KR20170096040A - 신규한 헤테로시클릭 화합물, 및 의약 및 화장품에서의 이의 용도 - Google Patents

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KR20170096040A
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dihydro
piperidin
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KR1020177020201A
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장-프랑수아 푸르니에
로랑스 끌라리
에띠엔느 또로
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 (I) 의 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 거울상 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바람직하게는 신경성 성분을 갖는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에서 의약품으로서의 이의 용도, 또는 화장품으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 CGRP-R 수용체의 안타고니스트로서 작용한다.

Description

신규한 헤테로시클릭 화합물, 및 의약 및 화장품에서의 이의 용도 {NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THE USE THEREOF IN MEDICINE AND IN COSMETICS}
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물의 신규한 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
.
이는 또한 특히 신경성 성분 (neurogenic component) 을 갖는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 의약품으로서, 또는 화장품으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 CGRP-R 수용체의 안타고니스트로서 작용한다.
칼시토닌 유전자-관련 펩타이드 (CGRP) 는 N-말단 Cys-Cys 디술파이드 가교에 의해 형성된 시클릭 구조 및 C-말단 아미드 기를 포함하는 37 개의 아미노산의 신경펩타이드이다 (Poyner 등, "The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors", 2002). CGRP 는 중추 및 말초 신경계에서 폭넓게 발현되고, 특정 수의 생물학적 기능에 관련된다 (Edvinsson 등, "CGRP antagonism and migraine", 2010). CGRP 가 신경조절물질로서 중요한 역할을 한다는 더욱 더 많은 증거가 있지만 (Ho 등, "CGRP and its receptors provide new insights into migraine pathophysiology", 2010), 이는 특히 강력한 혈관확장제로서 공지되어 있다 (Brain 등, "Calcitonin gene-related peptide is a potent vasodilator", 1985).
주로 이질이량체인 수용체 (CGRP-R) 를 통한 CGRP 신호는, 수용체의 활성을 변경하는 막경유 단백질 (RAMP1 또는 수용체 활성-변경 단백질 1) 과 부류 B 의 단백질 G (RCPG) (칼시토닌 수용체 (CLR 또는 칼시토닌-형 수용체)) 에 커플링된 수용체의 회합에 의해 형성된다 (McLatchie 등, "RAMPs regulate the transport and ligand specificity of the calcitonin receptor-like receptor", 1998).
CGRP 의 역할 및 CGRP 수용체의 활성은 수많은 연구의 주제였다.
가이드로서, 본 출원인은 더욱 특히 편두통 발증이 삼차 신경통의 통각수용기에 의한 CGRP 의 방출과 관련되고, CGRP 가 이에 따라 편두통에서 활성 역할을 한다는 것을 제안한 연구를 언급할 수 있다 (Edvinsson 등, "Functional role of perivascular peptides in the control of cerebral circulation", 1985; Goadsby 등, "Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache", 1990; Lassen 등, "CGRP may play a causative role in migraine", 2002).
편두통에 CGRP 를 연결짓는 증거의 양의 증가는 이러한 신경펩타이드의 효과를 차단할 수 있는 작용제의 개발에의 관심을 야기했다. 노력은 특히 직접적인 CGRP 수용체 안타고니스트 ("gepant") 인 소분자 및 편두통을 치료하기 위한 비혈관수축의 개발에 대해 초점이 맞춰져 있다.
이러한 분자는 경구 경로에 의한 사용에 관해 문헌에 기재되어 있고, 이에 따라 간 수준에서의 대사 안정성을 나타낸다 (올세게판트, 텔카게판트 및 MK-3207).
그러나, 이의 개발은 간 독성 문제를 제기한다.
또한, 편두통에서의 이의 역할 이외에, 얼굴을 신경자극하는 삼차 신경에 의한 CGRP 의 방출은 특히 1형 주사비에서 영구적 홍반의 원인이 되는 신경성 염증에 관여될 수 있다. 이러한 가설은 혈관활성 현상을 갖는 신경성 성분, 삼차 신경계의 활성화, 및 신경-염증성 펩타이드 (CGRP, 성분 P, 등) 의 방출을 포함하는 주사비와 편두통 사이의 공통적 특징에 의해 지지된다. CGRP 는 피하 혈관의 평활근 세포 및 내피 세포에 대한 작용에 의해 주로 이의 혈관확장제 작용을 발휘하는 것으로 생각된다.
주사비는 혈관 이완과 관련된 통상적 만성 및 진행성 염증성 피부병이다. 이는 주로 얼굴의 중앙 부위에 영향을 주고, 얼굴 홍조 또는 열감, 안면 홍반, 구진, 농포, 모세혈관확장증 및 때때로 안구 병변 소위 안구 주사비에 의해 특징지어진다.
또한 이러한 1차 특징은, 홍조의 외관, 및 소양증 또는 가려움증 유형의 주관 감각, 타는 또는 뜨거워지는 감각, 따끔거리는 감각, 의주감 (formication), 불편감, 자통 (twinge) 등에 의해 특징지어지는 2차 신경성 성분, 즉 얼굴 및 목의 피부의 피부 과민반응과 관련된다.
따라서, 주사비는 통상적으로 활성 성분 예컨대 항지루성 및 항감염성 작용제, 예를 들어 벤조일 퍼옥시드, 레티노산, 메트로니다졸 또는 시클린 (cyclin) 에 의해 경구로 또는 국소로 치료된다.
그러나, 감염 및 과지루에 작용하는 이러한 치료는, 주사비와 관련된 모든 증상의 효과적인 치료 및/또는 예방, 특히 이러한 장애의 신경성 성분의 치료, 및 특히 피부 및 홍조의 과민반응을 제공하지 않는다.
따라서, 더욱 특히 신경성 기원의 피부 홍조, 및 특히 주사비 및/또는 홍반성 푸디시티아에 (erythema pudicitiae) 의 치료를 위한 CGRP 안타고니스트의 용도를 개시하는 특허 EP0734729 가 공지되어 있다.
그러나, 유일한 기재된 안타고니스트는 CGRP 8-37, 항-CGRP 펩타이드이다. 이는 캡사이신에 의해 유도된 혈관확장을 감소시키고/시키거나 감각 신경 섬유에 의한 CGRP 방출의 저해를 야기하고/하거나 CGRP 에 의해 유도된 정관의 평활근 수축의 저해를 야기해야 한다.
상기를 염두에 두면서, 신경성 성분을 갖는 염증성 질환, 예컨대 주사비의 치료에 효과적인 활성 성분이 요구되고 있는데, 이는 가능한 한 제한되는 부작용과 함께 장기간 동안 사용가능하다.
본 발명이 해결하는 것을 목표로 하는 한 가지 과제는, 신경성 염증을 표적으로 하기 위해 CGRP 수용체의 비-펩타이드 안타고니스트를 사용하여 이러한 염증을 감소시키거나 완전히 제거하는 치료를 제안하여, 치료 중단 이후 지속되는 효과를 야기하는 한편, 환자에 대한 부작용, 특히 간 독성의 위험성을 제한하는 것이다.
따라서 본 출원인은 인간 수용체에 대해 선택적인 CGRP 수용체 안타고니스트인 신규 헤테로시클릭 화합물을 확인하였고, 이는 생물학적 활성과 관련하여 매우 우수한 잠재력을 가졌다. 예상치 못하게, 이러한 신규 화합물은 간 수준에서의 대사 불안정성을 나타내며, 이는 선행 기술에서 공지된 많은 CGRP 안타고니스트, 예를 들어 올세게판트, 텔카게판트 및 MK-3207 에 의해 직면하는 간독성의 위험성을 제한해야 한다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물로부터 선택된 헤테로시클릭 화합물, 및 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (I) 의 화합물의 거울상 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00002
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Y 는 이하 상세한 설명에 정의되는 바와 같음].
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및 바람직하게는 국소 경로에 의한 투여에 적합한 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이는 또한 화학식 (I) 의 화합물의 미용적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약품으로서 사용되는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
이는 특히 신경성 성분을 갖는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신경성 성분을 갖는 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는 것을 위해 의도된 의약품을 제조하기 위한 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물의 투여를 포함하는, 신경성 성분을 갖는 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명 및 이것이 제공하는 이점은 하기와 같은 첨부된 도면을 참조로 기술된 상세한 설명 및 하기 비제한적 구현예를 파악하여 더 잘 이해될 것이다:
- 도 1 은 반응 도식 번호 1 에 따른, 본 발명에 따른 화합물의 통상적 조건에서의 일반적 합성 경로를 나타냄;
- 도 2 는 반응 도식 번호 2 에 따른, 본 발명에 따른 화합물의 통상적 조건에서의 일반적 합성 경로를 나타내고, 여기서 P' 는 벤질, 4-메톡시벤질, 벤즈히드릴, -COOtBu 또는 다른 유형의 보호 기를 나타냄;
- 도 3 은 반응 도식 번호 3 에 따른, 본 발명에 따른 화합물의 통상적 조건에서의 일반적 합성 경로를 나타내고, 여기서 P' 는 벤질, 4-메톡시벤질, 벤즈히드릴, -COOtBu 또는 다른 유형의 보호 기를 나타냄; 및
- 도 4 는 반응 도식 번호 4 에 따른, 본 발명에 따른 화합물의 통상적 조건에서의 일반적 합성 경로를 나타냄.
본 발명 전반에 걸쳐, 달리 명시되지 않는 한, 농도 범위가 주어질 때 이는 상기 범위의 상한 및 하한을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 (I) 의 화합물로부터 선택되는 CGRP 수용체 안타고니스트인 신규 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 거울상 이성질체이다:
Figure pct00003
[식 중,
- Y 는 -CH2, -C(O), -C(CH3)2, 또는 스피로시클로프로필로부터 선택되고;
- R1 은 하기 기 (1-1) 내지 (1-12) 로부터 선택되고:
Figure pct00004
;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R2, R3, R6 은 수소 원자, F 또는 -CH3 로부터 선택되고;
- R4 는 수소 원자, 알킬, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 시클로알켄, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 하기 기 (4-1) 내지 (4-55) 으로부터 선택되고:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
;
- R5 는 할로겐, 알킬, 시클로알킬 (임의로는 R13, R14 및/또는 R15 로 치환됨), 알켄, 시클로알켄, 알킨, 에테르 또는 하기 기 (5-1) 내지 (5-5) 으로부터 선택되고:
Figure pct00008
;
이때, Het 는 방향족 고리의 6 개의 원자 중에 1 내지 3 개의 질소 원자를 나타내고, 이러한 질소 원자는 서로 독립적으로 산소 원자로 치환되어 N-옥시드 기를 형성할 수 있고;
- R7 은 하기 기 (7-1) 내지 (7-28) 로부터 선택되고:
Figure pct00009
;
이때 n = 0 또는 1 이고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R8, R9 는 수소 원자, F 또는 -CH3 로부터 선택되고;
- R10 은 수소 원자, -OR11, -SR11, -NR11R12, -S(O)R11, -SO2R11, -OC(O)R11, -CO2R11, 할로겐, -NO2, -CN, -C(O)NR11R12, -CF3 또는 -OCF3 로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 는 수소 원자, C1-C6 알킬, CF3 또는 에테르로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, C1-C6 알킬, 시클로알킬, -OR16, -NR16R17, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -CO2R16, -CONR16R17, -NO2, -OCH2OR16, -SR16, -S(O)R16, -SO2R16 또는 에테르로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 A, B, D 는, C, N, O 또는 S 원자로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R16 및 R17 은 수소 원자, C1-C6 알킬 또는 -C(O)R18 로부터 선택되고;
- Z 는 -CH2, O 또는 -NR18 로부터 선택되고;
- R18 은 수소 원자, C1-C3 알킬로부터 선택됨].
"약학적으로 허용가능한 염" 은 원하는 생물학적 활성을 갖는 관심 대상인 화합물의 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 명시된 화합물에 존재하는 산 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 비제한적으로, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉 1,1'-메틸렌-비스(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 적합한 염기성 염은 비제한적으로, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 디에탄올아민의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 목록은 특히 Berge 등에 의한 개괄 (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1-19) 에 공개되어 있다.
용어 거울상 이성질체는 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 R 또는 S 배열을 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 이하 주어지는 정의는 기본적으로 화학식 (I) 의 화합물의 구조를 정의하는데 사용된 모든 라디칼에 적용된다.
치환기의 특징이 이하 주어지는 정의에 나타낸 것과 상이한 경우, 이러한 차이는 명백하게 나타내어진다.
예로써, 오로지 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C3-C7 알킬로 정의될 것이고; 오로지 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하고 오로지 선형인 알켄은 선형 C3-C7 알켄으로 정의될 것이고, 모든 다른 특징은 또한 아래 주어진 각 라디칼에 대해 기본적으로 정의된 것과 동일하다.
본 발명에 따르면:
알킬은 특히 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 (임의로는 하나 이상의 불소 원자로 치환됨) 을 나타낸다.
알켄은 특히 2 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하고 1 또는 2 개의 이중 결합을 포함하는 불포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 (임의로는 하나 이상의 불소 원자로 치환됨) 을 나타낸다.
알킨은 특히 2 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하고 1 또는 2 개의 삼중 결합을 포함하는 불포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 (임의로는 하나 이상의 불소 원자로 치환됨) 을 나타낸다.
시클로알킬은 특히 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 시클릭 탄화수소 사슬 (임의로는 하나 이상의 불소 원자로 치환됨) 을 나타낸다.
시클로알켄은 특히 불포화된, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하고 1 또는 2 개의 이중 결합을 포함하는 시클릭 탄화수소 사슬 (임의로는 하나 이상의 불소 원자로 치환됨) 이다.
아릴은 특히 탄화수소-함유 방향족 고리 또는 2 개의 융합된 탄화수소-함유 방향족 고리를 나타낸다. 바람직한 아릴 라디칼은 페닐 및 나프틸 라디칼 (임의로는 알킬, 알콕시, 아릴, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 술파이드, 펜타플루오로술파이드, 술폭시드, 술폰, 카르복실산, 에스테르 및 니트로로부터 선택된 원자의 기 하나 이상으로 치환됨) 로부터 선택된다.
아르알킬은 특히 아릴로 치환된 알킬을 나타낸다.
헤테로아릴은 특히 임의로는 예를 들어 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 술파이드, 펜타플루오로술파이드, 술폭시드, 술폰, 카르복실산, 에스테르 및 니트로로부터 선택되는 원자의 기 하나 이상으로 치환되는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 방향족 헤테로시클릭 라디칼, 즉 시클릭 또는 폴리시클릭, 방향족 탄화수소 사슬을 나타낸다.
헤테로아르알킬은 특히 헤테로아릴로 치환된 알킬을 나타낸다.
헤테로사이클은 특히 임의로는 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 술파이드, 펜타플루오로술파이드, 술폭시드, 술폰, 카르복실산, 에스테르 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 시클릭 또는 바이시클릭, 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다.
할로겐은 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
알콕시는 알킬 라디칼에 의해 치환된 산소 원자를 나타낸다.
에테르는 특히 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하고, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 각각 1 내지 3 개의 산소 원자로 대체되고, 2 개의 산소 원자가 항상 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되고, 상기 사슬이 임의로는 하나 이상의 불소 원자로 치환되는, 포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물로부터 선택된다:
- Y 는 -CH2 또는 -C(O) 로부터 선택되고;
- R1 은 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00010
;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R2, R3, R6 은 수소 원자, F 또는 -CH3 로부터 선택되고;
- R4 는 C1-C4 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00011
Figure pct00012
;
- R5 는 Br, -CH3, 시클로헥센 또는 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00013
;
이때, Het 는 방향족 고리의 6 개의 원자 중에 1 내지 2 개의 N 원자를 나타내고, 이러한 질소 원자가 서로 독립적으로 산소 원자에 의해 치환되어 N-옥시드 기를 형성하고;
- R7 은 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00014
;
이때, n = 1 이고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R8, R9 는 수소 원자, F 또는 -CH3 로부터 선택되고;
- R10 은 수소 원자, -OR11, -SR11, -S(O)R11, -SO2R11, -CO2H, 또는 Br 또는 F 로부터 선택되는 할로겐으로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 는 수소 원자, C1-C3 알킬 또는 CF3 로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, -CH3, -OR16, 할로겐, -OCF3, -CN, -CO2R16, -SR16, -S(O)R16, 또는 -SO2R16 로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 A, B, D 는 C, N 또는 S 원자로부터 선택되고;
- R16 은 수소 원자 또는 알킬로부터 선택되고;
- Z 는 -CH2 또는 O 로부터 선택됨.
이러한 목적을 위해, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 더 바람직하게는 하기 화합물로부터 선택된다:
화합물 1: 5-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 2: 5-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 3: 5-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 4: 5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 5: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 6: 5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 7: 5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 8: 5-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 9: 5-시클로헥스-1-에닐-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 10: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-페닐-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 11: 5-브로모-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 12: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 13: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 14: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 15: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-[1-메틸-2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 16: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 17: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 18: 5-(2-클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 19: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 20: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-티오펜-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 21: 5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 22: 5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 23: 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 24: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 25: 5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 26: 5-(3-클로로-2-히드록시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 27: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 28: 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 29: 5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 30: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 31: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 32: 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 33: 5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 34: 5-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 35: 5-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 36: 4-(3-메틸-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조니트릴;
화합물 37: 3-(3-메틸-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조니트릴;
화합물 38: 2-(3-메틸-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조니트릴;
화합물 39: 3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 40: 3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 41: 3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 42: 3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 43: 3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 44: 3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 45: 5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 46: 5-벤질-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 47: 5-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 48: 5-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 49: 5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 50: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 51: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 52: 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 53: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 54: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 55: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 56: 5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 57: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 58: 1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 59: 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 60: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 61: 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 62: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 63: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 64: 3-이소프로필-5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 65: 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 66: 5-(2-플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 67: 5-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 68: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 69: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 70: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 71: 5-(2,3-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 72: (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세토니트릴;
화합물 73: 3-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로판산;
화합물 74: 메틸 3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조산 아세테이트;
화합물 75: 3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조산;
화합물 76: 5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 77: 5-(2-클로로-3-메탄술피닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 78: 5-(2-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 79: 메틸 2-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조산 아세테이트;
화합물 80: 2-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조산;
화합물 81: 5-(3,4-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 82: 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 83: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 84: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 85: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 86: 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 87: [2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르;
화합물 88: 3-(2-아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 89: 3-(2-아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 90: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-메틸아미노에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 91: 3-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 92: 3-(3,4-디히드록시부틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 93: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 94: 5-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 95: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 96: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 97: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 98: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-히드록시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 99: 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 100: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 101: N-[2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드;
화합물 102: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메틸아미노에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 103: 메틸 (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세테이트;
화합물 104: (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산;
화합물 105: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-옥세탄-3-일메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 106: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 107: 메틸 (5-브로모-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세테이트;
화합물 108: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 109: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 110: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 111: 메틸 2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로피오네이트;
화합물 112: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 113: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 114: 메틸 3-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로피오네이트;
화합물 115: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 116: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 117: N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드;
화합물 118: N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-N-메틸-아세트아미드;
화합물 119: 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 120: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-메탄술폰아마이드;
화합물 121: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 122: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 123: (S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필 아세테이트;
화합물 124: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 126: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 127: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 128: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 129: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 130: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 131: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 132: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 133: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 134: 5-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 135: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 136: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 137: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 138: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 139: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 140: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 141: 3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 142: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 143: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 144: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 145: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-((R)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 146: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 147: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 148: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 149: 5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 150: 3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 151: 3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 152: 3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(3-메톡시-2-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 153: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 154: 5-(2-클로로-3-에톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 155: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 156: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 157: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 158: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-프로피온아미드;
화합물 159: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 160: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 161: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 162: N-[(S)-2-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-{2-[4-(7-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 163: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(9-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 164: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 165: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 166: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 167: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 168: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1H-피리미딘-3-일]아세트산-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 169: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 170: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 171: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 172: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 173: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸술포닐프로필)-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 174: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 175: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-메틸-2-메틸술포닐-에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 176: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 177: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 178: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 179: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 180: N-[2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-피리미딘-3-일]에틸]아세트아미드-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 181: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 182: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 183: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드;
화합물 184: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메탄술포닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 185: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메탄술포닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 186: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 187: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 188: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 189: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 190: 3-(1-{2-[5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 191: 3-(1-{2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 192: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 193: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 194: 3-(1-{2-[5-(2,3-디클로로페닐)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 195: 1'-[2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-4H-피리미딘-1-일]아세틸]스피로[1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4,4'-피페리딘]-2-온;
화합물 196: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-4-페닐-2,3-디히드로-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온;
화합물 197: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 198: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-에틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 199: 3-(1-{2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 200: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 201: 3-(1-{2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소프로필-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온;
화합물 202: N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드;
화합물 203: N-[(R)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 204: N-[(R)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;
화합물 205: N-[(S)-2-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 206: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 207: N-[2-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드;
화합물 208: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-5-페닐-1H-이미다졸-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 209: 2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]-N-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]아세트아미드;
화합물 210: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소프로필-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 211: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-(2-옥소스피로[1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 212: 2-[3-에틸-2,4-디옥소-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-5-일]벤조니트릴;
화합물 213: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-피리도[2,3-d][1,3]디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 214: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-5-페닐-1H-이미다졸-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 215: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-1H-퀴놀린-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 216: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-피리도[4,3-d][1,3]디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 217: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-피리도[3,2-d][1,3]디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 218: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-피리도[2,3-d][1,3]디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 219: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-메틸-1-[2-[4-(1-메틸-2-옥소-4,5-디히드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 220: 5-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 221: 1-[2-[4-(7-브로모-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-피리미딘-2,4-디온;
화합물 222: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-[2-[4-메틸-4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 223: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-[2-[(2S)-2-메틸-4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 224: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-1-일]프로판산;
화합물 225: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-[2-[4-(7-메틸술피닐-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 226: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-1-일]아세트아미드;
화합물 227: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술피닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 228: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 229: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온;
화합물 230: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-[2-[4-(7-메톡시-5,5-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 231: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 232: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 233: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-1-[2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 234: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 235: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]-3-(2H-테트라졸-5-일메틸)피리미딘-2,4-디온;
화합물 236: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 237: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[(1S)-1-메틸프로필]피리미딘-2,4-디온;
화합물 238: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[(1R)-1-메틸프로필]피리미딘-2,4-디온;
화합물 239: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[1-(메톡시메틸)프로필]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 240: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 241: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 242: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 243: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 244: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-메틸-2-메틸술포닐-에틸]-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 245: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 246: 3-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로판산;
화합물 247: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 248: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]아세트산;
화합물 249: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1R)-1-메틸-2-메틸술포닐-에틸]-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 250: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[2-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 251: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 252: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-플루오로-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[(1R)-1-메틸-2-메틸술포닐-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 253: 3-[1-[2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]아세틸]-4-피페리딜]-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-7-카르복실산;
화합물 254: S-[2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]에틸]에탄티오에이트;
화합물 255: N-[(2S)-2-[5-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디옥소-3-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드;
화합물 256: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드;
화합물 257: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]에탄술폰산;
화합물 258: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-(메톡시메틸)-2-메틸술포닐-에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온;
화합물 259: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-(2-메틸-2-메틸술포닐-프로필)피리미딘-2,4-디온;
화합물 260: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]프로판아미드;
화합물 261: N-[(2S)-2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]프로판아미드;
화합물 262: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-4-메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드;
화합물 263: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]-2-메틸-프로판아미드;
화합물 264: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]-2-메틸-프로판아미드;
화합물 265: 3-[1-[2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-4,4-디메틸-2-옥소-피리미딘-1-일]아세틸]-4-피페리딜]-8-메톡시-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온;
화합물 266: 3-[1-[2-[4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-8-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-7-옥소-6,8-디아자스피로[2.5]옥트-4-엔-6-일]아세틸]-4-피페리딜]-8-메톡시-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온;
화합물 267: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-[2-[4-(8-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-6,6-디메틸-2-옥소-피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드;
화합물 268: N-[(2S)-2-[4-(2-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2-[4-(8-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-7-옥소-6,8-디아자스피로[2.5]옥트-4-엔-8-일]프로필]아세트아미드;
화합물 269: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(5,5-디플루오로-7-메톡시-2-옥소-1,4-디히드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드;
화합물 270: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(5-플루오로-7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드;
화합물 271: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(4-플루오로-7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드;
화합물 272: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[2,6-디메틸-4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드;
화합물 273: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[3,5-디메틸-4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드;
화합물 274: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{1-플루오로-2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 275: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-플루오로-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 276: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[3-플루오로-4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드;
화합물 277: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2,5-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드.
본 발명에 따른 화합물은 보다 바람직하게는 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물로부터 선택된다:
- Y 는 -CH2 또는 -C(O) 로부터 선택되고;
- R1 은 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00015
- R2, R3, R6 은 수소 원자이고;
- R4 는 C1-C4 알킬, 화학식
Figure pct00016
의 헤테로아르알킬, 또는 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00017
;
- R5 는
Figure pct00018
이고;
- R7 은 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00019
;
- R8, R9 는 수소 원자이고;
- R10 은 수소 원자, -OR11, -SR11, -S(O)R11, -SO2R11, -CO2H, 또는 Br 또는 F 로부터 선택되는 할로겐으로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 는 수소 원자 또는 C1-C2 알킬로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, -CH3, -OR16, 할로겐, 또는 -OCF3 로부터 선택되고;
- R16 은 수소 원자 또는 알킬로부터 선택됨.
이러한 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 보다 더 바람직하게는 아래 표 I 에 열거된 화합물로부터 선택되고, 이 경우에 겉보기 (apparent) Kd 또는 Kdapp 에 의해 정의된 CGRP 수용체에 대한 안타고니스트 활성은 10 nM 미만이다 (표 I 에 부류 A 로 나타냄).
본 발명에 따른 화합물 중, Y 가 -C(O) 인 경우, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 우라실 유도체이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 본 화합물은 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물로부터 선택된다:
- Y 는 -C(O) 이고;
- R1 은 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00020
- R2, R3, R6 는 수소 원자이고;
- R4 는 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00021
;
- R5 는
Figure pct00022
이고;
- R7 은
Figure pct00023
이고;
- R8, R9 는 수소 원자이고;
- R10 은 수소 원자, -OR11, -SR11 또는 Br 로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 는 수소 원자 또는 C1-C2 알킬로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, -OR16, 또는 F 및 Cl 로부터 선택되는 할로겐으로부터 선택되고;
- R16 은 C1-C3 알킬임.
본 발명의 보다 더 특히 바람직한 구현예에 따르면, 본 화합물은 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물로부터 선택된다:
- Y 는 -C(O) 이고;
- R1 은
Figure pct00024
이고;
- R2, R3, R6 은 수소 원자이고;
- R4 는
Figure pct00025
이고;
- R5 는
Figure pct00026
이고;
- R7 은
Figure pct00027
이고;
- R8, R9 는 수소 원자이고;
- R10 은 -OR11 이고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 은 -CH3 또는 -CH2CH3 로부터 선택되고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, -OR16, 또는 F 및 Cl 로부터 선택되는 할로겐으로부터 선택되고;
- R16 은 C1-C3 알킬임.
본 발명에 따른 화합물 제조의 다양한 예가 어떠한 방식으로도 제한하지 않으면서 예시적 목적으로 기재될 것이다.
본 발명에 상응하는 화합물은 각각 도 1, 2, 3 및 4 의 반응 도식 번호 1, 2, 3 및 4 에 기재된 일반적인 반응 경로에 따른 유기 합성에서 통상적인 조건을 사용하여 비철저하게 얻어질 수 있다. 각 합성 반응 도식과 관련한 실험 조건은 아래 주어진 실시예에 개시되어 있고, 이는 각 경우에 이의 제조에 따르는 반응 도식을 나타낸다. 따라서, 당업자는 이러한 도식에 기재된 조건이 원하는 관능기를 도입하는데 적합한지 여부를 평가할 수 있을 것이고, 임의로는 당업자는 반응 조건에서 안정한 적합한 보호기를 사용하여 합성 경로를 적합화할 것이다. 본 화합물에서 구상되는 특정 기 R1 의 도입을 허용하는 특정 중간체는 이하의 실시예에 기재되거나 문헌에 이미 기재된 제조 방법에 따라 미리 수득된다.
더욱 특히, 주어진 실시예는 합성 도식 번호 1, 2, 3 또는 4 에 따라 화합물을 수득하는 것에 따르는 절차를 비철저하게 기재하고 있다. 각 화합물은 주로 Bruker 400MHz 핵자기 공명 분광기에서 기록된 이의 1H NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
실시예 1: 5-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 1)
Figure pct00028
1.1: [2-(1-벤질-피페리딘-4-일카르바모일)-페닐]-tert-부틸 카르바메이트
8.9 g (46.3　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 120 mL 의 디메틸포름아미드 중 10 g (42.1　mmol) 의 2-tert-부톡시카르보닐아미노벤조산, 10.3　ml (50.6　mmol) 의 1-벤질-피페리딘-4-일아민, 6.3 g (46.3　mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 및 17.6　ml (126.3　mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 이후 교반한 후, [...] 을 첨가한다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 가열한 후, 탄산수소나트륨의 수용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 2 회, 및 이후 염화나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공 하에 농축한다. 17g (100%) 의 [2-(1-벤질-피페리딘-4-일카르바모일)-페닐]-tert-부틸 카르바메이트가 베이지색 고체의 형태로 수득된다.
1.2: 2-아미노-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
30　mL (415　mmol) 의 트리플루오로아세트산을, 사전에 0 ℃ 로 냉각된 170 mL 의 디클로로메탄 중 17g (41.5　mmol) 의 2-(1-벤질-피페리딘-4-일카르바모일)-페닐]-tert-부틸 카르바메이트의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 진공 하의 농축 이후, 잔여물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 유기상을 물로 1 회 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 14　g (100%) 의 2-아미노-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
1.3: (2-아미노벤질)-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민
72 mL 의 디옥산에 희석된 12 g (38.8　mmol) 의 2-아미노-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를, 환류 하에 사전 가열된 260 mL 의 디옥산 중 5.2g (135.7　mmol) 의 리튬 알루미늄 히드라이드의 용액에 매우 천천히 첨가한다. 반응 혼합물 (회색 현탁액) 을 이후 교반하고, 환류 하에 3 시간 동안 가열한다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 5.2 mL 의 15M 수성 소다 및 15.5 mL 의 물을 사용해 천천히 가수분해한다. 반응 혼합물을 이후 240 mL 의 디에틸 에테르로 희석하고, 실온에서 55 분 동안 교반한다. 염의 여과 이후, 여과액을 진공 하에 농축하여, 10.7g (93%) 의 (2-아미노벤질)-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민을 맑은 오일 형태로 수득한다.
1.4: 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온
0.9 g (5.7　mmol) 의 카르보닐 디이미다졸을, 25 mL 의 테트라히드로푸란 중 1.6g (5.2　mmol) 의 (2-아미노벤질)-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 반응 혼합물을 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트에 의한 추출 이후, 유기상을 물로 2 회 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 수득된 미정제 고체를 15 mL 의 디에틸 에테르 중에서 분쇄 (triturate) 한 후, 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 1.2g (72%) 의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
1.5: 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온
120 mg 의 Pd/C (palladium on charcoal) (10　wt%) 을, 사전에 질소로 탈기된 30 mL 의 메탄올 중 1.2g (3.7　mmol) 의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온의 용액에 첨가한다. 혼합물을 이후 48 시간 동안 2수소 분위기 하에 둔 후, 셀라이트 상에서 여과한다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 0.9 g (100%) 의 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온을 백색 고체의 형태로 생성한다.
1.6: 5-브로모-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
326　mg (2.4　mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 및 462　mg (2.4　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를, 12 mL 의 디메틸포름아미드 중 500　mg (2　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산의 용액에 첨가한다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 560　mg (2.4　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온을 첨가한다. 반응 혼합물을 이후 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 가수분해하고, 20 mL 의 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트, 및 이후 n-부탄올로 추출한다. 유기상을 합치고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 중에 용해시킨 후, 여과하고, 질소 하에 건조시킨다. 900　mg (97%) 의 5-브로모-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 황백색 고체의 형태로 수득한다.
1.7: 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
143　mg (1　mmol) 의 탄산칼륨 및 0.1　ml (1.3　mmol) 의 요오드화메틸을, 12 mL 의 디메틸포름아미드 중 400　mg (0.9　mmol) 의 5-브로모-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 1 회, 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을, 디클로로메탄 / 메탄올 90/10 혼합물로 용리되는 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제한다. 160　mg (39%) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 담황색 고체의 형태로 수득한다.
1.8: 5-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 1)
19　mg (0.01　mmol) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 265　mg (1.7　mmol) 의 2,3-디플루오로페닐보론산을, 사전에 질소로 탈기된 12 mL 의 디메틸포름아미드 및 2 mL 의 물 중 160　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 및 0.5　ml (1　mmol) 의 2M 탄산칼륨 수용액의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 처리하고, 이후 생성물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기상을 물 및 이후 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 수득된 미정제 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 60　mg (36%) 의 5-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 170 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00029
실시예 2: 5-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 2, 화합물 2)
Figure pct00030
2.1: 1-벤즈히드릴-5-브로모-1H-피리미딘-2,4-디온
6.4　mL (26.2　mmol) 의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 40 mL 의 아세토니트릴 중 2g (10.5　mmol) 의 5-브로모-1H-피리미딘-2,4-디온의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반한 후, 3.9 g (15.8　mmol) 의 벤즈히드릴 브로마이드 및 267　mg (1.1　mmol) 의 요오드를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열한 후, 실온에서 18 시간 동안 둔다. 용매를 진공 하에 농축한 후, 잔여물을 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 50 mL 의 물에 용해시킨다. 유기상을 물로 1 회, 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물, 70/30 및 이후 50/50 으로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 2.5 g (67%) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-1H-피리미딘-2,4-디온을 황색 고체의 형태로 수득한다.
2.2: 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
290　mg (2.1　mmol) 의 탄산칼륨 및 0.1　ml (2.1　mmol) 의 요오드화메틸을, 10 mL 의 디메틸포름아미드 중 500　mg (1.4　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-1H-피리미딘-2,4-디온의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 1 회, 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 490　mg (94%) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 황색 고체의 형태로 수득한다.
2.3: 5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
490　mg (1.3　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 2 mL 의 메탄술폰산 및 4.9 mL 의 트리플루오로아세트산을 함유하는 0 ℃ 로 냉각된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 및 이후 실온에서 43 시간 동안 교반한다. 이를 천천히 50g 의 얼음 위에 붓고, 이후 150 mL 의 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기상을 물로 1 회, 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄 / 메탄올 97/3 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 195　mg (72%) 의 5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 담황색 고체의 형태로 수득한다.
2.4: 3-[1-(2-히드록시아세틸)-피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온
212　mg (1.6　mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 및 307　mg (1.6　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를, 10 mL 의 디메틸포름아미드 중 100　mg (1.3　mmol) 의 히드록시아세트산의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 304　mg (1.6　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (실시예 1.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 을 첨가한다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 이후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 2 회 에틸 아세테이트로 및 1 회 n-부탄올로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척한다. 이를 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 97/3 혼합물로 용리된 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 140　mg (35%) 의 3-[1-(2-히드록시아세틸)-피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
2.5: 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
0.2　ml (1.2　mmol) 의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를, 10 mL 의 테트라히드로푸란 중 100　mg (0.5　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온, 140　mg (0.5　mmol) 의 3-[1-(2-히드록시아세틸)-피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 및 321　mg (1.2　mmol) 의 트리페닐포스핀의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 15 mL 의 디에틸 에테르를 첨가하고; 현탁액을 10분 동안 교반한 후, 여과한다. 수득된 고체를 1 회 디에틸 에테르로 헹군 후, 3 시간 동안 진공 하에 스토브에서 건조시킨다. 160　mg (74%) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
2.6: 5-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 2)
실시예 1.8 과 유사하게, 62　mg (0.4　mmol) 의 2-플루오로페닐보론산 및 140　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 70　mg (50%) 의 5-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00031
실시예 3: 5-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 3)
Figure pct00032
실시예 1.8 과 유사하게, 249　mg (1.6　mmol) 의 2,4-디플루오로페닐보론산 및 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 80　mg (51%) 의 5-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 170 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00033
실시예 4: 5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 4)
Figure pct00034
실시예 1.8 과 유사하게, 66　mg (0.5　mmol) 의 3-플루오로페닐보론산 및 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 30　mg (20%) 의 5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 240 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00035
실시예 5: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 5)
Figure pct00036
실시예 1.8 과 유사하게, 70　mg (0.6　mmol) 의 1H-피라졸-3-일보론산, 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.5 에 기재된 바와 같이 제조됨), 131　mg (1.2　mmol) 의 탄산나트륨 및 13　mg (0.02　mmol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II) 의 디클로로메탄 착물로부터 출발하여; 10　mg (7%) 의 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
HPLC 분석 (Kinetex C18 칼럼, 150x3　mm, 2.6 ㎛, 용리액: 0.1% 포름산을 갖는 물/아세토니트릴, 30　min 런 (run)): tr = 12.64　min.
실시예 6: 5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 6)
Figure pct00037
실시예 1.8 과 유사하게, 71　mg (0.5　mmol) 의 3-메톡시페닐보론산 및 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 120　mg (77%) 의 5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 251 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00038
실시예 7: 5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 7)
Figure pct00039
실시예 1.8 과 유사하게, 217　mg (1.6　mmol) 의 3-히드록시페닐보론산 및 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 30　mg (20%) 의 5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 회색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00040
실시예 8: 5-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 8)
Figure pct00041
실시예 1.8 과 유사하게, 245　mg (1.6　mmol) 의 3,4-디플루오로페닐보론산 및 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발한다. 헵탄 / 에틸 아세테이트 70/30 혼합물 중에서의 결정화, 여과 및 진공 하에서 24 시간 동안의 건조 이후, 40　mg (25%) 의 5-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 153 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00042
실시예 9: 5-시클로헥스-1-에닐-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 2, 화합물 9)
Figure pct00043
50　mg (0.1　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.5 에 기재된 바와 같이 제조됨), 33.9 ㎕ (0.16　mmol) 의 피나콜 1-시클로헥세닐-보로네이트, 30.1 ㎕ (0.2　mmol) 의 5.2M 용액 의 나트륨 메톡시드 및 3.7　mg (0.01　mmol) 의 비스(트리페닐포스핀 팔라듐(II) 염화물을 3 mL 의 메탄올에 용해시키고, 5 분 동안 마이크로웨이브에 의해 밀봉된 튜브에서 70 ℃ 로 가열한다. 반응 혼합물을 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 / 메탄올 99/1 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 이후 헵탄 / 에틸 아세테이트 80/20 혼합물에 용해시키고, 여과한다. 수득된 고체를 72 시간 동안 진공 하에서 건조시켜, 35　mg (65%) 의 5-시클로헥스-1-에닐-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00044
실시예 10: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-페닐-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 10)
Figure pct00045
실시예 1.8 과 유사하게, 61　mg (0.5　mmol) 의 페닐보론산 및 160　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 110　mg (70%) 의 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-페닐-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 220 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00046
실시예 11: 5-(2,3-플루오로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 11)
Figure pct00047
11.1: 5-브로모-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 1.7 과 유사하게, 230　mg (0.5　mmol) 의 5-브로모-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 1.6 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.1　ml (0.8　mmol) 의 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄으로부터 출발하여, 140　mg (51%) 의 5-브로모-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
11.2: 5-(2,3-플루오로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 11)
실시예 1.8 과 유사하게, 203　mg (1.3　mmol) 의 2,3-디플루오로페닐보론산 및 140　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 75　mg (50%) 의 5-(2,3-플루오로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온을 황백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00048
실시예 12: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 1, 화합물 12)
Figure pct00049
12.1: 5-브로모-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 1.7 과 유사하게, 240　mg (0.5　mmol) 의 5-브로모-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 1.6 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 86 ㎕ (1.1　mmol) 의 요오도에탄으로부터 출발하여, 150　mg (59%) 의 5-브로모-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
12.2: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 12)
실시예 1.8 과 유사하게, 241　mg (1.5　mmol) 의 2,3-디플루오로페닐보론산 및 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 75　mg (48%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 황백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00050
실시예 13: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 1, 화합물 13)
Figure pct00051
13.1: 2-(5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
12　ml (128　mmol) 의 메틸 브로모아세테이트를, 441 mL 의 디메틸포름아미드 중 25 g (128　mmol) 의 5-브로모우라실 및 17.7g (128　mmol) 의 탄산칼륨의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 이를 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 수성상을 5% 시트르산 수용액으로 중화한 후, 생성물을 1 회 에틸 아세테이트로 및 3회 n-부탄올로 추출한다. 유기상을 합치고, 2회 물로 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 진공 하에 농축한다. 수득된 미정제 생성물을 150 mL 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 80 ℃ 에서 10분 동안 가열한다. 이를 실온으로 만든 후에, 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 헹군 후, 20 시간 동안 진공 하에 스토브에서 건조시킨다. 17g (50%) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
13.2: (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
1g (30　mmol) 의 수소화나트륨을 130 mL 의 디메틸포름아미드 중 6.5 g (24.7　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트의 0 ℃ 로 냉각된 용액에 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 3.5　ml (37　mmol) 의 2-브로모프로판을 첨가한다. 실온에서 30 분 동안 및 이후 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 2.8　ml (30　mmol) 의 2-브로모프로판을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 50 ℃ 에서 및 실온에서 20 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 헵탄 / 에틸 아세테이트 50/50 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 3.5 g (46%) 의 2-(5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 황백색 고체의 형태로 수득한다.
13.3: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
60 mL 의 1,4-디옥산 및 6 mL 의 물 중 600　mg (2　mmol) 의 2-(5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트, 625　mg (5.9　mmol) 의 탄산나트륨 및 411　mg (2.4　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐 보론산을 함유하는 5 분 동안 질소로 사전 탈기된 용액에, 80　mg (0.1　mmol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II) 의 디클로로메탄 착물을 첨가한다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 30 분 동안 가열한 후, 343　mg (2　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐 보론산을 첨가한다. 혼합물을 1 시간 더 100 ℃ 에서 가열한다. 3　ml (3　mmol) 의 수산화리튬의 1M 수용액 및 3 mL 의 물을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 다시 되돌리고, 1 시간 동안 교반한다. 이를 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 수성상을 1N 염산 수용액을 사용해 산 pH 로 조정한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 진공 하에 농축한다. 680　mg (100%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
13.4: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 13)
112　mg (0.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (실시예 1.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.1　ml (0.5　mmol) 의 트리에틸아민을, 6 mL 의 디메틸포름아미드 중 150　mg (0.4　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산, 70　mg (0.5　mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 및 101.3　mg (0.5　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 함유하는, 사전에 5 분 동안 교반된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 1 회, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄 / 메탄올 95/5 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 39　mg (16%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 황백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00052
실시예 14: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 1, 화합물 14)
Figure pct00053
14.1: [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 2.5 와 유사하게, 1 g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 0.4　ml (4　mmol) 의 (R)-1-메톡시-프로판-2-올로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 60/40 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 1.2g (78%) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
14.2: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 1.8 과 유사하게, 250　mg (1.4　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산 및 400　mg (1.2　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 345　mg (78%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
14.3: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 14)
실시예 13.4 와 유사하게, 345　mg (0.9　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산으로부터 출발하여, 170　mg (30%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00054
실시예 15: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-[1-메틸-2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 2, 화합물 15)
Figure pct00055
15.1: 1-벤즈히드릴-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 1.8 과 유사하게, 4.3 g (27　mmol) 의 2,3-디플루오로페닐보론산 및 2g (5.4　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.2 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 1.6g (73%) 의 1-벤즈히드릴-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
15.2: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 과 유사하게, 1.6g (4　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 900　mg (96%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 크림색 고체의 형태로 수득한다.
15.3: 3-[1-(2-브로모-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 2.4 와 유사하게, 0.2　ml (2.7　mmol) 의 2-브로모프로피온산 및 300　mg (1.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (실시예 1.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 400　mg (94%) 의 3-[1-(2-브로모-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온을 황백색 고체의 형태로 수득한다.
15.4: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-[1-메틸-2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온 (화합물 15)
실시예 2.2 와 유사하게, 50　mg (0.2　mmol) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 72　mg (0.2　mmol) 의 3-[1-(2-브로모-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온으로부터 출발하여 및 디클로로메탄 / 메탄올 98/2 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 미정제 잔여물의 정제 이후에, 20　mg (18%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-[1-메틸-2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00056
실시예 16: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 16)
Figure pct00057
16.1: (1-벤질-피페리딘-4-일)-[2-(2-니트로페닐)-에틸]-아민
8　ml (40　mmol) 의 1-벤질-피페리딘-4-일아민을 4 g (17.4　mmol) 의 1-(2-브로모에틸)-2-니트로벤젠에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 가열한다. 냉각 이후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축한다. 미정제 잔여물을 에틸 아세테이트 / 헵탄 혼합물, 60/40 및 이후 디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아, 95/3/2 에 의해 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 4.9 g (82%) 의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-[2-(2-니트로페닐)-에틸]-아민을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
16.2: [2-(2-아미노펜일)-에틸]-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민
실시예 1.5 와 유사하게, 4.8g (14　mmol) 의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-[2-(2-니트로페닐)-에틸]-아민, 140 mg 의 백금 옥사이드 (10 mol%) 로부터 출발하여, 및 디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아 혼합물 90/8/2 에 의해 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제 이후에, 4.6g (100%) 의 [2-(2-아미노펜일)-에틸]-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
16.3: 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
실시예 1.4 와 유사하게, 1g (6.5　mmol) 의 [2-(2-아미노펜일)-에틸]-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민으로부터 출발하여, 3.9 g (78%) 의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 백색 분말의 형태로 수득한다.
16.4: 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
실시예 1.5 와 유사하게, 3.7g (11　mmol) 의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온으로부터 출발하여, 반응 혼합물을 5 bar 의 2수소 하에 두어, 2.6g (96%) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 백색 분말의 형태로 수득한다.
16.5: 1-벤즈히드릴-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 1.8 과 유사하게, 2g (5.4　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.2 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4.3 g (27　mmol) 의 2,3-디플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 80/20 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후에, 1.6g (73%) 의 1-벤즈히드릴-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
16.6: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 과 유사하게, 1.6g (4　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 및 디에틸 에테르 중 미정제 잔여물의 연마, 여과, 질소 하의 건조 이후; 900　mg (96%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
16.7: [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 13.1 과 유사하게, 450　mg (1.9　mmol) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 0.2　ml (2.1　mmol) 의 메틸 클로로아세테이트로부터 출발하여, 475　mg (81%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
16.8: [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
2.3　ml (2.3　mmol) 의 수산화리튬 1 N 수용액을, 15 mL 의 테트라히드로푸란 및 3 mL 의 물 중 475　mg (1.5　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 4 mL 의 1N 아세트산 수용액을 첨가하여 pH 6 으로 조정한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 400　mg (88%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
16.9: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 16)
실시예 1.6 과 유사하게, 100　mg (0.3　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 100　mg (0.4　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물, 70/30 중에서의 결정화 이후에; 120　mg (67%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 160 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00058
실시예 17: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 17)
Figure pct00059
17.1: (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
실시예 13.1 과 유사하게, 1.5 g (7.1　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.3 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.7　ml (7.8　mmol) 의 메틸 클로로아세테이트로부터 출발하여, 1.6g (79%) 의 (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
17.2: (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 1.6g (5.6　mmol) 의 (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 1.1g (76%) 의 (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
17.3: 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 1.6 과 유사하게, 960　mg (3.7　mmol) 의 (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산 및 895　mg (3.7　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 1.7g (95%) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
17.4: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 17)
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 및 58　mg (0.3　mmol) 의 2,3-디클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 디클로로메탄 / 메탄올 99/1 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 40　mg (35%) 의 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 170 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00060
실시예 18: 5-(2-클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 18)
Figure pct00061
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 48　mg (0.3　mmol) 의 2-클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 40　mg (38%) 의 5-(2-클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4.5 테트라히드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 175 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00062
실시예 19: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 19)
Figure pct00063
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 63　mg (0.3　mmol) 의 2-(트리플루오로메톡시)벤젠 보론산으로부터 출발하여, 40　mg (34%) 의 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 235 ℃ 인 핑크색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00064
실시예 20: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-티오펜-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 20)
Figure pct00065
실시예 9 와 유사하게, 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 59　mg (0.5　mmol) 의 티오펜-3-보론산으로부터 출발하여, 70　mg (46%) 의 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-티오펜-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 283 ℃ 인 핑크색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00066
실시예 21: 5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 21)
Figure pct00067
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 47　mg (0.3　mmol) 의 2-메톡시페닐 보론산으로부터 출발하여, 25　mg (24%) 의 5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 250 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00068
실시예 22: 5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 22)
Figure pct00069
실시예 1.8 과 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 48　mg (0.3　mmol) 의 3-클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 55　mg (52%) 의 5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 220 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00070
실시예 23: 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 23)
Figure pct00071
실시예 9 와 유사하게, 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 78　mg (0.5　mmol) 의 3-클로로-2-메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 75　mg (46%) 의 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점 이 190 ℃ 인 회색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00072
실시예 24: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 24)
Figure pct00073
실시예 9 와 유사하게, 150　mg (0.3　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 86　mg (0.5　mmol) 의 3-클로로-2-메톡시페닐 보론산으로부터 출발하여, 60　mg (36%) 의 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 260 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00074
실시예 25: 5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 25)
Figure pct00075
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 51　mg (0.3　mmol) 의 2-메톡시-3-메틸 페닐보론산으로부터 출발하여, 20　mg (17%) 의 5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 148 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00076
실시예 26: 5-(3-클로로-2-히드록시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 26)
Figure pct00077
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 53　mg (0.3　mmol) 의 3-클로로-2-히드록시 페닐 보론산으로부터 출발하여, 45　mg (41%) 의 5-(3-클로로-2-히드록시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 270 ℃ 인 회색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00078
실시예 27: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 27)
Figure pct00079
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 56　mg (0.3　mmol) 의 2,3-디메톡시페닐 보론산으로부터 출발하여, 54　mg (60%) 의 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 236 ℃ 인 회색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00080
실시예 28: 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 28)
Figure pct00081
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 47　mg (0.3　mmol) 의 3-플루오로-2-메틸페닐 보론산으로부터 출발하여, 50　mg (47%) 의 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 160 ℃ 인 회색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00082
실시예 29: 5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 29)
Figure pct00083
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 53　mg (0.3　mmol) 의 3-클로로-2-플루오로페닐 보론산으로부터 출발하여, 65　mg (57%) 의 5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 206 ℃ 인 회색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00084
실시예 30: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 30)
Figure pct00085
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 46　mg (0.3　mmol) 의 2,3-디메틸페닐 보론산으로부터 출발하여, 50　mg (48%) 의 5-(2,3-디메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 253 ℃ 인 황백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00086
실시예 31: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 31)
Figure pct00087
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 53　mg (0.3　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐-페닐보론산으로부터 출발하여, 75　mg (68%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 162 ℃ 인 회색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00088
실시예 32: 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 32)
Figure pct00089
실시예 1.6 과 유사하게, 930　mg (3.5　mmol) 의 (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산 (실시예 17.2 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1g (4.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 1.4 g (80%) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00090
실시예 33: 5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 33)
Figure pct00091
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 52　mg (0.3　mmol) 의 3-플루오로-2-메톡시페닐 보론산으로부터 출발하여, 75　mg (68%) 의 5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 152 ℃ 인 회색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00092
실시예 34: 5-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 34)
Figure pct00093
2.3　mg (0.01　mmol) 의 팔라듐(II) 아세테이트, 7.2　mg (0.02　mmol) 의 2-디시클로헥실포스핀 바이페닐 및 164.3　mg (1　mmol) 의 2,6-디플루오로페닐보론산을, 사전에 질소로 탈기된 5 mL 의 디메틸포름아미드 중 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.5　ml (1　mmol) 의 2M 3염기성 인산칼륨 수용액의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물을 첨가해 처리한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기상을 물 및 이후 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 수득된 미정제 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 96/4 로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 8　mg (6%) 의 5-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00094
실시예 35: 5-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 35)
Figure pct00095
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 78　mg (0.4　mmol) 의 3,5-디클로로페닐 보론산으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물 70/30 중에서의 결정화 이후, 50　mg (44%) 의 5-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 170 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00096
실시예 36: 4-(3-메틸-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조니트릴 (반응 도식 번호 3, 화합물 36)
Figure pct00097
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 45　mg (0.3　mmol) 의 4-(시아노페닐)-보론산으로부터 출발하여, 13　mg (11%) 의 4-(3-메틸-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조니트릴을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00098
실시예 37: 3-(3-메틸-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조니트릴 (반응 도식 번호 3, 화합물 37)
Figure pct00099
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 45　mg (0.3　mmol) 의 3-(시아노페닐)-보론산으로부터 출발하여, 50　mg (46%) 의 3-(3-메틸-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조니트릴을 용융점이 258 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00100
실시예 38: 2-(3-메틸-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조니트릴 (반응 도식 번호 3, 화합물 38)
Figure pct00101
실시예 9 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 5-브로모-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 17.3 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 45　mg (0.3　mmol) 의 2-(시아노페닐)-보론산으로부터 출발하여, 60　mg (57%) 의 2-(3-메틸-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조니트릴을 용융점이 196 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00102
실시예 39: 3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 39)
Figure pct00103
39.1: 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
실시예 2.4 와 유사하게, 300　mg (1.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 254　mg (2.7　mmol) 의 클로로아세트산으로부터 출발하여, 350　mg (89%) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
39.2: 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 1.8 와 유사하게, 280　mg (0.8　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.2 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 207　mg (1.5　mmol) 의 3-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하여, 250　mg (86%) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 무색 오일의 형태로 수득한다.
39.3: 3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 와 유사하게, 250　mg (0.7　mmol) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 50　mg (35%) 의 3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
39.4: 3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 39)
실시예 13.1 와 유사하게, 82　mg (0.3　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 50　mg (0.2　mmol) 의 3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 및 디클로로메탄 / 메탄올 97/3 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 60　mg (52%) 의 3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 178 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00104
실시예 40: 3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 40)
Figure pct00105
40.1: 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 1.8 과 유사하게, 280　mg (0.8　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.2 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 207　mg (1.5　mmol) 의 2-메틸피리딘-3-보론산으로부터 출발하여, 40　mg (14%) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 무색 오일의 형태로 수득한다.
40.2: 3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 과 유사하게, 40　mg (0.1　mmol) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 23　mg (100%) 의 3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 황색 고체의 형태로 수득한다.
40.3: 3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 40)
실시예 13.1 과 유사하게, 37　mg (0.1　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 23　mg (0.1　mmol) 의 3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 15　mg (28%) 의 3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 163 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00106
실시예 41: 3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 41)
Figure pct00107
41.1: 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 1.8 과 유사하게, 280　mg (0.8　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.2 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 207　mg (1.5　mmol) 의 4-메틸피리딘-3-보론산으로부터 출발하여, 270　mg (93%) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
41.2: 3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 과 유사하게, 270　mg (0.7　mmol) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 153　mg (100%) 의 3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 황색 고체의 형태로 수득한다.
41.3: 3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 41)
실시예 13.1 과 유사하게, 140　mg (0.4　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 86　mg (0.4　mmol) 의 3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 20　mg (10%) 의 3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 170 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00108
실시예 42: 3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 42)
Figure pct00109
42.1: 1-벤즈하이드릴-3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
15　mg (0.1　mmol) 의 팔라듐 (II) 아세테이트 및 20　mg (0.1　mmol)의 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트를 10 분 동안 사전에 질소로 탈기된 10 mL 의 톨루엔 중 500 mg (1.4 mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.2 에 기재된 바와 같이 제조됨), 294 mg (2.7 mmol) 의 2-피콜린-N-옥시드, 및 279 mg (2 mmol)의 탄산칼륨의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 40 시간 동안 밀봉된 튜브에서 110 ℃ 로 가열한다. 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄 / 아세톤 혼합물 70/30 로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 220　mg (41%) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 황백색 고체의 형태로 수득한다.
42.2: 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
87　mg (2　mmol) 의 철을, 9.4 mL 의 아세트산 중 125　mg (0.3　mmol) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 밀봉된 튜브에서 70 ℃ 로 가열한다. 이를 셀라이트에서 여과한 후, 여과액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로, 이후 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 120　mg (100%) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
42.3: 3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 과 유사하게, 135　mg (0.4　mmol) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 76　mg (100%) 의 3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 황색 고체의 형태로 수득한다.
42.4: 3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 42)
실시예 13.1 와 유사하게, 136　mg (0.4　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 66　mg (0.4　mmol) 의 3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 105　mg (59%) 의 3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 248 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00110
실시예 43: 3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 43)
Figure pct00111
43.1: 3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 와 유사하게, 63　mg (0.2　mmol) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 42.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 37　mg (100%) 의 3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
43.2: 3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 43)
실시예 13.1 과 유사하게, 61　mg (0.2　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 37　mg (0.2　mmol) 의 3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 15　mg (18%) 의 3-메틸-5-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00112
실시예 44: 3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 44)
Figure pct00113
44.1: [3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
44.2　mg (50　㎛ol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II) 의 디클로로메탄 착물을, 5 분 동안 질소로 사전 탈기된 30 mL 의 1,4-디옥산 및 3 mL 의 물 중 300　mg (1.1　mmol) 의 (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 17.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 338　mg (1.6　mmol) 의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 344　mg (3.3　mmol) 의 탄산나트륨을 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 이후 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열한다. 이를 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄 / 메탄올 97/3 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 60　mg (20%) 의 [3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
44.2: [3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 60　mg (0.2　mmol) 의 [3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 57　mg (100%) 의 [3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
44.3: 3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 44)
실시예 1.6 과 유사하게, 67　mg (0.2　mmol) 의 [3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 58　mg (0.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 및 에탄올로부터의 재결정화 이후, 45　mg (42%) 의 3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 290 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00114
실시예 45: 5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 45)
Figure pct00115
45.1: 1-벤즈히드릴-5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 44.1 과 유사하게, 191　mg (1.2　mmol) 의 5-클로로피리딘-3-보론산 및 300　mg (0.8　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.2 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 340　mg (96%) 의 1-벤즈히드릴-5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
45.2: 5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 과 유사하게, 326　mg (0.8　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 190　mg (99%) 의 5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
45.3: 5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 45)
실시예 13.1 과 유사하게, 190　mg (0.8　mmol) 의 5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 283　mg (0.9　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열 및 디클로로메탄 / 메탄올 혼합물 95/5 로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 180　mg (43%) 의 5-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 250 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00116
실시예 46: 5-벤질-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 46)
Figure pct00117
46.1: 5-벤질-1H-피리미딘-2,4-디온
20 mL 의 벤젠을 40 mL 의 트리플루오로아세트산 중 2g (14　mmol) 의 5-히드록시메틸-1H-피리미딘-2,4-디온의 용액에 첨가한다. 혼합물을 130 ℃ 에서 20 분 동안 밀봉된 튜브에서 가열한다. 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성물을 침전시키고; 이를 여과하고, 진공 하에 건조시킨다. 2.4 g (84%) 의 5-벤질-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
46.2: (5-벤질-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
실시예 13.1 과 유사하게, 200　mg (1　mmol) 의 5-벤질-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 105　mg (39%) 의 (5-벤질-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
46.3: (5-벤질-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산
75.6　mg (0.6　mmol) 의 탄산칼륨 및 27 ㎕ (0.4　mmol) 의 요오도메탄을, 5 mL 의 디메틸포름아미드 중 (5-벤질-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5　h 시간 동안 가열한다. 0.6　ml (0.6　mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액에 1 mL 의 물 및 2.5 mL 의 테트라히드로푸란을 첨가한다. 20 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 1N 염산 수용액으로 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 2 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 100　mg (100%) 의 (5-벤질-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산을 무색 오일의 형태로 수득한다.
46.4: 5-벤질-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 46)
실시예 1.6 과 유사하게, 100　mg (0.4　mmol) 의 (5-벤질-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산 및 107　mg (0.4　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 150　mg (79%) 의 5-벤질-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 266 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00118
실시예 47: 5-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 47)
Figure pct00119
47.1: [5-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 44.1 과 유사하게, 450　mg (1.6　mmol) 의 (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 17.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 620　mg (3.3　mmol) 의 3,4-디클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 5 mL 의 1N 소다 수용액의 첨가 및 100 ℃ 에서 1 시간 동안의 가열 이후, 520　mg (97%) 의 [5-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
47.2: 5-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 47)
실시예 1.6 과 유사하게, 400　mg (1.2　mmol) 의 [5-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 358　mg (1.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 320　mg (47%) 의 5-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00120
실시예 48: 5-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 48)
Figure pct00121
48.1: [5-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 47.1 과 유사하게, 400　mg (1.4　mmol) 의 (5-브로모-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 17.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 492　mg (2.9　mmol) 의 (5-클로로-2-메틸페닐)보론산으로부터 출발하여, 및 5 mL 의 1N 소다 수용액의 첨가 및 100 ℃ 에서 1 시간 동안의 가열 이후, 440　mg (99%) 의 [5-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
48.2: 5-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 48)
실시예 1.6 과 유사하게, 445　mg (1.4　mmol) 의 [5-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 424　mg (1.7　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 162　mg (19%) 의 5-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00122
실시예 49: 5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 49)
Figure pct00123
49.1: 1-벤즈히드릴-5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 44.1 과 유사하게, 244　mg (1.6　mmol) 의 4,5-디메틸-피리딘 보론산 및 400　mg (1.1　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.2 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 290　mg (68%) 의 1-벤즈히드릴-5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 맑은 황색 오일의 형태로 수득한다.
49.2: 5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 와 유사하게, 290　mg (0.7　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 120　mg (71%) 의 5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
49.3: 5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 49)
실시예 13.1 과 유사하게, 120　mg (0.5　mmol) 의 5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 184　mg (0.6　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 50 ℃ 에서 18 시간 동안의 가열 및 에탄올 중에서의 결정화에 의한 정제 이후, 120　mg (45%) 의 5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 225 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00124
실시예 50: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 50)
Figure pct00125
50.1: 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온
254　mg (2.7　mmol) 의 페놀, 67　mg (0.7　mmol) 의 염화구리, 25　mg (0.1　mmol) 의 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 및 878　mg (2.7　mmol) 의 세슘 카르보네이트를, 사전에 질소로 탈기된 2.5 mL 의 1-메틸-2-피롤리디논 중 500　mg (1.4　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 22 시간 동안 가열한 후, 6 mL 의 에틸 아세테이트에 희석하고, 셀라이트 상에서 여과한다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 1 회 1N 염산 수용액으로 및 이후 1N 수산화나트륨 수용액으로 및 물로 세척한다. 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 헵탄 / 에틸 아세테이트 80/20 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 105　mg (20%) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온을 황색 고체의 형태로 수득한다.
50.2: 3-메틸-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.3 과 유사하게, 145　mg (0.4　mmol) 의 1-벤즈히드릴-3-메틸-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 85　mg (100%) 의 3-메틸-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온을 황색 오일의 형태로 수득한다.
50.3: 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 50)
실시예 13.1 과 유사하게, 85　mg (0.4　mmol) 의 3-메틸-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온, 125　mg (0.4　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 50 ℃ 에서 18 시간 동안 가열한 후, 65　mg (32%) 의 3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-5-페녹시-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 163 ℃ 인 담황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00126
실시예 51: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 51)
Figure pct00127
51.1: (5-브로모-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
2.4 g (17　mmol) 의 탄산칼륨 및 1.4　ml (17　mmol) 의 요오도에탄을, 60 mL 의 디메틸포름아미드 중 3 g (11　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 추출한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 이후 여과하고, 질소 하에 건조시킨다. 1.7g (50%) 의 (5-브로모-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 크림색 고체의 형태로 수득한다.
51.2: [5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 350　mg (1.2　mmol) 의 (5-브로모-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 289　mg (1.9　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물 70/30 로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 255　mg (67%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
51.3: [5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 255　mg (0.8　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 220　mg (90%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
51.4: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 51)
실시예 1.6 과 유사하게, 220　mg (0.7　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산, 196　mg (0.8　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.1　ml (0.9　mmol) 의 트리에틸아민으로부터 출발하여, 및 디클로로메탄 / 메탄올 97/3 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물 70/30 중에서의 결정화 이후에, 280　mg (72%) 의 5-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 170 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00128
실시예 52: 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 52)
Figure pct00129
52.1: [5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 350　mg (1.2　mmol) 의 (5-브로모-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 51.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 328　mg (1.9　mmol) 의 3-클로로-2-메틸페닐 보론산으로부터 출발하여, 330　mg (85%) 의 [5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
52.2: 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 52)
실시예 51.4 와 유사하게, 330　mg (1　mmol) 의 [5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 276　mg (1.1　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 290　mg (51%) 의 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 247 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00130
실시예 53: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 53)
Figure pct00131
53.1: [5-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 350　mg (1.2　mmol) 의 (5-브로모-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 51.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 367　mg (1.9　mmol) 의 2,3-디클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 120　mg (29%) 의 [5-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
53.2: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 53)
실시예 51.4 와 유사하게, 120　mg (0.4　mmol) 의 [5-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 94　mg (0.4　mmol) 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 130　mg (63%) 의 5-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 170 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00132
실시예 54: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 54)
Figure pct00133
54.1: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 300　mg (1　mmol) 의 (5-브로모-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 51.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 270　mg (1.6　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐 보론산으로부터 출발하여, 255　mg (76%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 고체의 형태로 수득한다.
54.2: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 54)
실시예 51.4 와 유사하게, 255　mg (0.8　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 211　mg (0.9　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 190　mg (44%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 248 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00134
실시예 55: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 55)
Figure pct00135
55.1: [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 400　mg (1.4　mmol) 의 (5-브로모-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 51.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 410　mg (2.2　mmol) 의 3-클로로-2-메톡시페닐 보론산으로부터 출발하여, 307　mg (65%) 의 [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
55.2: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 55)
실시예 51.4 와 유사하게, 300　mg (0.9　mmol) 의 [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 239　mg (1　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 395　mg (78%) 의 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 219 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00136
실시예 56: 5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 56)
Figure pct00137
56.1: (5-브로모-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
실시예 51.1 과 유사하게, 4 g (20　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2.1　ml (20　mmol) 의 1-브로모프로판으로부터 출발하여, 2.9 g (61%) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
56.2: [5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 300　mg (1　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 221　mg (1.5　mmol) 의 2,3-디메틸페닐 보론산으로부터 출발하여, 260　mg (80%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
56.3: [5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 260　mg (0.8　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 230　mg (92%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
56.4: 5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 56)
실시예 51.4 와 유사하게, 230　mg (0.7　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 196　mg (0.8　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 250　mg (63%) 의 5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 194 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00138
실시예 57: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 57)
Figure pct00139
57.1: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 300　mg (1　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 56.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 257　mg (1.5　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐 보론산으로부터 출발하여, 200　mg (60%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
57.2: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 57)
실시예 51.4 와 유사하게, 200　mg (0.6　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3-프로필-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 158　mg (0.7　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 에탄올로부터의 재결정화 이후, 240　mg (71%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 242 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00140
실시예 58: 1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 58)
Figure pct00141
58.1: 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 2.2 와 유사하게, 3 g (8.4　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1.2　ml (12.6　mmol) 의 1-브로모프로판으로부터 출발하여, 2.5 g (73%) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
58.2: 1-벤즈히드릴-5-(2-옥시-피리다진-3-일)-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 42.1 과 유사하게, 5 mL 의 디옥산 중 500　mg (1.3　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 및 241　mg (2.5　mmol) 의 N-옥시드-피리다진으로부터 출발하여, 250　mg (48%) 의 1-벤즈히드릴-5-(2-옥시-피리다진-3-일)-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
58.3: 1-벤즈히드릴-3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 42.2 와 유사하게, 250　mg (0.6　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-(2-옥시-피리다진-3-일)-3-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 120　mg (50%) 의 1-벤즈히드릴-3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
58.4: 3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 42.3 과 유사하게, 120　mg (0.3　mmol) 의 1-벤즈히드릴-3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 70　mg (100%) 의 3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온을 황색 고체의 형태로 수득한다.
58.5: 1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 58)
실시예 13.1 과 유사하게, 70　mg (0.3　mmol) 의 3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온 및 107　mg (0.3　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 디클로로메탄 / 메탄올 혼합물 95/5 로 용리되는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 및 에탄올로부터의 재결정화 이후, 60　mg (38%) 의 1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-프로필-5-피리다진-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 210 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00142
실시예 59: 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 59)
Figure pct00143
59.1: (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
실시예 51.1 과 유사하게, 5 g (19　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2.7　ml (29　mmol) 의 2-브로모프로판으로부터 출발하여, 3.4 g (59%) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
59.2: [5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 300　mg (1　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 275　mg (1.5　mmol) 의 3-클로로-2-메틸페닐 보론산으로부터 출발하여, 190　mg (55%) 의 [5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
59.3: [5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 190　mg (0.5　mmol) 의 [5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 180　mg (99%) 의 [5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
59.4: 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 59)
실시예 51.4 와 유사하게, 180　mg (0.5　mmol) 의 [5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 144　mg (0.6　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 250　mg (83%) 의 5-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 166 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00144
실시예 60: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 60)
Figure pct00145
60.1: [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 300　mg (1　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 293　mg (1.6　mmol) 의 3-클로로-2-메톡시페닐 보론산으로부터 출발하여, 325　mg (90%) 의 [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
60.2: [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 325　mg (0.9　mmol) 의 [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 300　mg (96%) 의 [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
60.3: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 60)
실시예 51.4 와 유사하게, 180　mg (0.5　mmol) 의 [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 230　mg (0.9　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 400　mg (81%) 의 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 155 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00146
실시예 61: 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 61)
Figure pct00147
61.1: [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 44.1 과 유사하게, 200　mg (0.7　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 161　mg (1.1　mmol) 의 3-플루오로-2-메틸페닐 보론산으로부터 출발하여, 및 0.1% 의 아세트산을 갖는 디클로로메탄 / 메탄올 혼합물 94/6 로 용리되는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 이후; 175　mg (83%) 의 [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
61.2: 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 61)
실시예 51.4 와 유사하게, 180　mg (0.5　mmol) 의 [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 134　mg (0.6　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 240　mg (79%) 의 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 244 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00148
실시예 62: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 62)
Figure pct00149
62.1: [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 200　mg (0.7　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 422　mg (2.6　mmol) 의 2,3-디플루오로페닐 보론산으로부터 출발하여, 110　mg (50%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
62.2: [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 135　mg (0.4　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 130　mg (100%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 무색 오일의 형태로 수득한다.
62.3: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 62)
실시예 51.4 와 유사하게, 130　mg (0.4　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 98　mg (0.4　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 160　mg (72%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 242 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00150
실시예 63: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 63)
Figure pct00151
63.1: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 200　mg (0.7　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 183　mg (1.1　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐 보론산으로부터 출발하여, 130　mg (56%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
63.2: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 165　mg (0.5　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 160　mg (100%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
63.3: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 63)
실시예 51.4 와 유사하게, 160　mg (0.5　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 115　mg (0.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 170　mg (63%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 254 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00152
실시예 64: 3-이소프로필-5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 64)
Figure pct00153
64.1: [3-이소프로필-5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 500　mg (1.6　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 408　mg (2.5　mmol) 의 2-메톡시-3-메틸페닐 보론산으로부터 출발하여, 495　mg (91%) 의 [3-이소프로필-5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
64.2: 3-이소프로필-5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 64)
실시예 51.4 와 유사하게, 495　mg (1.5　mmol) 의 [3-이소프로필-5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 384　mg (1.6　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 n-부탄올로부터의 재결정화 이후, 285　mg (34%) 의 3-이소프로필-5-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 260 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00154
실시예 65: 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 65)
Figure pct00155
65.1: [5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 300　mg (1　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 367　mg (2　mmol) 의 3-클로로-4-메톡시페닐 보론산으로부터 출발하여, 160　mg (46%) 의 [5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 황색 고체의 형태로 수득한다.
65.2: 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 65)
실시예 51.4 와 유사하게, 150　mg (0.4　mmol) 의 [5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 125　mg (0.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 138　mg (55%) 의 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 250 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00156
실시예 66: 5-(2-플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 66)
Figure pct00157
66.1: [5-(2-플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 44.1 과 유사하게, 100　mg (0.3　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 186　mg (0.8　mmol) 의 2-플루오로-벤질 피나콜 보론산의 에스테르로부터 출발하여, 35　mg (33%) 의 [5-(2-플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
66.2: 5-(2-플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 66)
실시예 51.4 와 유사하게, 35　mg (0.1　mmol) 의 [5-(2-플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 32　mg (0.1　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 20　mg (29%) 의 5-(2-플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00158
실시예 67: 5-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 67)
Figure pct00159
67.1: [5-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 650　mg (2　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 691　mg (3.6　mmol) 의 3,4-디클로로-페닐 보론산으로부터 출발하여, 700　mg (92%) 의 [5-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
67.2: 5-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 67)
실시예 51.4 와 유사하게, 760　mg (2　mmol) 의 [5-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 627　mg (2.6　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 이소프로판올 중에서의 결정화 이후, 1 g (88%) 의 5-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 237 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00160
실시예 68: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 68)
Figure pct00161
68.1: [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 300　mg (1　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 236　mg (1.6　mmol) 의 2,3-디메틸페닐 보론산으로부터 출발하여, 200　mg (62%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
68.2: [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 200　mg (0.6　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 190　mg (99%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
68.3: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 68)
실시예 51.4 와 유사하게, 190　mg (0.6　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 162　mg (0.7　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 200　mg (61%) 의 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 269 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00162
실시예 69: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 69)
Figure pct00163
69.1: [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 300　mg (1　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 275　mg (1.5　mmol) 의 2-클로로-3-메톡시페닐 보론산으로부터 출발하여, 115　mg (33%) 의 [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
69.2: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 69)
실시예 51.4 와 유사하게, 105　mg (0.3　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 88　mg (0.4　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 85　mg (48%) 의 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00164
실시예 70: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 70)
Figure pct00165
70.1: [5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 500　mg (1.6　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 458　mg (2.5　mmol) 의 5-클로로-2-메톡시페닐 보론산로부터 출발하여, 275　mg (46%) 의 [5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 갈색 오일의 형태로 수득한다.
70.2: [5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 270　mg (0.7　mmol) 의 [5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 241　mg (93%) 의 [5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
70.3: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 70)
실시예 51.4 와 유사하게, 230　mg (0.7　mmol) 의 [5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 192　mg (0.8　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 308　mg (81%) 의 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00166
실시예 71: 5-(2,3-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 71)
Figure pct00167
71.1: 2-(2,3-디플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
실시예 1.8 과 유사하게, 2　ml (16　mmol) 의 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 및 4.8g (19　mmol) 의 비스 피나콜 보란으로부터 출발하여, 2.5 g (62%) 의 2-(2,3-디플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 무색 오일의 형태로 수득한다.
71.2: [5-(2,3-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 44.1 과 유사하게, 300　mg (1　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1g (4　mmol) 의 2-(2,3-디플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란으로부터 출발하여, 270　mg (32%) 의 [5-(2,3-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
71.3: 5-(2,3-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 71)
실시예 51.4 와 유사하게, 270　mg (0.8　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 235　mg (1　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 60　mg (13%) 의 5-(2,3-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 230 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00168
실시예 70 과 유사하게, 상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약을 사용하여, 하기 화합물이 수득된다:
화합물 72: (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세토니트릴
Figure pct00169
Figure pct00170
화합물 73: 3-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로판산
Figure pct00171
Figure pct00172
실시예 74: 3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-메틸 벤조산 아세테이트 (반응 도식 번호 3, 화합물 74)
Figure pct00173
74.1: (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 1.9 g (10　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 1.8g (100%) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
74.2: 5-브로모-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 1.6 과 유사하게, 1g (3　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산 및 1g (4　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 1.8g (100%) 의 5-브로모-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
74.3: 3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-메틸 벤조산 아세테이트 (화합물 74)
실시예 44.1 과 유사하게, 300　mg (0.6　mmol) 의 5-브로모-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 및 146　mg (0.8　mmol) 의 3-메톡시카르보닐 페닐 보론산으로부터 출발하여, 51　mg (15%) 의 3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-메틸 벤조산 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00174
실시예 75: 3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조산 (반응 도식 번호 3, 화합물 75)
Figure pct00175
실시예 44.1 과 유사하게, 300　mg (0.6　mmol) 의 5-브로모-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 및 146　mg (0.8　mmol) 의 3-메톡시카르보닐 페닐 보론산으로부터 출발하여, 및 예비 고성능 액체 크로마토그래피 (Xbridge C18 칼럼, 등용매, 물 중 41% 아세토니트릴) 에 의한 정제 이후, 92　mg (28%) 의 3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00176
실시예 76: 5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 76)
Figure pct00177
76.1: 1-브로모-2-클로로-3-메틸술파닐-벤젠
1.6　ml (4　mmol) 의 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을, 20 mL 의 디에틸 에테르 중 1g (3.7　mmol) 의 1,3-디브로모-2-클로로벤젠의 -78 ℃ 로 냉각된 용액에 첨가한다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 0.4　ml (4　mmol) 의 디메틸 디술파이드를 적가한다. 반응 혼합물을 15 분 동안 -78 ℃ 에서 및 이후 30 분 동안 실온에서 교반한다. 이를 천천히 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 순수한 헵탄으로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 0.4 g (43%) 의 1-브로모-2-클로로-3-메틸술파닐-벤젠을 무색 오일의 형태로 수득한다.
76.2: [5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
65　mg (0.1　mmol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II) 의 디클로로메탄 착물을, 15 mL 의 디메틸포름아미드 중 380　mg (1.6　mmol) 의 1-브로모-2-클로로-3-메틸술파닐-벤젠, 447　mg (1.8　mmol) 의 비스 피나콜 보란 및 471　mg (4.8　mmol) 의 아세트산칼륨의 사전에 질소로 탈기된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 565　mg (5.3　mmol) 의 탄산나트륨, 488　mg (1.6　mmol) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 59.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 65　mg (0.1　mmol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II) 의 디클로로메탄 착물 및 1.5 mL 의 물을 첨가한다. 90 ℃ 에서 가열 4 시간 이후, 반응 혼합물을 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물 70/30 으로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 80　mg (13%) 의 [5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
76.3: [5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 80　mg (0.2　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 70　mg (91%) 의 [5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 황색 고체의 형태로 수득한다.
76.4: 5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 76)
64　mg (0.3　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 40 ㎕ (0.3　mmol) 의 트리에틸아민을, 3.2 mL 의 디메틸포름아미드 중 80　mg (0.2　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산, 29　mg (0.3　mmol) 의 1-옥시-피리딘-2-올 및 50　mg (0.3　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화물의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 이를 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄 / 메탄올 97/3 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 결정화한다. 70　mg (54%) 의 5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 261 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00178
실시예 77: 5-(2-클로로-3-메탄술피닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 77)
Figure pct00179
0.2 mL 의 디클로로메탄 중 7.5　mg (0.03　mmol) 의 3-클로로퍼옥시벤조산을, 0.2 mL 의 디클로로메탄 중 20　mg (0.03　mmol) 의 5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 76.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한다. 이를 디클로로메탄으로 희석한다. 유기상을 1 회 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로, 1 회 10% 나트륨 티오술페이트 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄 / 메탄올 97/3 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 12　mg (58%) 의 5-(2-클로로-3-메탄술피닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00180
실시예 78: 5-(2-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 78)
Figure pct00181
76 ㎕ (0.7　mmol) 의 과산화수소 중 2　mg (2　㎛ol) 의 암모늄 몰리브데이트 4수화물을 함유하는 용액을, 0.9 mL 의 에탄올 중 22　mg (40　㎛ol) 의 5-(2-클로로-3-메틸술파닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 76.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 2회 10% 나트륨 티오술페이트 수용액으로, 1 회 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 생성물을 디에틸 에테르 중에 침전시킨 후, 용매를 질소 하에 제거하고, 수득된 백색 고체를 진공 하에서 건조시킨다. 18　mg (76%) 의 5-(2-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00182
실시예 79: 2-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-메틸 벤조산 아세테이트 (반응 도식 번호 3, 화합물 79)
Figure pct00183
실시예 44.1 과 유사하게, 400　mg (0.8　mmol) 의 5-브로모-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 74.2 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 278　mg (1.5　mmol) 의 2-메톡시카르보닐 페닐 보론산으로부터 출발하여, 및 예비 고-성능 액체 크로마토그래피 (Xbridge C18 칼럼, 등용매, 물 중 46% 아세토니트릴) 에 의한 정제 이후, 150　mg (33%) 의 2-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-메틸 벤조산 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00184
실시예 80: 2-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조산 (반응 도식 번호 3, 화합물 80)
Figure pct00185
371　mg (1.2　mmol) 의 바륨 히드록사이드 옥타히드레이트를, 2 mL 의 메탄올 중 45　mg (78　㎛ol) 의 2-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-메틸 벤조산 아세테이트의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반한다. 물을 혼합물에 첨가한다. 수성상을 1N 염산 수용액을 사용해 pH 5 로 조절한 후, 에틸 아세테이트에 의한 추출 이후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이후 여과하고, 농축 건조한다. 미정제 잔여물을 예비 고-성능 액체 크로마토그래피 (Xbridge C18 칼럼, 등용매, 물 중 37% 아세토니트릴) 에 의해 정제한다. 12　mg (27%) 의 2-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤조산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00186
실시예 81: 5-(3,4-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 81)
Figure pct00187
81.1: 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온
2.6g (20　mmol) 의 tert-부틸-디메틸-클로로실란을, 20 mL 의 디메틸포름아미드 중 2g (10　mmol) 의 5-히드록시메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2.4 g (40　mmol) 의 이미다졸의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 1.5　h 동안 가열한다. 이를 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 물로 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 수득된 백색 페이스트를 10 mL 의 메탄올 및 100 mL 의 디에틸 에테르 중에 용해시킨다. 현탁액을 여과하여, 2.8g (78%) 의 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 생성한다.
81.2: [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 13.1 과 유사하게, 2.8g (11　mmol) 의 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온 및 1　ml (11　mmol) 의 메틸 브로모아세테이트로부터 출발하여, 3.5 g (96%) 의 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
81.3: [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 1.7 과 유사하게, 3.5 g (11　mmol) 의 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 2　ml (21　mmol) 의 2-브로모프로판으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 80/20 혼합물로 용리되는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 2.7g (68%) 의 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
81.4: (5-히드록시메틸-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
6.1　ml (6　mmol) 의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을, 15 mL 의 테트라히드로푸란 중 1.5 g (4　mmol) 의 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트의 용액에 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각한다. 반응 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 물 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄 / 메탄올 98/2 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 0.75 g (72%) 의 (5-히드록시메틸-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
81.5: (5-브로모메틸-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
4 mL 의 디클로로메탄 중 0.2　ml (2.5　mmol) 의 삼브롬화인의 용액을, 0 ℃ 로 냉각된 12 mL 의 디클로로메탄 중 0.6g (2.3　mmol) 의 (5-히드록시메틸-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한다. 실온으로 되돌린 이후, 혼합물을 물 및 이후 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 1 회 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄 / 메탄올 99/1 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 0.41g (29%) 의 (5-브로모메틸-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
81.6: [5-(3,4-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 34 와 유사하게, 210　mg (0.7　mmol) 의 (5-브로모메틸-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 156　mg (1　mmol) 의 3,4-디플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 45　mg (20%) 의 [5-(3,4-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 황색 오일의 형태로 수득한다.
81.7: 5-(3,4-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 81)
실시예 13.4 와 유사하게, 45　mg (0.1　mmol) 의 [5-(3,4-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 39　mg (0.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 디클로로메탄 / 메탄올 97/3 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 35　mg (46%) 의 5-(3,4-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 224 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00188
실시예 82: 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 82)
Figure pct00189
82.1: [5-(3,5-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 34 와 유사하게, 200　mg (0.6　mmol) 의 (5-브로모메틸-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 81.5 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 158　mg (1　mmol) 의 3,5-디플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 0.9　ml (0.9　mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액의 첨가 이후, 60　mg (28%) 의 [5-(3,5-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
82.2: 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 82)
실시예 13.4 와 유사하게, 60　mg (0.2　mmol) 의 [5-(3,5-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 52　mg (0.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 디클로로메탄 / 메탄올 97/3 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제, 및 디에틸 에테르 중 생성물의 침전, 여과 및 건조 이후, 55　mg (54%) 의 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-이소프로필-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 238 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00190
실시예 83: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 83)
Figure pct00191
83.1: (5-브로모-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
실시예 1.7 과 유사하게, 2g (8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 1.2　ml (11　mmol) 의 1-브로모-2-메틸 프로판으로부터 출발하여, 및 50 ℃ 에서 4 시간 동안 혼합물의 가열 이후, 1.8g (74%) 의 (5-브로모-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
83.2: [5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 400　mg (1.3　mmol) 의 (5-브로모-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 717　mg (3.8　mmol) 의 2,3-디클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 80/20 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 260　mg (54%) 의 [5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 담황색 고체의 형태로 수득한다.
83.3: [5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 260　mg (0.7　mmol) 의 [5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 250　mg (100%) 의 [5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
83.4: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 83)
실시예 13.4 와 유사하게, 250　mg (0.7　mmol) 의 [5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 192　mg (0.7　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 및 에틸 아세테이트 중의 결정화 이후, 290　mg (71%) 의 5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 248 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00192
실시예 84: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 84)
Figure pct00193
84.1: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 300　mg (0.9　mmol) 의 (5-브로모-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 83.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 246　mg (1.4　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 215　mg (64%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 황색 오일의 형태로 수득한다.
84.2: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 84)
실시예 13.4 와 유사하게, 215　mg (0.6　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 164　mg (0.7　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 아세톤으로부터의 재결정화 이후, 140　mg (38%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 248 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00194
실시예 85: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 85)
Figure pct00195
85.1: [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 300　mg (0.9　mmol) 의 (5-브로모-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 83.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 211　mg (1.4　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 255　mg (79%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 황색 오일의 형태로 수득한다.
85.2: [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 255　mg (0.7　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 230　mg (94%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
85.3: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 85)
실시예 13.4 와 유사하게, 230　mg (0.7　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 188　mg (0.8　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 아세톤 / 헵탄 50/50 혼합물로부터의 재결정화 이후, 170　mg (43%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 270 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00196
실시예 86: 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 86)
Figure pct00197
86.1: [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 500　mg (1.6　mmol) 의 (5-브로모-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 83.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 386　mg (2.5　mmol) 의 3-플루오로-2-메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 80/20 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 620　mg (100%) 의 [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 황색 오일의 형태로 수득한다.
86.2: [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 545　mg (1.6　mmol) 의 [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 440　mg (84%) 의 [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소부틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
86.3: 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 86)
실시예 13.4 와 유사하게, 440　mg (1.3　mmol) 의 [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 355　mg (1.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 에탄올로부터의 재결정화 이후, 530　mg (71%) 의 [5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-이소부틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 251 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00198
실시예 87: [2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (반응 도식 번호 3, 화합물 87)
Figure pct00199
87.1: [5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 1.7 과 유사하게, 0.5 g (2　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 511　mg (2　mmol) 의 tert-부틸-N-(2-브로모에틸)카르바메이트로부터 출발하여, 및 혼합물의 50 ℃ 에서 3 시간 동안의 가열 이후, 0.63　mg (82%) 의 [5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
87.2: [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 44.1 과 유사하게, 632　mg (1.6　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 350　mg (2.3　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 380　mg (59%) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
87.3: [2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-tert-부틸 카르바메이트 (화합물 87)
실시예 13.4 와 유사하게, 380　mg (0.9　mmol) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 246　mg (1　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물 70/30 중에서의 결정화 이후, 325　mg (55%) 의 [2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-tert-부틸 카르바메이트를 용융점이 169 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00200
실시예 88: 3-(2-아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 88)
Figure pct00201
2　ml (5　mmol) 의 2.5M 에탄올 중 염산 용액을, 100　mg (0.2　mmol) 의 [2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-tert-부틸 카르바메이트 (실시예 87.3 에 기재된 바와 같이 제조됨) 에 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에 농축한다. 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고; 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 수득된 백색 고체를 디에틸 에테르에 용해시킨 후, 여과하고, 진공 하에 건조시킨다. 80　mg (93%) 의 3-(2-아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 230 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00202
실시예 89: 3-(2-아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 89)
Figure pct00203
89.1: [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 44.1 과 유사하게, 700　mg (1.7　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 87.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 526　mg (2.8　mmol) 의 2,3-디클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 210　mg (27%) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
89.2: [2-(5-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-tert-부틸 카르바메이트
실시예 13.4 와 유사하게, 210　mg (0.5　mmol) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 112　mg (0.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 190　mg (60%) 의 [2-(5-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-tert-부틸-카르바메이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
89.3: 3-(2-아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 89)
실시예 88 과 유사하게, 190　mg (0.3　mmol) 의 [2-(5-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-tert-부틸-카르바메이트로부터 출발하여, 145　mg (88%) 의 3-(2-아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 250 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00204
실시예 90: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-메틸아미노에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 90)
Figure pct00205
90.1: [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 700　mg (1.7　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 87.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 526　mg (2.8　mmol) 의 2,3-디클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 130　mg (16%) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
90.2: [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2,3-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.2 와 유사하게, 130　mg (0.3　mmol) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 26 ㎕ (0.4　mmol) 의 요오도메탄으로부터 출발하여, 100　mg (77%) 의 [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2,3-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 담황색 고체의 형태로 수득한다.
90.3: [2-(5-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-메틸-tert-부틸 카르바메이트
실시예 13.4 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2,3-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 52　mg (0.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 95　mg (64%) 의 [2-(5-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-메틸-tert-부틸 카르바메이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
90.4: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-메틸아미노에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 90)
실시예 88 과 유사하게, 95　mg (0.1　mmol) [2-(5-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-메틸-tert-부틸 카르바메이트로부터 출발하여, 및 에탄올로부터의 재결정화 이후, 55　mg (66%) 의 5-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-메틸아미노에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 225 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00206
실시예 91: 3-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 91)
Figure pct00207
91.1: [5-브로모-3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
0.8g (5.7　mmol) 의 탄산칼륨 및 0.6　ml (4.6　mmol) 의 (S)-(-)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을, 25 mL 의 디메틸포름아미드 중 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 2.5　h 동안 가열한다. 1.5 g (4　mmol) 의 테트라부틸암모늄 요오다이드 뿐만 아니라 0.5　ml (4　mmol) 의 (S)-(-)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 첨가한다. 20 시간 동안 130 ℃ 에서 가열한 후, 반응 혼합물을 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 수성상을 1N 염산 수용액을 사용하여 pH=5 로 조정한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 디클로로메탄 / 메탄올 97/3 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 115　mg (8%) 의 [5-브로모-3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
91.2: 5-브로모-3-((R)-2,3-디히드록시프로필)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 13.4 와 유사하게, 115　mg (0.3　mmol) 의 [5-브로모-3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 82　mg (0.3　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 16　mg (9%) 의 5-브로모-3-((R)-2,3-디히드록시프로필)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
91.3: 3-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 91)
실시예 44.1 과 유사하게, 16　mg (30　㎛ol) 의 5-브로모-3-((R)-2,3-디히드록시프로필)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 및 7　mg (40　㎛ol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 4　mg (20%) 의 3-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 밝은 황색 고체의 형태로 수득한다.
HPLC 분석 (Kinetex C18 칼럼, 150x2.1　mm, 1.7㎛, 용리액: 0.1% 포름산을 갖는 물/아세토니트릴, 30　min 런): tr = 9.37　min.
실시예 92: 3-(3,4-디히드록시부틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 92)
Figure pct00208
92.1: [5-브로모-3-((S)-2-옥시라닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 83.1 과 유사하게, 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.6g (3.8　mmol) 의 (S)-2-(2-브로모에틸)-옥시란으로부터 출발하여, 0.8g (66%) 의 [5-브로모-3-((S)-2-옥시라닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
92.2: [3-(3,4-디히드록시부틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 400　mg (1.2　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-옥시라닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 270　mg (1.8　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 280　mg (64%) 의 [3-(3,4-디히드록시부틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 핑크색 고체의 형태로 수득한다.
92.3: 3-(3,4-디히드록시부틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 92)
실시예 13.4 와 유사하게, 280　mg (0.8　mmol) 의 [3-(3,4-디히드록시부틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 227　mg (0.9　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 75　mg (16%) 의 3-(3,4-디히드록시부틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 175 ℃ 인 핑크색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00209
실시예 93: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 93)
Figure pct00210
93.1: [5-브로모-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 83.1 과 유사하게, 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 0.8g (5.7　mmol) 의 2-브로모에틸 메틸 에테르로부터 출발하여, 0.8g (62%) 의 [5-브로모-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
93.2: [5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 400　mg (1.3　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 280　mg (1.9　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 410　mg (99%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
93.3: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 93)
실시예 13.4 와 유사하게, 410　mg (1.2　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 363　mg (1.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 에탄올로부터의 재결정화 이후, 400　mg (57%) 의 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 227 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00211
실시예 94: 5-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 94)
Figure pct00212
94.1: [5-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 430　mg (1.3　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 93.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 383　mg (2　mmol) 의 3,5-디클로로페닐보론산으로부터 출발하여, 580　mg (100%) 의 [5-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
94.2: 5-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 94)
실시예 13.4 와 유사하게, 500　mg (1.3　mmol) 의 [5-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 394　mg (1.6　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 에탄올로부터의 재결정화 이후, 350　mg (43%) 의 5-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 148 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00213
실시예 95: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 95)
Figure pct00214
95.1: [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 300　mg (0.9　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 93.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 261　mg (1.4　mmol) 의 3-클로로-2-메톡시페닐보론산으로부터 출발하여, 340　mg (98%) 의 [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
95.2: 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 95)
실시예 13.4 와 유사하게, 340　mg (0.9　mmol) 의 [5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 271　mg (1.1　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 에탄올로부터의 재결정화 이후, 360　mg (63%) 의 5-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 206 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00215
실시예 96: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 96)
Figure pct00216
96.1: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 300　mg (0.9　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 93.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 244　mg (1.4　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 300　mg (90%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
96.2: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 96)
실시예 13.4 와 유사하게, 300　mg (0.8　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 248　mg (1　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 n-부탄올 / 에탄올 혼합물로부터의 재결정화 이후, 140　mg (27%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 232 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00217
실시예 97: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 97)
Figure pct00218
97.1: [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 200　mg (0.6　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 93.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 232　mg (1.3　mmol) 의 2-클로로-3-메톡시페닐보론산으로부터 출발하여, 158　mg (69%) 의 [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 황색 오일의 형태로 수득한다.
97.2: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 97)
실시예 13.4 와 유사하게, 150　mg (0.4　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 120　mg (0.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 180　mg (72%) 의 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00219
실시예 98: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-히드록시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 98)
Figure pct00220
98.1: [3-(2-벤질옥시-에틸)-5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 83.1 과 유사하게, 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 0.7　ml (4.2　mmol) 의 벤질-2-브로모에틸 에테르로부터 출발하여, 0.9 g (60%) 의 [3-(2-벤질옥시-에틸)-5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
98.2: [3-(2-벤질옥시-에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 400　mg (1　mmol) 의 [3-(2-벤질옥시-에틸)-5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 242　mg (1.6　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 410　mg (100%) 의 [3-(2-벤질옥시-에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
98.3: 3-(2-벤질옥시-에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 13.4 와 유사하게, 410　mg (1　mmol) 의 [3-(2-벤질옥시-에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 296　mg (1.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 320　mg (50%) 의 3-(2-벤질옥시-에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 옅은 핑크색 고체의 형태로 수득한다.
98.4: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-히드록시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 98)
실시예 1.5 와 유사하게, 320　mg (0.5　mmol) 의 3-(2-벤질옥시-에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 및 256　mg (0.1　mmol) 의 10% Pd/C 로부터 출발하여, 반응 혼합물을 3bar 의 2수소 하에 24 시간 동안 두고, 180　mg (66%) 의 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-히드록시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 237 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00221
실시예 99: 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 99)
Figure pct00222
99.1: [5-브로모-3-(2-디메틸아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 83.1 과 유사하게, 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 0.7g (4.6　mmol) 의 2-디메틸아미노에틸 염화물 히드로클로라이드 및 0.6　ml (4.6　mmol) 의 트리에틸아민으로부터 출발하여, 0.7g (55%) 의 [5-브로모-3-(2-디메틸아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
99.2: 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 400　mg (1.2　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-디메틸아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 269　mg (1.8　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 60　mg (15%) 의 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
99.3: 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 99)
실시예 13.4 와 유사하게, 60　mg (0.2　mmol) 의 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 51　mg (0.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 50　mg (50%) 의 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 170 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00223
실시예 100: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 100)
Figure pct00224
100.1: [5-브로모-3-(2-메톡시메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 83.1 과 유사하게, 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 0.5　ml (4.6　mmol) 의 1-브로모-2-메톡시메톡시에탄으로부터 출발하여, 0.6g (43%) 의 [5-브로모-3-(2-메톡시메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
100.2: [5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 300　mg (0.9　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메톡시메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 205　mg (1.4　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 250　mg (81%) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
100.3: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 100)
실시예 13.4 와 유사하게, 250　mg (0.7　mmol) 의 [5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시메톡시에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 203　mg (0.8　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 아세톤 50/50 혼합물로부터의 재결정화 이후; 200　mg (49%) 의 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메톡시메톡시에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 160 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00225
실시예 101: N-[2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드 (반응 도식 번호 3, 화합물 101)
Figure pct00226
101.1: [3-(2-아세틸아미노에틸)-5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 83.1 과 유사하게, 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 0.4　ml (3.8　mmol) 의 N-(2-클로로-에틸)-아세트아미드로부터 출발하여, 170　mg (13%) 의 [3-(2-아세틸아미노에틸)-5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 담황색 고체의 형태로 수득한다.
101.2: [3-(2-아세틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 44.1 과 유사하게, 170　mg (0.5　mmol) 의 [3-(2-아세틸아미노에틸)-5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 117　mg (0.8　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 35　mg (20%) 의 [3-(2-아세틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 핑크색 고체의 형태로 수득한다.
101.3: N-[2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드 (화합물 101)
실시예 13.4 와 유사하게, 35　mg (0.1　mmol) 의 [3-(2-아세틸아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 29　mg (0.1　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 에틸 아세테이트 중의 결정화 이후, 8　mg (14%) 의 N-[2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드를 용융점이 267 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00227
실시예 102: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메틸아미노에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 102)
Figure pct00228
102.1: [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 44.1 과 유사하게, 500　mg (1.2　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 87.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 295　mg (2　mmol) 의 2,3-디메틸페닐보론산으로부터 출발하여, 460　mg (90%) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
102.2: [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 90.2 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 93 ㎕ (1.5　mmol) 의 요오도메탄으로부터 출발하여, 및 5 mL 의 테트라히드로푸란 중에서 4 시간 동안 교반한 후, 85　mg (82%) 의 [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 무색 오일의 형태로 수득한다.
102.3: [2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-메틸-tert-부틸 카르바메이트
실시예 13.4 와 유사하게, 85　mg (0.2　mmol) 의 [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2,3-디메틸페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 58　mg (0.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 110　mg (85%) 의 [2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-메틸-tert-부틸 카르바메이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
102.4: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메틸아미노에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 102)
실시예 88 과 유사하게, 110　mg (0.2　mmol) 의 [2-(5-(2,3-디메틸페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-메틸-tert-부틸 카르바메이트로부터 출발하여, 및 아세톤 / 헵탄 50/50 혼합물로부터의 재결정화 이후, 50　mg (48%) 의 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메틸아미노에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 203 ℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00229
실시예 103: (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (반응 도식 번호 3, 화합물 103)
Figure pct00230
103.1: (3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
실시예 2.2 와 유사하게, 1g (2.8　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 346 ㎕ (3.6　mmol) 의 메틸 브로모아세테이트로부터 출발하여, 960　mg (80%) 의 (3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 페이스트의 형태로 수득한다.
103.2: [3-벤즈히드릴-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 500　mg (1.2　mmol) 의 (3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 305　mg (1.8　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 80/20 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 208　mg (37%) 의 [3-벤즈히드릴-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
103.3: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 2.3 과 유사하게, 200　mg (0.4　mmol) 의 [3-벤즈히드릴-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여 및 10 일 동안 실온에서의 교반 이후, 75　mg (57%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 갈색 오일의 형태로 수득한다.
103.4: (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (화합물 103)
실시예 39.4 와 유사하게, 74　mg (0.2　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 65　mg (0.2　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 72　mg (57%) 의 (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00231
실시예 104: (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산 (반응 도식 번호 3, 화합물 104)
Figure pct00232
실시예 16.8 과 유사하게, 50　mg (80　㎛ol) 의 (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 및 디클로로메탄 / 메탄올 98/2 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 10　mg (20%) 의 (5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00233
실시예 105: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-옥세탄-3-일메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 105)
Figure pct00234
105.1: (5-브로모-3-옥세탄-3-일메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
실시예 13.2 와 유사하게, 500　mg (1.9　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 0.15　ml (2.9　mmol) 의 3-브로모메틸-옥세탄으로부터 출발하여, 310　mg (49%) 의 (5-브로모-3-옥세탄-3-일메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
105.2: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-옥세탄-3-일메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 44.1 과 유사하게, 310　mg (0.9　mmol) 의 (5-브로모-3-옥세탄-3-일메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 243　mg (1.4　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 80　mg (23%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-옥세탄-3-일메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
105.3: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-옥세탄-3-일메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 105)
실시예 13.4 와 유사하게, 80　mg (0.2　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-옥세탄-3-일메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 59　mg (0.2　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 30　mg (22%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-옥세탄-3-일메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 244 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00235
실시예 106: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 106)
Figure pct00236
106.1: [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 2.5 와 유사하게, 0 ℃ 에서 첨가된 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 0.8　ml (7.8　mmol) 의 (R)-1-메톡시-프로판-2-올 및 1.2　ml (7.6　mmol) 의 디에틸 아조디카르복실레이트로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 60/40 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 1.2g (78%) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
106.2: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 8 mL 의 톨루엔 중 300　mg (0.9　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트, 234　mg (1.3　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산, 및 1.3　ml (2.7　mmol) 의 2M 탄산칼륨 수용액으로부터 출발하여, 130　mg (38%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
106.3: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 130　mg (0.3　mmol) [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 125　mg (100%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 무색 오일의 형태로 수득한다.
106.4: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 106)
실시예 13.4 와 유사하게, 125　mg (0.3　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 99　mg (0.4　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 에틸 아세테이트 중의 결정화 이후, 150　mg (73%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 228 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00237
실시예 107: (5-브로모-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (반응 도식 번호 3, 화합물 107)
Figure pct00238
107.1: (5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
실시예 2.3 과 유사하게, 400　mg (0.9　mmol) 의 (3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 103.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 172　mg (70%) 의 (5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
107.2: (5-브로모-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (화합물 107)
실시예 83.1 과 유사하게, 160　mg (0.6　mmol) 의 (5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 215　mg (0.7　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 39.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 300　mg (89%) 의 (5-브로모-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00239
실시예 108: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 108)
Figure pct00240
108.1: [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 800　mg (2.4　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 106.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 534　mg (2.9　mmol) 의 2-클로로-3-메톡시페닐보론산으로부터 출발하여, 912　mg (100%) 의 [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
108.2: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 108)
실시예 13.4 와 유사하게, 450　mg (1.2　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 346　mg (1.4　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 에틸 아세테이트 중의 결정화 이후, 250　mg (35%) 의 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 274 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00241
실시예 109: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 109)
Figure pct00242
109.1: [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 1.4 g (4.2　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 106.1 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2.7g (16.7　mmol) 의 2,3-디플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 60/40 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 0.9 g (60%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
109.2: [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 920　mg (2.5　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 840　mg (95%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
109.3: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 109)
실시예 76.4 와 유사하게, 150　mg (0.4　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 125　mg (0.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 150　mg (59%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 234 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00243
실시예 110: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 110)
Figure pct00244
110.1: [5-브로모-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 106.1 과 유사하게, 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 0.4　ml (4.2　mmol) 의 (S)-1-메톡시-프로판-2-올로부터 출발하여, 0.8g (63%) 의 [5-브로모-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
110.2: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 300　mg (0.9　mmol) 의 [5-브로모-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 156　mg (0.9　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 180　mg (54%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
110.3: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 110)
실시예 13.4 와 유사하게, 180　mg (0.5　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 143　mg (0.6　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 에틸 아세테이트 중의 결정화 이후, 105　mg (36%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 225 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00245
실시예 111: 2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트 (반응 도식 번호 3, 화합물 111)
Figure pct00246
111.1: (3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
실시예 2.2 와 유사하게, 10g (30　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.1 에서와 같이 제조됨) 및 3.5　ml (40　mmol) 의 메틸 브로모아세테이트로부터 출발하여, 11.1g (92%) 의 (3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
111.2: 2-(3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트
3.7g (20　mmol) 의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 1.7　ml (20　mmol) 의 요오도메탄을, -78 ℃ 로 사전 냉각된 20 mL 의 테트라히드로푸란 중 1g (2　mmol) 의 (3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 염화암모늄의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이후 여과하고, 농축 건조한다. 640　mg (62%) 2-(3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트를 황색 고체의 형태로 수득한다.
111.3: 2-[3-벤즈히드릴-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트
실시예 44.1 과 유사하게, 450　mg (1　mmol) 의 2-(3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트 및 354　mg (2　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 극성 구배 (5% 내지 30% 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따른 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 150　mg (30%) 의 2-[3-벤즈히드릴-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트를 황색 고체의 형태로 수득한다.
111.4: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트
실시예 2.3 과 유사하게, 150　mg (0.3　mmol) 의 2-[3-벤즈히드릴-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트로부터 출발하여, 125　mg (126%) 의 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트를 갈색 오일의 형태로 수득한다.
111.5: 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
실시예 2.4 와 유사하게, 5 g (20　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 제조됨) 및 4.2g (44.8　mmol) 의 클로로아세트산으로부터 출발하여, 7g (107%) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
111.6: 2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트 (화합물 111)
2.5 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 125　mg (0.4　mmol) 의 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트를 함유하는 용액을, 148　mg (0.5　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온, 63　mg (0.5　mmol) 의 탄산칼륨 및 13　mg (0.1　mmol) 의 요오드화칼륨에 첨가한다. 혼합물을 45 분 동안 50 ℃ 에서 교반한다. 이를 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 이후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 수득된 황색 오일을 예비 HPLC 에 의해 정제한다. 증발 이후, 95　mg (40%) 의 2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00247
NH 는 메탄올 중에서 관찰되지 않음.
실시예 112: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 112)
Figure pct00248
112.1: [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 1.7 과 유사하게, 0.5 g (1.9　mmol) 의 5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에서와 같이 제조됨) 및 420　mg (3.8　mmol) 의 2-클로로에틸 메틸 술파이드로부터 출발하여, 및 혼합물의 50 ℃ 에서 5 시간 동안의 가열 이후, 520　mg (81%) 의 [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
112.2: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 13.3 과 유사하게, 520　mg (1.5　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 296　mg (1.7　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 490　mg (85%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
112.3: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 112)
실시예 13.4 와 유사하게, 490　mg (1.3　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 387　mg (1.6　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 및 n-부탄올로부터의 재결정화 이후, 470　mg (58%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 207 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00249
실시예 113: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 113)
Figure pct00250
113.1: (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
23　ml (0.2　mmol) 의 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운덱-7-엔을 294 mL 의 아세토니트릴 중 30g (0.2　mmol) 의 5-브로모우라실을 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물이 용액에 들어간 이후, 5 min 후에 다시 되돌린다. 이를 이후 얼음 / 아세톤 배쓰를 사용해 -5 ℃ 로 냉각시키고, 이후 16　ml (0.2　mmol) 의 메틸 브로모아세테이트를 첨가한다. 매질을 45 분 동안 실온에서 교반하고, 150 mL 의 물에 부어 처리한 후, 여과한다. 백색 침전물을 적은 메틸 tert-부틸 에테르로 헹구고, 40 ℃ 에서 진공 하에 건조시킨다. 25.5 g (63%) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
113.2: [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 1.7 과 유사하게, 1.2g (4.6　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 및 1.4　ml (13.7　mmol) 의 2-클로로에틸 메틸 술파이드로부터 출발하여, 및 혼합물의 50 ℃ 에서의 밤새 가열 이후, 850　mg (55%) 의 [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득하고, 이를 결정화한다.
113.3: [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게, 550　mg (1.6　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 1.1g (6.5　mmol) 의 2,3-디플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 450　mg (75%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
113.4: [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 450　mg (1.2　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 430　mg (99%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
113.5: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 113)
실시예 13.4 와 유사하게, 200　mg (0.6　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 165　mg (0.7　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온으로부터 출발하여, 및 헵탄/에틸 아세테이트 50/50 혼합물 중에서의 결정화 이후, 230　mg (65%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 220 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-1.63 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.82-2.97 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.73-6.88 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.17-7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
실시예 114: 3-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트 (반응 도식 번호 3, 화합물 114)
Figure pct00251
114.1: 3-(3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트
실시예 2.2 와 유사하게, 1g (2.8　mmol) 의 1-벤즈히드릴-5-브로모-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 2.1 에서와 같이 제조됨) 및 608　mg (3.6　mmol) 의 메틸 3-브로모프로피오네이트로부터 출발하여, 1.1g (85%) 의 3-(3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
114.2: 3-[3-벤즈히드릴-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트
실시예 44.1 과 유사하게, 1.1g (2.4　mmol) 의 3-(3-벤즈히드릴-5-브로모-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트 및 620　mg (3.6　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 헵탄 / 에틸 아세테이트 80/20 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 660　mg (57%) 의 3-[3-벤즈히드릴-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트를 황색 고체의 형태로 수득한다.
114.3: 3-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트
실시예 2.3 과 유사하게, 500　mg (1.0　mmol) 의 3-[3-벤즈히드릴-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트로부터 출발하여, 310　mg (94%) 의 3-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트를 황색을 띤 고체의 형태로 수득한다.
114.4: 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
실시예 2.4 와 유사하게, 6g (24.5　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에서와 같이 제조됨) 및 5 g (53.8　mmol) 의 클로로아세트산으로부터 출발하여, 6.4 g (81%) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
114.5: 3-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트 (화합물 114)
실시예 111.6 과 유사하게, 150　mg (0.5　mmol) 의 3-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 프로피오네이트 및 163　mg (0.5　mmol) 의 3-[1-(2-클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온으로부터 출발하여, 및 에틸 아세테이트 및 이후 헵탄 중의 결정화 이후, 230　mg (80%) 의 3-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 프로피오네이트를 황백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00252
상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된, 적절한 시약을 사용한 유사한 절차에 따라 하기와 같은 또다른 화합물을 합성한다:
화합물 202: N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 115: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드 (반응 도식 3 또는 4, 화합물 115)
Figure pct00255
115.1: (5-메톡시-2-니트로페닐)-아세토니트릴
305 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 30.5 g (199　mmol) 의 4-니트로아니솔 및 40g (239　mmol) 의 (4-클로로페녹시)-아세토니트릴을 함유하는 용액을, 610 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 53.6g (478　mmol) 의 칼륨 tert-부틸레이트를 함유하는 용액에 질소 하에 -20 ℃ 에서 첨가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 되돌아가게 두고, 이 온도에서 유지한다. 1 시간 이후, 반응 혼합물을 -50 ℃ 로 냉각시키고, 1000 mL 의 6 N 염산의 얼음 수용액으로 천천히 가수분해하고, 이후 1000 mL 의 에틸 아세테이트 및 500 mL 의 물을 첨가한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염화암모늄 포화 수용액 및 이후 물로 세척하고, 이후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 수득된 잔여물을 톨루엔에 용해시키고, 증발시킨다. 이렇게 수득된 오일을 250 mL 의 에틸 아세테이트 / 헵탄 혼합물 (50/50) 중에서 밤새 교반하면서 용해시키고, 이후 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 여과한다. 헵탄으로 헹군 이후, 26.7g (68%) 의 (5-메톡시-2-니트로페닐)-아세토니트릴을 오렌지색 고체의 형태로 수득한다.
115.2: 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아민
200　ml (200　mmol) 의 보란-테트라히드로푸란의 복합 용액을, 60 ℃ 에서 130 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란 중 26g (136　mmol) 의 (5-메톡시-2-니트로페닐)-아세토니트릴을 함유하는 용액에 첨가한다. 3 시간 이후, 가열을 중단하고, 35　ml (863　mmol) 의 메탄올, 뿐만 아니라 200 mL 의 1N 수산화나트륨 수용액을 천천히 첨가한다. 수성상을 이후 250 mL 의 메틸-테트라히드로푸란으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 일부 농축시킨다. 400 mL 의 tert-부틸 에테르 및 10　ml (175　mmol) 의 아세트산을 첨가한다. 혼합물을 냉각시키고, 교반하면서 밤새 두고, 이후 농축하고, 톨루엔과 함께 공동증발시킨다. 40.6g (100%) 의 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아민 아세테이트를 갈색 오일의 형태로 수득한다.
115.3: 4-[2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-메틸 카르복실레이트
44.5 g (210　mmol) 의 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트를, 360 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란 중 40.6g (136　mmol) 의 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아민 아세트산, 35.9 g (180　mmol) 의 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈을 함유하는 용액에 질소 하에 첨가한다. 2 시간 이후, 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액으로 가수분해한다. 수성상을 메틸테트라히드로푸란으로 추출한다. 유기상을 pH=6 으로의 조정을 위해 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 69.2g (100%) 의 4-[2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-메틸 카르복실레이트를 어두운 색 오일의 형태로 수득한다.
115.4: 4-[2-(2-아미노-5-메톡시페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트
3.7g (70　mmol) 의 염화암모늄 및 31.3 g (560　mmol) 의 철을, 130 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란, 130 mL 의 메탄올 및 130 mL 의 물 중 69.2g (137　mmol) 의 4-[2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-메틸 카르복실레이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 하에서 4 시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 되돌아가게 둔다. 16 시간 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 메탄올이 증발될 때까지 농축한다. 메틸테트라히드로푸란, 뿐만 아니라 10% 에틸렌디아민테트라아세트산 용액을 첨가한다. 유기상을 물로 세척하고, 이후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 53.2g (100%) 의 4-[2-(2-아미노-5-메톡시페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
115.5: 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트
27.2g (168　mmol) 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을, 1000 mL 의 톨루엔 중 90 % 로 53.2g (137　mmol) 의 4-[2-(2-아미노-5-메톡시페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 함유하는 용액에 분획으로 첨가한다. 1 시간 이후, 형성된 침전물을 여과하고, 여과액을 일부 농축시킨다. 잔여물을 2 회 염화암모늄 수용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 58g 의 오렌지색 오일을 수득한다. 극성 구배 (20% 내지 70% 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따르는 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 35 g 의 황색 고체를 수득하고, 환류 하에 200 mL 의 이소프로필 에테르, 100 mL 의 이소프로필 에테르, 100 mL 의 테트라히드로푸란, 80 mL 의 에탄올 및 300 mL 의 메탄올에 용해시킨다. 혼합물을 여과하고, 이후 농축한다. 극성 구배 (20% 내지 100% 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따르는 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 21.1g (34%) 의 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
115.6: 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
35　ml (380　mmol) 의 트리플루오로아세트산을, 300 mL 의 디클로로메탄 중 83% 의 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 함유하는 용액에 0 ℃ 에서 첨가한다. 15 시간 이후, 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 천천히 농축한다. 잔여물을 톨루엔과 함께 공동증발시키고, 250 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 이후 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액을 사용해 pH=10 으로 조정한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 12.7g (96%) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
115.7: [5-브로모-3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 2.5 와 유사하게, 3.3　g (12.6　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에서와 같이 제조됨) 및 2g (11.4　mmol) 의 ((R)-2-히드록시프로필)-tert-부틸 카르바메이트로부터 출발하여, 및 극성 구배 (20% 내지 50% 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따르는 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 4.1g (85%) 의 [5-브로모-3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 점성 오일의 형태로 수득한다.
115.8: [3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 44.1 과 유사하게 , 1.9 g (11.1　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산 및 3.1g (7.4　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 2.4 g (68%) 의 [3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 머랭의 형태로 수득한다.
115.9: [3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 16.8 과 유사하게, 1g (2.1　mmol) 의 [3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 983　mg (101%) 의 [3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
115.10: [(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-tert-부틸 카르바메이트
490　mg (2.6　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 및 284　mg (2.6　mmol) 의 1-옥시-피리딘-2-올을, 5 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 971　mg (2.1　mmol) 의 [3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 645　mg (2.3　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 및 0.4　ml (2.6　mmol) 의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 수성상을 3회 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 탄산나트륨의 포화 용액 및 이후 1N 염산 수용액으로 세척한다. 마그네슘 술페이트로 건조한 이후, 용액을 여과하고, 진공 하에 농축한다. 극성 구배 (0% 내지 5% 의 디클로로메탄 중 메탄올) 에 따른 디클로로메탄 중 메탄올의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 1.2g (79%) 의 [(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-tert-부틸 카르바메이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
115.11: 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
0.8　ml (7.8　mmol) 의 트리플루오로아세트산을, 7 mL 의 디클로로메탄 중 800　mg (1.1　mmol) 의 [(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-tert-부틸 카르바메이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 2 당량 의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 수성상을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고; 유기상을 물 및 이후 염수로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 646　mg (94%) 의 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 황백색 고체의 형태로 수득한다.
115.12: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드 (화합물 115)
0.1　ml (0.8　mmol) 의 트리에틸아민 및 68　mg (0.7　mmol) 의 아세트산 무수물을, 3.2 mL 의 테트라히드로푸란 중 391　mg (0.6　mmol) 의 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 함유하는 용액에 -10 ℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 물을 사용해 -10 ℃ 에서 5 분 이후 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 수성상을 3 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 1 N 소다 및 이후 염수로 세척한다. 마그네슘 술페이트를 통한 건조 이후, 용액을 여과하고, 이후 농축한다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 24 시간 실온에서 교반한다. 190　mg (44%) 의 N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드를 용융점이 200 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00256
상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약을 사용하여 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 합성한다:
화합물 203: N-[(R)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드
Figure pct00257
Figure pct00258
화합물 204: N-[(R)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00259
Figure pct00260
화합물 205: N-[(S)-2-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드
Figure pct00261
Figure pct00262
화합물 206: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드
Figure pct00263
Figure pct00264
실시예 116: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드 (반응 도식 번호 4, 화합물 116)
Figure pct00265
116.1: 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로피오니트릴
5 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 1g (5.2　mmol) 의 (5-메톡시-2-니트로페닐)-아세토니트릴 (실시예 115.1 에서와 같이 제조됨) 및 0.6　ml (8.9　mmol) 의 요오도메탄을 함유하는 용액을, 7　ml (91　mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 208　mg (5.2　mmol) 의 수소화나트륨을 함유하는 용액에 0 ℃ 에서 첨가한다. 1 시간 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 이후 물로 희석한다. 수성상을 3 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 이후 염수로 세척한다. 마그네슘 술페이트를 통한 건조 이후, 용액을 여과하고, 이후 진공 하에 농축한다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 663　mg (62%) 의 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로피오니트릴을 맑은 오일의 형태로 수득한다.
116.2: 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로필아민
실시예 115.2 와 유사하게, 663　mg (3.2　mmol) 의 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로피오니트릴으로부터 출발하여, 900　mg (104%) 의 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로필아민을 오일의 형태로 수득한다.
116.3: 4-[2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로필아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트
실시예 115.3 과 유사하게, 677　mg (3.2　mmol) 의 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로필아민으로부터 출발하여, 1.2g (95%) 의 4-[2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로필아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
116.4: 4-[2-(2-아미노-5-메톡시페닐)-프로필아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트
실시예 115.4 와 유사하게, 1.2g (3.2　mmol) 의 4-[2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로필아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트로부터 출발하여, 1.2g (103%) 의 4-[2-(2-아미노-5-메톡시페닐)-프로필아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 오렌지색 고체의 형태로 수득한다.
116.5: 4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트
실시예 115.5 와 유사하게, 1.2g (3.2　mmol) 의 4-[2-(2-아미노-5-메톡시페닐)-프로필아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트로부터 출발하여, 455　mg (36%) 의 4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
116.6: 7-메톡시-5-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
실시예 115.6 과 유사하게, 455　mg (1.2　mmol) 의 4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트로부터 출발하여, 335　mg (99%) 의 7-메톡시-5-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
116.7: [(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-tert-부틸 카르바메이트
실시예 115.10 과 유사하게, 549　mg (1.2　mmol) 의 [3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 (실시예 115.9 에서와 같이 제조됨) 및 332　mg (1.2　mmol) 의 7-메톡시-5-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온으로부터 출발하여, 832　mg (100%) 의 [(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-tert-부틸 카르바메이트를 수득한다.
116.8: 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 115.11 과 유사하게, 836　mg (1.2　mmol) 의 [(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-]-tert-부틸 카르바메이트로부터 출발하여, 및 메탄올 중 412　mg (1.2　mmol) 의 (+)-o,o-디벤조일-D-타르타르산의 첨가, 가열 및 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 492　mg (68%) 의 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 수득한다.
116.9: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드 (화합물 116)
실시예 115.12 와 유사하게, 100　mg (0.2　mmol) 의 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 출발하여, 7　mg (6%) 의 N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00266
실시예 117: N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드 (반응 도식 번호 3, 화합물 117)
Figure pct00267
117.1: [5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
2.4 g (17.1　mmol) 의 탄산칼륨 및 3.1g (13.7　mmol) 의 N-(2-브로모에틸)tert-부틸 카르바메이트를, 60 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 3 g (11.4　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에서와 같이 제조됨) 를 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 가열한 후, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 2 회, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 생성물을 100 mL 의 디에틸 에테르 중에서 침전시킨 후, 여과하고, 진공 하에 2 시간 동안 건조시킨다. 3.5 g (76%) 의 [5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
117.2: [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 115.8 과 유사하게, 429　mg (2.5　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산 및 500　mg (1.2　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 및 극성 구배 (40% 내지 80% 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따르는 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 370　mg (66%) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
117.3: [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 115.9 와 유사하게, 370　mg (0.8　mmol) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 353　mg (98%) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 황색 고체의 형태로 수득한다.
117.4 [2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-tert-부틸 카르바메이트
실시예 115.10 과 유사하게, 353　mg (0.8　mmol) 의 [3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 242　mg (0.9　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 270　mg (48%) 의 [2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-tert-부틸 카르바메이트를 무색 페이스트의 형태로 수득한다.
117.5: 3-(2-아미노에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 115.11 과 유사하게, 270　mg (13.1　mmol) 의 [2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-tert-부틸 카르바메이트로부터 출발하여, 240　mg (104%) 의 3-(2-아미노에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d] [1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
117.6: N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드 (화합물 117)
실시예 115.12 와 유사하게, 240　mg (0.4　mmol) 의 3-(2-아미노에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d] [1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2.5　mg (0.02　mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘으로부터 출발하여, 202　mg (76%) 의 N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드를 용융점이 266 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00268
사전에 제조되거나 적절한 시약을 사용하여 유사한 절차에 따라 하기와 같은 또다른 화합물이 합성된다:
화합물 207: N-[2-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]아세트아미드
Figure pct00269
질량 = 657
실시예 118: N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-N-메틸-아세트아미드 (반응 도식 번호 3, 화합물 118)
Figure pct00270
118.1: (2-클로로-에틸)-메틸-tert-부틸 카르바메이트
1.2g (5.6　mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를, 10 mL 의 디클로로메탄 중 0.5 g (5.3　mmol) 의 (2-클로로-에틸)-메틸아민을 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가한 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이후 여과하고, 농축 건조한다. 1 g (97%) 의 (2-클로로-에틸)-메틸-tert-부틸 카르바메이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
118.2: [5-브로모-3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
0.6 g (4.2　mmol) 의 탄산칼륨 및 0.8g (4.2　mmol) 의 (2-클로로-에틸)-메틸-tert-부틸 카르바메이트를, 13 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에서와 같이 제조됨) 를 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃ 에서 가열한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 300　mg (19%) 의 [5-브로모-3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
118.3: [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 115.8 과 유사하게, 300　mg (0.7　mmol) 의 [5-브로모-3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 249　mg (1.4　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 및 극성 구배 (40% 내지 70% 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따르는 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 140　mg (42%) 의 [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
118.4: [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 115.9 와 유사하게, 140　mg (0.3　mmol) 의 [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 160　mg (118%) 의 [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 무색 오일의 형태로 수득한다.
118.5: [2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-메틸-tert-부틸 카르바메이트
실시예 115.10 과 유사하게, 160　mg (0.4　mmol) 의 [3-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)-에틸]-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 106　mg (0.4　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 120　mg (48%) 의 [2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-메틸-tert-부틸 카르바메이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
118.6: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메틸아미노에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 115.11 과 유사하게, 120　mg (0.2　mmol) 의 [2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-메틸-tert-부틸 카르바메이트로부터 출발하여, 120　mg (116%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메틸아미노에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
118.7: N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-N-메틸-아세트아미드 (화합물 118)
0.03　ml (0.2　mmol) 의 트리에틸아민 및 1　mg (0.01　mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘을, 6 mL 의 테트라히드로푸란 중 120　mg (0.2　mmol) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메틸아미노에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온을 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시키고, 이후 0.01　ml (0.2　mmol) 의 아세틸 염화물을 첨가한다. 30 분 동안 -10 ℃ 에서 교반한 후, 혼합물을 탄산나트륨의 포화 수용액에 붓고, 이후 2 회 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이후 여과하고, 농축하여 건조시킨다. 수득된 고체를, 극성 구배 (0 % 내지 5 % 의 디클로로메탄 중 메탄올) 에 따르는 디클로로메탄 중 메탄올의 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 디클로로메탄 및 헵탄에의 용해, 침전 및 농축 건조 이후에, 58　mg (45%) 의 N-[2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-에틸]-N-메틸-아세트아미드를 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00271
실시예 119: 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 119)
Figure pct00272
실시예 115.10 과 유사하게, 280　mg (0.5　mmol) 의 [(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-tert-부틸 카르바메이트 (실시예 115.10 에서와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 및 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 265　mg (95%) 의 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 206 ℃ 인 황백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00273
실시예 120: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-메탄술폰아마이드 (반응 도식 번호 3 또는 4, 화합물 120)
Figure pct00274
0.3　ml (3.7　mmol) 의 메탄술포닐 염화물 및 0.5　ml (3.7　mmol) 의 트리에틸아민을, 15 mL 의 디클로로메탄 중 1.5 g (2.5　mmol) 의 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 119 에서와 같이 제조됨) 을 함유하는 용액에 0 ℃ 에서 첨가한다. 30 분 이후, 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 가수분해한다. 수성상을 디클로로메탄으로 또다시 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 크로마토그래피에 의한 정제, 펜탄 중에의 용해 및 여과 이후, 0.8g (45%) 의 N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-메탄술폰아마이드를 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00275
실시예 121: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 121)
Figure pct00276
121.1: [5-브로모-3-((S)-2-클로로-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
1.3 g (5.7　mmol) 의 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트를, 20 mL 의 테트라히드로푸란 중 1g (3.8　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에서와 같이 제조됨), 0.4　ml (4.6　mmol) 의 (R)-1-클로로-프로판-2-올 및 1.5 g (5.7　mmol) 의 트리페닐포스핀을 함유하는 0 ℃ 로 사전 냉각된 용액에 첨가한다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고 이후 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 1 회, 물로 1 회 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 극성 구배 (2 % 내지 50 % 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따르는 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 1.2g (93%) 의 [5-브로모-3-((S)-2-클로로-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
121.2: [5-브로모-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
1　ml (7.1　mmol) 의 트리에틸아민 및 3.6 mL 의 메탄올을, 12 mL 의 테트라히드로푸란 및 2.7　ml (151　mmol) 의 물 중 1.2g (3.5　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-클로로-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 22 시간 동안 70 ℃ 에서 반응 혼합물을 가열한 후, 용매를 진공 하에 농축한다. 440　mg (39%) 의 [5-브로모-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 맑은 오일의 형태로 수득한다.
121.3: [5-브로모-3-((S)-1-메틸-2-옥소-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
697　mg (1.6　mmol) 의 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) 을, 13 mL 의 디클로로메탄 중 440　mg (1.4　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 함유하는 용액에 실온에서 첨가한다. 20 시간 이후, 물 및 디클로로메탄을 첨가한다. 유기상을 회수한 후, 진공 하에 농축한다. 440 mg 의 [5-브로모-3-((S)-1-메틸-2-옥소-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 수득한다.
121.4: [5-브로모-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
440　mg (1.4　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-1-메틸-2-옥소-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트, 0.1　ml (1.4　mmol) 의 아세트산 및 0.1　ml (1.4　mmol) 의 3-메틸옥세탄-3-아민을 8.8 mL 의 디클로로메탄에 희석한다. 409　mg (1.9　mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 87　mg (1.4　mmol) 의 나트륨 시아노보로히드라이드를 이후 첨가한다. 실온에서의 교반을 20 시간 동안 유지한다. 혼합물을 이후 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 이후 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이후 여과하고, 농축 건조한다. 220　mg (41%) 의 [5-브로모-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
121.5: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 115.8 과 유사하게, 2.2 mL 의 톨루엔 및 1.4 mL 의 탄산칼륨 중 220　mg (0.6　mmol) 의 [5-브로모-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-메틸 아세테이트를 함유하는 용액으로부터 출발하여, 및 극성 구배 (0% 내지 5% 의 디클로로메탄 중 메탄올) 에 따르는 디클로로메탄 중 메탄올의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제 이후, 30　mg (12%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 황색 오일의 형태로 수득한다.
121.6: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-아세트산
실시예 115.9 와 유사하게, 30　mg (0.1　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 29　mg (100%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
121.7: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 121)
10　mg (0.1　mmol) 의 1-옥시-피리딘-2-올 및 21　mg (0.1　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 을, 0.6 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 30　mg (0.1　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 함유하는 용액에 첨가한다. 17.6　mg (0.1　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가하고, 및 교반을 20 시간 동안 실온에서 유지한다. 혼합물을 물에 붓고, 이후 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 이후 물로 헹구고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이후 여과하고, 농축 건조한다. 극성 구배 (0% 내지 10% 의 디클로로메탄 중 메탄올) 에 따르는 디클로로메탄 중 메탄올의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 18　mg (37%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-3-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-옥세탄-3-일아미노)-에틸]-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00277
실시예 122: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3 또는 4, 화합물 122)
Figure pct00278
122.1: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 115.8 과 유사하게, 366　mg (2.1　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산 및 450　mg (1.4　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 121.2 에서와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 500　mg (100%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 수득한다.
122.2: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 122)
실시예 115.10 과 유사하게, 110　mg (0.3　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 93　mg (0.3　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 150　mg (78%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 138 ℃ 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00279
실시예 123: (S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필 아세테이트 (반응 도식 번호 3, 화합물 123)
Figure pct00280
실시예 115.12 와 유사하게, 80　mg (0.1　mmol) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-히드록시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (실시예 122.2 에서와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 62　mg (71%) 의 (S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필 아세테이트를 용융점이 193 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00281
실시예 124: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 124)
Figure pct00282
124.1: [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 2.5 와 유사하게, 3 g (11.4　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에서와 같이 제조됨) 및 1.2　ml (12.6　mmol) 의 (R)-1-메톡시-프로판-2-올로부터 출발하여, 및 극성 구배 (30% 내지 50% 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따르는 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 2.6g (67%) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
124.2: [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
759　mg (7.2　mmol) 의 탄산나트륨 및 979　mg (5.3　mmol) 의 2-클로로-3-메톡시페닐보론산을, 80 mL 의 1,4-디옥산 및 8 mL 의 물 중 800　mg (2.4　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 15 분 동안 질소로 탈기시키고, 이후 194　mg (0.2　mmol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II) 의 디클로로메탄 착물을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 냉각 이후, 3.6 mL 의 수산화리튬 1수화물 및 16 mL 의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 밤새 정치시킨다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가한다. 수성상을 1N 염산 수용액을 사용해 pH 4 로 산성화한다. 이러한 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 물 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 912　mg (100%) 의 [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
124.3: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 124)
실시예 115.10 과 유사하게, 415　mg (1.1　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 328　mg (1.2　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 180　mg (26%) 의 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 269 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00283
상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약으로부터 출발하여 유사한 절차에 따라 하기 화합물이 합성된다:
화합물 125: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00284
Figure pct00285
화합물 126: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00286
Figure pct00287
화합물 127: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00288
Figure pct00289
화합물 128: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00290
Figure pct00291
화합물 129: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00292
Figure pct00293
화합물 130: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00294
Figure pct00295
화합물 131: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00296
Figure pct00297
화합물 132: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00298
Figure pct00299
화합물 133: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00300
Figure pct00301
화합물 134: 5-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00302
Figure pct00303
실시예 135: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 135)
Figure pct00304
135.1: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 115.8 과 유사하게, 300　mg (0.9　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 112.1 에서와 같이 제조됨) 및 171　mg (1.0　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 320　mg (96%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 고체의 형태로 수득한다.
135.2: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온
실시예 115.10 과 유사하게, 284　mg (1.0　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 및 320　mg (0.9　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산으로부터 출발하여, 및 디클로로메탄/메탄올 혼합물 97/3 으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 325　mg (60%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
135.3: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 135)
311　mg (9.2　mmol) 의 과산화수소 중 71　mg (0.06　mmol) 의 암모늄 몰리브데이트 4수화물을 함유하는 혼합물을, 4.8 mL 의 에탄올 중 240　mg (0.4　mmol) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온을 함유하는 용액에 첨가한다. 46 시간 동안 실온에서 교반한 후, 5 mL 의 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 48 시간 동안 실온에서 교반한다. 이를 이후 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 2 회 10% 나트륨 티오술페이트 수용액으로 및 1 회 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 97/3 으로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 수득된 백색 고체를 2 mL 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 천천히 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 수득된 현탁액을 여과하고, 1 회 2 mL 의 디에틸 에테르로 헹구고, 이후 진공 하에서 건조시킨다. 150　mg (59%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 212 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00305
상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약을 사용하여, 유사한 절차에 따라 하기 화합물이 합성된다:
화합물 136: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00306
Figure pct00307
화합물 137: 5-(2,3-디클로로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-(2-메틸술포닐에틸)피리미딘-2,4-디온
Figure pct00308
Figure pct00309
화합물 138: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00310
Figure pct00311
화합물 139: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00312
Figure pct00313
화합물 140: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00314
Figure pct00315
실시예 141: 3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 141)
Figure pct00316
141.1: [5-브로모-3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 135.3 과 유사하게, 2.4 g (7.1　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 112.1 에서와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 2.2g (82%) 의 [5-브로모-3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
141.2: [3-(2-메탄술포닐-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
500　mg (1.4　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트, 562　mg (4.1　mmol) 의 탄산칼륨 및 0.2　ml (1.4　mmol) 의 트리메틸보록신을 5 mL 의 디옥산에 용해시킨다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기시킨 후, 111　mg (0.1　mmol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II) 의 디클로로메탄 착물을 첨가한다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고, 이후 2 회 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이후 여과하고, 농축 건조한다. 극성 구배 (0 % 내지 10 % 의 디클로로메탄 중 메탄올) 에 따르는 디클로로메탄 중 메탄올의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 170　mg (41%) 의 [3-(2-메탄술포닐-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 갈색 오일의 형태로 수득한다.
141.3: [3-(2-메탄술포닐-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 115.9 와 유사하게, 170　mg (0.6　mmol) 의 [3-(2-메탄술포닐-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 130　mg (80%) 의 [3-(2-메탄술포닐-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
141.4: 3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 141)
실시예 115.10 과 유사하게, 136　mg (0.5　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 및 130　mg (0.5　mmol) 의 [3-(2-메탄술포닐-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산으로부터 출발하여, 및 아세토니트릴/물 혼합물 24/76 으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 11　mg (4%) 의 3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
Figure pct00317
실시예 142: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 142)
Figure pct00318
142.1: (R)-1-메틸술파닐-프로판-2-올
4.8　ml (69　mmol) 의 (R)-(+)-프로필렌-1,2 옥사이드를, 32 mL 의 아세토니트릴 중 7.2g (103.3　mmol) 의 나트륨 메탄티올레이트를 함유하는 용액에 적가한다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 4 시간 동안 80 ℃ 에서 진탕시키고, 이후 물 및 디클로로메탄으로 희석시킨다. 수성상을 3 회 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물 및 이후 염수로 세척한다. 마그네슘 술페이트를 통한 건조 이후, 용액을 여과하고, 이후 진공 하에 농축한다. 3.5 g (48%) 의 (R)-1-메틸술파닐-프로판-2-올을 호박색 오일의 형태로 수득한다.
142.2: [5-브로모-3-((S)-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 121.1 과 유사하게, 3.7g (14.1　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에서와 같이 제조됨) 및 1.5 g (14.1　mmol) 의 (R)-1-메틸술파닐-프로판-2-올으로부터 출발하여, 1.6g (32%) 의 [5-브로모-3-((S)-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 점성 오일의 형태로 수득한다.
142.3: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 115.8 과 유사하게, 1.6g (4.6　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 및 1.6g (9.1　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여, 1.7g (93%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 갈색 고체의 형태로 수득한다.
142.4: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
1.7g (4.2　mmol) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 0 ℃ 에서 4.3　ml (42.4　mmol) 의 30% 과산화수소 수용액 중 262　mg (0.2　mmol) 의 암모늄 몰리브데이트 4수화물을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 30 mL 의 물로 가수분해하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 수용액, 물 및 이후 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고 및 진공 하에 농축한다. 1.8g (96%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 고체의 형태로 수득한다.
142.5: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
1.8g (4.2　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 20 mL 의 테트라히드로푸란 및 2.8　ml (5.5　mmol) 의 1N 수산화나트륨 수용액에 첨가한다. 2 시간 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성상을 1N 염산 수용액으로 pH 3 으로 조정한다. 이러한 상을 이후 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기상을 물 및 이후 염수로 세척한다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후에, 용액을 여과하고, 이후 진공 하에 농축한다. 1.4 g (80%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 오일의 형태로 수득한다.
142.6: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 142)
실시예 115.10 과 유사하게, 1.4 g (3.3　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 1 g (3.7　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 720　mg (31%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00319
상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약을 사용하여, 유사한 절차에 따라 하기 화합물이 합성된다:
화합물 143: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00320
Figure pct00321
화합물 144: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-((S)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00322
Figure pct00323
화합물 145: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-((R)-2-메탄술포닐-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00324
Figure pct00325
실시예 146: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 146)
Figure pct00326
146.1: (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트
1.2g (29.7　mmol) 의 수소화나트륨을, 130 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 6.5 g (24.7　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에서와 같이 제조됨) 의 0 ℃ 로 사전 냉각된 용액에 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이후 6.3　ml (66.7　mmol) 의 2-브로모프로판을 첨가한다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 50 ℃ 에서 가열한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 헵탄/에틸 아세테이트 50/50 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 3.5 g (46%) 의 (5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 황백색 고체의 형태로 수득한다.
146.2: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 115.8 과 유사하게, 3.4 g (19.7　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산 및 3.0g (9.8　mmol) 의 5-브로모-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 1.4 g (34%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
146.3: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 142.5 와 유사하게, 500　mg (1.4　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 470　mg (98%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 오일의 형태로 수득한다.
146.4: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 146)
실시예 115.10 과 유사하게, 427　mg (1.6　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 및 480　mg (1.4　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산으로부터 출발하여, 684　mg (81%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 230 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00327
상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약을 사용하여, 유사한 절차에 따라 하기 화합물이 합성되었다:
화합물 147: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00328
Figure pct00329
화합물 148: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00330
Figure pct00331
화합물 149: 5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00332
Figure pct00333
화합물 150: 3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00334
Figure pct00335
화합물 151: 3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00336
Figure pct00337
화합물 152: 3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(3-메톡시-2-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00338
Figure pct00339
화합물 153: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00340
Figure pct00341
화합물 154: 5-(2-클로로-3-에톡시페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00342
Figure pct00343
실시예 155: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 155)
Figure pct00344
실시예 115.10 과 유사하게, 284　mg (1　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 및 320　mg (0.9　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 (실시예 125.1 에서와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 325　mg (60%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 230 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00345
실시예 156: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 156)
Figure pct00346
156.1: [5-브로모-3-(3-메틸술파닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 121.1 과 유사하게, 3 g (11.4　mmol) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트 (실시예 13.1 에서와 같이 제조됨) 및 1.4　ml (13.7　mmol) 의 3-메틸티오프로판올로부터 출발하여, 3.5 g (87%) 의 [5-브로모-3-(3-메틸술파닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
156.2: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸술파닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 115.8 과 유사하게, 695　mg (4　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산 및 1g (2.9　mmol) 의 [5-브로모-3-(3-메틸술파닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 750　mg (66%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸술파닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
156.3: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 125.3 과 유사하게, 750　mg (1.9　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸술파닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 810　mg (100%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 베이지색 머랭의 형태로 수득한다.
156.4: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
실시예 115.9 와 유사하게, 810　mg (1.9　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트로부터 출발하여, 750　mg (96%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 베이지색 머랭의 형태로 수득한다.
156.5: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 156)
실시예 115.10 과 유사하게, 226　mg (0.9　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 및 343　mg (0.8　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산으로부터 출발하여, 400　mg (72%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메탄술포닐-프로필)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 용융점이 189 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00347
실시예 157: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 157)
Figure pct00348
157.1: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
실시예 115.8 과 유사하게, 1.9 g (11.1　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산 및 2.5 g (7.4　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트 (실시예 112.1 에서와 같이 제조됨) 로부터 출발하여, 2.2g (77%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 황백색 고체의 형태로 수득한다.
157.2: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술피닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
0.9 g (4.1　mmol) 의 3-클로로퍼옥시벤조산을, 30 mL 의 디클로로메탄 중 1.5 g (3.9　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 함유하는 0 ℃ 로 냉각된 용액에 첨가한다. 혼합물을 이후 천천히 실온으로 되돌아가게 둔다. 20 mL 의 1N 수산화나트륨 수용액을 10 ℃ 에서 20 mL 의 물에 적가하고, 이후 반응 혼합물을 따라낸다. 수성상을 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 유기상을 나트륨 티오술페이트 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 수득된 오일을 디클로로메탄 및 헵탄을 사용해 침전시킨다. 고체를 여과하고, 헵탄으로 헹구고, 건조한다. 1.4 g (90%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술피닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
157.3: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]메틸 아세테이트
1.7g (5.2　mmol) 의 요오도벤젠 디아세테이트를, 42 mL 의 디클로로메탄 중 1.4 g (3.5　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술피닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트, 786　mg (7　mmol) 의 2,2,2-트리플루오로아세트아미드, 560　mg (13.9　mmol) 의 산화마그네슘 및 184　mg (0.4　mmol) 의 디로듐 테트라아세테이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 증발시킨다. 잔여물을 42 mL 의 메탄올에 용해시키고, 이후 2.4 g (17.4　mmol) 의 탄산칼륨을 첨가한다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 이후 메탄올을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 이후 물에 용해시킨다. 수성상을 2회 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 에틸 아세테이트 및 이후 10% 메탄올로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 460　mg (32%) 의 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]메틸 아세테이트를 담황색 고체의 형태로 수득한다.
157.4: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]아세트산
실시예 115.9 와 유사하게, 180　mg (0.4　mmol) 의 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]메틸 아세테이트로부터 출발하여, 특정 양의 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]아세트산을 담황색 고체의 형태로 수득한다.
157.5: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]피리미딘-2,4-디온 (화합물 157)
실시예 115.10 과 유사하게, 113　mg (0.4　mmol) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에서와 같이 제조됨) 및 150　mg (0.4　mmol) 의 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]아세트산으로부터 출발하여, 및 용리되는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 23　mg (9%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[2-(메틸술폰이미도일)에틸]피리미딘-2,4-디온을 용융점이 197 ℃ 인 옅은 핑크색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR (δ, DMSO): 1.55 (m, 1H), 1.61-1.83 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.28 (m, 3H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.37-7.56 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). 4 개의 누락된 양성자는 물 및/또는 DMSO 의 피크 아래에 있다.
실시예 158: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-프로피온아미드 (반응 도식 번호 3, 화합물 158)
Figure pct00349
156 ㎕ (1.8　mmol) 의 프로파노일 염화물을, 20 mL 의 디클로로메탄 중 실시예 119 에 기재된 바와 같이 제조된 1g (1.6　mmol) 의 3-((S)-2-아미노-1-메틸에틸)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 및 0.25　mL (1.8　mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 가수분해하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 수득된 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 96/4 로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 0.7g (64%) 의 N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-프로피온아미드를 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00350
실시예 159: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 3, 화합물 159)
Figure pct00351
159.1: 7-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
실시예 115 (115.1 내지 115.9) 에 기재된 순서와 유사하게, 1g (5.5　mmol) 의 2-(5-플루오로-2-니트로페닐)아세토니트릴로부터 출발하여, 315 mg 의 7-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 수득한다.
159.2: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-프로피온아미드
실시예 115.10 과 유사하게, 150　mg (0.6　mmol) 의 7-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 및 176　mg (0.5　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 (실시예 106.3 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 60　mg (21%) 의 N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]-프로피온아미드 [를 수득한다].
상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약을 사용하여, 유사한 절차에 따라 하기 화합물이 합성된다:
화합물 160: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(7-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00352
Figure pct00353
화합물 161: N-[(S)-2-(5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-{2-[4-(7-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드
Figure pct00354
Figure pct00355
화합물 162: N-[(S)-2-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-{2-[4-(7-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-프로필]아세트아미드
Figure pct00356
Figure pct00357
화합물 163: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-{2-[4-(9-플루오로-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00358
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.87-3.04 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.37-3.52 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.44 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 5.11 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 1H), 7.15-7.27 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.77 (s, 1H).
실시예 164: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 4, 화합물 164)
Figure pct00359
164.1: 4-(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
23　mL (311　mmol) 의 트리플루오로아세트산을, 250 mL 의 이소프로필 아세테이트 중 20g (156　mmol) 의 3-아미노-2-클로로피리딘 및 26　mL (171　mmol) 의 4-옥소-1-피페리딘 에틸 카르복실레이트의 용액에 5 분 이후 첨가한다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 40g (19　mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 23 mL 의 10% 수산화나트륨 용액을 pH 8-9 까지 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 로 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 따라낸 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔여물을 헵탄/에틸 아세테이트 60/40 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 43.2g (98%) 의 4-(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
164.2: 4-[1-(2-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트
200 mL 의 테트라히드로푸란/이소프로필 아세테이트 1/1 혼합물 중의 용액 으로 43.3 g (42.3　mmol) 의 4-(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트를, 100 mL 의 테트라히드로푸란 중 15.8　mL (51　mmol) 의 클로로술포닐 이소시아네이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 15 mL 의 물로 가수분해한다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 이후, pH 8-9 까지 10% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 상기 반응을 중단시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 에테르에 용해시키고, 따라낸다. 32g (74%) 의 4-[1-(2-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트를 백색 분말의 형태로 수득한다.
164.3: 4-(2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트
13.7　mg (0.06　mmol) 의 팔라듐 디아세테이트 및 52　mg (0.12　mmol) 의 디페닐포스피노부탄을, 10 mL 의 이소프로판올 중 1g (3.1　mmol) 의 4-[1-(2-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트 및 1.3 g (9.2　mmol) 의 탄산칼륨의 1 시간 동안 질소로 사전 탈기된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 83 ℃ 에서 교반하고, 이소프로판올을 농축하고, 20 mL 의 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 이후 잔여물을 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 이후 따라낸다. 797　mg (90%) 의 4-(2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트를 백색 분말의 형태로 수득한다.
164.4: 1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 디클로라이드
1.8　mL (34.5　mmol) 의 50% 수산화나트륨 용액 및 1.7 mL 의 물을, 1.4 mL 의 에탄올 중 667　mg (2.3　mmol) 의 4-(2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 상기 반응을 10 mL 의 물을 첨가하여 중단시키고, 이후 실온에 두고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성상을 이소프로판올과 함께 공비 증발에 의해 농축 건조한다. 미정제 잔여물을 5 mL 의 이소프로판올에 용해시키고, 이후 여과하여, 염을 제거한다. 이소프로판올 중 6 N 염산 용액을 첨가하고; 생성물을 침전시킨다. 50 ℃ 에서 10 분 동안 가열한 후 실온으로 되돌린 이후, 침전물을 따라내고, 이소프로판올로 헹군다. 502　mg (75%) 의 1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 디클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득한다.
164.5: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온 (화합물 164)
상기 기재된 실시예와 유사하게, 100　mg (0.34　mmol) 의 2-[5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]아세트산 및 197　mg (0.7　mmol) 의 1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 디클로라이드로부터 출발하여, 100　mg (59%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온 [을 수득한다].
Figure pct00360
실시예 165: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드 (반응 도식 4, 화합물 165)
Figure pct00361
165.1: 5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일-메틸 아세테이트
21.3 g (150　mmol) 의 탄산칼륨 및 14.5　mL (150　mmol) 의 메틸 브로모아세테이트를, 294 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 30g (150　mmol) 의 5-브로모우라실의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 50　min 동안 교반하고, 이후 가수분해하고 (250 mL 의 물 및 50 mL 의 1N NaOHaq), 디클로로메탄으로 추출한다 (300　mL). 수성상을 합치고, 1 회 100 mL 의 디클로로메탄으로 세척한다. 수성상은 예상된 생성물을 함유한다. 수성상의 pH 를, 300 mL 의 염산 수용액 C=1N 및 8 mL 의 농축 염산 (과량의 부피의 물을 갖는 것을 피하기 위함) 을 사용하여 pH=6-7 로 조정한다. 생성물을 침전시킨다. 현탁액을 2 h 동안 교반하고, 이후 여과시킨다. 수득된 고체를 물 및 디에틸 에테르로 헹구고, 이후 24 시간 동안 50 ℃ 에서 진공 하에 건조시켜, 22g (54%) 의 (5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
165.2: [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
2.7　mL (11.4　mmol) 의 디에틸아조디카르복실레이트를, 20 mL 의 테트라히드로푸란 중 1g (3.8　mmol) 의 5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트, 0.8　mL (8　mmol) 의 (R)-1-메톡시-프로판-2-올 및 2g (7.6　mmol) 의 트리페닐포스핀의 0 ℃ 로 냉각된 용액에 적가한다. 반응 혼합물 (백색 현탁액) 을 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 이후 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기상을 1 회 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로, 1 회 물로 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 60/40 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 1.2g (78%) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
165.3: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
54　mg (70 ㎛ol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 (디클로로메탄과 착물화됨) 를, 5 min 동안 사전 탈기된 44 mL 의 1,4-디옥산 및 4 mL 의 물 중 400　mg (1.3　mmol) 의 [5-브로모-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트, 417　mg (4　mmol) 의 탄산나트륨 및 571　mg (3.3　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐 보론산의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 이후 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 2 mL 의 1M 수산화리튬 1수화물 수용액 및 2.2 mL 의 물을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 1h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 제 1 유기상을 버리고 (불순물), 수성상을 1N 농도의 염산 수용액을 사용하여 산 pH 로 조정한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물 + 0.1% 의 아세트산으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 240　mg (49%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 황색 오일의 형태로 수득한다.
165.4: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드 (화합물 165)
특허 WO2011/005731 에 기재된 바와 같이 제조된 162　mg (0.65　mmol) 의 (R)-5-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b)피리딘]-2'(1'H)-온을, 5 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 240　mg (0.65　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산, 114　mg (0.8　mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 및 161　mg (0.8　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드의 5 min 동안 사전 교반된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 1 회, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 이후 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 96/4 로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 (HP15) 에 의해 정제한다. 155　mg (39%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드를 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure pct00362
하기 화합물을 상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약로부터 출발하여 유사한 절차에 따라 합성하였다:
화합물 166: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00363
Figure pct00364
화합물 167: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00365
Figure pct00366
화합물 168: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1H-피리미딘-3-일]아세트산-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1.3 디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00367
Figure pct00368
화합물 169: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00369
Figure pct00370
화합물 170: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00371
Figure pct00372
화합물 171: 5-(2,3-디메톡시페닐)-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00373
Figure pct00374
화합물 172: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00375
Figure pct00376
화합물 173: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸술포닐프로필)-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00377
Figure pct00378
화합물 174: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00379
Figure pct00380
화합물 175: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-메틸-2-메틸술포닐-에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00381
Figure pct00382
화합물 176: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00383
Figure pct00384
화합물 177: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]- -피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00385
Figure pct00386
화합물 178: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00387
Figure pct00388
화합물 179: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00389
Figure pct00390
화합물 180: N-[2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-피리미딘-3-일]에틸]아세트아미드-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00391
Figure pct00392
화합물 181: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00393
Figure pct00394
화합물 182: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00395
Figure pct00396
화합물 183: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-피리미딘-2,4-디온-1-[(2R)-2'-옥소스피로[1,3-디히드로인덴-2,3'-1H-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일]아세트아미드
Figure pct00397
Figure pct00398
실시예 184: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메탄술포닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 4, 화합물 184)
Figure pct00399
184.1: 2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)아세토니트릴
60 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 6g (47　mmol) 의 (4-클로로페녹시)-아세토니트릴 및 6g (40　mmol) 의 1-메틸술파닐-4-니트로벤젠의 용액을, 120 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 10.6g (94　mmol) 의 칼륨 tert-부톡시드의 -10 ℃ 로 사전 냉각된 용액에 적가한다. 상기 반응물을 농축 염산의 얼음 용액으로 가수분해되기 전에 45 분 동안 -10 ℃ 에서 교반하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 및 이후 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 이후 진공 하에 농축한다. 미정제 반응 생성물을 1:1 헵탄:EtOAc 용액에 용해시키고, 1 시간 동안 분쇄 이후, 혼합물을 여과하고, 고체를 1:1 Hept EtOAc 용액으로 세척하여, 2.9 g 의 2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)아세토니트릴 (58%) 을 고체의 형태로 수득한다.
184.2: 2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)에탄아민
28 mL 의 테트라히드로푸란 중 테트라히드로푸란과 착물화된 보란의 1M 용액을, 18 mL 의 테트라히드로푸란 중 2.9 g (14　mmol) 의 2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)아세토니트릴의 용액에 실온에서 적가한다. 혼합물을 이후 3 h 동안 환류 하에 가열한다. 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 6 mL 의 메탄올을 천천히 첨가한다. 교반 10 분 및 보란의 메탄분해 후에, 혼합물을 진공 하에 농축한다. 잔여물을 2-메틸-테트라히드로푸란에 용해시키고, 유기상을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척한다. 수성상을 2-메틸-테트라히드로푸란으로 3 회 추출하고, 유기상을 합치고, 일부 농축한다. 1 mL 의 아세트산을 부드럽게 첨가하고, 혼합물을 천천히 교반하면서 실온으로 되돌아가게 둔다. 혼합물을 이후 진공 하에 농축한다. 3 g (79%) 의 2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)에탄아민을 오일의 형태로 수득한다.
184.3: 4-[2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트
3 g (14　mmol) 의 2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)에탄아민 및 3.1g (15.4　mmol) 의 1-Boc-4-피페리돈을, 40 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란에 첨가한다. 반응 혼합물은 낮은 용해도였지만, 4.5 g (21　mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 천천히 나누어서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하고, 이후 15 mL 의 농도 2N 의 수산화나트륨 수용액으로 가수분하고, 2-메틸-테트라히드로푸란으로 추출한다. 유기상을 pH=6 까지 또다시 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 이후 농축한다. 6.2g (100%) 의 4-[2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
184.4: 4-[2-(2-아미노-5-메틸술파닐-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트
3.1g (56　mmol) 의 철 및 0.4 g (7　mmol) 의 염화암모늄을, 14 mL 의 메탄올, 14 mL 의 2-메틸-테트라히드로푸란 (14.00　ml) 및 14 mL 의 물 중 5.5 g (14　mmol) 의 4-[2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트의 용액에 첨가한다. 불균질한 반응 혼합물을 환류 하에서 3 h 동안 가열한다. 반응이 종료되면, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 침전물을 메탄올로 헹군다. 여과액을 메탄올이 제거될 때까지 완전히 농축하고, 이후 2-메틸-테트라히드로푸란에 용해시키고, 10 mL 의 EDTA 의 10% 용액으로 가수분해한다. 수득된 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 6.1g (100%) 의 4-[2-(2-아미노-5-메틸술파닐-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트의 미정제 잔여물을 오렌지색 고체의 형태로 수득한다.
184.5: 4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트
2.5 g (20　mmol) 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을, 77 mL 의 아세토니트릴 중 5.1g (14　mmol) 의 4-[2-(2-아미노-5-메틸술파닐-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트의 용액에 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 가수분해한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 잔여물을 7/3 로부터 5/5 로 증가되는 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 2.4 g (44%) 의 4-[2-(2-아미노-5-메틸술파닐-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 수득한다.
184.5: 7-메틸술파닐-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
0.8　mL (8　mmol) 의 트리플루오로아세트산을, 7 mL 의 디클로로메탄 중 1.2g (3　mmol) 의 4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트의 용액에 첨가한다. 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 진공 하에 농축한다. 미정제 반응 생성물을 톨루엔에 용해시키고, 수 회 공동-증발시킨다. 0.8g (90%) 의 7-메틸술파닐-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 수득하고, 추가 정제 없이 단계 184.9 에 사용한다.
184.6: [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
11.8g (85.5　mmol) 의 탄산칼륨 및 이후 10.7　mL (109　mmol) 의 2-클로로에틸메틸 술파이드를, 250 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 15 g (57　mmol) 의 2-(5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-메틸 아세테이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 9시간 동안 가열한 후, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 2 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 60/40 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 13.3 g (69%) 의 [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
184.7: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
267　mg (0.3　mmol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 (디클로로메탄과 착화됨) 를, 220 mL 의 1,4-디옥산 및 22 mL 의 물 중 2.2g (6.5　mmol) 의 [5-브로모-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트, 2.1g (19.6　mmol) 의 탄산나트륨 및 2.5 g (8.5　mmol) 의 2-클로로-3-플루오로페닐보론산의 5 min 동안 진공/질소 하에 사전 탈기된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 이후 100 ℃ 에서 1.5시간 동안 가열한 후, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다.
미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 70/30 으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 HP 15 에 의해 정제한다. 1.4 g (55%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 크림색 고체의 형태로 수득한다.
184.8: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
5.4　mL (5.4　mmol) 의 수산화리튬 1수화물 및 2.8 mL 의 물을, 28 mL 의 테트라히드로푸란 중 1.4 g (3.6　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반한 후, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 수성상의 pH 를 농도 1N 의 염산 수용액을 사용하여 산 pH 로 조정한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 이후 진공 하에 농축한다. 1.3 g (98%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 크림색 고체의 형태로 수득한다.
184.9: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
185　mg (1　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 및 107　mg (1　mmol) 의 1-옥시-피리딘-2-올을, 2 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 0.3 g (0.8　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산에 첨가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 281　mg (1　mmol) 의 7-메틸술파닐-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (184.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 0.15　mL (1　mmol) 의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 및 물로 희석한다. 수성상을 3 회 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합치고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 마그네슘 술페이트를 통한 건조 이후, 용액을 여과하고, 이후 진공 하에 농축한다. 수득된 미정제 잔여물을 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물 7/3 으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 520　mg (100%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
184.10: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메탄술포닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 184)
50　mg (0.04　mmol) 의 암모늄 몰리브데이트 4수화물 및 146 ㎕ (24　mmol) 의 30% 과산화수소 수용액을, 0 ℃ 로 사전 냉각된 3 mL 의 에탄올 중 517　mg (0.8　mmol) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온에 첨가한다. 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 물 (30　mL) 로 가수분해하고, 디클로로메탄으로 추출한다 (3x30　mL). 유기상을 합치고, 포화 나트륨 티오술페이트 수용액 (30　mL × 4), 물 (20　mL × 2), 및 염화나트륨 포화 수용액 (20　mL × 2) 으로 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 12시간 동안 에틸 아세테이트 중 미정제 잔여물의 분쇄 이후, 210　mg (35%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메탄술포닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 수득한다.
Figure pct00400
사전에 제조되거나 적절한 시약을 사용하여 유사한 절차에 따라 합성된 또다른 화합물:
화합물 185: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메탄술포닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00401
Figure pct00402
실시예 186: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (반응 도식 번호 4, 화합물 186)
Figure pct00403
186.1: [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
50　mg (0.04　mmol) 의 암모늄 몰리브데이트 4수화물 및 146 ㎕ (24　mmol) 의 30 % 과산화수소 수용액의 용액을, [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 (184.8 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (30　mL) 로 가수분해하고, 에틸 아세테이트 (3x30　mL) 로 추출한다. 유기상을 합치고, 나트륨 티오술페이트 포화 수용액, 물 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 황산나트륨을 통한 건조 및 진공 여과 이후, 320　mg (98%) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 수득하고, 다음 단계에서 정제 없이 사용한다.
186.2: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온 (화합물 186)
182　mg (1　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 및 105　mg (1　mmol) 의 1-옥시-피리딘-2-올을, 2　mL N,N-디메틸포름아미드 중 320　mg (0.8　mmol) 의 [5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 253　mg (0.9　mmol) 의 7-메틸술파닐-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 및 0.15　mL (1　mmol) 의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄 및 물로 희석한다. 수성상을 3 회 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합치고, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 마그네슘 술페이트를 통한 건조 이후, 용액을 여과하고, 이후 진공 하에 농축한다.
12 시간 동안 에틸 아세테이트 중 미정제 잔여물의 분쇄 및 여과 이후, 210　mg (36%) 의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온을 수득한다.
Figure pct00404
상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약을 사용하여, 유사한 절차에 따라 하기 화합물이 합성되었다:
화합물 187: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((R)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00405
Figure pct00406
화합물 188: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00407
Figure pct00408
화합물 189: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-{2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00409
Figure pct00410
실시예 190: 3-(1-{2-[5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (반응 도식 번호 3, 화합물 190)
Figure pct00411
190.1: 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피리미딘-2-온
4　mL (30　mmol) 의 트리에틸아민 및 이후 4.3 mL 의 4-메톡시벤질 염화물을, 150 mL 의 디클로로메탄 중 5 g (30　mmol) 의 5-브로모-2-히드록시피리미딘의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48 h 동안 교반하고, 이후 가수분해하고, 디클로로메탄으로 희석시킨다. 생성물을 디클로로메탄 및 이후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 진공 하에 농축한다. 수득된 미정제 생성물을 60 mL 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이후 여과한다. 수득된 고체를 질소를 사용해 2 h 동안 건조시켜, 4.9 g (46%) 의 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피리미딘-2-온을 황백색 고체의 형태로 수득한다.
190.2: 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온
2.5　mL (5.5　mmol) 의 농도 2M 의 헵탄 중 지르코늄 이소프로폭시드의 용액을, 392 mL 의 이소프로판올 중 4.9 g (16.6　mmol) 의 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피리미딘-2-온에 첨가한다. 반응 혼합물 (초기에 백색 현탁액) 을 90 ℃ 에서 48 시간 동안 가열한다. 용매를 진공 하에 농축한다. 잔여물을 디클로로메탄 및 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 합치고, 3 회 물로 세척하고, 이후 여과하여, 불용성물 (지르코늄 염) 을 제거한다. 여과액을 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 50/50 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3.45 g (70%) 의 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온을 백색 고체의 형태로 생성한다.
190.3: 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온
242　mg (6.1　mmol) 의 수소화나트륨을, 23 mL 의 테트라히드로푸란 중 1.5 g (5.1　mmol) 의 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온의 용액에 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 0.5　mL (7.6　mmol) 의 요오도메탄을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이후 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 1.6g (100%) 의 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온을 황색 오일의 형태로 생성한다. 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용한다.
190.4: 5-(2,3-디플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온
297　mg (0.3　mmol) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 이후 4 g (25.7　mmol) 의 2,3-디플루오로페닐보론산을, 사전 탈기된 48 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 및 16 mL 의 물 중 농도 2M 의 탄산칼륨 수용액 12.9　mL (25.7　mmol) 및 1.6g (5.1　mmol) 의 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 1.5　h 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 가수분해하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 80/20 으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.7g (41%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온을 황색 오일의 형태로 생성한다.
190.5: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온
640　mg (1.9　mmol) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온을 5 mL 의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축 건조하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 마지막으로 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 수득된 미정제 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물 80/20 로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 85　mg (20%) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온을 수득한다.
190.6: [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트
18.2　mg (0.45　mmol) 의 수소화나트륨을, 4.5 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액으로의 85　mg (0.4　mmol) 의 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온에 분획으로 첨가한다. 2 min 동안 실온에서 교반한 후, 40 ㎕ (0.45　mmol) 의 메틸클로로아세테이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 40　min 동안 교반하고, 이후 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 100　mg (89%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
190.7: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산
100　mg (0.3　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-메틸 아세테이트를 5 mL 의 테트라히드로푸란 및 0.5 mL 의 물에 용해시키고, 이후 0.5 mL 의 1M 수산화리튬 1수화물 수용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5　h 동안 교반하고, 가수분해하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석한다. 이러한 첫 번째 에틸 아세테이트 상을 버린다. 수성상을 농도 C=1M 의 아세트산 수용액을 사용해 pH = 5-6 으로 산성화한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 80　mg (84%) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
190.8: 3-(1-{2-[5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (화합물 190)
실시예 51.4 와 유사하게, 80　mg (0.3　mmol) 의 [5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 및 70　mg (0.3　mmol) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 으로부터 출발하여, 80　mg (55%) 의 3-(1-{2-[5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 수득한다.
Figure pct00412
상업적으로 입수가능한 또는 사전 제조된 적절한 시약을 사용하여, 유사한 절차에 따라 하기 화합물이 합성되었다:
화합물 191: 3-(1-{2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
Figure pct00413
Figure pct00414
화합물 192: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
Figure pct00415
Figure pct00416
화합물 193: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
Figure pct00417
Figure pct00418
화합물 194: 3-(1-{2-[5-(2,3-디클로로페닐)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
Figure pct00419
Figure pct00420
화합물 195: 1'-[2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-4H-피리미딘-1-일]아세틸]스피로[1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4,4'-피페리딘]-2-온
Figure pct00421
Figure pct00422
화합물 196: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-4-페닐-2,3-디히드로-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온
Figure pct00423
Figure pct00424
화합물 197: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
Figure pct00425
Figure pct00426
화합물 198: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-에틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
Figure pct00427
Figure pct00428
화합물 199: 3-(1-{2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
Figure pct00429
Figure pct00430
화합물 200: 3-(1-{2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
Figure pct00431
Figure pct00432
화합물 201: 3-(1-{2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소프로필-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세틸}-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온
Figure pct00433
Figure pct00434
이하 기재되는 화합물은 또한 유기 합성에서 통상적인 방법에 따라 사전 제조되거나 상업적으로 입수가능한 적절한 시약을 사용하여, 실험 부분 전반에 걸쳐 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조된다:
화합물 208: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-5-페닐-1H-이미다졸-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00435
Figure pct00436
화합물 209: 2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]-N-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]아세트아미드
Figure pct00437
Figure pct00438
화합물 210: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-이소프로필-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00439
Figure pct00440
화합물 211: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-(2-옥소스피로[1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00441
Figure pct00442
화합물 213: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-피리도[2,3-d][1,3]디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00443
Figure pct00444
화합물 214: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-5-페닐-1H-이미다졸-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00445
1H NMR (δ, DMSO): 1.54-1.95 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.86-4.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.47 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
화합물 215: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-1H-퀴놀린-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00446
1H NMR (δ, DMSO): 1.36-1.66 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.66-2.82 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 11.80 (s, 1H).
화합물 216: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-피리도[4,3-d][1,3]디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00447
Figure pct00448
화합물 217: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-피리도[3,2-d][1,3]디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00449
Figure pct00450
화합물 218: 5-(2,3-디메틸페닐)-3-이소프로필-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-피리도[2,3-d][1,3]디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00451
Figure pct00452
화합물 219: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-[1,3]디아제판-1-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00453
Figure pct00454
화합물 220: 5-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00455
Figure pct00456
화합물 221: 1-[2-[4-(7-브로모-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00457
Figure pct00458
화합물 222: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-[2-[4-메틸-4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00459
Figure pct00460
화합물 223: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-[2-[(2S)-2-메틸-4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00461
Figure pct00462
화합물 224: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-1-일]프로판산
Figure pct00463
질량 = 598.
화합물 225: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-[2-[4-(7-메틸술피닐-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00464
Figure pct00465
화합물 226: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-1-일]아세트아미드
Figure pct00466
Figure pct00467
화합물 227: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술피닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00468
Figure pct00469
화합물 228: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00470
Figure pct00471
화합물 229: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸에틸)-1-{2-[4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피리미딘-2,4-디온
Figure pct00472
Figure pct00473
화합물 230: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1-[2-[4-(7-메톡시-5,5-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00474
Figure pct00475
화합물 231: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00476
Figure pct00477
화합물 232: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00478
Figure pct00479
화합물 233: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-1-[2-[4-(7-메틸술파닐-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00480
Figure pct00481
화합물 234: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00482
Figure pct00483
화합물 235: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]-3-(2H-테트라졸-5-일메틸)피리미딘-2,4-디온
Figure pct00484
Figure pct00485
화합물 236: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00486
Figure pct00487
화합물 237: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[(1S)-1-메틸프로필]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00488
Figure pct00489
화합물 238: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[(1R)-1-메틸프로필]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00490
Figure pct00491
화합물 239: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[1-(메톡시메틸)프로필]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00492
Figure pct00493
화합물 240: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00494
Figure pct00495
화합물 241: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00496
Figure pct00497
화합물 242: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00498
Figure pct00499
화합물 243: 5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00500
Figure pct00501
화합물 244: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-메틸-2-메틸술포닐-에틸]-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00502
Figure pct00503
화합물 245: 5-(2,3-디클로로페닐)-3-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00504
Figure pct00505
화합물 246: 3-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]프로판산
Figure pct00506
Figure pct00507
화합물 247: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00508
Figure pct00509
화합물 248: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]아세트산
Figure pct00510
Figure pct00511
화합물 249: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1R)-1-메틸-2-메틸술포닐-에틸]-1-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00512
Figure pct00513
화합물 250: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-1-[2-옥소-2-[2-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00514
Figure pct00515
화합물 251: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00516
질량 = 651
화합물 252: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-플루오로-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-[(1R)-1-메틸-2-메틸술포닐-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00517
Figure pct00518
화합물 253: 3-[1-[2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-메틸술포닐에틸)-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]아세틸]-4-피페리딜]-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-7-카르복실산
Figure pct00519
Figure pct00520
화합물 254: S-[2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]에틸] 에탄티오에이트
Figure pct00521
Figure pct00522
화합물 255: N-[(2S)-2-[5-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디옥소-3-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드
Figure pct00523
Figure pct00524
화합물 256: N-[(2S)-2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2,6-디옥소-3-[2-옥소-2-[4-(2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]에틸]피리미딘-1-일]프로필]아세트아미드
Figure pct00525
Figure pct00526
화합물 257: 2-[5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]에탄술폰산
Figure pct00527
Figure pct00528
화합물 258: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-(메톡시메틸)-2-메틸술포닐-에틸]-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00529
Figure pct00530
화합물 259: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-[2-[4-(7-메톡시-2-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리딜]-2-옥소-에틸]-3-(2-메틸-2-메틸술포닐-프로필)피리미딘-2,4-디온
Figure pct00531
Figure pct00532
또한, 설명 목적으로, 아래 주어진 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 기 R1 을 수득하기 위해 후속하는 절차를 비철저하게 기재하고 있다.
1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드:
Figure pct00533
4-(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트:
트리플루오로아세트산을 이소프로필 아세테이트 중 2-클로로-피리딘-3-일아민 및 4-옥소-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트의 용액에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 분획으로 첨가한다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 10% 소다 수용액을 첨가하고, 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 추출한다. 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 진공 하에 여과하고, 이후 농축 건조한다. 4-(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트를 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
4-[1-(2-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트:
테트라히드로푸란에 용해된 4-(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트를 함유하는 용액을, 질소 스트림 하에 -10 ℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 중 클로로술포닐이소시아네이트의 용액에 첨가한다. 이소프로필 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 -10 ℃ 에서 교반한다. 물을 첨가하고, 이후 10% 소다 수용액을 첨가한다. 유기상을 회수하고, 이후 농축한다. 베이지색 고체가 침전되고; 이를 여과하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 이후 60 ℃ 에서 진공 하에 건조시킨다. 4-[1-(2-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
4-(2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트:
탄산칼륨, 팔라듐 아세테이트 삼량체 및 1,4-비스(디페닐포스피노)-부탄을, 질소 하에 탈기된 이소프로판올 중 4-[1-(2-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 환류 하에 21 시간 동안 교반한다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 진공 하에 여과하고, 이후 농축 건조한다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물, 95/5 로 용리되는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. 4-(2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트를 담황색 고체의 형태로 수득한다.
1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드:
소다 수용액을, 에탄올 및 물 중 4-(2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-피페리딘-1-에틸 카르복실레이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 교반하고, 이후 농축하고, 이소프로판올 중에 용해시킨다. 5N 염산 수용액을 첨가하고; 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고, 이소프로판올로 헹구고, 이후 60 ℃ 에서 진공 하에 건조시킨다. 1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
1-(4-피페리딜)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온:
Figure pct00534
상기 기재된 1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 합성과 유사하게, 2-클로로-페닐아민으로부터 출발하여, 1-(4-피페리딜)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온:
Figure pct00535
[2-(1-벤질-피페리딘-4-일카르바모일)-페닐]-tert-부틸 카르바메이트:
8.9 g (46.3　mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드를, 120 mL 의 디메틸포름아미드 중 10g (42.1　mmol) 의 2-tert-부톡시카르보닐아미노벤조산, 10.3　ml (50.6　mmol) 의 1-벤질-피페리딘-4-일아민, 6.3 g (46.3　mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 및 17.6　ml (126.3　mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 첨가한다. 이후 반응 혼합물을 교반한 후, [...] 를 첨가한다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 70 ℃ 에서 가열한 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 2회 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 및 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공 하에 농축한다. 17g (100%) 의 [2-(1-벤질-피페리딘-4-일카르바모일)-페닐]-tert-부틸 카르바메이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
2-아미노-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-벤즈아미드:
30　mL (415　mmol) 의 트리플루오로아세트산을, 0 ℃ 로 사전 냉각된 170 mL 의 디클로로메탄 중 17g (41.5　mmol) 의 2-(1-벤질-피페리딘-4-일카르바모일)-페닐]-tert-부틸 카르바메이트의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로부터 실온까지 20 시간 동안 교반한다. 진공 하의 농축 후에, 잔여물을 탄산수소나트륨 수용액으로 가수분해하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 2 회 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 1 회 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 14　g (100%) 의 2-아미노-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
(2-아미노벤질)-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민:
72 mL 의 디옥산에 희석된 12g (38.8　mmol) 의 2-아미노-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를, 환류 하에 사전 가열된 260 mL 의 디옥산 중 5.2g (135.7　mmol) 의 리튬 알루미늄 히드라이드의 용액에 매우 천천히 첨가한다. 반응 혼합물 (회색 현탁액) 을 이후 교반하고, 환류 하에 3 시간 동안 가열한다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 이후 5.2 mL 의 15M 수성 소다 및 15.5 mL 의 물을 사용해 천천히 가수분해한다. 반응 혼합물을 이후 240 mL 의 디에틸 에테르로 희석하고, 실온에서 55 분 동안 교반한다. 염의 여과 이후, 여과액을 진공 하에 농축하여, 10.7g (93%) 의 (2-아미노벤질)-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민을 맑은 오일의 형태로 생성한다.
3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온:
0.9 g (5.7　mmol) 의 카르보닐 디이미다졸을, 25 mL 의 테트라히드로푸란 중 1.6g (5.2　mmol) 의 (2-아미노벤질)-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이후 반응 혼합물을 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트에 의한 추출 이후, 유기상을 물로 2 회 및 이후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 수득된 미정제 고체를 15 mL 의 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고, 이후 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 1.2g (72%) 의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온을 백색 고체의 형태로 생성한다.
3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온:
120 mg 의 Pd/C (10　wt%) 을, 사전에 질소로 탈기된 30 mL 의 메탄올 중 1.2g (3.7　mmol) 의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온의 용액에 첨가한다. 혼합물을 이후 48 시간 동안 2수소 분위기 하에 두고, 이후 셀라이트 상에서 여과한다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 0.9 g (100%) 의 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
Figure pct00536
(1-벤질-피페리딘-4-일)-[2-(2-니트로페닐)-에틸]-아민:
8　ml (40　mmol) 의 1-벤질-피페리딘-4-일아민을, 4 g (17.4　mmol) 의 1-(2-브로모에틸)-2-니트로벤젠에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 가열한다. 냉각 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축한다. 미정제 잔여물을 에틸 아세테이트 / 헵탄 혼합물, 60/40 및 이후 디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아, 95/3/2 로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 4.9 g (82%) 의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-[2-(2-니트로페닐)-에틸]-아민을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
[2-(2-아미노펜일)-에틸]-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민:
실시예 1.5 와 유사하게, 4.8g (14　mmol) 의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-[2-(2-니트로페닐)-에틸]-아민, 140 mg 의 백금 옥사이드 (10 mol%) 로부터 출발하여, 및 디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아 혼합물 90/8/2 로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제 이후, 4.6g (100%) 의 [2-(2-아미노펜일)-에틸]-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
실시예 1.4 와 유사하게, 1g (6.5　mmol) 의 [2-(2-아미노펜일)-에틸]-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민으로부터 출발하여, 3.9 g (78%) 의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 백색 분말의 형태로 수득한다.
3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
실시예 1.5 와 유사하게, 3.7g (11　mmol) 의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온으로부터 출발하여, 반응 혼합물을 5 bar 의 2수소 하에 두고, 2.6g (96%) 의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 백색 분말의 형태로 수득한다.
7-브로모-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온:
Figure pct00537
N-브로모숙신이미드를 디메틸포름아미드 중 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 16.4 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 에틸 아세테이트에 의한 추출 이후, 유기상을 합치고, 물 및 이후 나트륨 히드로클로라이드의 포화 용액으로 세척한다. 마그네슘 술페이트를 통한 건조, 여과 및 증발 이후, 미정제 생성물을 상 역전에 의해 정제한다. 7-브로모-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
Figure pct00538
(5-메톡시-2-니트로페닐)-아세토니트릴:
305 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 30.5 g (199　mmol) 의 4-니트로아니솔 및 40g (239　mmol) 의 (4-클로로페녹시)-아세토니트릴을 함유하는 용액을, 610 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 53.6g (478　mmol) 의 칼륨 tert-부틸레이트를 함유하는 용액에 질소 하에 -20 ℃ 에서 첨가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 되돌아가게 두고, 이 온도에서 유지한다. 1 시간 이후, 반응 혼합물을 -50 ℃ 로 냉각시키고, 1000 mL 의 얼음 6N 염산 수용액으로 천천히 가수분해하고, 이후 1000 mL 의 에틸 아세테이트 및 500 mL 의 물을 첨가한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염화암모늄의 포화 수용액 및 이후 물로 세척하고, 이후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 수득된 잔여물을 톨루엔에 용해시키고, 증발시킨다. 이렇게 수득된 오일을 밤새 250 mL 의 에틸 아세테이트 / 헵탄 혼합물 (50/50) 중에 교반하면서 용해시키고, 이후 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 여과한다. 헵탄으로 헹군 이후, 26.7g (68%) 의 (5-메톡시-2-니트로페닐)-아세토니트릴을 오렌지색 고체의 형태로 수득한다.
2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아민:
200　ml (200　mmol) 의 보란-테트라히드로푸란의 복합 용액을, 60 ℃ 에서 130 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란 중 26g (136　mmol) 의 (5-메톡시-2-니트로페닐)-아세토니트릴을 함유하는 용액에 첨가한다. 3 시간 이후, 가열을 중단하고, 35　ml (863　mmol) 의 메탄올 뿐만 아니라 200 mL 의 1N 수산화나트륨 수용액을 천천히 첨가한다. 수성상을 이후 250 mL 의 메틸-테트라히드로푸란으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 일부 농축한다. 400 mL 의 tert-부틸 에테르 및 10　ml (175　mmol) 의 아세트산을 첨가한다. 혼합물을 냉각시키고, 밤새 교반하고, 이후 농축하고, 톨루엔과 함께 공동증발시킨다. 40.6g (100%) 의 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아민 아세테이트를 갈색 오일의 형태로 수득한다.
4-[2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-메틸 카르복실레이트:
44.5 g (210　mmol) 의 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트를, 360 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란 중 40.6g (136　mmol) 의 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아민 아세트산, 35.9 g (180　mmol) 의 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈을 함유하는 용액에 질소 하에 첨가한다. 2 시간 이후, 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액으로 가수분해한다. 수성상을 메틸테트라히드로푸란으로 추출한다. 유기상을 pH=6 으로 조정하기 위해 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 69.2g (100%) 의 4-[2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-메틸 카르복실레이트를 오일의 형태로 수득한다.
4-[2-(2-아미노-5-메톡시페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트:
3.7g (70　mmol) 의 염화암모늄 및 31.3 g (560　mmol) 의 철을, 130 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란, 130 mL 의 메탄올 및 130 mL 의 물 중 69.2g (137　mmol) 의 4-[2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-메틸 카르복실레이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 되돌아가게 둔다. 16 시간 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 메탄올이 증발될 때까지 농축한다. 메틸테트라히드로푸란 뿐만 아니라 10% 에틸렌디아민테트라아세트산 용액을 첨가한다. 유기상을 물로 세척하고, 이후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 53.2g (100%) 의 4-[2-(2-아미노-5-메톡시페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트:
27.2g (168　mmol) 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을, 1000 mL 의 톨루엔 중 90 % 로 53.2g (137　mmol) 의 4-[2-(2-아미노-5-메톡시페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 함유하는 용액에 분획으로 첨가한다. 1 시간 이후, 형성된 침전물을 여과하고, 여과액을 일부 농축시킨다. 잔여물을 2 회 염화암모늄 수용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 58g 의 오렌지색 오일을 수득한다. 극성 구배 (20% 내지 70% 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따르는 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 35 g 의 황색 고체를 수득하고, 환류 하에 200 mL 의 이소프로필 에테르, 100 mL 의 이소프로필 에테르, 100 mL 의 테트라히드로푸란, 80 mL 의 에탄올 및 300 mL 의 메탄올에 용해시킨다. 혼합물을 여과한 후, 농축한다. 극성 구배 (20% 내지 100% 의 헵탄 중 에틸 아세테이트) 에 따르는 헵탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 21.1g (34%) 의 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
35　ml (380　mmol) 의 트리플루오로아세트산을, 300 mL 의 디클로로메탄 중 83% 의 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 함유하는 용액에 0 ℃ 에서 첨가한다. 15 시간 이후, 반응 혼합물을 천천히 회전식 증발기에서 농축시킨다. 잔여물을 톨루엔과 함께 공동증발시키고, 250 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 이후 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액을 사용해 pH=10 으로 조정한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 12.7g (96%) 의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
3-(4-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
Figure pct00539
4-메틸-4-[2-(2-니트로페닐)-아세틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트:
실시예 1.6 과 유사하게, 2-니트로페닐아세트산 및 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트로부터 출발하여, 4-메틸-4-[2-(2-니트로페닐)-아세틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
4-메틸-4-[2-(2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트:
실시예 115.2 와 유사하게, 4-메틸-4-[2-(2-니트로페닐)-아세틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트 및 보란 메틸 술파이드 착물로부터 출발하여, 4-메틸-4-[2-(2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이를 백색 페이스트의 형태로 수득한다.
4-[2-(2-아미노펜일)-에틸아미노]-4-메틸-피페리딘-1-tert-부틸-카르복실레이트:
실시예 115.4 와 유사하게, 4-메틸-4-[2-(2-니트로페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트로부터 출발하여, 4-[2-(2-아미노펜일)-에틸아미노]-4-메틸-피페리딘-1-tert-부틸-카르복실레이트를 무색 오일의 형태로 수득한다.
4-메틸-4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸-카르복실레이트:
실시예 1.4 와 유사하게, 4-[2-(2-아미노펜일)-에틸아미노]-4-메틸-피페리딘-1-tert-부틸-카르복실레이트로부터 출발하여, 4-메틸-4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸-카르복실레이트를 백색 고체의 형태로 수득한다.
3-(4-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
실시예 115.11 과 유사하게, 4-메틸-4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-3-일)-피페리딘-1-tert-부틸-카르복실레이트로부터 출발하여, 3-(4-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 무색 오일의 형태로 수득한다.
9-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
Figure pct00540
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로-2-니트로페닐)-아세트아미드:
실시예 1.6 과 유사하게, 4-아미노-1-벤질피페리딘 및 2-(3-플루오로-2-니트로페닐) 아세트산으로부터 출발하여, N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로-2-니트로페닐)-아세트아미드를 황색 고체의 형태로 수득한다.
[2-(2-아미노-3-플루오로페닐)-에틸]-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민:
실시예 1.3 과 유사하게, N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로-2-니트로페닐)-아세트아미드로부터 출발하여, [2-(2-아미노-3-플루오로페닐)-에틸]-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
실시예 1.4 와 유사하게, [2-(2-아미노-3-플루오로페닐)-에틸]-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아민으로부터 출발하여, 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 황색 오일의 형태로 수득한다.
9-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
실시예 1.5 와 유사하게, 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온으로부터 출발하여, 9-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 황색 오일의 형태로 수득한다.
7-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
Figure pct00541
9-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온의 합성과 유사하게, 2-(5-플루오로-2-니트로페닐)-에틸아민 및 1-Boc-4-피페리돈으로부터 출발하여, 7-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 황색 고체의 형태로 수득한다.
7-피페리딘-4-일-5,6,7,9-테트라히드로-1,7,9-트리아자-벤조시클로헵텐-8-온:
Figure pct00542
9-플루오로-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온의 합성과 유사하게, (2-아미노-피리딘-3-일)-아세트산 및 4-아미노-1-벤질피페리딘으로부터 출발하여, 7-피페리딘-4-일-5,6,7,9-테트라히드로-1,7,9-트리아자-벤조시클로헵텐-8-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
7-피페리딘-4-일-5,6,7,9-테트라히드로-2,7,9-트리아자-벤조시클로헵텐-8-온:
Figure pct00543
7-피페리딘-4-일-5,6,7,9-테트라히드로-1,7,9-트리아자-벤조시클로헵텐-8-온의 합성과 유사하게, (3-아미노-피리딘-4-일)-아세트산 및 4-아미노-1-벤질피페리딘으로부터 출발하여, 7-피페리딘-4-일-5,6,7,9-테트라히드로-2,7,9-트리아자-벤조시클로헵텐-8-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
7-피페리딘-4-일-5,7,8,9-테트라히드로-2,5,7-트리아자-벤조시클로헵텐-6-온:
Figure pct00544
7-피페리딘-4-일-5,6,7,9-테트라히드로-1,7,9-트리아자-벤조시클로헵텐-8-온의 합성과 유사하게, (4-아미노-피리딘-3-일)-아세트산 및 4-아미노-1-벤질피페리딘으로부터 출발하여, 7-피페리딘-4-일-5,7,8,9-테트라히드로-2,5,7-트리아자-벤조시클로헵텐-6-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
7-피페리딘-4-일-5,7,8,9-테트라히드로-1,5,7-트리아자-벤조시클로헵텐-6-온:
Figure pct00545
7-피페리딘-4-일-5,6,7,9-테트라히드로-1,7,9-트리아자-벤조시클로헵텐-8-온의 합성과 유사하게, (5-아미노-피리딘-3-일)-아세트산 및 4-아미노-1-벤질피페리딘으로부터 출발하여, 7-피페리딘-4-일-5,7,8,9-테트라히드로-1,5,7-트리아자-벤조시클로헵텐-6-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온:
Figure pct00546
3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 (실시예 1.5 에 기재됨) 의 합성과 유사하게, 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-니코틴산으로부터 출발하여, 3-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
7-메틸술파닐-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온:
Figure pct00547
7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에 기재됨) 의 합성과 유사하게, 및 1-Boc-4-피페리돈 및 2-(5-메틸술파닐-2-니트로페닐)-에틸아민으로부터 출발하여, 7-메틸술파닐-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
7-메틸술피닐-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온:
Figure pct00548
7-메틸술파닐-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온의 합성과 유사하게, 및 3-클로로퍼옥시벤조산에 의한 산화 이후, 7-메틸술피닐-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
7-메틸술포닐-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온:
Figure pct00549
7-메틸술파닐-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온의 합성과 유사하게, 및 암모늄 몰리브데이트 4수화물의 존재 하에 과산화수소에 의한 산화 이후, 3-클로로퍼옥시벤조산, 7-메틸술포닐-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
3-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d][1,3]디아제핀-7-카르복실산:
Figure pct00550
7-브로모-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온으로부터 출발하여, 및 수소화나트륨에 의한 카르복시화 이후, n-부틸리튬 및 이산화탄소, 3-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d][1,3]디아제핀-7-카르복실산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
5,5-디메틸-3-(4-피페리딜)-1,4-디히드로-1,3-벤조디아제핀-2-온:
Figure pct00551
7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에 기재됨) 의 합성과 유사하게, 및 1-Boc-4-피페리돈 및 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-2-메틸-프로필아민으로부터 출발하여, 5,5-디메틸-3-(4-피페리딜)-1,4-디히드로-1,3-벤조디아제핀-2-온을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
5-메틸-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온:
Figure pct00552
7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에 기재됨) 의 합성과 유사하게, 및 1-Boc-4-피페리돈 및 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-프로필아민으로부터 출발하여, 5-메틸-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
4-메틸-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온:
Figure pct00553
7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에 기재됨) 의 합성과 유사하게, 및 1-Boc-4-피페리돈 및 2-(5-메톡시-2-니트로페닐)-1-메틸-에틸아민으로부터 출발하여, 4-메틸-3-(4-피페리딜)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
3-(6-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온:
Figure pct00554
7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d][1,3]디아제핀-2-온 (실시예 115.6 에 기재됨) 의 합성과 유사하게, 및 1-(2-브로모에틸)-2-니트로벤젠 및 6-아미노-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-tert-부틸 카르복실레이트로부터 출발하여, 3-(6-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4,5-디히드로-1H-1,3-벤조디아제핀-2-온을 백색 고체의 형태로 수득한다.
4-페닐-1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다졸-2-온:
Figure pct00555
4-(2-옥소-4-페닐-2,3-디히드로-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-tert-부틸-카르복실레이트:
디클로로메탄 중의 용액으로의 N-Boc-4-아미노-피페리딘 및 N,N-디이소프로필에틸아민을, 디클로로메탄 중 2-브로모아세토페논의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 나트륨 시아네이트 뿐만 아니라 빙초산을 첨가한다. 물 및 디클로로메탄에 의한 추출 이후, 유기상을 건조시키고, 이후 여과하고, 농축 건조한다. 4-(2-옥소-4-페닐-2,3-디히드로-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-tert-부틸-카르복실레이트를 크림색 고체의 형태로 수득한다.
4-페닐-1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다졸-2-온:
실시예 1.2 와 유사하게, 4-(2-옥소-4-페닐-2,3-디히드로-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-tert-부틸-카르복실레이트로부터 출발하여, 4-페닐-1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-이미다졸-2-온을 오렌지색 고체의 형태로 수득한다.
스피로[1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4,4'-피페리딘]-2-온:
Figure pct00556
(6-클로로-피리딘-2-일)-tert-부틸 카르바메이트:
2-아미노-6-클로로피리딘 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합치고, 물로 1 회 및 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. (6-클로로-피리딘-2-일)-tert-부틸 카르바메이트를 갈색 고체의 형태로 수득한다.
7'-클로로-2'-옥소-1',2'-디히드로-1H-스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-d][1,3]옥사진]-1-벤질 카르복실레이트:
n-부틸리튬을 테트라히드로푸란 중 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액에 -20 ℃ 에서 적가한다. 30 분 교반 이후, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 (6-클로로-피리딘-2-일)-tert-부틸 카르바메이트의 용액을 첨가한다. 상기 반응물을 -50 ℃ 에서 2 시간 동안 유지하고, 이후 테트라히드로푸란 중 4-옥소-피페리딘-1-벤질 카르복실레이트의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 천천히 다시 실온으로 만들고, 이후 18 시간 동안 40 ℃ 에서 가열한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해하고, 이후 디클로로메탄으로 희석한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합치고, 물로 1 회 세척하고, 이후 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 미정제 생성물을 헵탄 / 에틸 아세테이트 혼합물, 70/30 및 이후 50/50로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 7'-클로로-2'-옥소-1',2'-디히드로-1H-스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-d][1,3]옥사진]-1-벤질 카르복실레이트를 황색 고체의 형태로 수득한다.
스피로[1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4,4'-피페리딘]-2-온:
실시예 98.4 와 유사하게, 7'-클로로-2'-옥소-1',2'-디히드로-1H-스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-d][1,3]옥사진]-1-벤질 카르복실레이트로부터 출발하여, 스피로[1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4,4'-피페리딘]-2-온을 황색 고체의 형태로 수득한다.
본 발명은 또한 의약품으로서 이의 용도에 관한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 신경성 성분을 갖는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
용어 신경성 성분을 갖는 염증성 질환의 "예방" 또는 이를 "예방한다" 는 이러한 질환의 증상의 외관을 감소 및/또는 회피하는 것을 의미한다.
용어 신경성 성분을 갖는 염증성 질환의 "치료" 또는 이를 "치료한다" 는 이러한 질환 및/또는 이의 증상의 발현을 감소 및/또는 저해하는 것을 의미한다.
"신경성 성분을 갖는 염증성 질환" 은 바람직하게는 유형 I (홍반성) 및 유형 II (구농포성) 의 주사비, 아토피 피부염, 손의 만성 습진, 다양한 형태의 건선 (심상성 건선, 두피 건선, 관절염, 농포, 적상), 안면 홍반, 홍반성 푸디시티아에 (erythema pudicitiae), 두드러기 (급성, 노인성 가려움증, 결정성 양진) 및 여드름, 또는 신경성 염증에 의한 두통 예컨대 편두통으로부터 선택되는 신경성 성분을 갖는 피부의 염증성 질환을 의미한다.
신경성 성분을 갖는 피부의 염증성 질환은 바람직하게는 유형 I (홍반성) 주사비, 아토피 피부염, 심상성 건선 및 두피 건선, 및 노인성 가려움증의 두드러기 및 결정성 양진 유형, 보다 더 바람직하게는 유형 I (홍반성) 주사비로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 혈관 성분을 갖는 염증성 질환 예컨대 유아 혈관종 또는 노인성 자반병의 예방 및/또는 치료에서 사용될 수 있다.
신경성 성분을 갖는 염증성 질환의 치료에서 본 발명에 따른 신규 CGRP 수용체 안타고니스트 헤테로시클릭 화합물에 있어서의 관심은, 하기와 같은 특히 주사비와 편두통을 비교하여 강조되는 임상 요소를 기초로 한다:
- 주사비를 갖는 환자에서의 병변의 안면 국소화는, 또한 편두통에 연루되는, 삼차 신경에 의한 신경분포 영역과 유사함;
- 주사비를 갖는 환자 중 편두통 환자의 유병률은 역학 연구에 의해 입증됨 (≥27% 대 일반적인 집단에서 13%).
이는 또한 실험 데이터를 기반으로 한다:
- 피부 혈관에서 CGRP 의 혈관확장제 효과는 하기와 같이 임상적으로 입증됨: 피하로의 CGRP 의 낮은 투약량의 주입은 수 시간 동안 지속되는 홍반을 유도함;
- 캡사이신의 국소 적용은 피부 혈관확장에 반영되는 CGRP 를 비롯한 신경펩타이드의 방출을 유도함;
- 마우스에서 정맥내로의 αCGRP 의 주사는 동물의 얼굴의 레벨에서 우세하게 측정가능한 홍조의 외관을 야기한다. mRamp1 유전자 녹아웃 (knockout) 마우스에서, CGRP 에 의한 이러한 홍조에 대한 혈관확장제 반응이 관측된다. 또한, 이러한 마우스에서, TRPV1 아고니스트의 국소 적용에 의해 유도된 국소 신경성 염증 모델에서 부종은 나타나지 않는다. 이러한 결과는 신경성 염증 및 홍조에서 CGRP 방출의 주요 역할을 확인하는 것으로 보여진다.
이러한 목적을 위해, 일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 CGRP 수용체에 대한 양호한 친화도 및 이에 따른 CGRP 수용체에 대한 양호한 안타고니스트 활성을 나타낸다.
이러한 활성은 더욱 특히 후보 의약품에 대한 세포 반응을 모니터링하는 균일한 방법을 제공하는 GPCR GeneBLAzer® 세포 투약량 검정에 의해 예시된다.
Invitrogen (Lifetechnologies) 에 의해 공급된 GeneBLAzer® GPCR 세포-기반 검정 모델에서, CALCLR:RAMP1 수용체의 활성화는 리포터 유전자 (베타-락타마아제) 의 발현을 야기한다. 베타-락타마아제의 활성은 형광 기질의 존재 하에 FRET (형광 공명 에너지 전달) 에 의해 정량화되고, 수용체의 활성화에 직접 비례한다.
GeneBLAzer® CALCRL:램프 CRE-bla HEK293F 계통 (line) 은 cAMP 반응 인자 (CRE) 의 조절 하에서 베타-락타마아제의 리포터 유전자 뿐만 아니라 CALCRL 및 RAMP1 수용체를 안정적으로 과발현하는 HEK293F 세포이다.
베타-락타마아제의 기질은 베타-락탐 핵에 의해 함께 연결된 두 형광단 (플루오레세인 및 쿠마린) 을 함유한다. 베타-락타마아제의 부재 하에 및 이것이 λ=409 nm 에서 여기될 때, 기질은 온전하게 유지되고, 쿠마린으로부터의 형광 방사 파장 (λ=460nm) 은 플루오레세인을 여기시키고, 이것이 결과적으로 방사된다 (λ=530nm). 그러나, 베타-락타마아제가 발현되는 경우, 기질은 절단되어, 2 개의 형광단을 분리하고, FRET 를 차단한다. 쿠마린으로부터의 방사는 이후 수용체 활성화에 비례할 것이다.
10 000 개 세포/웰 의 비율로 384-웰 마이크로플레이트에 세포를 파종하고, 37 ℃ 에서 18 시간 동안 인큐베이션한다. 아고니스트 (RAMP1 에 대한 α-칼시토닌 유전자 관련 펩타이드) 의 수직 연속 희석물을, 시험하고자 하는 안타고니스트의 수평 연속 희석물과 경쟁하여 첨가한다. 37 ℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션 한 후, 베타-락타마아제의 기질을 각 웰에 첨가하고, 마이크로플레이트를 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션한다. 형광을 이후 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정한다 (λ여기 = 409 nm, λ방사1 = 460 nm, λ방사2 = 530 nm).
하기 표는 사용된 상이한 계통에 적용된 상이한 조건을 상술한다:
Figure pct00557
형광 데이터를 음성 대조군 (자극되지 않은 세포) 및 양성 대조군 (포화 농도의 아고니스트) 을 사용하여 정규화한다.
각각의 수용체의 상태에 대한 해리 상수 ["Mechanistic analysis of the function of agonists and allosteric modulators: reconcilling two-state and operational models" David Roche, British Fournal of Pharmacology (2013) 169 1189-1202] (KdR = 휴식 상태에 대한 친화도 및 KdA = 활성 상태에 대한 친화도) 를 계산하고, KdR/KdA 비율은 시험된 리간드의 고유한 효능을 나타내고; KdR=KdA 인 경우, 시험되는 리간드는 중성 안타고니스트이다.
시험된 안타고니스트의 각 농도에서 수득된 아고니스트의 상이한 EC50 은, 안타고니스트의 명백한 친화도 (Kdapp) 를 측정하기 위해 선형화된다 (쉴드 회귀 (Schild regression) ["Quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels (2001) 7 371-385]). 이러한 값은 이것이 구성적 활성화 및 수용체의 발현의 함수로서 변동될 수 있고 중성 안타고니스트의 경우 Kb 에 필적하기 때문에 명백한 것으로 여겨진다.
시험된 본 발명에 따른 화합물 각각에 대한 이에 따라 수득된 친화도 결과는 아래 표 I 에 제시되어 있는데, 여기서:
Kdapp 는 CGRP 수용체에 대한 화합물의 친화도를 나타내고;
A 는 KdaPP < 10 nM 를 나타내고;
B 는 10 내지 100 nM 의 Kdapp 를 나타내고;
C 는 101 내지 500 nM 의 Kdapp 를 나타내고;
D 는 501 nM 내지 5000 nM 의 Kdapp 를 나타낸다.
표 I:
Figure pct00558
상기 표에 열거된 결과를 고려하여, A 로 분류된 Kdapp 를 나타내는 본 발명에 따른 화합물은 CGRP 수용체에 대해 매우 강한 친화도를 갖는다. 또한, 이들 화합물은 KdR/KdA 비율 = 1, 이에 따른 CGRP 수용체의 안타고니스트 활성을 나타낸다.
신경성 염증이 특히 주사비 및 편두통의 생리병리학에 있어서 중요한 역할을 할 정도로, 본 발명에 따른 CGRP 수용체에 대한 안타고니스트는 이에 따라 이러한 염증을 감소시키거나 완전히 제거하여, 치료 단계 이후 지속되는 효과를 야기할 수 있어야 한다.
인간 CGRP-R 의 강력하고 선택적인 안타고니스트로서 생물학적 활성과 관련한 이의 잠재력 이외에, 이러한 화합물, 유리하게는 우라실 유도체는, 간 수준에서 대사 불안정성을 나타내고, 이에 따라 간독성의 제한된 위험성을 나타내야 한다.
이는 더욱 특히 아래 제시된 인간 간 마이크로솜의 존재 하에 대사 안정성의 시험에 의해 예시된다.
인간 간 마이크로솜 (Becton Dickinson) 을 반응 혼합물 중 0.5 mg/mL 의 단백질 농도로 인큐베이션한다.
마이크로솜의 반응 혼합물은 인산염 완충액 pH: 7.4 (100 mM), MgCl2 (100 mM) (50/50), 니코틴아미드 아데닌 디포스페이트 (NADP), 글루코오스-6-인산염 (G6P) (1　mg/mL) 및 글루코오스-6-인산염 탈수소효소 (G6PDH) (4 U/mL) 의 혼합물로 이루어지는 ATP 를 생성하는 시스템으로 이루어진다. 화합물은 1μM (DMSO 0.1%) 에서 시험된다.
15 분의 시간에, 마이크로솜을 첨가한 후 인큐베이션 배지로부터 샘플을 꺼낸다. 메탄올 (1 용적 인큐베이션 배지/3 용적 메탄올) 을 첨가하여 대사 반응을 중단한다. 15 분 이후 남은 모 생성물의 백분율을 LC/MS/MS 분석에 의해 측정한다.
수득된 결과를 아래 표 2 에 열거한다.
표 2:
Figure pct00559
얻어진 결과에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 시험된 선행기술로부터 공지된 화합물에 비해 간 수준에서 대사 불안정성을 나타내고, 이에 따라 제한된 간독성 위험성을 나타내어야 한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 인간 사용을 위한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 비히클에 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 비히클" 은, 독성, 자극, 과도한 알러지성 반응 없이 피부, 점막 및 부속기관과 상용성이고, 합리적인 혜택/위험성 비율로 균형 잡혀 있는, 인간 세포와 접촉되어 사용하기에 적합한 비히클을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 간 수준에서 상당한 임의의 부작용을 감소시키는, 국소 적용을 위한 약학 조성물로 존재한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물로부터 선택되는 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 거울상 이성질체:
    Figure pct00560

    [식 중,
    - Y 는 -CH2, -C(O), -C(CH3)2, 또는 스피로시클로프로필로부터 선택되고;
    - R1 은 하기 기 (1-1) 내지 (1-12) 로부터 선택되고:
    Figure pct00561
    ;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R2, R3, R6 은 수소 원자, F 또는 -CH3 로부터 선택되고;
    - R4 는 수소 원자, 알킬, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 시클로알켄, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 하기 기 (4-1) 내지 (4-55) 으로부터 선택되고:
    Figure pct00562

    Figure pct00563

    Figure pct00564
    ;
    - R5 는 할로겐, 알킬, 시클로알킬 (임의로는 R13, R14 및/또는 R15 로 치환됨), 알켄, 시클로알켄, 알킨, 에테르 또는 하기 기 (5-1) 내지 (5-5) 으로부터 선택되고:
    Figure pct00565
    ;
    이때, Het 는 방향족 고리의 6 개의 원자 중에 1 내지 3 개의 질소 원자를 나타내고, 이러한 질소 원자는 서로 독립적으로 산소 원자로 치환되어 N-옥시드 기를 형성할 수 있고;
    - R7 은 하기 기 (7-1) 내지 (7-28) 로부터 선택되고:
    Figure pct00566
    ;
    이때 n = 0 또는 1 이고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R8, R9 는 수소 원자, F 또는 -CH3 로부터 선택되고;
    - R10 은 수소 원자, -OR11, -SR11, -NR11R12, -S(O)R11, -SO2R11, -OC(O)R11, -CO2R11, 할로겐, -NO2, -CN, -C(O)NR11R12, -CF3 또는 -OCF3 로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 는 수소 원자, C1-C6 알킬, CF3 또는 에테르로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, C1-C6 알킬, 시클로알킬, -OR16, -NR16R17, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -CO2R16, -CONR16R17, -NO2, -OCH2OR16, -SR16, -S(O)R16, -SO2R16 또는 에테르로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 A, B, D 는, C, N, O 또는 S 원자로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R16 및 R17 은 수소 원자, C1-C6 알킬 또는 -C(O)R18 로부터 선택되고;
    - Z 는 -CH2, O 또는 -NR18 로부터 선택되고;
    - R18 은 수소 원자, C1-C3 알킬로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물:
    - Y 는 -CH2 또는 -C(O) 로부터 선택되고;
    - R1 은 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00567
    ;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R2, R3, R6 은 수소 원자, F 또는 -CH3 로부터 선택되고;
    - R4 는 C1-C4 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00568

    Figure pct00569
    ;
    - R5 는 Br, -CH3, 시클로헥센 또는 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00570
    ;
    이때, Het 는 방향족 고리의 6 개의 원자 중에 1 내지 2 개의 질소 원자를 나타내고, 이러한 질소 원자는 서로 독립적으로 산소 원자로 치환되어 N-옥시드 기를 형성하고;
    - R7 은 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00571
    ;
    이때, n = 1 이고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R8, R9 는 수소 원자, F 또는 -CH3 로부터 선택되고;
    - R10 은 수소 원자, -OR11, -SR11, -S(O)R11, -SO2R11, -CO2H, 또는 Br 또는 F 로부터 선택되는 할로겐으로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 는 수소 원자, C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, -CH3, -OR16, 할로겐, -OCF3, -CN, -CO2R16, -SR16, -S(O)R16, 또는 -SO2R16 로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 A, B, D 는 C, N 또는 S 원자로부터 선택되고;
    - R16 은 수소 원자 또는 알킬로부터 선택되고;
    - Z 는 -CH2 또는 O 로부터 선택됨.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물:
    - Y 는 -CH2 또는 -C(O) 로부터 선택되고;
    - R1 은 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00572
    ;
    - R2, R3, R6 은 수소 원자이고;
    - R4 는 C1-C4 알킬, 화학식
    Figure pct00573
    의 헤테로아르알킬, 또는 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00574
    ;
    - R5 는
    Figure pct00575
    이고;
    - R7 은 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00576
    ;
    - R8, R9 는 수소 원자이고;
    - R10 은 수소 원자, -OR11, -SR11, -S(O)R11, -SO2R11, -CO2H, 또는 Br 또는 F 로부터 선택되는 할로겐으로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 는 수소 원자 또는 C1-C2 알킬로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, -CH3, -OR16, 할로겐, 또는 -OCF3 로부터 선택되고;
    - R16 은 수소 원자 또는 알킬로부터 선택됨.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물:
    - Y 는 -C(O) 이고;
    - R1 은 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00577
    ;
    - R2, R3, R6 은 수소 원자이고;
    - R4 는 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00578
    ;
    - R5 는
    Figure pct00579
    이고;
    - R7 은
    Figure pct00580
    이고;
    - R8, R9 는 수소 원자이고;
    - R10 은 수소 원자, -OR11, -SR11 또는 Br 로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 는 수소 원자 또는 C1-C2 알킬로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, -OR16, 또는 F 및 Cl 로부터 선택되는 할로겐으로부터 선택되고;
    - R16 은 C1-C3 알킬임.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물:
    - Y 는 -C(O) 이고;
    - R1 은
    Figure pct00581
    이고;
    - R2, R3, R6 은 수소 원자이고;
    - R4 는
    Figure pct00582
    이고;
    - R5 는
    Figure pct00583
    이고;
    - R7 은
    Figure pct00584
    이고;
    - R8, R9 는 수소 원자이고;
    - R10 은 -OR11 이고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R11, R12 는 -CH3 또는 -CH2CH3 로부터 선택되고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R13, R14, R15 는 수소 원자, -OR16, 또는 F 및 Cl 로부터 선택되는 할로겐으로부터 선택되고;
    - R16 은 C1-C3 알킬임.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서 사용되는 화학식 (I) 의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 신경성 성분 (neurogenic component) 을 갖는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에서의 그 사용을 위한 화학식 (I) 의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 유형 I (홍반성) 주사비 및 유형 II (구농포성) 주사비, 아토피 피부염, 손의 만성 습진, 다양한 형태의 건선 (심상성 건선, 두피 건선, 관절염, 농포, 적상), 안면 홍반, 홍반성 푸디시티아에 (erythema pudicitiae), 두드러기 (급성, 노인성 가려움증, 결정성 양진) 및 여드름으로부터 선택되는 신경성 성분을 갖는 피부의 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에서의 그 사용을 위한, 화학식 (I) 의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 유형 I (홍반성) 주사비, 아토피 피부염, 심상성 건선 및 두피 건선, 및 노인성 가려움증 및 결정성 양진 유형의 두드러기의 예방 및/또는 치료에서의 그 사용을 위한 화학식 (I) 의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 유형 I (홍반성) 주사비의 예방 및/또는 치료에서의 그 사용을 위한 화학식 (I) 의 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, 편두통의 치료에서의 그 사용을 위한 화학식 (I) 의 화합물.
  12. 바람직하게는 국소 경로에 의한 투여에 적합한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 미용적 용도.
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