KR20170090491A - 3-옥소-3-(아릴아미노)프로파노에이트, 이의 제조방법 및 피롤리디논 제조에 있어서 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

모든 입체 이성질체 및 염을 포함하는 식 I의 화합물
[식 - I]
Figure pct00096
(식 I에서, Q1, Q2 및 R은 본 개시에 정의된 바와 같다)이 개시된다. 또한, 식 I의 화합물을 형성하기 위하여 선택적으로 촉매 또는 염기의 존재 하에 식 II의 화합물
[식 - II]
Figure pct00097

을 식 III의 화합물
[식 - III]
Figure pct00098

과 접촉시키는 것을 포함하는, 식 I의 화합물을 제조하는 방법이 개시된다. 환원제의 존재 하에 식 I의 화합물을 환원적으로 고리화하는 것을 포함하는 식 IV의 화합물
[식 - IV]
Figure pct00099

을 제조하는 방법이 추가로 개시된다.

Description

3-옥소-3-(아릴아미노)프로파노에이트, 이의 제조방법 및 피롤리디논 제조에 있어서 이의 용도{3-OXO-3-(ARYLAMINO)PROPANOATES, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND THEIR USE IN PREPARING PYRROLIDINONES}
본 발명은 일부 3-옥소-3-(아릴아미노)프로파노에이트, 이의 염 및 조성물, 이의 제조방법 및 제초제로 유용한 일부 피롤리디논을 제조하는 데 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다
[식 - I]
Figure pct00001
(식 I에서,
Q1은 각각의 고리 또는 고리 시스템이 R1로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 나프탈레닐 고리 시스템; 또는 각각의 고리 또는 고리 시스템이 탄소 원자 및, 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 구성원을 함유하는, 5원 내지 6원 완전 불포화 헤테로고리 또는 8원 내지 10원 헤테로방향족 두고리 시스템으로, 이때, 3개 이하의 탄소 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고, 황 원자 고리 구성원은 S(=O)u(=NR2)v로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 탄소 원자 고리 구성원 상의 R1로부터 독립적으로 선택되고, 질소 원자 고리 구성원 상의 R3으로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
Q2는 각각의 고리 또는 고리 시스템이 R4로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 나프탈레닐 고리 시스템; 또는 각각의 고리 또는 고리 시스템이 탄소 원자 및, 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 구성원을 함유하는, 5원 내지 6원 완전 불포화 헤테로고리 또는 8원 내지 10원 헤테로방향족 두고리 시스템으로, 이때, 3개 이하의 탄소 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고, 황 원자 고리 구성원은 S(=O)u(=NR2)v로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 탄소 원자 고리 구성원 상의 R4로부터 독립적으로 선택되고, 질소 원자 고리 구성원 상의 R5로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
R은 C1-C8 알킬 또는 페닐이고;
각각의 R1 및 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 니트로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 할로알케닐, C2-C8 할로알콕시알콕시, C2-C8 니트로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 할로알키닐, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 할로시클로알킬알킬, C5-C12 알킬시클로알킬알킬, C5-C12 시클로알킬알케닐, C5-C12 시클로알킬알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C6-C12 시클로알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C3-C8 할로시클로알케닐, C2-C8 알콕시알킬, C2-C8 할로알콕시알킬, C4-C10 시클로알콕시알킬, C3-C10 알콕시알콕시알킬, C2-C8 알킬티오알킬, C2-C8 알킬설피닐알킬, C2-C8 알킬설포닐알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, C2-C8 할로알킬아미노알킬, C4-C10 시클로알킬아미노알킬, C3-C10 디알킬아미노알킬, -CHO, C2-C8 알킬카르보닐, C2-C8 할로알킬카르보닐, C4-C10 시클로알킬카르보닐, -C(=O)OH, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C8 할로알콕시카르보닐, C4-C10 시클로알콕시카르보닐, C5-C12 시클로알킬알콕시카르보닐, -C(=O)NH2, C2-C8 알킬아미노카르보닐, C4-C10 시클로알킬아미노카르보닐, C3-C10 디알킬아미노카르보닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 할로알케닐옥시, C3-C8 알키닐옥시, C3-C8 할로알키닐옥시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C3-C10 알킬카르보닐알콕시, C2-C8 알킬카르보닐옥시, C2-C8 할로알킬카르보닐옥시, C4-C10 시클로알킬카르보닐옥시, C1-C8 알킬설포닐옥시, C1-C8 할로알킬설포닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C3-C8 시클로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C3-C8 시클로알킬설포닐, 포르밀아미노, C2-C8 알킬카르보닐아미노, C2-C8 할로알킬카르보닐아미노, C2-C8 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알킬설포닐아미노, C1-C6 할로알킬설포닐아미노, -SF5, -SCN, C3-C12 트리알킬실릴, C4-C12 트리알킬실릴알킬 또는 C4-C12 트리알킬실릴알콕시이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 시아노, C2-C3 알킬카르보닐 또는 C2-C3 할로알킬카르보닐이고;
각각의 R3과 R5는 독립적으로 시아노, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C2-C3 알콕시알킬, C1-C3 알콕시, C2-C3 알킬카르보닐, C2-C3 알콕시카르보닐, C2-C3 알킬아미노알킬, C3-C4 디알킬아미노알킬 또는 C2-C3 할로알킬이고;
각각의 u 및 v는 S(=O)u(=NR2)v의 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 단, u와 v의 합은 0, 1 또는 2이다).
또한, 본 발명은 식 I의 화합물을 형성하기 위하여 선택적으로 촉매 또는 염기의 존재 하에 식 II의 화합물
[식 - II]
Figure pct00002
을 식 III의 화합물
[식 - III]
Figure pct00003
과 접촉시키는 것을 포함하는, 식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 환원제의 존재 하에 식 I의 화합물을 환원적으로 고리화하는 것을 포함하는, 식 IV의 화합물
[식 - IV]
Figure pct00004
을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 설명에 사용된 용어 "포함하다", "포함하는", "(으)로는 ~를 들 수 있다(에는 ~가 포함된다)", "~를 들 수 있는 (~가 포함되는)", "가지다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하는" 또는 임의의 이들의 기타 변형체는 명시적으로 지시된 임의의 제한에 구속되는, 비 배타적인 포함 사항을 망라하도록 의도된 것이다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치에 고유한 기타 요소들을 포함할 수도 있다.
전이구 "(으)로 이루어지는"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 청구항에서라면, 이는 인용된 것과 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고는 인용된 것 이외의 물질을 포함하지 않을 것이다. 어구 "(으)로 이루어지는"이 전제부 직후 보다는 청구항의 본체부에 나타나 있는 경우에는, 그러한 본체부에 기재된 요소만을 제한하며, 다른 요소들이 전체적으로 이러한 청구항에서 배제되는 것은 아니다.
전이구 "필수적으로 ~(으)로 이루어지는"은 문자 그대로 개시된 것 이외에도, 물질, 단계, 특징, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물, 방법 또는 장치를 정의하는데 사용되나, 단, 이들 추가적인 물질, 단계, 특징, 성분, 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 용어 "필수적으로 ~(으)로 이루어지는"은 "포함하는"과 "(으)로 이루어지는" 사이의 중간 입장을 차지한다.
본 출원인들이 개방형 용어, 예컨대 "포함하는"으로 발명 또는 이의 일부분을 정의한 경우에는 (달리 언급하지 않는 한) 이러한 설명이 용어 "필수적으로 ~(으)로 이루어지는" 또는 "(으)로 이루어지는"을 사용하여 이러한 발명을 기술하는 것으로도 해석되어야 함은 용이하게 이해할 것이다.
나아가, 명백히 반대로 언급되지 않는 한, "또는"은 포괄적인 '또는'을 지칭하며, 배타적인 '또는'을 지칭하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재함)이고 B는 거짓(또는 존재하지 않음), A는 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B는 참(또는 존재함), A 및 B가 모두 참(또는 존재함)임.
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사("a" 및 "an")는 이러한 요소 또는 성분의 경우(즉, 존재)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, "a" 또는 "an"은 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 파악되어야 하며, 이러한 요소 또는 성분의 단수형은 그 수가 명백하게 단수임을 의미하는 것이 아니라면 복수형도 포함한다.
위의 설명에서, 단독으로 또는 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같은 복합어에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄상 또는 분지상 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 다른 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 직쇄상 또는 분지상 알켄, 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 다른 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 폴리엔, 예컨대 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. "알키닐"은 직쇄상 또는 분지상 알킨, 예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 다른 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다. "알키닐"은 또한 다수의 삼중 결합으로 구성되는 모이어티, 예컨대 2,5-헥사디이닐을 포함할 수 있다.
"알콕시"는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 다른 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알콕시알킬"은 알킬 상의 알콕시 치환을 나타낸다. "알콕시알킬"의 예로는 CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 및 CH3CH2OCH2CH2를 들 수 있다. "알콕시알콕시"는 알콕시 상의 알콕시 치환을 나타낸다. "알케닐옥시"는 직쇄상 또는 분지상 알케닐옥시 모이어티를 포함한다. "알케닐옥시"의 예로는 H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)CH2O 및 CH2=CHCH2CH2O를 들 수 있다. "알키닐옥시"는 직쇄상 또는 분지상 알키닐옥시 모이어티를 포함한다. "알키닐옥시"의 예로는 HC≡CCH2O, CH3C≡CCH2O 및 CH3C≡CCH2CH2O를 들 수 있다. "알킬티오"는 분지상 또는 직쇄상 알킬티오 모이어티, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오 및 다른 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 포함한다. "알킬설피닐"은 알킬설피닐기의 두 거울상 이성질체를 포함한다. "알킬설피닐"의 예로는 CH3S(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2CHS(O)- 및 다른 부틸설피닐, 펜틸설피닐 및 헥실설피닐 이성질체를 들 수 있다. "알킬설포닐"의 예로는 CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, 및 다른 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐 이성질체를 들 수 있다. "알킬티오알킬"은 알킬 상의 알킬티오 치환을 나타낸다. "알킬티오알킬"의 예로는 CH3SCH2, CH3SCH2CH2, CH3CH2SCH2, CH3CH2CH2CH2SCH2 및 CH3CH2SCH2CH2를 들 수 있다. "알킬아미노", "알킬아미노알킬" 등은 위의 예와 유사하게 정의된다.
"시클로알킬"은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "알킬시클로알킬"은 시클로알킬 모이어티 상의 알킬 치환을 나타내며, 예를 들어, 에틸시클로프로필, i-프로필시클로부틸, 3-메틸시클로펜틸 및 4-메틸시클로헥실을 포함한다. 용어 "시클로알킬알킬"은 알킬 모이어티 상의 시클로알킬 치환을 나타낸다. "시클로알킬알킬"의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸에틸, 및 직쇄상 또는 분지상 알킬기에 결합된 다른 시클로알킬 모이어티를 들 수 있다. 용어 "시클로알콕시"는 산소 원자를 통해 연결된 시클로알킬, 예컨대 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시를 나타낸다. "시클로알킬알콕시"는 알킬 쇄에 부착된 산소 원자를 통해 연결된 시클로알킬알킬을 나타낸다. "시클로알킬알콕시"의 예로는 시클로프로필메톡시, 시클로펜틸에톡시, 및 직쇄상 또는 분지상 알콕시기에 결합된 다른 시클로알킬 모이어티를 들 수 있다.
단독의 또는 "할로알킬"과 같은 복합어에서의 용어 "할로겐", 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"과 같은 설명에 사용될 때의 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬"과 같은 복합어에서 사용될 때, 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"과 같은 설명에서 사용될 때, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬" 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"의 예로는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 들 수 있다. 용어 "할로시클로알킬", "할로알콕시", "할로알킬티오", "할로알케닐", "할로알키닐" 등은 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알콕시"의 예로는 CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- 및 CF3CH2O-를 들 수 있다. "할로알킬티오"의 예로는 CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S- 및 ClCH2CH2CH2S-를 들 수 있다. "할로알킬설피닐"의 예로는 CF3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)- 및 CF3CF2S(O)-를 들 수 있다. "할로알킬설포닐"의 예로는 CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2- 및 CF3CF2S(O)2-를 들 수 있다. "할로알케닐"의 예로는 (Cl)2C=CHCH2- 및 CF3CH2CH=CHCH2-를 들 수 있다. "할로알키닐"의 예로는 HC≡CCHCl-, CF3C≡C-, CCl3C≡C- 및 FCH2C≡CCH2-를 들 수 있다. "할로알콕시알콕시"의 예로는 CF3OCH2O-, ClCH2CH2OCH2CH2O-, Cl3CCH2OCH2O- 뿐만 아니라, 분지상 알킬 유도체도 포함된다.
"알킬카르보닐"은 C(=O) 모이어티에 결합된 직쇄상 또는 분지상 알킬 모이어티를 나타낸다. "알킬카르보닐"의 예로는 CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- 및 (CH3)2CHC(=O)-를 들 수 있다. "알콕시카르보닐"의 예로는 CH3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O)-, CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)- 및 다른 부톡시- 또는 펜톡시카르보닐 이성질체를 들 수 있다.
치환기 내의 탄소 원자의 총 수는 "Ci-Cj" 접두사로 나타냈고, 여기서 i 및 j는 1부터 12까지의 수이다. 예를 들어, C1-C4 알킬설포닐은 메틸설포닐 내지 부틸설포닐을 나타내고; C2 알콕시알킬은 CH3OCH2-를 나타내며; C3 알콕시알킬은 예를 들어, CH3CH(OCH3)-, CH3OCH2CH2- 또는 CH3CH2OCH2-를 나타내고; C4 알콕시알킬은 총 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기로 치환된 알킬기의 다양한 이성질체를 나타내며, 이의 예로는 CH3CH2CH2OCH2- 및 CH3CH2OCH2CH2-를 들 수 있다.
화합물이 상기 치환기의 수가 1을 초과할 수 있음을 나타내는 아래 첨자를 갖는 치환기로 치환되는 경우에는, 상기 치환기(1개를 초과하는 경우)는 정의된 치환기, 예를 들어, ([R1)n], n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다) 군으로부터 독립적으로 선택된다. 기가 수소일 수 있는 치환기, 예를 들어 Q1을 함유하면, 이러한 치환기가 수소로서 취해지는 경우, 이는 미치환된 상기 기와 동등한 것으로 인식된다. 가변 기가 한 위치, 예를 들어 R1에 선택적으로 부착된다고 보여질 때, 수소는 가변 기의 정의에 언급되지 않더라도 그 위치에 있을 수 있다. 기의 하나 이상의 위치가 "치환되지 않은" 또는 "미치환된" 것이라 하면, 수소 원자가 부착되어 임의의 자유 원자가를 채운다.
원자들로 이루어진 고리와 관련한 표현 "완전 포화"는 이러한 고리의 원자 간의 결합이 모두 단일 결합임을 의미한다. 고리와 관련한 표현 "완전 불포화"는 고리의 원자 간의 결합이 원자가 결합 이론에 따른 단일 또는 이중 결합이며, 나아가, 고리의 원자 간의 결합이 누적 이중 결합 없이(즉, C=C=C, N=C=C 등이 없음) 가능한 한 많은 이중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 고리와 관련하여, 용어 "부분 불포화"는 이중 결합을 통해 인접한 고리 구성원에 결합된 적어도 하나의 고리 구성원을 포함하며, 개념상 잠재적으로, (이의 부분 불포화 형태에) 존재하는 이중 결합의 수보다 많은 (즉, 이의 완전 불포화 대응 형태에서) 인접한 고리 구성원을 통한 다수의 비 누적 이중 결합을 수용하는 고리를 나타낸다. 완전 불포화 고리가 휘켈 규칙을 충족하면, 이는 "방향족"으로도 기술될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 식 I의 성분으로서의 "고리" 또는 "고리 시스템"(예를 들어, 치환기 Q1)은 탄소고리형 또는 헤테로고리형이다. 용어 "고리 시스템"은 둘 이상의 융합된 고리들을 나타낸다. 용어 "두고리 시스템"은 두 개의 융합된 고리들로 이루어지는 고리 시스템을 나타내며, 이때, 각각의 고리는 달리 명시되지 않는 한, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있다. 용어 "헤테로방향족 두고리 시스템"은 적어도 하나의 고리 원자가 탄소가 아닌 두고리 시스템을 나타낸다. 용어 "고리 구성원"은 고리 또는 고리 시스템의 골격을 형성하는 원자 또는 기타 모이어티(예를 들어, C(=O), C(=S), S(O) 또는 S(O)2)를 지칭한다.
용어 "탄소고리"는 고리 골격을 형성하는 원자들이 오로지 탄소로부터 선택되는 고리 또는 고리 시스템을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 탄소고리는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리일 수 있다. 완전 불포화 탄소고리가 휘켈 규칙을 충족하면, 상기 고리는 "방향족 고리"라고도 불린다.
용어 "헤테로고리"는 고리 골격을 형성하는 적어도 하나의 원자가 탄소가 아닌, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 고리 또는 고리 시스템을 나타낸다. 전형적으로, 헤테로고리는 4개 이하의 질소, 2개 이하의 산소 및 2개 이하의 황을 함유한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로고리는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리일 수 있다. 완전 불포화 헤테로고리가 휘켈 규칙을 충족하면, 상기 고리는 "헤테로방향족 고리" 또는 "방향족 헤테로고리"라고도 불린다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로고리 및 헤테로고리 시스템은 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 상에서의 수소 치환에 의해 상기 탄소 또는 질소를 통해 부착될 수 있다.
"방향족"은 고리 원자들 각각이 필수적으로 동일 평면에 있고, 고리 평면에 대해 수직인 p-오비탈을 가지며, (4n + 2)개의 π 전자(여기서, n은 양의 정수임)가 휘켈 규칙에 따르도록 고리와 연결되어 있음을 나타낸다.
헤테로고리와 관련하여 용어 "선택적으로 치환된"은 미치환되거나, 미치환된 유사체가 보유하는 생물학적 활성을 소멸시키지 않는 적어도 하나의 비 수소 치환기를 갖는 기를 지칭한다. 본 설명에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 정의가 적용될 것이다. 용어 "선택적으로 치환된"은 어구 "치환되거나 미치환된" 또는 용어 "(미)치환된"과 상호교환적으로 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 이러한 기의 각각의 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수 있으며, 각각의 치환은 다른 것과 독립적이다.
Q1 및 Q2가 5원 또는 6원의 질소 함유 헤테로고리일 때, 달리 기술되지 않는 한, 그것은 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 고리 원자를 통해 식 I의 나머지에 부착될 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, Q1 또는 Q2는 (그 중에서도) '발명의 내용(Summary of the Invention)'에 정의된 치환기 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 0개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐의 예로는 증거 1의 U-1(이때, 예를 들어, Rv는 Q1에 대하여 '발명의 내용'에 정의된 R1이거나, Rv는 Q2에 관하여 '발명의 내용'에 정의된 R4이고, r은 정수(0 내지 5)이다)로서 예시된 고리이다.
위에서 언급된 바와 같이, Q1 및 Q2는 (그 중에서도) '발명의 내용'에 정의된 치환기 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 5원 또는 6원의 완전 불포화 헤테로고리일 수 있다. 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원의 완전 불포화 헤테로고리의 예로는 증거 1에 예시된 고리 U-2 내지 U-61(이때, Rv는 Q1 또는 Q2에 대하여 '발명의 내용'에 정의된 임의의 치환기(즉, Q1에 대하여 R1 또는 R3, Q2에 대하여 R4 또는 R5)이고, r은 각각의 U 기 상의 이용 가능한 위치의 수로 제한되는, 0 내지 4의 정수이다)을 들 수 있다. U-29, U-30, U-36, U-37, U-38, U-39, U-40, U-41, U-42 및 U-43은 오로지 하나의 이용 가능한 위치를 갖기 때문에, 이들 U 기에 있어서 r은 0 또는 1의 정수로 제한되며, r이 0인 것은 U 기가 미치환되고, 수소가 (Rv)r로 표시되는 위치에 존재함을 의미한다.
증거 1
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
위에서 언급된 바와 같이, Q1 및 Q2는 (그 중에서도) Q1 및 Q2 에 대하여 '발명의 내용'에 정의된 치환기 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 8원 내지 10원의 헤테로방향족 두고리 시스템일 수 있다. 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 8원 내지 10원의 헤테로방향족 두고리 시스템의 예로는 증거 2에 예시된 고리 U-62 내지 U-100(이때, Rv는 Q1 또는 Q2에 대하여 '발명의 내용'에 정의된 임의의 치환기이고, r은 전형적으로 0 내지 4의 정수이다)을 들 수 있다.
증거 2
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Rv 기를 구조 U-1 내지 U-100에 나타냈지만, 이들은 선택적인 치환기이기 때문에, 이들이 반드시 존재할 필요는 없음을 주목한다. Rv가 원자에 결합되어 있는 H인 경우에는, 상기 원자가 미치환된 경우와 동일하다는 것에 주목한다. 이들의 원자가를 채우도록 치환을 요하는 질소 원자는 H 또는 Rv로 치환된다. (Rv)r과 U 기 사이의 부착점이 유동적인 것으로 예시되는 경우에는, (Rv)r은 U 기의 임의의 이용 가능한 탄소 원자 또는 질소 원자에 부착될 수 있음에 주목한다. U 기의 부착점이 유동적인 것으로 예시되는 경우에는, U 기는 수소 원자의 치환에 의해 U 기의 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소를 통해 식 I의 나머지에 부착될 수 있음에 주목한다. 일부의 U 기는 4개 미만의 Rv 기(예를 들어, U-2 내지 U-5, U-7 내지 U-48, 및 U-52 내지 U-61)로만 치환될 수 있음에 주목한다.
방향족 및 비 방향족 헤테로고리 및 헤테로고리 시스템을 제조할 수 있는 다양한 합성 방법이 공지되어 있다. 광범위한 검토를 위해서는 여덟 권짜리 Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors-in-chief, Pergamon Press, Oxford, 1984와 열두 권짜리 Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven editors-in-chief, Pergamon Press, Oxford, 1996 참조.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 아트로프 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 입체 이성질체는 동일한 구조이나, 이들의 원자 공간 배열이 상이한 이성질체이며, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 시스-트랜스 이성질체(기하 이성질체라고도 알려짐) 및 아트로프 이성질체를 포함한다. 아트로프 이성질체는 회전 장벽이 이성질체 종을 분리할 수 있도록 충분히 높은 경우에 단일 결합을 중심으로 한 회전 제한으로 생긴다. 당업자는 하나의 입체 이성질체가 다른 입체 이성질체(들)에 비하여 풍부할 때 또는 다른 입체 이성질체(들)로부터 분리될 때 활성이 더 클 수 있고/있거나 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 게다가, 당업자는 상기 입체 이성질체를 분리, 농축, 및/또는 선택적으로 제조하는 방법을 인지한다. 본 발명의 화합물은 입체 이성질체들의 혼합물, 개별 입체 이성질체 또는 광학 활성 형태로서 존재할 수 있다.
예를 들어, (피롤리디논 고리의 3번 위치의 탄소에 결합된) C(O)N(Q2)(R6) 모이어티 및 (피롤리디논 고리의 4번 위치의 탄소에 결합된) Q1은 일반적으로 트랜스 배열로 발견된다. 이들 2개의 탄소 원자(즉, 3번 위치 및 4번 위치에서, 각각은 식 IV의 피롤리디논 고리를 보유한다)는 모두 키랄 중심을 보유한다. 2개의 가장 일반적인 거울상 이성질체 쌍은 식 IV' 및 식 IV"로 나타냈으며, 여기서 키랄 중심은 확인된다(즉, 3R, 4S 또는 3S, 4R로). 본 발명은 모든 입체 이성질체에 관한 것이지만, 생물학적 실시 가능성을 위한 바람직한 거울상 이성질체 쌍은 식 IV'로 확인된다(즉, 3R, 4S 배열). 모든 측면의 입체 이성질 현상의 포괄적인 논의를 위해서는, Ernest L. Eliel and Samuel H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, 1994 참조.
[화학식 - IV']
Figure pct00011
[화학식 - IV"]
Figure pct00012
본 설명에 그려진 분자의 도시는 입체화학을 도시하기 위한 일반적인 관례를 따른다. 입체 배열을 나타내기 위하여, 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향하여 상승하는 결합은 진한 쐐기형으로 나타내어지며, 여기서 쐐기의 넓은 말단부는 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향하여 상승하는 원자에 부착된다. 도면의 평면 아래로, 그리고 보는 사람으로부터 멀어져 가는 결합은 파선의 쐐기형으로 나타내어지며, 여기서 쐐기의 좁은 말단부는 보는 사람으로부터 더 먼 원자에 부착된다. 폭이 일정한 선은 진한 쐐기형 또는 파선의 쐐기형으로 나타낸 결합에 대하여 반대 또는 중립 방향으로의 결합을 나타낸다. 또한, 폭이 일정한 선은 어떠한 특정 입체 배열도 명시되도록 하지 않은 분자 또는 분자 부분에서의 결합을 나타낸다.
본 발명은 라세미 혼합물, 예를 들어 동일량의 식 IV' 및 식 IV"의 거울상 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 식 IV의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물과 비교하여 농축된(enriched) 화합물을 포함한다. 또한 식 I, 예를 들어, 식 IV' 및 식 IV"의 화합물의 본질적으로 순수한 거울상 이성질체가 포함된다.
거울상 이성질체가 농축되었을 때, 하나의 거울상 이성질체는 다른 거울상 이성질체보다 더 많은 양으로 존재하며, 농축의 정도는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피로 결정한 두 가지 거울상 이성질체의 상대적인 면적 %로 나타낸 거울상 이성질체 비율(ER)이라는 표현으로 정의할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 조성물은 더 활성을 나타내는 이성질체의 ER이 적어도 50%; 더욱 바람직하게는 ER이 적어도 75%; 보다 더 바람직하게는 ER이 적어도 90%; 가장 바람직하게는 ER이 적어도 94%이다. 더 활성을 나타내는 이성질체의 거울상 이성질적으로 순수한 구현예가 특히 중요하다.
식 IV의 화합물은 추가적인 키랄 중심을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치환기 및 기타 분자 성분, 예컨대 R1, R3, R4 및 R5는 그것들 자체가 키랄 중심을 함유할 수 있다. 본 발명은 이러한 추가적인 키랄 중심의 라세미 혼합물뿐만 아니라, 농축된, 그리고 본질적으로 순수한 입체 배열을 포함한다.
본 발명의 화합물은 식 I 및 식 IV의 아미드 결합(예컨대, C(O)-N) 주위의 제한된 회전으로 인하여 하나 이상의 형태 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 형태 이성질체의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 다른 것에 비해 하나의 형태 이성질체가 다른 이성질체에 비해 농축된 화합물을 포함한다.
식 I의 화합물은 전형적으로 2가지 이상의 형태로 존재하므로, 식 I은 그것들이 나타내는 화합물의 모든 결정질 형태 및 비결정질 형태를 포함한다. 비결정질 형태는 왁스 및 검과 같은 고체인 구현예뿐만 아니라, 용액 및 용융물과 같은 액체인 구현예도 포함한다. 결정질 형태는 기본적으로 단결정 유형을 나타내는 구현예 및 다형체(즉, 상이한 결정질 유형)의 혼합물을 나타내는 구현예를 포함한다. 용어 "다형체"는 결정 격자 내에 분자의 상이한 배열 및/또는 입체 형태를 가지는 상이한 결정질 형태로 결정화할 수 있는 화학적 화합물의 특정 결정질 형태를 지칭한다. 다형체는 동일한 화학 조성을 가질 수 있지만, 격자 내에서 약하게 또는 강하게 결합될 수 있는 공동 결정화된 물 또는 기타 분자의 존재 또는 부재로 인하여 조성이 다를 수도 있다. 다형체는 결정의 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학적 안정성, 융점, 흡습성, 현탁성, 용해 속도 및 생물학적 이용률과 같은 화학적, 물리적 및 생물학적 성질이 상이할 수 있다. 당업자는 식 I의 화합물의 다형체가 동일한 식 I의 화합물의 또 다른 다형체 또는 다형체들의 혼합물에 비해 유익한 효과(예를 들어, 유용한 제형의 제조에 대한 적합성, 생물학적 성능 개선)를 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 식 I의 화합물의 특정 다형체의 제조 및 분리는 예를 들어, 선택된 용매 및 온도를 이용한 결정화를 비롯하여, 당업자에게 공지된 방법으로 달성할 수 있다. 다형체의 포괄적인 논의를 위해, R. Hilfiker, Ed., Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH, Weinheim, 2006 참조.
질소가 산화물로 산화되기 위해서는 이용 가능한 고립 전자쌍이 필요하므로, 당업자는 모든 질소 함유 헤테로고리가 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아님을 인지할 것이며, 당업자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 그러한 질소 함유 헤테로고리를 인식할 것이다. 또한, 당업자라면 삼차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 퍼옥시산, 예컨대 퍼아세트산 및 m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 과산화수소, 알킬 하이드로퍼옥사이드, 예컨대 t-부틸 하이드로퍼옥사이드, 과붕산나트륨 및 다이옥시란, 예컨대 디메틸다이옥시란을 사용한 헤테로고리 및 삼차 아민의 산화를 비롯한, 헤테로고리 및 삼차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 문헌에 광범위하게 설명 및 검토된 바 있다. 예를 들어, T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett and B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; 및 G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press 참조.
환경에서, 그리고 생리학적 조건 하에서, 화학적 화합물의 염은 그것의 상응하는 비염 형태와 평형 상태에 있기 때문에, 당업자는 염이 비염 형태의 생물학적 유용성을 공유한다는 것을 인지한다. 따라서, 다양한 식 I의 화합물의 염은 원하지 않는 초목의 방제에 유용하다(즉, 농업용으로 적합하다). 식 I의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산, 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 질산, 인산, 황산, 아세트산, 부티르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 옥살산, 프로피온산, 살리실산, 타르타르산, 4-톨루엔설폰산 또는 발레르산과의 산 부가염을 포함한다. 식 I의 화합물이 산 모이어티, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 함유하는 경우에는, 염은 또한 유기 또는 무기 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 암모니아와 함께 형성된 염, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨의 아미드, 수소화물, 수산화물 또는 탄산염을 포함한다. 따라서, 본 발명은 식 I로부터 선택되는 화합물, 이의 N-옥사이드 및 농업용으로 적합한 염을 포함한다.
발명의 내용에 기술된 본 발명의 구현예는 다음을 포함한다(여기서, 다음의 구현예에 사용된 식 I은 이의 N-옥사이드 및 염을 포함한다):
구현예 A1. '발명의 내용'에 기술된 바와 같은 식 I의 화합물.
구현예 A2. Q1이 R1로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 구현예 A1의 화합물.
구현예 A3. Q1이 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 A2의 화합물.
구현예 A4. Q1이 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 A3의 화합물.
구현예 A5. Q1이 메타(3번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리인 구현예 A1 내지 구현예 A4 중 어느 하나의 화합물.
구현예 A6. Q1이 파라(4번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리인 구현예 A1 내지 구현예 A4 중 어느 하나의 화합물.
구현예 A7. Q1이 탄소 원자 고리 구성원 상의 R1로부터 독립적으로 선택되고 질소 원자 고리 구성원 상의 R3으로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 완전 불포화 헤테로고리인 구현예 A1의 화합물.
구현예 A8. Q1이 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 피리딜 고리인 구현예 A7의 화합물.
구현예 A9. Q1이 Q1을 식 I의 화합물의 나머지에 연결하는 결합에 대해 파라 위치에서 R1로 치환된 3-피리딜 고리인 구현예 A8의 화합물.
구현예 A10. Q1이 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 티오페닐 또는 퓨라닐 고리인 구현예 A7의 화합물.
구현예 A11. Q1이 R1 및 R3으로 선택적으로 치환된 8원 내지 10원의 헤테로방향족 두고리 시스템이고, 식 I의 나머지는 상기 두고리 시스템의 완전 불포화 고리에 결합되는 것인 구현예 A1의 화합물.
구현예 A12. Q2가 R4로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 구현예 A1의 화합물.
구현예 A13. Q2가 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 A12의 화합물.
구현예 A14. Q2가 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 A13의 화합물.
구현예 A15. Q2가 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리인 구현예 A12 내지 구현예 A14 중 어느 하나의 화합물.
구현예 A16. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 피리딜 고리인 구현예 A1의 화합물.
구현예 A17. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 2-피리딜 또는 3-피리딜 고리인 구현예 A16의 화합물.
구현예 A18. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 5원의 완전 불포화 헤테로고리인 구현예 A1의 화합물.
구현예 A19. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 옥사졸릴 고리인 구현예 A18의 화합물.
구현예 A20. R이 C1-C4 알킬인 구현예 A1 내지 구현예 A19 중 어느 것의 화합물.
구현예 A21. R이 메틸 또는 에틸인 구현예 A20의 화합물.
구현예 A22. R이 메틸인 구현예 A21의 화합물.
구현예 A23. R이 에틸인 구현예 A21의 화합물.
구현예 A24. R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 니트로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 할로알케닐, C2-C8 할로알콕시알콕시, C2-C8 니트로알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 할로알키닐인 구현예 A1 내지 구현예 A23 중 어느 것의 화합물.
구현예 A25. R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시인 구현예 A24의 화합물.
구현예 A26. R1이 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 A25의 화합물.
구현예 A27. R1이 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 A26의 화합물.
구현예 A28. R1이 독립적으로 F 또는 CF3인 구현예 A27의 화합물.
구현예 A29. R1이 CF3인 구현예 A28의 화합물.
구현예 A30. R1이 F인 구현예 A28의 화합물.
구현예 A31. R3이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 알콕시인 구현예 A1 내지 구현예 A30 중 어느 것의 화합물.
구현예 A32. R3이 독립적으로 C1-C3 알킬인 구현예 A31의 화합물.
구현예 A33. R4가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 니트로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 할로알케닐, C2-C8 할로알콕시알콕시, C2-C8 니트로알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 할로알키닐인 구현예 A1 내지 구현예 A32 중 어느 것의 화합물.
구현예 A34. R4가 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 A33의 화합물.
구현예 A35. R4가 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 A34의 화합물.
구현예 A36. R4가 독립적으로 F 또는 CF3인 구현예 A35의 화합물.
구현예 A37. R4가 F인 구현예 A36의 화합물.
구현예 A38. R4가 CF3인 구현예 A36의 화합물.
구현예 A39. Q1을 식 I의 나머지에 연결하는 탄소 중심의 입체 화학은 S인 것인 구현예 A1 내지 구현예 A38 중 어느 하나의 화합물.
구현예 A40. Q1을 식 I의 나머지에 연결하는 탄소 중심의 입체 화학은 R인 것인 구현예 A1 내지 구현예 A38 중 어느 하나의 화합물.
구현예 B1. '발명의 내용'에 기술된 바와 같은 식 I의 화합물의 제조방법.
구현예 B2. Q1이 R1로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 구현예 B1의 방법.
구현예 B3. Q1이 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 B2의 방법.
구현예 B4. Q1이 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 B3의 방법.
구현예 B5. Q1이 메타(3번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리인 구현예 B1 내지 구현예 B4 중 어느 하나의 방법.
구현예 B6. Q1이 파라(4번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리인 구현예 B1 내지 구현예 B5 중 어느 하나의 방법.
구현예 B7. Q1이 탄소 원자 고리 구성원 상의 R1로부터 독립적으로 선택되고 질소 원자 고리 구성원 상의 R3으로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 완전 불포화 헤테로고리인 구현예 B1의 방법.
구현예 B8. Q1이 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 피리딜 고리인 구현예 B7의 방법.
구현예 B9. Q1이 Q1을 식 I의 방법의 나머지에 연결하는 결합에 대해 파라 위치에서 R1로 치환된 3-피리딜 고리인 구현예 B8의 방법.
구현예 B10. Q1이 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 티오페닐 또는 퓨라닐 고리인 구현예 B7의 방법.
구현예 B11. Q1이 R1 및 R3으로 선택적으로 치환된 8원 내지 10원의 헤테로방향족 두고리 시스템이고, 식 I의 나머지는 상기 두고리 시스템의 완전 불포화 고리에 결합되는 것인 구현예 B1의 방법.
구현예 B12. Q2가 R4로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 구현예 B1의 방법.
구현예 B13. Q2가 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 B12의 방법.
구현예 B14. Q2가 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 B13의 방법.
구현예 B15. Q2가 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리인 구현예 B12 내지 구현예 B14 중 어느 하나의 방법.
구현예 B16. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 피리딜 고리인 구현예 B1의 방법.
구현예 B17. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 2-피리딜 또는 3-피리딜 고리인 구현예 B16의 방법.
구현예 B18. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 5원의 완전 불포화 헤테로고리인 구현예 B1의 방법.
구현예 B19. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 옥사졸릴 고리인 구현예 B18의 방법.
구현예 B20. R이 C1-C4 알킬인 구현예 B1 내지 구현예 B19 중 어느 것의 방법.
구현예 B21. R이 메틸 또는 에틸인 구현예 B20의 방법.
구현예 B22. R이 메틸인 구현예 B21의 방법.
구현예 B23. R이 에틸인 구현예 B21의 방법.
구현예 B24. R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 니트로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 할로알케닐, C2-C8 할로알콕시알콕시, C2-C8 니트로알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 할로알키닐인 구현예 B1 내지 구현예 B23 중 어느 것의 방법.
구현예 B25. R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시인 구현예 B24의 방법.
구현예 B26. R1이 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 B25의 방법.
구현예 B27. R1이 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 B26의 방법.
구현예 B28. R1이 독립적으로 F 또는 CF3인 구현예 B27의 방법.
구현예 B29. R3이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 알콕시인 구현예 B7 내지 구현예 B28 중 어느 것의 방법.
구현예 B30. R3이 독립적으로 C1-C3 알킬인 구현예 B29의 방법.
구현예 B31. R4가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 니트로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 할로알케닐, C2-C8 할로알콕시알콕시, C2-C8 니트로알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 할로알키닐인 구현예 B1 내지 구현예 B30 중 어느 것의 방법.
구현예 B32. R4가 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 B31의 방법.
구현예 B33. R4가 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 B32의 방법.
구현예 B34. R4가 독립적으로 F 또는 CF3인 구현예 B33의 방법.
구현예 B35. Q1을 식 I의 나머지에 연결하는 탄소 중심의 입체 화학은 S인 구현예 B1 내지 구현예 B34 중 어느 하나의 방법.
구현예 B36. Q1을 식 I의 나머지에 연결하는 탄소 중심의 입체 화학은 R인 구현예 B1 내지 구현예 B34 중 어느 하나의 방법.
구현예 B37. 촉매가 존재하는 구현예 B1 내지 구현예 B36 중 어느 하나의 방법.
구현예 B38. 촉매는 유기금속 복합체인 구현예 B37의 방법.
구현예 B39. 촉매는 니켈 복합체인 구현예 B38의 방법.
구현예 B40. 니켈 복합체는 키랄인 구현예 B39의 방법.
구현예 B41. 니켈 복합체는 인접한 디아민 리간드와의 Ni(II)인 구현예 B40의 방법.
구현예 B42. 리간드는 N 치환된 시클로헥산-1,2 디아민 또는 1,1'-바이(테트라하이드로이소퀴놀린)-디아민인 구현예 B41의 방법.
구현예 B43. 니켈 복합체는 Ni(II) 비스[(R,R)-N,N'-디벤질시클로헥산-1,2-디아민]브로마이드 또는 Ni(II) 비스[(S,S)-N,N'-디벤질시클로헥산-1,2-디아민]브로마이드인 구현예 B42의 방법.
구현예 B44. 염기가 존재하는 구현예 B1 내지 구현예 B43 중 어느 하나의 방법.
구현예 B45. 염기는 유기 염기인 구현예 B44의 방법.
구현예 B46. 염기는 트리에틸아민, 모르폴린 또는 피페리딘인 구현예 B45의 방법.
구현예 C1. '발명의 내용'에 기술된 바와 같은 식 IV의 화합물의 제조방법.
구현예 C2. Q1이 R1로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 구현예 C1의 방법.
구현예 C3. Q1이 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 C2의 방법.
구현예 C4. Q1이 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 C3의 방법.
구현예 C5. Q1이 메타(3번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리인 구현예 C1 내지 구현예 C4 중 어느 하나의 방법.
구현예 C6. Q1이 파라(4번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리인 구현예 C1 내지 구현예 C4 중 어느 하나의 방법.
구현예 C7. Q1이 탄소 원자 고리 구성원 상의 R1로부터 독립적으로 선택되고 질소 원자 고리 구성원 상의 R3으로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 완전 불포화 헤테로고리인 구현예 C1의 방법.
구현예 C8. Q1이 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 피리딜 고리인 구현예 C7의 방법.
구현예 C9. Q1이 Q1을 식 IV의 나머지에 연결하는 결합에 대해 파라 위치에서 R1로 치환된 3-피리딜 고리인 구현예 C8의 방법.
구현예 C10. Q1이 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 티오펜 또는 퓨란 고리인 구현예 C7의 방법.
구현예 C11. Q1이 R1 및 R3으로 선택적으로 치환된 8원 내지 10원의 헤테로방향족 두고리 시스템이고, 식 I의 나머지는 상기 두고리 시스템의 완전 불포화 고리에 결합되는 구현예 C1의 방법.
구현예 C12. Q2가 R4로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 구현예 C1의 방법.
구현예 C13. Q2가 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 C12의 방법.
구현예 C14. Q2가 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 구현예 C13의 방법.
구현예 C15. Q2가 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리인 구현예 C12 내지 구현예 C14 중 어느 하나의 방법.
구현예 C16. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 피리딜 고리인 구현예 C1의 방법.
구현예 C17. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 2-피리딜 또는 3-피리딜 고리인 구현예 C16의 방법.
구현예 C18. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 5원의 완전 불포화 헤테로고리인 구현예 C1의 방법.
구현예 C19. Q2가 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 옥사졸 고리인 구현예 C18의 방법.
구현예 C20. R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 니트로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 할로알케닐, C2-C8 할로알콕시알콕시, C2-C8 니트로알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 할로알키닐인 구현예 C1 내지 구현예 C19 중 어느 것의 방법.
구현예 C21. R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시인 구현예 C20의 방법.
구현예 C22. R1이 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 C21의 방법.
구현예 C23. R1이 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 C22의 방법.
구현예 C24. R1이 독립적으로 F 또는 CF3인 구현예 C23의 방법.
구현예 C25. R3이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 알콕시인 구현예 C7 내지 구현예 C24 중 어느 것의 방법.
구현예 C26. R3이 독립적으로 C1-C3 알킬인 구현예 C25의 방법.
구현예 C27. R4가 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 니트로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 할로알케닐, C2-C8 할로알콕시알콕시, C2-C8 니트로알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 할로알키닐인 구현예 C1 내지 구현예 C26 중 어느 것의 방법.
구현예 C28. R4가 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 C27의 방법.
구현예 C29. R4가 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 C28의 방법.
구현예 C30. R4가 독립적으로 F 또는 CF3인 구현예 C29의 방법.
구현예 C31. 식 IV의 화합물의 입체 화학은 (3R,4S)인 구현예 C1 내지 구현예 C30 중 어느 하나의 방법.
구현예 C31a. 식 IV의 화합물의 입체 화학은 (3S,4R)인 구현예 C1 내지 구현예 C30 중 어느 하나의 방법.
구현예 C32. 환원제는 촉매 존재 하의 수소인 구현예 C1 내지 구현예 C31 중 어느 하나의 방법.
구현예 C33. 촉매는 Pd/C인 구현예 C32의 방법.
구현예 C34. 환원제는 산 내의 금속인 구현예 C1 내지 구현예 C31 중 어느 하나의 방법.
구현예 C35. 금속은 아연이고, 산은 아세트산인 구현예 C34의 방법.
위의 구현예 A1 내지 구현예 A34, 구현예 B1 내지 구현예 B41 및 구현예 C1 내지 구현예 C35 중 어느 하나뿐만 아니라 본 설명에 기술된 임의의 기타 구현예를 비롯한 본 발명의 구현예들은 임의의 방식으로 조합될 수 있고, 이러한 구현예의 변수에 대한 설명은 식 I 및 식 IV의 화합물에 관한 것뿐만 아니라, 식 IV 및 식 IV의 화합물을 제조하는 데 유용한 출발 화합물 및 중간 화합물에 관한 것이기도 하다.
구현예 A1 내지 구현예 A34, 구현예 B1 내지 구현예 B41 및 구현예 C1 내지 구현예 C35의 조합은 다음으로 예시된다:
구현예 AA1. 식 I의 화합물로서,
Q1은 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
R은 C1-C4 알킬이고;
R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
구현예 AA2.
Q1은 메타(3번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
Q2는 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
R은 메틸 또는 에틸이고;
R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 AA1의 화합물.
구현예 AA3.
Q1은 파라(4번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
Q2는 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
R은 메틸 또는 에틸이고;
R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 AA1의 화합물.
구현예 AA4. 식 I의 화합물로서,
Q1은 탄소 원자 고리 구성원 상의 R1로부터 독립적으로 선택되고 질소 원자 고리 구성원 상의 R3으로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 완전 불포화 헤테로고리이고;
Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
R은 C1-C4 알킬이고;
R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시이고;
R3은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
구현예 AA5.
Q1은 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 피리딜 고리이고;
Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
R은 메틸 또는 에틸이고;
R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 AA4의 화합물.
구현예 AA6.
Q1은 Q1을 식 I의 화합물의 나머지에 연결하는 결합에 대해 파라 위치에서 R1로 치환된 3-피리딜 고리이거나; Q1은 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 티오펜 또는 퓨란 고리이고;
Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
R은 메틸 또는 에틸이고;
R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 AA4의 화합물.
구현예 AA7. 식 I의 화합물로서,
Q2는 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 2-피리딜 또는 3-피리딜 고리이고;
R은 메틸 또는 에틸이고;
R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
구현예 AA8. 식 I의 화합물로서,
Q2는 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 옥사졸릴 고리이고;
R은 메틸 또는 에틸이고;
R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
구현예 AA9.
Q1을 식 I의 나머지에 연결하는 탄소 중심의 입체 화학은 S 또는 R인 구현예 AA1 내지 구현예 AA8 중 어느 하나의 화합물.
구현예 BB1. '발명의 내용'에 기술된 바와 같은 식 I의 화합물의 제조방법으로, 이때,
Q1은 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
R은 C1-C4 알킬이고;
R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 것인 식 I의 화합물의 제조방법.
구현예 BB2.
Q1은 메타(3번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
Q2는 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
R은 메틸 또는 에틸이고;
R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 BB1의 방법.
구현예 BB3.
촉매는 니켈 복합체이고;
염기는 유기 염기인 구현예 BB1 및 구현예 BB2 중 어느 하나의 방법.
구현예 BB4.
니켈 복합체는 키랄 인접 디아민 리간드와의 Ni(II)인 구현예 BB3의 방법.
구현예 BB5.
리간드는 N 치환된 시클로헥산-1,2 디아민 또는 1,1'-바이(테트라하이드로이소퀴놀린)-디아민이고;
염기는 트리에틸아민, 모르폴린 또는 피페리딘인 구현예 BB4의 방법.
구현예 BB6.
Q1을 식 I의 나머지에 연결하는 탄소 중심의 입체 화학은 S 또는 R인 구현예 BB1 내지 구현예 BB5 중 어느 하나의 방법.
구현예 CC1. '발명의 내용'에 기술된 바와 같이 식 IV의 화합물의 제조방법으로, 이때,
Q1은 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
R은 C1-C4 알킬이고;
R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시이며;
R4는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 방법.
구현예 CC2.
Q1은 메타(3번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
Q2는 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 구현예 CC1의 방법.
구현예 CC3. '발명의 내용'에 기술된 바와 같이 식 IV의 화합물의 제조방법으로, 이때,
Q1은 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 피리딜 고리이고;
Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며;
R4는 립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 방법.
구현예 CC4. 식 IV의 화합물의 입체 화학이 (3R,4S) 또는 (3S,4R)인 구현예 CC1 내지 구현예 CC3 중 어느 하나의 방법.
구현예 CC5. 환원제가 촉매 존재 하의 수소 또는 산 내의 금속인 구현예 CC1 내지 구현예 CC4 중 어느 하나의 방법.
구체적인 구현예는
에틸 (βS)-α-[[(2-플루오로페닐)아미노]카르보닐]-β-(니트로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠프로파노에이트;
에틸 α-[[(2-플루오로페닐)아미노]카르보닐]-β-(니트로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠프로파노에이트;
(3R,4S)-N-(2-플루오로페닐)-2-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드; 및
rel-(3R,4S)-N-(2-플루오로페닐)-2-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드
로 이루어지는 군으로부터 선택된 식 I의 화합물을 포함한다.
식 IV의 피롤리디논은 PCT/US14/68073에 개시된 바와 같이 제초제로 유용하다.
식 I 및 식 IV의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 반응 도식 1 내지 5에 기술된 다음의 방법 및 변형 중 하나 이상을 이용하여 식 I 및 식 IV의 화합물을 제조할 수 있다. 아래의 식 I, II, III, IV, a, b, c, d, e 및 f의 화합물의 Q1, Q2, R의 정의는 달리 언급되지 않는 한 위의 '발명의 내용'에서 정의한 바와 같다. 식 a, b, c, d, e 및 f에 대한 모든 치환기는 달리 언급되지 않는 한 식 I, II, III 및 IV에 대하여 위에서 정의한 바와 같다.
반응 도식 1에 나타낸 바와 같이, 식 IV의 화합물은 식 I의 화합물의 환원 및 그에 따른 중간 아민의 뒤이은 현장 고리화(in situ cyclization)로 얻을 수 있다. 식 I의 화합물 내의 지방족 니트로 기의 환원을 위한 다양한 방법이 문헌에 공지되어 있다. 당업자에 잘 알려져 있는 방법으로는 탄소 상 팔라듐 존재 하의 촉매적 수소화, 산성 매체 내에서 레이니 니켈, 철 또는 아연 금속을 이용한 환원(예를 들어, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1904, 37, 3520-3525 참조) 및 수소화 알루미늄리튬을 이용한 환원을 들 수 있다. 또한, 메탄올과 같은 양자 공급원의 존재 하에 요오드화 사마륨(II)으로 환원을 달성할 수 있다(예를 들어, Tetrahedron Letters 1991, 32 (14), 1699-1702 참조). 대안적으로, 니켈 촉매, 예컨대, 아세트산 니켈(II) 또는 염화 니켈(II) 존재 하의 수소화붕소나트륨을 이용할 수 있다(예를 들어, Tetrahedron Letters 1985, 26 (52), 6413-6416 참조). 염화 니켈(II) 존재 하에서 수소화붕소나트륨을 활용하는 방법은 합성예 1의 C 단계로 설명하였다.
반응 도식 1
Figure pct00013
반응 도식 2에 나타낸 바와 같이, 식 I의 화합물은 식 a의 화합물을 염기 존재 하의 니트로메탄과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응을 위해 적합한 염기로는 메탄올 내의 메톡사이드 나트륨 또는 에탄올 내의 에톡사이드 나트륨과 같은 알칼리 금속 저급 알콕사이드를 들 수 있다.
반응 도식 2
Figure pct00014
대안적으로, 반응 도식 3에 나타낸 바와 같이, 식 I의 화합물은 식 II의 니트로알켄을 촉매, 염기, 또는 촉매와 염기 둘 다의 존재 하에 식 III의 말론산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응을 위한 적합한 촉매로는 인접 디아민 리간드와의 Ni(II) 복합체, 예컨대, Ni(II) 비스[(R,R)-N,N '-디벤질시클로헥산-1,2-디아민]브로마이드 또는 키랄 1,1'-바이(테트라하이드로이소퀴놀린)-디아민과 복합된 Ni(II)Br2를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 반응을 위한 적합한 염기로는 알칼리 금속 저급 알콕사이드, 예컨대 메탄올 내 메톡사이드 나트륨 또는 에탄올 내의 에톡사이드 나트륨, 유기 염기, 예컨대, 피페리딘, 모르폴린, 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린 또는 N, N-디이소프로필에틸 아민, 또는 또는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 전형적으로, 이러한 반응은 선택적으로 0 내지 2 당량의 촉매 및/또는 염기의 존재 하에, 약 ―78℃ 내지 약 23℃의 온도에서 이루어진다. 이러한 변환을 가져오기 위한 조건에 대해서는 Synthesis 2005, 2239-2245 참조, 그리고 이러한 변환을 입체 선택적으로 달성하기 위한 조건에 대해서는 J. Am. Chem . Soc . 2005, 9958-9959 또는 Eur . J. Org . Chem . 2011, 5441-5446 참조. 촉매 부재 하의 환류하는 물에서 이러한 변환을 가져오기 위한 조건은 Synthetic Communications 2013, 43, 744-748에 보고된 바 있다. 식 II의 니트로알켄은 당업자에 공지된 방법에 의해 알데히드 및 니트로메탄으로부터 용이하게 제조할 수 있다.
반응 도식 3
Figure pct00015
반응 도식 4에 나타낸 바와 같이, 식 a의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대, 알데히드와 말론산의 크뇌페나겔 축합에 의해, 식 e의 알데히드와 식 d의 말론산의 반응에 의해 제조할 수 있다(예를 들어, Jones, G., Organic Reactions; Volume 15, John Wiley & Sons, 1967 참조). 반응 도식 4에도 나타낸 바와 같이, 식 d의 말론산은 당업자에게 공지된 방법에 의해 식 b의 저급 알킬 말로닐 클로라이드, 예컨대, 메틸 말로닐 클로라이드 및 식 c의 아민으로부터 용이하게 제조할 수 있다.
반응 도식 4
Figure pct00016
반응 도식 5에 나타낸 바와 같이, 식 II의 화합물은 염기 존재 하에 식 e의 알데히드와 니트로메탄의 반응에 의해 제조할 수 있다. 중간물질 f의 탈수는 반응 혼합물로부터 물의 공비 증류에 의해 또는 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 달성할 수 있다. 이러한 반응을 위한 적합한 염기로는 알칼리 금속 저급 알콕사이드, 예컨대, 수산화나트륨, 메탄올 내 나트륨 메톡사이드 또는 에탄올 내 나트륨 에톡사이드, 암모늄 아세테이트; 또는 용매, 예컨대, 메탄올, 톨루엔, 아세트산 또는 1-클로로부탄 내의 유기 염기, 예컨대, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리에틸아민을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 전형적으로, 이러한 반응은 0 내지 2 당량의 촉매 또는 염기의 존재 하에서 약 -78℃ 내지 130℃의 온도에서 이루어진다. 니트로스티렌을 제조하기 위한 대표적인 조건에 대해서는 WO 2012/158413, US2011/207944 및 WO2004/18455 참조.
반응 도식 5
Figure pct00017
당업자는 다양한 기능기가 다른 것들로 전환되어 식 I의 다양한 화합물을 제공할 수 있음을 인지한다. 단순하고 간결한 방식으로 기능기의 상호 작용을 설명하는 중요한 자료에 대해서는 Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed., Wiley-VCH, New York, 1999 참조. 예를 들어, 식 I의 화합물 제조를 위한 중간물질은 방향족 니트로기를 함유할 수 있는데, 방향족 니트로기는 아미노기로 환원된 다음, 당업자에게 잘 알려진 반응, 예컨대, 잔트마이어 반응을 통해 다양한 할라이드로 전환되어, 식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 위의 반응들은 여러 사례에서 다른 순서로 이루어질 수 있다.
식 I의 화합물을 제조하기 위해 위에서 기술한 일부 시약 및 반응 조건은 중간물질에 존재하는 특정 기능성과는 적합하지 않을 수 있음은 인지되어 있다. 이러한 경우, 합성에 보호/탈보호 시퀀스 또는 기능기 상호 변환을 도입하는 것은 원하는 생성물을 수득하는 데 도움을 줄 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성에서의 당업자에게 자명할 것이다(예를 들어, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991 참조). 당업자는 일부 경우에 임의의 개별적인 반응 도식에 나타낸 바와 같이 주어진 시약의 도입 후, 식 I의 화합물의 합성을 완료하기 위해 상세히 기술되지 않은 추가적인 통상의 합성 단계를 수행할 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 제시한 자세한 사항으로 나타낸 순서 이외의 순서로 위의 반응 도식에서 설명된 단계들의 조합을 수행할 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다.
또한, 당업자는 치환기를 추가하거나 기존의 치환기를 변경하기 위하여 식 I의 화합물 및 본 설명에 기술된 중간물질이 다양한 친전자 반응, 친핵 반응, 라디칼 반응, 유기금속 반응, 산화 반응 및 환원 반응의 대상이 될 수 있음을 인지할 것이다.
추가적인 상세한 기술 없이도, 전술한 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 최대한으로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 다음의 실시예는 단순히 설명적인 것으로 해석되며, 어떤 방식으로든 본 개시를 제한하지 않는 것으로 해석된다. 다음 실시예의 단계들은 전체적인 합성 변환에서 각 단계에 있어서의 절차를 예시하며, 각 단계에 있어서의 출발 물질은 그 절차가 다른 실시예 또는 단계에 설명된 특정한 예비 실행에 의해 반드시 제조된 것은 아닐 수도 있다. 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 달리 나타내는 경우를 제외하고는 백분율은 중량 기준이다. 달리 명시되지 않는 한, 크로마토그래피 용매 혼합물에 대한 부(part) 및 백분율은 부피 기준이다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 명시되지 않는 한, CDCl3 용액 중에서의 테트라메틸실란으로부터의 다운필드(ppm)로 보고하였으며, "s"는 단일선을 의미하고, "d"는 이중선을 의미하며, "t"는 삼중선을 의미하고, "q"는 사중선을 의미하며, "m"은 다중선을 의미하고, "br s"는 브로드 단일선을 의미한다. 19F NMR 스펙트럼은 달리 명시되지 않는 한, CDCl3 중에서의 CFCl3로부터의 다운필드(ppm)로 보고하였다. 키랄팩(Chiralpak) AD-RH 컬럼을 이용하고, 40℃에서 0.3 mL/분으로 50:50 이소프로파놀/물 혼합물로 용리하는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 분석으로 거울상 이성질체 비율(ER)을 결정하였다.
합성예 1
rel-(3R,4S)-N-(2-플루오로페닐)-2-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
단계 A: 1-[( E )-2- 니트로에테닐 ]-3-( 트리플루오로메틸 )벤젠의 제조
메탄올(50 mL) 내 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(12.2 g, 70.1 mmol)의 교반 혼합물에 니트로메탄(4.34 g, 71.1 mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 2℃까지 냉각시키고, 수산화나트륨(5.65 g, 70.6 mmol)을 24.3 mL의 물 내의 50% 용액으로 15분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 발열 반응이 발견되어, 추가로 1시간 동안 교반하면서 추가의 얼음을 첨가하여 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 75 mL의 1 N 염산에 따라 붓고, 플라스크를 10 mL의 메탄올/물로 씻어냈다. 급냉시킨 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 150 mL의 톨루엔으로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 진공 하에 농축시켜 15.84 g의 황색 오일을 수득하였다.
그렇게 얻어진 황색 오일(15.84 g, 67.3 mmol)을 160 mL의 디클로로메탄에 흡수시켰다. 이러한 용액을 3℃까지 냉각시키고, 염화 메탄설포닐(8.03 g, 71.1 mmol)을 50 mL의 디클로로메탄 내 용액으로 피펫을 통해 첨가했다. 그런 다음, 50 mL의 디클로로메탄 내 트리에틸아민(14.2 g, 140 mmol)의 용액을 50분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 이러한 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 150 mL의 1 N 염산에 따라 붓고, 분별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기층을 150 mL 물로 세척한 다음, 여과하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 미정제 고체를 헥산으로 마쇄(trituration)하여 12.09 g(두 단계에 걸쳐 79.4% 수득률)의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz) δ 7.96 - 8.08 (m, 1H), 7.69 - 7.84 (m, 3H), 7.54 - 7.66 (m, 2H).
단계 B: 에틸 3-[(2- 플루오로페닐 )아미노]-3- 옥소프로파노트의 제조
0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 2-플루오로아닐린(10 g, 90.0 mmol) 및 트리에틸아민(9.1 g, 90.0 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄(30 mL) 중의 염화 에틸말로닐(15.5 g, 90.0 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 따라 붓고, 유기층을 분리하고, 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일(19.0 g)로 얻었다.
1H NMR δ 9.46 (br s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.32 (t, 3H).
단계 C: 에틸 α-[[(2- 플루오로페닐 )아미노]카르보닐]-β-( 니트로메틸 )-3-(트리플루오로메틸)벤젠프로파노에이트의 제조
무수 테트라하이드로퓨란(55 mL) 내의 1-[(E)-2-니트로비닐]-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (즉, 단계 A의 생성물, 12 g, 55 mmol) 및 에틸 3-[(2-플루오로페닐)아미노]-3-옥소프로파노트(즉, 단계 B의 생성물, 12.4 g, 55 mmol)의 교반 용액을 질소 분위기 하에서 -5℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리에틸아민(7.7 mL, 55 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(15 mL) 내의 용액으로 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 1.5시간 동안 주위 온도까지 가온되도록 하였다. 이러한 용액을 감압 하에서 농축하였다. 그에 따른 미정제 고체를 Et2O로 마쇄하고, 여과하고, 소량의 Et2O, 그 후에 헥산으로 세척하였다. 질소 하의 석션으로 건조시킨 후, 16.25 g의 백색 고체를 분리하였다. 여과액 농축 및 50℃에서 1-클로로부탄으로의 마쇄 결과, 추가적인 생성물 3.45 g을 수득하였다(NMR 데이터는 두 개의 부분입체이성질체의 1:1 혼합물이다).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.44 - 7.88 (m, 8H), 6.85 - 7.33 (m, 8H), 4.95 - 5.16 (m, 4H), 4.10 - 4.38 (m, 6H), 3.84 - 4.01 (m, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 3H), 0.90 - 1.00 (m, 3H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ -124.41 - -124.17 (m, 2 F), -61.56 - -60.99 (m, 6F).
단계 D: rel -( 3R,4S )-N-(2- 플루오로페닐 )-2-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 및 메탄올(160 mL) 내의 에틸 α-[[(2-플루오로페닐)아미노]카르보닐]-β-(니트로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠프로파노에이트(즉, 단계 C의 생성물, 15.1 g, 34 mmol)에 NiCl2.6H2O 분말(8.1 g, 34 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 용액이 맑아진 후에 혼합물을 -7℃까지 냉각시켰다. 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 NaBH4(3.8 g, 100 mmol)를 0.5 g 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 주위 온도까지 가온하였다. 이러한 용액을 감압 하에서 농축하고, 이러한 미정제 물질을 디클로로메탄(300 ml) 내에 현탁시키고, 실리카겔(60 g)과 셀라이트(25 g)의 혼합물 상에 흡착시켰다. 진공 속에서 농축한 후, 샘플을 실리카겔(160 g) 플러그 사이로 여과시켜, 더 이상의 생성물이 플러그 사이로 나오지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 감압 하에서 농축시키자 9.55 g의 원하는 생성물이 유성의 황백색의 고체로 얻어졌다.
1H NMR (500 MHz) δ 9.70 (br s, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.42-7.68 (m, 4H), 6.97-7.12 (m, 3H), 6.49 (br s, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 1H); 19F NMR (471 MHz) δ ppm -129.69- -129.51 (m, 1F), -62.56 (s, 3F).
합성예 2
(3R,4S)-N-(2-플루오로페닐)-2-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
단계 A: 에틸 ( βS )-α-[[(2- 플루오로페닐 )아미노]카르보닐]-β-( 니트로메틸 )-3-(트리플루오로메틸)벤젠프로파노에이트의 제조
톨루엔(350 mL) 내의 1-[(E)-2-니트로에테닐]-3-(트리플루오로메틸)벤젠(즉, 합성예 1에서의 단계 A의 생성물, 70 g, 0.32 mol) 및 에틸 3-[(2-플루오로페닐)아미노]-3-옥소프로파노트(즉, 합성예 1에서의 단계 B의 생성물, 72.6g, 0.3225 mol)의 기계적 교반 용액에 Ni(II)-비스[(R,R)-N,N '-디벤질시클로헥산-1,2-디아민]브로마이드(3.9 g, 0.0048 mol)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 이러한 용액을 디클로로메탄(500 mL)으로 희석하였고, 실리카겔 상에 흡착시키고, 크로마토그래피(70/30 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 주위 온도에서 방치한 후, 130 g의 백색 고체를 수득하였다. 키랄 HPLC(키랄 팩(Chiral Pak) IA (250 x 4.6) mm 5 μ, 헥산:에탄올(90:10) 내 0.1% 디에틸아민, 1.0 mL/분)로 분석한 결과, 89:10의 ER을 나타냈다.
1H NMR (500 MHz) δ 8.66 (br s, 2H), 8.16 - 8.25 (m, 1H), 7.99 - 8.09 (m, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.39 - 7.51 (m, 5H), 7.01 - 7.20 (m, 6H), 5.04 - 5.09 (m, 2H), 4.87 - 5.01 (m, 2H), 4.39 - 4.46 (m, 1H), 4.30 (q, J=7.15 Hz, 3H), 4.02 (q, J=7.20 Hz, 2H), 3.82 - 3.91 (m, 2H), 1.28 - 1.37 (m, 3H), 0.93 - 1.05 (m, 3H);
19F NMR (471 MHz) δ -130.24 - -130.09 (m, 1F), -129.92 - -129.76 (m, 1F), -62.84 (s, 3F), -62.80 (s, 3F); NMR 데이터는 두 부분입체이성질체의 1:1 혼합물이다.
MP: 130.6-134.6℃: ESI [M+1] 443.6.
단계 B: ( 3 R ,4 S )-N-(2- 플루오로페닐 )-2-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )페닐]-3-피롤리딘카르복사미드의 제조
에탄올(1000 mL) 내의 에틸 (βS)-α-[[(2-플루오로페닐)아미노]카르보닐]-β-(니트로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠프로파노에이트(즉, 단계 C의 생성물, 100 g, 0.226 mol)의 용액에 아연 분말(144.7 g, 2.26 mol)을 한 번에 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 아세트산(108 g, 1.81 mol)을 45분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 아세트산 첨가 후, 이러한 용액을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이러한 용액을 주위 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1 L)로 희석하고, 셀라이트(Celite®) 규조토 여과 보조제 베드 사이로 여과시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트(2 L)에 흡수시켰다. 유기층을 0.5 N HCl, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 속에서 농축하였다. 얻어진 진한 액체를 500 mL의 10% 메틸 tert-부틸 에테르/석유 에테르로 마쇄하여 백색 고체를 수득하였다. 여과 및 건조 결과, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(56 g, 67% 수득률). 키랄 HPLC(키랄 팩 IA (250 x 4.6) mm 5 μ, 헥산:에탄올(90:10) 내 0.1% DEA, 1.0 mL/분)로 분석한 결과, 86:14의 ER을 나타냈다.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.05 (br s, 1 H), 8.24 - 8.33 (m, 1 H), 7.78 - 7.90 (m, 2 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.00 - 7.22 (m, 3 H), 4.20 - 4.29 (m, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H);
19F NMR (471 MHz, 아세톤-d6) δ ppm -131.19 - -131.01 (m, 1 F), -62.93 (s, 3 F);
MP 141.8-144.7℃; ESI [M+1] 367.0.
당해 분야에 공지된 방법과 함께 본 설명에 기술된 절차에 의해, 표 1 내지 688의 다음 화합물을 제조할 수 있다. 다음의 약어가 다음의 표에 사용된다: t는 삼차를 의미하고, n은 노르말을 의미하고, i는 이소를 의미하며, c는 시클로를 의미하고, Me는 메틸을 의미하며, Et는 에틸을 의미하고, Pr은 프로필을 의미하며, Bu는 부틸을 의미하고, i-Pr은 이소프로필을 의미하며, Bu는 부틸을 의미하고, c-Pr은 시클로프로필을 의미하고, c-Bu는 시클로부틸을 의미하고, Ph는 페닐을 의미하며, OMe는 메톡시를 의미하고, OEt는 에톡시를 의미하며, SMe는 메틸티오를 의미하고, SEt는 에틸티오를 의미하고, NHMe는 메틸아미노를 의미하며, -CN은 시아노를 의미하고, -NO2는 니트로를 의미하며, TMS는 트리메틸실릴을 의미하고, S(O)Me는 메틸설피닐을 의미하며, S(O)2Me는 메틸설포닐을 의미한다.
[표 1]
Figure pct00018
R은 Me이고; Q2는 Ph(2-F)이며, Q1은
Figure pct00019
Figure pct00020
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Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
표 2는 열 제목 "R은 Me이고; Q2는 Ph(2-F)이며, Q1은"이 아래 표 2에 대해 열거된 열 제목(즉, "R은 Me이고; Q2는 Ph(2,3-디F)이며, Q1은")으로 교체된다는 점을 제외하고는 동일한 방식으로 구성된다. 따라서, 표 2의 첫 번째 항목은 R은 Me이고, Q2는 Ph(2,3-디F)이며, Q1은 Ph(2-Cl)(즉, 2-클로로페닐)인 식 I의 화합물이다. 표 3 내지 표 688은 비슷하게 구성된다.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091

Claims (20)

  1. 식 I로부터 선택되는 화합물 및 이의 염,
    [식 - I]
    Figure pct00092

    (식 I에서,
    Q1은 각각의 고리 또는 고리 시스템이 R1로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 나프탈레닐 고리 시스템; 또는 각각의 고리 또는 고리 시스템이 탄소 원자 및, 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 구성원을 함유하는, 5원 내지 6원 완전 불포화 헤테로고리 또는 8원 내지 10원 헤테로방향족 두고리 시스템으로, 이때, 3개 이하의 탄소 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고, 황 원자 고리 구성원은 S(=O)u(=NR2)v로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 탄소 원자 고리 구성원 상의 R1로부터 독립적으로 선택되고, 질소 원자 고리 구성원 상의 R3으로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
    Q2는 각각의 고리 또는 고리 시스템이 R4로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 나프탈레닐 고리 시스템; 또는 각각의 고리 또는 고리 시스템이 탄소 원자 및, 2개 이하의 O 원자, 2개 이하의 S 원자 및 4개 이하의 N 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 구성원을 함유하는, 5원 내지 6원 완전 불포화 헤테로고리 또는 8원 내지 10원 헤테로방향족 두고리 시스템으로, 이때, 3개 이하의 탄소 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고, 황 원자 고리 구성원은 S(=O)u(=NR2)v로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 탄소 원자 고리 구성원 상의 R4로부터 독립적으로 선택되고, 질소 원자 고리 구성원 상의 R5로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
    R은 C1-C8 알킬 또는 페닐이고;
    각각의 R1 및 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 니트로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 할로알케닐, C2-C8 할로알콕시알콕시, C2-C8 니트로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 할로알키닐, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 할로시클로알킬알킬, C5-C12 알킬시클로알킬알킬, C5-C12 시클로알킬알케닐, C5-C12 시클로알킬알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C6-C12 시클로알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C3-C8 할로시클로알케닐, C2-C8 알콕시알킬, C2-C8 할로알콕시알킬, C4-C10 시클로알콕시알킬, C3-C10 알콕시알콕시알킬, C2-C8 알킬티오알킬, C2-C8 알킬설피닐알킬, C2-C8 알킬설포닐알킬, C2-C8 알킬아미노알킬, C2-C8 할로알킬아미노알킬, C4-C10 시클로알킬아미노알킬, C3-C10 디알킬아미노알킬, -CHO, C2-C8 알킬카르보닐, C2-C8 할로알킬카르보닐, C4-C10 시클로알킬카르보닐, -C(=O)OH, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C8 할로알콕시카르보닐, C4-C10 시클로알콕시카르보닐, C5-C12 시클로알킬알콕시카르보닐, -C(=O)NH2, C2-C8 알킬아미노카르보닐, C4-C10 시클로알킬아미노카르보닐, C3-C10 디알킬아미노카르보닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 할로알케닐옥시, C3-C8 알키닐옥시, C3-C8 할로알키닐옥시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C3-C10 알킬카르보닐알콕시, C2-C8 알킬카르보닐옥시, C2-C8 할로알킬카르보닐옥시, C4-C10 시클로알킬카르보닐옥시, C1-C8 알킬설포닐옥시, C1-C8 할로알킬설포닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C3-C8 시클로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C3-C8 시클로알킬설포닐, 포르밀아미노, C2-C8 알킬카르보닐아미노, C2-C8 할로알킬카르보닐아미노, C2-C8 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알킬설포닐아미노, C1-C6 할로알킬설포닐아미노, -SF5, -SCN, C3-C12 트리알킬실릴, C4-C12 트리알킬실릴알킬 또는 C4-C12 트리알킬실릴알콕시이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H, 시아노, C2-C3 알킬카르보닐 또는 C2-C3 할로알킬카르보닐이고;
    각각의 R3과 R5는 독립적으로 시아노, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C2-C3 알콕시알킬, C1-C3 알콕시, C2-C3 알킬카르보닐, C2-C3 알콕시카르보닐, C2-C3 알킬아미노알킬, C3-C4 디알킬아미노알킬 또는 C2-C3 할로알킬이고;
    각각의 u 및 v는 S(=O)u(=NR2)v의 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 단, u와 v의 합은 0, 1 또는 2이다).
  2. 제1항에 있어서,
    Q1은 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    R은 C1-C4 알킬이고;
    R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시이며;
    R4는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Q1은 메타(3번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
    Q2는 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
    R은 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    Q1은 파라(4번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
    Q2는 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
    R은 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Q1은 탄소 원자 고리 구성원 상의 R1로부터 독립적으로 선택되고 질소 원자 고리 구성원 상의 R3으로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 완전 불포화 헤테로고리이고;
    Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    R은 C1-C4 알킬이고;
    R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시이고;
    R3은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 알콕시이며;
    R4는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    Q1은 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 피리딜 고리이고;
    Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    R은 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    Q1은 Q1을 식 I의 화합물의 나머지에 연결하는 결합에 대해 파라 위치에서 R1로 치환된 3-피리딜 고리이거나; Q1은 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 티오펜 또는 퓨란 고리이고;
    Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    R은 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Q2는 2개 이하의 R4로 선택적으로 치환된 2-피리딜 또는 3-피리딜 고리이고;
    R은 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 화합물.
  9. 식 I의 화합물을 형성하기 위하여 선택적으로 촉매 또는 염기의 존재 하에 식 II의 화합물
    [식 - II]
    Figure pct00093

    을 식 III의 화합물
    [식 - III]
    Figure pct00094

    과 접촉시키는 것을 포함하는, 식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    Q1은 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    R은 C1-C4 알킬이고;
    R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시이며;
    R4는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 것인, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    Q1은 메타(3번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
    Q2는 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
    R은 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 것인, 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    촉매는 니켈 복합체이고;
    염기는 유기 염기인 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 니켈 복합체는 키랄 인접 디아민 리간드와의 Ni(II)인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 리간드는 N 치환된 시클로헥산-1,2 디아민 또는 1,1'-바이(테트라하이드로이소퀴놀린)-디아민이고;
    염기는 트리에틸아민, 모르폴린 또는 피페리딘인 것인 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q1을 식 I의 나머지에 연결하는 탄소 중심의 입체 화학은 S 또는 R인 것인 방법.
  16. 환원제의 존재 하에 식 I의 화합물을 환원적으로 고리화하는 것을 포함하는, 식 IV의 화합물
    [식 - IV]
    Figure pct00095

    을 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    Q1은 R1로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    R은 C1-C4 알킬이고;
    R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 C2-C8 할로알콕시알콕시이며;
    R4는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    Q1은 메타(3번) 위치에 R1로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R1 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
    Q2는 오르토(2번) 위치에 R4로부터 선택된 치환기를, 그리고 선택적으로 2개 이하의 추가적인 R4 치환기를 갖는 페닐 고리이고;
    R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    Q1은 2개 이하의 R1로 선택적으로 치환된 피리딜 고리이고;
    Q2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
    R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이며;
    R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인 것인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IV의 화합물의 입체 화학은 (3R,4S) 또는 (3S,4R)인 것인 방법.
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