 480 mg이다. 한 구체예에서, 본원에서 설명된 단일 캡슐에서 디메틸 푸마르산염의 양은 240 mg이다. 대안으로, 본원에서 설명된 단일 캡슐에서 디메틸 푸마르산염의 양은 480 mg이다.
본 발명은 또한, 다발성 경화증 (가령, 재발 이완성 MS, 속발성 진행형 MS, 원발성 진행형 MS, 진행성 재발형 MS)을 앓는 개체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 재발 이완성 MS를 치료하기 위한 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 획득하는 것을 지칭한다. 효과는 치료적일 수 있는데, 이것은 다음의 결과 중에서 하나 또는 그 이상을 부분적으로 또는 실제적으로 달성하는 것을 포함한다: 질환, 장애 또는 증후군의 정도를 부분적으로 또는 완전히 감소시킴; 장애와 연관된 임상적 증상 또는 지표를 개선하거나 또는 향상시킴; 또는 질환, 장애 또는 증후군의 진행의 가능성을 지연시키거나, 저해하거나 또는 감소시킴.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체" 및 용어 "환자"는 교체가능하게 이용될 수 있고, 그리고 이들은 치료가 필요한 포유동물, 예를 들면, 반려 동물 (가령, 개, 고양이 등), 경작용 동물 (가령, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험 동물 (가령, 쥐, 생쥐, 기니 피그 등)을 지칭한다. 전형적으로, 개체는 치료가 필요한 인간이다.
환자를 치료하기 위해 투여되는 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 효과량 또는 치료적 용량은 다수의 인자에 의존하는데, 이들은 환자의 체중 및 연령, 투여 루트, 치료되는 질환의 근원적인 원인, 그리고 치료되는 질환의 심각도를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 효과적인 용량은 1 mg/kg 내지 50 mg/kg (가령, 2.5 mg/kg 내지 20 mg/kg 또는 2.5 mg/kg 내지 15 mg/kg) 범위에서 변할 수 있다. 한 구체예에서, 개체에 예로서, 경구 투여되는 DMF의 효과량은 하루에 0.1 g 내지 1 g, 예를 들면, 하루에 200 mg 내지 800 mg (가령, 하루에 240 mg 내지 720 mg; 또는 하루에 480 mg 내지 720 mg; 또는 하루에 480 mg; 또는 하루에 720 mg)일 수 있다.
일일량은 60 mg 내지 800 mg, 60 mg 내지 720 mg, 60 mg 내지 500 mg, 60 mg 내지 480 mg, 60 mg 내지 420 mg, 60 mg 내지 360 mg, 60 mg 내지 240 mg, 60 mg 내지 220 mg, 60 mg 내지 200 mg, 60mg 내지 180 mg, 60 mg 내지 160 mg, 60 mg 내지 140 mg, 60 mg 내지 120 mg, 60 mg 내지 100 mg, 60 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 480 mg, 100 mg 내지 480 mg, 120 mg 내지 480 mg, 140 mg 내지 480 mg, 160 mg 내지 480 mg, 180 mg 내지 480 mg, 200 mg 내지 480 mg, 220 mg 내지 480 mg, 240 mg 내지 480 mg, 300 mg 내지 480 mg, 360 mg 내지 480 mg, 400 mg 내지 480 mg, 450 mg 내지 500 mg, 480 mg 내지 500 mg, 80 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 120 내지 180 mg, 또는 140 mg 내지 160 mg의 총량 범위에서 변할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 일일 용량은 240 mg이다. 대안으로, 일일 용량은 480 mg이다.
DMF의 일일량(들)은 단일 투여에서 또는 2, 3, 4, 또는 6회 동등한 용량의 별개 투여에서 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 효과적인 일일량은 하루에 480 mg이고 치료가 필요한 개체에 1회 용량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 효과적인 일일량은 하루에 240 mg이고 치료가 필요한 개체에 1회 용량으로 투여된다.
한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 식품이 치료가 필요한 개체에 의해 소비되기 전 또는 소비된 후 최소한 1 시간에 투여된다. 개체가 부작용 (가령, 홍조 또는 GI 불편)을 경험하는 경우에, 개체는 제약학적 조성물이 투여되기 직전에 (가령, 30 분 내지 1 시간 전에) 식품을 소비할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물이 투여되는 개체는 제약학적 조성물을 섭취하기 전에 (예로서, 10 분 내지 1 시간, 예를 들면, 30 분 전에), 하나 또는 그 이상의 비스테로이드성 항염증성 약물 (가령, 아스피린)을 섭취할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물이 투여되는 개체는 부작용 (가령, 홍조)을 제어하기 위해 하나 또는 그 이상의 비스테로이드성 항염증성 약물 (가령, 아스피린)을 섭취한다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 비스테로이드성 항염증성 약물은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 셀레콕시브, MK-0524, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다. 하나 또는 그 이상의 비스테로이드성 항염증성 약물은 앞서 설명된 약형을 섭취하기 전에 50 mg 내지 500 mg의 양으로 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 개체는 앞서 설명된 각 약형을 섭취하기 전에 325 mg 아스피린을 섭취한다.
한 구체예에서, 치료가 필요한 개체는 첫 번째 투약 기간 동안 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 첫 번째 용량이 투여되고; 그리고 두 번째 투약 기간 동안 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 두 번째 용량이 투여된다. 한 구체예에서, 첫 번째 용량은 두 번째 용량보다 적다 (가령, 첫 번째 용량은 두 번째 용량의 절반이다). 한 구체예에서, 첫 번째 투약 기간은 최소한 1 주 (가령, 1-4 주)이다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물의 첫 번째 용량은 240 mg의 DMF를 포함하고, 그리고 제약학적 조성물은 첫 번째 투약 기간 동안 하루 1회 개체에 투여된다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물의 두 번째 용량은 480 mg의 DMF를 포함하고, 그리고 제약학적 조성물은 두 번째 투약 기간 동안 하루 1회 개체에 투여된다. 한 구체예에서, 개체가 두 번째 투약 기간에서 용량이 투여된 후, 예상된 수준보다 많은 부작용 (가령, 홍조 또는 위장 장애)을 경험하면, 개체는 두 번째 투약 기간에서 용량으로 복귀하기 전에 부작용이 감소하도록 허용하는데 충분한 기간 (가령, 1-4 주 또는 그 이상) 동안 더욱 적은 용량 (가령, 첫 번째 투약 기간에서 용량)을 이용할 수 있다.
한 구체예에서, 제약학적 조성물의 첫 번째 용량은 240 mg의 DMF를 포함하고 제약학적 조성물은 최소한 1 주 동안 하루 1회 개체에 투여되고, 그리고 제약학적 조성물의 두 번째 용량은 480 mg의 DMF를 포함하고 제약학적 조성물은 최소한 2 주 동안 하루 1회 개체에 투여된다.
한 구체예에서, 개체는 1 주 동안 첫 번째 용량 및 최소한 48 주의 두 번째 투약 기간 동안 두 번째 용량이 투여된다. 다른 구체예에서, 개체는 1 주 동안 첫 번째 용량 및 최소한 2 년의 두 번째 투약 기간 동안 두 번째 용량이 투여된다. 다른 구체예에서, 개체는 1 주 동안 첫 번째 용량 및 개체가 치료를 필요로 하지 않을 때까지 두 번째 용량이 투여된다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 다발성 경화증을 앓는 개체를 치료하는 방법은 두 번째 치료적 작용제를 상기 개체에 투여하는 것을 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 두 번째 치료적 작용제는 질환 조절제이다. 한 구체예에서, 두 번째 치료적 작용제는 디메틸 푸마르산염의 부작용을 경감한다. 가령, 두 번째 치료적 작용제는 홍조 (가령, 아스피린) 또는 GI 교란 (가령, 로페라미드)을 감소시킬 수 있는 치료적 작용제일 수 있다.
다른 구체예에서, 두 번째 치료적 작용제는 Nrf-2 조절인자이다.
또 다른 구체예에서, 두 번째 치료적 작용제는 예로서, 인터페론 베타-1a (Avonex.RTM., Rebif.RTM.), 글라티라머 (Copaxone.RTM.), 모다피닐, 아자티오프린, 프레드니솔론, 미코페놀레이트 모페틸, 미톡산트론, 나탈리주맙 (Tysabri.RTM.), 스핑고신-1 인산염 조절인자, 예를 들면, 핀골리모드 (Gilenya.RTM.), 그리고 MS 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들면, 테리플루노미드 (Aubagio.RTM.), 피록시캄 및 페니돈일 수 있다.
본 발명의 제약학적 DMF 조성물 및 두 번째 치료적 작용제는 동시에 (별개의 조성물로서 또는 단일 약형에서 함께), 또는 중복 또는 비중복 간격에 걸쳐 연속적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여에서, DMF 조성물 및 두 번째 치료적 작용제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 중복 간격의 길이는 2, 4, 6, 12, 24, 48 주 또는 그 이상보다 크다.
본원에서 설명된 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있도록 하기 위해, 다음 실시예가 진술된다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 하고 본 발명을 어떤 방식으로도 한정하지 않는 것으로 해석되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1. 본 발명의 제약학적 조성물을 제조하기 위한 방법
API 디메틸 푸마르산염은 먼저, 미리 결정된 기간 동안, 예를 들면, 15 분 동안 블렌더에서 충전제, 활택제, 윤활제 및 연장된 방출 중합체와 혼합된다. 혼합된 분말은 이후, 정제 프레스를 이용하여 압축된다. 최종적으로, 이들 정제는 워스터 코팅 (wurster coating) 삽입물로 유동층 제립기를 이용하여 산 보호를 위해 장용 코팅된다.
다음의 제약학적 조성물이 앞서 설명된 방법을 이용하여 제조되었다. 제제 A는 2 mm의 직경 및 약 2.3 mm의 두께를 갖는 마이크로정제 제제이다. 제제 B 및 C는 직경에서 4 mm 및 두께에서 약 1.8 mm를 갖는 미니정제 제제이다. 표에서 지시된 백분율은 중량 백분율이다. 3가지 제제 모두 정제의 중량으로 12%의 양으로 장용 코팅으로 코팅된다. 장용 코팅은 5:1의 몰 비율에서 유드라짓 L100 및 트리에틸 구연산염을 포함한다.
제제 제제 A 제제 B 제제 C
DMF 65% 65% 65%
플로우락 17% 24% 21%
HPMC K15M 17% 10% 13%
MgSt 0.5% 0.5% 0.5%
에어로실 0.5% 0.5% 0.5%
실시예 2. 시험관내 용해 프로필
본 발명 제약학적 조성물의 시험관내 용해 프로필은 아래에 설명된 방법에 따라 결정되었는데, 이들 방법은 USP 기구 II 및 IV를 이용하는, USP-NF에 의해 공개된 표준 절차이다.
시험 1. 본 발명의 제약학적 조성물은 USP 기구 II (패들 기구)에서 시험의 첫 2 시간 동안 용해 매체로서 0.1 N 염화수소산, 그리고 이후, 용해 매체로서 판크레아틴이 없는 USP 모의된 장액 (SIF)을 이용하는 시험관내 용해 시험에 종속되었다.
시험 2. 본 발명의 제약학적 조성물은 USP 기구 IV (관류 셀)에서 시험의 첫 2 시간 동안 용해 매체로서 펩신이 없는 USP 모의된 위액 (SGF), 그리고 이후, 용해 매체로서 판크레아틴이 없는 USP 모의된 장액 (SIF)을 이용하는 시험관내 용해 시험에 종속되었다.
시험 3. 본 발명의 제약학적 조성물은 USP 기구 IV (관류 셀)에서 용해 매체로서 판크레아틴이 없는 USP 모의된 장액 (SIF)을 이용하는 시험관내 용해 시험에 종속되었다.
USP SIF 용액은 USP35-NF30에서 설명된 절차에 따라 제조될 수 있다. 1 L 규모를 위해, SIF 용액은 6.8 g의 일염기성 인산칼륨을 250 mL의 물에 용해하고, 그 이후에 혼합함으로써 제조될 수 있다. 77 mL의 0.2 N 수산화나트륨 및 500 mL의 물이 순차적으로 첨가된다. 결과의 용액의 pH는 0.2 N 수산화나트륨 또는 0.2 N 염화수소산으로 6.8 ± 0.1의 pH까지 조정되고, 그 이후에 물로 1000 mL까지 희석된다. USP SGF 용액은 USP35-NF30에서 설명된 절차에 따라 제조될 수 있다. 1 L 규모를 위해, SGF 용액은 2.0 g의 염화나트륨 (NaCl)을 7.0 mL의 염화수소산 (HCl) 및 1000 mL를 만드는데 충분한 물에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
결정된 제제 A, B 및 C에 대한 용해 프로필은 도면 1 (시험 1 이용), 도면 2 (시험 2 이용) 및 도면 3 (시험 3 이용)에서 도시된다. 3가지 제제 모두 연장된 방출 시험관내 용해 프로필을 보여준다. 2 mm 마이크로정제 제제 A는 4 mm 미니정제 제제 B 및 C보다 빠른 방출 프로필을 갖는다.
실시예 3. 생체내 약동학적 프로필
제제 A, B 및 C가 개 PK 연구를 위해 선택되었다.
수컷 개는 각 군에서 4 마리씩 6개 시험 군 및 1개 대조군으로 나누어졌다. 대조군에서 개는 현재 승인된 Tecfidera® 제제가 투여되었다. 시험 군에서 개는 제제 D, E 또는 F 또는 다른 DMF 제제가 투여되었다. 개는 투약후 1 시간 때까지 하룻밤 동안 단식되었다. 크기 0 캡슐에서 240 mg DMF가 이들 개에 경구 투여되었고, 그 이후에 대략 10 mL의 물이 투여되었다. 대략 10 mL의 물로 두 번째 분출이 캡슐 전달을 담보하기 위해 필요하면 투여될 수 있다.
대략 1 mL의 혈액이 10개 혈액 수집 시점: 투약전 및 투약후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 및 24 시간에 각 동물로부터 수집되었다. 혈액은 나트륨 헤파린 항응고제를 내포하는 튜브 내로 경정맥을 통해 수집되었다. 혈액 수집에 앞서, 수성 플루오르화나트륨의 40 μL의 250 mg/mL 용액이 각 수집 튜브에 첨가되었다. NaF 용액은 연구 전날 제조되고, 이용 사이에 냉장 보관되고, 주위 온도로 평형화되고, 그리고 각 이용에 앞서 와동될 수 있다. 요골측피부 정맥이 대안적 혈액 수집 부위로서 이용될 수도 있다.
각 프로토콜 특정된 시점에서, 1 mL의 혈액이 냉각된 나트륨 헤파린/ 플루오르화나트륨 튜브 내로 수집되고, 그리고 균일한 혼합을 담보하기 위해 상기 튜브를 5 내지 7 회 부드럽게 반전시킴으로써 즉시 혼합되었다. 혈액 표본의 용혈을 예방하기 위해 활발한 진탕을 피한다. 혈액 표본을 일반 얼음 또는 저온선반 내로 배치한다. 표본을 수집의 30 분 이내에 4 ℃에서 15 분 동안 1500 x g에서 원심분리한다. 혈장은 1.8 또는 2 mL 저온바이알 내로 동등하게 분취되었고, 그리고 대략 -70 ℃에서 보관에 앞서 드라이아이스에서 유지되었다.
혈장은 이후 분석되었다. 혈장 내에 MMF는 13C-MMF를 내부 표준으로서 이용하여 10 ng/ml - 5000 ng/ml의 보정 범위에서 LC-MS/MS에 의해 정량되었다. 혈장은 필요하면, 1:10 희석으로 희석될 수 있다.
도면 4에서 보여지는 바와 같이, 2 mm 마이크로정제 제제 A는 현재 승인된 텍피데라 제제와 유사한 PK 프로필을 갖는데, 이것은 장용 코팅을 갖는 즉시 방출 정제 제제이다. 상기 데이터는 2 mm 마이크로정제가 연장된 방출 시스템에 대해 무손상 상태로 유지되지 않고, 심지어 용해 시험 결과가 6 시간의 방출 프로필을 보여준다는 것을 암시한다.
대조적으로, 제제 B 및 C는 제제 B의 경우에 4.1 시간 및 제제 C의 경우에 9 시간에서 80% 약물 방출로 연장된 방출 PK 프로필 (도면 5 및 표 2)을 전시한다.
제제 AUC ∞ /D
[ng*시간*kg/ml/mg]		 C 최대 /D
[kg*ng/ml/mg]		 t 최대
[시간]		 t 1/2
[시간]
평균/중앙 표준편차 평균/중앙 표준편차 평균/중앙 표준편차 평균/중앙 표준편차
제제 B 836 161 2.0 1.0
제제 C 836 116 219 96 1.0 0 1.8 0.5

Claims (80)

  1. 다음을 포함하는 정제의 형태에서 제약학적 조성물: (i) 활성 물질로서 디메틸 푸마르산염, 여기서 상기 활성 물질은 정제의 중량으로 30-90%의 양으로 존재하고; 그리고 (ii) 정제의 중량으로 1-70%의 양으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 연장된 방출 중합체 매트릭스, 여기서 상기 활성 물질은 매트릭스 전역에서 분포된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 활성 물질은 정제의 중량으로 40-80%의 양으로 존재하고, 그리고 연장된 방출 중합체 매트릭스는 정제의 중량으로 1-25%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 정제는 2-10 mm의 길이 및 너비의 평균을 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 길이 및 너비의 평균은 2-8 mm, 2-7 mm 또는 2-6 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서, 길이 및 너비의 평균은 2.5-6.5 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 청구항 3에 있어서, 길이 및 너비의 평균은 3.0-6.0 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 청구항 3에 있어서, 길이 및 너비의 평균은 3.0-5.0 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 청구항 3에 있어서, 길이 및 너비의 평균은 3.5-4.5 mm, 3.6-4.4 mm, 3.7-4.3 mm, 3.8-4.2 mm, 또는 3.9-4.1 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 청구항 3에 있어서, 길이 및 너비의 평균은 4.0 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 청구항 3에 있어서, 길이 및 너비의 평균은 4.5-5.5 mm, 4.6-5.4 mm, 4.7-5.3 mm, 4.8-5.2 mm 또는 4.9-5.1 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 청구항 3에 있어서, 길이 및 너비의 평균은 5.5-6.5 mm, 5.6-6.4 mm, 5.7-6.3 mm, 5.8-6.2 mm 또는 5.9-6.1 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 청구항 3에 있어서, 길이 및 너비의 평균은 6.0 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 12 중에서 어느 한 항에 있어서, 정제는 1-3 mm의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 정제는 1-2 mm의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중에서 어느 한 항에 있어서, 연장된 방출 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 에틸 셀룰로오스 (EC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 산화물 (PEO), 글리세릴 모노스테아레이트, 솔루플러스, 폴리비닐 알코올 (PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS), 에틸렌 비닐 아세트산염 (EVA), 메타크릴레이트 (Eudragit™), 셀룰로오스 아세트산염 부티르산염 (CAB), 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염 (CAP), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 아세트산염) (PVAc), 폴리락티드 (PLA), 폴리글리콜리드 (PGA), PLA/PGA 및 폴리카프로락톤 (PCL)의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-코-비닐 아세트산염 (콜리돈 VA-64), 폴리에탄, 폴리(젖산), 폴리(글리콜산), 폴리(무수물-이미드)), 폴리(무수물-에스테르)), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(포스파젠), 폴리(포스포에스테르), 알긴산, 카보머 공중합체, 카보머 동종중합체, 카보머 혼성중합체, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카라기닌, 셀라부레이트, 에틸셀룰로오스 수성 분산액, 에틸셀룰로오스 분산액 유형 B, 글리세릴 모노올리에이트, 구아 검, 히드록시프로필 베타덱스, 폴리비닐 아세트산염 분산액, 셸락, 알긴산나트륨, 전분, 전호화된 전분 및 전호화된 변형된 크산탄 검으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 연장된 방출 중합체는 HPMC인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  17. 청구항 1 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, 활성 물질은 정제의 중량으로 60-70%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 활성 물질은 정제의 중량으로 65%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  19. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 5-20%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 10-20%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 10%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 13%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  23. 청구항 20에 있어서, 연장된 방출 중합체는 정제의 중량으로 17%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  24. 청구항 1 내지 23 중에서 어느 한 항에 있어서, 정제는 장용 코팅으로 더욱 코팅되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 하이프로멜로스 프탈산염 (HPMCP), 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염으로 구성된 군에서 선택되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  26. 청구항 24에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  27. 청구항 26에 있어서, 공중합체 내에 메타크릴산 대 메틸 메타크릴레이트의 비율은 0.8:1 내지 1.2:1인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  28. 청구항 26에 있어서, 공중합체 내에 메타크릴산 대 메틸 메타크릴레이트의 비율은 약 1:1인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  29. 청구항 14 내지 28 중에서 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅은 가소제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  30. 청구항 29에 있어서, 가소제는 아세틸트리에틸 구연산염, 벤질 벤조산염, 피마자유, 클로로부탄올, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈산염, 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 풀루란, 소르비톨, 소르비톨 소르비탄 용액, 트리아세틴, 트리부틸 구연산염, 트리에틸 구연산염 및 비타민 E로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  31. 청구항 30에 있어서, 가소제는 트리에틸 구연산염인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  32. 청구항 31에 있어서, 트리에틸 구연산염 대 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체의 몰 비율은 1:5인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  33. 청구항 24 내지 32 중에서 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅은 정제의 중량으로 1-20%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 장용 코팅은 정제의 중량으로 10-15%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  35. 청구항 34에 있어서, 장용 코팅은 정제의 중량으로 12%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  36. 청구항 1 내지 35 중에서 어느 한 항에 있어서, 정제는 충전제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  37. 청구항 36에 있어서, 충전제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 산화물, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트, 전분 페이스트, 나트륨 전분, 아카시아, 트래거캔스, 젤라틴, 알긴산염, 알긴산나트륨, 알긴산, 셀룰로오스, 칸델리아 왁스, 카르누바 왁스, 코폴리비돈, 글리세릴 베헤네이트, 락토오스 함수물, 미정질 셀룰로오스 (MCC), 만니톨, 인산칼슘, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 아미노 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 분산액, 탄산칼슘, 인산칼슘 이염기성 무수물, 인산칼슘 이염기성 건조물, 인산칼슘 삼염기성, 황산칼슘, 셀라부레이트, 규화 미정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세트산염, 옥수수 시럽, 옥수수 시럽 고체, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트로스 부형제, 에리트리톨, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액, 프룩토오스, 이소말트, 카올린, 알파-락트알부민, 락티톨, 락토오스 무수물, 락토오스 일수화물, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 분산액, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 풀루란, 시메티콘, 염화나트륨, 전호화된 전분, 전호화된 변형된 전분, 옥수수 전분, 히드록시프로필 옥수수 전분, 전호화된 히드록시프로필 옥수수 전분, 완두콩 전분, 히드록시프로필 완두콩 전분, 전호화된 히드록시프로필 완두콩 전분, 감자 전분, 히드록시프로필 감자 전분, 전호화된 히드록시프로필 감자 전분, 타피오카 전분, 밀 전분, 수소첨가된 전분 가수분해물, 압축성 당, 가루 설탕, 활석 및 트레할로스로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  38. 청구항 37에 있어서, 충전제는 락토오스인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  39. 청구항 36 내지 38 중에서 어느 한 항에 있어서, 충전제는 정제의 중량으로 1-50%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  40. 청구항 39에 있어서, 충전제는 정제의 중량으로 10-40%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  41. 청구항 39에 있어서, 충전제는 정제의 중량으로 20-30%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  42. 청구항 39에 있어서, 충전제는 정제의 중량으로 20-25%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  43. 다음을 포함하는 정제의 형태에서 제약학적 조성물: (i) 활성 물질로서 디메틸 푸마르산염, 여기서 상기 활성 물질은 정제의 중량으로 64%-66%의 양으로 존재하고, (ii) 정제의 중량으로 23-25%의 양으로 충전제; 그리고 (iii) 정제의 중량으로 9%-11%의 양으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 연장된 방출 중합체 매트릭스, 여기서 정제의 너비와 길이의 평균은 3.5-4.5 mm이고; 상기 연장된 방출 중합체는 HPMC이고, 그리고 상기 활성 물질은 매트릭스 전역에서 분포되고, 그리고 여기서 정제는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함하는 장용 코팅으로 코팅되고, 여기서 메타크릴산 대 메틸 메타크릴레이트의 비율은 1:1이고, 장용 코팅의 중량 백분율은 정제의 중량의 11-13%이다.
  44. 청구항 43에 있어서, 정제의 너비 및 길이의 평균은 3.6-4.4 mm, 3.7-4.3 mm, 3.8-4.2 mm 또는 3.9-4.1 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  45. 청구항 43에 있어서, 정제의 너비 및 길이의 평균은 4.0 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  46. 다음을 포함하는 정제의 형태에서 제약학적 조성물: (i) 활성 물질로서 디메틸 푸마르산염, 여기서 상기 활성 물질은 정제의 중량으로 64%-66%의 양으로 존재하고, (ii) 정제의 중량으로 20-22%의 양으로 충전제; 그리고 (ii) 정제의 중량으로 12%-14%의 양으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 연장된 방출 중합체 매트릭스, 여기서 정제의 너비와 길이의 평균은 3.5-4.5 mm이고; 상기 연장된 방출 중합체는 HPMC이고, 그리고 상기 활성 물질은 매트릭스 전역에서 분포되고, 그리고 여기서 정제는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함하는 장용 코팅으로 코팅되고, 여기서 메타크릴산 대 메틸 메타크릴레이트의 비율은 1:1이고, 장용 코팅의 중량 백분율은 정제의 중량의 11-13%이다.
  47. 청구항 46에 있어서, 정제의 너비 및 길이의 평균은 3.6-4.4 mm, 3.7-4.3 mm, 3.8-4.2 mm 또는 3.9-4.1 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  48. 청구항 46에 있어서, 정제의 너비 및 길이의 평균은 4.0 mm인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  49. 청구항 43 내지 48 중에서 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅은 가소제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  50. 청구항 49에 있어서, 가소제는 트리에틸 구연산염인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  51. 청구항 50에 있어서, 트리에틸 구연산염 대 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체의 몰 비율은 1:5인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  52. 청구항 1 내지 51 중에서 어느 한 항에 있어서, 정제는 윤활제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  53. 청구항 52에 있어서, 윤활제는 베헤노일 폴리옥시글리세리드, 스테아르산칼슘, 수소첨가된 피마자유, 수소첨가된 야자유, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 라우르산 NF32, 스테아르산마그네슘, 백색 광물 오일, 미리스트산, 수소첨가된 팜유, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 35 피마자유, 수소첨가된 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 40 스테아르산염, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 황산염, 스테아르산나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올리에이트, 소르비탄 트리올리에이트, 스테아르산, 스테아르산, 정제된 수크로오스 스테아르산염, 활석, 수소첨가된 식물성 오일 유형 I 및 스테아르산아연으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  54. 청구항 52에 있어서, 윤활제는 스테아르산마그네슘인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  55. 청구항 52 내지 54 중에서 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 정제의 중량으로 0.1-10%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  56. 청구항 55에 있어서, 윤활제는 정제의 중량으로 0.1-5%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  57. 청구항 55에 있어서, 윤활제는 정제의 중량으로 0.1-1%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  58. 청구항 55에 있어서, 윤활제는 정제의 중량으로 0.5%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  59. 청구항 1 내지 58 중에서 어느 한 항에 있어서, 정제는 활택제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  60. 청구항 59에 있어서, 활택제는 인산칼슘 삼염기성, 규산칼슘, 분말화된 셀룰로오스, 산화마그네슘, 규산마그네슘, 마그네슘 삼규산염, 덴탈 타입 실리카, 소수성 콜로이드 실리카, 콜로이드성 이산화실리콘, 스테아르산나트륨 및 활석으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  61. 청구항 59에 있어서, 활택제는 이산화실리콘인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  62. 청구항 59 내지 61 중에서 어느 한 항에 있어서, 활택제는 정제의 중량으로 0.1-10%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  63. 청구항 62에 있어서, 활택제는 정제의 중량으로 0.1-5%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  64. 청구항 62에 있어서, 활택제는 정제의 중량으로 0.1-1%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  65. 청구항 62에 있어서, 활택제는 정제의 중량으로 0.5%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  66. 청구항 1 내지 65 중에서 어느 한 항에 있어서, 시험의 첫 2 시간 동안 용해 매체로서 0.1 N 염화수소산, 그리고 이후, USP 기구 2에서 용해 매체로서 판크레아틴이 없는 USP 모의된 장액을 이용하는 시험관내 용해 시험에 종속될 때, 조성물은 다음의 용해 프로필을 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    시험의 첫 2 시간 이내에, 정제에서 중량으로 10%보다 적은 활성 물질이 방출된다;
    시험의 첫 4 시간 이내에, 정제에서 중량으로 30-70% 활성 물질이 방출된다; 그리고
    시험의 첫 7 시간 이내에, 정제에서 중량으로 50-100% 활성 물질이 방출된다.
  67. 청구항 66에 있어서, 조성물은 다음의 용해 프로필을 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    시험의 첫 2 시간 이내에, 정제에서 중량으로 10%보다 적은 활성 물질이 방출된다;
    시험의 첫 4 시간 이내에, 정제에서 중량으로 50-70% 활성 물질이 방출된다; 그리고
    시험의 첫 7 시간 이내에, 정제에서 중량으로 90-100% 활성 물질이 방출된다.
  68. 청구항 1 내지 65 중에서 어느 한 항에 있어서, 시험의 첫 2 시간 동안 용해 매체로서 펩신이 없는 USP 모의된 위액, 그리고 이후, USP 기구 4에서 용해 매체로서 판크레아틴이 없는 USP 모의된 장액을 이용하는 시험관내 용해 시험에 종속될 때, 조성물은 다음의 용해 프로필을 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    시험의 첫 2 시간 이내에, 정제에서 중량으로 10%보다 적은 활성 물질이 방출된다;
    시험의 첫 4 시간 이내에, 정제에서 중량으로 15-25% 활성 물질이 방출된다; 그리고
    시험의 첫 9 시간 이내에, 정제에서 중량으로 50-100% 활성 물질이 방출된다.
  69. 청구항 1 내지 68 중에서 어느 한 항의 하나 또는 그 이상의 정제를 포함하는 캡슐의 형태에서 제약학적 조성물.
  70. 청구항 69에 있어서, 캡슐은 5 내지 30개 정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  71. 청구항 69에 있어서, 캡슐은 14 내지 20개 정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  72. 청구항 69에 있어서, 캡슐은 16개 정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  73. 다발성 경화증을 앓는 개체를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 72 중에서 어느 한 항의 제약학적 조성물의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 청구항 73에 있어서, 하루에 240 mg의 활성 물질이 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 청구항 73에 있어서, 하루에 480 mg의 활성 물질이 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 청구항 73 내지 75 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체는 제약학적 조성물의 효과량이 하루 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 청구항 73 내지 76 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체는 두 번째 치료적 작용제가 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 청구항 77에 있어서, 두 번째 치료적 작용제는 Nrf-2 조절인자인 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 청구항 73 내지 78 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체는 다발성 경화증의 재발 형태를 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 청구항 79에 있어서, 개체는 재발 이완성 다발성 경화증을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
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