KR20170086089A - 유독동물성중독증 치료 및 관련 약제학적 조성물, 시스템 및 키트 - Google Patents

유독동물성중독증 치료 및 관련 약제학적 조성물, 시스템 및 키트 Download PDF

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Abstract

본 발명에는 PLA2 억제제(sPLA2 또는 PLA2 억제제), 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 해독제, 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 mAChR 길항제와 쌍을 이루는 nAChR 작동약, NMDA 수용체 길항제 및 확산 인자 억제제로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 성분, 몇 경우에는 적어도 두 개의 활성 성분, 다른 경우에는 두 개 이상의 활성 성분을 사용하는 해독제로 1차 및/또는 보조 요법에 적합한 치료 방법, 약제학적 조성물, 시스템 및 키트를 제공한다. 본 발명은 예를 들어 뱀 또는 무척추동물에 의한 유독동물성중독증 후 보조치료로서 해독제와 함께 또는 해독제 없이 치료 중에, 또는 종종 유독동물성중독증 후 약 1시간 이내에 또는 6시간 이내에, 바람직하게는 유독동물성중독증시 유독동물성중독증을 고통받는 대상체를 치료하는데 사용된다.

Description

유독동물성중독증 치료 및 관련 약제학적 조성물, 시스템 및 키트{ENVENOMATION THERAPIES AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, SYSTEMS AND KITS}
관련 출원의 상호 참조
이 출원은 2014년 11월 21일 출원한, "뱀에 물린 상처의 치료를 위한 독 중화 약물 조성물"이라는 명칭의 가출원 번호 62/131,441, 2015년 10월 19일에 출원된 동일한 명칭의 62/082,895, 62/243,374의 우선권을 주장한다. 각 출원의 전체 개시는 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 뱀에 물린 유독동물성중독증과 같은 유독동물성중독증의 치료를 위한 방법 및 조성물 및 의학, 보건, 및 수의학 분야에 적용에 관한 것이다.
뱀 등의 독은 포식자 또는 경쟁자에 대한 방어 수단으로서 또는 움직이지 못하게 하고 죽이기 위해 독소를 함유하는 송곳니, 바늘, 가시 또는 발사체에 의해 일반적으로 주입되는 단순 또는 복합 조성을 갖는 독의 일부이다. 독은 일반적 날카로운 신체 기능의 물림 또는 삽입에 의해 피해자에 전달된다. 많은 독이 단순히 불편함만을 야기하지만, 몇 가지 독은 매우 유독하고, 피해자의 사망, 사지의 절단 또는 영구적 상처가 발생할 수 있습니다. 독이 있는 동물의 예는 무척추동물(예를 들어, 검은 과부 거미, 상자 해파리, 및 콘 달팽이), 어류(예를 들어, 스톤피쉬 및 볼락과의 다른 어류) 및 파충류(예를 들면, 뱀과 페르시 도마뱀)를 포함한다. 특히 독이 있는 뱀에 물린 상처가 많은 나라에서 주요 공중 보건 문제이며 남극 대륙을 제외한 모든 대륙에서 발생한다.
전 세계적으로 매년 뱀에 물린 경우가 5백만 명 이상 있고, 이 중 40만명 이상은 심한 후유증을 겪는다. 뱀에 물린 상처로 인해 125,000명이 사망하고 많은 영구적인 장애가 발생할 수 있다. (주로 젊은) 40,000명 이상의 뱀에 물린 상처 피해자가 인도에서 매년 죽는 것으로 추정된다. 미국에서는 약 8,000명이 독이 있는 뱀에 물리는 경우가 매년 발생하고, 연간 1,500명 이상의 뱀에 물린 환자가 호주 대륙에서 독사의 부재에도 불구하고 매우 신경독 - 및 혈액독 뱀의 유독동물성중독증으로부터 발생한다. 참조 Alirol et al., 2010, "Snakebite in South Asia: A Review" PLoS Negl Trop Dis. 4(1): e603; and Kasturiratne et al., 2008, "The global burden of snakebite: a literature analysis and modeling based on regional estimates of envenoming and deaths," PLoS Med. 5:e218.
독 성분의 변성이 뱀에서 유비쿼터스 현상이며 상호 명확하게 및 내부 명확하게 발생하여, 그 사용이 의도하는 이상으로 뱀의 독액과 해독제의 교차-반응성을 제한하여 보다 제거된 뱀은 계통발생학적으로 해독제의 기원이 된다. 독의 변성은 다른 독에 있는 이종 독소에 대한 효과가 없는 해독제에서 발견된 특이 항체를 소용 없게 만들어 뱀에 물린 상처 피해자에 대한 심각한 결과를 나타낼 수 있다. Casewell, et al., "Medically important differences in snake venom composition are dictated by distinct postgenomic mechanisms", Proceedings of the National Academy of Sciences 111.25 (2014): 9205-9210. 심지어 같은 뱀 종 내에서 또는 심지어 동일한 각각의 뱀에서도 조성 및 뱀 독 외부 구조적 특징의 높은 변성은 널리 효과적인 해독제의 개발을 불가능하게 한다.
대부분의 독은 전송 방해 또는 신경 말단을 파괴하는 것에 의해 골격 근육을 마비시키는 신경과 근육 사이의 아세틸콜린 전송을 방해하는 구성 요소를 포함하여, 생명 유지를 제외한 모든 치료를 방해한다. 대부분의 독은 근육, 결합 조직과 피부를 파괴하는 반면 다른 독들은 심각한 출혈 및 종종 치명적인 장애를 일으킨다(예를 들어, 산호 뱀, 타이팬 및 코브라의 독과 같은 대부분의 코브라 독 및 러셀 살무사, 유럽 독사와 방울뱀의 독은 일반적으로 동시에 혈액/세포 독성 및 신경 독성이다). 독은 종종 다른 활성 결합을, 예를 들어 혈액- 또는 근육- 독성을 갖는 신경 독성, 을 가진 효소적 및 비 효소적 독소의 복합 혼합물이다.
해독제가 때로는 사용될 수 있지만, 피해자의 치료에 효과는 다양한 이유로 제한될 수 있다. 첫째, 같은 종의 뱀 안에서도 심지어는 식이와 지리적 위치에 따라 개별 뱀 내에서도 조성과 활성이 극적으로 변화할 수도 있다. 단지 지역으로 구분하여 같은 종의 뱀은 매우 다른 독 조성을 가져서 인도의 한 지역의 뱀 종(예를 들어 러셀 살무사)은 출혈 교란을 일으켜 주로 죽이는 반면, 인도의 다른 지역에의 경우 보다 신경 독성이 강하다. 마찬가지로, 유럽 독사(예를 들면 북 살무사)의 독 경우에 독은 매우 다양해서 어떤 경우에는 신경 독성이 강하고 다른 경우에는 세포-혈액 독성이 강하다. 북미에서는, 초기 해독제 치료 후 따르는 징후와 증상의 재발률은 지역에 따라 다양한 재처치의 높은 발생률을 필요로 한다. 다가 해독제를 사용할 수 없는 경우 많은 경우에, 뱀의 식별은 적절한 해독제를 사용할 수 있는데 중효하지만, 동물의 정확한 식별이 해독제의 개발을 보장하는 것은 아니다. 이 경우, 가장 가까운 일치 또는 "부특이성(paraspecific)" 해독제를 가장 근사치로 사용하지만, 합병증과 심각한 재정 부담을 초래하면서 자주 효과를 나타내지 않는다.
둘째, 북미 산호 뱀 (특이) 또는 아프리카 뱀 (다가)과 같은 몇몇 경우에, 해독제는 시장에서 철수되었다. 제조업체들이 제조를 중단하기로 결정했기 때문에 사하라 사막 이남의 아프리카에서는 이러한 중요한 상업적 제조는 드물게 되었다. 2015년, 국경 없는 의사회는 글로벌 "위시리스트"(페이스 북)에 뱀에 물린 상처 치료제를 올려 놓았고 전 세계 소식통은 아프리카 대륙의 대부분은 2016년 효과적인 해독제 치료가 보족할 것이며 다음과 같이 기사화하였다(예 : 2015년 9월 4차 및 8 차 MSF 보도 자료) " 글로벌 보건 기구가 치료를 보장하는 행동을 취하지 않고 유용한 해독제가 만들어지지 않는 수만명의 사람들이 계속 뱀에 물려 죽을 수 있다."
셋째, 그리고 아마도 가장 중요한 것은, 독의 소스가 확인되고 해당 해독제가 존재하더라도, 피해자가 해독제를 입수할 수 있는 가능성이 매우 낮거나 경제적으로 감당할 수 없어서 비싼 의료 서비스를 받느니 죽는 위험을 감수하게 된다. 뱀에 물린 상처에 의한 사망의 75% 이상이 병원 환경 외부, 자주 야외에서 발생하는 것으로 추정되고 있다. 대부분의 해독제는 쉽게 부패하기 때문에 병원 환경의 외부에서 사용할 수 없는 것이 일반적이다. 왜냐하면, 저온 유통이 필요하고 높은 부작용 비율로 인해 예방 또는 급성 치료 관리(예 : 아나필락시스) 중 하나를 필요로 하기 때문이다. 또한, 유독성 동물에게 물리는 경우는 자주 인구 밀집 지역에서 원격 위치에서 발생하기 때문에 피해자는 필요한 치료를 받아야 할 시간 내에 병원에 도달할 수 없는 경우가 많다. 셋째, 해독제가 효과적으로 이미 손상된 조직을 통해 침투할 수 없는데 그것은 독에 의해 혈전 및 괴사 조직의 물리적 특성이 이것을 허용하지 않고 해독제는 단지 순환하는 독이나 그것과 다른 방법으로 직접 접촉하는 것을 중화시킬 수 있기 때문이다. 해독제는 일반적으로 말초 및 중추 신경계 조직을 침투할 수 없어서 신경독-유도 병리학의 설정에 효과가 없는 것으로 간주된다. 오히려, 기계적 환기 등의 생명 유지 조치는 대부분의 경우 이러한 환자를 구하게 된다. 본 발명은 ICU 비용을 절감하고 이러한 개입의 필요성을 줄임으로써 개인과 사회에 대한 치료의 전체 비용을 감소시키면서 단독 투여나, 해독제와 같이 다른 알려진 성분과의 공동 투여 또는 공동-제형으로서 뱀에 물린 상처에 대한 1차적 치료에 사용할 수 있다.
해독제뿐만 아니라, 상호 보완적인 접근 방식은 뱀에 물린 상처를 관리하기 위해 사용되어 왔다. 아세틸콜린에스테라제 억제제 염화에드로포늄은 뱀에 물린 경우 관리를 위해 정맥 내 투여되어 왔다((Warrell et al., 1983, "Severe neurotoxic envenoming by the Malayan krait Bungarus condidus (Linnaeus): response to antivenom and anticholinesterase," Br Med J (Clin Res Ed) 286(6366) :678-80; Watt et al., 1986, "Positive response to Edroponium in patients with neurotoxic envenoming by cobras (Naja naja philippinensis). A placebo-controlled study" N Engl J Med. 315(23): 1444-8; and Currie et al., 1988, "Resolution of neurotoxicity with anticholinesterase therapy in death-adder envinomation. Med. J. Aust. 148:522-525). 매트릭스 금속단백분해효소 억제제(MPIs) 및 포스포리파아제 A2 억제제(PLAI2) 잠재적 치료제로서 제안되었지만, 효과적인 넓은-스팩트럼의 실시 예는 규명되지 않았다(Villalta-Romero et al. ACS Med Chem Lett 2012, 3, 540-543 및 Marcusi et al. Snake venom phospholipase A2 inhibitors. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007.)
독이 있는 분자의 외부 구조는 매우 다양하며, 해독제를 타겟이 존재하기 어렵고 비효율적이라고 알려져 있기 때문에 다기능 해독제를 사용하여 뱀에 물린 상처를 치료하기가 어려운 것이 입증되었다. 뱀에 물려 발생하는 유독동물성중독증에 대해 특정 또는 넓은 스펙트럼 효율을 갖는 약리학적 치료의 개발은 더욱 어렵다. 따라서, 적시에 제공할 수 있는 효과적이고 경제적인, 뱀에 물린 상처 치료에 대한 명확한, 충족되지 않은 필요가 있다. 뱀에 물린 상처의 해독제 및 치료의 높은 비용은 일반적으로 "치명적인 의료 비용"의 세계 보건기구 (WHO)의 정의를 충족하고 있고 현재의 뱀에 물린 상처 치료제의 효과가 제한적이어서 재정적인 파탄이 예상된다. 따라서 뱀에 물린 상처 치료를 할 것인지 말 것인지 결정은 피해자를 종종 우유부단한 딜레마에 빠지게 한다. 또한, 많은 정부는 효과적이지 않고 오래 되었거나 저비용의 덜 효과적인 해독제를 생산하는 회사에는 생산 보조금을 지급하기를 꺼려하거나 없어서 이러한 제품은 보다 효과적이지만 비싼 해독제에 의해 시장에서 퇴출된다. 전통적인 세럼 유래의 해독제는 안전하게 병원 밖에서 관리할 수 없다. 뱀에 물린 상처에 적합한 저렴하고, 광범위한 스펙트럼의, 1차 해독제는 생명과 사지를 위협하는 뱀에 물린 상처로 고통의 위험이 있는 수백만의 사람들의 건강에 즉각적이고도 긍정적인 영향을 미칠 것이다.
Severe neurotoxic envenoming by the Malayan krait Bungarus condidus (Linnaeus): response to antivenom and anticholinesterase," Br Med J (Clin Res Ed) 286(6366) :678-80; Watt et al., 1986, Positive response to Edroponium in patients with neurotoxic envenoming by cobras (Naja naja philippinensis). A placebo-controlled study" N Engl J Med. 315(23): 1444-8; Currie et al., 1988 Resolution of neurotoxicity with anticholinesterase therapy in death-adder envinomation. Med. J. Aust. 148:522-525. ACS Med Chem Lett 2012, 3, 540-543. Villalta-Romero et al
본 발명자는 유독동물성중독증에 의해 손상된 조직 및 넓은 스펙트럼의 후유증, 특히 신경 독소 매개 죽음과 혈액학적 참사로부터 생명의 위협을 신속하고 효과적으로 치료하는 다양한 치료 요법과 관련된 약학 조성물, 치료 시스템 및 키트를 개발하였다. 본 발명의 방법 및 약제학적 조성물은 뱀 종이나 다른 요소, 직간접적인 다른 뱀독 요소의 영향, 및 뱀독에 의해 유도된 다른 병리학적 증상 가운데 치명적인 응고, 조직 손상, 신장 손상의 가능성을 감소시키는 숙주 시스템에 관계없이 모든 뱀 독 PLA2 효소에 대해 효과적이다. 이것은 독 효과에 대한 피해자 자신의 병적인 반응을 둔화시키면서 효소 및 비 효소 독 성분을 모두 덜 해롭게 한다. 이 놀라운 발견은 병원 환경 외부에서 제한된 능력을 가진 사람에 의해 관리될 수 있는 뱀에 물린 상처에 대한 최초의 현장 치료의 발전에 이르게 하고, 마찬가지로, 이러한 조성물은 일차 필드 또는 병원 환경에서 치료에 사용함으로써 해독제의 발명 이후 해독제의 사용 및 시험에서 최초의 임상 균형을 확립할 기회가 되고, 전통적인 해독제가 체계적이고 과학적으로 안전한 방식으로 개선될 수 있다. 또한, 경구로 투여될 수 있는 이러한 해독제 조성물 중 일부가 심지어 병원에 도착하기 전에 혈중 약물의 치료 유효 농도를 생성하는 것으로, 생존 및 합병증 감소에 기념비적 진보를 가져오고, 특히, 효과적인 MP, SP 또는 다기능 억제제, 및 숙주 효소와 결합될 때 뱀에 물린 상처의 병리에 복합적인 상호 작용을 한다.
특히, 본 발명의 약학 조성물은, 해독제와 달리 보다 용이하게 손상된 조직 및 신경근 접합부를 포함하는 신경 말단을 침투하여 해독제보다 훨씬 신속하고 유리한 결과를 초래한다. 해독제 자체의 물리적 성질, 혈전, 괴사 조직 및 신경 조직은 해독제에 의한 침투를 제한하고, 해독제는 일반적으로 순환하는 독이나 다른 수단에 의해 직접 접촉되는 독을 중화시키기만 한다. 본 발명은 이러한 한계를 해결하고 특정 실시 예에서, 일차 치료 또는 복합 제제로서 해독제 요법과 결합 될 때, 해독제 단독으로 사용되는 경우보다 훨씬 더 해독제를 효과적으로 만든다.
따라서, 일 실시 예에서, 본 발명은 적어도 하나의 PLA2 억제제(보통 sPLA2 억제제) 화합물, 바람직하게는 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥과 같은 1H-인돌-3-글리옥실아미드(보다 일반적으로는 3-글리옥실아미드, 덜 일반적이고 구체적으로는 1H-인돌-3-글리옥스아미드류로서 당 업계에서 정의된 1H-인돌-3-글리옥스아미드; US 특허 5,654,326)을 유독동물성중독증의 치료 (예를 들어 독을 가진 뱀 도마뱀, 양서류, 전갈, 거미, 또는 다른 무척추동물에 물리거나 쏘인 경우)에 사용하는 방법에 관한 것으로, 유독동물성중독증 후 바람직하게는 즉시 또는 중독 후 6시간 이내 (적어도 약 24시간 이내, 종종 12시간 이내) 유효량의 sPLA2 억제제를 특정 간격을 가지고 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 본 발명은 유독동물성중독증 환자의 치료 방법 또는 사망 가능성, 장기적인 손상의 가능성을 감소시키고 해독제 치료 및 병원 자원에 대한 필요성을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 하나 이상의 sPLA2 억제제를, 단독으로 또는 생물활성 제제와 함께, 하나 이상의 투여 경로를 통해, 즉시 또는 유독동물성중독증 후 가능한 빨리(종종 24시간 이하, 더 바람직하게는 12시간 이하, 더 바람직하게는 6시간 이하, 더 바람직하게는 환자가 유독동물성중독증이라는 것을 인지한 즉시), 그리고 환자가 병원 또는 추가 진단 및/또는 치료를 위한 요양 시설의 다른 지점으로 이동하는 동안 투여하는 것을 포함한다. 선택적으로, 치료는 환자의 증상과 상태에 따른 제제 및 하나 이상의 투여 경로로 이후 하루 내지 몇 주 동안 제공된다.
다른 구현 예에서, 본 발명은 PLA2 억제제 화합물, 바람직하게는 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥을 단독 또는 다른 PLA2(가장 일반적으로 sPLA2)를 억제하는 다른 화합물 또는 다른 독 성분, 예를 들어 금속단백분해효소(MPs) 및/또는 세린 프로테아제 억제제(SPS)와 함께 유독동물성중독증의 치료에 사용화는 방법에 관한 것으로, 유효량의 활성 성분은 즉시(0시간째 또는 유독동물성중독증 후에 바로), 그리고, 필요에 따라 약 1 내지 7일 동안 또는 의학적 판단으로 종료 지점까지 지속적으로 투여된다. 하나의 접근 방법은 유효량의 본 발명의 조성물을 유해 sPLA2 또는 MP 활성 수준이 감소되어 혈구 수치 및 응집 인자가 정상화되고 환자의 유독동물성중독증 징후나 증상이 지속적인 개선을 나타낼 때까지 투여하고 다른 치료 조성물, 특히 기존의 해독 조성물로 치료하는 것을 포함된다.
본 발명은, PLA2를 저해하는 독성 저해제 화합물 또는 금속단백분해효소(MPS) 및/또는 아세틸콜린에스테라제와 같은 다른 독 성분을 각각 또는 조합하여, 주사 또는 다른 투여 경로(즉, 주사가 아닌)에 의해 각각 또는 함께 투여하여 유독동물성중독증의 치료에 사용화는 방법에 관한 것으로, 상기 활성 성분은 즉시 (약 0시간에) 투여 또는 물리거나 쏘인 후 가능한 한 약 6시간에 그리고 약 1~7 일 동안 또는 객관적인 의학적 판단으로 종료 지점까지 또는 유독동물성중독증의 확인 또는 의심과 관련된 의학적 수단에 도달할 때까지 지속적으로 투여된다. 즉, 종료 지점은 병원이나 요양 시설에서 환자가 진단 및/또는 치료되는 시점으로 할 수도 있고 환자가 완전히 유독동물성중독증에서 회복하도록 몇 주(예를 들어, 1 ~ 3주 이상)의 실질적으로 연장 된 기간 동안일 수 있다.
본 발명은 PLA2 억제제, 임의로 하나 이상의 금속단백분해효소(MPS), 아세틸콜린에스테라제 및/또는 환자에게 독 주입과 관련된 유해 증상을 야기하는 유독동물성중독증의 영향을 완화하기 위한 다른 독 성분을 갖는 PLA2 억제제의 조합물을 제공한다. 일부 실시 예에서, 상기 화합물은 뱀독의 하나 이상의 성분의 억제제이다. 일부 실시 예에서, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥을 포함하는, 특히 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화학 구조에 근거하는 sPLA2 억제제는 달리 본원에 설명된대로 단독으로 또는 서로 및/또는 다른 제제와 함께 조합하여 사용된다.
본 발명은 또한 유독동물성중독증으로 고통받는 환자에게 물리거나 쏘인 후 0시간(즉, 바로 또는 가능한 빨리) 내지 24시간 내에 또는 유독동물성중독증이 발생했다는 증거 및/또는 뱀 독성의 의학적 징후인 상응하는 비정상적 값이 아닌, sP LA2 수준에서 상승하기 이전에 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여함으로써 죽음, 장기 손상의 치료 또는 예방 방법 및 해독제 치료, 혈액 응고 대체 요법, 투석 및 병원 자원의 필요를 감소시키는 방법에 관한 것이다,
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 유독동물성중독증 사망 또는 상해의 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 그 방법은 유독동물성중독증으로 고통받는 것으로 알려지거나 유독동물성중독증으로 의심되는 환자에게 투여를 개시하는 것을 포함하고, 그 방법은 유효량의 다기능 억제제 화합물(예, 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥) 또는 화합물들의 조합(바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥을 포함할 수 있음)을 각각 또는 함께 유독동물성중독증 후에, 손상의 발생 이전에, 특히 지역, 국소 또는 전신 유독동물성중독증으로 기인한 실질적인 손상 전에 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 상기 본 발명에 따른 조성물로 환자를 치료하는, 유독동물성중독증의 치료 방법에 관한 것으로서, 유독동물성중독증의 의심 또는 확인, 상승된 sPLA2 레벨의 객관적 또는 의학적 의심, 또는 야외, 예비-병원, 실험실, 침상 및 임상 시험에 의한 유독동물성중독증의 다른 지표의 개시 간격 시간 내에 환자에게 적어도 하나의 PLA2 억제제(예, sPLA2 억제제) 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 바람직한 실시 예에서, 전통적인 해독제에 대한 필요성을 줄이거나 완화시키고, 병원에 대한 비용 및 필요성 특히, 같은 집중 치료(ICU 시간)와 같은 임상적으로 집중적인 자원을 줄일 수 있다.
일 실시 예에서, 본 발명은 (달리 기재된 바와 같이, 예를 들어 뱀, 다른 파충류, 양서류, 절지동물, 연체동물, 자포동물 또는 강장동물 등에 의해 물려서 생기는) 유독동물성중독증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료에 유효량의, PLA2 억제제, 금속단백분해효소, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제(예 : AChEI, 또는 항콜린 작용제와 짝지어진 니코틴과 같은 직접 니코틴 수용체 작용제), 확산 인자 억제제 (환자의 충격을 받은 조직이상으로 활성제가 분포될 가능성을 줄이기 위한 것, 뜻밖에 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥이 이 그룹에 포함됨) 및 NMDA 수용체 길항제(예를 들어 디조실핀(M K-801))로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 두 개의, 특정 실시 예에서는, 두 개 이하의 활성 성분(들)을 혼합하여, 또는 각각(개별적으로), 동시에, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 활성 성분(들)은 바늘을 통한 주사 또는 바늘이 없는 추진(예 제트 주입기 또는 에어로졸 투여에 의해) 또는 경구를 통해 (적어도 초기에) 투여되고, 치료적 개입이 중지될 때까지 환자에서 활성 성분의 유효 농도를 유지하기 위해 어떤 투여 경로를 통해서도 활성 성분이 더 제공될 수 있다. 치료 개입의 중지 결정은 환자에서 환자 상태의 치료 지수의 상위 레벨로 올라가거나 환자의 증상이 해소되거나 적어도 더 이상의 투여가 불필요하게 평형화하여 전통적인 해독제로 대체하는 것을 포함한다.
바람직한 추가의 치료제는 해독제, 주사 가능한 또는 경구로 적용되는 mAChR 길항제를 갖는 아세틸콜린에스테라제 저해제, 구토억제제나 항생제(종종, 세팔로 스포린, 테트라사이클린 또는 데메클로사이클린 등) 등을 포함한다. 이러한 추가 치료제의 대부분은 뱀에 존재하는 주요 효소 및 비-효소 성분(예를 들어 방울뱀의 미오톡신) 및 다른 독 성분의 억제제이다.
다른 실시 예에서, 본 발명은 뱀에 물리거나 또는 다른 유독동물성중독증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 치료 유효량의 하기 화합물을 (바람직하게는 경구 또는 주사에 의해 적어도 초기에) 투여하는 단계로 필수적으로 이루어지는 방법을 제공한다:
(1) 본원에 기재된 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 임의 약학적으로 허용되는 염, 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제(주사에 의해 투여하는 것이 바람직), 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다아제 억제제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(2) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제, 및 임의의, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 때때로 주사 또는 경구로 투여), 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다아제 억제제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(3) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제, 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제 (때때로 주사 또는 국소 비강 또는 안구 투여에 의해 투여), 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다아제 억제제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(4) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제, 및 임의의, 아세틸콜린에스테라제 저해제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다아제 억제제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(5) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 억제제(아트로핀 또는 글리코피롤과 같은 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제와 함께 자주 주사에 의해 투여되는), 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 확산 인자 억제제, L-아미노옥시다제 억제제 히알루 억제제, 해독제, 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(6) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나 의 확산 인자 억제제, 및 임의의 금속단백분해효소 억제제, 하나 이상의 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제하는 NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다아제 억제제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(7) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, NMDA 수용체 길항제, 및 임의의 금속단백분해효소 억제제, 하나 이상의 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다아제 억제제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료제 또는
(8) 프리노마스타트, 바리노스타트, 마리마스타트, 나파모스타트, 일로마스타트, 독시사이클린, 세팔로스포린, 타노마스타트, 바티마스타트 또는 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥 단독 또는 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥이 효과적인 MP 억제제(예, 러셀 살무사의 독)인 경우 뱀에 물린 데 대해 조합.
특정의 바람직한 구체 예에서, 본 발명은 달리 본원에 설명된 바와 같이 유독동물성중독증, 예를 들어 뱀에 물린 경우, 을 앓고 있는 대상체에 치료 유효량의 하기 화합물을 (바람직하게는 주사로) 투여하는 단계로 필수적으로 이루어지는 방법을 치료 방법을 제공한다:
(a) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 N,N-디메틸카르바모일메틸-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐아세테이트(카모스타트, 카모스테이트), 에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트), DEDA 및 금속단백분해효소 억제제(예, 프리노마스타트, 보리노스타트, 마리마스타트 또는 바티마스타트) 및 아세틸콜린에스테라제 저해제(AChEI)(예를 들어 아트로핀 또는 글리코피롤레이트를 갖는 네오스티그민)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 제; 또는
(b) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 N,N-디메틸카르바모일메틸-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐아세테이트(카모스타트, 카모스테이트), 에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트), 프리노마스타트, 보리노스타트, 마리마스타트 또는 바티마스타트, 네오스티그민 및 아트로핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 제; 및
(c) 임의의, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, NMDA 수용체 길항제, 확산 인자 억제제, 해독제, 및 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제.
본 발명의 방법, 약학적 조성물, 시스템 및 키트의 바람직한 실시 예에서, 상기 금속단백분해효소 억제제는, 프리노마스타트, 보리노스타트, 및/또는 마리마스타트이고 PLA2 억제제는 바람직하게는 하나 이상의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
일 실시 예에서, 뱀에 물려 유독동물성중독증 앓고 있는 대상체에 PLA2 억제제, 예를 들어 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 유사체, 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 이의 다형체, N,N-디메틸카르바모일-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐아세테이트(카모스타트, 카모스테이트), 에틸-p-[6-구아니디노헥사노일옥시]벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체, 및 금속단백분해효소 억제제, 예를 들어 프리노마스타트, 보리노스타트, 바티마스타트 및/또는 마리마스타트, 또는 그 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체, 및 임의의, 아세틸콜린에스테라제 저해제(AChEI)(예를 들어 주사에 의해 투여되는 아트로핀 또는 네오스티그민), 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 하나 이상의 추가적인 치료제를 함께, 임의로 하나 이상의 확산 인자 억제제와 함께 투여할 수 있다.
일 실시 예에서, 뱀에 물려 유독동물성중독증 앓고 있는 대상체에 PLA2 억제제, 예를 들어 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 또는 그 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체, N,N-디메틸카르바모일-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐 아세테이트(카모스타트, 카모스테이트), 에틸-p-[6-구아니디노헥사노일옥시]벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트) 및 세린 프로테아제 억제제, 예를 들어 4-(2-아미노에틸)벤젠 설포닐 플루오라이드, 나파모스타트 또는 그 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체 및, 임의의, 아세틸콜린에스테라제 저해제(AChEI)(예를 들어 주사에 의해 투여되는 피리도스티그민 또는 네오스티그민), 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 하나 이상의 추가적인 치료제를 함께, 임의로 하나 이상의 확산 인자 억제제와 함께 투여할 수 있다.
일 실시 예에서, 본 발명은 유독동물성중독증의 치료 방법에 관한 것으로, 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 PLA2 억제제(바람직하게는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나)를 임의로 하나 이상의 상기한 추가적인 제와 조합하여 투여하는 것으로 이루어진다. 놀랍게도, 치료제(들)의 투여는 유독동물성중독증을 방지하거나 빠르게 유독동물성중독증의 증상과 징후를 호전시킨다. 언급한 바와 같이, 유독동물성중독증의 후유증은 허약, 호흡 곤란, 출혈, 따끔거림, 불안, 호흡 마비, 사망 등이 있다. 놀랍게도, 일반적 유독동물성중독증 후, 대개 2시간 내, 6시간 내에 본 발명에 따른 제제의 투여를 하는 경우 심지어 치사량의 독이 있는 경우에도 사망을 방지 거의 완전히 효과적이다. 놀랍게도, 투여 후 몇 시간 (예를 들어, 약 2 시간) 내에 유독동물성중독증의 상당한 호전 또는 징후와 증상의 감소가 환자나 대상체에 분명하게 일어났다. 놀랍게도, 호전 효과는 투여 후 60분 이내에, 심지어 30분 이내에 일어날 수 있다. 예를 들어, 신경 전도 연구는 8시간 이내에 정상 수준의 80%로 회복된다고 나타났다. 또 다른 예로서, 용혈의 중단 또는 감소가 2시간 이내에 발생했는데, 초기 투여는 유독동물성중독증의 이러한 징후와 증상의 발생을 모두 방지할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법은 또한 림프 평활근의 이완에 의해 독의 확산을 감속하면서 진통제와 치료에 유효한 활성 성분(들)의 국부 분산을 지원하기 위해 바람직하게는 리도카인 및/또는 부피바카인을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물, 시스템 및 키트는 신경독으로 인한 호흡 부전, 심장 독성, 조직과 근육의 파괴 및/또는, 독 유도 혈관 내 응고를 줄이거나 치료하여, 유독동물성중독증으로 인한 사망을 실질적으로 감소시키고 부상을 경감시킨다. 여기에 기술된 투여 방법 및 약제학적 조성물은 혈액 독, 세포 독, 심장 독 또는 근육 독에 의한 조직 손상, 출혈과 응고 장애, 신경 독소에 의한 호흡 부전, 사지 손상, 신부전, 장기 부전 및/또는 심장 혈관 붕괴를 포함하여 생명을 위협하는 증상의 다양한 발병을 방지할 수 있다. 저해제 중 하나는 해독제 투여로 인한 알러지 및 다른 급성 합병증인 감염의 위험성 감소시키는, 바레스플라딥과 같은 소염제 및/또는 항생제이다.
본 발명의 몇 실시 양태는 스톤피쉬, 쓸배감펭, 전갈(예 Centuroides 속), 거미(예 갈색 은둔 거미), 콘 달팽이, 열 해파리와 같은 다른 독성 동물에 의한 유독동물성중독증으로 신경독으로 인한 호흡 부전 및 조직 손상의 가능성을 줄이거나 치료하기 위해 필요한 대상체에 다음 화합물을 투여하는 것이다:
(a) 적어도 하나의 PLA2 억제제(바람직하게는 적어도 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 중 하나) 및 임의로(바람직하게는) SP 또는 MP 억제제; 및
(b) 선택적으로, 아세틸콜린에스테라제 억제제(예 주사에 의해 투여하는 것이 바람직한 네오스티그민 또는 피리도스티그민), 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 해독제, 항생제 및 확산 인자 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제.
본 발명의 바람직한 약학적 제제는 치료 유효량의 하기를 포함한다:
(a) 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥, 바람직하게는 바레스플라딥, N,N-디메틸카르바모일-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐 아세테이트(카모스타트, 카모스테이트), 에틸-p-[6-구아니디노헥사노일옥시]벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트), 또는 그 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체;
(b) (1) 프리노마스타트, 보리노스타트, 바티마스타트 및/또는 마리마스타트 또는 그 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체 및/또는 (2) 4-(2-아미노에틸)벤젠 설포닐 플루오라이드 또는 그 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체; 및
(c) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제.
예를 들어, 비 제한적인 약제학적 조성물은 주사 가능한 용액(자동 또는 펜 주사 장치와 조합하여 초기 치료에 바람직하다), 분말, 리포좀, 연고 및 에어로졸 형태일 수 있으며, 특정 타겟팅(예: 나노 입자)을 위한 다른 화합물에 결합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은, 다양한 기술, 예를 들어 바늘 기반 일 수 있는 수동 또는 자동 주사 장치를 사용하여, 분사 인젝터, 비내 약제 전달 장치, 분무기, 투여량 계량 흡입기나 스프레이 장치 또는 알약, 정제 또는 엘시르제와 같은 경구 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 키트는 이러한 조성물 및 장치, 그리고 적당한 처방 및 추가의 성분(예를 들어, 마스크)을 함께 포함할 수 있다. 조성물은 또한 동결 건조된 분말의 형태일 수 있고, 이것은 유독동물성중독증 환자의 초기 (및 후속) 치료 주사액을 만드는 데 사용될 수 있다.
일 실시 예에서, 본 발명은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 희석제 및 치료 유효량의 다음 중 하나를 포함하는, 바람직하게는 보관 안정성, 주사, 에어로졸 또는 분산성 약학 조성물로서의, 약학적 조성물을 제공한다 :
(1) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 에 의해 억제제(모두 해독제와 함께 또는 해독제 없이, 주사에 의해 또는 경구로, 또는 경구, 국소 또는 비-경구 형태 중 어느 하나로 별도로 투여하는 것이 바람직하다), 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(2) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제 및 임의의 세린 프로테아제 억제제(바람직하게는 주사 투여), 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(3) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제(바람직하게는 주사 투여), 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(4) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제 및 임의의, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제 및 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(5) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 억제제(종종 투여 주사) 및/또는 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 확산 인자 억제제, 해독제 및 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(6) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 확산 인자 억제제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제하는 NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(7) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 임의 그 약학적으로 허용 가능한 염, NMDA 수용체 길항제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, 해독제와 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제.
다른 구체 예에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 치료 유효량의 다음 중 하나의 동결 건조 또는 냉동 건조 혼합물을 포함하는 재구성 가능한 약학 제형을 제공한다:
(1) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 에 의해 억제제(모두 해독제와 함께 또는 해독제 없이, 주사에 의해 또는 경구로, 또는 경구, 국소 또는 비-경구 형태 중 어느 하나로 별도로 투여하는 것이 바람직하다), 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(2) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제 및 임의의 세린 프로테아제 억제제(바람직하게는 주사 투여), 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(3) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제(바람직하게는 주사 투여), 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(4) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제 및 임의의, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제 및 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(5) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 억제제(종종 투여 주사) 및/또는 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 확산 인자 억제제, 해독제 및 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(6) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 확산 인자 억제제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제하는 NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
(7) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 임의 그 약학적으로 허용 가능한 염, NMDA 수용체 길항제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, 해독제와 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 환자 또는 환자에게 투여를 위해 재구성된다.
일 구현 예에서, 본 발명은 해독제 화합물 또는 조성물( "해독제")과 PLA2 억제제 및/또는 금속단백분해효소 억제제 및/또는 세린 프로테아제 억제제와 의 조합을 사용하는 유독동물성중독증의 치료에 관한 것이다. 일 구현 예에서, 해독제는, 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 프리노마스타트, 마리모스타트, 바티모스타트, 보리노스타트, 카모스타트, 가벡세이트 및 나포모스타트 또는 그 약제학적으로 하용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된다. 바람직한 실시 예에서, 해독제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 결합된다. 다른 실시 예에서, 해독제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나 및 프리노마스타트, 마리모스타트, 바티모스타트 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 결합된다. 다른 실시 양태에서, 해독제는 크로팝(Crofab™)이다. 상기 조합은 동시에 또는 순차적으로, 필요로 하는 환자 또는 환자에게 공동 투여될 수 있다.
일 실시 예에서, 본 발명은 해독제 화합물 또는 조성물과 적어도 하나의 PLA2 억제제, 금속단백분해효소 억제제 및/또는 세린 프로테아제 억제제와 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 조성물 제형화될 수 있고 하나 이상의 부분 또는 단일 조성물로 투여될 수 있다. 일 구현 예에서, 해독제는, 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 프리노마스타트, 마리모스타트, 바티모스타트, 보리노스타트, 카모스타트, 가벡세이트 및 나포모스타트 또는 그 약제학적으로 하용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된다. 바람직한 실시 예에서, 해독제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 결합된다. 다른 실시 예에서, 해독제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나 및 프리노마스타트, 마리모스타트, 바티모스타트 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 결합된다. 다른 실시 양태에서, 해독제는 크로팝(Crofab™)이다.
특히, 본 발명은 입원이나 해독제 처리를 수반하지 않거나 수반하는, 물리기 전, 도중 및 물린 후에 개별적으로 또는 연속적으로 투여할 수 있는, 뱀에 특정된 또는 지역 특정의 조합 및 보편적 조합을 다양하게 제공한다. 이것은 극단적으로 긴급한 상태의 미충족된, 오랫동안의 필요성을 만족시킨다. 이 유독동물성중독증 특히 뱀에 물린 상처에 대한 기존의 효과적인 현장 치료 또는 예방이 없으며 유독동물성중독증, 특히 뱀에 물린 상처에서 사망의 75% 이상이, 병원 외부에서 발생하는 것으로 추정된다. 전통적인 혈청 유래의 해독제는 안전하게 병원 밖에서 투여될 수 없다. 따라서, 본 발명은 이러한 문제에 대해 당해 분야에서 오랫동안 느껴왔던 필요성을 충족시키는 유일한 용액을 제공한다.
또한, 물린데 대한 의학적 심각성에 따라, 본 발명의 치료는 피해자, 주변인 또는 최소한의 교육을 받은 의료 1차 응답자가 현장에서 약물 또는 약물 조합을 한번 비상 적용하는 것으로 완전히 효과적 일 수 있다. 본 발명의 치료법은 병원 시간을 단축시키고 병원 또는 응급 병원 처리를 위해 필요한 기존의 혈청 유래 해독제의 용량 및 비용을 줄이고 일차 보조제로 물린 후 며칠 또는 몇 주간 경구, 비강 또는 주사 형태의 유지 치료로 많은 경우에 해독제의 필요성을 방지할 수 있다. 이 요법은 낮은 이환율, 사망률 및 유독동물성중독증, 특히 뱀에 물린 상처 치료에 드는 전체 비용을 감소시킨다.
일 실시 예에서, 환자는 본 발명의 조성물을 엘릭시르 또는 다른 경구 생체 이용 형태를 씹거나, 마시거나, 자기 주사하거나, 비강으로 분사 및/물린 또는 흡입 투여 형태로 투여하고, 그 후 병원이나 환자 간호 시설에서 해독제 치료 또는 관찰 (진단 및/또는 본 발명에 따른 조성물로 더 치료)된다. 증상이 가벼운 경우에는 본 발명의 조성물은 정제, 액체 또는 스프레이 형태로 주기적으로(예를 들어 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12시간 또는 서방형으로 하루에 일회) 독이 신체에서 제거될 때까지 투여된다.
유독동물성중독증에 대한 병원 밖에서 제약 요법 및 전통 해독제 이외의 확실한 치료법이 없었으므로, 본 발명은 이러한 중요한 충족되지 않은 임상적 요구를 만족시킨다. 또한, 본 발명의 치료법은 비용 효율적이고 안전하며 외래환자에 대한 응급 치료 또는 간단한 병원 치료로부터 전환될 수 있다.
따라서, 본 발명은 생명이나 사지를 위협하는 유독동물성중독증 고통의 위험이 있는 수백만 사람들에게 혜택을 주는, 뱀에 물린 상처 및 다른 독 관련 부상에 저렴한 가격에, 널리 적용 가능한 해독제를 제공한다. 특히 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥, 바레스플라딥의 전구 약물은 효과적이고 넓은 독 범위에 높은 효능을 갖는다. 둘 모두 몇몇 뱀 독 MP/SP 효소에 효과를 나타내고 일차 치료로서 뱀에 물린 상처의 즉각적인 치료에 유용하다. 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 단독으로 투여될 수도 있고, 해독제, MP 억제제, SP 억제제 및 기타 억제제 또는 유용한 약물과 함께- 임의의 순서, 제형, 또는 투여 형태로 공동투여될 수도 있다. 약물 및 전구 약물 및 이들의 조합은 모두 다른 유용한 약제학적 조성물과 함께 전달의 유용한 여러 가지 모드가 있다.
도 1은 과량이 독이 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 독 단독 (대조군)과 결합될 때 PLA2 활성의 시간 경과를 보여준다. 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 모두 과량의 독의 극단적 활성에도 불구하고 뱀 독 sPLA2 활성의 지속적인 억제를 보였다(실시 예 3).
도 2a 및 2b는 매우 높은 농도의 독이 시험 제제와 결합 될 때 금속단백분해효소 활성의 시간 경과를 나타낸다(실시 예 4).
도 3은 매우 높은 농도의 독이 공지의 MP 및 sPLA2 억제제와 결합되었을 때 세린 프로테아제 활성의 시간 경과를 나타낸다. 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥 은 시험 뱀독 SPs에 대해 저해 활성을 보여 주었다(실시 예 5).
도 4는 바레스플라딥에 의한 뱀 독 PLA2 활성의 저해를 보여준다. 바레스플라딥이나 다라플라딥 모두 뱀독에 대한 동일한 정도의 효능으로 봉독의 sPLA2 억제를 하지 못했다. 다라플라딥(음성 대조군)이 아닌 바레스플라딥은 효과적으로 뱀 독 PLA2를 억제한다. 놀랍게도, 봉독 PLA2는 바레스플라딥에 의해 저해되지 않는다(실시 예 6).
도 5a-c 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 뱀 독 sPLA2 활성에 대해 높은 수준의 효능을 나타내었다. 바레스플라딥이나 메틸바레스플라딥은 봉독 sPLA2 대해 동일한 정도의 효능을 갖지 않는다(실시 예 6).
도 6a-c 바레스플라딥은 생쥐와 쥐에서 동부 산호 뱀(산호 뱀) 독 치사량에 대해 보호 및 치료 효과가 있다. 생쥐와 쥐에서 본 발명의 생체 내 시험의 예를 도시하였다. 고용량의 동부 산호뱀 독 피하 주사 전, 동시에 또는 후 바레스플라딥 기반 요법의 투여는 생쥐와 쥐에서 바레스플라딥 기초 치료에 기인한 생존 이점을 나타내었다. 같은 동물에서 총 용혈은 IV 바레스플라딥 처리함으로써 방지되고, PLA2 레벨은 상응하여 바레스플라딥 요법에 의해 억제되었다. 100%의 쥐는 정맥 바레스플라딥 주입후 동부 산호뱀 독 피하 투여시 생존하였다(실시 예 7).
도 7은 방울뱀 독 및 바레스플라딥 또는 바레스플라딥 및 MP 억제제를 함께 주입한 생쥐의 생존이 개선되는 것을 도시한다. 또한, 생쥐에 메틸바레스플라딥 및 MP 억제제를 공급하는 경우 방울뱀 독에 의한 사망으로부터 보호되었다(실시 예 8).
도 8은 바레스플라딥 피하 주사로 전처리된 생쥐가 피하로 주입된 러셀북 살무사 독에 의한 사망으로부터 보호되었다(실시 예 9).
도 9는 바레스플라딥이 생쥐에서 치사량의 북 살무사 독에 대한 치료 효과가 있다(실시 예 10).
도 10은 프리노마스타트, 바티마스타트 및 마리마스타트의 시험관 내에서 코브라 독의 억제를 나타낸다.
도 11은 살무사의 독 MP 억제제로서 프리노마스타트의 시험관 내 효과를 나타낸다.
도 12는 살무사의 독 MP 억제제로서 바티마스타트의 시험관 내 효과를 나타낸다.
도 13은 살무사의 독 MP 억제제로서 마리마스타트의 시험관 내 효과를 나타낸다.
도 14는 살무사 및 코브라에서 세린 프로테아제 억제제의 효과를 나타낸다(시험관 내). 나파모스타트는 코브라, 타이판에 대한 놀라운 시험관 내 활성을 나타낸다.
도 15, 표 3은 바레스플라딥 sPLA2 억제에 대한 IC50를 나타낸다(실시 예 12). 바레스플라딥은 여러 뱀 독에 대해 예상치 못한 효능을 나타낸다(실시 예 12).
도 16, 표 4는, 메틸바레스플라딥 sPLA2 억제에 대한 IC50를 나타낸다. 메틸바레스플라딥은 여러 뱀 독에 대해 예기치 못한 효능을 나타낸다(실시 예 12).
도 17, 표 5는, 시험관 내에서, 프리노마스타트-유도된 MP 억제에 대한 IC50을 나타낸다(실시 예 2). 프리노마스타트는 이전에 보고된 것보다 뱀 독 금속단백분해효소에 대한 폭넓은 스펙트럼 활성을 갖는다.
도 18, 표 6은, 시험관 내에서, 마리마스타트-유도된 MP 억제에 대한 IC50을 나타낸다.
도 19, 표 7은, 시험관 내에서, 바티마스타트-유도된 MP 억제에 대한 IC50을 나타낸다.
도 20, 표 8은, 시험관 내에서, 보리노스타트, 일로마스타트, 가벡세이트 및 나파모스타트 유도된 MP 억제에 대한 IC50을 나타낸다.
I. 정의
다음 용어들은 본 발명을 설명하기 위해 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 용어가 본원에 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그 용어는 당업자들에 의한 사용에 따른 방식으로 사용되는 것으로 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 명확하게 달리 명시하지 않는 한 그 범위의 상한과 하한 사이, 상기 하한 단위의 1/10까지 각각의 중간 값 및 달리 언급된 값과 언급된 값의 사이 값은 본 발명 내에 포함된다. 이들 작은 범위의 상한 및 하한은 각각 독립적으로 본 발명 내에 포함되는 작은 범위에 포함될 수 있고, 소정 범위 내에 특정하게 배제된 한계에 따른다. 정해진 범위가 한계 중 하나 또는 모두를 포함하는 경우 그 중 하나를 제외한 범위 또는 모두 포함한 한계는 또한 본 발명에 포함된다. 치환기가 하나 이상의 마쿠쉬 (Markush) 그룹의 가능성이 있는 경우에, 안정된 결합을 형성하는 치환기만이 사용된다는 것을 알 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 당업자에 의해 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 어떤 방법 및 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 기술한다.
본 명세서 및 청구 범위에 사용된 단수 형태의 "한", "하나"와 "그"는 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 것을 포함한다는 것을 주목해야 한다.
본원에서 사용되는 "AChE"는 아세틸콜린의 약자이고; "AChEI"는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 약자이고; "mAChR"는 무스카린 아세틸콜린 수용체의 약자이고; "nAChR"은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 약자이고; 또한 AChE는 부티릴 콜린에스테라제를 억제할 수 있고(BChE), 슈도콜린에스테라제 등이 함축된다. "MP"는 금속단백분해효소의 약자이다{예를 들면, 포유류의 기질 금속단백분해효소, MMPs a및 뱀 독 금속단백분해효소, SVMPs); "SP"는 세린 프로테아제의 약자이고; "MPI"는 금속단백분해효소 억제제의 약자이다. 분비되는 독(예, 뱀의 독액) 및 독은 문맥에서 "PLA2" 및 "sPLA2"과 상호 교환적으로 사용되며, PLA2-I은 포스포리파아제 억제제의 약자이고; "SPI" 는 세린 프로테아제 억제제에 대한 약자이다.
또한, 다음과 같은 용어의 정의는 아래에 설정된다.
용어 "환자" 또는 "대상체는" 동물, 일반적으로 포유동물, 특히 길들여진 동물(예를 들어, 개, 고양이, 소, 말, 양, 염소 등)을 을 포함하며, 바람직하게는 인간이고 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물로 예방적 치료(예방)를 포함하는 치료를 받는다. 이러한 인간 환자와 같은 특정 동물에 대한 구체적인 질병의 증상이나 상태의 치료를 위해, 용어 '환자'는 특정 동물을 의미한다. 대부분의 경우, 본 발명의 환자 또는 대상체는, 남녀 인간 환자이다. 본 발명의 방법에 따라 치료를 위해 고려되는 환자는 인간, 반려 동물, 실험용 동물, 가축, 말 등을 들 수 있다.
달리 언급하지 않는 한 "유효"라는 용어는 유독동물성중독증 및/또는 본 명세서에 달리 기재된 질환의 상태/증상의 예방 및/또는 치료의 결과를 나타내는 양을 의미한다. 여기에 사용되는 용어 유효는 달리 언급하지 않는 한 모든 다른 유효량 또는 유효 농도 (용어 "치료에 유효" 포함)를 포함한다. 유효 용어는 종종 경구 또는 주사에 의한, 단일 투여 또는 시간, 일 또는 주 단위의 추가 투여가 후속되는 단일 투여를 나타내는 투여 기간을 포함하는데, 이러한 투여는 환자로부터 독이 제거되거나 전통적인 혈청 유래의 해독제 조성물을 포함하는 다른 치료방법으로의 대체가 결정되는 시점에 종료된다. 본 발명은, 유해 sPLA2 또는 MP 활성 수준이 감소하여, 혈구 수 및 응집 인자가 정상화되고 환자가 유독성동물중독증의 증상이나 징후의 개선이 나타날 때까지 유효량의 본원에 기재된 조성물의 투여에 관한 것이다. 투여 후 특히 전통적인 해독제 조성물을 포함한 다른 조성물로, 치료 또는 재치료될 수 있다.
용어 "화합물"은 특정 화합물 또는 생물 활성제를 기재하는데 사용되며, 모든 입체 이성질체(부분 입체 이성질체 포함), 개별 광학 이성질체(거울상 이성질체) 또는 라세미 혼합물, 다른 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 형태 및 중수소화 또는 다른 동위 원소 치환체를 포함한다. 용어 화합물은 본원에서 안정한 화합물을 말한다. 문맥 내에서의 사용된 용어 화합물은 단일 화합물 또는 달리 본원에 기재된 화합물의 혼합물을 지칭할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 수화물, 용매화물 및/또는 각각의 화합물의 다형체를 포함할 수 있다. 생물 활성제가 본 발명에 사용하기에 개시 될 때, 이는 특별히 언급하지 않는 한 그 용도의 문맥 내의 그러한 용어는 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 다른 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해된다.
"뱀에 물린"은 "단순히" 뱀에 물린 것뿐만 아니라 유독동물성중독증 발생시키는 물림 또는 비독성 또는 미확인 뱀에 물린 것을 포함한다. 환자가 뱀에 물린 피해자인지 결정하기 위해 여러 가지 방법이 있다. 이들은 다음을 포함한다: 환자나 다른 사람이 물린 것을 목격; 뱀에 물린 상처의 물리적 증거(예를 들어, 찔린 상처 또는 열상, 국소 통증, 국소 발적 또는 부종)가 관찰됨; 환자가 뱀에 물린 유독동물성중독증과 일치하는 징후 또는 증상을 나타냄(예를 들어, 통증, 발적, 출혈, 또는 허약이나 마비와 같은 다른 유독동물성중독증의 증거); 환자가 신경 독성 유독동물성중독증과 일치하는 징후 또는 증상을 나타내고 이전에 신경 독성 유독동물성중독증 이외의 다른 징후 또는 증상으로 진단되지 않음; 독 또는 독 활성이 검출 됨(예를 들어 뱀에 물린 자리에서, 소변 또는 혈액에, 뱀에 물린 독/독 활성 검출 키트를 사용하여 또는 상승된 PLA2 활성에 대한 분석에 의해). 송곳니 또는 이빨 자국이 없더라도 뱀의 시각적 식별로도 환자가 신경 독성 독사에 물린 것을 나타낼 수 있다.
신경 독성 유독동물성중독증의 "징후" 및 "증상"은 감각 이상, 졸음, 동공 응시 이상, 안검 하수를 일으키는 작은 근육 마비, 목 근육의 약화, 연하 곤란, 동동공 확대, 근육 부분 수축, 타액 분비 증가, 발한 증가, 근육 공동 작용 손실, 비정상적 통증, 말하기 어려움, 오심, 삼키기 곤란 및 기타 연수 마비, 구토, 저혈압, 호흡 곤란 및 호흡 근육 마비를 포함한다. 어떤 경우에는 환자는 안검 하수 형태의 근육 마비, 동공 응시 이상, 연하 곤란 및 기타 연수 마비와 같은 신경 독성 유독동물성중독증의 초기 증상을 포함한 초기 징후를 나타낸다. 유독동물성중독증으로 고통을 받거나 유독동물성중독증인 것으로 의심되는 환자의 근육 기능의 임상 적 평가는 다음을 포함한다: 시력, 연하가 용이한가, 혀 내밀기, 발름, 5초 이상 머리를 완전히 뒤로 젖힐 수 있는 능력(목 굴곡) 및 피크 호흡 유량 감소.
"독"은 통상의 의미를 가지며, 뱀, 다른 파충류, 양서류, 거미, 전갈, 진드기, 콘 달팽이, 해파리 등의 동물에 의해 물리거나 쏘이는 것에 의해 독성이 분비된다.
"해독제", "해독한다" 또는 "해독하다"는 독에 물리거나 쏘인 치료에 사용되는 생물학적 제품이다. 해독제는 일반적으로, 뱀, 도마뱀, 어류 등의 독성 척추동물로부터 독을 뽑아내거나 또는 거미, 진드기, 곤충, 강장동물 또는 연체동물과 같은 무척추동물로부터 추출하여 생성된다. 독을 희석하여 말, 양, 토끼, 염소나, 계란에 주입한다. 동물이나 계란은 독에 대해 면역 반응을 일으키고, 동물의 혈액으로부터 수득할 수 있는 독의 항원 분자에 대한 항체를 생산하고, 이를 정제하여 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용할 수 있다. 국제적으로 해독제는 약전 및 세계 보건기구 (WHO)의 기준을 준수해야 한다. "부특이성" 해독제는 의학적으로 유용하게 고려되는(예를 들어 해독제의 부특이적 작용을 결정하기 위해) 특성 외에 성질이나 작용을 가진 것들이다.
"유독동물성중독증"은 파충류, 양서류, 절지동물, 연체동물, 자포동물, 곤충, 강장동물 또는 다른 유독한 척추동물 또는 무척추동물에 의해 물린 결과 환자에게 독이 주입된 것을 말하는 것이고, 신경 독성, 비-신경 독성 유독동물성중독특성이 정해지지 않은 유독동물성중독뿐만 아니라 코브라 - 침 안염의 유독동물성중독증을 포함한다. 비-신경 독성 유독동물성중독증으로는 혈액독성, 혈관 독성, 심독성 및 근육독성 유독동물성중독증을 포함하고 일반적으로 "혈액 독성" 또는 "세포독성" 유독동물성중독증으로서 아래의 설명에 언급되어있다.
"신경 독성 유독동물성중독증"은 신경 독성 독을 가진 유독동물성중독증을 의미한다. 신경 독성 독은, 예를 들어 비 제한적으로 독사에서 만들어지는 독을 포함한다.
"독사"는 신경 독성, 혈액독성, 혈관 독성, 근육독성, 세포 독성 및/또는 기타 독성을 임의 비율로 갖는 뱀을 말한다. 예를 들어, 코브라, 크레이트, 러셀 살무사, 맘바, 코스탈 타이판, 뉴기니 데쓰에더, 붐슬랑(뱀과), 방울뱀, 산호 뱀, 바다 뱀 (바다뱀아과) 등을 포함한다. 방울뱀, 러셀 살무사, 아프리카숲 살무사, 랜스 헤드 독사, 유럽 독사와 하부 뱀과 살무사 등의 모든 독사는 독성이다. 모두 말하기를, 식별된 약 600종의 독사가 있으며, 전세계 의료 및 수의학적으로 중요하게 고려되는 것이 200종 이상이다. 이 독은 독성 단백질과 다른 특성을 갖는 물질의 복합 혼합물을 포함하는 것을 이해할 것이다. 따라서, 신경 독성 독사의 독은, 신경독을 포함하여, 혈액독성, 혈관 독성, 근육독성, 세포 독성 및/또는 기타 독성을 을 가진 제제를 포함할 수 있다.
용어는 "치료", "처치" 및 "치료하는"이라는 용어는 유독동물성중독증으로 고통받거나 위험이 있는 환자에게 혜택을 제공하는 것으로, 하나 이상의 증상의 경감, 억제, 저해 또는 제거를 통해 증상의 개선, 유독동물성중독증 증상 및 관련 질별의 진행 또는 그로 인한 손상의 지연, 유독동물성중독증 증상의 예방, 지연 또는 저해를 포함한다. 본 명세서에서 치료는 예방 및 치료 모두를 포함할 수 있고, 주로 유독동물성중독증뿐만 아니라 당업자에게 공지되거나 본원에 기재된 다른 유독동물성중독증 관련된 질환의 에방 및 치료를 모두 포함한다.
"저장 안정"은 제제가 20℃ 내지 약 35℃ 사이, 약 40℃까지의 온도에서 적어도 약 3 내지 6개월의 기간 동안 안정한 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 화합물 또는 조성물이 질환 필요성의 정도에 비추어 부당한 해로운 부작용 없이 본 명세서에 기재된 치료를 달성 할 수 있는 인간 환자를 포함하는 대상에 투여하기에 적합하다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "작은 분자의"는 약 2500 미만, 또는 약 1,000 미만, 또는 약 750 미만, 또는 약 500 미만의 분자량을 가진 분자를 말한다.
II. 개요
특정 실시 양태에서, 본 발명은 대상체가 뱀에 또는 다른 유독동물성중독증 피해자인지를 판정하고, PLA2 억제제를 투여함으로써 인간 대상체(또는 다른 포유류)에서 신경독으로 인한 호흡 부전의 가능성을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, PLA2 억제제는 1H-인돌-3-글리옥실아미드이다. 일부 실시 양태에서, PLA2 억제제(들)은 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥이다.
본 발명자는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 다른 1H-인돌-3 글리옥실아미드 PLA2 억제제가 독사와 코브라 모두를 포함하는, 뱀을 포함하여 다수의 독이 있는 동물에 의한 죽음과 유독동물성중독증의 다른 부작용 방지에 효과적이라는 것을 발견했다,
특정 실시 양태에서, 본 발명은 환자가 뱀에 또는 다른 유독동물성중독증 피해자인지 결정하고, PLA2 억제제, 금속단백분해효소 억제제 및 세린 프로테아제 억제제, 및 임의의 보조-공동 치료제(예를 들어, 항생제, 확산 인자 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제(mAChR 길항제와 함께 또는 mAChR 길항제와 없이))로부터 선택된 하나 이상의 조성물의 치료 또는 약학적 유효량을 투여 (또는 공동 투여)하는 것에 의해 피검자의 신경독으로 인한 호흡 부전의 가능성을 감소시키는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체의 조직 손상, 출혈 및 응고 장애, 인간 및 동물의 심혈관 붕괴 또는 신경독으로 인한 호흡 부전의 가능성을 줄이거나 진단하는 방법에 관한 것으로, 환자가 뱀에 물린 것인지 의학적 의심 또는 진단하는 단계와 약학적 유효량의 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 여기에서 억제제는 주사 또는 비-주사에 의한 방법 또는 이 둘의 조합에 의해 투여되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 적어도 하나의 포함 PLA2 억제제, 바람직하게는 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥을, 단독으로 또는 상기에 제시된 하나 이상의 제/조성물과 조합한다.
일부 실시 예에서, PLA2 억제제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 예에서, 억제제는 (i) 코브라, ⅱ) 살무사; 또는 (ⅲ) 뱀의 유독동물성중독증 의한 치료에 사용된다;
일부 실시 예에서, 억제제는 인도 코브라, 케이프 코브라, 중국 코브라, 수판 코브라, 숲코브라, 킹 코브라, 고리무늬목 스피팅 코브라 및 아시아, 아프리카, 오스트레일리아의 다른 코브라들과 같은 코브라의 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서 억제제는 금환사, 분가루스속 청색반점과 같은 크레이트 및 아시아, 동남 아시아, 태평양 제도, 아프리카, 오스트레일리아, 때때로, 미주, 유럽 등의 다른 코브라에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 동양 타이판 같은 타이판, 데스 에더 및 호주 검정뱀(킹 브라운 및 물가 뱀)같은 호주 코브라, 호랑이 뱀 및 호주, 파푸아 뉴기니 지역 주변의 다른 코브라에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 동부 산호 뱀 및 미주와 동남아시아 다른 산호 뱀 같은 산호 뱀에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 바다 뱀 및 바다뱀 아과의 큰 그룹에서 다른 바다 뱀에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 (예 Laticauda semifasciata) 등 바다 뱀 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 블랙 맘바 같은 맘바에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 살무사, 방울뱀, 구리머리 살무사/늪 살무사 및 부시마스터와 같은 살무사, 동남부 방울뱀, 서부다이아몬드 방울뱀, 모하비 방울뱀과 같은 방울뱀 종, 및 북살무사, 중앙아메리카 살무사, 브라질 자라라카, 가봉북 살무사, 남방 방물뱀 등의 세계 각국의 다른 독사에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 러셀 살무사(레셀 북 살무사라고도 함)에 의한 유독동물성중독증을 치료하고, 즉각적인 생명 위협, 신장 손상 및 뇌하수체 경색 을 방지는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 톱니비늘 살무사 및 기타 의학적으로 중요한 살무사 종과 같은 톱 비늘북 살무사에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 동남부 방울뱀, 서부다이아몬드 방울뱀, 모하비 방울뱀 및 다른 방울뱀과 같은 방울뱀에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 늪 살무사, 구리머리 살무사, 말레이 피트 살무사, 살무사와 같은 살무사(독사)에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 가봉북 살무사 및 뿔 살무사 같은 아프리카 독사 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 억제제는 붐슬랑, 나무 뱀, 포도 나무 뱀, 맹그로브 뱀 같은 뱀과 동물에 의한 유독동물성중독증을 치료하는 데 사용된다.
일부 방법에서, PLA2 억제제는 단일 작용제로서 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 유효량의 PLA2 억제제(바람직하게는, 1H-인돌-3- 글리옥실아미드류, 특히 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물) 단일 제로서 또는 제제들로 유독동물성중독증로 고통 받는 환자를 치료하는데 이용한다.
일부 방법에서 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥은 해독제, 다른 작은 분자의 MP 억제제 또는 다른 작은 분자의 SP 억제제의 투여 없이 유독동물성중독증 환자에게 투여된다. 일부 방법에서 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥은 PLA2 억제제의 투여 후의 기간동안 해독제, 다른 작은 분자의 MP 억제제 또는 다른 작은 분자의 SP 억제제의 투여 없이 유독동물성중독증 환자에게 투여된다. 그 기간은, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 10시간, 또는 적어도 약 12시간, 적어도 약 24시간이다. 다른 실시 예에서, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥은 공동 투여될 수 있거나, 또는 특정 또는 다가 해독제 혼합물과 함게 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 특정의 바람직한 실시 예에서, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥의 사용은 별도의 세린- 또는 금속- 프로테아제 억제제의 부재하에 사용될 수 있음을 주목해야 한다.
일부 실시 예에서, PLA2 억제제는 독 PLA2에 특정되지 않지만 포유동물 (예, 인간, 마우스 또는 래트) PLA2 및 독 PLA2 모두에 대한 저해 활성을 가진다. 특정 메카니즘에 의해 구속되는 의도 없이, PLA2 억제제(예: 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥)의 효능은 숙주(포유동물 또는 인간) PLA2 활성을 저해하여 C 반응성 단백질의 숙주의 생산을 감소시키고 감염 반응을 감소시키고, 독 PLA2 활성을 저해하여 조직 손상, 응고와 환자의 몸이나 눈에 독의 도입에 의해 유도되는 기타 독성 증상과 관련된 병적인 병적 증상이 발현되는 성향을 감소시킨다.
하나의 접근법에서, sPLA2 억제제 뱀 독 PLA2 대한 IC50 비교하여 인간 PLA2 대한 낮은 IC50을 갖는다. 일부 실시 예들에서, 독 PLA2 대한 IC50은 10배, 100배, 1000배 또는 인간 PLA2에 대해 알려진 것보다 낮다.
실시 예 11에 기재된 바와 같이 또한, 우리는 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥이 뱀 독의 광범위한 스펙트럼에 대해 PLA2 억제 활성을 갖는 외에, 또한, 다양한 뱀 독의 MP와 SP 활성을 억제하는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 어떤 경우에 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 일반적으로 의학적으로 중요한 뱀의 독에 대해 사용되는 몇 가지보다 더 강력한 MP와 SP 억제제였다. 예를 들어, 도 2a및 2b 및 도 3 참조. 특정의 메카니즘에 의해 구속되려는 의도 없이, 단일 요법으로서 PLA2 억제제의 효능은 PLA2 억제 활성 및 SP 및/또는 MP 저해 활성의 조합에 의해 증가될 수 있다.
일부 방법에서, PLA2 억제제는 조합 치료 요법으로 사용할 수 있다. 일부 실시 예에서, PLA 2 억제제는 하나 이상의 해독제(또는 항사독소), 작은 분자의 금속단백분해효소 억제제(들), 및 작은 분자의 세린 프로테아제 억제제(들)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제와 함께 투여된다.
다양한 실시 예들에서, 조합 치료는 함께 조제되거나(예, 단일 단위 투여형으로 함께 혼합되거나 조합되는) 또는 함께 투여되는(유독동물성중독증 치료 요법의 과정의 일부로서 둘 다 투여) 2개 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 공동 투여 제는 동시에 투여(예를 들어, 두 개 이상의 별개의 단위 투여 형태로, 동시 경구 및 IV 투여로, 등) 또는 거의 동시에(동시) 또는 순차적으로(예를 들어, 서로 1, 2분 내에, 서로 약 10분 내에, 서로 약 60분 내에, 서로 90 내지 120분 이내 또는 서로 180분 내에) 투여될 수 있다. 제는 또한 동일한 치료 과정의 일부로서 서로 다른 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 동일한 치료 과정의 일부로서 한 제는 매일, 제 2제는 매주 투여받을 수 있다. 마찬가지로, 환자는 동일한 치료 과정의 일부로서 유독동물성중독증으로 의심 또는 확인되는 급성 치료를 위한 초기 치료(예를 들어, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥)와 후속의 (예를 들어 12시간 이내, 24시간 이내에, 36시간 이내에) 2차 치료(예를 들어, 해독제)를 받을 수 있다.
용어 "공동 투여"는 유효량의 두 개 이상의 활성 성분의 투여를 설명하는 데 사용된다. 용어 공동 투여는 두 개 이상의 활성 성분을 환자에게 동시(동시에 또는 순차적으로) 투여하는 것이 바람직하나 실제로 정확히 같은 시간에 또는 인접한 시간에(동시/순차) 투여될 필요는 없고, 화합물의 양이 유효 농도로 혈액, 혈장 또는 플라즈마에서, 폐 조직에서 발견되어 의도된 결과를 나타내도록 환자에게 투여되가만 하면 된다.
용어 "공동-제제"는 하나 이상의 활성 화합물이 단일 투여 형태로 환자에게 투여하기 위한 형태로 제형화되는 것을 지칭한다. 언급된 바와 같이, 용어 동시 투여는 문제의 활성 화합물의 투여 시간 목적을 위해 용어 공동 제제를 포함한다.
하나의 접근 방법에 있어서, 치료가 필요한 대상은 하나 이상의 PLA2 억제제 (예 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥)와 해독제를 포함하는 공도 치료를 받는다.
일부 방법에서, PLA2 억제제는 조합 치료에 사용할 수 있다. 하나의 접근 방법에 있어서, 치료가 필요한 대상은 하나 이상의 PLA2 억제제 (예 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥) 및 MP 억제제를 포함하는 조합 치료를 받는다. 몇몇 방법에서 MP 억제제는 프리노마스타트이다. 일부 방법에서, MP 억제제는 보리노스타트, 세픽심 다른 세팔로스포린, 타지딤, 애보트-50,192, 독시사이클린 및 다른 테트라 사이클린, 나파모스타트, 진골리드 A, 레보도파, GM6001, 가벡세이트, 액타리트, 그라니세트론, 마리마스타트, 바티마스타트 및 스코팔로민으로부터 선택된다.
일부 방법에서, PLA2 억제제는 조합 치료에 사용할 수 있다. 하나의 접근 방법에 있어서, 치료가 필요한 대상은 하나 이상의 PLA2 억제제 (예 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥) 및 하나 이상의 SP 억제제를 포함하는 조합 치료를 받는다. 일부 방법에서, SP 억제제는 나파모스타트, 가벡세이트 또는 AEBSF(4-(2-아미노에틸)벤젠 설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드)이다.
일부 방법에서, PLA2 억제제는 조합 치료에 사용할 수 있다. 하나의 접근 방법에 있어서, 치료가 필요한 대상은 하나 이상의 PLA2 억제제 (예 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥) 및 MP 억제제 및 SP 억제제를 포함하는 조합 치료를 받는다. 일부 방법에서, SP 억제제는 나파모스타트, 가벡세이트 및 AEBSF로부터 선택되고, MP 억제제는 보리노스타트, 세픽심 다른 세팔로스포린, 타지딤, 애보트-50,192, 독시사이클린 및 다른 테트라 사이클린, 나파모스타트, 진골리드 A, 레보도파, GM6001, 가벡세이트, 액타리트, 그라니세트론, 마리마스타트, 바티마스타트 및 스코팔로민으로부터 선택된다. 일부 방법에서, MP 억제제는 프리노마스타트 또는 보리노스타트이고, SP 억제제는 나파모스타트, 가벡세이트 또는 AEBSF이다.
어떤 방법에서는, 환자의 눈 또는 눈들이 독(예 : 코브라 침 안염)에 노출되고 바레스플라딥 기반의 단일 또는 조합 요법이 국소 적용된다.
III. 대상
일부 실시 예에서, 유독동물성중독증의 위험 또는 고통을 겪는 대상은 뱀, 물고기, 절지동물, 연체동물, 강장동물 또는 다른 독이 있는 동물에 의한 유독동물성중독증로 인한 혈액 독, 세포 독, 심장 독 또는 근육 독에 의한 조직 손상, 신부전을 수반하거나 수반하지 않는 사지 또는 눈 손상, 장기 부전 및/또는 심장 혈관 붕괴의 위험이 있다.
대상은 예를 들어, 인간, 인간이 아닌 영장류, 생쥐, 쥐, 개, 고양이를 포함하는 포유동물이다.
일부 실시 예에서, 유독동물성중독증인 것으로 알려진 대상체가 본 발명에 따라 처리된다 (예를 들어 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 같은 1H-인돌-3-글리옥실아미드로 처리). 일부 실시 예에서는 대상체는 독사에 의해 유독동물성중독증인 것이 알려져 있다. 일부 실시 예에서는 대상체가 코브라 의해 유독동물성중독증인 것이 알려져 있다. 일부 실시 예에서는 대상체가 뱀과에 의해 유독동물성중독증인 것이 알려져 있다. 일부 실시 예에서는 대상체가 독사나 코브라 또는 ㅂ뱀과에 의해 유독동물성중독증인지 알려져 있지 않다(즉, 치료 시에 뱀 유형이 알려지지 않음). 일부 실시 예에서, 대상체는 유형을 알 수 없는 뱀에 의한 유독동물성중독증이다.
일부 실시 예에서, 대상은 인간 또는 비-인간 척추동물의 독에 대한 평균 LD50보다 높은 독 용량으로 유독동물성중독증이다. 일부 실시 예에서, 대상은 인간 또는 비-인간 척추동물의 독에 대한 평균 LD50보다 낮은 독 용량으로 유독동물성중독증이다. 일부 실시 예에서, 대상은 인간 또는 비-인간 척추동물의 독에 대한 평균 LD50보다 적어도 0.5 배인 독 용량으로 유독동물성중독증이다. 일부 구현 예에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 척추동물의 독에 대한 평균 LD50보다 적어도 2 배인 독 용량으로 유독동물성중독증이다.
IV. 포스포리파아제 A2 억제제
리파제는 막 지질에서 생물학적 활성 분자를 방출하는 효소이다. 주요 리파제 효소 패밀리는 포스포리파아제 A2(PLA2)로 구성된다. 포스포리파아제 A2는 유리 지방산 및 리소인지질을 생성하는 SN-2 위치에서 인지질의 가수 분해를 촉매한다. PLA2는 막-아라키돈 산, 혈소판 활성화 인자 및 리소포스파티딘 산으로부터 적어도 세 가지 중요한 지질 매개 물질의 방출 및/또는 형성에 기여한다. PLA에 의한 막 인지질로부터 아라키돈 산의 방출은 세포 내에서 에이코사노이의 생산 제어에서 중요한 단계로 여겨진다. PLA2 효소는 세포질 PLA2(CPLA2), 분비 PLA2(sPLA2) 및 칼슘 독립 PLA2(iPLA2)로 일반적으로 그룹화된다. 독(예를 들어, 뱀의 독) PLA2가 분비된다(즉, sPLA2s). 분류는 분자량, 칼슘 요구, 구조적 특징, 기질 특이성 및 기능 역할을 기반으로 한다. Ray, et al., "Phospholipase A2 in Airway Disease: Target for Drug Discovery," Journal of Drug Discovery and Therapeutics 1 (8) 2013, 28-40 참조.
PLA2 억제제는 식물, 뱀 독 및 기타 원료에서 확인되었다. PLA2 억제제가 염증성 질환의 치료를 위한 잠재적인 치료제로서 조사되었다. Magrioti, Victoria, and George Kokotos. "Phospholipase A2 inhibitors as potential therapeutic agents for the treatment of inflammatory diseases." Expert opinion on therapeutic patents 20.1 (2010): 1-18), 및 Dennis, Edward A., et al. "Phospholipase A2 enzymes: physical structure, biological function, disease implication, chemical inhibition, and therapeutic intervention." Chemical reviews 111.10 (2011): 6130-6185 참조. 마쿠시 등은 PLA2 억제제의 생명 공학 가능성이 PLA2s에 대한 기존의 혈청 요법을 보완하기 위해 항오피디안 활성을 가진 치료 분자 모델을 제공할 수 있다고 제안했다. Marcussi, Silvana, et al. "Snake venom phospholipase A2 inhibitors: medicinal chemistry and therapeutic potential." Current Topics in Medicinal Chemistry 7.8 (2007): 743-756). Also see Abhijit Dey and Jitendra Nath De, 2012. Phytopharmacology of Antiophidian Botanicals: A Review," International Journal of Pharmacology, 8: 62-79, and LS Guimaraes, Cesar, et al. "Biodiversity as a Source of Bioactive Compounds Against Snakebites." Current medicinal chemistry 21.25 (2014): 2952-2979 참조. 그러나 작은 분자의 PLA2 억제제는 유독동물성중독증의 치료를 위한 제제로 승인되지 않았다.
본 발명에서 사용되는 sPLA2 억제제는 LY315920 및 S5920(바레스플라딥), LY333013 및 S-3013(메틸바레스플라딥), LY 311727, BMS 181162, YM 26,567 및 ㅂ바리아빌린 SB 203347, S-2474(메틸 인독삼) 및 인독삼을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시 양태에서, PLA2 억제제(들)은 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥이다. 바레스플라딥은 정맥 및 경구 투여용으로 제형화된 sPLA2 억제제로, 고지혈증, 패혈증 유도 기관 염증 반응 증후군, 및 급성 체트 증후군(겸상 적혈구 질환의 합병증)에 대한 치료를 위해 연구되었다. "Varespladib" American Journal of Cardiovascular Drugs. 11 (2): 137-43. 2011. Methylvarespladib is a varespladib prodrug generally preferred for oral administration 참조. 메틸바레스플라딥은 일반적으로 경구 투여에 있어서 바람직한 바레스플라딥 전구 약물이다.
바람직한 실시 예에 있어서, PLA2 억제제는 작은 분자(예를 들어, MW <2000 <1000, 또는 <500)이다.
여기에 설명된 바와 같이, 우리는 예기치 않게, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥이 유독동물성중독증에 대한 "보편적인" 일차 및 자주, 완전한 치료에 적합한 놀라운 특성을 가지고 있음을 발견했다. 전술한 바와 같이, 뱀 독의 광범위한 스펙트럼에 대해 PLA2 억제 활성을 나타내는 외에 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은, 뱀독의 독성의 직간접적 억제를 통해 피해를 줄이고, 뱀독의 숙주의 병리학 적 반응을 무디게 한다. 뱀독에 대한 이 광범위한 활성은 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥이 강력한 봉독 PLA2 억제제가 아니고 및 약용 PLA2 억제제의 통상적 효능이 포유류보다 뱀 독에 대해 덜하다는 우리의 관찰에 비추어 특히 놀라운 것이다.
놀랍게도 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 여러 뱀의 독 MP와 SP 활성을 억제한다. 사실, 놀랍게도, 일부 실험에서 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 이러한 억제제의 몇 가지 의학적으로 중요한 사례 (예 : 나파모스타트, 마리마스타트와 바티마스타트)보다 러셀의 바이퍼 독에 더 강력한 SP와 MP 억제제이었다.
또한, 놀라운 것은 시험된 실질적으로 모든 뱀 독에 대한 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥의 IC50은 인간 sPLA2의 억제에 대해 보고된 값보다 현저히 낮았다는 것이다.
또한, 독 효과가 주로 세포독성인 경우(고체 및 액체 기관의 모든 양상을 포함), 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥 단독치료는 독이 주입된 마우스의 생존에 우수한 결과를 나타냈다. 이것은 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥이 서부다이아몬드방울뱀, 모하비 방울뱀, 러셀 살무사, 북 살무사, 및 출혈성 변종을 포함하는동부 산호 뱀에 의한 유독동물성중독증 치료에 효과적이라는 것을 나타낸다. 특정 메커니즘을 의도하지 않고, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 안전하게 숙주 반응을 억제할 수 있고 뱀 독 PLA2에 대해(더 낮은 IC50)에 대해 그리고 인간 SPLA 대해 더 강력하다는 사실은 용혈 및 다른 조직의 파괴의 유해한 영향에 대한 보호를 부분적으로 설명할 수 있다. 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥과의 직접 및 간접 독 및 숙주 MP와 SP 억제 활성은 용혈 독의 유해한 영향에 대한 보호 효과를 부분적으로 설명할 수 있다.
기타의 PLA2 억제제, 예를 들어 1H-인돌-3-글리옥실아미드류도 유독동물성중독증 치료에 유용하다. 본 발명에 의해 당업자는 독의 광범위한 스펙트럼에 효과 및/또는 특정 독(예를 들어, 특정 종의 뱀 또는 특정한 무척추동물로부터 독)에 효과적인 치료제의 조합을 식별할 수 있을 것이다.
추가의 바람직한 sPLA2 억제제는 하기 화학 구조에 따른 화합물, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체로 미국 등록특허 5654326호에 설명된 것들을 포함한다 :
Figure pct00001
여기서, X는 바람직하게는 0 또는 S 0이고;
R1은 C7-C20 알킬, C7-C20 알케닐, C7-C20 알키닐, 카르보시클릭 라디칼(바람직하게는 에틸페닐 또는 벤질 기) 또는 헤테로사이클릭 라디칼;
R2는 수소, 할로(F, Cl, Br, I), C1-C3 알킬(바람직하게는, 에틸) 또는 C3-C4 시클로알킬;
R4는 H 또는 -O-(CH2)m-C(0)ORv 그룹, 여기서 m은 1-3(바람직하게는 1)이며, Rv는 H 또는 C1-C3 알킬 그룹, 바람직하게, CH3이고;
R5, R6 및 R7은 H이다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 sPLA2 억제제 화합물(바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥)은 다음 화학 구조로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00002
Rv는 H(바레스플라딥) 또는 메틸 (메틸바레스플라딥)이다. 또한, 상기 화합물은 전구 약물 형태 C1-C6 알킬 에스테르, C2-C7 아실옥시알킬 에스테르, 또는 C3-C9 알킬옥시카르보닐옥시알킬 에스테르 (각 R4에 형성된)로 사용될 수 있다. 이러한 본 발명에서 사용하는 기타 관련 화합물은 미국 특허 번호 5,654,326에 기재되어 있고, 이 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
추가 PLA2 억제제는, 예를 들어 다음의 예들을 포함한다: 바레스플라딥 모페틸, N-아세틸 시스테인, LY329722(소듐[3-아미노옥살일-1-벤질-2-에틸-6-메틸 -1H-인돌-4-일옥시]-아세트산) 오크나플라본(천연 비플라보노이드), BPPA(5-(4-벤질옥시페닐)-4S-(7-페닐헵타노일아미노)펜탄산, 및 p-브로모펜아크릴브로마이드(p-BPB) 및 기타 벤조페논 옥심의 신돈 유도체. 특정 구현 예에서, 본 발명에 사용되는sPLA2 억제제는 다음의 군으로부터 선택된다: {9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; 9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 카복실산 히드라지드; 9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드; [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산; 메틸 [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산; 9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-S-테트라히드로카르바졸 복스 아미드; 9-벤질-7-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일 메틸)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드; {9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-플루오로페닐)메틸]카르바모일-2-메틸카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸카르바졸-4-일}옥시아세트산; 9-{[(페닐)메틸]-5-카르바모일-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-카르바졸-4-일}옥시아세트산; 9-벤질-5-(2-메탄설폰)에틸옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드; 9-벤질-4-(2-메탄설폰)에틸 옥시-2-메톡시카르바졸-5-카르복스아미드; 9-벤질-4-(2-트리플루오로메탄설폰아미도)에틸옥시-2-메톡시카르바졸-5-카르복스아미드; 9-벤질-5-메탄솔폰아미도일메틸옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드; 9-벤질-4-메탄설폰아미도일메틸옥시카르바졸-5-카르복스아미드; [5-카르바모일-2-펜틸-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-2-(1-메틸에틸)-9-(페닐)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-9-(페닐)-2-[(트리(-1-메틸에틸lJsilyO옥시메틸카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-2-페닐-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; 5-카르바모일-2-(4-클로로페닐)-9-(페닐)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-2-(2-푸릴)-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-9-(페닐)-2-[(트리(-l-메틸에틸JsilyO옥시메틸l카르바졸-4-일]옥시아세트산 {9-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-벤질페닐)메틸]-5-메틸-4-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(1-나프틸)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-시아노페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-시아노페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3,5-디메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-요오도페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-클로로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2,3-디플루오로페닐) 메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-비페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산 메틸 에스테르; [9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; {9-[(2-피리딜)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일]옥시아세트산; {9-[(3-피리 딜)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; [9-벤질-4-카르바모일-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; [9-벤질-5-카르바모일-1-메틸카르바졸-4-일]옥시아세트산; [9-벤질-4-카르바모일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; [9-벤질-4-카르바모일-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[[(프로펜-3-일) 옥시]메틸]카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(프로필옥시)카르바졸-4-일]옥시아세트산; 9-벤질-7-메톡시-5-((카르복스아미도메틸)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-카르복스아미드; 9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-카르바졸-카르복스아미드; 9-벤질-7-메톡시-5-((1H-테트라졸-5-일메틸)옥시)-카르바졸-4-카르복스아미드; 9-벤질-7-메톡시-5-((카르복스아미도메틸)옥시)-카르바졸-4-카르복스아미드; [9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; {9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일-2--(4-트리플루오로메틸페닐)-카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-(벤질)]-5-(2-메탄설폰아미도)에틸옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드; 9-벤질-4-(2-메탄설폰아미도)에틸옥시-2-메톡시카르바졸-5-카르복스아미드; 9-벤질-4-(2-트리플루오로메탄설폰아미도)에틸옥시-2-메톡시카르바졸-5-카르복스아미드; 9-벤질-5-메탄솔폰아미도일메틸옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드; 9-벤질-4-메탄솔폰아미도일메틸옥시-카르바졸-5-카르복스아미드; [5-카르바모일-2-펜틸-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-2-(1-메틸에틸)-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(트리(-1-메틸에틸JsilyO옥시메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-2-페닐-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-2-(4-클로로페닐)-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-2-(2- 푸릴)-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(트리(-l-메틸에틸Jsily옥시메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산; {9-[(3- 플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-클로로페닐) 메틸]-5-메틸-4-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-페녹시페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-플루오로페닐페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-벤질페닐)메틸)-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(1-나프틸)메틸]-5-카르바모일카르바졸-옥시아세트산; {9-[(2- 시아노페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-시아노페닐) 메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3,5-디메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-요오도페닐메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2- 클로로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2,6-디플루오로페닐) 메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3-트리플루오로메톡시)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-비페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(2-비페닐)메틸)-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산 메틸 에스테르; [9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; {9-[(2-피리딜)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; {9-[(3- 피리딜)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산; [9-벤질-4-카르바모일-8- 메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; [9-벤질-5-카르바모일-1- -메틸카르바졸-4-일]옥시아세트산; [9-벤질-5-카르바모일-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; [9-벤질-5-카르바모일-6-플루오로카르바졸- 4-일]옥시아세트산; [9-벤질-4-카르바모일-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산; [9-벤질-5-카르바모일-1-클로로카르바졸-4-일]옥시아세트산; [9-[(사이클로헥실)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일]옥시아세트산; [9-[(시클로 펜틸)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-(2-티에닐)카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[[(프로 펜-3-일)옥시]메틸]카르바졸-4-일]옥시아세트산; [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(프로필옥시)메틸]-카르바졸-4-일]옥시아세트산; 9-벤질-7-메톡시-5-((카르복스아미도메틸옥시-테트라히드로카르바졸-카르복스아미드; 9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-카르바졸-카르 9-벤질-7-메톡시-5 -((1H-테트라졸-5-일메틸)옥시)-카르바졸-4-카르복스아미드; 9-벤질-7-메톡시-5-((카르복스아미도메틸)옥시)-카르바졸-4-카르복스아미드; [9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 -5-일]옥시아세트산; (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; 2-(4-옥소-5-카르복스-9-벤질-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일)아세트산 클로라이드; [N-벤질-1-카르바모일-1-아자-1-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-8-일]옥시아세트산; 4-메톡시-6-메톡시-10-페닐메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌; (4-카르복스아미도-9-페닐-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌-5-일)-옥시아세트산; 3,4-디히드로-4-메톡시-5-카르복스아미도-9-페닐메틸피라노[3,4-b]인돌; 2-[(2,9 비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타카르볼린-5-일)옥시]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2-메틸벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3-메틸벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-메틸벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-tert-부틸벤질)-9/-/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-펜타플루오로-9 -/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-{2-플루오로 벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3-플루오로 벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-플루오로 벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,6-디플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3,4-디플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,5-디플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3,5-디플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,4-디플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,3-디플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스-9- [2-(트리플루오로메틸)벤질] -3/-/-피리도[3,4-ib]인돌]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(a-메틸나프틸)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(b-메틸나프틸)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3,5-디메틸벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,4-디메틸벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-{2-페닐벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3-페닐벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-페닐벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(1-플루오로메틸)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2-플루오로-3-메틸벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3-벤조일벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2-페녹시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3-페녹시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-페녹시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[3-[2-(플루오로페녹시)벤질-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[3-[4-(플루오로페녹시)벤질-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질] -13/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,3,6-트리플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,3,5-트리플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,4,5- 트리플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,4,6-트리플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,3,4-트리플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[3-(트리플루오로메톡실)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[4-(트리플루오로메톡실)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[4-메톡시(테트라플루오로)벤질]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2-메톡시벤질)]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3-메톡시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-메톡시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-에틸벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-이소프로필 벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-메톡시-3-메틸벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(3,5-디메톡시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2,5-디메톡시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(4-에톡시벤질)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(시클로헥실메틸)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(시클로펜틸메틸)-13/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스스아미도-9-에틸-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(1-프로필)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스스아미도-9-(2-프로필)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스스아미도-9-(1-부틸)-9/-/-피리도[3,4ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(2-부틸)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-이소부틸-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9- [2-(1-페닐에틸)]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[3-(1-페닐프로필)]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-[4-(1-페닐부틸)]-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(1-펜틸)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 2-[4-옥소-5-카르복스아미도-9-(1-헥실)-9/-/-피리도[3,4-ib]인돌일]아세트산; 4-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시] 부티르산; 3- [(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스핀산; 2-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]메틸벤조산; 3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-플루오로-n-옥틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산; 4-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티르산; 3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산; 3-[(9-벤질-4-카르바모일-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]프로필포스폰산; (S)-(+)-4-[(9-벤질-4-카르바모일-7- 에틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]부티르산; 4-[9-벤질-4-카르바모일-6-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산; 4-[9-벤질-4- 카르복스아미도-7-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산; 4-[9-벤질-4-카르복스아미도카르바졸-6-일]옥시부티르산; 메틸 2-[(9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일)옥시]메틸벤조에이트; 4-[9-벤질-4-카르바모일-7-(2-시아노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-6-일]옥시부티르산; 9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-테트라히드로카르바졸 카르복스아미드; [9-벤질-4-카르바모일-8-메틸 카르바졸-5-일]옥시아세트산; 및 [9-벤질 카르바모일 카르바졸-6-일]옥시아세트산, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구 약물 유도체, 라세미체, 호변 이성질체, 또는 광학 이성체.
직접 및 간접 PLA2 억제제로는, N,N-디메틸카르바모일메틸-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐 아세테이트(카모스타트, 카모스테이트) 또는 에틸-p-[6-구아니디노헥사노일옥시]벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트) 및 다음 그룹으로부터 선택되는 류코트리엔 합성 억제제가 있다: 메틸 아라키돈일 플루오로포스패이트 (MAFP), 피록시펜, ONO-RS-082, 1-[3-(4-옥틸페녹시)-2-옥소프로필]인돌-5-카르복실산, 1- [3-(4-옥틸페녹시)-2-옥소프로필]인돌-6-카르복실산, 아라키돈일 트리플루오로 케톤, D609, 4-{3-[5-클로로-2-(2-({[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산(WAY-196025), 에피플라딥, 4-{2-[5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산, 에코플라딥, (E)-N-[(2S,4R)-4-[N-(페닐-2-일메틸)-N-2-메틸 프로필]-1-[2-(2,4-플루오로벤조일)벤조일]피롤리딘-2-일]메틸-3-[4-(2,4-N-디옥사졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]아크릴 아미드(RSC-3388), 베르베린, 글루타민, 인독삼, ME-인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
본 발명의 특정 실시 예는 하기에서 선택되는 PLA2 억제제의 투여를 포함한다: 카르복시메틸 셀룰로오스로(CMPE), CMC-Peor CME), 히알루론산(HYPE, HyPE, 및 Hyal-PE), 헤파린(HEPPE, HepPE, HePPE, Hepa-PE), 콘드로이틴 황산염 A(CSAPE, CsaPE, CsAPE), 폴리겔린(haemaccel)(HemPE, HEMPE), 히드록시에틸스타치(HesPE, HESPE)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 연결된, 바레스플라딥(LY 315920), 메틸화 바레스플라딥(LY333013), AIPLAI (님나무 PLA2 저해제), BMS-181162, LY311727, ARL-67974, FPL67047, SB-203347, Ro-23-9358, YM-26734, YM 26567, IS-741, J33, 플룩신, 에피를라딥, Way 196025, 에코플라딥, 기리플라딥, 바리아빌린, 인독삼, Me-인독삼, SB 203347, PAF-AH, 다라플라딥, 포스파티딜 에탄올아민(PE), 포스파티딜 세린 (PS), 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜 이노시톨 (PI) 및 포스파티딜 글리세롤 (PG), 및 이들의 혼합물 (바람직하게는 히알루론산-결합된 포스파티딜 에탄올아민(HyPE)) 및 이들의 유사체, 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물, 다형체 및 이들의 혼합물.
PLA2 억제제는 또한 카르복시메틸 셀룰로오스로(CMPE), CMC-Peor CME), 히알루론산(HYPE, HyPE, 및 Hyal-PE), 헤파린(HEPPE, HepPE, HePPE, Hepa-PE), 콘드로이틴 황산염 A(CSAPE, CsaPE, CsAPE), 폴리겔린(haemaccel)(HemPE, HEMPE), 히드록시에틸스타치(HesPE, HESPE) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 연결된, 포스파티딜 에탄올아민(PE), 포스파티딜 세린 (PS), 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜 이노시톨 (PI) 및 포스파티딜 글리세롤 (PG) 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 히알루론산-연결된 포스파티딜 에탄올아민(HyPE)이 바람직한 PLA2 억제제이다.
일부 실시 예에서, PLA2 억제제는 실시 예 14 에 게시된 억제제이다(" 동부 산호 뱀의 독을 사용하는 코브라 PLA2 억제제의 HTS 발견").
V. 해독제
척추 및 무척추동물의 독소에 대하여 많은 해독제의 항-PLA2, MP 및 SP 효능은, 예를 들어 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥(전형적 PLA2 억제제로서 사용되는) 단독 또는 프리노마스타트, 바티마스타트, 마리마스타트와 (바레스플라딥, 메틸바레스플라딥과 함께 또는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 없이 해독제와 조합하여) 및 호스트 응답의 유익한 변형 또는 유익한 효과의 조합의 독 성분에 대한 비- 특이적 활성을 가진 다른 저해제와 조합하는 것에 의해 증강될 수 있다.
작은 분자 해독제는 해독제를 제공하거나 하지 않도록 하는 최종 결정에 앞서 전달될 수 있기 때문에 해독제의 무작위 임상 시험을 수행하는 긴 충족되지 않은 요구를 충족할 수 있다. 해독제와 조합에서, 해독제 약물 조합의 효능이 증진된다는 것은 감소된 해독제 사용, 적은 합병증 생성, 저감된 생산, 보관 및 병원 비용의 오랫동안의 미충족된 필요성을 해결한다.
해독제 공동-요법은 마비 및 출혈 또는 응고 장애를 일으키는 신경 독성 및 혈액독성 두 성분을 가지는 유독동물성중독증의 경우에 특히 적절할 수 있다. 여기에 뱀은 독사, 코브라 또는 뱀과이고, 지역과 뱀에 물린 상처의 위험과 치료 자원의 특정 요구에 의해 요구 및 제형의 변화가 가능하다. 공동 요법은 해독제 및 다른 독 효소의 억제제, 예를 들어 포스포리파아제의 억제제(예를 들어, 포스포리파아제 A2) 또는 마비, 신경 말단을 파괴 및/또는 출혈 장애를 일으키는 다른 독 성분(에를 들어, 멜리틴, 포스포리파아제를 자극하고 혈액독성/세포 및 신경 독성일 수 있음)을 포함할 수 있다(Clapp et al, 1995 Brain res. 693. : 101-11). 활성 성분은 해독제 또는 독 성분에 대한 항체의 단편에 결합될 수 있고, 아트로핀 mACHR 길항제, 예를 들어 아트로핀, 글리코피롤레이트는 AChEls의 무스카린 효과를 완화하기 위해 임의로 함께 투여될 수 있다.
일가 및 다가 해독제가 뱀, 거미, 진드기, 곤충, 전갈 및 해양 동물에 의해 물린데 기인한 유독동물성중독증의 치료에 사용될 수 있다. 대표적인 해독제 및 해독제의 생산 기술은 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 미국 특허 번호 5340923 참조. 예를 들어, CroFab * (BTG International, Plc)는 북미 설모사 유독동물성중독증 환자의 관리에 표시된 살무사 다가 면역 Fab(양의) 해독제이다. 용어 살무사가 살무사아과(살무사과로 알려짐)의 방울뱀, 구리머리 살무사 및 늪 살무사/물 뱀을 포함한다. CroFab* 초기 사용은 전신 응고 이상의 발생 및 임상학적 이상을 방지하기 위해 권장된다. 바레스플라딥 기반 치료제의 초기 사용은 해독제가 필요하지 않을 때 합병증과 비용을 절감하고 치료 전략을 모두 사용하는 경우 결과를 개선한다. 어떤 경우에는, 바레스플라딥 기반 치료가 완전히 해독제의 필요성을(예를 들어, 많은 독사에 물린 및 산호 뱀에 물린 경우) 대체한다. 중요한 것은, 바레스플라딥 기반 치료가 특이성, 준-특이성 또는 비-특이성 해독제와 연동해 사용되는 경우 공동 투여 또는 함께 제형화되는 경우 모두 해독제의 치료 효능이 증진된다는 것이다.
중요한 것은, 바레스플라딥, 바레스플라딥 메틸 및 임의의 MP 억제제, 예컨대 프리노마스타트, 바티마스타트 및 마리마스타트 등을 포함하는 약학 조성물은, 준특이성 해독제의 성능을 향상시킨다. 실시 예 11에서 설명된 바와 같이, 아래의 예의 PLA2 억제제 바레스플라딥 및 예의 해독제, CroFab ®을 조합하여 PLA2 억제 활성에 대해 분석하였더니, 기대 이상으로 향상된 효능을 관찰할 수 있었다. 상승 효과는 데스 에더(바레스플라딥)에서 가장 강했다. 독 시험에서, 데스 에더는Crofab*이 사용되는 독사의 독에 가장 적게 관련되는 것이다. 이 증거는 주어진 해독제로 치료될 수 있는 뱀 유독동물성중독증의 스펙트럼을 넓힐 수 sPLA2 억제제의 사용을 강력하게 지지한다. sPLA2를 함께 투여하면 유독동물성중독증을 일으키는 뱀(예, 해독제가 지시하는 뱀 종 또는 관련 뱀 종)의 상이한 뱀독에 대해 사용되는 해독제의 효능과 준특이성 효과를 높일 수 있다. sPLA2 억제제와 공동 치료는 또한 특정 뱀 유형에 알려지거나 사용할 수 있는 해독제를 모를 때, 또는 유독동물성중독증의 유형(예를 들어 뱀, 물고기나 무척추동물, 예를 들어 전갈이나 거미)을 알 수 없을 때 사용할 수 있다. 또한, sPLA2 억제제와 공동 치료는 해독제의 적은 투여량을 허용할 수 있다지. Crofab의 성능을 향상시키는 프리노마스타트 등의 MP 억제제의 능력은 MP 저해제를 해독제와 공동투여하여 환자를 치료하는데 사용할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 특이성 및 준-특이성 해독제와 해독제 계 조성물은 작은 분자의 PLA2 억제제(예를 들어, LH-인돌-3-글리옥실아미드, 예를 들어 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥)와 함께 척추동물이나 무척추동물에 의한 유독동물성중독증을 치료한다.
해독제의 예
사전 투여, 동시 투여 또는 공동 제제로 해독제 제제의 효능을 개선하여 결과를 향상시킬 수 있는 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥을 위한 비 제한적인 뱀 해독제 목록.
살무사 해독제, PFIZER INC에서 생산, 핏 독사 해독제는 다음 독으로 면역화된 을 건강한 말의 혈액 분획으로부터 얻은 혈청 글로불린의 정제, 농축된 제제인 다가 말 항혈청 제품이다: 동부 다이아몬드 방울뱀, 서양 다이아몬드 방울뱀, 열대 방울뱀, 및 페르드랑스. 살무사 해독제는 살무사의 물림에 의한 유독동물성중독증의 치료를 위한 것이다;
Anavip 뱀 독, Institito Bioclon SA de CV, Rare Disease Terapeutics 제품: Anavip Crotalinae은 활성 성분으로서 말 F(ab')2 면역 글로불린 단편을 포함;
항-뱀 독 혈청 뱀 독, Indian Drugs & Pharmaceuticals Ltd 제품. 항-뱀 혈청은 뱀에 물린데 대한 치료를 위한 다가 말 뱀 독 면역 글로불린을 포함;
항-독사 혈청, The Holding Company for Biological Products & Vaccines (VACSERA)의 VACSERA 뱀 독 중독. 항-독사 혈청은 다가 독사 독 항혈청을 포함한다. 그것은 독사에 물린데 치료에 사용된다.
해독제 PFIZER INC. 해독제(동부 산호 뱀)는 동부 산호 뱀 독으로 면역화된 건강 말로부터 혈액을 분별하여 얻은 혈청 글로불린의 농축, 정제, 동결 건조 제제임;
해독제 BIRMEX Snake Venom Poisoning, Laboratories de Biologicos y Reactivos de Mexico S A de C V (Birmex). 해독제는 북 살무사 독 면역 글로불린을 포함;
ASV -아프리카 뱀 독 중독, Bharat Serums And Vaccines Limited, 은 다가 뱀 해독제이다. 이것은 다른 뱀의 독으로 과면역화된 건강한 말에서 혈액 분획하여 얻은 혈청 글로불린의 정제, 농축 제제이다. ASV-아프리카는 뱀에 물린 것으로 인한 유독동물성중독증의 치료에 사용된다.
ASV -아시아 뱀 독 중독, Bharat Serums And Vaccines Limited, Globulins 제품. ASV-아시아는 다가 뱀 독 항혈청이다. 뱀 독 항혈청은 다른 뱀의 독으로 과면역화된 건강한 말에서 혈액 분획하여 얻은 혈청 글로불린의 정제, 농축 제제이다.
검은 뱀 해독제 CSL LTD 뱀 독 중독, CSL LTD. 검은 뱀 해독제는 물가 뱀으로도 알려진 왕 갈색 뱀 독으로 면역화된 말의 혈장으로부터 이 독을 중화시키는 말의 혈액을 수집하여 제조된다. 왕 갈색 뱀의 독은 신경 독소, 근육 독소, 및 항응고 독소를 포함. 검은 뱀 해독제는 물가 뱀 또는 왕 갈색 뱀, 관련 종과 아종에 의해 물린 다음 전신 중독증의 증상을 나타내는 환자의 치료에 사용된다.
Bothrofav 뱀 독 중독, 사노피, 항체, 글로블린, 면역 글로불린, 면역단백질, 혈청 글로블린, BothroFav는 F(ab')2-포함 항혈청으로 랜스헤드 뱀 유독동물성중독증의 치료에 사용됨;
갈색 뱀 해독제 뱀 독 중독, CSL Limited, 항체, 항독소, 생물학적 인자, 글로블린, 면역단백질, 펩티드, 혈청 글로불린, 갈색 뱀 해독제는 갈색 뱀 (이스턴 브라운 뱀)의 독으로 면역화된 말의 혈장으로부터 제조된다. 갈색 뱀 해독제는 갈색 뱀 종에 의해 물린 다음 전신 중독증의 증상을 나타내는 환자의 치료에 사용된다. 이 종은 이스턴 브라운 뱀, 웨스턴 브라운 뱀을 포함한다.
Coralmyn 뱀 독 중독, Instituto Bioclon SA de CV, Toxins, Biological, Coralmyn은 다가 항 산호 혈청으로 면역 글로불린 G (IgG)의 F(ab')2 및 Fab 단편을 포함;
혈청 글로블린, CroFab ® (BTG)는 활성 성분으로서 양의 살무사과 면역 글로불린 단편을 포함한다. 살무사과 다가 면역 Fab(양의)은 뱀 독소에 결합하고 중화하여 표적 조직에서 멀리 그들을 재분배시키고 신체로부터 제거하기 용이하도록 하는 면역 글로불린 G (IgG의)의 독-특이성 Fab 단편이다.
데스 애더 해독제, CSL LTD 뱀 독 중독, CSL Limited, 는 데스 애더의 독으로 면역화된 말의 혈장으로부터 제조된다. 데스 애더 해독제는 데스 애더에 의해 물린 다음 전신 중독증 증상을 나타내는 환자의 치료에 표시됩니다;
Fav - Afrique, Sanofi, Globulins, FAV-Afrique 는 코브라과 및 살무사과 에 속하는 아프리카에서 가장 위험한 과에 속하는 중 10개 뱀 종의 독으로 면역화된 말에 의해 얻어지는 다가 뱀 해독제이다. F(ab')2 단편만이 유지되고 정제된다. 이 혈청은 독 순환 양과 그에 따른 독성을 줄일 수 있다. Favirept(사노피 파스퇴르)는 다가 말 F(ab')2 해독제로 중동 뱀, 가봉 살무사, 살무사, 코브라, 뿔뱀 및 사막독사에 물린 상처에 대한 해독제이다;
동결-건조된 Habu 해독제, KAKETSUKEN에 의해 제조. 동결 건조된 Habu 해독제는 말 기원의 반시뱀 면역 글로불린을 포함한다. 동결 건조 살무사 해독제 (KAKETSUKEN)는 말 기원;
다가 뱀 해독제 CSL LTD의 다가 뱀 해독제는 다음 왕 갈색 뱀, 타이거 뱀, 브라운 뱀(Pseudonaja textilis), 데스 애더(데스 에더), 타이판 (Oxyuranus scutellatus)의 독에 대한 항체를 포함한다. 해독제는 이들 뱀 독으로 면역화된 말의 혈장으로부터 제조된다. 그것은 파푸아 뉴기니 및 빅토리아와 태즈 메이니아를 제외한 호주의 모든 주에서 환자의 치료에 사용된다;
바다 뱀 해독제 (CSL Limited). 바다 뱀 해독제는 바다 뱀의 독으로 면역화된 말의 혈장으로부터 제조된다. 바다 뱀 해독제는 바다 뱀에 물린 다음 전신 중독증 증상을 나타내는 환자의 치료에 사용된다;
다가 항 뱀 독 세럼 , Serum Institute of India Ltd 다가 항 뱀 독 혈청은 가 인도에서 가장 일반적으로 발생하는 독이 있는 뱀의 독에 과면역화된 말로부터 제조된다;
BIOLOGICAL E Biological E. Limited 해독제는 말의 과면역 혈청으로부터 수득된 펩신 소화, 정제 및 농축된 다가 제제이다. 톱니비늘 살무사, 인도 코브라, 크레이트 및 러셀 살무사의 독을 중화하기 위해 사용된다.
VINS Bioproducts Ltd 항혈청은 활성 성분으로서 뱀독 면역 글로불린(말)을 포함한다. Bioproducts Ltd의 연합 회사(Bio Egypt) 에 의한 뱀 독 백신은 뱀에 물린데 대한 예방 백신이다;
타이판 해독제(CSL LTD)는 타이판 뱀(Oxyuranus scutellatus)의 독으로 면역화된 말의 혈장으로부터 제조된 해독제 및 유사 제제;
타이거 뱀 해독제(CSL LTD)는 타이거 뱀(Notechis scutatus)의 독으로 면역화된 말의 혈장으로부터 제조된다. 타이거 뱀 해독제는 타이거 뱀, 살무사 또는 검은 뱀에 물린 다음 전신 중독증 증상을 나타내는 환자의 치료에 사용된다;
ViperaTAb은 활성 성분으로서 북살무사 독 면역 글로불린을 포함한다. 이것은 다가의 면역 팹(양의)이고, 북살무사 독 성분에 결합하여 중화시키는 특이성 항체 단편을 포함하고, 프로테아제, 리파제 및 심장독을 포함하며, 표적 조직에서 멀리 재분배 및 신체로부터 후속의 제거를 용이하게 한다;
Viperfav(사노피)는 다가 말 F(ab')2 글로불린 해독제이고, 유럽 뱀(Vipera sp)에 대한 중독을 예방한다;
뱀 항혈청(KAMADA) Antivipmyn, Instituto Bioclon SA de CV 은 유효 성분으로서 뱀 독 면역 글로불린 단편(말)을 포함한다. 이것은 면역 글로불린 G(IgG) 과면역글로불린의 단편 F(ab')2를 함유하는 다가 항 뱀 혈청이다.
바레스플라딥 , 바레스플라딥 메틸 및 이들의 조합에 의해 효능이 강화되는 특이성 및 준특이성 무척추동물 해독제의 목록:
상자 해파리 해독제, CSL LTD 상자 해파리 해독제는 상자 해파리 (Chironexfleckeri)의 독으로 면역화된 양의 혈장으로부터 제조된다. Analatro( (Instituto Bioclon SA de CV and Rare Disease Therapeutics Inc)는 활성 성분으로서 거미 독 F(ab')2 면역 글로불린 단편을 포함한다;
Aracmyn Plus, Instituto Bioclon SA de CV and Rare Disease Therapeutics Inc는 활성 성분으로서 다가 거미 독 F(ab')2 면역 글로불린 단편을 포함한다;
깔때기그물거미 해독제 중독, CSL LTD: 깔때기그물거미 해독제는 토끼 혈장 Atrax ROBUSTUS 유래의 정제된 면역 글로불린(주로 면역 글로블린 G)이다;
Reclusmyn , Instituto Bioclon SA de CV : Reclusmyn은 면역 F(ab')2 해독제를 포함한다.
붉은등거미 해독제 중독, CSL LTD. 붉은등거미 해독제는 암컷 붉은등거미 (Latrodectus hasselti)의 독으로 면역된 말의 혈장으로부터 제조된다;
스톤피쉬 해독제 (CSL Limited)는 스톤피쉬(Synanceia trachynis)의 독독으로 면역된 말의 혈장으로부터 제조된다;
Scorgen는 Bharat Biotech International Limited에 의해 제조된다. Scorgen는 말 기원의 전갈 독 항혈청으로 구성되어 있다. 항혈청은 정제된, 효소 정제 및 농축된 특정 이종 면역 글로불린을 포함한다;
Anascorp, Instituto Bioclon SA de CV, Accredo Health Group Inc, Rare Disease Therapeutics Inc. Anascorp은 전갈 면역 글로불린 단편(말)을 포함한다;
항-전갈 혈청, VACSERA Scorpion. 항-전갈 혈청은 정제된 전갈 다가 항혈청이다;
Scorpifav, Scorpion. Scorpifav은 다가 말 F(ab')2 해독제이다. Scorpifav는 북아프리카와 중동의 전갈(Androctonus, Leiurus, Buths)에 대한 중독의 예방을 위해 사용된다;
전갈 독 항혈청 전갈, VIIMS Bioproducts Ltd. 전갈 독 항혈청은 활성 성분으로서 전갈 독 면역 글로불린 단편 (말)을 포함한다. 전갈 독 항혈청은 전갈 물림의 치료에 사용된다;
전갈 독 백신 전갈, United Company for Biological Industries Ltd (Bio Egypt). 전갈 독 백신은 전갈에 물리는데 대한 예방 백신이다;
전갈 독 해독제, United Company for Biological Industries Ltd (Bio Egypt). 전갈 독의 해독제는 독소를 중화할 수 있는 능력을 가진 전갈의 독에 대한 면역 글로불린을 포함한다;
Stop Itch Skin Rash, Valeant Pharmaceuticals Australasia Pty Ltd. 주성분은 카리카 파파야의 미숙 과일로부터 추출한 효소 파파인이다. 파파인은 감각 전달을 억제하고 곤충의 독을 중화하여, 빠르게 통증, 가려움을 진정시키고 벌레 물린림으로 인한 증상과 미미한 피부 자극을 완화시킨다;
CSL Tick 해독제 Tick 해독제는 진드기 독을 중화하는 데 도움이 된다. Tick 해독제는 진드기 중독의 결과로 마비의 증상을 나타내는 환자의 치료에 사용되고, 개를 면역화시켜 제조한다.
VI. 금속단백분해효소 억제제
PLA2 억제제(예를 들면, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 같은 1H-인돌-3-글리옥실아미드)의 공동요법의 한 측면에서 뱀 독 금속단백분해효소에 대해 억제 활성을 갖는 작은 분자와 함께 사용된다.
유용한 "금속단백분해효소 억제제"는 프리노마스타트, BB-94(마리마스타트), BB-2516(바티마스타트), 보리노스타트, 세픽심, 징콜리드를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 본 발명에 포함 사용될 수 있지만 이에 한정되지 않는 다른 금속단백분해효소 억제제로는, TAPI-2, TAPI-1, EGTA, EDTA, 포스포라미돈, TAPI-0, 테올린, 알렌드로네이트, 타노마스타트, 일로마스타트, 프리노마스타트, 나파모스타트, 콜라게나제 억제제, RO-32-3555, 락토비온산, 오르토 펜안트롤린, 에코틴, 4-에피 클로르테트라사이클린, 테트라사이클린, 독시사이클린 또는 추가적인 유익한 효과를 갖는 관련 항생제, n-단실-d-페닐알라닌, 20[R]젠세노시드Rh2, pro-leu-gly-히드록사메이트, gm6001, 악티노닌, ARP-100, MMP9 억제제 I, MMP2 억제제 I, SB-3CT, 티오르판(DL), 4-에피-데메클로사이클린, 메타크릴산 아연, 푸날레논, 뱀독 금속단백분해효소의 천연 유래 또는 합성의 짧은 펩티드 억제제 및 유사체, 유도체, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물이 있다.
예기치 않게 특정 금속단백분해효소 억제제 없이 또는 특정 금속단백분해효소 억제제와 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥의 조합 가능성이 경우 많은 일본의 모든 주요 독이 있는 뱀, 그리고 전부는 아니지만 많은 미국 독사 및 전세계의 다른 독사 등에 물린 경우 치료 효과가 입증될 것 같다. 또한, 또는 네오스티그민이나 피리도스티그민 없이, 또는 이들과 함께 선택적으로 아트로핀 또는 글리코피롤래이트를 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥을 함께 투여하는 경우 아메리카에서 발견된 모든 산호 뱀에 물린데 효과적 처치를 할 수 있고, 이러한 심오한 치료적으로 의미 있는 발견으로 생명을 위협하는 증상을 즉시 치료를 할 수 있고, 유독동물성중독증 피해자에 의해 자가 투여에 의한 처치가 가능하다
몇 구현 예에서, MP 억제제 하기 실시 예 12에 기재된 억제제 또는 실시 예 13에 기재된 억제제이다.
VII. 세린 프로테아제 억제제
PLA2 억제제(예를 들면, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 같은 1H-인돌-3-글리옥실아미드)의 공동요법의 한 측면에서 뱀 독 세린 프로테아제에 대해 억제 활성을 갖는 작은 분자와 함께 사용된다.
유용한 세린 프로테아제 억제제는 나파모스타트 및 가벡세이트, 카모스타트 또는 카모스테이트를 포함하지고, 예기치 않게 어떤 경우, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥 자신을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. 소정의 위 및 아래 본원에서 인용된, 가벡세이트, 카모스타트, 카모스테이트 또는 다른 저해제는 직간접으로 뱀 독을 억제하거나 또는 호스트 PLA2 활성을 억제하여 뱀 또는 다른 유독동물성중독증에 유익한 효과를 나타낸다. 다른 유용한 세린 프로테아제 억제제로는, 아프로티닌, 류펩틴, 안티트롬빈(AT), 알파-1 안티트립신(α1-안티트립신(AIAT)), AEBSF(4-(2-아미노에틸)벤젠설포닐 풀로오라이드 염산), PMSF (페닐메탄설포닐 플루오라이드 또는 페닐메틸설포닐 플루오라이드), 단백질 C 억제제(PCI, SERPINA5) 단백질 Z-의존 프로테아제 억제제, 메톡시아라키돈일 플루오로포스패이트(MAFP), 골수 및 적혈구 핵 종단 스테이지 특정 단백질(MENT), 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1), 플라스미노겐 활성제 억제제-2(태반 PAI), 프로테아제-넥신-1(PN-1), 안티트롬빈 III 콜리긴, 포스파티딜에탄올아민-결합 단백질, 뉴로세르핀, α2-안티플라스민, 세린 프로테아제 억제제 3, 뱀독 세린 프로테아제의 천연 유래 또는 합성 짧은 펩티드 억제제, 리보 자임 및 US 특허 출원 20090318534 호에 설명된 바와 같은 세린 프로테아제 폴리 뉴클레오티드의 전사 또는 번역을 감소시키는 작은 분자의 제, 및 유사체, 이의 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물, 다형체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
VIII. 다른 제
A. 아세틸콜린 억제제
아세틸콜린(ACH)은 머리와 목의 점막 표면에서 발견되는 것과 같은 신경 세포의 세포질 및 비-신경 조직에서 합성된 신경 전달 물질이다. 활동 전위가 신경 말단에 도달하면, 소낭은 시냅스로 아세틸콜린을 방출한다. 일단 시냅스에서, 아세틸콜린은 시냅스 틈새를 통해 확산되고 사후 시냅스 아세틸콜린 수용체와 결합한다. 이 수용체에 아세틸콜린의 결합은 후 시냅스 세포의 탈분극을 촉진한다. 아세틸콜린이 아세트산 및 콜린 아세틸콜린에스테라제에 의해 가수 분해될 때 수용체 매개 반응이 종료한다. 아세틸콜린에스테라제(AchE; EC3.1.1.7)는 아세틸콜린을 가수 분해시키는 세린 프로테아제이다. 아세틸콜린에스테라제 활성에 대한 검정은 공지되어 있다(참조, 예를 들어, Ellman 외., Biochem. Pharmacol., 7, 88-95, 1961).
아세틸콜린은 두 가지 유형의 수용체, 니코틴 성 아세틸콜린 수용체 (nAChR을)와 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR)에 결합한다. 니코틴 성 아세틸콜린 수용체는 일반적으로 특정 신경 세포의 세포막과(골격근 제어) 신경근 접합부의 시냅스 측에서 발견된다. 무스카린 아세틸콜린 수용체는 일반적으로 부교감 신경계에 관련된 기관에서 발견된다. 신경 독성 독의 악영향 또는 비탈분극성의 신경근 차단제(NNBAs) 잔류 효과는 이 신경근 접합부에서 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 상쇄될 수 있다. 아세틸콜린에스테라제는 ACh를 아세트산 및 콜린으로 가수 분해하여 nAChR 반응을 종료한다. 또한 ACh의 가수분해를 막는 아세틸콜린에스테라제 활성을 억제하는 것도 가능한데, 이것은 신경 근육 접합부에서 유효 아세틸콜린의 농도를 증가시킴으로써 α-신경독 및 β-신경독과 같은 다른 신경독의 효과 또는 NNBAs의 잔류 효과를 개선시킨다.
뱀독에서 발견되는 신경독(예 : 알파- 및 베타- 신경독 등)은 니코틴 아세틸콜린 수용체에 대한 결합에 대해 ACh와 경쟁하거나 막는다. 아세틸콜린-조절 신경독으로 인한 대부분 사망은 신경 기능 방지 전-시냅스로 타겟 독소에서 골격 근육 마비에 의해( "전 시냅스") 또는 근육 수축 측의 직접적인 활성화와 연관된 이크 수용체 부위에서( "후 시냅스) 발생된다. 함께, 이러한 메커니즘의 신경 근육 접합 실패 또는 중단이 호흡 부전을 유발하고 피해자가 치료되지 않는 한, 죽음에 이르게 된다. 일반적으로 이러한 신경독의 작용기구는 신경근 접합부에 결합 가능한 아세틸콜린의 농도를 효과적으로 감소시킴으로써 nAChR을 정상적인 기능을 방해하는 것이다. 이것은 신경 독소가 nAChR의 길항제이며, nAChR을 결합 부위에 대한 아세틸콜린과 경쟁하거나 또는 시냅스 자체를 손상시켜 아세틸콜린을 방출할 수 있는 신경 세포의 기능을 손상시키기 때문에 발생한다. 독/신경독의 생리적 반응의 심각도는 또는 nACh에 대한 신경독의 친화 또는 ACh 방출을 담당하는 신경 단말 또는 둘 다와 직접 관련된다.
유용한 아세틸콜린에스테라제 억제제는 아베노니움, 데마르카리움; 도네페질; 에드로포니움; 갈란타민; 후페르진 A; 라도스티길; 락투코피크린; 네오스티그민; 피소스티그민(physostigmine); 피리도스티그민; 리바스티그민; 타크린; 요드 화 포스폴린; 및 운게레민을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.
유용한 mAChR 길항제는 경쟁적 길항제를 포함한다. mAChR 길항제는 가역 경쟁적 길항제이고, 바람직하게는 혈액 뇌 장벽을 통과하지 않는 것이다. 바람직하게는, mAChR 길항제는 nAChR보다 mAChR에 대해 선택적이며, 4 내지 6시간 이하의 반감기를 갖는다. 유용한 mAChR 길항제는 네오스티그민 및 글리코피롤레이트 또는 아트로핀, 및 이들을 포함하고 바람직한 아세틸아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함하는 mAChR 길항제 공동 치료 조합을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및 세린 프로테아제 억제제와 공동 투여될 수 있는 보조 치료의 예시적인 조합은, 요오드화 포스폴린, 프랄리독심 같은 옥심 유래의 AChE 복원 제와 아트로핀 또는 비페리덴 등의 mAChR 억제제를 포함한다. 일 실시 예에서, mAChR 길항제는 아트로핀, 벤자트로핀, 글리코피롤래이트, 이프라트로 퓸, 메베베린, 옥시부티닌, 피렌제핀, 스코폴라민, 비페리덴, 티오트로피움과 트로피카미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
B. NMDA 수용체 길항제
"NMDA 수용체 길항제는" 디조실핀(MK801), 이펜프로딜, R025-6981, TCN-201, 케타민, 플루오로펠바메이트, 펠바메이트, 메만틴, 덱트로메트로판, 엘리프로딜, 셀포텔, 코난토킨-G, -R, 압티가멜(CNS1102), A(L-13)디노르핀, DQP 1105 및 NVP-AAM077을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
C. 항생제
유용한 독-억제 항생 물질은 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 비브라마이신, 티게사이클린, 옥시 테트라 사이클린, 테트라 사이클린, 겐타 마이신, 카나마이신, 네오 마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 스펙 티노마이신, 젤다나마이신, 헤르비마이신, 리팍시민, 스트렙토마이신, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴 / 실라 스타틴, 메로페, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질(cefprozil), 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타자딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀, 세프토비프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신, 답토마이신, 오리타반신, WAP-8294A, 아지트로 마이신, 클라트로마이신, 디리트로마이신, 에리스로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 스피라마이신, 클린다마이신, 린코마이신, 아즈트레오남, 푸라졸리돈, 니트로푸란토인, 옥사졸리돈, 리네졸리드, 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린, 암피실린, 아즈로실린, 카르베니실린, 클로옥사실린, 디클로옥사실린, 플루클로옥사실린, 메즈로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린, 티카르실린, 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린/술박탐, 피페라실린/타조박탐, 티카르실린/클라불라네이트, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 마페니드, 설파세타미드, 설파디아진, 설파디메톡신, 설파메티졸, 설파, 설파살라진, 설피스옥사졸, 트리메토프림--설파메톡사졸, 설폰아미도크리소이딘, 클로파지민, 카프레오마이신, 시클로세린, 에탐부톨, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 아르스펜아민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시딘산, 메트로니다졸, 뮤피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 티암페니 콜, 티게사이클린 및 티니다졸 및 이들의 조합.을 포함하지만 이에 한정되지 않는다
특히 유용한 독 억제 항생제는 뱀과 관련된 미생물을 치료하고 독 중화제로서 작용한다. 항생제의 예로는 세픽심과 같은 세팔로스포린류 및 독시사이클린과 데메클로사이클린 같은 테트라사이클린류를 포함한다.
D. 분산 증강제
상기 성분 외에, 본 발명의 약학 조성물 및 치료 방법은 생체 분산을 증진시키는 유효량의 제를 사용하는 것에 의해 증강될 수 있다. 예를 들어, 리도카인 및 /또는 부비카인은 본 발명의 조성물에 포함되어 조성물이 주사되는 조직에 활성 성분의 분산을 증강시키고 평활근의 긴장을 풀고, 독 확산을 감속시킨다.
E. 확산 인자 억제제
본 발명의 약학 조성물 및 치료 방법은 "확산 인자 억제제"의 사용을 통해 뱀에 물린 것과 연관된 혈관 형성을 억제할 수 있다. "확산 인자 억제제"는 미국 특허 제8,546,526호에 기술되거나 참조된 비트로 넥틴 수용체 α5β3 억제제, Simone, et al., "Chemical Antagonists of Plasminogen Activator lnhibitor-1: Mechanisms of Action and Therapeutic Potential in Vascular Disease", J Mol Genet Med, Volume 8, Issue 3, 1000125 (2014)에 게시된 플라스미노겐 활성제 억제제-1을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또, XR330, XR334, XR1853, XR5082, XR5967, XR1121, AR-H029953XX, 섬유소 용해 길항제 플루페남산의 펜도살란트라날산 유도체, ANS, 비스-ANS, 1-도데실황산, XR-5118 CDE-066, CDE-081, IMD -1622, 티플라스티닌 및 TM5007이 있다. 유용한 확산 인자 억제제는 또한 뱀독 확산 인자의 자연적으로 유도되거나 합성된 짧은 펩티드 저해제, 및 비효소적, 조직 파괴, 심독성, 근육독성, 마비 또는 출혈성 독소의 자연적으로 유도되거나 합성된 짧은 펩티드 저해제를 포함한다. 리도카인 및 다른 -카인류는 림프관 평활근을 이완하고 독의 확산을 느리게 할 수 있다. 물리적 확산 인자 억제제는 압력 고정 장치를 본 발명과 함께 사용하여 독의 확산을 감속시키고 최종 또는 보조 치료 시간 을 벌 수 있다.
IX 투여량 및 투여 경로
일반적으로, 본원에 기술된 투여량 및 약제학적 조성물의 투여 경로 및 치료 화합물은 표준 약제학적 관행에 따라, 환자의 크기 및 상태에 따라 결정된다. 투여 량 수준은 광범위하게 변할 수 있고 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로 밀리그램 내지 그램의 수량이 사용된다.
본원에 개시된 약물, 전구 약물 또는 이들의 조합(예 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥, 바레스플라딥의 전구 약물 또는 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 다른 억제제 화합물) 및 식염수를 포함하는 제제가 제공된다.
일 양태에서, 이러한 제제는, 예를 들어 58% v/v 8.4 % 중탄산나트륨 및 42% v/v 10% 덱스트로스 용액에 용해시, 생리학적으로 허용되는 pH(예를 들어, 8.5, 7.4)에 있다. 이러한 제형은 약물, 전구 약물 또는 조합으로 장시간 저장(예를 들어, 보존시) 및 후속 사용에 적합하고 개별적으로(예를 들어 성인, 어린이 또는 유아) 투여 후 다른 성분과 또는 다른 성분 없이 바레스플라딥으로 변환될 수 있다. 일부 실시 예에서, 약물, 전구 약물 또는 이들의 조합은 건조 분말 또는 분말 (특히, 동결 건조 분말)로 저장되며, 제제는 투여 전에 식염수 또는 다른 희석제의 건조 분말을 용해하여 생성된다. 한 측면에서, 제형이 제공되며, 예를 들어 제제는 몰 당량 1 ng/㎖ 내지 1 ㎍/㎖ 내지 0.01 ㎎/㎖, 0.1 ㎎/㎖, 1 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖, 75 ㎎/㎖, 100 ㎎/㎖, 125 ㎎/㎖, 150 ㎎/㎖, 175 ㎎/㎖, 200 ㎎/㎖, 400 ㎎/㎖ 또는 600 ㎎/㎖ 또는 800 ㎎/㎖ 또는 1000 ㎎/㎖의 모 약물(예 바레스플라딥)을 포함하고, 약물, 전구 약물 또는 이들의 조합의 몰 당량 은 약물, 전구 약물 또는 이들의 조합의 양이고 완전한 전환시 모 약물의 표시된 양을 나타낸다. 약물, 또는 전구 약물을 본원에 기재된 임의의 조합량(예, 투여 량)을 위해, 또한 모 약물의 양에 대한 전구 약물의 몰 당량이 고려된다. 단일 덩어리의 제제는 예를 들면, 5 ㎖, 10 ㎖, 15 ㎖(예를 들어 바레스플라딥 같은 모 약물 약 1,450 mg 내지 약 1600㎎에 상당하는 화학량론적 전구 약물 양)로, 또는 환제, 캡슐 또는 경구 엘릭시르 형태의 제제: 1 내지 100 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎, lOOOmg, 하루 1 내지 3회 경구 투여로 10pM, 100pM, 1nM, 10n, 50nM, 100nM, 200nM, 500nM, 1μM, 10μM, 100μM의 혈청 농도를 달성하고, 사람이 아닌 동물의 경우에는 단일 또는 분할 용량으로, 1, 10, 25, 50, 100, 150 ㎎/kg/일 이하, 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/kg/일로 투여한다.
투여되는 용량은 특정 제제의 약동학 특성, 그 모드 및 투여 경로, 나이, 건강 및 체중; 성질 및 증상의 정도, 동시 치료의 종류, 치료의 빈도 및 목적하는 효과 등 알려진 인자에 따라 다양할 것이다. 일반적으로 활성 화합물의 일일 투여 량은 체중 kg 당 약 0.1 내지 500 밀리그램 일 수 있다. 일반적으로 하루 1 내지 6 회 분할 투여 또는 서방성 제제로 투여시 하루 kg 당 0.5 내지 50 및 바람직하게는 1 내지 25 밀리그램이 원하는 결과를 얻기 위해 유효하다.
환자의 상태에 따라, 뱀이나 다른 무척추동물에 물리거나 쏘인 증상이나 징후가 결정(즉, 병원에서 sPLA2 수준의 증가로 임상적으로 또는 잠재적으로 결정할 때)되기 전에는 더 낮은 용량 범위 또는 더 높은 용량 범위가 주어지고, sPLA2 수준의 증가가 나타나 적극적인 개입을 하는 경우에는 더 고용량이 주어질 수 있다
일반적 sPLA2 억제제는 치료 유효량으로 동물에게 투여될 것이다. 치료 유효량은 통상, 증가된 양의 활성 화합물을 환자에게 투여하고 예를 들어, 마비의 감소, 조직 손상 또는 sPLA2 활동 수준 증가 억제, 또는 기타의 뱀에 물린 상처나 무척추동물에 물린 고통과 관련된 증상이나 징후를 경감시키는지 관찰함으로써 개별적 환자에 대해 결정된다
일반적으로, 화합물은 동물에서 sPLA2 또는 다른 억제제의 혈중 농도 0.01 내지 500나노그램/㎖ 및 바람직하게는 1 내지 1000 나노그램/㎖를 달성하는 방법 및 투여량으로 투여되어야 한다.
치료 의사의 결정에 따라 치료 요법은 몇 시간, 몇 주, 개월, 년으로 늘릴 수 있다. 경구 투여 및/또는 정맥 주사는 환자의 편의성 및 내성 면에서 바람직하다. 경구 투약으로 하루에 1 내지 4회, 각각 체중 kg 당 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 ㎎/㎏이다.
X. 투여 형태, 약제학적 제제; 전달 모드
활성 화합물(특히 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥을 포함한 1H-인돌 -3- 글리옥실아미드류 화합물)은 제형의 0.01 내지 99.9 중량%의 농도로 이용될 수 있거나 어떤 경우에는 제형의 0.001 내지 99.9 중량%의 농도로 이용될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 그 자체, 또는 이들의 임의의 적절한 수일 수 있다. 조성물의 단위 용량에서 활성 성분의 양은 다양하거나 약 0.1 내지 약 1000 밀리그램으로 또는 특별한 치료가 필요한 경우 그 이상으로 조절 될 수 있다.
내정에 적합한 조성물(제형)은 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램의 활성 화합물을 포함한다. 이들 약제학적 조성물에서, 활성 화합물은 일반적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5-95 중량%의 양으로 존재할 것이다. 다음에 유용한 약학 조성물 및 그 성분의 비율의 예가 게시된다 :
캡슐 : 캡슐은 표준 두 조각 경질 젤라틴 캡슐을 분말 활성 화합물 50 mg, 락토스 175 ㎎, 탈크 24 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 6 mg을 각각 충전함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐 : 콩기름에 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 활성 성분의 50 ~ 500 ㎎을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하도록 젤라틴으로 용적 펌프에 의해 주입된다. 캡슐은 석유 에테르로 세척하고 건조시킨다.
정제 : 투여 단위가 활성 성분 50mg, 스테아린산 마그네슘 6 ㎎, 미세 결정 셀룰로오스 70 ㎎, 옥수수 전분 11 ㎎, 유당 225 mg을 가지도록 정제는 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 적절한 코팅이 기호성이나 흡수를 높이기 위해 적용될 수 있다.
현탁액: 각 5 ㎖의 수성 현탁액이 25 mg의 미분된 활성 화합물, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스 200 ㎎, 나트륨 벤조 에이트 5 mg, 소르비톨 용액 1.0 g, 및 바닐린 0.025 밀리그램을 포함하도록 경구 투여용으로 제조한다 .
주사제 : 주사에 의한 투여에 적합한 비-경구 조성물은 10부피%의 프로필렌 글리콜 및 물과 활성 화합물 1.5 중량%를 교반하여 제조된다. 용액은 일반적으로 사용되는 기술에 의해 멸균하였다. 다른 주사제는 분말, 특히 의학적으로 허용되는 pH에서 생리 식염수에 용해된 동결 건조된 분말로부터 제조된다.
비강 스프레이 : 수용액 각각 1 ml가 활성 화합물 10 mg, 1.8 mg의 메틸 파라벤, 0.2 mg의 프로필 파라벤, 10 mg의 메틸 셀룰로스를 포함하도록 제조한다. 용액을 1-5 ml를 바이알에 분배한다.
에어로졸 제제는 약 약 0.5의 내지 10 미크론 입자 크기로 분산시키는 능력을 가지고, 이 분사표면에서 저해제 농도가 리터 당 약 10-10 내지 10-12 몰일 수 있다.
비-경구적 투여(특히, 정맥 내 투여)는 분석에서 sPLA2 레벨의 증가가 나타나거나 일차 장기 부전 후 24 이내에 종종 환자의 고통을 빠르게 완화해야 할 필요가 있는 경우에 바람직하다. 하루종일 지속적 또는 간헐적으로 0.001 내지 200㎎/㎏/ 일, 비-경구 투여량으로 사용될 수 있다. 비-경구 투여를 위해서, 화합물은 생리 식염수 담체(예를 들면, 0.9 % - 생리 식염수, 0.45 % 생리 식염수 등), 포도당 담체 (예, 5% 덱스트로스 수용액), 또는 식염수의와 덱스트로스 담체의 조합(5 % 덱스트로스 수용액 중의 0.9 % 생리 식염수)로 투여될 수 있고, 비 경우 투여를 위해 용액의 pH를 > 8.0로 증가시키기 위하여 4.2%-8.4%의 중탄산나트륨을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
비-경구 투여는 바람직하게는 본 발명의 실시에 유용한 화합물을 동결 건조하여 동결 건조 조성물 (들)의 사용에 의해 달성된다.
본 발명에 따른 조성물은 (임의의 순서로) 하나 이상의 조성물로 단일 투여 형태 또는 순차적으로 조합하여, 단독으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여 형태는 건조하고 당해 분야에서 재구성하여 사용할 수 있는 고형 조성물, 주사 또는 경구 투여를 위한 용액을 포함할 수 있거나 조성물이 혼합물에 혼입 또는 개별 구성 요소로 제조되어 유독동물성중독증으로 의심되거나 확인된 데 다라 투여된다. 특정 실시 양태에서, 상기 조성물의 투여 형태는 즉각적인 또는 지속적인 방출을 위해 바늘 또는 분사(예를 들면 근육 내, 피하) 또는 정맥 내 주입에 의해 주입되는 제제의 비-경구 투여 형태이다. 기타 제형은 미세 주입법 또는 패치 (경피 투여) 단독 또는 압력 고정화 부목 밑, 비강, 알약, 엘릭시르 또는 용액으로서 경구로, 구강으로, 설하, 겔로서, 투여에 적합하고, 항생 및 진통 활성과 같은 다른 성질을 갖거나 갖지 않는 약학적으로 활성 또는 불활성 담체와 함께, 에어로졸화되고, 임의로 리포좀, 미셀, 고분자, 금속 및 지질 나노 입자 등과 및 조직 전달을 향상시키기 위한 침투제를 포함하는소낭으로 전달된다.
용량과 시험 제품 - 바레스플라딥 (LY315920) 또는 메틸바레스플라딥이 제 된다. 관리 : 적당한 용해 보조제와 함께 생리 식염수에 용해하여 동결 건조된 분말로서 주입된다. 각 바이알은 패키지에서 계량된 용액에 적합한 부분과, 0.1, 1, 10, 50, 100, 250, 500, 750, 1,000, 2,000, 5,000 내지 50,000 밀리그램 바레스플라딥을 함유할 수 있다. 재구성에 따라, 모든 투여량의 바레스플라딥 표적 바레스플라딥 혈장 농도는 약 1 내지 2500 ng/㎖, 바람직하게는 약 1,000 ng/㎖이다. 본 발명의 바람직한 태양에서, 레스플라딥 혈청 농도는 약 500 ng/㎖ 내지 1500 ng/㎖이고, 바람직하게는 약 750 ng/㎖ 내지 약 1250 ng/㎖이고, 최대 치료 효과를 위해 가장 바람직하게는 약 1000 ng/㎖이다. 다른 PLA2 억제제는 일반적으로 농도가 달라지며, 바레스플라딥에 비교되는 자신의 활성이 대부분 감소하므로 상대적으로 대부분 바레스플라딥보다 높은 농도가 된다. 일부 실시 예에서 금속 단백분해효소 저해제 및/또는 세린 프로테아제 억제제는 약 0.1 ng/㎖ 내지 약 500 ㎍/㎖의 범위의 혈청 농도에 도달하도록 투여된다.
전달 모드, 용량 및 투여 경로는 치료의 단계에 따라 다를 것으로 예상된다. 설명을 위해, 뱀에 물린 인간 또는 비 - 인간 환자에 근육 내 주사에 의해 해독 조성물의 약학적 유효량을 투여하고, 환자는 적절한 시설에서 의료 치료를 받는데, 여기에서 독의 억제가 계속되도록 충분한 혈중 농도를 유지하기 위한 목적으로 정맥 내 주사, 알약, 스폰지, 반복 주사, 비강 스프레이 또는 다른 에어로졸 전달 등의 형태로 환자가 안정하거나 더 이상의 처치가 필요 없는 것으로 판정될 때까지 해독제를 투여 받을 수 있다.
금속단백분해효소 억제제, PLA 2 억제제 및 세린 프로테아제 억제제의 예시적인 투여량은 충분한 억제제의 양을 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 담체 (부형제)에 분산, 용해 또는 희석될 때, 약 0.000001, 0.00001, 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 230, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725 내지 약 750 μM 또는 800, 850, 900, 950 또는 1000 μM사이의 억제제 농도를 얻는다. 이러한 전형적인 용량 범위는 또한 본원에 기재된 보조 치료제에도 적용된다. 약 0.000001, 0.0OOO1, 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 230, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 내지 약 500 μM의 투여량이 가능하다.
특정 실시 양태에서, 본원에 기술된 치료학적 활성제는 침적된 독을 중화시키기 위해 페이스트 또는 겔과 같은 형태로 물리거나 쏘인 부위에 국소 투여된다. 일부 실시 예에서, 1차 치료제는 물린 부위 또는 손상된 조직에 직접 또는 가까이 투여되고, 2차 치료제는 다른 경로로 공동 투여된다(보조 치료로서 전통적인 해독제와 임의로 조합). 일부 실시 예에서, 치료학적 활성제는 비-치명적이거나 사지 이외를 위협하는 손상(예를 들어 안면 마비 또는 격리 뇌 신경 마비)을 위해 해독제 대신에 투여된다. 일부 실시 예에서, 치료학적 활성제는 경피 패치 또는 림프 흐름을 감소시킴으로써 독의 확산을 늦추기 위해 사용되는 감압 고정 장치와 함께 투여된다.
일부 실시 예에서, 본원에 기재된 억제제는 생체 적합성 및/또는 생분해 성 나노 입자와 같은 다른 분자에 결합된다. 예를 들어, 억제제는 복잡한 독의 혈액 독성 영향을 억제하고 피브린 또는 다른 응고 인자 단독 또는 이들의 혼합물 또는 복합체 등의 소비를 방지하여 혈액 응고 질환을 방지하는 다른 약물과 조합될 수 있다. 일부 실시 예에서, 해독제는 허브 추출물 또는, 신경근 접합부에서 응고 장애 및 전-시냅스 뉴런의 열화를 방지하는 포스포리파아제 A2를 억제하는 다른 화합물과 결합된다. 일부 실시 예에서, 상기 결합된 해독제는 투과 증진제와 조합된다.
본 발명의 방법 및 약제학적 조성물에 사용된 치료학적 활성제는 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 투여의 전형적인 경로는 직접 바늘 주입 주사 또는 다른 추진 주사, 정맥 내 투여, 물린 부위에 직접 적용, 안구 노출 및 영향 조직(국소, 경피), 흡입, 비강 내 투여, 설하, 직장, 질내, 경구 또는 안내 투여가 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 알려져 있거나 당업자에게 명백하며 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science(17판, Mack Pub. Co. 1985)참조. 본 발명에 따른 조성물은 환자 또는 대상을 포함하는 생물학적 시스템에 치료적 사용을v위한 약제학적 유효량의 선택된 화합물의 양을 함유할 것이다.
일반적으로, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및/또는 세린 프로테아제 억제제 및 선택적 보조제 치료제(들)이 대상/환자의 유독동물성중독증 식별이 가능한 다음 즉시 투여된다. 대상/환자가 신경독 유독동물성중독증의 이상 징후를 나타내는 경우 하나 이상의 상기 활성 성분이 즉시 투여된다. 대상체가 독성 물림이나 쏘임으로 고통을 당한다고 믿을만한 이유(예를 들어, 대상이 통증, 호흡 곤란, 출혈, 멍 등의 증상을 표현)가 있을 때나 물린 뱀이 하나는 신경독을 주입하는 것으로 알려져 있는 경우 치료를 시작한다. 시간이 지나면서 환자의 반응에 따라 또는 전문 의사의 치료 이전에 증상(마비의 증상의 진행이나 모양)을 방지하기 위해 복수의 투여가 가능하다. 예를 들어, PLA2 억제제, 금속단백분해효소 억제제 및/또는 세린 프로테아제 억제제의 1%-10% 용액, 바람직하게는 PLA2 억제제 및 금속단백분해효소 억제제(및 임의의 보조제 치료 (예, 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 mAChR 길항제))를 15분 내지 12시간 간격 이상으로 투여할 수 있다. 하루에 수회 활성 성분(들) 투여가 필요하거나 또는 서방성 제제의 투여일 수 있다.
일 실시 예에서, 본 발명의 실시는 활성 성분으로서 sPLA2 억제제를 포함하및 킬레이트제로서 작용하는 유효량의 가용화제, 예를 들면, 바람직하게는 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산 (예를 들어, EDTA, 금속단백분해효소 억제 성질을 갖는 특성이 나트륨염), 폴리 인산 및 이들의 염, 더욱 바람직하게는 구연산 나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 을 포함하는 약학적 조성물의 사용을 포함한다. 폴리 인산의 및 그들의 염의 예는, Japanese standards of food additives, 6th ed. 에 기술되어 있고, 소듐 폴리 포스페이트는 Japanese standards of food additives, 6th ed., 또는 the Japanese standards of cosmetic ingredients, 2nd ed.에 게시되어 있다. 구연산 나트륨은 구연산 삼나트륨 무수물, 구연산 삼나트륨 이수화물 및 구연산 삼시트르산 수화물 등을 사용할 수 있지만 가장 편리하고 바람직하게, 시트르산 삼나트륨 이수화물(몰. 중량. 294.10)의 형태로 사용된다.
가용화제의 사용량은 가용화제의 종류와 포함되는 억제제 화합물(들)의 농도에 따라 변화하며, 예를 들면 억제제 화합물 양의 약 1 내지 약 400%(w/w), 바람직하게는 1 내지 200%(w/w), 가장 바람직하게는 1 내지 100%(w/w)이다. 구연산 나트륨을 사용하는 약제학적 조성물에서 가용화제의 중량은 억제제 화합물 양의 10% 내지 60% (w/w), 가장 바람직하게 25% 내지 50% (w/w)이다.
바람직하게는, 약학 조성물은 또한 유효량의 안정화제를 포함한다. 안정화제는 고형물 당 및 당 알콜, 바람직하게는 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 락토스 및 말 토스에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 화합물이다. 만니톨은 더욱 바람직한 안정제 성분이다.
안정제의 사용량은, 안정화제의 종류와 포함되는 억제제 화합물(들)의 농도에 따라 변화하며, 예를 들면 억제제 화합물 양의 40% 내지 500%(w/w), 바람직하게는 50 내지 300%(w/w), 더욱 바람직하게는 50 내지 200%(w/w), 가장 바람직하게는 100 내지 200%(w/w)이다.
때때로는 폴록사머는, 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)) 두 친수성 사슬에 의해 측면이 이루어지고 중앙은 폴리옥시프로필렌(폴리 프로필렌 옥사이드)) 소수성 사슬로 이루어지는 비이온성 트리 블록 공중합체이다. 폴록사머는 거래 이름 신페로닉스, 플루로닉과 콜리포르 등으로 알려져 있다. 고분자 블록의 길이를 사용자가 정할 수 있기 때문에, 많은 다른 폴록사머는 약간 다른 특성을 가지고 존재한다. 일반적인 용어 "폴록사머"에서, 이러한 공중합체는 일반적으로 "P"로 명명하고 그 뒤 세 자리 숫자를 붙인다: 처음 두 자릿수×100은 폴리옥시프로필렌 코어의 대략적인 분자 질량을 말하고, 마지막 숫자×10은 폴리옥시에틸렌 함량을 나타낸다 : 예를 들어 P407 = 4000g/몰 분자량의 폴리옥시프로필렌 및 70% 폴리 옥시 에틸렌 함량을 갖는 폴록사머). 그 중에서도, 이들은 소수성, 유성 물질의 용해도를 증가하거나 상이한 소수성의 두 물질들의 상용성을 높이기 위해 사용될 수 있다. 이러한 이유로, 이러한 고분자는 일반적으로 산업용, 화장품, 의약품에 사용된다. 그들은 또한 다양한 약물 전달 용도로 평가되어 바레스플라딥 기반 치료제의 전달 및 독의 세포 독성 효과와 응고의 치료 및 예방에 관련된 다른 특정 치료 효과 모두에 유용하다(예, 대개 수액으로 주입되는 폴록사머 188 및 그 정제된 유도체). 폴록사머는 다음 어느 경로에 의해 투여될 수 있다: 경구, 안구, 국소, 직장 또는 정맥으로 저분자 항 뱀독 치료제 (예 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 및 이들과 MP와 SP 억제제의 조합, 해독제 자체 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 조합)의 다양성을 증대시키고 또한 그 자체로 치료 효과를 갖는다.
본 발명의 목적 및 범위를 벗어나지 않고, 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제도 임의로, 본 발명의 실시에 유용한 제제에 첨가될 수 있다. 본 발명에 따른 용액이 주사를 위해 제조되는 경우, 등장화제, 진정제나 다른 첨가제를 첨가할 수 있다.
바람직하게는, 상기 약학 조성물은 활성 성분, 가용화제 및 안정화제를 제외하고는 무염이다.
IX. 조성물
A. 조성물
금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및 세린 프로테아제 억제제 및 임의로 함께 투여될 수 있는 보조제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 억제제 화합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은, 상술한 바와 같이, 바크전갈 종( (나무 전갈), 콘 달팽이, 열 해파리와 같은 독성 절지동물에 의한 유독동물성중독증에 따르는 신경독으로 인한 호흡 부전의 가능성을 감소시킨다. 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥을 포함하고, 세린 프로테아제 억제제의 부재하에 사용될 수 있다.
일부 실시 예에서, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및 세린 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 억제제를 포함하는 조성물은 물린 부위나 손상 조직 또는 물린 부위 근처에 직접적으로 투여하거나, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및 세린 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 억제제를 포함하는 다른 조성물은 주사로 또는 주사 없이 다른 경로로 투여되고, 심지어 외래 치료로 또는 일반적인 또는 집중적인 입원 기간을 단축하기 위한 해독제 투여 후에 투여될 수도 있다. 일부 실시 예에서, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및 세린 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 억제제를 포함하는 하나 이상의 조성물은 치명적 또는 사지 이외의 위협이 있는 부상, 안면 마비 나 뇌신경 마비를 위한 해독제 대신 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 적어도 PLA2 억제제, 더욱 바람직하게는 바레스플라딥 및/또는 메틸 바레스플라딥을 포함한다.
ⅰ) 동결 건조 조성물
바람직하게, 이전 단락에 기재된 약제학적 조성물은 동결 건조된다. 가장 바람직하게는, 동결 건조된 조성물은 본 발명의 실시에 유용한 화합물(들)의 붕괴 온도 특성을 이용하여 어닐링 단계로 제조된다.
예를 들어, 동결 건조 조성물은 활성 화합물의 양의 약 1 내지 200%(w/w)의 가용화제를 포함한다. 가용화제의 비율은 활성 화합물 및 사용 가용화제에 따라 달라질 수 있다. 가용화제가 디소듐 EDTA(또는 그 산 또는 다른 염 등)인 경우, 바람직하게는 활성 화합물(들) 양의 1% 내지 15%(w/w)로 사용된다. 안정화제의 종류 및 비율은 쉽게 숙련된 사람에 의해 결정된다. 만니톨은 주로 본 발명의 동결 건조 조성물의 안정화제 성분으로 사용된다.
동결 건조된 약제학적 제제는 예컨대 멸균수, 임의로 식염수를 포함하는 멸균수 및/또는 당류를 함유하는 멸균수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체에 용해 될 수 있다. 예를 들어, 정맥 내 또는 근육 내 또는 피하 주사를 위해, 본 발명의 조성물은 4% 덱스트로스/0.5 % 구연산 나트륨 수용액에 2 ㎎/㎖ 농도로 용해될 수 있다.
본 발명의 실시를 위해 유용한 동결 건조 조성물 제조 방법:
본 발명의 실시에 유용한 동결 건조된 조성물은 sPLA2 억제제 화합물, 예를 들어 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥을 함유하는 용액을 동결 건조하여 제조 하며, 임의로 열처리 공정을 거치게 되고, 물을 승화시키기 위해 고진공하에 건조시킨다. 상술한 바와 같이, 동결 건조 제제는 주사용 동결 건조 제제를 포함한다. 동결 건조 제제는 트레이 동결 건조, 분무 동결 건조 및 바이알 동결 건조법을 비롯한 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바이알 동결 건조는 본 발명의 다중 투여량 단위를 제조하는데 유리하다.
본 발명의 방법으로 활성 화합물의 용액을 수득하기 위해서, 활성 화합물 (들), 가용 화제 및 용매를 혼합하고, 혼합물을 깨끗해 질 때까지 교반하였다. 용매는 일본 약국방에 기재된 주사용 물, 정제수, 주사 용수, 등장성 식염수 또는 포도당 주사 등이고, 보다 바람직하게는 무염 수성 용매, 예를 들어 물, 정제수, w사용 물 또는 주사용 포도당 용액이다.
대안적으로, 본 발명의 조성물의 용액을 형성하기 위해 적합한 용매는 예로서 상기 미국 약전(1995, ISBN 0195-7996)에 기술된 예시의 모든 주사 용액이며, "사용 멸균수", " 포도당과 염화나트륨 주사 ","포도당 주사" , "염화나트륨 주사","만니톨 주사 "또는 염화나트륨 중의 만니톨 주사"가 있고 이들은 당 업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 방법에 의해, 예를 들면 활성 화합물의 동결 건조 제제를 수득하기 위해, 먼저, 동결 건조에 앞서 가공 용액을 제조한다. 동결 건조에 앞서는 가공 용액은 활성 화합물(들), 가용화제 및 용매, 바람직하게는 바라스플라딥, 가용 화제, 안정 화제 및 용매를 혼합하여 혼합물이 투명해질 때까지 교반하여 제조한 용액이다. 용매에 성분을 첨가하는 순서는 가용화제 및 안정제를 용해시킨 후, 활성 화합물을 용해하는 것이 바람직하다. 용매는 바람직하게는 이전에 상술하고 일본 약국방에 기재된 것과 수성 용매이고, 보다 바람직하게는 무염 수성 용매, 예를 들어 물, 정제수, 주사 용수 및 포도당 주사이다. 예를 들면 활성 화합물의 동결 건조에 앞서는 가공 용액은, 약 0.5% 내지 2% 농도(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 필요하다면, 동결 건조 전의 가공 용액을 여과법으로 처리할 수도 있다. 여과 처리는, 예를 들어 주사제의 경우, 동결 건조 전의 가공 용액으로부터 미생물이나 다른 오염 물질을 제거하기 위한 멸균 여과 및/또는 한외 여과를 포함한다.
필요하다면, 동결 건조 전의 가공 용액은 분배 공정으로 처리될 수 있다. 분배 공정에는, 예컨대 바이알 동결 건조의 경우에, 바이알 제품이 필요한 양의 sPLA2 억제제 화합물을 포함하도록 바이알에 동결 건조 전 처리 용액을 적절한 농도로 분배하는 공정이 포함되어 있다.
바람직하게는, 동결 건조 조성물이 순차적으로 가열 및 냉각 방법에 의해 제조되고 다음과 같이 일반적인 동결 건조 처리를 행한다. 동결 건조 조성물을 제조하는 과정은 다음의 순차적인 단계를 포함한다 :
(a) sPLA2 억제제, 예를 들어 바레스플라딥, 가용화제, 안정제, 수성 용매를 포함하는 동결 건조 조성물의 성분을 용해;
(b) -33℃ 미만의 온도로 단계 (a)의 가공 용액을 냉각;
(c) 단계 (b)의 생성물을 상기 -33℃ 이상의 온도로 가열;
(d) 단계 (c)의 생성물을 -33℃ 이하의 온도로 냉각;
(E) 수성 용매로부터 물을 제거하고 동결 건조된 고형 산물이 수득되기에 충분한 시간 동안 대기압 이하의 압력하에, 상기 단계 (d)의 생성물을 -13℃ 이상의 온도로 가열.
바람직하게는, 단계 (a)는 수성 용매 중에 다음 성분을 용해시켜 수행된다: sPLA2 억제제 및/또는 다른 활성 성분; 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 폴리인산 및 이들의 염으로부터 선택되는 가용화제, 양은 활성제의 산 당량의 1 ~ 100%(w/w); 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 락토스 및 말토스에서 선택되는 안정제, 양은 활성 화합물 당량의 50 내지 200%(w/w). 또한, 단계 (b), (c), (d) 및 (e) 각각은 바람직하게는 적어도 1/2 시간 동안 행해지고 단계 (e)는 133Pa(1,000 밀리토르) 이하의 대기압 이하에서 수행된다. 동결 건조 공정의 바람직한 파라미터들, 예를 들어 화합물(Vb)는, -35℃ 내지 -45℃까지 냉각시켜 얼린다. 이 냉각 공정은 2 내지 4시간 동안, 바람직하게 수행된다. 이러한 과정은 본원에서 이후 "1차 냉동 공정"이라고 한다. 필요한 경우, 1차 냉동 공정에서 얻어진 동결 용액을 -5℃ 내지 -25℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 -20℃로 가온한다. 이 가온 단계는 5 내지 10시간, 바람직하게는 3시간에 걸쳐 수행된다. 이 프로세스는 "열처리 공정"이라고 한다.
가열 처리 공정에서 얻어진 조성물은 바람직하게는 약 -35℃ 내지 -45℃로 재동결된다. 이 냉각 공정은 바람직하게는 2 내지 4시간 동안 수행된다. 이 프로세스는 "재 동결 공정"이라고 한다.
1차 냉동 공정, 가열 처리 공정 및 재냉동 공정을 통해 얻어진 조성물은, 당업자에게 공지된 방법에 따라 물을 승화하여 고 진공 하에서 건조시킨다. 따라서, 본 발명의 동결 건조 제제를 얻는다. 필요에 따라, 온도와 진공도가 차이가 있는 두 단계의 건조가 완전히 물을 제거하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 과정은 본원에서 이후 "건조 공정"이라 한다. 두 단계의 건조가 수행되는 경우, 이 프로세스는 "1차 건조"공정과 "2차 건조"공정이라 한다. 동결 건조 공정은 원래 존재하는 대부분의 물을 제거하지만 최종 제품의 동결 건조 조성물은 어느 정도 물을 포함 할 수 있다. 일반적으로 수분 함량이 0.5 내지 5.0중량% 범위 일 수 있다. 보다 일반적으로, 수분 함량은 0.8%에서 2.0%의 범위이다. 제조되고 동결건조된 분말은 식염수에 사용하여, 바늘 또는 바늘 없는 추진(예 분사 인젝터)을 통한 주사 제형으로 제형화될 수 있다.
흡입 요법은 단독으로 또는 다른 투여 경로에 겸하여 유용할 수 있다. 흡입 요법에서, 유독동물성중독증의 임상 증상의 감소를 위해 필요한 용량은 용이하게 결정된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 전형적으로 통상적인 제약 담체 또는 부형제를 포함하고 추가로 다른 의약 제제, 담체, 보조제, 첨가제 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 본 발명의 화합물 또는 화합물들 중량의 약 0.1% 내지 약 95%, 약 0.25% 내지 약 85%, 약 0.5% 내지 약 75%, 약 0.1% 내지 약 10%의 적합한 약학 부형제와 나머지로 이루어진다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 약학 제형은 액체, 고체, 반고체 또는 동결 건조 분말 형태로 (예 : 용액으로 제형 및 주입), 즉시 또는 서방성 제형, 정제, 캡슐제, 투여되는 분말, 좌약, 크림, 연고, 로션, 에어로졸, 패치 등, 바람직하게 정확한 투여량의 단순한 투여에 적합한 단위 투여 형태로 투여된다. 치료가 시급한 단계에서는, 혈청에서 활성 농도를 올리기 위해, 바람직하게는 비-경구 투여 형태(바람직하게는 즉시 방출 형태의 근육 내 주사)로 투여하는 것이 바람직하다. 그 후, 혈청에 유효 수준의 활성 유지를 위해, 조성물은 용량 유지를 위한 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 수중 유 에멀젼, 마이크로 에멀젼 또는 나노 에멀젼, 유중 수 에멀젼, 실리콘중 수 에멀젼, 액체, 겔, 오일, 페이스트, 크림, 로션, 연고, 현탁액, 폼, 스프레이 또는 혈청 담체, 현탁액, 리포좀 - 함유 제제, 트랜스퍼좀, 탄성 (변형) 소낭, ethosome, invasome 또는 침투 증강제 함유 소낭, 래커를 사용하여 투여되거나 또는 제제는 패치, 붕대 또는 폐쇄 드레싱, 또는 피부 또는 점막 표면을 통한 흡수를 위한 기타 수동 또는 능동 시스템의 구성 요소를 포함할 수 있다.
피부 또는 점막 표면을 통한 흡수를 위한 수동 또는 능동 시스템은, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)프로피오네이트(DDAIP), 수분산 산 중합체, 예를 들어 폴리 아크릴산 중합체, 카보머(예, 카보폴® 또는 카보폴 940P®(B.F. Goodrich Co. 아크론, 오하이오)), 폴리 아크릴산 공중합체(예를 들면, 페물렌® (B.F. Goodrich Co) 또는 폴리카보필® (A. H. Robbins 버지니아 주 리치몬드), 다당류 검(예를 들면, 한천 검, 알긴산염, 카라기난 검, 가티 검, 카라야 검, 카다야 검, 람산 검, 잔탄 검, 및 갈락토만난 검(예를 들어, 구아 검; 카로브 검, 로커스트 콩 검)), 셀룰로오스 유도체(예, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 디메틸아세트아미드(DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET), 1-도데실아자시클로헵탄-2-온(아존® Nelson Research), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리콜래이트, 디옥소란, 환상 케톤류, 알킬 N,N-2-(치환된 아미노)-알카노에이트, 예를 들어 (N,N-디메틸아미노)아세테이트, 도데실(N,N-디메틸아미노)아세테이트, 데실(N,N-디메틸아미노)아세테이트, 옥틸(N,N-디메틸아미노)아세테이트 및 도데실(N,N-디에틸아미노)아세테이트와 같은 "피부 침투 증진제"를 포함한다. 바람직한 피부 침투 증진제의 한 그룹은 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 디메틸술폭시드, 데실메틸 술폭시드, 중간 사슬 지방산의 디메틸알라닌 아미드, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노) 프로피오네이트 및 이들의 염(예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 부가 염) 및 무기염 (예, 아세트산, 벤조산, 살리실산, 글리콜 산, 숙신산, 니코틴산, 타르타르산, 말레산, 말산, 파모산, 메탄술폰산, 시클로헥산술팜산, 피크르산, 락트산 부가 염)을 포함한다.
일부 실시 예에서, 본 발명의 약학 조성물은, 불 투과성 백킹 층과 분리형 필름 층 사이에 배치된, 활성 성분을 함유하는 부착 성 매트릭스를 포함하는 패치로 투여된다. 예를 들어, 미국 특허 출원 문서 번호 20140322284 및 20140335150를 참조.
비-경구 투여용 조성물
비-경구 투여용 주사용 조성물 (예, 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 척수강 내)은 멸균 생리 식염수와 같은 적당한 표준 정맥 내 용액에 화합물을 함유하는 것이 일반적이다. 상기 조성물은 또한 수성 유제 현탁액으로 제제화될 수 있다. 조성물은 즉시 투여용 주사기 또는 주입 장치로 최종 조성물로서 제공될 수 있거나, 또는 대안적으로, 유독동물성중독증에 임시로 투여되는 용액 (예, 식염수 또는 다른 용액)과 혼합하여 투여되는 동결 건조 또는 다른 분말로서 제공될 수 있다.
주사용 제제는 피하, 피 내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 경 막내, 병변 내, 두개골 내에 또는 주입을 통해 투여될 수 있다. 주사액 용 부형제는 완충액 (예 : 시트레이트/시트르산), 산성화 제(예, 염산), 알칼리화 제(예 : 수산화 나트륨), 보존제 (예, 페놀), 공-용매(예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 400), 등장성 조절제(예를 들면, 만니톨), 안정제 (예를 들어 계면 활성제, 산화 방지제, 아미노산)을 포함하지만 에 한정되지 않는다. 활성 성분은, 예를 들면 펜의 형태로, 단일 또는 다중 투여 주사 형태로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 주사기, 주사 펜 또는 주사기와 함께 예를 들어, 적용을 위한 장치와 함께 제공될 수 있다. 이러한 장치는 약학 조성물을 별도로 장착하거나 또는 약학 조성물로 채워질 수 있다. 주입 장치의 예로는 EpiPen® 자동 주사기-Dey Pharma, DuoDote® 자동 주사기 - - Meridian Medical technology corp, EVZIO® 자동 주사기- kaleo, Inc. 등의 근육 내 장치; Rasuvo-Medac(피하), Otrexup-안타레스 제약 주식회사, Imitrex STATdose SYSTEM® 및 STATdose-글락소 스미스 클라인, Mini-JectTM - Valeritas, Uniject -Becton Dickinson 디킨슨 같은 피하 장치; Vitajet3-Bioject 및 Penjet-Penjet 같은 제트 분사기가 있다.
액체 조성물은, 활성 성분(들)(중량으로 약 0.5% 내지 약 20% 또는 그 이상이상) 및 임의의 제약 보조제를 담체, 예를 들면, 수성 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올에 용해 또는 분산시킴으로써, 용액 또는 현탁액을 형성하여 제조할 수 있다. 경구 액체 제제에 사용하기 위한, 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽으로 제조되어 액체 형태 또는 물 또는 생리 식염수에 수화되기 적합한 건조 형태로 공급된다.
ii) 경구 투여 형태
경구 투여의 경우, 부형제는 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 젤라틴, 설탕, 탄산 마그네슘 등을 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 또는 완충제와 같은 비 독성 보조 물질을 소량 함유할 수 있다.
상기 조성물은 경구 투여를 위한 고형 제제의 형태로 사용되는 경우, 제제는 정제, 과립제, 산제, 캡슐 제 등으로 할 수 있다. 정제 제제에서, 조성물은 전형적으로 통상적으로 의료의 제조에 사용되는 당 또는 셀룰로스 제제와 같은 부형제, 전분 페이스트 또는 메틸 셀룰로오스와 같은 바인더, 충전제, 붕해제, 기타 약의 제조에 사용되는 첨가제 및 서방형 제제의 제조에 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다.
점막 흡수 촉진제
주사 가능한, 에어로졸화된 비강 제제는 DMSO, 시트르산, 소듐 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린, L 아스코르브산, 메타 아황산 수소 나트륨, 에데트산 나트륨, 벤즈알코늄 클로라이드, 수산화나트륨, 디메틸 포름아미드, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 2-피롤리돈 및 이들의 혼합물을 포함하는 점막 흡수 촉진제를 함유할 수 있다 한다. 다른 점막 흡수 촉진제는 미국 특허 출원 제 20070026079 및 20060003989 ; Constantino et al., 2008, BMC Neuroscience 9 (Suppl 3):S6; Sghirlanzoni et al., "Efficacy of intranasal administration of neostigmine in myasthenic patients." J Neurol. 239:165-9 (1992) 등에 기재된 것을 비롯하여 한 당 업계에 공지되어 있다. 안구 투여용 제제는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 식염수 또는 인산염 완충 식염수, 및 임의로 방부제를 함유할 수 있다.
ⅲ) 비강 투여 및 장치
경구 및/또는 주사용 제제가 바람직하지만, 본 발명의 다른 유용한 제제는 비강 점액, 비강 스프레이, 비강 분말, 기계적 또는 전자적으로 발생 된 에어로졸, 코 젤, 또는 임의의 다른 비강 내 투여 형태를 포함한다. 유용한 비강 내 약물 전달 장치는 흡입기 및 분무기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. MDI의 하이브리드 MDI/비강 스프레이 또는 적하기 및 점막 분무화 장치가 사용될 수 있고 전자 담배에 사용되는 것과 같은 장치들일 수 있다. 비점막을 통한 흡수를 위한 분무는 약 2-10 마이크로미터의 직경을 갖는 활성 성분의 방울을 생성할 수 있다. Mygind et al., Rhinology 1978; 16(2):79-88 참조. Accuspray Nasal Atomizer™, Mucosal Atomization Device™, Optinose™, 및 ViaNasa Electronic Atomizer™ 가 사용될 수 있다. 다른 실시 예에서, 계량 적하기 또는 비강 스프레이가 사용된다. 탐폰, 스폰지, 취입기 또는 펌프가 또한 비강 내 전달을 위해 사용될 수 있다. 에어로졸 흡입 약물 전달에 사용되는 가압 장치에 관한 정보는 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Chapter 95 "Aerosols", 및 Chapter 41, "Drug Absorption, Action and Disposition" 에 제공되고 본원에 참고로 인용된다. 계량된 용량을 투여하는 장치를 사용할 수 있다. 일부 실시 예에서 장치는 약물 또는 약물들의 단일 단위 투여량을 제공한다. 일부 실시 예에서 상기 장치는 일회용이다. 일부 실시 예에서 상기 장치는 재충전된다. 선택적으로, 상기 전달 시스템은 단일 계량된 투여량 또는 1~5 계량된 투여량을 제공할 수 있는 일회용 장치 일 수 있다.
억제제 및 보조제 요법 비강 투여량은 투여 당 약 100 마이크로 그램 내지 10그램, 일반적으로 0.1 밀리그램 내지 100 밀리그램의 범위, 자주 1 내지 50 mg의 범위, 자주 1.5 내지 12 mg의 범위이고, 억제제 및 보조제가 동시에 (예를 들어, 하나의 전달 장치의 두 개의 구획으로부터 동시에 흡입) 또는 혼합물로서 투여될 수 있다. 그것은 의학 및 약학 문헌의 안내에 의해 당업자라면, 투여량 및 투여 간격을 최적화할 수 있다.
하나 이상의 활성 성분을 비강 표준 산소 호스 분무 챔버 및 에어로졸 마스크를 갖춘 라인에서 에어로졸화 형태로 투여될 수 있다. 그들은 또한 연속적으로 또는 이산 용량으로 투여될 수 있다. 일부의 경우, 활성 성분(들)은 1 내지 10분으로 짧은 기간에 걸쳐 간헐적으로 투여되거나, 보충 산소, 연속 스테로이드 및/또는 에피네프린과 함께 또는 없이 1 내지 30분 동안 연속적으로 투여된다.
일 실시 예에서, 본 발명은 금속단백분해효소 억제제, 포스포리파아제 A2(PLA2) 및 임의의 세린 프로테아제 억제제 및 약학적으로 허용가능한 분산제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 조성물을 포함하는 에어로졸 스프레이 제형을 함유하는 비강 분무 흡입기를 제공한다. 이 장치는 유독동물성중독증 치료에 효과적인 하나 이상의 조성물의 투여를 포함하는 스프레이를 형성함으로써 에어로졸 제제의 양이 계량 분산되는 것을 특징으로 한다. 흡입기는 예를 들면, 유효량의 하나 이상의 조성물을 포함하는 용기, 분배 장치(예를 들어 본체 및 노즐)와, 임의로, 전달 펌프(주사기 가능)와 같은 공기 공급원을 포함할 수 있다. 참조, 예를 들어, 미국 특허 출원 제 20140364837호.
함께 포장
본 발명의 하나의 측면에서, 유독동물성중독증의 치료를 위한 키트가 제공된다. 본 발명의 키트는 PLA2 억제제와 함께 MP 억제제, SP 억제제 및 해독제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 키트에서 여러 제제가 별도의 용기에 포함되어 함께 포장될 수 있다.
구현 예
바람직한 양태에서, 본 발명은 유독동물성중독증으로부터 고통받는 대상을 치료하는 단독의 제제 또는 제제들로 유효량의 PLA2 억제제 (바람직하게는, 1H-인돌 -3- 글리옥실아미드류, 특히 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 이들의 혼합물)을 사용한다. 예기치 않게, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥 모두 강력한 PLA2 억제뿐만 아니라 금속단백분해효소 억제 및/또는 세린 프로테아제 억제를 나타내고 유독동물성중독증을 치료하는 제제로서 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다는 것을 발견되었다. 다른 실시 예에서, 본 발명은 부가적으로 유효량의, 하나 또는 하나 이상의 추가 PLA2 억제제(사용되는 경우, 달리 본원에 기술 된 바와 같이 종종 카모스테이트 또는 사용 가벡세이트), 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 바람직하게는 네오스티그민 또는 피리도스티그민 및/또는 아트로핀 또는 글리코피롤래이트), 하나 이상의 금속단백분해효소 억제제 (예, 프리노마스타트, 마리마스타트, 보리노스타트 또는 바티마스타트), 하나 이상의 세린 프로테아제 억제제 (예 나파모스타트, 카모스타트 또는 가벡세이트), 적어도 하나의 확산 인자 억제제 및적어도 하나의 NMDA 수용체 길항 물질 등, 조성물은 활성 부위에 생체 분포를 증가시키기 위해 투여되는 통증 완화를 제공하는 동시에, 해당 지역에서 혈류를 증가시키기 위해 효과적인 양으로 포함될 수 있는 리도카인 및/또는 부피바카인을 포함하는 하나 이상의 추가 제를 포함할 수 있다. 특정의 바람직한 구체 예에서, 이러한 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥과 같은 작은 분자의 억제제 는 유독동물성중독증 대한 예기치 강력한 치료를 위해 해독제와 결합된다.
본 발명은 하기에서 선택되는 하나 이상의 활성성분, 어떤 경우에는 적어도 두 개의 활성 성분을 사용하여 유독동물성중독증으로 고통 받는 환자를 치료하는 환자를 치료하는 치료 방법, 약제학적 조성물, 시스템 및 키트를 제공한다: PLA2 억제제 (sPLA2 또는 PLA 2 또한 효과적인 금속단백분해효소 억제제로서 작용할 수 있는 sPLA2 억제제 또는 PLA2 억제제), 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다제 억제제 및 확산 인자 억제제. 초기 투여는 유독동물성중독증시와 종종 유독동물성중독증 후 약 한 시간 이하 내지 일정 시간 이내 (1분 내지 12시간 일분) 내에, 때로는 예를 들면, 뱀 또는 무척추 의해 유독동물성중독증 후, 약 1 내지 20분 이내, 때때로, 약 1분 내지 10분 이내에 행해진다. 다른 구현 예에서, 하나 이상의 상술한 화합물(바람직하게는, 작은 분자)이 해독제와 결합되고, 이 조성물은 유독동물성중독증 후 다수의 시간에, 해독제 투여 전 도는 후에, 바람직하게는 전에, 예를 들어 병원이나 다른 환자 치료 시설에서 뱀에 물린 상처에 대한 일차 치료로 투여될 수 있다.
일부 실시 예에서, 또는 부가적으로, PLA2 억제제의 순차적인 투여가 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 유효량의 PLA2 억제제 (바람직하게는, 1H-인돌-3-글리옥실아미드류, 특히 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 이들의 혼합물)를 단독의 제 또는 제들로 이용하여 유독동물성중독증으로부터 고통받는 대상을 치료한다.
1. 바레스플라딥, 및 특히 메틸바레스플라딥이 모두 강력한 뱀 독 PLA2 억제를 나타내지만, 일부의 경우 봉독 PLA2 억제와 세린 프로테아제 및 메탈 억제는 매우 강력하지 않아서 큰 효과를 나타내는 유독동물성중독증을 치료하는 제제로서 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다는 것은 예기치 않은 발견이다. 다른 실시 예에서, 본 발명은 추가로 다음의 하나 이상의 추가의 제를 유효량 포함할 수 있다: PLA2 억제제(본원에서 달리 설명된 바와 같이, 종종 인독삼 또는 메틸인독삼), 혈청 PLA2 활성 수준을 낮출 수 있는 SP 억제제(사용되는 경우, 카모스테이트 또는 가벡세이트), 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 바람직하게는 네오스티그민, 에드로포니움, 또는 아트로핀 또는 글리코피롤래이트와 동반하는 피리도스티민), 하나 이상의 금속단백분해효소 억제제(예를 들어 마리마스타트, 프리노마스타트, 타노마스타트, 보리노스타트, 바티마스타트, 일로마스타트 및 독시사이클린, 세픽심 및 다른 세팔로스포린), 하나 이상의 세린 프로테아제 억제제(예, 나파모스타트(일부 독에 금속단백분해효소 억제 효과를 갖는), 가벡세이트 및 카모스타트 또는 카모스테이트), 적어도 하나의 확산 인자 억제제 및 적어도 하나의 NMDA 수용체 길항제 등, 및 제 (들)의 활성 부위에 생체 분포를 증가시키기 위해 조성물이 투여되는 확산 영역에서 혈류를 증가시키기 위해 효과적인 양으로 포함될 수 있는 리도카인 및/또는 부피바카인. 예기치 않게, 단독 또는 해독제와 함께, 바레스플라딥은 어떤 뱀의 독이나 인간의 sPLA2 동형 단백질에 대해 보고된 것보다 낮은 독에 대한의 IC50 특성을 가지고, 바레스플라딥, 인독삼 및 관련 화합물에 대해 3nM 내지 9nM의 보고된 낮은 범위를 갖는 해독제와 결합할 때 0.05nM이었다. (Dennis, Edward A., et al. "Phospholipase A2 enzymes: physical structure, biological function, disease implication, chemical inhibition, and therapeutic intervention." Chemical reviews 111.10 (2011): 6130-6185).
하나의 바람직한 예에서, 하나 이상의 에이전트는 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물, 특히 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 및 임의의 카모스타트(N,N-디메틸카르바모일-4,4-구아니디노벤조일옥시-또는 페닐아세테이트 또는 카모스테이트) 및/또는 가벡세이트(에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]벤조에이트 메탄술포네이트)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 적어도 바레스플라딥은 아세틸콜린에스테라제 억제제(ACHL)(예를 들어 네오스티그민, 에드로포니움 또는 피리도스티그민, 각각 아트로핀 또는 글리코피롤래이트와 공동 투여가 바람직)와 함께 투여되어, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥, 카모스타트 및/또는 가벡세이트에 의해 상당한 항 혈액 독성 활성이 부여되는 특히 효과적인 범용 항마비를 제공한다. 특정 바람직한 구체 예에서, 투여되는 조성물은 포유동물에서의 전구 약물로서 바레스플라딥으로 대사되는 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥의 유효량을 포함한다.
다른 예에서, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥은 임의로 하나 이상의 부가 PLA2 억제제, 바람직하게 적어도 바레스플라딥와 조합되어, 하나 이상의 금속단백분해효소 억제제(예를 들면 프리노마스타트, 마리마스타트 또는 바티마스타트, 바람직하게는 프리노마스타트) 및/또는 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 저해제(AChEI)(예 네오스티그민 및/또는 아트로핀)와 공동 투여된다. 어떤 추가의 바람직한 구체 예에서, 하나 이상의 금속단백분해효소 억제제 및 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제는 둘 다 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥에 포함되어 는 유독동물에 중독된 대상체가 출혈, 응고 또는 마비로 인한 영구적 쇠약, 또는 죽을 가능성을 줄인다.
특히, 본 발명의 치료방법, 약제학적 조성물, 시스템 및 키트는 적어도 초기 단계(예를 들어 물린 직후부터 물린 후 최대 약 24시간 이상까지)에서 유독동물에 중독된 환자 치료에 해독제에 대한 필요성을 미연에 방지하고 유독동물에 중독된 대상체가 해독제 또는 해독-작은 분자 조합 (종종 바레스플라딥/메틸바레스플라딥)로 더 진단 및/또는 치료를 위해 병원이나 다른 환자 치료 시설로 옮길 수 있게 한다. 해독제 및 해독 작은 분자(들)의 조합은 독시사이클린, 프리노마스타트, 세픽심과 같은 MMP 억제제와 함께 투여될 수 있다. 아주 예기치 않게 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 단독으로 뱀, 유사한 다른 파충류(예 : 도마뱀), 양서류(독 개구리), 전갈, 거미, 곤충, 강장동물(독성 해파리와 산호 포함)을 포함하여 독이 있는 동물의 다수에 의한 해 유독동물성중독증을 억제하는데 매우 효과적이다. 아주 예기치 않게, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥은 특정 금속단백분해효소 억제제와 조합하여 또는 없이 일본의 모든 주요 독이 있는 뱀에 물린데 치료에 효과가 있다는 것이 증명된다. 또한, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥은 네오스티그민이나 피리도스티그민과 조합하여 또는 없이, 선택적으로 아트로핀 또는 글리코피롤래이트와 함께, 특히 유독동물성중독증 피해자에 의해, 치료제의 자기 관리를 통해 투여되어 아메리카에서 발견된 모든 산호 뱀에 물려 생명을 위협받는 데 바로 사용될 수 있다. 다른 실시 예에서, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 및 임의로 다른 PLA2 억제제(예를 들어 인독삼 또는 메틸인독삼, 다른 직접 또는 간접 억제제- 예. 가벡세이트), 및 하나 이상의 프리노마스타트, 케모스타트, 바티마스타트 및 마리마스타트 및 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어 네오스티그민 및/또는 아트로핀)는 동물의 독이 출혈/응고 및 마비를 일으키는 지역에서 유독동물에 중독된 환자의 치료에 특히 유용한 조성물을 제공한다.
아주 예기치 않게, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥 단독으로 다양한 성분의 활성을 억제하는 것은, 많은 효소 및 비 효소 독 성분의 활성에서 PLA2의 직접적인 조절 역할, 종래 과학 문헌에 기재되지 않은 비-PLA2 뱀독 효소의 직접 억제에 의한 것이 아니라면 숙주 세포에 비-효소, 조직 파괴 독소의 유입을 용이하게 하는 호스트 매개 반응, 어느 하나 또는 둘 모두를 제안하는 것이다. 또한, 바레스플라딥 메틸바레스플라딥은 혈관 투과성을 감소시키고 독의 확산 능력을 감소시키는 항 염증 활성을 가지고, 작은 분자 치료제는 독 침착 부위로 확산할 수 있다. 유익한 효과의 놀라운 조합(바레스플라딥 및 전구 약물, 메틸바레스플라딥에 의한 독 직접 억제)은 그 단독으로 또는 다른 작은 분자 치료제 및/또는 해독제와 조합하으로 다기능 뱀 해독을 위한 이상적인 후보가 된다.
중요한 것은, 해독제와 달리, 본 발명의 조성물은 확산하거나 유독동물성중독증 부위에서 발견되는 신경계 조직, 혈액 응고 및/또는 죽은 조직을 침투하여 해독제가 저감 또는 무시할 만한 효과를 나타내던 곳에서 효과적인 치료를 제공한다. 리도카인 및/또는 부피바카인을 포함하게 되면, 모든 비-경구 메카니즘 및 일반용으로 사용되는 경우, 투여되면 약물 전달에서 더 빨리 활성 부위에 도달하여 물린 부위의 통증을 경감시키고 통증을 예방한다.
본 발명의 치료 방법, 약제학적 조성물, 키트 및 시스템은 인간을 치료하는 데 뿐만 아니라, 예컨대 여기에 기술된 기타의 가축, 말 또는 반려 동물의 치료와 같은 수의학적 용도에 사용될 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 활성 성분, 몇 경우에는 적어도 두 개의 활성 성분, 다른 경우에는 두 개 이하의 활성 성분을 사용하는 치료 방법, 약제학적 조성물, 시스템 및 키트를 제공하며, 활성 성분은 선택적 분비 PLA2 억제제(sPLA2 또는 PLA2 억제제), 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 mAChR 길항제와 쌍을 이루는 nAChR을 작용제, NMDA 수용체 길항제 및 확산 인자 억제제로부터 선택되고, 유독동물성중독증으로 고통받는 환자에게, 예를 들어 뱀이나 무척추동물로 인한 유독동물성중독증 후 바람직하게는 1시간 이내, 종종 더욱 더 1 내지 약 20분에, 보다 종종 약 1 내지 약 10분 이내에 제공된다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 유효량의 PLA2 억제제(바람직하게는, 1H-인돌-3-글리옥실아미드류, 특히 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 이들의 혼합물) 단독의 제제 또는 제제들을 유독동물성중독증으로부터 고통받는 대상을 치료하는 데 사용한다. 예기치 않게, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 모두 강력한 PLA2 억제뿐만 아니라, 금속단백분해효소 및/또는 세린 프로테아제 억제를 나타내고 유독동물성중독증을 치료하는 데 큰 영향을 주는 제제로서 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다는 것을 발견되었다. 다른 실시 예에서, 본 발명은 부가적으로 유효량의 하나 또는 하나 이상의 부가 제를 포함할 수 있고, 이것은 하나 이상의 추가의 PLA2 억제제(사용되는 경우, 달리 본원에 기술된 바와 같이 종종 카모스테이트 또는 사용 가벡세이트), 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제 네오스티그민 및/또는 아트로핀), 하나 이상의 금속단백분해효소 억제제 (예 타틴, 나파모스타트 또는 프리노마스타트), 하나 이상의 세린 프로테아제 억제제 (예 나파모스타트), 적어도 하나의 확산 인자 억제제 및 적어도 하나의 NMDA 수용체 길항제 등, 을 포함하고, 제(들)의 활성 부위에 생체 분포를 증가시키기 위해 투여되는 조성물에서 통증 완화를 제공하는 동시에, 해당 부위에서 혈류를 증가시키기 위해 리도카인 및/또는 부피바카인을 유효량으로 포함할 수 있다. 특정의 바람직한 구체 예에서, 이러한 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥과 같은 작은 분자의 억제제는 해독제와 조합되어 유독동물성중독증 대한 예기치 않은 강력한 치료 효과를 나타낸다.
본 발명은 적어도 하나의 활성 성분, 몇 경우에는 적어도 두 개의 활성 성분, 다른 경우에는 두 개 이하의 활성 성분을 사용하는 치료 방법, 약제학적 조성물, 시스템 및 키트를 제공하며, 활성 성분은 금속단백분해효소 억제제로도 작용하는 선택적 분비 PLA2 억제제, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 mAChR 길항제와 쌍을 이루는 nAChR을 작용제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다아제 억제제 및 확산 인자 억제제로부터 선택되고, 유독동물성중독증으로 고통받는 환자에게, 예를 들어 뱀이나 무척추동물로 인한 유독동물성중독증 후 바람직하게는 1시간 이내, 종종 더욱 더 1 내지 약 20분에, 보다 종종 약 1 내지 약 10분 이내에 제공된다. 다른 구현 예에서, 하나 이상의 상술한 화합물 (바람직하게는, 작은 분자)은 해독제와 조합되고, 이 조성물은 유독동물성중독증 후 수 시간 내에, 예를 들어 병원이나 다른 환자 치료 시설에서 뱀에 물린데 대한 1차 치료로 사용될 수 있다.
바레스플라딥, 및 특히 메틸바레스플라딥이 모두 강력한 뱀 독 PLA2 억제를 나타내지만, 일부의 경우 봉독 PLA2 억제와 세린 프로테아제 및 메탈 억제는 매우 강력하지 않아서 큰 효과를 나타내는 유독동물성중독증을 치료하는 제제로서 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다는 것은 예기치 않은 발견이다. 다른 실시 예에서, 본 발명은 추가로 다음의 하나 이상의 추가의 제를 유효량 포함할 수 있다: PLA2 억제제(본원에서 달리 설명된 바와 같이, 사용되는 경우, 카모스테이트 또는 가벡세이트), 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 바람직하게는 네오스티그민, 에드로포니움, 또는 아트로핀 또는 글리코피롤래이트와 동반하는 피리도스티민), 하나 이상의 금속단백분해효소 억제제(예를 들어 마리마스타트, 프리노마스타트, 타노마스타트, 보리노스타트, 바티마스타트, 일로마스타트 및 독시사이클린, 세픽심 및 다른 세팔로스포린), 하나 이상의 세린 프로테아제 억제제(예, 일부 독에 금속단백분해효소 억제 효과를 갖는 나파모스타트), 적어도 하나의 확산 인자 억제제 및 적어도 하나의 NMDA 수용체 길항제 등, 및 제 (들)의 활성 부위에 생체 분포를 증가시키기 위해 조성물이 투여되는 확산 영역에서 혈류를 증가시키기 위해 효과적인 양으로 포함될 수 있는 리도카인 및/또는 부피바카인. 예기치 않게, 단독 또는 해독제와 함께, 바레스플라딥은 어떤 뱀의 독이나 인간의 sPLA2 동형 단백질에 대해 보고된 것보다 낮은 독에 대한의 IC50 특성을 가지고, 해독제와 결합할 때 낮은 0.05nM이었다(3-9nM 범위에 비해).
하나의 바람직한 예에서, 하나 이상의 에이전트는 1H-인돌 -3-글리옥실아미드류 화합물, 특히 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥, 및 카모스타트 (N,N-디메틸카르바모일-4,4-구아니디노벤조일옥시 페닐아세테이트 또는 카모스테이트) 및/또는 가벡세이트(에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]벤조에이트 메탄술포네이트)와 같은 임의의 SP 억제제로부터 선택되는 하나이상의 제, 바람직하게는 적어도 바레스플라딥이 아세틸콜린에스테라제 억제제 (ACHL)(예를 들어 네오스티그민, 에드로포니움 또는 피리도스티그민, 각각 바람직하게는 아트로핀 또는 글리코피롤래이트와 함께) 공동 투여되어 상당한 항 혈액 독 활성이 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥, 카모스타트 및/또는 가벡세이트에 의해 부여되는 특히 효과적 범용 항마비를 제공한다. 특정 바람직한 구체 예에서, 투여되는 조성물은 포유동물에서의 전구 약물로서 바레스플라딥으로 대사되는 적어도 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥의 유효량을 포함한다.
다른 예에서, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥은 임의로 하나 이상의 부가 PLA2 억제제, 바람직하게 적어도 바레스플라딥와 조합되어, 하나 이상의 금속단백분해효소 억제제(예를 들면 프리노마스타트, 마리마스타트 또는 바티마스타트, 바람직하게는 프리노마스타트) 및/또는 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 저해제(AChEI)(예 네오스티그민 및/또는 아트로핀)와 공동 투여된다. 어떤 추가의 바람직한 구체 예에서, 하나 이상의 금속단백분해효소 억제제 및 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제는 둘 다 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥에 포함되어 는 유독동물성중독에 의한 출혈, 응고 또는 마비로 인한 영구적 쇠약, 또는 죽을 가능성을 줄인다.
특히, 본 발명의 치료방법, 약제학적 조성물, 시스템 및 키트는 적어도 초기 단계(예를 들어 물린 직후부터 물린 후 최대 약 24시간 이상까지)에서 유독동물에 중독된 환자 치료에 해독제에 대한 필요성을 미연에 방지하고 유독동물에 중독된 대상체가 해독제 또는 해독-작은 분자 조합 (종종 바레스플라딥/메틸바레스플라딥)로 더 진단 및/또는 치료를 위해 병원이나 다른 환자 치료 시설로 옮길 수 있게 한다. 해독제 및 해독 작은 분자(들)의 조합은 독시사이클린, 프리노마스타트, 세픽심과 같은 MMP 억제제와 함께 투여될 수 있다. 아주 예기치 않게 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 단독으로 뱀, 유사한 다른 파충류(예 : 도마뱀), 양서류(독 개구리), 전갈, 거미, 곤충, 강장동물(독성 해파리)을 포함하여 독이 있는 동물의 다수에 의한 해 유독동물성중독증을 억제하는데 매우 효과적이다. 아주 예기치 않게, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥은 특정 금속단백분해효소 억제제와 조합하여 또는 없이 일본의 모든 주요 독이 있는 뱀에 물린데 치료에 효과가 있다는 것이 증명된다. 또한, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥은 네오스티그민이나 피리도스티그민과 조합하여 또는 없이, 선택적으로 아트로핀 또는 글리코피롤래이트와 함께, 특히 유독동물성중독증 피해자에 의해, 치료제의 자기 관리를 통해 투여되어 아메리카에서 발견된 모든 산호 뱀에 물려 생명을 위협받는 데 바로 사용될 수 있다. 다른 실시 예에서, 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 및 임의로 다른 PLA2 억제제(예를 들어 카모스테이트 및/또는 가벡세이트), 및 하나 이상의 프리노마스타트, 케모스타트, 바티마스타트 및 마리마스타트 및 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어 네오스티그민 및/또는 아트로핀)는 동물의 독이 출혈/응고 및 마비를 일으키는 지역에서 유독동물성중독증 환자의 치료에 특히 유용한 조성물을 제공한다.
예기치 않게, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥 단독으로 다양한 성분의 활성을 억제하는 것은, 많은 효소 및 비 효소 독 성분의 활성에서 PLA2의 직접적인 조절 역할, 종래 과학 문헌에 기재되지 않은 비-PLA2 뱀독 효소의 직접 억제에 의한 것이 아니라면 숙주 세포에 비-효소, 조직 파괴 독소의 유입을 용이하게 하는 호스트 매개 반응, 어느 하나 또는 둘 모두를 제안하는 것이다. 또한, 바레스플라딥 메틸바레스플라딥은 혈관 투과성을 감소시키고 독의 확산 능력을 감소시키는 항 염증 활성을 가지고, 작은 분자 치료제는 독 침착 부위로 확산할 수 있다. 유익한 효과의 놀라운 조합(바레스플라딥 및 전구 약물, 메틸바레스플라딥에 의한 독 직접 억제)은 그 단독으로 또는 다른 작은 분자 치료제 및/또는 해독제와 조합하으로 다기능 뱀 해독을 위한 이상적인 후보가 된다.
중요한 것은, 해독제와 달리, 본 발명의 조성물은 확산하거나 유독동물성중독증 부위에서 발견되는 신경계 조직, 혈액 응고 및/또는 죽은 조직을 침투하여 해독제가 저감 또는 무시할 만한 효과를 나타내던 곳에서 효과적인 치료를 제공한다. 리도카인 및/또는 부피바카인을 포함하게 되면, 모든 비-경구 메카니즘 및 일반용으로 사용되는 경우, 투여되면 약물 전달에서 더 빨리 활성 부위에 도달하여 물린 부위의 통증을 경감시키고 통증을 예방한다.
본 발명의 치료 방법, 약제학적 조성물, 키트 및 시스템은 인간을 치료하는 데 뿐만 아니라, 예컨대 여기에 기술된 기타의 가축, 말 또는 반려 동물의 치료와 같은 수의학적 용도에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 비 제한적인 실시 예에 추가로 예시되어있다.
실시 예 1 : 시험 관내 실험
개요 : 초기 실험은 디헵타노일 포스파티딜콜린의 1,2-디티오 유사체를 사용 sPLA2 활성을 평가하도록 수행하고, 최적화되지 않았지만, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥의 본 발명자의 개념을 확인하는 놀랍게도 강력한 결과를 얻었다. 배경. 포스포리파아제 A2(PLA2)는 유리 지방산 및 리소 인지질을 생성하는 SN-2 위치에서 인지질 가수 분해를 촉매한다. PLA에 의해 막 인지질로부터 아라키돈 산의 방출은 세포 내에서 에이코사노이드 생산의 제어에서 중요한 단계로 여겨진다. 봉독 PLA2 대조군은 키트에 양성 대조군으로 공급된 봉독 PLA2의 100㎍/㎖ 용액이었다(Abcam 키트 카탈로그 번호 abl33089)로 공급했다. MP에 대한 기질은 DQ 젤라틴이었고 EnzChek 젤라티나제 분석 제조업체의 지침에 따라 분석을 실행했다. 독 MP 활성은 실험 초기에 최적화되지 않았지만, 실험 중 반응 속도는 독립적으로 계약된 실험실 에 의해 수행되었다. SP 분석은 Nα-벤조일-L-아르기닌-7-아미도-4-메틸코마린 히드로 클로라이드를 사용하여 수행하였다. -20℃에서 저장되면 특정되는 것으로 키트가 저장되었다. 달리 특정되지 않으면, 실험에서는 시그마 또는 마이애미 Serpentarium에서 구입한 조, 미-분획 동결 건조 독만 사용하였다. 플레이트 설치 : 달리 명시되지 않는 한 제조업체의 지침을 따라 했다. 데이터 분석 : 제조업체의 권장 사항에 따라 XCEL. MP와 SP 분석을 준비하고, 기질 및 형광체가 다른 것을 제외하고는 PLA2 분석과 동일하게 배양하였다. PBS는 MP와 SP 분석의 경우 버퍼였고 흡광도는 495nm에서 측정하였다. MP에 대한 기질은 DQ였고, 분석은 인간의 체온을 가정하기 위해 37℃에서 실험을 진행한 것을 제외하고는 EnzChek 젤라티나제 분석 제조자 지시에 따라 행하고, PLA2, MP 활성 및 SP 활성에 대한 초기 실험은 선별을 위해 최적화되지 않았다 (예를 들어 매우 높은 투여량의 독이 사용되었다- 있모든 경우에 lOmg/ mL, 왜냐하면 시험 웰에서 0.444mg / mL의 최종 농도를 갖는 e고의 질이 와 알려지지 않았기 때문). SP 분석은Nα-벤조일-L-아르기닌-7-아미도-4-메틸코마린 히드로 클로라이드(시그마)를 사용하여 수행하였다. 계약 실험실 기술의 특성은 본 발명자의 초기 실험에서, 독 및 기질 최적화, 판 크기 (96 대신 384), 체적 및 온도 조건 및 바로 아래에 기재된 것과 같은 다른 조작자를 포함하는 다른 인자가 다양할 수 있고, 1차 모의 실험을 하고 계약 실험실에 이후 실험을 연장하였다.
실시 예 2 : 작은 분자 스크리닝 및 용량-반응 실험
작은 분자 스크리닝 및 용량-반응 실험은 Yale Center for Molecular Discovery에서 했다. 사용된 기기는 Tecan EVO (2), Tecan Aquarius, Matrix PlateMatePlus (2), Matrix PlateMate2X2 액체 전달 로봇 및 Titertek and Thermo Multidrop 액체 분배기 (7)를 포함한다. PerkinElmer EnVision (3) 및 Tecan infinite M1000 (2) 판독기는 96- 및 384-웰 판 포맷에서 민감하게 흡수, 형광, 형광 편광 및 발광을 측정한다. GE InCell Analyzer 2200 이미징 시스템은 다색 형광 및 플레이트에서 투과광 화상을 취득한다. 스크리닝의 첫 단계에서 사용되는 모의 수집은 발명자에 의해 또는 포함 선택된 독 실험시에 사용 가능한 공지의 화합물과 천연물의 라이브러리로부터 선택하였다: NCC, GenPlus, 팔마 콘 생리 활성 지질, 단백질 분해 효소 억제제, 조달 약물 및 FDA : NCC, GenPlus, Pharmakon, Bioactive lipids, Protease Inhibitors, Procured Drugs and FDA Approved Drugs libraries. GenPlus (the NINDS Custom Collection) from MicroSource Discovery Systems은 960 화합물을 포함한다. 이 알려진 생리 활성 물질의 독특한 선택은 수백의 판매 의약품 및 생화학적 기준의 동시 평가를 가능하게 한다. Pharmakon 1600 collection (MicroSource)은 임상 시험에서 세계적으로 연구에 사용되거나 공지된 약물을 포함한다. FDA 승인 약물의 Enzo 640 화합물 세트는 각각 대표적으로 알려진 생리 활성, 안전성과 생체 이용률이 있다.
각각의 분석은 센터에서 잘 정립된 방법론을 사용하여, 비슷한 방식으로 특징이었다. 분석은 일반적 384-웰 미세적정 플레이트에서 수행된다. 표준 방법으로, 세 가지 시료 집단을 각 플레이트에 첨가하는데; 두 개의 대조군(384 웰 플레이트에서 대조군 당 32웰) 및 화합물을 수용할 시험군을 첨가한다. 양성 대조군 (c+) 웰은 활성의 작은 분자의 결과를 시뮬레이션 하도록 처리될 것이다. 음성 대조군 (c-) 웰은 DMSO 비히클(화합물이 투여되는)을 받는다. 복제 양성 및 음성 대조군 웰로부터의 신호는 성능, 특히 감도와 재현성, 및 HTS에 대한 적합성을 평가하기 위해 사용한다. 통계치, Z' 인자는 수학적으로 두 대조군 간의 신호의 분리 및 비활성 화합물A로부터 높은 확률로 활성 화합물을 구별할 수 있는 분석의 능력을 나타낸다 (J-H Zhang, TDY Chung, KR Oldenburg, (1999), A simple statistical parameter for use in evaluation and validation of high throughput screening assays, J Biomol. Screen, 4, 67-73.). Z' 인자는 양 및 음의 대조 평균 신호 및 화학식 Z' = 1 - [3(σc + + σc _)/ |μc + - μc _| ]을 이용하여 계산된 각 플레이트의 표준 편차를 나타낸다. 단일 화합물을 스크리닝하기 위한 강력한 분석은 일관되게 0.5 이상의 Z' 인자를 갖는다. 일반적으로, 높은 차별적 성능을 갖는 HTS 분석은 또한 5보다 큰 신호 대 배경 비율(음성 대조군으로 나누어 양성 대조군의 평균 신호), 및 15% 이하의 양성 및 음성 대조군에 대한 변동 계수(평균 조정 표준 편차)를 갖는다 (Y Sui, Z Qu, (2007), Alternative statistical parameter for high-throughput screening assay quality assessment, J Biomol Screen, 12, 229-34).
각각의 경우에, 일반적으로 실험적 파라미터의 수는 경험적으로 판형, 시약 희석액, 분취 프로토콜, 표준품, 분광 필터 세트, 검출 파라미터, 및 디메틸 술폭 시드 (DMSO)의 감도를 포함하여 평가하였다. 일반적인 프로토콜에서, 시약은 Aquarius (Tecan) 또는 PlateMatePlus (Matrix) 액체 취급 로봇 또는 Multidrop (TiterTek 또는 Thermo)를 사용하여 순차적으로 부가하여 385-웰 플레이트에서 전체 웰 부피가 20 μ㎕가 되게 한다. Aquarius 또는 PlateMatePlus 상에 퀼을 갖춘 384-헤드 핀 도구(V&P Scientific, Inc.)를 사용하여 최종 농도가 약 10μΜ/웰이 되도록 화학 물질 라이브러리의 화합물을 부가하였다. 신호는 판독기 또는 통합 이미지 분석 알고리즘 또는 CellProfiler 스크립트를 갖춘 이미지 분석기에서 정량화한다. 일차 스크리닝 데이터는 상용 소프트웨어 및 데이터베이스 패키지 ActvityBase (IDBS)를 사용하여 분석하여, 분석 성능을 모니터하고 다른 특성을 보장하기 위해 상당한 활성을 나타내는 화합물을 확인하는 분석 신호에 기초하여 임계 값을 결정한다. 의약 화학자에 의해 평가 후, 히트 화합물이 포유동물 세포주 또는 용량 - 반응 실험에서 확인, 이슈 감지를 위한 임의의 수의 플레이트로 배치 될 수 있다. 나타낸 바와 같이, 데이터는 플로트되었고 EC50 또는 IC50 값 모델에 적합하였다.
실시 예 3 : sPLA2 활동 분석
스크리닝은 독 sPLA2, MP와 SP의 억제제에 대해 수행되었다. lOmg/㎖에서 독 원액을 sPLA2, MP와 SP의의 다양한 억제제를 분석하기 위한 통상적인 희석 없이 사용하였다. 분석에서 독 최종 농도는 0.444 ㎎/㎖로 매우 높았다. 예기치 않게, 대조 웰에서 기질 과소비에도 불구하고, 몇몇 저해제는 기질의 소비를 억제하는 중요한 기능을 나타낸다. 이들 중에서 가장 두드러진 것은 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥으로, 100,000배 이상의 독 농도의 존재 하에서도 최적 농도를 나타낸다(동일한 장비 및 방법을 사용하여 비교를 위한 도 4의 독 농도 참조). 독 원액에 대한 세 가지 분석에서 데이터의 고찰로 또 예상치 못한 관찰을 하게 되었는데, 몇 가지 독에 대해, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥이 몇 가지 경우에 MP와 SP의 억제를 나타낸다는 것은 이것이 다양한 무척추 동물 및 뱀의 해독제의 핵심 요소 및 매우 가치있는 다기능 해독제가 될 수 있다는 것을 나타낸다.
도 1은 바레스플라딥(lOOuM) 또는 메틸바레스플라딥(lOOuM)의 존재 하에 뱀 독 PLA2 활성의 시간 경과를 나타낸다. 과량의 독(최종 농도 0.444 mg/㎖) 사용에도 불구하고, 바레스플라딥은 시험된 모든 뱀 독에서 PLA2 활성을 억제하고, 몇몇 경우에(특히 Echis carinatus) 그 전구 약물, 메틸바레스플라딥은 매우 놀랄 정도로 그렇게 했다. 바레스플라딥에 대한 화살표 및 하향 삼각형 지점은 전구 약물 메틸바레스플라딥( 'Met-바레스플라딥')이, 뱀 독 PLA2에 상당히 놀라운 억제를 보였다는 것을 나타낸다.
실시 예 4 MP 활성 분석
도 2a-2b는 독(0.444mg / mL)이 억제제와 결합 될 때, 금속단백분해효소 활성의 저해를 보여준다. 도 2a는 독 (0.444 ㎎/㎖)를 저해제(100 μM의)와 결합했을 때 금속단백분해효소 활성의 시간 경과를 나타낸다. MP 억제제 바티마스타트와 마리마스타트는 가장 지속적으로 시험 독의 억제를 나타낸다. NAC, DEDA 및 DBA는 다양한 수준의 MP 억제를 나타냈다. 예기치 않게, 바레스플라딥은, 여러 뱀 독에, 특히, 러셀 살무사에서 MP 활동의 억제를 보여 주었다. 도 2b에서 시간 (x 축) 경과에 따라 마리마스타트, 바티마스타트 및 바레스플라딥은 lOOuM에서 러셀 살무사 독에 유사한 억제를 보였다.
발명자가 아는 한, 독 MP에 대한 바레스플라딥의 억제 활성은 이전에 보고되지 않았다. 이러한 연구 결과는 MP 중 하나를 직접 억제, 이러한 핵심 독 구성 요소의 활성에서 PLA2에 대한 규제 역할, 또는 둘다를 제안하는 것이다. 이것은 실시 예 8에 아이디어가 시험되고 설명된 대로, 해독제 필요없이 몇 가지 중요한, 치명적인 뱀에 물린데 성공적으로 처치할 수 있는 단일의 제 또는 단지 2-3 약물 조합을 제안한다.
실시 예 5 SP 활성 분석
실시 예 1에 기재된 방법을 이용하여 높은 농도(최종 농도 0.444mg/㎖)의 독으로 sPLA2, MP 및 SP 활성을 분석하였다. 심지어 극히 높은 독 농도에서도, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 시험관 내에서 동일한 농도(lOOum)에서 마리마스타트 및 바티마스타트와 비교할 때 뱀독 세린 프로테아제에 대한 예기치 않은 억제 효과를 나타낸다.
실시 예 6 : sPLA2 활성 분석
단지 고농도 독액에서 sPLA2의 효과를 분석한 초기 실험 결과를 확인하기 위해, 바레스플라딥 및 다라플라딥과 같은 선택된 PLA2 억제제의 농도를 낮추어 기질 소비가 수행되고 제조자의 권고 사항에 따라 적절하게 분석 조건에 최적화되었다. 도 1, 도 2a 및 3에서 기재된 바와 같이 분석 사이의 차이는 분석이 25℃에서 수행 되었다는 것이다. 뱀 독 PLA2에 대한 저해는 소위 빅-4로 불리우는 모든 뱀: 인도 코브라, 금환사, 톱니비늘 살무사, 러셀 살무사 : 에 대해 나타냈다. 특히, 봉독 sPLA2 활성은 바레스플라딥 또는 다라플라딥 중 하나에 의해 억제되지 않았다.
도 4는 바레스플라딥은 나타내지만 다라플라딥(AN LP-PLA2 억제제)은 ㄴ나낱나타내지 않는 시험 관내에서 뱀 독 PLA2 억제 보여준다. 놀랍게도, 봉독 PLA2는 바레스플라딥 또는 다라플라딥 중 하나에 의해 억제되지 않았다. 두 제제는 조합하여 시험하였을 때 다라플라딥과 바레스플라딥 사이에 명백한 상승 효과를 보이지 않았다(데이터 미기재). 데이터는 독 대조군에 대해 정규화하였다. 분석법은 실시 예 1과 같이 수행하되, 독 활성은 약물 시험 전에 최적화하고 바레스플라딥이 훨씬 더 낮은 농도에서 시험되었지만, 동일한 결론을 얻었다 : 뱀독 PLA2 효소 활성의 유력한 억제.
도 5a-5c은 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥이 시험관 내에서 여러 의학적으로 중요한 뱀 독에 대한 sPLA2 활성을 억제하는 것을 측정한 것이다(실시 예 2에서의 용량 - 반응 방법). A) 인도 코브라 B) 인도 크라이트 C) 러셀 살무사 D) 톱니비늘 살무사 E) 코스탈 타이판 및 F) 동부 산호 뱀 G)는 메틸바레스플라딥은 1μM 농도에서 봉독에 sPLA2 덜 강력한 억제제이고 100μM의 농도로 적당한 효과만을 나타낸다는 것을 보여준다. H) 블랙맘바 I) 데스 에더 J) 북살무사 K) 살무사 L) 동부다이아몬드방울뱀 M) 코퍼헤드 5N) 서부다이아몬드방울뱀 0) 모하비 방울뱀 P) 늪 살무사 Q) 서부다이아몬드방울뱀 반복 실험 R) 모하비 방울뱀 반복 실험. 전 세계 대표적인 뱀 독 PLA2에 대한 바레스플라딥(V) 및 메틸바레스플라딥(VM)의 높은 효능 및 활성 폭이 나타나 있다.
실시 예 7: 쥐 및 생쥐의 바레스플라딥 동부 산호뱀 독에 대해 예방 및 치료 효과적이다.
이 실시 예는 쥐 동부 산호뱀 독(4㎎/㎏)으로 중독된 쥐에서 바레스플라딥 투여(달리 언급하지 않는 한 4 ㎎/㎏)를 나타낸다.
쥐는 4번(통상 1.3mg/kg SC 될 것으로 추정) 산호뱀 독 SC 주사를 받았다LD50 예상 (대략적인 복용량 O.lmg 동부 산호뱀 독/동물 ~ 4 ㎎/kg). 독 주입 10-15 분 전에 동물은 독 ~4㎎/kg 당 계산된 바레스플라딥 농도 또는 SC 경로로 전체 용량 O.lmg 바레스플라딥 부형제(가성 처리)를 받았다. 생존 동물은 실험 및 관찰 기간 12시간 내지 30시간(생존은 24시간에서 결정)의 마지막에 C02 흡입으로 안락사시켰다. 놀랍게도, 많은 동물은 하나의 바레스플라딥의 단일 용량으로 단지 생존 시간의 연장이 아니라 살아 남았다. 또 다른 놀라운 사실은 출혈성 합병증 및 대조군의 동물에서 보이는 심한 용혈의 부재였다. 사실, 처리된 동물(예를 들어, 6G) 및 부검에서 심한 용혈이 없었고 거의 또는 전혀 폐 출혈이 없었다. PLA2에서 독 유도 상승은 바레스플라딥에 의해 억제되었고 동물의 임상적 설명 및 총 용혈 모두에 상응하였다(또는 부족). 일반적으로 동물을 바레스플라딥의 치료적 방법으로 치료하면, 활성이 있고 반응하는 것으로 밝혀졌다. 고용량의 독을 투여하기 전에 메틸바레스플라딥으로 쥐를 처치하면 독의 영향으로부터 완벽한 보호를 하게되고 경구용 제제에 의해 물린 즉시 현장에서 처치하면 그들이 전형적인 방식으로 확산하기 전에 중요한 독 성분을 차단하여 현실적인 시간 내에 환자가 의사의 진료를 받을 수 있다. 이 실험 (경구 및 비-경구)의 중요한 의미는 하나 이상의 의학적으로 중요한 뱀 독에 대한 단일 제의 해독제로 생명을 구하는 효과를 얻고 뱀 독의 신경 독성 및 혈액 독성 두 구성 요소를 완화할 수 있다는 것이다. 일부의 쥐가 단일 투여로 죽었기 때문에(용량을 찾는 연구의 부재), 치료제로 사용되는 경우 PLA2 억제제(예 바레스플라딥)일회 이상 투여되거나 및/또는 바레스플라딥 처리 후 다른 제로 보조 치료가 수행될 수 있다. 도 6a-c는 다양한 농도에서 동부 산호뱀 독으로 보통 4-8mg/kg으로 중독되고 통상 한번만 바레스플라딥으로 예비 처리 또는 처리된 경우 위약(부형제) 처리된 생쥐에 비해 큰 생존 이점을 나타낸다는 것을 보여준다. 생쥐에서: 임의로, 메틸바레스플라딥과 함께 바레스플라딥 4-8mg/kg 피하 또는 경구 투여. 쥐에 바레스플라딥 또는 부형제를 정맥 투여하고 30초 내지 5분에 4 또는 8mg/kg의 독을 피하 투여하였다. 혈액 시료 채취 및 sPLA2 활성 분석은 정확한 간격(시작점, 30분, 1시간, 4시간)에 외과적으로 이식된 경정맥 정맥 카테터로부터 취한 시료로 수행하였다. 이 시료에서 용혈으로부터 보호의 1차 관찰이 있었다(도 6의 G). 바레스플라딥의- 용혈 보호의 이 예상치 못한 효과는 바레스플라딥 기반 치료제가 응집을 방지하거나 조직 손상을 완화할 수 있다는 것을 나타낸다.
도 6의 A는 동부 산호뱀 독 4㎎/kg SC 주사된 생쥐의 5 마리(100%)의 거동을 나타낸다. 대조군 생쥐는 마비 및 출혈성 합병증으로 빨리 죽었다. 독 주입 8시간 전에 바레스플라딥(4㎎/kg)으로 예비 처리된 쥐 5마리 중 0마리가 8시간 야에 죽었다(0%). 하나만 출혈의 증거를 보여 주었다. 그러나 이것은 대조군보다 훨씬 적었다. 살아남은 생쥐는 죽을 때 응고 또는 출혈의 증거(두 마리)를 보이지 않았다. 두 생쥐는 생존 한 30시간에서 독 투여 후 크게 개선된 24 내지 30시간 사이에 약한 안검 하수만 있었다. 카플란-마이어 생존 플롯은 바레스플라딥 치료의 깊은 생존 혜택을 보여준다. 도 6의 B: 메틸바레스플라딥 또는 임의의 부형제를 비스켓으로 공급한 쥐에 비스켓 공급 후 ~5시간에 고용량의 동부 산호뱀 독을 투여했다(각 그룹 N=2). 독 투여 후, 처리된 생쥐는 유독동물성중독증의 징후 또는 증상을 나타내지 않고, 밝고 적극적이고 전체에 반응했다. 도 6의 C: 독 및 바레스플라딥(4 ㎎ / kg) 또는 독 및 부형제를 투여 직전에 혼합하여 피하로 주사하였다. 5시간(3백분, 아래로 향하는 화살표)에서 살아남은 동물 ½ 용량 바레스플라딥(2㎎/kg) 또는 부형제와 함께 재처리하였다. 처리된 마우스 5/5은 24시간(1440분)까지 살아 남았고 대조군은 4/5가 결국 사망했다. 도 6의 D: 동일한 프로토콜을 사용한 두 실험 결과. 독 및 가짜/부형제(N=7), 메틸바레스플라딥(N=3), 바레스플라딥(N=7)을 독 투여 후 30초 내지 1.5분에 투여하였다. 이것은 바레스플라딥이 유독동물성중독증에 대한 단일 제 요법으로 치료 모드로 제공 할 수 있다는 최초의 중거이다. 확증 실험 및 계약 실험실에 의해 주에 수행된 도 6의 E-H의 결과는 바레스플라딥이 치료 모드로 활성이 있는지와 정맥 투여가 피하 투여와 유사한 효과가 있는지를 평가한 것이다. 도 6의 E 및 F: 동부 산호뱀 독(4㎎/kg 또는 8mg/kg)을 피하로 투여한 후 부형제 또는 바레스플라딥 8mg/kg, 유독동물성중독증 후 30초 또는 5분에 투여 하였다. 12/12 처리된 동물은 24시간에 살아 있었고, 10/12는 밝고, 활동적이며 반응"으로 기재된 반면, 대조군 6/6은 500분 이내에 사망하였다. 모든 대조군 동물의 혈청 샘플은 큰 용혈을 나타내었고 처리된 동물은 용혈이 없거나 최소한으로 볼 수 있었다(도 6의 G-오른쪽 샘플, 4시간의 시간 점, T=5분). 모든 대조군 동물은 폐 출혈의 큰 증거를 나타내었고 처리된 동물은 폐 출혈이 없거나 최소한이었다. 도 6의 H: 고용량의 산호 뱀독 피하 투여된 경우 sPLA2 활성의 억제를 보여주고, 치료를 받은 동물 (4㎎/kg 독 N=6; 8mg/kg 독 N = 6)은 100 % 생존한 반면 대조군(독/부형제)는 8시간 이내에 100% 치사율을 나타낸다. 생존한 12/12 동물은 독 투여 후 30초 또는 5분에 정맥으로 바레스플라딥 치료를 받았다.
실시 예 8 (도 7) : 바레스플라딥 기반 치료는 CROTALID 유독동물성중독증 에 의한 사망을 예방한다.
도 7에 도시된 바와 같이, 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥은 단독 또는 예를 들면 프리노마스타트 등의 MP 억제제 또는 SP 억제제와 조합은 독사 유독동물성중독증에 대한 성공적인 치료의 기초이다. A: 모하비 방울뱀 독 및 단일 용량 바레스플라딥이 주입된 생쥐는 뱀 독 단독으로 주입된 대조군(독만 주입된 대조군, 피하(SC) N = 4; 독 + 바레스플라딥에게 SC N = 4)에 비해 오래 살았다. B: 메틸바레스플라딥 + 임의의 마리마스타트를 유독동물성중독증 전에 공급한 생쥐는 독만 주입한 대조군(독 단독 SC N=4; 독+ PO 바레스플라딥/마리마스타트 N = 4)에 비해 오래 살았다. C: 독과 바레스플라딥 + 마리마스타트/바티마스타트 혼합물의 단일 용량으로 함께 주입한 생쥐는 대조군(독 단독 SC, N=3; 독 + 바레스플라딥/MP 억제제 혼합물을 N = 3)에 비해 오래 살았다. D: 메틸바레스플라딥 및 프리노마스타트로 처리된 비스켓을 임의로 공급한 생쥐는 서부 다이아몬드 방울뱀에 의한 죽음으로부터 보호되었다. 독은 처리 비스킷을 케이지에 넣고, 각각의 생쥐가 직접 한번 이상 공급받는 것으로 관찰된 후 3시간에 독이 주입되었다(각 그룹 N=4 ).
실시 예 9 (도 8) : 바레스플라딥은 러셀 살무사의 독에 의한 사망에서 생쥐를 보호한다.
러셀 살무사는 주요 살인자이고 인도의 '빅 4'중 하나이다. 혈액 학적 및 신경 학적 재해는 출혈 및 마비를 나타내고 신경, 신장 및 사지를 위협한다. 이 시나리오에서 바레스플라딥은 말초 및 중추 신경계 중독, 신부전 및 치명적인 출혈에 대하여 보호한다. 도 8(각 그룹 N=3)에 나타낸 바와 같이, 러셀 살무사의 독 치사령을 투여하기 전 60 내지 90분에 피하로 바레스플라딥 4㎎/kg을 전처리한 쥐는 대조군에 비해 살아 남았다. 모든 생쥐는 주사 부위에 지방의 혈종을 형성했지만, 대조군은 마비가 나타난 경우 모두 사망했다. 처치된 생쥐는 모두 24시간 생존했으나 30시간에는 약해지고, 아마도 직접 또는 간접적으로 독과 관련된 불확실한 원인으로 사망했다.
실시 예 10 (도 9) : 바레스플라딥은 생쥐의 생체 내에서 북살무사 독에 대해 예방 및 치료효과를 나타낸다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 북 살무사의 독액의 치사량을 주사받은 생쥐는 독 투여 후 또는 동시에 바레스플라딥을 피하로 투여(달리 언급하지 않는 한 4 또는 8mg/kg)받은 경우 완전히 죽음으로부터 보호된다. 독의 투여 후 바레스플라딥 처리 한 모든 생쥐는 24시간 살아 남았다. 북 살무사는 유럽과 유라시아를 가로 질러 멀리 북쪽 북극에 이르기까지, 세계에서 가장 널리 분포된 독사이다. 그것은 특히 어린이, 애완 동물과 말과 같은 큰 동물에 위험한 혈액 및 신경 독소를 모두 포함한다. A : 독 및 바레스플라딥은 피하 공간으로 동시에 주입한 경우 대조군(독 + 부형제)에 비해 오래 살아남았다. N = 7, 각 그룹. B: 바레스플라딥의 피하 투여 직전 치사량의 독을 주입받은 생쥐는 대조군(각각 N = 7)에 비해 오래 살아남았다. 바레스플라딥 단독 주입된 이들은 독성의 징후(N = 2)를 나타내지 않았다. C: 바레스플라딥은 피하로 투여 또는 정맥 측면 꼬리로 투여(8mg/kg)하고 독을 투여한 경우 24시간 생존 조건에서 정맥으로 치료된 동물 5/5가 생존하였고 0/5 대조군이 7시간 생존하였다. 독 투여 후 바레스플라딥 치료된 동물(독 피하 투여 후 바레스플라딥 피하 투여) 5마리 중 4마리는 대조군에 비해 오래 살아남았다.
실시 예 11 : 해독제 및 바레스플라딥의 조합
이 실험의 목적은 바레스플라딥과 해독제, CroFab®(Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine) 독 해독제; BTG Pic.)이 어떻게 상호작용하여 독 성분 PLA2를 차단하는지를 측정하기 위한 실험이다. 실시 예 2에 기재된 분석을 사용하여, CroFab® 단독, 바레스플라딥 단독 및 바레스플라딥 및 CroFab® 조합의 IC50 %를 측정하였다. 두 성분이 서로 간섭 또는 상승 효과를 가질지는 예측할 수 없었다. 놀랍게도, 상승 효과가 관찰되었다.
BLISS 독립 연산 (분석은 Cokol et al. (2011) Systematic exploration of synergistic drug pairs. Molecular System Biology. 7: 544에 개발된 회귀 접근법을 사용하여 수행된다). 주 수량은 일차 식에서 "베타"이다. 1보다 큰 베타 값은 길항 작용을 나타내는 반면, 1 미만의 베타 값은 시너지 효과를 시사한다. 분석 결과는 다음과 같다. "p 값"은 베타 값의 유의 수준이다. 바레스플라딥 및 다가 ㅂ바방물뱀류의 해독제 일명 "CroFab®" 사이의 시너지 효과를 보여주는 (괄호) 베타 값 은 미국 살무사(0.86) 서부 다이아몬드 방울뱀(0.848), 동남부 방울뱀(0.855) 및 데스 에더 코브라와 관련된 호주 코브라 (0.725)이었다. 이러한 네 개의 실시 예에서, P 값 <0.0001이다. 이 실험의 IC50은 표 1에 기재된다.
표 1은 해독제(CroFab®) 플러스 sPLA2의 작은 분자 억제제(바레스플라딥)의 상승 활성이다.
바레스플라딥
IC50(nM)
+CroFab® 		바레스플라딥
IC50(nM)		 CroFab®
IC50(mg/ml)
늪 살무사 0.05 0.28 2.86
미국 살무사 0.045 0.22 5.51
모하비 방울뱀 0.82 1.51 16.2
서부 다이아몬드 방울뱀 0.07 0.32 4.85
동남부 방울뱀 0.05 0.25 3.96
데스 애더 0.43 0.74 190.6
상기 실험 절차는 CroFab® 단독, 선택된 단독 MP 저해제와 CroFab®의 조합, 바레스플라딥과의 조합에 대해 표 2와 같이 시행하였다. 하기 표 2는 해독제와 함께 조합하는 경우 다른 억제제의 효과를 설명한다.
이 예에서, CroFab ® 뱀 독 MP 활성을 50% 억제하는 농도를 발견한 후, 추가적인 억제제가 나머지 50%의 MP 활성을 효과적으로 중화할 수 있는지를 측정하기 위해 추가도니다. 조합에 대한 데이터가 표시된다. 바레스플라딥 (1μM)이 추가된 경우, 이를 배경 PLA2 활성을 중화하는데 사용되었다. 표 1의 실험에서 측정된 뱀 독 MPs를 중화시키는 능력에 기초하여 프리노마스타트, 마리마스타트와 바티마스타트가 선택되었다. 하나 이상의 소분자 억제제의 추가에 의해 해독제가 특정 뱀에 대해 더욱 효과적이지 않은지 보기 위해 쇠살무사가 포함되었다.
표 2는 해독제와 조합한 다른 억제제의 효과를 나타낸다.
뱀독 금속단백분해효소에 대한 다양한 억제제의 효과를 나타낸다. lllustratrations. A.의 blomhoffi의 brevicaudis는 CroFab 해당하는 뱀 아니다 ® 해독제 지시에 치료하지만 해독제 또는 해독제없이 프리노마스타트 + 바레스플라딥의 조합 프리노마스타트의 첨가가 특정 다가 해독제 또는 paraspecific 해독제가 제조 될 수 있는 두 개의 신규 한 방법을 도시 유효 (작은 분자의 + 해독제 또는 프리노마스타트 + A 바레스플라딥- 기초 분자의 작은 분자).
독 억제제 조합 R-square 억제제에 대한 IC50(μM)
CroFab®(mg/ml)
쇠 살무사 CroFab® 단독 0.995 0.37
CroFab®+ 프리노마스타트 0.997 0.02
프리노마스타트+바레스플라딥 0.993 ~0.02
서부 다이아몬드 방울뱀 CroFab® 단독 0.996 0.18
CroFab®+ 프리노마스타트 0.980 0.02
프리노마스타트+바레스플라딥 0.975 0.04
열대 방물뱀 CroFab® 단독 0.998 0.09
CroFab®+ 프리노마스타트 0.929 ~0.01
프리노마스타트+바레스플라딥 0.987 ~0.01
모하비 방물뱀 CroFab® 단독 0.998 0.02
CroFab®+ 프리노마스타트 0.638 ~0.01
프리노마스타트+바레스플라딥 0.920 0.002
실시 예 2에서 사용된 방법은 사용하여, 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥은(PLA2 억제를 위한) 및 프리노마스타트, 마리마스타트, 바티마스타트, 보리노스타트, 일로마스타트, 가벡세이트 및 나파모스타트 대한 IC 50를 생성하여, 도 15-20의 표 3-8 및 도 10-14에 나타낸다. 이 실험 결과는 표로 만들어, 표와 도면으로 나타내었다. 이 결과는 많은 경우에, PLA2 억제를 위한 바레스플라딥 메틸바레스플라딥의 IC50 값이 뱀의 독액을 처리하는데 의외로 낮다는 증거를 나타낸다. 금속단백분해효소 억제용 프리노마스타트 마리마스타트 및 바티마스타트의 IC50 값도 마찬가지로 사실이다. 나타낸 바와 같이, 보리노스타트, 가벡세이트 및 나파모스타트는 일반적으로, 마이크로 몰 범위의 IC50을 가지고 다소 덜 효과적이었다. 이전에 공지되지 않은 프리노마스타트는 뱀 독에 대한 넓은 저해 효과를 갖는다.
실시 예 13. 서부 다이아몬드 방울뱀 독 MP의 유용한 억제제의 HTS 발견(신세계 독사를 대표함)
실시 예 2에 기술된 바와 같이, 높은 처리량 스크리닝(HTS)이, 서부 다이아몬드 방울뱀과 다른 신세계 독사에 의한 유독동물성중독증의 치료를 위해 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥와 함께 조합에 유용한 MP의 억제제를 식별하기 위해 수행되었다. 결과는 MP 활성 감소 퍼센트(%)로 주어진다. 스크린된 제는 FDA 승인 약물, 생리 활성 지질 및 단백질 분해 효소 억제제 라이브러리(YCMD libraries: GenPlus, FDA approved drugs, NCC, Pharmakon 1600, Bioactive lipid and Protease libraries)를 포함한다. 다음 제들은 MP 활성을 적어도 1% 억제하였다. 예기치않게 MP 저해가 가벡세이트에서 보였다. 가벡세이트는 염증 경로에서 광범위한 효과를 갖는 승인 시판 약물이며, 세린 프로테아제 억제제이다. SP 억제제가 또한 MP 군과 같은 아연 단백질 분해 효소를 억제하는 것도 예상되지 않은 것이었다. CGS 27023은 >95%의 효과를 갖는다. 악티노닌은 92%의 효과를 가지고 급성 상황에서 유용하게 고려될 수 있다. 보리노스타트는 주목할 만한 42%의 효과를 나타냈다. 중탄산 나트륨 및 10% 덱스트로스와 혼합될 때 바레스플라딥은 짠맛이 있고 메틸바레스플라딥은 약간 쓴맛이 있는데(개인적인 관찰), 6.31%의 아스파탐 등의 인공 감미료는 바레스플라딥 및 메틸바레스플라딥의 맛을 개선하면서 부분 억제제로서 유용할 수 있다.
실시 예 14. 톱니비늘 살무사에 대한 MP 억제제의 HTS 발견(구세계 독사를 대표함)
실시 예 2에 기술된 바와 같이, 높은 처리량 스크리닝(HTS)이, 톱니비늘 살무사와 다른 구세계 독사에 의한 유독동물성중독증의 치료를 위해 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥와 함께 조합에 유용한 MP의 억제제를 식별하기 위해 수행되었다. 높은 처리량 스크리닝은 FDA 승인 약물, 생리 활성 지질 및 단백질 분해 효소 억제제 라이브러리(YCMD libraries: GenPlus, FDA approved drugs, NCC, Pharmakon 1600, Bioactive lipid and Protease libraries)를 포함한다): 67%의 효과를 가짐. 세픽심 및 다른 세팔로스포린은 톱니비늘 살무사 MP에 대해 놀랄만큼 강력한 효과를 가지고 있었고, 유독동물성중독증 예방, 감염 및 염증을 예방하는데 유용하며, 특히 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥과의 조합 및 하나 이상의 다음 화합물과의 조합 조합이 효과적이다: 28% 효과를 가짐. 노르 에피네프린과 파킨슨 병에 유용한 것으로 알려진 다른 교감 신경과 도파민 에이전트는 예기치 않게 유용한, FDA 승인되고 쉽게 사용할 수 있는 제이다. 28% 효과를 가지고, 나파모스타트 및 FDA 승인된 세린 프로테아제 억제제는 타이판 뱀-독 세린 프로테아제에 대해 예기치 않은 활성이 있었고, 23%의 효과를 나타내는 가벡세이트와 유사한 구조이다. 아스파탐은 서부 다이아몬드 방울뱀에 에 보여준 것과 유사한 6%의 효과를 가지고 바레스플라딥 기반 치료의 경구용 제제에 맛(발명자의 관찰)을 개선하기 위해 포함될 수 있다. 바레스플라딥 기반의 주사 치료에서 부프비카인과 결합하면 > 10%의 효과와 함께 바레스플라딥 기반 치료법의 주입 주사 통증 및 림프 근육을 마비를 감소시키고 독의 확산을 둔화시킨다.
실시 예 15 동부 산호뱀 독을 사용하는 코브라 PLA2 억제제의 HTS 발견
실시 예 1에 기재된 바와 같이, 높은 처리량 스크리닝 (HTS)이, 코브라에 의한 유독동물성중독증의 치료를 위해 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥와 함께 조합에 유용한 동부 산호뱀 독 PLA2의 억제제를 식별하기 위해 수행되었다. (YCMD libraries: GenPlus, FDA approved drugs, NCC, Pharmakon 1600, Bioactive lipid and Protease libraries)를 포함한다): 세라마이드(Ceramine)은 43% 효과(% 억제)를 갖는다: 수라민 및 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, B-비타민, 항생제 인독삼및 아래에 언급된 다른 화합물과 조합한 이들의 혼합물 및 조성물 중 몇몇은 유용 MP와 SP 억제 특성을 갖는다. 수라민, 기생충에 대해 21% 효과, 리도카인 11% 트로피카마이드> 15% 및 아트로핀> 20%의 효과가 비-경구, 구강, 비강 및 안구 제제의 바레스플라딥 기반 치료에서, 특히 네오스티그민, 리바스티그민 및 피소스티그민 과 결합될 때 모두 코브라 sPLA2에 대해 15% 내지 20% 억제 효과를 가지고, 허약하게 만드는 후-시냅스 뱀독 알파 독소를 중화한다.
실시 예 16 : 제제 예-용량 및 제형
A. 예시 주사제
본 발명의 예시 주사 제형은 다음을 포함한다(부형제는 US 특허 출원 번호 20120232031 문헌에 게시 한 바와 같다):
1. 물에 10%히드록시프로필 시클로덱스트린(BHPC) 중의 PLA2 억제제를 포함하는 수성 주사 용액;
2. PLA2 억제제(1.0 g), 에틸 알콜(0.5 ㎖), 아스코르브 산(0.5 g), 클로로 부탄올(0.1 ㎖), 히알루론산 나트륨(10g) 및 염화나트륨 (0.9 %)을 100ml로 만든 수성 주사 용액;
3. PLA2 억제제(2.0 g), 폴리(락트산)(PLA)(1.0 g), 시트르산 나트륨(1 ㎖l)에, 100ml로 링거액으로 만든 수성 주사 용액;
4. PLA2 억제제(1.5 g), 락트산 및 글리콜 산 공중합체(PLGA)(1.5 g), 2% 벤질 알코올로 비타민 E 1 ㎖, 옥수수 기름으로 100 ㎖로 만든 수성 주사 용액; 과
5. PLA2 억제제(2.5 g), 락트산 및 글리콜 산 공중합체(PLGA)(1.5 g), 2% 벤질 알코올로 비타민 E 1 ㎖, 옥수수 기름으로 100 ㎖로 만든 수성 주사 용액.
B. 비강 스프레이 흡입기
에어로졸 스프레이 제제로서 다음을 포함하는 전형적인 비강 분무 흡입기 :
(a) 바티마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제 또는 세린 프로테아제 억제제;
(b) 포스포리파아제 2 (PLA2)억제제, 예를 들어 에피플라디빕, 릴리 315,920 (바레스플라딥), LY 311727, BMS 181162, YM 26,567, 바리아빌린, SB 203,347 재조합 PAF-AH, 다라플라딥, 등 및 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어진 군 (CMPE, CMC 브올 CME), 히알루론산 (HYPE 과대 한 히알루론산-PE), 헤파린 (HEPPE, HepPE, HePPE, 헤파-PE) 콘드로이틴 황산염 A (CSAPE으로부터 선택된 하나의 화합물, CsaPE, CsAPE) 그 폴리겔린 (haemaccel) (HemPE, HEMPE), 히드록시에틸 (HesPE, HESPE) 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 연결(콘쥬게이트)된 포스파티딜 에탄올아민(PE), 포스파티딜 세린(PS), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜 이노시톨(PI) 및 포스파티딜 글리세롤(PG) 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 인지질을 포함하는 조성물; 과
(d) 약학적으로 허용 가능한 분산제;
여기에서 비강 분무 흡입기는 금속단백분해효소 억제제 또는 세린프로테아제 억제제 및 PLA2)억제제의 투여를 포함하는 스프레이를 형성함으로써 에어로졸 제제의 양을 계량 분산하는 것을 특징으로 한다.
유독동물성중독증 치료에 효과적인, 하나의 예시 금속단백분해효소 억제제의 및 PLA2 억제제의 투여량은 약학적으로 허용 가능한 담체(부형제)에 희석, 용해 또는 분산된 각각 약 0.01, 0.1, 1, 10, 100 및 1,000 mg의 금속단백분해효소 억제제 및 PLA2 억제제를 포함하여 억제제 농도가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40을 산출하기 위해 5 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 230, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750 μΜ 또는 800, 850, 900, 950 또는 1000 μΜ이다.
실 시 예 17 : 뱀에 물린데 대한 반응
뱀에 물린 것으로 알려진 또는 의심되는 환자의 경우 증상이 없거나 있다고 하더라도, 어떤 경우에, 사지 또는 다른 안구 마비, 물린 부위의 통증 또는 출혈의 형태로 초기 징후 아주 적게 나타나고 뱀이 독성 또는 비 독성의 뱀의 성질이 알려져 있거나 알려지지 않는다. 동반자, 의료인 또는 환자가 직접 적어도 하나 PLA2 억제제, 바람직하게는 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥, 및 임의로 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, nAChR 작동약(예를 들어 니코틴 또는 코티닌) (주사에 의해 투여하는 것이 바람직), 무스 카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제(예를 들면 선택된 아세틸콜린에스테라제 억제제와 함께 적절한 비율로 글리코피롤래이트 또는 아트로핀), NMDA 수용체 길항제 (예 : 디조실핀 (MK-801)), 확산 인자 억제제 및 임의로, 리도카인 및/또는 부피 바카인으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 성분은 포함하는 조성물의 치료 유효량을 비강으로, 경구로, 주사, 에어로졸 또는 억제제를 함유하는 페이스트를 포함하는 이들 전달 경로의 조합으로 직접 투여한다. 이후 환자는 개선된 근육 기능(강도, 운동성, 호흡 용이성 등으로 환자에 의해 측정, 또는 전기 근(筋) 운동 기록기 및 다른 강도의 표준 측정 방법에 의해 정량적으로 측정)의 형태로 임상적으로 개선된다. 환자의 상태가 악화되면, 환자가 회복하거나 하나 이상의 일반적인 소생 기술들이 사용 가능하거나 필요할 때까지, 추가로 상기 치료제의 투여량이 적당한 간격으로 투여된다. 바람직하게는, 종래의 방법과 대조적으로, 상기 치료 방법은 유독동물성중독증 환자 자신을 포함한 환자 최소 또는 의학적 훈련을 받지 않은 사람에 의해서도 투여될 수 있다(예를 들어, 현장에서 자기가 관리해야 하고 의학적으로 숙련되지 않은 환자).
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Claims (124)

  1. 치료 유효량의, 적어도 하나의 PLA2 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 유독동물성중독증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 유독동물성중독증은 뱀, 파충류, 절지동물, 양서류, 연체 동물 또는 자포동물(일명 "강장동물")에서 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    치료 유효량의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 약제를 PLA2 억제제와 별개로 또는 혼합물로 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한항에 있어서, 치료 유효량의 해독제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, L-아미노옥시다제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약제를 PLA2 억제제와 별개로 또는 혼합물로 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸 인독삼, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, PLA2 억제제, 금속단백분해효소 억제제 및/또는 세린 프로테아제 억제제 주사에 의해, 비강, 안구, 경구로 또는 흡입에 의해 투여되고, 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 AChEI/mAChR 조합과 임의로 함께 투여되거나 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 바레스플라딥이 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 AchEI/mAChR 조합과 함께 투여되는 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥이고, 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 AchEI/mAChR 조합과 함께 투여되는 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥이고, 상기 바레스플라딥은 프리노마스타트, 마리마스타트, 나파모스타트, 세픽심, 독시사이클린 또는 바티마스타트로 이루어진 그룹으로 선택되는 적어도 하나의 약제 및 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 AchEI/mAChR 조합과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥이고, 상기 바레스플라딥은 네오스티그민 및 mAChR 억제제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 바레스플라딥, 네오스티그민 및 상기 mAChR 억제제 는 단독 활성제로 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제3항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및/또는 세린 프로테아제 억제제는 주사에 의해, 비강, 안구, 경구, 국소로 또는 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 주사는 근육 주사인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제3항, 제7항 또는 제13항에 있어서, 상기 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트, BB-94(마리마스타트), BB-2516(바티마스타트), 나파모스타트, 일로마스타트, 독시사이클린, 타노마스타트, 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단독 또는 TAPI-2, TAPI-1, EGTA, EDTA, 포스포라미돈, TAPI-0, 루테올린, 알렌드로네이트, 타노마스타트, 콜라게나제 억제제 1, RO-32-3555, 락토비온산, O-펜안트롤린, 에코틴, 1,4-에피-클로르테트라사이클린, 독시사이클린 또는 추가의 유익한 항균효과를 갖는 관련 항생제, n- 단실-d- 페닐알라닌, 20[R]진세노사이드Rh2, pro-leu-gly-히드록사메이트, gm6001, 악티노닌 , ARP-100, MMP9 억제제 I, MMP2 억제제 I, SB-3CT, 티오르판(DL), 4-에피 데메클로사이클린, 메타크릴산 아연, 푸날레논, 뱀독 금속단백분해효소의 자연적으로 유도되거나 합성된 짧은 펩티드 억제제 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물과 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제3항, 제7항, 제13항 또는 제15항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트 또는 마리마스트타트이고, (1) 1 내지 500μΜ의 농도 및/또는 (2) 0.0001 내지 100g의 양으로, 구강, 주사 또는 비강으로 대상체에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제5항, 제7항, 및 제13항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼, N,N-디메틸카르바모일메틸-4-4-구아니디노벤조일옥시-페닐아세테이트(카모스테이트), 수라민, 에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]-벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트) AIPLAI(님나무 PLA2 억제제), BMS-181162, LY311727, ARL-67,974, FPL67047, SB-203347, RO-23-9358, YM-26734, YM 26,567, IS-741, MJ33, 플루닉신, 에피플라딥, Way 196025, 에코플라딥, 기리플라딥, 바리아빌린, SB 203347, PAF-AH, 다라플라딥, 포스파티딜 에탄올아민(PE), 포스파티딜 세린(PS), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜 이노시톨(PI), 포스파티딜 글리세롤(PG), 이들의 혼합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다른 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, PLA2 억제제는 카르복시메틸셀룰로즈(CMPE, CMC-Peor CME), 히알루론산(HYPE, HyPE, 및 Hyal-PE) 헤파린(HEPPE, HepPE, HePPE, Hepa-PE) 콘드로이틴 황산염 A(CSAPE, CsaPE, CsAPE), 폴리겔린(haemaccel)(HemPE, HEMPE), 히드록시에틸 전분(HesPE, HESPE)(바람직하게는, 히알루론산-연결된 포스파티딜에탄올아민(HyPE)) 및 이들의 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 연결되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제6항 및 제8항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, (1) 1, 10, 100, 110, 120, 230, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 내지 1250, 750 내지 1250, 801 내지 1000 μΜ 농도 1000; 및/또는 (2) 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 내지 1000㎎ 사이의 양으로, 또는 1, 10, 20, 30, 40 50, 60, 70, 80, 90 내지100g 사이의 양으로 바레스플라딥은 주사에 의해 메틸바레스플라딥은 경구 또는 비강으로 대상체에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제3항, 제7항 또는 제13항에 있어서, 세린 프로테아제 억제제는 가벡세이트, 카모스타트 또는 카모스테이트, 나파모스타트, 아프로티닌, 류펩틴, 안티트롬빈 (AT), 알파 -1 안티트립신(α1-안티트립신( A1AT)), AEBSF(4-(2-아미노에틸)벤젠설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드), PMSF(페닐메탄설포닐 플루오라이드 또는 페닐메틸설포닐 플루오라이드), 단백질 C 억제제 (PCI, SERPINA5), 단백질 Z 의존 프로테아제 억제제, 메톡시 아라키돈일 플루오로포스패이트(MAFP), 골수 및 적혈구 핵 종결 단계-특정 단백질(MENT), 플라스미노겐 활성화제 억제제-1(PAI-1), 플라스미노겐 활성화제 억제제-2(태반 PAI), 프로테아제 넥신 -1(PN-1), 안티트롬빈 III 콜리긴, 포스파티딜 에탄올아민 결합 단백질, 뉴로세르핀, α2-항플라스민, 세린 프로테아제 억제제 3, 뮤리노글로빈(murinoglobin) I, 뱀독 세린 프로테아제의 천연 유래 또는 합성된 짧은 펩티드 억제제, 미국 특허 출원 번호 20090318534호에 기재된, 세린 프로테아제 폴리뉴클레오티드의 전사 또는 해독을 감소시키는 리보자임 및 작은 분자의 제제, 미국 특허 출원 문서 번호 20140341881에 기재된 세린 프로테아제 억제제 및 이들의 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 대상체에 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 확산 인자 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택된 두 개 이하의 활성 성분을 투여하는 것으로 이루어지는 유독동물성중독증으로부터 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 활성 성분(들)은 개별적으로 또는 혼합하여 함께 투여될 수 있고, 대상체는 임의로 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 억제제의 조합 (AChEI / mAChR 길항제의 조합)으로 치료되는 것을 특징으로 하는 유독동물성중독증으로부터 대상체를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 조성물은 주사, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입에 의해 투여되는 금속단백분해효소 억제제 및 PLA2 억제제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 주사는 근육 경로로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    (a) 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트, 보리노스타트, BB-94 (마리마스타트), BB-2516(바티마스타트), 나파모스타트, 일로마스타트, 독시사이클린, 세픽심 또는 다른 세팔로스포린, 타노마스타트 또는 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥이 뱀에 물린데(예를 들어 러셀 살무사의 독) 효과적인 MP 억제제인 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥 단독, TAPI-2, TAPI-1, EGTA, EDTA, 포스포라미돈, TAPI-0, 루테올린, 알렌드로네이트, 타노마스타트, 콜라게나제 억제제 1, RO-32-3555, 락토비온산, 오르토 펜안트롤린, 에코틴 1,4-에피클로르테라사이클린, 독시사이클린 또는 추가적인 유익한 항균 효과를 갖는 관련 항생제, n- 단실-D 페닐알라닌, 20[R]진세노사이드Rh2, pro-leu-gly-히드록사메이트, gm6001, 악티노닌, ARP-100, MMP9 억제제 I, MMP2 억제제 I, SB-3CT, 티오르판(DL), 4-에피-데메클로사이클린, 징크 메타크릴레이트, 푸날레논, 자연적으로 유도되거나 합성된 뱀독 금속단백분해효소의 짧은 펩티드 억제제 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    (b) 상기 PLA2 억제제는 바레스플라딥(릴리 315,920) 메틸화 바레스플라딥 (바레스플라딥의 프로 드럭), N,N- 디메틸카르바모일-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐 아세테이트(카모스타트, 카모스테이트), 에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]-벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트), 인독삼, 인독삼 메틸, AIPLAI (님나무 PLA2 억제제), BMS-181162, LY311727, ARL-67,974, FPL67047, SB-203347, RO-23-9358, YM-26734, YM 26,567, IS-741, MJ33, 플루닉신, 에피플라딥, Way 196025, 에코플라딥, 기리플라딥, 바리아빌린, SB 203347, PAF-AH, 다라플라딥, 포스파티딜 에탄올아민(PE), 포스파티딜 세린(PS), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜 이노시톨(PI), 포스파티딜 글리세롤(PG), 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, PLA2 억제제는 카르복시메틸셀룰로즈(CMPE, CMC-Peor CME), 히알루론산(HYPE, HyPE, 및 Hyal-PE), 헤파린(HEPPE, HepPE, HePPE, Hepa-PE) 콘드로이틴 황산염 A(CSAPE, CsaPE, CsAPE), 폴리겔린(haemaccel)(HemPE, HEMPE), 히드록시에틸 전분(HesPE, HESPE)(바람직하게는, 히알루론산-연결된 포스파티딜에탄올아민(HyPE)) 및 이들의 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 연결된 포스파티딜 에탄올아민(PE), 포스파티딜 세린(PS), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜 이노시톨(PI), 포스파티딜 글리세롤(PG), 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제21항, 제22항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제 및 PLA2 억제제는 (1) 약 0.1 내지 약 1200μΜ의 농도; 및/또는 (2) 약 0.001 내지 1000 mg의 양으로, 또는 약 1 내지 약 100g 사이의 양으로, 대상체에 정맥 내, 경구 또는 근육 내 투여되고, 상기 금속단백분해효소 억제제 및 는 PLA2 억제제의 농도는 동일하거나 상이한 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제21항 또는 제22항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트, 보리노스타트, BB-94 (마리마스타트), BB-2516 (바티마스타트), 때때로 나파모스타트, 일로마스타트, 독시사이클린, 타노마스타트이고, PLA2 억제제는 바레스플라딥, 때때로 N,N-디메틸카르바모일-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐 아세테이트(카모스테이트), 때로는 에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]-벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제3항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제는, 보조 가압 고정 장치와 함께 또는 없이, 유독동물성중독증 부위에 국소 적으로 또는 경피적으로 대상체에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제3항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및/또는 항생 물질, 확산 인자 억제제와 NMDA 길항제는 페이스트 또는 겔의 형태로 대상체에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 뱀에 물린 것에 기인한 것으로 믿어지는 유독동물성중독증을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체의 유독동물성중독증이 가 뱀에 물린 결과인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 치료 유효량, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 확산 인자 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 활성 성분 및 임의의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 및/또는 부형제로 이루어지는, 유독동물성중독증 치료용 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 조성물은 비-경구, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 조성물은 비-경구, 국소 또는 경구 투여 형태이고, 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트, 보리노스타트, BB-94(마리마스타트), BB-2516 (바티마스타트) 나파모스타트, 일로마스타트, 독시사이클라인, 세팔로스포린, 타노마스타트 또는 메틸바레스플라딥이고, PLA2 억제제는 바레스플라딥인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  35. (a) 치료 유효량의, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분; 및
    (b) 약학적으로 허용 가능한 분산제;
    로 구성된 에어로졸 스프레이 제제를 함유하는 비강 분무 흡입기에 있어서,
    장치는 유독동물성중독증 치료에 효과적인 최소 하나의 활성 성분의 투여량을 포함하는 스프레이를 형성함으로써 분산할 에어로졸 제제의 양을 계량하는 것을 특징으로 하는 비강 분무 흡입기.
  36. (a) 비내 약제 전달 장치 및 수동 또는 자동 주입 장치로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장치; 및
    (b) 유독동물성중독증의 치료에 유용하고, 치료 유효량의, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분; 및 임의의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제로 이루어지고, 바람직하게는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼 메틸 인독삼, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물인 PLA2 억제제를 포함하는, 장치에 장착된 약학 조성물,
    을 포함하는 시스템.
  37. 제36항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트, BB-94(마리마스타트), BB-2516 (바티마스타트) 나파모스타트, 일로마스타트, 세팔로스포린, 독시사이클린, 타노마스타트 또는 메틸바레스플라딥 또는 이들의 혼합물이고, PLA2 억제제는 바레스플라딥인 것을 특징으로 하는 시스템.
  38. (a) 비내 약제 전달 장치, 수동 또는 자동 주입 장치, 수동으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장치;
    (b) 유독동물성중독증의 치료에 유용하고, 치료 유효량의, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분; 및 임의의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제로 이루어지는, 장치에 장착된 약학 조성물; 및
    (c) 임의로, 상기 장치를 사용하여 약학적 조성물을 투여하기 위한 지시를
    포함하는 키트.
  39. 제38항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트, BB-94(마리마스타트), BB-2516 (바티마스타트) 나파모스타트, 일로마스타트, 세팔로스포린, 독시사이클린, 타노마스타트 또는 메틸바레스플라딥 또는 이들의 혼합물이고, PLA2 억제제는 바레스플라딥인 것을 특징으로 하는 시스템.
  40. 뱀에 물린 것에 의한 유독동물성중독증 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에 치료학 유효량의 하기를 투여하는 단계로 이루어지는 방법:
    (a) 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 확산 인자 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 두 개의 활성 성분;
    (b) 아세틸콜린에스테라제 억제제; 및
    (c) 임의로, 해독제 (주사에 의해 투여하는 것이 바람직) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다아제 억제제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제;
    상기 두 활성 성분 및 부자적인 치료제는 주사 투여되고, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 주사, 경구 또는 국소로 투여된다.
  41. 제40항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥이고 아세틸콜린에스테라제 저해제(AChEI/mAChR 길항제 조합)와 함께 환자에게 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 바레스플라딥 및 아세틸콜린에스테라제 억제제가 대상체에 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제41항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥이고, 프리노마스타트, BB-94(마리마스타트), BB-2516(바티마스타트) 나파모스타트, 일로마스타트, 팔로 스포린 독시사이클린, 타노마스타트 또는 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥 및 아세틸콜린에스테라제 저해제 (AChEI)와 환자에게 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 바레스플라딥과 네오스티그민은 환자에게 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 약학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 및/또는 부형제 및 하기 중 하나의 치료 유효량을 포함하는, 저장 안정성, 주사, 에어로졸, 분산 또는 경구로 사용할 수 있는 약학 조성물 :
    (a) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 에 의해 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (b) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제 및 임의의 세린 프로테아제 억제제(바람직하게는 주사 투여), 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (c) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제(바람직하게는 주사 투여), 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (d) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제 및 임의의, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제 및 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (e) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 억제제(종종 투여 주사) 및/또는 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 확산 인자 억제제, 해독제 및 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (f) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 확산 인자 억제제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제하는 NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (g) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 임의 그 약학적으로 허용 가능한 염, NMDA 수용체 길항제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, 해독제와 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (h) 프리노마스타트, 마리마스타트, 나파모스타트, 일로마스타트, 세팔로스포린, 독시사이클린, 타노마스타트, 바티마스타트, 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥, 또는 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥 효과적인 MP 억제제인 경우 이들의 혼합물.
  46. 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료 유효량의 하기 중 하나의 동결 건조된 혼합물을 포함하는, 재구성가능한 약학 조성물:
    (a) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 에 의해 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (b) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제 및 임의의 세린 프로테아제 억제제(바람직하게는 주사 투여), 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (c) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제(바람직하게는 주사 투여), 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (d) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 금속단백분해효소 억제제 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 억제제 및 임의의, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 해독제 및 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (e) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 억제제(종종 투여 주사) 및/또는 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 확산 인자 억제제, 해독제 및 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (f) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 확산 인자 억제제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제하는 NMDA 수용체 길항제, 해독제와 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (g) 적어도 하나의 PLA2 억제제, 바람직하게는 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 임의 그 약학적으로 허용 가능한 염, NMDA 수용체 길항제 및 임의의, 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, 해독제와 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제; 또는
    (h) 프리노마스타트, 마리마스타트, 나파모스타트, 일로마스타트, 세팔로스포린, 독시사이클린, 타노마스타트, 바티마스타트, 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥, 또는 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥 효과적인 MP 억제제인 경우 이들의 혼합물.
  47. 제46항에 있어서, 조성물은 재구성된 것을 특징으로 하는 조성물,
  48. (a) 비내 약제 전달 장치, 수동 및/또는 자동 주입 장치로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장치; 및
    (b) 유독동물성중독증의 치료에 유용하고, 치료 유효량의 제45항, 제46항 또는 제47항의 제제로 구성된, 장치에 장착된 약학 조성물
    을 포함하는 시스템.
  49. 제48항에 있어서, 상기 약학 조성물은경구 투여 형태인 것을 특징으로 하는 시스템.
  50. (a) 비내 약제 전달 장치, 네뷸라이저, 계량 용량 흡입기, 분무 장치 및 급속 흡수된 엘릭시르, 설하 또는 수성의 수동 또는 자동 주입 장치로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장치; 및
    (b) 유독동물성중독증의 치료에 유용하고, 치료 유효량의 제45항, 또는 제46항의 제제로 구성된, 장치에 장착된 약학 조성물 및
    (c) 약제학적 조성물을 재구성하기 위한 약학적으로 허용 가능한 주사용 희석제
    를 포함하는 시스템.
  51. 제48항에 있어서,
    (a) 금속단백분해효소 억제제는 바레스플라딥 또는 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체이고, PLA2 억제제는 프리노마스타트, 바티마스타트 및/또는 마리마스타트 또는 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체이고, 세린 프로테아제 억제제는 4-(2-아미노에틸)벤젠 설포닐 플루오라이드 또는 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체이고, 이의 용매화물 또는 다형체이고;
    (b) 치료 유효량의 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및 세린 프로테아제 억제제는 뱀에 물린데 치료에 효과적인 것을 특징으로 하는 시스템.
  52. 제49항에 있어서,
    (a) 금속단백분해효소 억제제는 바레스플라딥 또는 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체이고, PLA2 억제제는 프리노마스타트, 바티마스타트 및/또는 마리마스타트 또는 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체이고, 세린 프로테아제 억제제는 4-(2-아미노에틸)벤젠 설포닐 플루오라이드 또는 유사 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체이고, 이의 용매화물 또는 다형체이고;
    (b) 치료 유효량의 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및 세린 프로테아제 억제제는 뱀에 물린데 치료에 효과적인 것을 특징으로 하는 시스템.
  53. 제48항 또는 제50항의 시스템 및 뱀에 물린데 치료에 약제학적 조성물의 투여에 대한 지시를 포함하는 키트.
  54. 유효량의 적어도 하나 해독제 및 적어도 하나의 PLA2 억제제 및 임의로 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 길항제, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, L-아미노옥시다제 억제제, 히알루로니다아제 억제제 및 항생제이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 PLA2 억제제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 해독제는 투여되는 독에 매칭되지 않거나 효과가 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  57. 제54항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물은 둘 이상의 부분으로 이루어지고, 첫 번째 부분은 비-경구, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입 투여 형태의 PLA2 억제제, 두 번째 부분은 비-경구, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입 투여 형태의 상기 해독제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 첫 번째 부분은 비-경구, 비강, 경구, 또는 흡입 투여 형태이고, 두 번째 부분은 비-경구, 비강 투여 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  59. 유효량의 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥와 유효량의 해독제의 조합을 포함하는, 대상체에 유독동물성중독증 치료용 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 조성물은 약학 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 조성물은 비-경구 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
  62. 제60항에 있어서, 조성물은 근육 내 투여 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  63. 해독제를 하나 이상의 PLA2 억제제와 조합하여 공동 투여하는 것을 포함하는, 유독동물성중독증 치료가 필요한 대상체에서 해독제의 효과를 증진시키는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 유독동물성중독증은 뱀, 파충류, 절지동물, 양서류, 어류, 연체 동물, 또는 강장동물에 의한 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 PLA2 억제제는 적어도 하나 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 치료 유효량의 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 뱀 물린 것에 의한 유독동물성중독증 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  67. 제65항에 있어서, 상기 초기 치료는 동일한 조성으로 적어도 하나의 추가적인 치료가 후속되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제65항에 있어서, 환자의 치료는 제1항 내지 제31항 또는 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항의 방법에 따라 상기 대상체에 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제65항에 있어서, 유효량의 해독제 Crofab®(활성 성분으로서 양의 살무사과 면역 글로불린 단편 ) 및/또는 유효량의 Anavip* Crotalinae 말 면역 F(ab ')2의 해독제, 유효량의 적어도 하나의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 조성물은 두 부분으로 이루어지고, 첫 번째 부분은 비-경구, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입 투여 형태의 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나를 포함하고, 두 번째 부분은 비-경구, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입 투여 형태로 상기 해독제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  71. 치료 유효량의 제68항 또는 제69항의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 뱀에 물린 것에 의한 유독동물성중독증 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  72. 제70항에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제31항 또는 제30항 내지 제44항 중 어느 한 항의 방법에 따라 상기 대상체에 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제32항 또는 제47항의 조성물을 해독제와 함께 대상체에 공동투여하는 단계를 포함하는, 뱀에 물린 것에 의한 유독동물성중독증 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  74. 제62항에 있어서, 해독제와 상기 조성물은 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제62항에 있어서, 해독제와 상기 조성물은 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제62항에 있어서, 해독제와 상기 조성물은 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 유효량의 PLA2 억제제를 투여가 필요한 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유독동물성중독증의 치료 방법에 있어서, 초기 투여 후 5분 내지 1,440분 이내에 유독동물성중독증의 증상 또는 징후의 예방, 역전 또는 감소가 명확한 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, PLA2 억제제는 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제제와 함께 투여되고, 상기 PLA2 억제제 및 추가의 제제(들)은 대상체 또는 환자에게 개별적으로 또는 혼합물로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 환자에게 적어도 하나의 PLA2 억제제의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 유독동물성중독증을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 약제 제조에 PLA2 억제제의 용도.
  80. 제79항에 있어서, 유독동물성중독증은 뱀, 파충류, 절지 동물, 양서류, 연체 동물 또는 강장동물에서 발생하는 것을 특징으로 하는 용도.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 치료 유효량의 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제 또는 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제를 투여하는 것을 더 포함하고, PLA2 억제제 및 제(들)은 개별적으로 또는 혼합물로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  82. 제79항 내지 제81항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 해독제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  83. 제79항 내지 제82항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의, 확산 인자 억제제, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, L-아미노옥시다제 억제제의 PLA2 억제제, 히알루로니다제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제를 투여하는 것을 더 포함하고, PLA2 억제제 및 제(들)은 개별적으로 또는 혼합물로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  84. 제79항 내지 제83항 중의 어느 한 항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
  85. 제79항 내지 제82항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제 및/또는 세린 프로테아제 억제제는 주사, 비강, 안구, 경구 또는 흡입 에 의해 대상체에 투여되고, 임의로 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 AChEI/ mAChR 조합이 함께 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  86. 제84항에 있어서, 바레스플라딥이 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 AChEI /mAChR 조합과 함께 환자에게 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  87. 제86항에 있어서, PLA2 억제제는, 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 AchEI /ACHR 조합과 함께 환자에게 공동 투여되는, 바레스플라딥인 것을 특징으로 하는 용도.
  88. 제79항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥이고, 상기 바레스플라딥은 프리노마스타트, 마리마스타트, 나파모스타트, 세픽심, 독시사이클린 또는 바티마스타트 및 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 AChEI /mAChR 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제와 함께 환자에게 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  89. 제79항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥이고, 상기 바레스플라딥은 네오스티그민과 함께, 추가로 mAChR 억제제와 조합하여 환자에게 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  90. 제89항에 있어서, 바레스플라딥, 네오스티그민 및 mAChR 억제제는 대상체에 단독 활성제로 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  91. 제81항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제 PLA 2 억제제 및/또는 세린 프로테아제 억제제는 주사, 비강 내, 안구 내, 경구, 국소 또는 흡입에 의해 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  92. 제91항에 있어서, 상기 주사는 근육 내 경로를 통한 것을 특징으로 하는 용도.
  93. 제81항, 제85항, 제91항 또는 제92항에 있어서, 상기 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트, BB-94(마리마스타트), BB-2516(바티마스타트), 나파모스타트, 일로마스타트, 독시사이클린, 타노마스타트, 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단독 또는 TAPI-2, TAPI-1, EGTA, EDTA, 포스포라미돈, TAPI-0, 루테올린, 알렌드로네이트, 타노마스타트, 콜라게나제 억제제 1, RO-32-3555, 락토비온산, O-펜안트롤린, 에코틴, 1,4-에피-클로르테트라사이클린, 독시사이클린 또는 추가의 유익한 항균효과를 갖는 관련 항생제, n- 단실-d- 페닐알라닌, 20[R]진세노사이드Rh2, pro-leu-gly-히드록사메이트, gm6001, 악티노닌 , ARP-100, MMP9 억제제 I, MMP2 억제제 I, SB-3CT, 티오르판(DL), 4-에피 데메클로사이클린, 메타크릴산 아연, 푸날레논, 뱀독 금속단백분해효소의 자연적으로 유도되거나 합성된 짧은 펩티드 억제제 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물과 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  94. 제81항, 제85항, 제91항 또는 제93항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트 또는 마리마스트타트이고, (1) 1 내지 500μΜ의 농도 및/또는 (2) 0.0001 내지 100g의 양으로, 구강, 주사 또는 비강으로 대상체에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  95. 제79항 내지 제83항, 제85항, 및 제81항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 있어서, PLA2 억제제는 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼, N,N-디메틸카르바모일메틸-4-4-구아니디노벤조일옥시-페닐아세테이트(카모스테이트), 수라민, 에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]-벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트) AIPLAI(님나무 PLA2 억제제), BMS-181162, LY311727, ARL-67,974, FPL67047, SB-203347, RO-23-9358, YM-26734, YM 26,567, IS-741, MJ33, 플루닉신, 에피플라딥, Way 196025, 에코플라딥, 기리플라딥, 바리아빌린, SB 203347, PAF-AH, 다라플라딥, 포스파티딜 에탄올아민(PE), 포스파티딜 세린(PS), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜 이노시톨(PI), 포스파티딜 글리세롤(PG), 이들의 혼합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다른 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  96. 제95항에 있어서, PLA2 억제제는 카르복시메틸셀룰로즈(CMPE, CMC-Peor CME), 히알루론산(HYPE, HyPE, 및 Hyal-PE) 헤파린(HEPPE, HepPE, HePPE, Hepa-PE) 콘드로이틴 황산염 A(CSAPE, CsaPE, CsAPE), 폴리겔린(haemaccel)(HemPE, HEMPE), 히드록시에틸 전분(HesPE, HESPE)(바람직하게는, 히알루론산-연결된 포스파티딜에탄올아민(HyPE)) 및 이들의 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 연결되는 것을 특징으로 하는 용도.
  97. 제84항 및 제86항 내지 제90항 중의 어느 한 항에 있어서, (1) 1, 10, 100, 110, 120, 230, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 내지 1250, 750 내지 1250, 801 내지 1000 μΜ 농도 1000; 및/또는 (2) 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 내지 1000㎎ 사이의 양으로, 또는 1, 10, 20, 30, 40 50, 60, 70, 80, 90 내지100g 사이의 양으로 바레스플라딥은 주사에 의해 메틸바레스플라딥은 경구 또는 비강으로 대상체에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  98. 제81항, 제85항 또는 제91항에 있어서, 세린 프로테아제 억제제는 가벡세이트, 카모스타트 또는 카모스테이트, 나파모스타트, 아프로티닌, 류펩틴, 안티트롬빈 (AT), 알파 -1 안티트립신(α1-안티트립신( A1AT)), AEBSF(4-(2-아미노에틸)벤젠설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드), PMSF(페닐메탄설포닐 플루오라이드 또는 페닐메틸설포닐 플루오라이드), 단백질 C 억제제 (PCI, SERPINA5), 단백질 Z 의존 프로테아제 억제제, 메톡시 아라키돈일 플루오로포스패이트(MAFP), 골수 및 적혈구 핵 종결 단계-특정 단백질(MENT), 플라스미노겐 활성화제 억제제-1(PAI-1), 플라스미노겐 활성화제 억제제-2(태반 PAI), 프로테아제 넥신 -1(PN-1), 안티트롬빈 III 콜리긴, 포스파티딜 에탄올아민 결합 단백질, 뉴로세르핀, α2-항플라스민, 세린 프로테아제 억제제 3, 뮤리노글로빈(murinoglobin) I, 뱀독 세린 프로테아제의 천연 유래 또는 합성된 짧은 펩티드 억제제, 미국 특허 출원 번호 20090318534호에 기재된, 세린 프로테아제 폴리뉴클레오티드의 전사 또는 해독을 감소시키는 리보자임 및 작은 분자의 제제, 미국 특허 출원 문서 번호 20140341881에 기재된 세린 프로테아제 억제제 및 이들의 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  99. 대상체에 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 확산 인자 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택된 두 개 이하의 활성 성분의 유독동물성중독증으로부터 대상체를 치료하는 약제 제조에 사용하는 용도에 있어서, 활성 성분(들)은 개별적으로 또는 혼합하여 함께 투여될 수 있고, 대상체는 임의로 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 억제제의 조합 (AChEI / mAChR 길항제의 조합)으로 치료되는 것을 특징으로 하는 용도.
  100. 제99항에 있어서, 약제는 주사, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입에 의해 투여되는 금속단백분해효소 억제제 및 PLA2 억제제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 용도.
  101. 제100항에 있어서, 상기 주사는 근육 경로로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  102. 제99항 내지 제101항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (a) 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트, 보리노스타트, BB-94 (마리마스타트), BB-2516(바티마스타트), 나파모스타트, 일로마스타트, 독시사이클린, 세픽심 또는 다른 세팔로스포린, 타노마스타트 또는 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥이 뱀에 물린데(예를 들어 러셀 살무사의 독) 효과적인 MP 억제제인 바레스플라딥 또는 메틸바레스플라딥 단독, TAPI-2, TAPI-1, EGTA, EDTA, 포스포라미돈, TAPI-0, 루테올린, 알렌드로네이트, 타노마스타트, 콜라게나제 억제제 1, RO-32-3555, 락토비온산, 오르토 펜안트롤린, 에코틴 1,4-에피클로르테라사이클린, 독시사이클린 또는 추가적인 유익한 항균 효과를 갖는 관련 항생제, n- 단실-D 페닐알라닌, 20[R]진세노사이드Rh2, pro-leu-gly-히드록사메이트, gm6001, 악티노닌, ARP-100, MMP9 억제제 I, MMP2 억제제 I, SB-3CT, 티오르판(DL), 4-에피-데메클로사이클린, 징크 메타크릴레이트, 푸날레논, 자연적으로 유도되거나 합성된 뱀독 금속단백분해효소의 짧은 펩티드 억제제 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    (b) 상기 PLA2 억제제는 바레스플라딥(릴리 315,920) 메틸화 바레스플라딥 (바레스플라딥의 프로 드럭), N,N- 디메틸카르바모일-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐 아세테이트(카모스타트, 카모스테이트), 에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]-벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트), 인독삼, 인독삼 메틸, AIPLAI (님나무 PLA2 억제제), BMS-181162, LY311727, ARL-67,974, FPL67047, SB-203347, RO-23-9358, YM-26734, YM 26,567, IS-741, MJ33, 플루닉신, 에피플라딥, Way 196025, 에코플라딥, 기리플라딥, 바리아빌린, SB 203347, PAF-AH, 다라플라딥, 포스파티딜 에탄올아민(PE), 포스파티딜 세린(PS), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜 이노시톨(PI), 포스파티딜 글리세롤(PG), 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  103. 제101항에 있어서, PLA2 억제제는 카르복시메틸셀룰로즈(CMPE, CMC-Peor CME), 히알루론산(HYPE, HyPE, 및 Hyal-PE), 헤파린(HEPPE, HepPE, HePPE, Hepa-PE) 콘드로이틴 황산염 A(CSAPE, CsaPE, CsAPE), 폴리겔린(haemaccel)(HemPE, HEMPE), 히드록시에틸 전분(HesPE, HESPE)(바람직하게는, 히알루론산-연결된 포스파티딜에탄올아민(HyPE)) 및 이들의 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 연결된 포스파티딜 에탄올아민(PE), 포스파티딜 세린(PS), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜 이노시톨(PI), 포스파티딜 글리세롤(PG), 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  104. 제99항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제 및 PLA2 억제제는 (1) 약 0.1 내지 약 1200μΜ의 농도; 및/또는 (2) 약 0.001 내지 1000 mg의 양으로, 또는 약 1 내지 약 100g 사이의 양으로, 대상체에 정맥 내, 경구 또는 근육 내 투여되고, 상기 금속단백분해효소 억제제 및 는 PLA2 억제제의 농도는 동일하거나 상이한 것을 특징으로 하는 용도.
  105. 제99항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제는 프리노마스타트, 보리노스타트, BB-94 (마리마스타트), BB-2516 (바티마스타트), 때때로 나파모스타트, 일로마스타트, 독시사이클린, 타노마스타트이고, PLA2 억제제는 바레스플라딥, N,N-디메틸카르바모일-4,4-구아니디노벤조일옥시-페닐 아세테이트(카모스테이트), 에틸-p[6-구아니디노헥사노일옥시]-벤조에이트 메탄술포네이트(가벡세이트)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  106. 제101항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제는, 보조 가압 고정 장치와 함께 또는 없이, 유독동물성중독증 부위에 국소 적으로 또는 경피적으로 대상체에게 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  107. 제103항에 있어서, 금속단백분해효소 억제제, PLA2 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및/또는 항생 물질, 확산 인자 억제제와 NMDA 길항제는 페이스트 또는 겔의 형태로 대상체에게 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  108. 제79항 내지 제106항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체가 뱀에 물린 것에 기인한 것으로 믿어지는 유독동물성중독증을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  109. 제79항 내지 제106항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체의 유독동물성중독증이 가 뱀에 물린 결과인 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 필요한 대상체 또는 환자에서 유독동물성중독증의 치료를 위한 약제 제조에 유효량의 PLA2 억제제의 용도에 있어서, 초기 투여 후 5분 내지 30분 이내에 유독동물성중독증의 증상 또는 징후의 역전 또는 감소가 명확한 것을 특징으로 하는 용도.
  111. 제110항에 있어서, PLA2 억제제는 금속단백분해효소 억제제, 세린 프로테아제 억제제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제제와 함께 투여되고, 상기 PLA2 억제제 및 추가의 제제(들)은 대상체 또는 환자에게 개별적으로 또는 혼합물로서 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  112. 유효량의, PLA2 억제제, 금속단백분해효소 억제제 및 세린 프로테아제 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과, 유효량의 적어도 하나의 해독제의 조합을 포함하는 조성물.
  113. 제112항에 있어서, 적어도 하나의 해독제가 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼, 프리노마스타트, 마리마스타트, 바티마스타트, 보리노스타트, 카모스타트 및 가벡세이트 또는 그 약학적으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  114. 제113항에 있어서, 조성물은 적어도 하나의 해독제와 적어도 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  115. 제113항에 있어서, 적어도 하나의 해독제가 바레스플라딥 및/또는 메틸바레스플라딥 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 결합되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  116. 제112항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 해독제가 CroFab® 및/또는 Anavip* Crotalinae인 것을 특징으로 하는 조성물.
  117. 제112항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 두 부분으로 이루어지고, 첫 번째 부분은 비-경구, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입 투여 형태이고, 두 번째 부분은 비-경구, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입 투여 형태의 상기 해독제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  118. 제112항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 비-경구, 비강, 안구, 경구, 국소 또는 흡입 투여 형태의 단일 부분으로 제제화된 것을 특징으로 하는 조성물.
  119. 유효량의, PLA2 억제제, 금속단백분해효소 억제제 및 세린 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을, 유효량의 적어도 하나의 해독제와 조합하여 필요한 환자 또는 대상체에 공동투여하는 것을 포함하는, 환자 또는 대상체의 유독동물성중독증 치료 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 적어도 하나의 해독제가 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼, 프로노마스타트, 마리마스타트, 바티마스타트, 보리노스타트, 카모스타트 및 가벡세이트 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  121. 제120항에 있어서, 적어도 하나의 해독제와, 바레스플라딥, 메틸바레스플라딥, 인독삼, 메틸인독삼 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나가 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  122. 제121항에 있어서, 적어도 하나의 해독제와, 바레스플라딥, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나가 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  123. 제119항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 해독제가 CroFab® 을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 제119항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 해독제가 CroFab® 및/또는 Anavip* Crotalinae인 것을 특징으로 하는 방법.
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