KR20170096159A - 비타민 d2 및 비타민 d3의 개선된 제조 방법 - Google Patents

비타민 d2 및 비타민 d3의 개선된 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 개선된 수율 및 감소된 부산물 오염을 부여하는 비타민 D의 제조 방법을 제공하는 것이다. 각종 양상에서, 이러한 방법은 프로비타민 D2로서의 에르고스테롤 또는 이의 다이하이드록시 유도체를 출발 물질로서 이용해서 비타민-D2를 제조하거나, 또는 프로비타민 D3로서의 7-데하이드로콜레스테롤 또는 이의 다이하이드록시 유도체를 출발 물질로서 이용해서 비타민-D3를 제조하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 파장 범위 245 내지 360 나노미터(㎚)의 광으로 유기 염기 또는 무기 염기를 포함하는 용액 중의 출발 물질을 조사하여 프레-비타민-D2 또는 프레-비타민-D3를 함유하는 생성물을 얻는 단계 및 생성물을 가열하여 얻어진 프레-비타민-D2 또는 프레-비타민-D3를 비타민 D2 또는 비타민 D3로 전환시키는 단계를 포함한다. 각종 실시형태에 있어서, 이들 방법은 이 반응으로부터의 비타민 D2 또는 비타민 D3를 정제된 생성물로서 회수하는 단계를 추가로 포함한다.

Description

비타민 D2 및 비타민 D3의 개선된 제조 방법{METHODS FOR IMPROVED PRODUCTION OF VITAMINS D2 AND D3}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 12월 18일자 출원된 미국 가출원 제 62/093,904호의 이익을 주장하며, 이는 본 명세서에서 모든 표, 도면 및 청구범위를 포함하여 그의 전문이 본 명세서에 편입된다.
본 발명의 배경에 관한 이하의 논의는 독자가 본 발명을 이해할 수 있도록 돕기 위해 제공되는 것일 뿐이며, 본 발명의 선행 기술을 기술하거나 구성하는 것으로 인정되지 않는다.
비타민 D는 칼슘, 철, 마그네슘, 인산염 및 아연의 장 흡수를 증대시키는 일군의 지방 용해성 세코스테로이드를 지칭한다. 인간에서, 이 군에서 가장 중요한 화합물은 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및 비타민 D2(에르고칼시페롤)이다. 비타민 D는 특정 식품에 자연적으로 존재하고, 다른 식품에 첨가되며, 식이보조제로 사용 가능하다.
본 발명의 목적은 개선된 수율 및 감소된 부산물 오염을 부여하는 비타민 D의 제조 방법을 제공하는 것이다. 각종 양상에서, 이러한 방법은 프로비타민 D2로서의 에르고스테롤 또는 이의 다이하이드록시 유도체를 출발 물질로서 이용해서 비타민-D2를 제조하거나, 또는 프로비타민 D3로서의 7-데하이드로콜레스테롤 또는 이의 다이하이드록시 유도체를 출발 물질로서 이용해서 비타민-D3를 제조하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 파장 범위 245 내지 360 나노미터(㎚)의 광으로 유기 염기 또는 무기 염기를 포함하는 용액 중의 출발 물질을 조사(irradiating)하여 프레-비타민-D2 또는 프레-비타민-D3를 함유하는 생성물을 얻는 단계 및 생성물을 가열하여 얻어진 프레-비타민-D2 또는 프레-비타민-D3를 비타민 D2 또는 비타민 D3로 전환시키는 단계를 포함한다. 각종 실시형태에 있어서, 이들 방법은 이 반응으로부터의 비타민 D2 또는 비타민 D3를 정제된 생성물로서 회수하는 단계를 추가로 포함한다.
비타민 D3는 그의 프로비타민 7-데하이드로콜레스테롤에 대한 자외선 조사(UV)의 작용을 통해서 생성된 인체 내 비타민 D의 주된 형태이다. 인간의 피부는 비타민 D3를 만들고 약 90%의 비타민 D를 인간에게 공급한다. 7-데하이드로콜레스테롤을 비타민 D3로 전환시키는 변형은 두 단계로 일어난다. 첫 번째로, 7-데하이드로콜레스테롤을 6-전자 제어식 개환 전자 고리화 반응에서 자외광에 의해 열분해시키며; 이 생성물은 프레비타민 D3이다. 두 번째로, 프레비타민 D3는 비타민 D3(콜레칼시페롤)로 자발적으로 이성질체화된다. 실온에서, 유기 용매 중 프레비타민 D3의 비타민 D3로의 변형은 약 12일 걸려 완료된다. 피부에서 프레비타민 D3의 비타민 D3로의 전환은 유기 용매 중에서 약 10배 더 빠르다. 비타민 D2는 인간에 의해 생산되지 않는 분자인 에르고스테롤의 유도체이다. 따라서, 모든 비타민 D2는 음식에 의해 제공되어야 한다. 비타민 D2는 식물성 플랑크톤, 무척추동물, 효모 및 진균의 일부 종류에 의해 생산되고, 그리고 비타민 D3의 형식과 유사한 형식으로 그의 프로비타민의 UV 조사에 의해 생산된다. 비타민 D2 및 D3의 전환을 위한 일반적인 반응식은 도 4에 도시되어 있다.
에르고스테롤 및 7-데하이드로콜레스테롤의 비타민 D2 및 D3로의 전환은 공액 다이엔의 자외선(UV) 활성화에 의해 스테롤의 B-고리의 개환을 수반한다. UV 에너지의 흡광도는 분자를 활성화시키고, π→π* 여기(흡수, 250 내지 310㎚; λ최대 = 291㎚, ε = 12,000)는 9,10 결합의 개환 및 (Z)-헥사다이엔, 프레비타민 D2 또는 프레비타민 D3의 형성을 초래한다. 7-데하이드로콜레스테롤 또는 에르고스테롤의 UV 조사는 프로비타민의 농도의 꾸준한 감소를 초래하여, 초기에 주로 프레비타민 D를 발생한다. 프레비타민 수준은 프로비타민 레벨이 대략 10% 미만으로 하락함에 따라서 최대치에 도달한다. 프레비타민의 농도는 비타민 D, 타키스테롤 및 루미스테롤로 전환됨에 따라서 떨어지고, 이는 계속된 조사에 따라서 농도를 증가시킨다. 온도, 광의 주파수, 조사 시간, 및 기질의 농도는 모두 생성물의 비에 영향을 미친다. 시스 비타민(에르고칼시페롤) 또는 콜레칼시페롤을 부여하기 위하여 열 이성질체화에 의해 80℃ 이하의 온도에서의 프레비타민 D의 전환은 도 3에 도시된 바와 같이 평형을 수반한다[Tian and Holick, J. Biol. Chem. 270: 8706-11, 1995; Hirsch, 2000, Vitamin D. in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, DOI: 10.1002/0471238961.2209200108091819.a01].
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 양적 용어에서의 용어 "약"은 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭한다. 예를 들어, "약 3%"는 2.7 내지 3.3%를 포함할 것이고, "약 10%"는 9 내지 11%를 포함할 것이다. 게다가, "약"이 본 명세서에서 양적 용어와 함께 사용될 경우, 그 값 플러스 또는 마이너스 10%에 부가해서, 양적 용어의 정확한 값이 또한 상정되고 기재되는 것이 이해된다. 예를 들어, 용어 "약 3%"는 정확히 3%를 분명히 상정하고 기재하며 그리고 포함한다.
도 1A는 본 발명의 방법에 따른 비타민 D3의 생성의 실험에서 7-데하이드로콜레스테롤 (1), 타키스테롤 (8) 및 루미스테롤 (7)의 검출 및 정량화에 대한 파장 282㎚에서의 HPLC 기록을 도시하며, 그리고 도 1B는 비타민 D3 (4) 및 프레비타민 D3 (6)의 검출 및 정량화에 대한 파장 265㎚에서의 HPLC 기록을 도시한다.
도 2A는 염기의 부재 하에 비타민 D3의 생성을 위한 대조군에서의 7-데하이드로콜레스테롤, 타키스테롤 및 루미스테롤의 검출 및 정량화에 대한 파장 282㎚에서의 HPLC 기록을 도시하며, 그리고 도 2B는 비타민 D3 및 프레비타민 D3의 검출 및 정량화에 대한 파장 265㎚에서의 HPLC 기록을 도시한다.
도 3은 비타민 D의 이의 전구체로부터의 광변환 및 열이성질체화(thermoisomerization)에 대한 일반적 반응식을 도시한다.
도 4는 비타민 D2 및 D3 그리고 이들의 전구체의 구조를 도시한다.
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 비타민 D는 염기의 존재 하에 프로비타민 7-데하이드로콜레스테롤 또는 에르고스테롤을 조사하고 그리고 조사에서 형성된 프로비타민 D를 이성질체화함으로써 생산 규모로 제조될 수 있다. 본 발명의 조사 방법에서, 프레비타민 이외에 다른 부생성물, 특히 루미스테롤 및 타키스테롤이 형성된다.
위에서 나타낸 바와 같이, 조사 단계는 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 수행된다. 무기 염기의 경우, 이러한 염기는 탄산 마그네슘 수산화물, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 중탄산마그네슘, 수산화암모늄, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화마그네슘-알루미나, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화바륨, 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산 알루미늄 알루미늄, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트-알루미네이트, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 및 합성 하이드로탈사이트, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이 목록은 제한적임을 의미하지 않는다.
유기 염기의 경우, 이러한 염기는 지방족 아민 또는 방향족 아민으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 그리고 소정의 실시형태에 있어서, 메틸아민, 에틸아민, 및 아이소프로필아민, 페닐아민(별칭 아닐린), 이미다졸, 벤즈이미다졸, 히스티딘, 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이부틸아민, 다이사이클로헥실메틸아민, 다이사이클로헥실아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 및 N-메틸피롤리딘, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이 목록은 제한적임을 의미하지 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 목적으로 하는 파장 범위의 광으로 유기 염기 또는 무기 염기를 포함하는 용액 중에서 출발 물질을 효과적으로 조사하기 위하여, 용액은 바람직하게는 목적으로 하는 파장 범위의 광에 대해서 실질적으로 투과성(substantially transparent)인 용매를 포함한다. 용어 "실질적으로 투과성"은 적어도 10%, 더 바람직하게는 적어도 25%, 더욱더 바람직하게는 적어도 35%, 가장 바람직하게는 45%의 출발 물질을 120분 이내에 목적으로 하는 생성물로 전환시키기 위하여 충분한 광이 출발 물질에 도달하도록 허용하는 용매를 지칭한다. 전환은 표준 분석 방법, 예컨대, 역상 C18 칼럼 상의 HPLC 및 UV 흡광도 검출을 이용해서 모니터링될 수 있다. 예컨대, 문헌[Kaushik et al., Food Chemistry 151: 225-30, 2014] 참조.
소정의 실시형태에 있어서, 용액은 알코올, 알켄, 극성 용매, 사이클로알칸, 에터, 카복실산 에스터, 및 방향족 용매, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 용액은 아세토나이트릴, 톨루엔, 피리딘, 트라이클로로에틸렌, 아세톤, 1,2-에탄다이올, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 다이에틸 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 에틸 아세테이트, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아마이드, 다이에틸아민, 클로로폼, 아니솔, 벤젠, 1-부탄올, 클로로폼, 사이클로헥산, 아세트산 부틸 에스터, 헥산, 2-프로판올, 1-헥센, 나프탈렌, 테트라하이드로퓨란, m-자일렌, p-자일렌, o-자일렌, n-메틸-2-피롤리돈, 1,3-부타다이엔 및 헥사데칸, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 이 목록은 제한적임을 의미하지 않는다. 염기의 선택은 목적으로 하는 용매의 혼화성에 기초하여 이루어질 수 있다.
염기:용매의 상대적인 비율은 1:99 내지 100:0의 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 상대적인 비율은 염기와 용매의 포화된 또는 순수한 용액의 v:v 기준으로 5:95 대 100:0, 더 바람직하게는 10:90 내지 100:0이다. 예로서, 트라이에틸아민은 99% 초과의 순수한 용액으로서; 다이벤질에틸렌다이아민은 97% 용액으로서; 수산화암모늄을 30% 용액으로서 이용 가능하다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용될 때마다 용어 "알칸"은 포화 탄화수소 화합물을 지칭한다. 다른 식별자는 알칸 중 특정 기의 존재를 나타내는데 이용될 수 있다(예컨대, 할로겐화 알칸은 하나 이상의 할로겐 원자의 존재가 알칸 중의 동등한 수의 수소 원자를 대체하는 것을 나타낸다). 용어 "알킬기"는 IUPAC에 의해 특정된 정의에 따라서 본 명세서에서 사용되며: 알칸으로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 1가 기이다. 유사하게, "알킬렌기"는 알칸으로부터 2개의 수소 원자(1개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자)를 제거함으로써 형성된 기를 지칭한다. "알칸기"는 알칸으로부터 (필요한 경우 특정 기에 대해서) 1개 이상의 수소 원자를 제거함으로써 형성된 기를 지칭하는 일반적인 용어이다. "알킬기", "알킬렌기" 및 "알칸기"는 달리 특정되지 않는 한 비환식 또는 환식 및/또는 선형 또는 분지형일 수 있다. 1차, 2차 및 3차 알킬기는 알칸의 1차, 2차 및 3차 탄소 원자로부터 각각 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. n-알킬기는 선형 알칸의 말단 탄소 원자로부터 수소 원자의 제거에 의해 유도될 수 있다. RCI¾(R≠H), R2CH(R≠H) 및 R3C(R≠H)기는 각각 1차, 2차 및 3차 알킬기이다.
사이클로알칸은 곁사슬을 가진 또는 가지지 않은 포화 환식 탄화수소, 예를 들어, 사이클로부탄이다. 다른 식별자는 사이클로알칸 내 특정 기의 존재를 나타내는데 이용될 수 있다(예컨대, 할로겐화 사이클로알칸은 사이클로알칸 내에서 등가의 개수의 수소 원자를 대체하는 하나 이상의 할로겐 원자의 존재를 나타낸다). 하나의 내향고리식 이중 또는 하나의 삼중 결합을 가진 불포화 환식 탄화수소는 각각 사이클로알켄 및 사이클로알킨으로 불린다. 이러한 다중 결합을 1개 초과하여 가진 것은 사이클로알카다인, 사이클로알카트라이엔 등이다. 다른 식별자는 사이클로알켄, 사이클로알카다인, 사이클로알카트라이엔 등 내 특정 기의 존재를 나타내는데 이용될 수 있다.
"사이클로알킬기"는 사이클로알칸의 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 기이다.
유사하게, "사이클로알킬렌기"는, 적어도 하나가 고리 탄소인 사이클로알칸으로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 기를 지칭한다. 따라서, "사이클로알킬렌기"는, 2개의 수소 원자가 동일한 고리 탄소로부터 형식적으로 제거된 사이클로알칸으로부터 유도된 기, 2개의 수소 원자가 상이한 고리 탄소로부터 형식적으로 제거된 사이클로알칸으로부터 유도된 기, 및 제1 수소 원자가 고리 탄소로부터 형식적으로 제거되고 제2 수소 원자가 고리 탄소가 아닌 탄소 원자로부터 형식적으로 제거된 사이클로알칸으로부터 유도된 기를 포함한다. "사이클로알칸기"는 사이클로알칸으로부터 1개 이상의 수소 원자를 (필요에 따라서 특정 기에 대해서 그리고 그중 적어도 하나가 고리 탄소임) 제거함으로써 형성된 일반화된 기를 지칭한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용될 때마다 용어 "알켄"은 1개의 탄소-탄소 이중 결합 및 일반식 CnH2n을 가진 선형 또는 분지형 탄화수소 올레핀을 지칭한다. 알카다인은 2개의 탄소-탄소 이중 결합 및 일반식 CnH2n - 2를 가진 선형 또는 분지형 탄화수소 올레핀을 지칭하고, 그리고 알카트라이엔은 3개의 탄소-탄소 및 일반식 CnH2n - 4를 가진 선형 또는 분지형 탄화수소 올레핀을 지칭한다. 알켄, 알카다인 및 알카트라이엔은 탄소-탄소 이중 결합(들)의 위치에 의해 더욱 식별될 수 있다. 하나의 식별자는 알켄, 알카다인, 또는 알카트라이엔 내의 특정 기의 존재 또는 부재를 나타내는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 할로알켄은 1개 이상의 수소 원자를 할로겐 원자로 대체하여 가진 알켄을 지칭한다.
"알켄일기"는 알켄의 임의의 탄소 원자로부터 수소 원자에 제거에 의해서 알켄으로부터 유도된 1가 기이다. 따라서, "알켄일기"는 수소 원자가 sp2 혼성화된 (올레핀성) 탄소 원자로부터 형식적으로 제거된 기 및 수소 원자가 임의의 다른 탄소 원자로부터 형식적으로 제거된 기를 포함한다. 예를 들어 그리고 달리 특정되지 않는 한, 1-프로펜일(-CH=CHCH3), 2-프로펜일(-CH2CH=CH2) 및 3-부텐일(-CH2CH2CH=CH2)기는 용어 "알켄일기"와 함께 포함된다. 유사하게, "알켄일렌기"는 알켄으로부터 2개의 수소 원자를, 예컨대, 1개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 형식적으로 제거함으로써 형성된 기를 지칭한다. "알켄기"는 알켄으로부터 1개 이상의 수소 원자를 (필요에 따라서 특정 기에 대해서) 제거함으로써 형성된 일반화된 기를 지칭한다. 수소 원자가 탄소-탄소 이중 결합에 관여하는 탄소 원자로부터 제거된 경우, 수소 원자가 제거된 탄소의 위치화학, 및 탄소-탄소 이중 결합의 위치화학은 둘 다 특정될 수 있다. 기타 식별자는 알켄기 내의 특정 기의 존재 또는 부재를 나타내는데 이용될 수 있다. 알켄기는 또한 탄소-탄소 이중 결합의 위치에 의해 더욱 식별될 수 있다.
아렌은 곁사슬을 가진 또는 가지지 않은 방향족 탄화수소이다(특히 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 또는 자일렌). "아릴기"는 아렌의 방향족 고리 탄소로부터 수소 원자의 형식적 제거로부터 유도된 기이다. 아렌은 단일의 방향족 탄화수소 고리(예컨대, 벤젠 또는 톨루엔)를 함유하고, 융합된 방향족 고리(예컨대, 나프탈렌 또는 안트라센)를 함유하고, 그리고 하나 이상의 단리된 결합을 통해 공유 연결된 1개 이상의 단리된 방향족 고리(예컨대, 바이페닐) 또는 비-방향족 탄화수소기(들)(예컨대, 다이페닐메탄)를 함유하는 것에 유의해야 한다. "아릴기"의 일례는 여기에 나타낸 오쏘-톨릴(o-톨릴)이다.
"에터"는 2개의 탄화수소기가 산소 원자에 의해 연결된 유기 화합물의 부류의 어느 하나이다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "극성 용매"는 9 초과의 수소 결합 용해도 파라미터를 가진 용매를 의미한다. 문헌["Hansen Solubility Parameters", Charles M. Hansen, ISBN0-8493-7248-8 for definition of Hydrogen Bonding Solubility Parameter] 참조.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "비-극성 용매"는 이온성 액체와 비혼화성인 화합물을 지칭한다. 하나의 실시형태에 있어서, 용어 "비-극성 용매"는 ASTM D924-92에 따라서 20℃ 및 대기압에서 측정된, 5 이하, 바람직하게는 3.0 이하, 더욱 바람직하게는 2.5 이하의 유전상수를 가진 용매를 지칭한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 용어 "비-극성 용매"는 환식 및 비환식 지방족 탄화수소, 특히 환식 및 비환식 포화 지방족 탄화수소, 즉, 알칸 및 사이클로알칸, 예컨대, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 및 사이클로헥산 등을 지칭한다. 상기 비극성 지방족 탄화수소는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고, 동일 또는 상이할 수 있지만, 바람직하게는 비치환된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "카복실산 에스터"는, 이하의 화학식을 가진 카복실산의 모노- 또는 다이에스터를 지칭한다:
R1C(O)OR2 또는 R2O(O)CR1C(O)OR2
식 중, R1은 알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 하이드로카빌기이고; 상기 하이드로카빌기는 적어도 하나의 하이드록실기로 선택적으로 치환되고 R2는 C1 내지 C4(1 내지 4개의 탄소 원자) 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 바람직한 실시형태에 있어서, R2는 에탄올 또는 메탄올이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "카복실산"은 이하의 화학식을 가진 카복실산을 지칭하는데 이용될 수 있다:
R1C(O)OH 또는 HO(O)CR1C(O)OH
식 중, R1은 알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 하이드로카빌기이고; 상기 하이드로카빌기는 적어도 하나의 하이드록실기로 임의로 치환된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 선택된 용매는 또한 반응용의 염기로서 역할한다. 예로서, 용매 및 염기 둘 다로서 역할하는 트라이에틸아민은 또한 증류에 의해 그리고 공비 증류에 의해 용이하게 제거되는 추가의 이점을 제공한다.
적절한 조사 조건은 약 0.5 내지 10 g/ℓ의 농도의 7-데하이드로콜레스테롤 또는 에르고스테롤을 가진 용액을 석영, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등으로 만들어진 것과 같은 UV-투과형 반응기에 배치하고, 이 용액을 UV광에 노출시키는 것을 포함한다. 대안적으로, 내침형 석영 웰(submersible quartz well)이 장착되고 UV 램프가 유지된 반응기가 사용될 수 있다. UV 노출 시간은 이용된 모든 장치 구조에 최적화된다. 본 발명의 방법에 있어서, 이성질체들 중 어느 하나의 손실이 억제되고, 반응은 조사 시간에 민감하지 않은 평형을 달성할 수 있다. 광화학 반응에서 7-데하이드로콜레스테롤 또는 에르고스테롤 출발 물질을 반응물에 연속해서 첨가하여 그의 전환율에서 이를 보충함으로써, 반응 생성물의 약 10 g/ℓ 내지 약 80 g/ℓ 이상의 농도가 달성될 수 있다. 바람직하게는, 20 g/ℓ 내지 40 g/ℓ 이상의 반응 생성물이 후속할 수 있는 열이성질체화에 이용하기 위하여 얻어진다. 열이성질체화 단계는 조사 단계와 동일한 용액에서 또는 상이한 용액에서 수행될 수 있다. 가장 바람직하게는 열이성질체화 단계는 조사 단계와 동일한 용액에서 수행된다.
전형적인 광원은 저압력 수은 램프, 중간압력 수은 램프, 발광 다이오드(LED), 337㎚에서 기능하는 질소 레이저, 또는 353㎚에서 기능하는 YAG 레이저, 350㎚에서 기능하는 XeF 레이저, 라만 시프트 XeCl 레이저 및 XeCl 또는 KrF 엑시머 레이저에 의해 펌핑된 광대역 색소 레이저를 포함하며, 마지막 두 가지는 330 내지 360㎚ 범위에서 필요에 따라서 작동하도록 조율 가능하다. 조사 동안 용액의 온도는 0℃ 내지 10℃의 범위에서 또는 필요에 따라서 소정 범위에서 유지될 수 있다;
비타민 D의 UV 전환을 위한 피크 파장값은 295㎚에서 발생하며, 넓은 작용 스펙트럼은 약 245 내지 360㎚에서 유용한 광을 제공한다. 바람직한 파장은 약 250㎚ 내지 약 320㎚, 더 바람직하게는 약 270㎚ 내지 약 300㎚이다. 예컨대, 문헌[Olds et al., NIWA UV Workshop, Poster 53, Queenstown April 7-9, 2010] 참조. 필요한 경우, 조사는 단계들에서, 예컨대, 파장 범위 245 내지 260㎚에서의 제1 조사, 이어서 파장 범위 300 내지 350㎚에서의 제2 조사에 의해서 수행될 수 있다.
가열이 절대적으로 요구되지 않지만, 비타민 D로 전환되는 전구체의 전환율은 온도에 따라 증가한다[Yates et al., in Vitamin D: Molecular, Cellular and Clinical Endocrinology. Proceedings of the Seventh Workshop on Vitamin D, Rancho Mirage, California, USA, April 1988, pp. 83-92]. 따라서, 조사 단계 후에, 생성물은 적어도 2시간(hr) 동안 약 50℃ 내지 약 150℃로 가열되어 프레-비타민-D2 또는 프레-비타민-D3로부터 비타민 D2 또는 비타민 D3로의 전환을 수행하는 "열이성질체화"라 불리는 과정을 초래하는 것이 바람직하다. 소정의 실시형태에 있어서, 생성물은 3시간 내지 16시간 동안 약 40℃ 내지 약 120℃, 더 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 90℃로 가열된다.
전형적으로, 적어도 10%, 더 바람직하게는 적어도 25%, 더욱더 바람직하게는 적어도 35%, 가장 바람직하게는 45% 이상의 비타민 D2 또는 비타민 D3의 수율이 출발 물질로부터 생성된다. 소정의 실시형태에 있어서, 상당한 농도의 루미스테롤 및 타키스테롤이 생성된다. "유의한 농도"란, 루미스테롤 및 타키스테롤의 총 수율이 비타민 D2 또는 비타민 D3의 수율 미만인 조건 하에, 방법으로부터 수득된 생성물의 적어도 10%가 루미스테롤 및 타키스테롤 중 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 것을 의미한다.
당업자라면 본 발명이 목적을 수행하고 언급된 목표 및 이점뿐만 아니라 이에 고유한 것들을 얻도록 잘 적응되는 것을 용이하게 이해할 것이다. 본 명세서에서 제공된 예들은 바람직한 실시형태를 대표하고, 예시적이며, 그리고 본 발명의 범위의 제한으로서 의도된 것은 아니다.
실시예 1.
7-데하이드로콜레스테롤(4.86 mg/㎖)의 용액을 에탄올에 제조하였다. 1밀리리터의 7-데하이드로콜레스테롤 용액을 석영 시험관으로 옮겼다. 유기 염기(트라이에틸아민, 0.2㎖)를 첨가하였다. 시험관을 밀봉하였다.
대조군으로서, 1밀리리터의 7-데하이드로콜레스테롤 용액을 석영 시험관으로 옮겼다. 에탄올(0.2 ㎖)을 유기 염기 대신에 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉하였다.
두 시험관을 석영 침지 웰(quartz immersion well)에 나란히 고정하고 수욕 내로 하강시켰으며, 수욕의 온도는 5 내지 10℃로 유지하였다. 하노비아 UV 램프(Hanovia UV lamp) 모델 번호 608A036을 상기 웰 내에 15분 배치하고, 그 후 램프를 켰다. 두 용액을 3시간 동안 조명하였다.
트라이에틸아민-함유 용액뿐만 아니라 대조군 둘 다를 순차로 85℃까지 2.5시간 동안 순차로 가열하였다. 두 용액을 도 1A 및 도 1B(염기) 및 도 2A 및 도 2B(대조군)에 도시된 바와 같이 HPLC에 의해 분석하였다. 도 1A 및 도 1B의 범례: 7-데하이드로콜레스테롤 (1), 프레-비타민 D3 (6), 루미스테롤 (7), 비타민 D3 (4) 및 타키스테롤 (8). 얻어진 수율은 다음과 같았다:
Figure pct00001
절차가 염기의 존재 중에 수행된 경우 더 높은 비타민 D3 수율 및 잔류 7-데하이드로콜레스테롤의 더 높은 회수에 부가해서, 3가지 주된 이성질체- 프레-비타민 D, 루미스테롤 및 타키스테롤 -의 상당한 농도가 샘플 중에 존재하였던 반면, 이들 중 어느 것도 대조군에서 검출되지 않았다. 샘플 내 대응하는 분획의 높은 농도와는 반대로 대조군 내에 잔류하는 낮은 농도의 비타민 D3뿐만 아니라 단지 흔적량의 프로-비타민 D3(7-데하이드로콜레스테롤)는 트라이에틸아민의 부재 시 유의한 광화학적 분해, 그리고 이의 존재 시 유의한 개선의 증거이다.
실시예 2.
프로-비타민 D3(7-데하이드로콜레스테롤)의 용액을 메틸-tert-부틸 에터 중에 29.05 g/ℓ의 농도로 제조하였다. 이 용액을 두 동등한 용적으로 나누었다. 0.1용적의 염기(DIBED = 다이벤질에틸렌다이아민)를 한 부분에 첨가하고, 용적을 평형화시키고, 0.1용적의 MTBE를 대조군에 첨가한다.
각 용액 1밀리리터를 석영 시험관에 옮겼다. 이 시험관을 밀봉하였다. 두 시험관을 석영 침지 웰에 나란히 고정하고 수욕 내로 하강시켰으며, 수욕의 온도는 5 내지 10℃로 유지하였다. 하노비아 UV 램프 모델 번호 608A036을 상기 웰 내에 15분 배치하고, 그 후 램프를 켰다. 두 용액을 3시간 동안 조명하였다.
다이벤질에틸렌다이아민-함유 용액뿐만 아니라 대조군 둘 다를 순차로 85℃까지 2.5시간 동안 순차로 가열하였다. 두 용액을 HPLC에 의해 분석하였다.
이 실험으로부터의 전환 결과는 다음 표에 제시된다:
Figure pct00002
본 발명은 당업자가 이를 만들고 이용하도록 충분히 상세하게 기재되고 예시되었지만, 각종 대체, 변형 및 개선이 본 발명의 범위와 정신으로부터 벗어나는 일 없이 명백할 것이다. 본 명세서에서 제공된 예들은 바람직한 실시형태를 대표하고 예시적이며, 그리고 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 의도된 것은 아니다. 여기에서의 변형 및 기타 사용은 당업자에게 떠오를 것이다. 이들 변형은 본 발명의 정신 내에 포함되고 청구범위의 범주에 의해 규정된다.
다양한 치환 및 변형이 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 본 명세서에 개시된 본 발명에 대해 이루어질 수 있음은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은, 본 발명이 속하는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 수준을 나타낸다. 모든 특허 및 간행물은, 마치 본 명세서에서 각각의 개별적인 간행물이 참고로 편입되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 것과 같은 정도로 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 명세서에서 예시적으로 기술된 본 발명은 적합하게는 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한이 없이 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서에서의 각 경우에, 용어 "포함하는", "로 본질적으로 이루어진" 및 "로 이루어진"의 어느 것이라도 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 이용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 제한 없이 이용되고, 도시되고 기재된 특성 또는 이의 일부의 임의의 등가물을 배제하는 이러한 용어 및 표현의 사용이 의도되지 않지만, 각종 변형이 청구된 발명의 범위 내에서 가능함이 인정된다. 따라서, 본 발명은 바람직한 실시형태 및 선택적 특성에 의해 구체적으로 개시되었지만, 당업자라면 개시된 본 명세서에서의 개념의 변형 및 변화에 기댈 수 있고, 그리고 그러한 변형 및 변화는 첨부된 청구범위에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 범위 내인 것으로 간주되는 것이 이해되어야 한다.
다른 실시형태는 다음의 청구범위 내에서 기술된다.

Claims (24)

  1. 에르고스테롤 또는 이의 다이하이드록시 유도체를 출발 물질로서 이용하는 비타민-D2의 제조 또는 7-데하이드로콜레스테롤 또는 이의 다이하이드록시 유도체를 출발 물질로서 이용하는 비타민-D3의 제조 방법으로서,
    (a) 유기 염기 또는 무기 염기를 포함하는 용액 중의 상기 출발 물질을 자외선광으로 조사(irradiating)하여 프레-비타민-D2 또는 프레-비타민-D3를 함유하는 생성물을 얻는 단계; 및
    (b) 상기 생성물을 가열하여 상기 프레-비타민-D2 또는 프레-비타민-D3를 비타민 D2 또는 비타민 D3로 전환시키는 단계를 포함하는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 자외선광은 약 245 내지 약 360 나노미터의 광을 포함하는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기는 유기 염기인, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 지방족 아민 또는 방향족 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염기는 메틸아민, 에틸아민, 트라이에틸아민, 아이소프로필아민, 페닐아민(별칭 아닐린), 벤질아민, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 히스티딘, 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트라이부틸아민, 다이사이클로헥실메틸아민, 다이사이클로헥실아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 및 N-메틸피롤리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 파장 범위 245 내지 360 나노미터의 파장의 광에 대해서 실질적으로 투과성인 용매를 포함하는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 알코올, 알켄, 극성 용매, 비극성 용매, 사이클로알칸, 에터, 카복실산 에스터 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 아세토나이트릴, 톨루엔, 피리딘, 트라이클로로에틸렌, 아세톤, 1,2-에탄다이올, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아마이드, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 클로로폼, 아니솔, 벤젠, 1-부탄올, 클로로폼, 사이클로헥산, 아세트산 부틸 에스터, 헥산, 2-프로판올, 1-헥센, 나프탈렌, 테트라하이드로퓨란, m-자일렌, p-자일렌, o-자일렌, n-메틸-2-피롤리돈, 1,3-부타다이엔 및 헥사데칸, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기:용매 비는 v:v 기준으로 1:99 내지 100:0인, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기:용매 비는 v:v 기준으로 10:90 내지 100:0인, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기:용매 비는 v:v 기준으로 약 100:0인, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성물은 적어도 2시간 동안 50℃ 내지 100℃로 가열되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 생성물은 3시간 내지 16시간 동안 75℃ 내지 90℃로 가열되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 35%의 비타민 D2 또는 비타민 D3의 수율이 생성되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 농도의 루미스테롤 및 타키스테롤이 생성되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 염기 이외에 실질적으로 어떠한 용매도 포함하지 않는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 g/ℓ 내지 약 80 g/ℓ의 비타민 D2 또는 비타민 D3가 생성되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 g/ℓ 내지 약 40 g/ℓ의 비타민 D2 또는 비타민 D3가 생성되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 30 g/ℓ의 비타민 D2 또는 비타민 D3가 생성되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 40 g/ℓ의 비타민 D2 또는 비타민 D3가 생성되는, 비타민 D2 또는 비타민 D3의 제조 방법.
  21. 조성물로서,
    약 10 g/ℓ 내지 약 80 g/ℓ의 비타민 D2 또는 비타민 D3; 및
    루미스테롤 및 타키스테롤의 총 수율이 비타민 D2 또는 비타민 D3의 수율 미만인 조건 하에, 상기 조성물에 존재하는 상기 비타민 D2 또는 비타민 D3의 적어도 10%의 농도의 상기 루미스테롤 및 타키스테롤 중 한쪽 또는 양쪽을 포함하는, 조성물.
  22. 조성물로서,
    약 10 g/ℓ 내지 약 40 g/ℓ의 비타민 D2 또는 비타민 D3; 및
    루미스테롤 및 타키스테롤의 총 수율이 비타민 D2 또는 비타민 D3의 수율 미만인 조건 하에, 상기 조성물에 존재하는 상기 비타민 D2 또는 비타민 D3의 적어도 10%의 농도의 상기 루미스테롤 및 타키스테롤 중 한쪽 또는 양쪽을 포함하는, 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 적어도 30 g/ℓ의 비타민 D2 또는 비타민 D3를 포함하는, 조성물.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 적어도 40 g/ℓ의 비타민 D2 또는 비타민 D3를 포함하는, 조성물.
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