KR20170091778A - 약제학적 페메트렉시드 액제 - Google Patents

약제학적 페메트렉시드 액제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 용매, 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 산화방지제를 포함하는 액상의 약제학적 액제에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 이러한 액제를 독성학적으로 무해하고 비교적 높은 안정성을 가지며 탁해지거나 나아가 침전물 석출 없이 비교적 긴 시간 동안 저장할 수 있도록 개발하기 위해서, 상기 산화방지제는 아세틸 시스테인과 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Description

약제학적 페메트렉시드 액제 {PHARMACEUTICAL PEMETREXED SOLUTION}
본 발명은
- 용매;
- 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; 및
- 산화방지제를 포함하는 액상의 약제학적 액제에 관한 것이다.
페메트렉시드는 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-lH-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]-벤조일]-L-글루탐산에 대한 국제 일반명(INN(International Nonproprietary Name))이다. 페메트렉시드는 다음과 같은 구조식을 갖는다:
Figure pat00001
페메트렉시드는 다음과 같은 2가지 유형의 폐암을 치료하기 위해 사용되는 엽산 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효성분이다:
a) 악성 흉막 중피종(일반적으로 석면 노출에 의해 유발되는 흉막 암)으로서, 페메트렉시드는 그 전에 화학 치료를 받지 않고 수술에 의해 암을 제거할 수 없는 환자에게 시스플라틴과 함께 적용된다.
b) 진행성 "비편평상피"형 "비소세포" 폐암으로서, 페메트렉시드는 치료받기 전의 환자에게는 시스플라틴과 함께 적용되거나 항암제 치료를 받은 환자에게는 단독으로 적용된다. 페메트렉시드는 백금 위주의 화학 치료를 받은 완자에게는 연명 치료로서 적용될 수 있다.
페메트렉시드의 효과는 티미딜레이트 합성효소와 디히드로폴레이트 환원효소를 모두 차단하고 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀 전이효소를 차단하여 티미딘과 퓨린 뉴클레오티드의 폴레이트-의존 생합성을 억제하는 것을 기반으로 한다(Mutschier Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, S. 919-920; ISBN 978-3-8047-1952-1 참조).
페메트렉시드는 동결건조물의 투여형태로 활성성분 함량이 100 mg과 500 mg인 Alimta®이라는 상표명으로 시판되고 있다. 투여를 위해서, 먼저 멸균 동결건조물을 0.9% 식염수 용액으로 재구성하여 25 mg/ml의 페메트렉시드를 함유하고 권장 투여량이 500 mg/qm(인체 표면적)인 용액을 수득한 다음, 0.9% 식염수 용액으로 100 ml까지 더 희석한 후, 10분 내 정맥 투여한다. 동결건조물의 재구성에 의해 얻어지는 페메트렉시드 액제와 그로부터 제조되는 주입액의 화학적 안정성과 물리적 안정성은 24 시간 동안만 나타난다.
세포증식 억제제인 페메트렉시드의 안전한 취급을 고려하면, 페메트렉시드를 액제 형태로 제공하는 것이 바람직할 것이다. 이와 관련하여, EP 1 265 612 Bl은 액상의 용매, 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 모노티오글리세린, L-시스테인과 티오글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화방지제를 포함하는 약제학적 액제를 제안하고 있다. 상기 액제 중에 있는 활성성분은 산화적 분해로부터 안정하지만, 모노티오글리세린과 티오글리콜산은 독성학적으로 매우 유해하고 유럽 약전에는 이와 관련된 기술 내용이 없으며 시스테인과 관련하여 상기 액제가 비교적 짧은 시간 동안만 저장 가능하다는 것이 밝혀졌다. 특히, 상기 액제는 입자 형성에 의해 비교적 빠르게 탁해지고 침전물이 석출되는 것을 관찰할 수 있다. 또한 상기 액제는 정맥 주사에 적합하지 않다.
따라서 본 발명의 과제는 독성학적으로 무해하고 비교적 높은 안정성을 가지며 탁해지거나 나아가 침전물 석출 없이 비교적 긴 시간 동안 저장할 수 있는 상술한 유형의 약제학적 액제를 제공하는데 있다.
상기 과제는 아세틸 시스테인과 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화방지제를 포함하는 상술한 형태의 액상 약제학적 액제에 의해 해결된다.
놀랍게도, 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 아세틸 시스테인과 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화방지제가 용해되어 함유되어 있는 용매를 포함하는 액상의 약제학적 액제가 독성학적으로 무해하고 비교적 높은 안정성을 가지며 탁해지거나 나아가 침전 석출 없이 비교적 긴 시간 동안 저장할 수 있다는 것을 발견하였다.
상기 용어 "안정성"은 약제학적 공정 기술(APV) 협회가 창안한 정의와 관련하여 이해되는바, 이에 따르면 "안정성"은 제조자가 설정한 보존 기간의 종료시까지 약물의 규격을 만족시키는 품질을 의미한다. 이와 관련하여, 약물의 품질은 감각적으로 인식할 수 있는 활성성분 함량과 순도에 의해 물리화학적 특성과 미생물학적 특성에 의해 결정되는데, 이때 활성성분 함량은 보존 기간의 종료시까지 규정치의 90% 미만으로 떨어져서는 안 된다.
또한 본 발명에 따른 액제는 비교적 높은 살균 안정성을 특징으로 한다는 것이 밝혀졌다. 이에 따라, 본 발명에 따른 액제는 규정에 따라 살균될 수 있다. 전형적으로 예를 들면 15분의 시간에 걸쳐 온도 121℃에서 고온고압 반응기에서 살균 처리될 수 있다.
게다가 본 발명에 따른 액제는 비교적 양호한 환자 순응도를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 액제는 비경구 투여, 예를 들면 정맥 투여에 적합하다. 비경구 투여를 위해서, 본 발명에 따른 액제는 직접적으로 또한 다른 조제 형태에 따라 투여될 수 있다. 직접 투여를 위해서, 본 발명에 따른 액제는 예를 들면 정맥 주사될 수 있다. 본 발명에 따른 액제의 다른 조제 형태에 따르면, 예를 들면 비경구 투여 전에 상기 액제를 기재 용액, 예를 들면 식염수 용액을 이용하여 원하는 활성성분 농도, 원하는 pH 값 등으로 조정할 수 있다.
바람직한 본 발명에 따른 액제의 일 실시형태에 따르면, 상기 용매는 물, 폴리에틸렌글리콜과 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되거나 상기 용매들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상술한 용매 또는 용매 혼합물은 활성성분과 산화방지제에 대한 용액 특성이 양호하고 활성성분의 안정성에 악영향을 주지 않으며 액제 내 입자 형성을 촉진하지 않는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 상기 용매가 물인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 액제의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 액제 중에 페메트렉시드는 이나트륨염 형태로 용해되어 함유되어 있다. 상기 페메트렉시드 이나트륨염은 비교적 양호한 용해도 특성을 갖고 있다. 이에 따라, 상기 페메트렉시드 이나트륨염에 의해 예를 들면 본 발명에 따른 액제는 활성성분의 높은 안정성을 갖고 탁해지거나 침전물이 석출되는 경향이 없는, 비교적 높은 페메트렉시드 농도로 제공될 수 있다. 이러한 농축액은 환자에게 있어서 수용성이 높고 의학분야의 당업자에 의해 간소하면서 안전하게 취급될 수 있다. 이러한 농축액을 투여하기 위해서, 기재 용액을 이용하여 농축액을 원하는 활성성분 농도까지 단순하게 희석할 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염(유리 페메트렉시드 기준으로)의 상기 액제 내 함량은 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml이고, 보다 바람직하게는 5 mg/ml 내지 80 mg/ml이며, 더 바람직하게는 10 mg/ml 내지 50 mg/ml이고, 더욱 더 바람직하게는 20 mg/ml 내지 40 mg/ml이다. 상기 농도 범위 내에서, 본 발명에 따른 액제는 비교적 낮은 입자 형성 경향성을 나타낼 뿐이고 이와 관련한 액제의 혼탁 또는 침전물 석출 경향성도 비교적 낮다.
본 발명에 따른 액제의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염(유리 페메트렉시드 기준으로)의 상기 액제 내 함량은 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg/ml 또는 50 mg/ml이다.
본 발명에 따른 액제의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 산화방지제는 아세틸 시스테인이다. 본 발명에 따른 액제에서 아세틸 시스테인(아니면 N-아세틸-L-시스테인)은 페메트렉시드의 비교적 높은 안정성을 달성하여 액제가 탁해지거나 나아가 침전물 석출 없이 비교적 긴 시간 동안 저장될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 액제의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 산화방지제로서 아세틸 시스테인이 함유될 때, 상기 액제는 7.5 내지 11.5 범위의 pH 값을 갖고, 보다 바람직하게는 8.0 내지 10.5 범위의 pH 값을 가지며, 더 바람직하게는 8.5 내지 10.5 범위의 pH 값을 갖는다. 상기 pH 값 범위에서, 본 발명에 따른 액제 내 활성성분은 특히 산화적 분해로부터 비교적 높은 안정성을 특징으로 한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 액제의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 산화방지제는 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨이다. 본 발명에 따른 액제에서 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨은 페메트렉시드의 비교적 높은 안정성을 달성하여 액제가 탁해지거나 나아가 침전물 석출 없이 비교적 긴 시간 동안 저장될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 액제의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 산화방지제로서 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨이 함유될 때, 상기 액제는 7.5 내지 11.5 범위의 pH 값을 갖고, 보다 바람직하게는 8.0 내지 10.5 범위의 pH 값을 가지며, 더 바람직하게는 8.0 내지 10.0 범위의 pH 값을 갖고, 더욱 더 바람직하게는 8.3 내지 9.3 범위의 pH 값을 갖는다. 상기 pH 값 범위에서, 본 발명에 따른 액제 내 활성성분은 특히 산화적 분해로부터 비교적 높은 안정성을 특징으로 한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 액제의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 액제 내 산화방지제의 함량은 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml이고, 보다 바람직하게는 0.5 mg/ml 내지 20 mg/ml이고, 더욱 바람직하게는 1.0 mg/ml 내지 5 mg/ml이고, 더욱 더 바람직하게는 1 mg/ml 내지 3 mg/ml이다. 상기 농도 범위 내에서, 본 발명에 따른 액제 내 활성성분은 특히 산화적 분해로부터 비교적 높은 안정성을 특징으로 한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 액제의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 액제는 염, 강장용 탄수화물, 중금속 착화용 킬레이트 형성제, pH 값 조정용 산, pH 값 조정용 염기, 완충물질, 상기 액제의 미생물학적 보존을 위한 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적 보조제를 더 포함한다. 상술한 물질들은 종래기술의 당업자에게는 충분히 알려져 있는 것들이다.
본 발명은 또한 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 아세틸 시스테인과 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화방지제를 포함하는, 본 발명에 따른 액제를 제조하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물에 의하면, 기재 액체에 상기 조성물을 수용함으로써 본 발명에 따른 액제를 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 바람직한 일 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 고체 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 고체 형태의 조성물에서 활성성분은 매우 높은 안정성을 특징으로 한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 조성물의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 동결건조물이다. 이에 따라, 본 발명에 따른 액제를 위해 본 발명에 따른 조성물을 용이하면서 완전하게 재구성할 수 있게 된다.
본 발명에 따른 조성물의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 구조 형성제를 더 포함한다. 이에 따라, 본 발명에 따른 액제를 위해 본 발명에 따른 조성물을 비교적 긴 시간에 걸쳐 용이하면서 완전하게 재구성할 수 있게 된다. 본 발명에 따른 바람직한 구조 형성제는 예를 들면 만니톨이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 액제 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 기밀성 용기에 관한 것이다. 본 발명에 따른 용기에 함유된 용액 또는 조성물은 활성성분에 대해서 매우 높은 안정성을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 기밀성 용기의 바람직한 일 실시형태에 따르면, 상기 용기는 산소 불투과성 재료로 구성된다.
본 발명에 따른 기밀성 용기의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 용기는 유리로 구성된다.
본 발명에 따른 기밀성 용기의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 기밀성 용기는 바이알이다. 바이알은 종래기술에 공지되어 있다. 이와 관련하여, 상기 바이알은 보통 플라스틱 마개와 알루미늄 플랜지 캡을 구비한 구멍이 뚫린 병으로서 구성되는 소위 주사액 병으로서, 상기 플라스틱 마개는 쉽게 뚫기 위해서 중앙에서 두께가 가장 작다. 본 발명에 의해 제공되는 전형적인 액상의 약제학적 액제는 용매로서 물, 10 mg/ml 내지 50 mg/ml의 페메트렉시드 이나트륨염(유리 페메트렉시드 기준으로)과 산화방지제로서 0.5 mg/ml 내지 20 mg/ml, 바람직하게는 1.0 mg/ml 내지 5 mg/ml의 아세틸 시스테인을 포함하는 액제인 바, 상기 액제는 8.0 내지 10.5의 pH 값, 바람직하게는 8.5 내지 10.5의 pH 값을 갖는다.
본 발명에 의해 제공되는 전형적인 액상의 약제학적 액제는 용매로서 물, 10 mg/ml 내지 50 mg/ml의 페메트렉시드 이나트륨염(유리 페메트렉시드 기준으로)과 산화방지제로서 0.5 mg/ml 내지 20 mg/ml, 바람직하게는 1.0 mg/ml 내지 5 mg/ml의 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨을 포함하는 액제인 바, 상기 액제는 8.0 내지 10.0의 pH 값, 바람직하게는 8.3 내지 9.3의 pH 값을 갖는다.
후술하는 비교예와 실시예를 통해 본 발명을 설명하기로 한다.
비교예:
무균 조건에서 용매로서 350 ml의 주사용수에 산화방지제로서 5.0 g의 L-시스테인(유럽약전)을 첨가하고 투명하게 용해시켜 제1용액을 얻었다. 다음, 이렇게 얻은 제1용액에 20.0 g의 만니톨(유럽약전)을 첨가하고 투명하게 용해시켜 제2용액을 얻었다. 제2용액의 pH 값을 1몰의 수산화나트륨 용액과 1몰의 염산에 의해 8.5의 값으로 조정하였다.
다음, pH 값이 8.5인 제2용액에 22.06 g의 페메트렉시드 이나트륨염(무수 물질로서 계산했을 때 20.0 g의 페메트렉시드에 해당)을 첨가하고 투명하게 용해시켜 제3용액을 얻었다. 제3용액의 pH 값을 1몰의 수산화나트륨 용액과 1몰의 염산에 의해 8.5의 값으로 조정하였다.
다음, pH 값이 8.5인 제3용액을 용매로서 주사용수에 의해 최종 부피 500 ml까지 채워 제4용액을 얻고, 상기 용액의 pH 값을 필요한 경우에 1몰의 수산화나트륨 용액과 1몰의 염산에 의해 8.5의 값으로 재조정하였다.
이렇게 얻어진 제4용액 2.75 ml를 살균 여과법에 따라 무균 조건에서 바이알로서 주사액 병 안에 채워 넣고 마개와 플랜지 캡에 의해 공기와 차단시켰다.
상기 밀봉된 주사액 병 안에 들어있는 비교예의 약제학적 액제의 파라미터를 하기 표 1에 기재하였다:
[표 1]
Figure pat00002
채운 주사액 병을 2주의 시간에 걸쳐 4℃의 온도에서 저장한 후, 12주의 시간에 걸쳐 40℃의 온도에서 저장하였다. 저장 후, 주사액 병의 내용물을 육안으로 평가하였다. 상당량의 침전물이 형성되었음을 확인할 수 있었다.
실시예 1:
무균 조건에서 용매로서 350 ml의 주사용수에 산화방지제로서 5.0 g의 아세틸 시스테인(유럽약전)을 첨가하고 투명하게 용해시켜 제1용액을 얻었다. 다음, 이렇게 얻은 제1용액에 20.0 g의 만니톨(유럽약전)을 첨가하고 투명하게 용해시켜 제2용액을 얻었다. 제2용액의 pH 값을 1몰의 수산화나트륨 용액과 1몰의 염산에 의해 8.5의 값으로 조정하였다.
다음, pH 값이 8.5인 제2용액에 22.06 g의 페메트렉시드 이나트륨염(무수 물질로서 계산했을 때 20.0 g의 페메트렉시드에 해당)을 첨가하고 투명하게 용해시켜 본 발명에 따른 액제를 얻었다. 본 발명에 따른 액제의 pH 값을 1몰의 수산화나트륨 용액과 1몰의 염산에 의해 8.5의 값으로 조정하였다.
다음, pH 값이 8.5인 본 발명에 따른 액제를 용매로서 주사용수에 의해 최종 부피 500 ml까지 채워 본 발명에 따른 또 다른 액제를 얻고, 상기 액제의 pH 값을 필요한 경우에 1몰의 수산화나트륨 용액과 1몰의 염산에 의해 8.5의 값으로 재조정하였다.
이렇게 얻어진 본 발명에 따른 또 다른 액제 2.75 ml를 살균 여과법에 따라 무균 조건에서 바이알로서 주사액 병 안에 채워 넣고 마개와 플랜지 캡에 의해 공기와 차단시켜 본 발명에 따른 기밀성 용기를 얻었다.
본 발명에 따른 기밀성 용기 안에 들어있는 실시예 1의 본 발명에 따른 약제학적 액제의 파라미터를 하기 표 2에 기재하였다:
[표 2]
Figure pat00003
채운 주사액 병을 2주의 시간에 걸쳐 4℃의 온도에서 저장한 후, 12주의 시간에 걸쳐 40℃의 온도에서 저장하였다. 저장 후, 주사액 병의 내용물을 육안으로 평가하였다. 본 발명에 따른 액제는 탁하게 되거나 그 안에 침전물이 형성되지 않음을 확인할 수 있었다.
실시예 2:
무균 조건에서 용매로서 350 ml의 주사용수에 산화방지제로서 5.0 g의 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨(유럽약전)을 첨가하고 투명하게 용해시켜 제1용액을 얻었다. 다음, 이렇게 얻은 제1용액에 20.0 g의 만니톨(유럽약전)을 첨가하고 투명하게 용해시켜 제2용액을 얻었다. 제2용액의 pH 값을 1몰의 수산화나트륨 용액과 1몰의 염산에 의해 8.5의 값으로 조정하였다.
다음, pH 값이 8.5인 제2용액에 22.06 g의 페메트렉시드 이나트륨염(무수 물질로서 계산했을 때 20.0 g의 페메트렉시드에 해당)을 첨가하고 투명하게 용해시켜 본 발명에 따른 액제를 얻었다. 본 발명에 따른 액제의 pH 값을 1몰의 수산화나트륨 용액과 1몰의 염산에 의해 8.5의 값으로 조정하였다.
다음, pH 값이 8.5인 본 발명에 따른 액제를 용매로서 주사용수에 의해 최종 부피 500 ml까지 채워 본 발명에 따른 또 다른 액제를 얻고, 상기 액제의 pH 값을 필요한 경우에 1몰의 수산화나트륨 용액과 1몰의 염산에 의해 8.5의 값으로 재조정하였다.
이렇게 얻어진 본 발명에 따른 또 다른 액제 2.75 ml를 살균 여과법에 따라 무균 조건에서 바이알로서 주사액 병 안에 채워 넣고 마개와 플랜지 캡에 의해 공기와 차단시켜 본 발명에 따른 기밀성 용기를 얻었다.
본 발명에 따른 기밀성 용기 안에 들어있는 실시예 2의 본 발명에 따른 약제학적 액제의 파라미터를 하기 표 3에 기재하였다:
[표 3]
Figure pat00004
채운 주사액 병을 2주의 시간에 걸쳐 4℃의 온도에서 저장한 후, 12주의 시간에 걸쳐 40℃의 온도에서 저장하였다. 저장 후, 주사액 병의 내용물을 육안으로 평가하였다. 본 발명에 따른 액제는 탁하게 되거나 그 안에 침전물이 형성되지 않음을 확인할 수 있었다.
실시예 3과 4:
100 mg과 500 mg 주입액을 위한 페메트렉시드 농축액(25 mg/ml)
실시예 3: 무균 제조용; 1 ml 함유:
Figure pat00005
실시예 4: 표준 공정용(최종 용기에서 마지막 살균); 1 ml 함유:
Figure pat00006
실시예 3과 4에 따른 조성물을 30 리터 분량으로 제조하기 위해 혼합조에 주사용수를 필요량의 90%(20℃ 내지 25℃)를 먼저 넣고, 이어서 산소 함량이 < 0.5 mg/1가 될 때까지 적어도 10분간 질소로 퍼징하였다.
아세틸 시스테인의 전체 양을 교반하면서 혼합조 안에 도입하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이후, 만니톨의 전체 양을 교반하면서 혼합조 안에 도입하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 10%(w/w) 수산화나트륨 용액과 경우에 따라 10%(w/w) 염산을 이용하여 pH 값을 9.0 ± 0.1로 조정하였다.
이후, 위에서 얻은 용액에 페메트렉시드 이나트륨염의 총량을 교반하면서 도입하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 다음, 10%(w/w) 수산화나트륨 용액과 경우에 따라 10%(w/w) 염산을 이용하여 pH 값을 9.0 ± 0.1로 조정하였다.
이렇게 얻은 생성물을 주사용수로 원하는 최종 중량/최종 부피까지 채우고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이후, 10%(w/w) 수산화나트륨 용액과 경우에 따라 10%(w/w) 염산을 이용하여 pH 값을 9.0 ± 0.1로 조정하였다.
다음, 이렇게 얻은 생성물을 산소 함량이 < 0.5 mg/1가 될 때까지 적어도 10분간 질소로 퍼징하였다.
이렇게 얻은 생성 액제를 질소 충전된 혼합조에 저장하여 밀봉하였다. 공정 중 검사할 샘플을 추출한 후, 무균 조건에서 기공크기가 0.2 μm인 살균된 여과막 캡슐을 통해 멸균 질소로 미리 세정한 멸균 저장조에서 상기 액제를 살균 처리하였다. 상기 액제를 무균 조건에서 가열 살균한 3 ml 특수형 바이알(Fiolaxglas; 100 mg) 안에 각각 4.35 ml로 채우거나 가열 살균한 20R DIN-Vial(Fiolaxglas; 500 mg)에 각각 20.50 ml로 채웠다.
충전 중에, 바이알을 멸균 질소로 예비 퍼징, 충전 퍼징 및 후속 퍼징하였다. 바이알에 중공형 마개와 플랜지를 장착하고 외부 세척, 건조 및 누출 시험(머리 위 위치에 12시간 보관)을 실시한 후, 2℃ 내지 8℃에서 저장하거나(실시예 3) 2℃ 내지 8℃에서 저장하기 전에 최종 용기에서 마지막 살균(121℃, 20분)하였다(실시예 4).
안정성을 조사하기 위해 바이알을 빛으로부터 차단하고 온도를 5℃ ± 3℃(장기 저장, 적어도 24개월), 15℃ ± 3℃(중기 저장, 12개월 이하), 25℃ ± 2℃/40% RH ± 5% RH(가속 조건에서 저장, 6개월 이하)로 제어하여 저장하였다.

Claims (19)

  1. - 용매;
    - 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    - 산화방지제를 포함하는 액상의 약제학적 액제로서,
    상기 산화방지제가 아세틸 시스테인과 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용매가 물, 폴리에틸렌글리콜과 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되거나 상기 용매들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 액제 중에 페메트렉시드가 이나트륨염 형태로 용해되어 함유되어 있는 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액제 중에 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 함량이 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml이고, 보다 바람직하게는 5 mg/ml 내지 80 mg/ml이며, 더 바람직하게는 10 mg/ml 내지 50 mg/ml이고, 더욱 더 바람직하게는 20 mg/ml 내지 40 mg/ml인 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액제 중에 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 함량이 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 40 mg/ml 또는 50 mg/ml인 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화방지제가 아세틸 시스테인인 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 액제가 7.5 내지 11.5 범위의 pH 값을 갖고, 보다 바람직하게는 8.0 내지 10.5 범위의 pH 값을 가지며, 더 바람직하게는 8.5 내지 10.5 범위의 pH 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화방지제가 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨인 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 액제가 7.5 내지 11.5 범위의 pH 값을 갖고, 보다 바람직하게는 8.0 내지 10.5 범위의 pH 값을 가지며, 더 바람직하게는 8.0 내지 10.0 범위의 pH 값을 갖고, 더욱 더 바람직하게는 8.3 내지 9.3 범위의 pH 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액제 중 산화방지제의 함량이 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml이고, 보다 바람직하게는 0.5 mg/ml 내지 20 mg/ml이며, 더 바람직하게는 1.0 mg/ml 내지 5 mg/ml이고, 더욱 더 바람직하게는 1 mg/ml 내지 3 mg/ml인 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액제가 염, 강장용 탄수화물, 중금속 착화용 킬레이트 형성제, pH 값 조정용 산, pH 값 조정용 염기, 완충물질, 상기 액제의 미생물학적 보존을 위한 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적 보조제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 액제.
  12. 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 아세틸 시스테인과 2-메르캅토에탄술폰산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화방지제를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 액제를 제조하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 고체 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 조성물이 동결건조물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 구조 형성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 액제 또는 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 기밀성 용기.
  17. 제16항에 있어서, 상기 용기가 산소 불투과성 재료로 구성되는 것을 특징으로 하는 기밀성 용기.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 용기가 유리로 구성되는 것을 특징으로 하는 기밀성 용기.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기밀성 용기가 바이알인 것을 특징으로 하는 기밀성 용기.
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