KR20170098813A - 대장암 치료에 사용하기 위한 아필리모드 - Google Patents

대장암 치료에 사용하기 위한 아필리모드 Download PDF

Info

Publication number
KR20170098813A
KR20170098813A KR1020177015389A KR20177015389A KR20170098813A KR 20170098813 A KR20170098813 A KR 20170098813A KR 1020177015389 A KR1020177015389 A KR 1020177015389A KR 20177015389 A KR20177015389 A KR 20177015389A KR 20170098813 A KR20170098813 A KR 20170098813A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
mode
cancer
colorectal cancer
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020177015389A
Other languages
English (en)
Inventor
닐 비해리
소피아 게일
션 란드레테
폴 베케트
크리스 콘래드
티안 수
메리렌스 에르난데스
조나단 엠. 로스버그
헨리 리히텐슈타인
Original Assignee
램 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 램 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 램 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20170098813A publication Critical patent/KR20170098813A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5743—
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/5751—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the skin, e.g. melanoma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57535—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the large intestine, e.g. colon, rectum or anus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 아필리모드(apilimod)로 대장암을 치료하는 방법 및 관련 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

대장암 치료에 사용하기 위한 아필리모드{APILIMOD FOR USE IN THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER}
연관출원
본 출원은 2014년 11월 7일자로 출원된 미국 특허 출원번호 제62/077,127호, 2015년 2월 12일자로 출원된 미국 특허 출원번호 제62/115,228호, 2015년 2월 23일자로 출원된 미국 특허 출원번호 제62/119,540호에 대해 우선권을 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.
기술분야
본 발명은 아필리모드(apilimod)를 포함하는 조성물 및 이를 대장암의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
대장암은 심각한 건강 문제로 남아있다. 이는 전 세계적으로 세 번째로 흔한 암이며, 모든 사례의 10%를 차지한다. 2012년에 대장암으로 140만 건의 새로운 사례 및 694,000건의 사망이 있었다. 미국에서 5년 생존율은 약 65%이며, 이는 효과적인 요법의 필요성을 강조한다.
대장암 치료는 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 표적 요법의 몇 조합을 포함할 수 있다. 결장 벽에 국한된 암은 수술로 치료할 수 있다. 그러나 많은 사례에서, 암이 일단 전이되면 암을 완전히 제거하거나 완치하기란 불가능하다. 전이가 어디에 얼마나 크게 있는지에 따라, 치료는 화학요법, 수술, 유전자 요법, 면역요법, 방사선 요법 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 대장암에 대한 보다 효과적인 치료 옵션의 필요성이 남아있다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
발명의 요약
본 발명은, 아필리모드가 다른 요법에 대해 내성인 대장암(Colorectal cancer) 세포를 포함한 대장암 세포에서 고도의 세포 독성 제제이며, 나아가 특정 화학요법 제제와 병용되는 놀라운 발견이라는 부분에 기초한다.
하나의 양태에서, 본원은 치료학적 유효량의 아필리모드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트(clathrate), 수화물, 다형체, 프로드러그, 유사체 또는 유도체를 포함하는, 대장암 치료를 필요로 하는 개체에서의 대장암 치료용 조성물을 제공한다. 구현예에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트(apilimod dimesylate)이다. 구현예에서, 대장암은 난치성 또는 전이성이다. 구현예에서, 대장암은 세계보건기구(World Health Organization)의 TNM 시기결정 시스템(TNM staging system)에 의해 정의된, 단계 Ⅲ 또는 단계 Ⅳ 대장암이다. 구현예에서, 조성물은 경구 투여 형태 또는 정맥 내 투여에 적합한 투여 형태이다.
구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 추가적인 활성제를 더 포함한다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 치료제 또는 비-치료제, 또는 그의 조합이다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 단백질 키나아제 저해제, 백금계 항-신생물제, 토포이소머라아제 저해제, 뉴클레오사이드 대사 저해제, 알킬화제, 삽입제(intercalating agent), 튜블린 결합제, BRAF 저해제 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치료제이다. 구현예에서, 치료제는 베무라페닙, 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸, 5-플루오로우라실 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 치료제는 베무라페닙 또는 레고라페닙이다.
구현예에서, 조성물은 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 개선하기 위해 선택된 비-치료제를 더 포함한다. 구현예에서, 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론으로 구성되는 그룹 또는 핀돌롤 및 리스페리돈으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 본원은 대장암 치료를 필요로 하는 개체에서의 대장암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 아필리모드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트(clathrate), 수화물, 다형체, 프로드러그, 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다.
구현예에서, 상기 방법은 적어도 하나의 추가적인 활성제를 개체에 투여하는 단계를 더 포함한다. 적어도 하나의 추가적인 활성제는 치료제 또는 비-치료제 또는 그들의 조합일 수 있다. 적어도 하나의 추가적인 활성제는 아필리모드의 단일 투여 형태 또는 분리된 투여 형태로 투여될 수 있다.
구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 치료제이다. 구현예에서, 상기 치료제는 B-Raf 효소 저해제이다. 구현예에서, 치료제는 베무라페닙, 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸, 5-플루오로우라실이다.
구현예에서, 상기 방법은 대장암 치료를 위한 병용 요법에서 아필리모드 및 베무라페닙을 함께 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 대장암은 말기 대장암이다. 구현예에서, 말기 대장암은 베무라페닙 단독에 내성이다.
구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 알킬화제, 삽입제, 튜불린 결합제, PD-1/PDL-1 경로 저해제 및 그의 조합 중에서 선택된다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 베무라페닙, 5-플루오로우라실(Fluoroplex®), 이리노테칸(Camptostar®), 카페시타빈(Xeloda®), 옥살리플라틴 (Eloxatin®) 및 레고라페닙(Stivarga®) 및 그의 조합으로부터 선택되는 치료제이다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 베바시주맙(Avastin®), 라무시루맙(Cyramza®), 세툭시맙 (Erbitex®), 파니투무맙(Vecibix®), 이필리무맙(Yervoy®), 펨브롤리주맙(Keytruda™), 다브라페닙 (Tafinlar™), 페무라페닙(Zelboraf™), 트라메티닙(Mekinist™), Zviv-Aflibercept (Zaltrap®), 니볼루맙(Opdivo®) 및 그의 조합으로부터 선택되는 치료제이다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 PD-1/PDL-1 경로 저해제이다. 구현예에서, 상기 PD-1/PDL-1 경로 저해제는 펨브롤리주맙(Keytruda), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, 및 MEDI4736으로부터 선택된다.
구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 개선하기 위해 선택된 비-치료제이다. 구현예에서, 상기 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 구현예에서, 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 구성되는 그룹에서 선택된다.
구현예에서, 아필리모드는 임의의 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다. 구현예에서, 아필리모드는 경구 투여 형태로 투여된다. 다른 구현예에서, 투여 형태는 정맥 내 투여에 적합하다. 투여 형태가 정맥 내 투여에 적합한 일 구현예에서, 투여는 단일 주사 또는 드립 백(drip bag)에 의한다.
본원에 기재된 방법의 구현예에서, 개체는 인간 대장암 환자이다. 일 구현예에서, 본원에 기술 된 방법에 따른 치료가 필요한 인간 대장암 환자는 말기, 악성 또는 전이성 대장암을 갖는 환자이다. 구현예에서, 치료를 필요로 하는 인간 대장암 환자는 표준 화학요법에 대해 난치성인 환자이다. 구현예에서, 치료를 필요로 하는 인간 대장암 환자는 표준 화학요법으로 치료한 후에 대장암이 재발한 환자이다.
구현예에서, 표준 화학요법은 면역요법 또는 표적 요법을 포함한다. 구현예에서, 상기 면역요법은 항-CTLA4 항체(예: 이필리무맙), PD-1/PDL-1 경로 저해제(예: 펨브롤리주맙, MSB0010718C, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559), 니볼루맙(Opdivo), 피딜리주맙, AMP-224 및 인터루킨-2(IL-2, 알데스루킨, 프로루킨)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한다. 구현예에서, 표적요법은 BRAF 저해제 (예: 다브라페닙(Tafinlar), 소라페닙(Nexavar) 및 베무라페닙(Zelboraf)), MEK 저해제(예: 트라메티닙(Mekinist)) 및 KIT 저해제(예: 다사티닙(Sprycel), 이마티닙(Gleevec) 및 닐로티닙(Tasigna))로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함한다. 구현예에서, PD-1/PDL-1 경로 저해제는 펨브롤리주맙(Keytruda), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, 및 MEDI4736로부터 선택된다.
구현예에서, 상기 방법은 대장암 치료를 위한 아필리모드 및 화학요법을 포함하는 병용 요법을 사용하여 대장암을 치료하는 방법이다. 구현예에서, 아필리모드는 화학요법에 대한 보조 요법으로 투여된다. 구현예에서, 화학요법은 악성 또는 전이성 대장암 치료를 위한 다카바진, 테모졸로미드, 냅-파클리탁셀, 카르무스틴, 시스플라틴, 카보플라틴 및 빈블라스틴 중 하나 이상을 포함한다. 구현예에서, 화학요법은 전이성 대장암에 대한 베무라페닙, 다브라페닙 및 트라메티닙 중 하나 이상을 포함한다. 구현예에서, 상기 화학요법은 고 용량 인터루킨-2 및 이필리무맙 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 본원은 대장암 세포에서 자가소화(autophagy) 또는 세포자멸(apoptosis)을 유도하거나 강화시키는 방법을 제공한다. 이 구현예에 따르면, 대장암 세포는 시험관 내 또는 생체 내에 존재할 수 있다. 구현예에서, 대장암 세포는 시험관 내에 있다. 일 구현예에서, 대장암 세포는 포유 동물 개체의 생체 내에 존재한다. 일 구체예에서, 대장암 세포는 말기 대장암이다. 일 구현예에서, 대장암 세포는 전이 세포 또는 전이된 세포이다. 구현예에서, 대장암 세포는 BRAF 돌연변이 표현형을 갖는다. 구현예에서, BRAF 돌연변이 표현형은 인간 BRAF의 V600E 또는 V600K 돌연변이를 특징으로 한다.
본원은 또한 아필리모드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물, 다 형체, 프로드러그, 유사체 또는 유도체를 포함하는 조성물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 대장암 세포에서의 자가소화 또는 세포자멸을 유도하거나 강화시키는 방법을 제공한다. 구체예에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다.
본원은 또한 아필리모드 조성물 및 베무라페닙을 포함하는 병용 요법으로 치료하기 위한 인간 대장암 환자를 확인하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 V600E BRAF 단백질 변이, V600K BRAF 단백질 변이 또는 그의 유전적 동등물 중 하나 이상에 대해 개체의 암의 생물학적 샘플을 분석하는 단계를 포함하고, 이러한 변이 중 어느 하나를 갖는 개체는 아필리모드 조성물 및 베무라페닙을 포함하는 병용 요법으로 치료하기 위한 환자인 것으로 확인된다.
구현예에서, 본원은 또한 아필리모드에 민감한 대장암을 확인하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 SNX10 유전자의 발현에 대해 상기 암 유래의 암세포 샘플, 예를 들어 생검을 분석하는 단계를 포함하고, 암 세포 샘플에서의 높은 SNX10 유전자 발현 수준은 세포가 아필리모드에 민감하다는 것을 나타낸다. 구현예에서, SNX10 유전자 발현 수준은 기준 세포주의 SNX10 유전자 발현 수준에 비해 '높음'으로 불린다. 예를 들어, COLO205 세포보다 높은 생검 샘플에서 SNX10 유전자 발현 수준은 아필리모드에 대한 민감성을 나타내기 위해 "높음"으로 간주될 수 있다.
도 1: HCT116 세포에서 LAM-002(아필리모드 디메실레이트) + 옥살리플라틴 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 2: HCT116 세포에서 LAM-002 + 레고라페닙 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 3: RKO 세포에서 LAM-002 + 레고라페닙 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 4: HCT116 세포에서 LAM-002 + 이리노테칸 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 5: HCT116 세포에서 LAM-002 + 5-플루오로우라실 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 6: HCT116 세포에서 LAM-002 + 베마루페닙 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 7: RKO 세포에서 LAM-002 + 베마루페닙 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 8: HT-29 세포에서 LAM-002 + 베마루페닙 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 9: HCT-15 세포에서 LAM-002 + 베마루페닙 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 10: SW1116 세포에서 LAM-002 + 베마루페닙 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 11: SW480 세포에서 LAM-002 + 베마루페닙 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
도 12: SW620 세포에서 LAM-002 + 베마루페닙 조합 (5일 분석). A, 세포 생존율(%)을 보여주는 막대 그래프. B, 조합 지수(CI) 대 ED50, ED75 및 ED90에서 시너지 결정을 보여주는 부분 효과 그래프.
본원은 대장암 치료를 필요로 하는 개체, 바람직하게는 인간 개체에서 대장암을 치료하기 위한 아필리모드의 사용에 관한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 일반적으로 다수의 대장암 세포주를 포함하는 암세포의 범위에 대한 아필리모드의 세포 독성 활성의 놀라운 발견에 기초한 아필리모드의 새로운 용도에 관한 것이다. 또한, 본원은 아필리모드 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 이용하는 병용 용법에 기초한 대장암 치료의 신규한 치료학적 접근을 제공한다. 본원에 기재된 병용 요법은 예를 들어 항암제를 포함하는, 다른 치료제와 병용될 때 시너지 효과를 제공할 수 있는 아필리모드의 독특한 세포독성 활성을 이용한다.
본원 전반에 걸쳐 사용된, 용어 “아필리모드(apilimod)”는 아필리모드 그 자체(유리 염기), 또는 아래에서 설명된, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물, 다형체, 프로드러그, 아필리모드의 유사체 또는 유도체를 말한다. 본원에 기재된 대장암 치료 방법의 구현예에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다. 아필리모드 유리 염기의 구조는 화학식 I에 나타내었다.
Figure pct00001
아필리모드의 IUPAC 이름은 (E)-4-(6-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)모르폴린)이고, CAS 번호는 541550-19-0이다.
예를 들어, 미국 특허 제7,923,557호 및 제7,863,270호 및 WO2006/128129에 기재된 방법에 따라 아필리모드를 제조할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 예를 들어, 아필리모드 조성물의 산 및 염기성 기로부터 형성된 염이다. 예시가 되는 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 베실레이트, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카노네이트, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타메이트, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 및 파모에이트(예: 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 카르복실산 작용기와 같은 산성 작용기 및 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기를 갖는 아필리모드 조성물로부터 제조된 염을 말한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 아미노 작용기와 같은 염기 작용기 및 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기산을 갖는 아필리모드 조성물로부터 제조된 염을 지칭한다.
본원에서 기재된 화합물의 염은 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Hemrich Stalil (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, August 2002]에 기재된 방법과 같은 종래의 화학적 방법에 의해 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 모화합물과 적절한 산의 반응에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물의 하나의 염 형태는 당업자에게 공지된 방법에 의해 유리 염기로 및 임의로 또 다른 염 형태로 전환될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기는 아민 정지상을 포함하는 컬럼(예: Strata-NH2 컬럼)을 통해 염 용액을 통과시킴으로써 형성될 수 있다. 대안적으로, 물 중 염의 용액을 중탄산나트륨으로 처리하여 염을 분해하고 유리 염기로부터 침전시킬 수 있다. 유리 염기는 통상적인 방법을 사용하여 다른 산과 결합될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "다형체"는 본원의 화합물(예: 아필리모드) 또는 이들이 복합체의 고체 결정 형태를 의미한다. 동일한 화합물의 다른 다형성체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다. 상이한 물리적 특성은 안정성(예: 열 및 빛에 대해), 압축성 및 밀도(제형화 및 제품 제조에 중요), 및 용해속도(생체이용률에 영향을 미칠 수 있음)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 안정성의 차이는 화학적 반응성 (예; 차등적 산화로서, 투여 형태는 다른 다형체로 구성된 경우보다 하나의 다형체로 구성된 경우에 빠르게 변색된다) 또는 기계적 특성 (예: 동역학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 변환함에 따라 정제가 저장 중에서 부서진다) 또는 둘 다(예: 하나의 다형체의 정제는 고습도에서 더 분해되기 쉽다)의 변화로부터의 결과일 수 있다. 다형체의 다른 물리적 특성은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는, 예를 들어, 이것의 입자의 형상 또는 크기 분포로 인해, 또 다른 것 보다 용매화물을 형성할 가능성이 더 높을 수 있거나, 또는 불순물이 없게 여과 또는 세척하기 어려울 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 물의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 추가로 포함하는, 본원의 화합물(예: 아필리모드) 또는 그의 염을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "클라트레이트"는, 게스트 분자(예: 용매 또는 물)가 안에 트랩핑 되는 공간(예: 통로)을 포함하는 결정격자의 형태의 본원의 화합물(예: 아필리모드) 또는 그의 염을 의미한다.
본원에서 사용된, "프로드러그"는 본원의 화합물을 제공하기 위한 생물학적 상태(시험관 내 또는 생체 내)하에서 가수분해, 산화, 또는 다른 방식의 반응을 할 수 있는 본원에서 기재된 화합물(예: 아필리모드)의 유도체를 의미한다. 프로드러그은 생물학적 조건 하에서만 이러한 반응에 활성화 될 수 있거나, 반응하지 않은 형태로 활성을 가질 수 있다. 본원에서 고려된 프로드러그의 예는 생물가수분해성 아마이드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카바메이트, 생물가수분해성 탄산염, 생물가수분해성 우레아화물, 및 생물가수분해성 인산염 유사체와 같은 생물가수분해성 모이어티를 포함하는 본원에서 기재된 화합물(예: 아필리모드)의 유사체 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 프로드러그의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 본원에서 개시된 임의의 화학식의 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드러그는 통상적으로 잘 알려진 방법, 예컨대 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "용매화물" 또는 "약학적으로 허용되는 용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 개시된 화합물(예: 아필리모드) 중 하나와의 결합으로부터 형성된 용매화화물이다. 용매화물이란 용어는 수화물(예를 들어 헤미-수화물, 모노-수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)를 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "유사체"는 조성은 약간 다르지만 구조적으로 다른 것과 유사한 화학적 화합물을 말한다(다른 원소의 원자에 의한 한 원자의 교체 또는 특정한 작용기의 존재 또는 다른 작용기에 의한 한 작용기의 교체). 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 유사하거나 비교 가능하지만, 기준 화합물에 대한 구조 또는 기원은 아닌 화합물이다. 본원에서 사용된, 용어 "유도체"는 공통의 중심 구조를 가지며, 본원에 기재된 다양한 기로 치환된 화합물을 의미한다.
대장암
대장암 (결장암, 직장암 또는 장암이라고도 함)은 결장 또는 직장에서의 암 발생이다. 결장암은 TNM 시기결정 시스템(TNM staging system)에 따라 구분된다. TNM 시스템은 가장 널리 사용되는 암 시기결정 시스템 중 하나이며 국제 암 예방 연합(UICC)과 미국 공동 암 위원회(AJCC)에 의해 채택되었다. TNM 시스템은 원발 종양의 크기 및/또는 범위(도달 거리) (T), 인근 림프절로 전이되는 양 (N) 및 전이 (M) 또는 신체의 다른 부위로 퍼진 암 세포에 의해 형성된 이차 종양의 존재에 기초한다. 원발 종양의 크기 및/또는 범위와 암의 확산 정도를 나타내는 숫자가 각 문자에 추가된다.
결장암과 직장암 모두에서, 특정 경우에 수술 외에도 화학요법을 사용할 수 있다. 결장암과 직장암 관리에 화학요법을 추가하기로 결정하는 것은 질병의 단계에 달려 있으며 수술 단독이 표준 치료인 초기 단계(I 및 II)와 비교하여 후기의 단계(예: 단계 III 및 단계 IV)에 더 일반적이다. 단계 III 및 단계 IV 결장암(암이 림프절 또는 떨어진 기관으로 전이된 암)의 경우, 플루오로우라실, 카페시타빈 또는 옥살리플라틴 화학요법이 표준 치료이다.
암이 광범위하게 전이되거나 절제 불가능한 경우 치료가 완화된다. 일반적으로 사용되는 화학요법 약물로는 카페시타빈, 플루오로우라실, 이리노테칸, 옥살리플라틴이 있다. 베바시주맙 또는 세툭시맙 및 파피투뮤맙과 같은 표피생장인자 수용체 저해제와 같은 항-혈관신생 약물이 또한 사용될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물, 다형체, 프로드러그, 유사체 또는 그의 유도체를 포함하는 본 발명 아필리모드 조성물의 치료학적 유효량을 개체에게 투여함으로써 대장암 치료를 필요로 하는 개체에서 대장암을 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 아필리모드 조성물은 아필리모드 유리 염기 또는 아필리모드 디메실레이트를 포함한다. 본 발명은 또한 대장암의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 아필리모드 조성물의 용도를 제공한다.
본원에 기재된 방법의 문맥에서, 개체에게 투여된 아필리모드 조성물의 양은 치료학적 유효량이다. 용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 개체에서 대장암을 치료하거나, 증상을 개선하거나, 심각성을 줄이거나, 안정화시키거나, 대장암의 퇴행을 유발시키기에 충분한 양, 또는 베무라페닙과 같은 다른 요법의 치료 효과를 향상 또는 개선시키기에 충분한 양을 말한다.
본원에 기재된 방법에 따르면, "필요로 하는 개체"는 대장암을 갖는 개체이다. 하나의 양태에서, 개체는 악성 대장암 또는 말기 대장암을 갖는 인간 환자이다. 이러한 맥락에서, "단계"는 암의 임상 단계를 의미한다. 예를 들어, 0 내지 2 단계의 대장암 또는 3 또는 4 단계의 대장암. 구현예에서, 개체는 단계 3 또는 단계 4의 대장암을 갖고있는 인간 환자이다. 치료가 필요한 개체는 현재 이용 가능한 요법에 대해 "무-응답"또는 "난치성"인 개체가 될 수도 있다. 예를 들어, 개체의 암은 베무라페닙 또는 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸, 5-플루오로우라실 중 하나 이상으로 치료하는 것에 내성이거나 난치성일 수 있다. 구현예에서, 치료가 필요한 개체는 인간 BRAF의 V600E 또는 V600K 변이를 특징으로 하는 암을 가진 개체이다. 본원에서 "비-반응성 (non-responsive)"및 "난치성(refractory)"이란 용어는 표준 의학적 관행에서 임상 반응에 대한 정의에 따라 임상적으로 중요하지 않은 요법에 대한 개체의 반응을 말한다.
병용 요법
본 발명은 또한 병용 요법을 포함하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된, "병용 요법" 또는 "공동-요법"은 아필리모드 조성물 및 추가적인 활성제의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하기 위한 특정 치료 요법의 일부로서, 적어도 하나의 추가적인 활성제와 함께 아필리모드 조성물의 치료학적 유효량의 투여를 포함한다. “병용 요법”은 우연히 및 임의적으로 의도하지 않았거나 예상하지 못한 유익한 효과를 초래하는 별도의 단일요법의 일부로서 2 이상의 치료학적 화합물의 투여를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대장장암의 치료를 위한 아필리모드 및 화학요법을 포함하는 병용 요법을 사용하여 대장암을 치료하는 방법이다. 구현예에서, 화학 요법은 베무라페닙, 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸 또는 5- 플루오로우라실 중 하나 이상을 포함한다.
적어도 하나의 추가적인 활성제는, 예를 들어 항암제 또는 암 화학요법제, 또는 비-치료제, 및 이들의 조합인 치료제일 수 있다. 치료제와 관련하여, 병용의 유익한 효과는 치료학적으로 활성인 화합물의 병용으로 인한 약물동력학 또는 약물력학의 공동-작용을 포함하지만, 이제 제한되는 것은 아니다. 비-치료제와 관련하여, 병용의 유익한 효과는 병용에서 치료학적 활성제와 관련된 독성, 부작용, 부정적 징후의 완화와 관련될 수 있다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 제제는 임의의 메스꺼움, 구토, 두통, 현기증, 몽롱함, 졸음과 스트레스로부터 선택되는 아필리모드 조성물의 하나 이상의 부작용을 완화시키는 비-치료제이다. 이 구현예의 하나의 양태에서, 비-치료제는, 5-히드록시트립타민 수용체 또는 5-HT 수용체로 알려진, 세로토닌 수용체의 길항제이다. 하나의 양태에서, 비-치료제는 5-HT3 또는 5-HT1a 수용체의 길항제이다. 하나의 양태에서, 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론 및 파로노세트론으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 치료제이다. 구현예에서, 치료제는 항암제이다. 구현예에서, 항암제는 베무라페닙, 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸, 또는 5-플루오로우라실, 및 그의 조합이다. 구현예에서, 항암제는 베무라페닙 또는 레고라페닙이다.
구현예에서, 아필리모드를 포함하는 조성물은 적어도 하나의 추가적인 활성제와 함께 단일 투여 형태 또는 별도의 투여 형태로 투여된다. 일 구현예에서, 투여 형태는 경구 투여 형태이다. 또 다른 구현예에서, 투여 형태는 정맥 내 투여에 적합하다.
일 구현예에서, 항암제는 대장암 치료에 사용이 승인된 약물이다. 그러한 약물의 비-제한적인 예는 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸 및 5-플루오로우라실을 포함한다.
구현예에서, 항암제는 베무라페닙, 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸, 및 5-플루오로우라실로부터 선택된다.
구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 제제는 예를 들어, 알렘투주맙(alemtuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 카투막소맙(catumaxomab), 세툭시맙(cetuximab), 에드레콜로맙(edrecolomab), 젬투주맙(gemtuzumab), 오파투무맙(ofatumumab), 파니투무맙(panitumumab), 리툭시맙(rituximab), 트라스트주맙(trastuzumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 무로맙(muromab)-CD3, 나탈리주맙(natalizumab), 아달리무맙(adalimumab), 아펠리모맙(afelimomab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 골리무맙(golimumab), 인플릭시맙(infliximab), 바실릭시맙(basiliximab), 카나키누맙(canakinumab), 다클리주맙(daclizumab), 메폴리주맙(mepolizumab), 토실리주맙(tocilizumab), 우스테키누맙(ustekinumab), 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan), 토시투모맙(tositumomab), 아바고보맙(abagovomab), 아데카투무맙(adecatumumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 항-CD30 단일클론 항체 Xmab2513, 항-MET 단일클론 항체 MetMab, 아폴리주맙(apolizumab), 아포맙(apomab), 아시투모맙(arcitumomab), 바실릭시맙(basiliximab), 이중특이성 항체 2B1, 블리나투모맙(blinatumomab), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 카프로맙 펜디타이드(capromab pendetide), 식수투무맙(cixutumumab), 클라우디시맙(claudiximab), 코나투무맙(conatumumab), 디세투주맙(dacetuzumab), 디노수맙(denosumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 에프라투주맙(epratuzumab), 에르투막소맙(ertumaxomab), 에테라시주맙(etaracizumab), 피기투무맙(figitumumab), 프레솔리무맙(fresolimumab), 갈릭시맙(galiximab), 가니투맙(ganitumab), 젬투주맙(gemtuzumab) 오조가마이신(ozogamicin), 글렘배투무맙(glembatumumab), 이브리투모맙(ibritumomab), 이노투주맙(inotuzumab) 오조가마이신(ozogamicin), 이필리무맙(ipilimumab), 렉사투무맙(lexatumumab), 린투주맙(lintuzumab), 린투주맙(lintuzumab), 루카투무맙(lucatumumab), 마파투무맙(mapatumumab), 마투주맙(matuzumab), 밀라투주맙(milatuzumab), 단일클론 항체 CC49, 네시투무맙(necitumumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 오파투무맙(ofatumumab), 오레고보맙(oregovomab), 퍼투주맙(pertuzumab), 라마쿠리맙(ramacurimab), 라니비주맙(ranibizumab), 시플리주맙(siplizumab), 소넵시주맙(sonepcizumab), 타네주맙(tanezumab), 토시투모맙(tositumomab), 트라스트주맙(trastuzumab), 트레멜리무맙(tremelimumab), 투코투주맙(tucotuzumab) 셀모루킨(celmoleukin), 벨투주맙(veltuzumab), 비실리주맙(visilizumab), 볼록시맙(volociximab), 및 잘루투무맙(zalutumumab)과 같은 단일클론 항체이다.
구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 저해제는 BRAF 저해제, MEK 저해제, PD-1/PDL-1 경로 저해제 또는 체크 포인트 저해제이다. 구현예에서, PD-1/PDL-1 경로 저해제는 펨브롤리주맙 (Keytruda), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C 및 MEDI4736로부터 선택된다.
병용 요법의 문맥에서, 아필리모드의 투여는, 하나 이상의 추가적인 활성제의 투여와 동시에 또는 순차적일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 병용 요법의 상이한 성분의 투여는 상이한 빈도일 수 있다. 일 이상의 추가적인 제제는 본원의 화합물의 투여 이전(예: 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 동시, 또는 그 다음(예: 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후)에 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가적인 활성제는 아필리모드와의 공동-투여를 위해 본원에서 보다 상세히 기재된 바와 같이, 단일 투여 형태로 제형화될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 활성제는 본 발명의 조성물을 포함하는 투여 형태로부터 별도로 투여될 수 있다. 추가적인 활성제가 아필리모드 조성물로부터 별도로 투여됐을 때, 아필리모드 조성물과 동일 또는 상이한 투여 경로에 의한 것일 수 있다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가적인 제제를 병용한 아필리모드의 투여는 치료받는 개체에게 시너지 반응을 제공한다. 이 문맥에서, 용어 "시너지"는 각 단독 요법 단독의 첨가제 효과보다 더 효과적인 병용의 효능을 의미한다. 본원에 따르는 병용 요법의 시너지 효과는 병용의 범위를 벗어난 용량 및/또는 빈도와 비교하여 적어도 하나의 제제의 저용량 및/또는 덜 빈번한 투여를 사용할 수 있게 한다. 병용의 추가적인 유익한 효과는 병용 단독(단일요법으로 언급됨)에서의 요법의 사용과 관련된 부정적 또는 원치 않는 부작용의 회피 또는 감소로 나타낼 수 있다.
"병용 요법"은 또한 비-치료제 요법(예: 수술 또는 방사선 치료)을 추가적으로 조합한 본원의 화합물의 투여를 포함한다. 병용 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료학적 화합물 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터 달성되는 유익한 효과가 있는 한 임의의 적절한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비-약물 치료가 치료학적 화합물의 투여로부터 일시적으로, 아마도 며칠 또는 심지어 수 주까지 제거될 때, 유익한 효과가 여전히 달성된다.
본원에 기재된 임의의 방법에 따라, 아필리모드, 예를 들어, 아필리모드 디메실레이트의 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위일 수 있고; 또는 범위의 하한이 0.001 mg/kg 및 900 mg/kg 사이의 임의의 양이고 범위의 상한이 0.1 mg/kg 및 1000 mg/kg(예: 0.005 mg/kg 및 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 20 mg/kg) 사이의 임의의 양인 임의의 범위이다. 유효 용량은 또한 치료되는 질병, 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 제제의 사용과 같은 다른 치료학적 치료와 공동-용법의 가능성에 따라, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 다양할 것이다. 본원에 참고로 인용된, 미국 특허 제7,863,270호를 참고한다.
더 구체적인 양태에서, 아필리모드, 예로서 아필리모드 디메실레이트는 30-1000 mg/일(예: 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 또는 300mg/일)의 용량 요법으로 적어도 1주일(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 36, 48, 또는 그 이상의 주) 동안 투여된다. 바람직하게는, 아필리모드는 4 또는 16주 동안 100-1000 mg/일의 용량 요법으로 투여된다. 그 대신에 또는 그 뒤에, 아필리모드는 하루에 두 번 100-300mg의 용량 요법으로 8주 동안, 또는 선택적으로, 52주 동안 투여된다. 그 대신에 또는 그 뒤에, 아필리모드는 하루에 두 번 50mg-1000mg의 용량 요법으로 8주 동안, 또는 선택적으로, 52주 동안 투여된다.
아필리모드의 치료학적 유효량은 하루에 1회, 하루에 2회 내지 5회, 하루에 최대 2회 또는 최대 3회, 또는 하루에 최대 8회 투여된다. 일 구현예에서, 아필리모드는 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 3주 주기에서 14일 투여(하루에 4회, 하루에 3회 또는 하루에 2회, 또는 하루에 1회) 및 7일 휴약, 3주 주기에서 최대 5일 또는 7일(하루에 4회, 하루에 3회 또는 하루에 2회, 또는 하루에 1회) 투여 및 14-16 휴약, 또는 2일에 1회, 1주에 1회, 또는 2주에 1회, 또는 3주에 1회 투여된다.
본원에 개시된 방법의 문맥에서 사용된 "개체"는 바람직하게는 인간 개체이나, 또한 다른 포유 동물을 포함한다. 포유 동물은 예를 들어, 임의의 포유 동물, 예를 들어, 인간, 영장류, 척추동물, 새, 마우스, 랫, 가금, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 용어 "환자"는 인간 개체를 의미한다.
본 발명은 또한 본원에서 기재된 대장암의 치료를 위한 단일요법을 제공한다. 본원에서 사용된, "단일요법"은 그것을 필요로 하는 개체에게 단일 활성제(또한 치료제로 언급된), 예로서 아필리모드 및 구체예에서, 아필리모드 디메실레이트를 투여하는 것을 말한다.
본원에서 사용된 "치료", "치료하는" 또는 "치료하다" 는 대장암 퇴치를 위한 환자의 관리 및 보살핌을 의미하고, 예를 들어 암의 성장을 둔화시키는 것, 전이 또는 추가 전이의 발생을 늦추거나 방지하는 것, 및 치료되는 개체에서 하나 이상의 종양의 퇴행을 촉진시키는 것을 포함하여, 암의 하나 이상의 증상 또는 합병증을 경감시키는 것을 포함한다.
구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 투여는 치료되는 암의 증상 또는 합병증의 제거를 이끌지만, 제거가 필수적인 것은 아니다. 일 구현예에서, 증상의 중증도는 감소된다. 암과 관련하여, 그러한 증상은 종양이 분비하는 성장 인자, 세포 외 기질의 분해, 혈관화, 병치된 조직의 접착력 상실, 또는 전이뿐만 아니라 전이 수의 정도를 포함하는 심각성 또는 진행의 임상적 표지를 포함할 수 있다.
본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 종양의 크기가 감소될 수 있다. 종양의 크기의 감소는 또한 “암 퇴행”으로 언급된다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 크기는 치료 전 크기와 비교해서 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 크기는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 종양 크기는 종양의 직경으로 측정할 수 있다.
본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 종양 부피가 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 부피는 치료 전 부피와 비교해서 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 부피는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다.
본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 종양 수가 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 수는 치료 전 수와 비교해서 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 수는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 종양 수는 육안 또는 특정 배율에서 보이는 종양 계수에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 원발 종양 부위로부터 떨어진 다른 조직 또는 장기에서 전이성 병변의 수가 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 전이성 병변 수는 치료 전 수와 비교해서 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 전이성 병변 수는 10% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 전이성 병변 수는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 전이성 병변 수는 육안 또는 특정 배율에서 보이는 전이성 병변 계수에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 담체만을 투여받는 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 평균 생존 시간이 증가될 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간이 30일 초과; 더 바람직하게는, 60일 초과; 더 바람직하게는, 90일 초과; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과로 증가된다. 평균 생존 기간의 증가는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물의 치료 개시 후 생존의 평균 길이를 집단에 대해 계산함으로서 측정될 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물의 치료의 첫 라운드 완료 후 생존의 평균 길이를 집단에 대해 계산함으로서 측정될 수 있다.
본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 본원에 기재된 아필리모드 조성물이 아닌 약물의 단일요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 평균 생존 시간이 증가될 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간이 30일 초과; 더 바람직하게는, 60일 초과; 더 바람직하게는, 90일 초과; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과로 증가된다. 평균 생존 기간의 증가는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물의 치료 개시 후 생존의 평균 길이를 집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물의 치료의 첫 라운드 완료 후 생존의 평균 길이를 집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 담체만을 투여받는 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 사망률이 감소 될 수 있다. 본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 치료되지 않은 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 사망률이 감소 될 수 있다. 본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 아필리모드 조성물이 아닌 약물의 단일요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 개체의 집단의 사망률이 감소될 수 있다. 바람직하게는, 사망률은 2% 초과; 더 바람직하게는, 5% 초과; 더 바람직하게는, 10% 초과; 및 가장 바람직하게는 25% 초과로 감소된다. 사망률의 감소는 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 한 집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물의 치료 개시 후 단위 시간 당 질병-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다. 한 집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물의 치료의 첫 라운드 완료 후 단위 시간 당 질병-관련된 사망의 평균 수를 집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 종양 성장률이 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 성장률은 치료 전 수와 비교해서 적어도 5% 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 성장률은 적어도 10% 감소되고; 더 바람직하게는, 적어도 20% 감소되고; 더 바람직하게는, 적어도 30% 감소되고; 더 바람직하게는, 적어도 40% 감소되고; 더 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 적어도 50% 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75% 감소된다. 종양 성장률은 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간 당 종양 직경의 변화에 따라 측정될 수 있다. 일 구현예에서, 치료 후에 종양 성장률은 약 0일 수 있고, 예를 들어, 성장이 멈췄다면, 동일한 크기를 유지되도록 결정될 수 있다.
본원에서 기재된 방법에 따라 대장암을 치료하면 종양 재생이 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 재생이 5% 미만이고; 더 바람직하게는, 종양 재생이 10% 미만; 더 바람직하게는, 20% 미만; 더 바람직하게는, 30% 미만, 더 바람직하게는, 40% 미만; 더 바람직하게는, 50% 미만; 더욱 더 바람직하게는, 50% 미만; 및 가장 바람직하게는 75% 미만이다. 종양 재생은 재현 가능한 모든 측정방법으로 측정할 수 있다. 종양 재생은, 예를 들어, 치료 후의 종양 수축 후 종양의 직경의 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재생의 감소는 치료가 중단된 후에 종양이 재발하지 않음으로써 나타난다.
본원에서 사용된, 용어 "선택적으로"는 또 다른 집단보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 경향을 의미한다. 비교된 집단은 세포 집단일 수 있다. 바람직하게는, 본원에 기재된 아필리모드 조성물은 정상 세포와 비교하여, 선택적으로 과-증식하는 세포 또는 비정상적으로 증식하는 세포에 작용한다. 본원에서 사용된, "정상 세포"는 "세포 증식 장애"의 일부로 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포는 원하지 않는 질환 또는 질병의 발달을 이끌 수 있는, 비조절된 또는 비정상적 성장 또는 둘 다가 부족하다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 기능하는 세포 주기 체크포인트 조절 메커니즘을 갖는다. 바람직하게는, 아필리모드 조성물은 선택적으로 하나의 분자 표적(예: 표적 키나아제)를 조절하지만 다른 분자 표적(예: 비-표적 키나아제)은 유의적으로 조절하지 않는다. 본원은 또한 키나아제와 같은, 효소의 활성을 선택적으로 저해하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 집단 B와 비교하여 집단 A에서 2배보다 더 빈번히 발생하면, 집단 B에 비해 집단 A에서 선택적으로 사건이 발생한다. 집단 A에서 5배보다 더 빈번히 발생하면 사건은 선택적으로 발생한다. 집단 B와 비교하여 집단 A에서 10배보다 더 빈번히 발생하면; 집단 A에서 더 바람직하게는, 50배보다 더; 더욱 더 바람직하게는, 100배보다 더; 및 가장 바람직하게는, 1000배보다 더 빈번히 발생하면 사건은 선택적으로 발생한다. 예를 들어, 정상 세포와 비교하여 질병이 있거나 과-증식하는 세포에서 2배 이상 빈번히 발생하면 세포 사멸은 질병이 있거나 과-증식하는 세포에서 선택적으로 발생한다고 한다.
약학적 조성물 및 제형
본 발명은 포유 동물, 바람직하게는 인간에서의 사용에 적합한 바람직하게 약학적으로 허용되는 조성물인 아필리모드 조성물을 제공한다. 이와 관련하여, 조성물은 대장암의 치료에 효과적인 양의, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 아필리모드 조성물은 아필리모드 유리 염기 또는 아필리모드 디메실레이트를 포함한다.
일 구현예에서, 아필리모드 조성물은 단일 투여 형태로 적어도 하나의 추가적인 활성제와 조합된다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 알킬화제, 삽입제, 튜불린 결합제, PD-1/PDL-1 경로 저해제, 코르티코스테로이드 및 그의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 베무라페닙, 이부르티닙, 리툭시맙, 독소루비신, 프레드니솔론, 빈크리스틴, 벨케이드 및 에베로리무스 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치료제이다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 베무라페닙, 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸, 및 5- 플루오로우라실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제이다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 펨브롤리주맙(Keytruda), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C 및 MEDI4736로 구성되는 그룹에서 선택되는 치료제이다.
구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 디카바진(dacarbazine), 테모졸로미드(temozolomide), 냅-파클리탁셀(Nab-paclitaxel), 카무스틴(carmustine), 스시플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 빈블라스틴(vinblastine), 이필리무맙(ipilimumab), 인터루킨-2 (IL-2, Proleukin), 펨브롤리주맙 (Keytruda), 다브라페닙 (Tafinlar), 베무라페닙 (Zelboraf), 트라메티닙 (Mekinist), 다사티닙 (Sprycel), 이마티닙 (Gleevec), 및 닐로티닙 (Tasigna) 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치료제이다.
구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 아필로모드 조성물의 하나 이상의 부작용을 개선하기 위해 선택된 비-치료제이다. 일 구현예에서, 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 구성되는 그룹에서 선택된다.
구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 BRAF 저해제, Raf/MEK/ERK 경로 저해제, mTOR 경로 저해제, PI3K 저해제, 이중 PI3K/mTOR 저해제, SRC 저해제, VEGF 저해제, JAK(Janus kinase) 저해제, Raf 저해제, Erk 저해제, 파르네실전달효소 저해제, 히스톤 디아세틸라제 저해제, 항-유사분열제, 다약제 내성 유출 저해제, 항생제, 및 치료용 항체로부터 선택된다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 파르네실트랜스퍼라제 저해제(예: 티피파니브), 항-유사분열제 (예: 도세탁셀), 히스톤 디아세틸라제 저해제 (예: 보리노스탯) 및 다약제 내성 유출 저해제로부터 선택된다.
일 구현예에서, mTOR 저해제는 라파마이신(또한 시롤리무스로 불림), 에베로리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 우미로리무스, 조타로리무스, AZD8055, INK128, WYE-132, Torin-1, 피라졸로피리미딘 유사체 PP242, PP30, PP487, PP121, KU0063794, KU-BMCL-200908069-1, Wyeth-BMCL-200910075-9b, INK-128, XL388, AZD8055, P2281, 및 P529로 이루어진 군으로부터 선택된다. [참조: 예를 들어, Liu et al. Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55 (2009)]
일 구현예에서, mTOR 저해제는 트랜스-4-[4-아미노-5-(7-메톡스-1H-인돌-2-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]사이클로헥산 카르복실 산(또한 OSI-027로 알려짐), 및 이들의 임의의 염, 용매화합물, 수화물, 및 기타 물리적 형태, 결정질 또는 비결정질이다. (참조: 예를 들어, WO 2013152342 A1)
일 구현예에서, PI3K 저해제는 GS-1101(Idelalisib), GDC0941(Pictilisib), LY294002, BKM120(Buparlisib), PI-103, TGX-221, IC-87114, XL 147, ZSTK474, BYL719, AS-605240, PIK-75, 3-메틸아데닌, A66, PIK-93, PIK-90, AZD6482, IPI-145(Duvelisib), TG100-115, AS-252424, PIK294, AS-604850, GSK2636771, BAY 80-6946(Copanlisib), CH5132799, CAY10505, PIK-293, TG100713, CZC24832 및 HS-173로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 이중 PI3K/mTOR 저해제는 GDC-094, WAY-001, WYE-354, WAY-600, WYE-687, Wyeth-BMCL-200910075-16b, Wyeth-BMCL-200910096-27, KU0063794 and KUBMCL-200908069-5, NVP-BEZ235, XL-765, PF-04691502, GDC-0980(Apitolisib), GSK1059615, PF-05212384, BGT226, PKI-402, VS-558 및 GSK2126458로 이루어진 군으로부터 선택된다. [참조: 예를 들어, Liu et al. Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55 (2009), 본원에 참조로 포함됨]
일 구현예에서, mTOR 경로 저해제는 mTOR 경로에서 발현 수준 또는 활성 또는 단백질 (또는 단백질을 암호화하는 핵산)과 결합하고 저해하는 폴리펩티드(예: 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산 (예: 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다. 예를 들어, 폴리펩티드 또는 핵산은 mTORC1(mTOR Complex 1), Raptor(regulatory-associated protein of mTOR), MLST8(mammalian lethal with SEC13 protein 8), PRAS40(proline-rich Akt substrate of 40 kDa), DEPTOR(DEP domain-containing mTOR-interacting protein), mTORC2(mTOR Complex 2), RICTOR(rapamycin-insensitive companion of mTOR), GβL(G protein beta subunit-like), mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1), paxillin, RhoA, Rac1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1), Cdc42(Cell division control protein 42 homolog), PKCα(protein kinase C α), 세린/트레오닌 단백질 키나아제 Akt, PI3K(phosphoinositide 3-kinase), p70S6K, Ras, 및/또는 eIF4E(eukaryotic translation initiation factor 4E)- 4EBPs(binding proteins), 또는 이 단백질들 중 하나를 암호화하는 핵산을 저해한다.
일 구현예에서, SRC 저해제는 보스티닙, 사라카티닙, 다사티닙, 포나티닙, KX2-391, XL-228, TG100435/TG100855, 및 DCC2036로 이루어진 군으로부터 선택된다. [참조: 예를 들어, Puls et al. Oncologist. 2011 May; 16(5): 566-578] 일 구현예에서, SRC 저해제는 SRC 단백질 또는 SRC 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 저해하는 폴리펩티드(예: 항체 또는 이들의 조각) 또는 핵산(예: 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다.
일 구현예에서, VEGF 저해제는 배바시주맙, 수니티닙, 파조파닙, 엑시티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 및 모테사닙으로부터 선택된다. 일 구현예에서, VEGF 저해제는 VEGF 단백질, VEGF 수용체 단백질, 또는 이 단백질들 중 하나를 암호화하는 핵산과 결합하고 발현수준 또는 활성을 저해하는 폴리펩티드(예: 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산(예: 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다. 예를 들어, VEGF 저해제는 가용성 VEGF 수용체(예: 가용성 VEGF-C/D 수용체(sVEGFR-3)이다.
일 구현예에서, JAK 저해제는 파시티닙, 룩소리티닙, 바리시티닙, CYT387 (CAS 넘버 1056634-68-4), 레스타우르티닙, 파크리티닙, 및 TG101348 (CAS 넘버 936091-26-8)로부터 선택된다. 일 구현예에서, JAK 저해제는 JAK(예: JAK1, JAK2, JAK3, 또는 TYK2) 또는 JAK 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 저해하는 폴리펩티드(예: 항체 또는 이들의 조각) 또는 핵산(예: 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다.
일 구현예에서, Raf 저해제는 PLX4032(vemurafenib), 소라페닙, PLX-4720, GSK2118436(dabrafenib), GDC-0879, RAF265, AZ 628, NVP-BHG712, SB90885, ZM 336372, GW5074, TAK-632, CEP-32496 and LGX818 (Encorafenib)으로부터 선택된다.
일 구현예에서, Raf 저해제는 Raf(예: A-Raf, B-Raf, C-Raf) 또는 Raf 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 저해하는 폴리펩티드(예: 항체 또는 이들의 조각) 또는 핵산(예: 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다. 일 구현예에서, MEK 저해제는 AZD6244(Selumetinib), PD0325901, GSK1120212(Trametinib), U0126-EtOH, PD184352, RDEA119(Rafametinib), PD98059, BIX 02189, MEK162(Binimetinib), AS-703026(Pimasertib), SL-327, BIX02188, AZD8330, TAK-733 및 PD318088로부터 선택된다. 일 구현예에서, MEK 저해제는 MEK(예: MEK-1, MEK-2) 또는 MEK 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 저해하는 폴리펩티드(예: 항체 또는 이들의 단편) 또는 핵산(예: 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다.
일 구현예에서, Akt 저해제는 MK-2206, KRX-0401(perifosine), GSK690693, GDC-0068(Ipatasertib), AZD5363, CCT128930, A-674563, PHT-427로부터 선택된다. 일 구현예에서, Akt 저해제는 Akt(예: Akt-1, Akt-2, Akt-3) 또는 Akt 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 저해하는 폴리펩티드(예: 항체 또는 이들의 조각) 또는 핵산(예: 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다.
일 구현예에서, 파르네실트랜스퍼라제 저해제는 LB42708 또는 티피파닙으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 파르네실트랜스퍼라제 저해제는 파르네실트랜스퍼라제 또는 파르네실트랜스퍼라제 단백질을 암호화하는 핵산과 결합하고 발현 수준 또는 활성을 저해하는 폴리펩티드(예: 항체 또는 이들의 조각) 또는 핵산(예: 이중-가닥의 작은 간섭 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, micro-RNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 모르폴리노, 잠긴 핵산, 또는 앱타머)이다. 일 구현예에서, 히스톤 조절 저해제는 아나카디산, C646, MG149(히스톤 아세틸트랜스퍼라제), GSK J4 Hcl(히스톤 디메틸라제), GSK343(EZH2에 대하여 활성), BIX 01294(히스톤 메틸트랜스퍼라제), MK0683(Vorinostat), MS275(Entinostat), LBH589(Panobinostat), Trichostatin A, MGCD0103(Mocetinostat), Tasquinimod, TMP269, Nexturastat A, RG2833, PDX101(Belinostat)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 항-유사분열제는 그리세오풀빈, 비노베린 타트레이트, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에포틸론 A, 에포틸론 B, ABT-751, CYT997(Lexibulin), 빈플루닌 타트레이트, 포스브레타불린, GSK461364, ON-01910(Rigosertib), Ro3280, BI2536, NMS-P937, BI 6727(Volasertib), HMN-214 및 MLN0905로부터 선택된다.
일 구현예에서, 폴리에테르 항생제는 나트륨 모넨신, 니제리신, 발리노마이신, 살리노마이신로부터 선택된다.
"약학적 조성물"은 개체에게 투여하기 적합한 약학적으로 허용되는 형태로 본원에서 기재된 화합물을 포함하는 제형이다. 본원에서 사용된, 문구 “약학적으로 허용되는”은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 의미한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성 및 생물학적으로도 그 외에도 바람직하지 않은 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 사용뿐만 아니라 인간의 약학적 사용이 허용되는 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 부형제는, 제한 없이, 멸균 액체, 물, 완충 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜등), 오일, 세제, 현탁제, 탄수화물(예: 글루코스, 락토스, 수크로스 또는 덱스트란), 항산화제(예: 아스코르브산 또는 글루타티온), 킬레이트제, 저분자량 단백질, 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
약학적 조성물은 벌크 또는 투여 단위 형태로 제공될 수 있다. 약학적 조성물을 용량의 투여 및균일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화하는 것은 특히 이점이 있다. 본원에서 사용된, 용어 "용량 단위 형태"는 치료될 개체를 위한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고; 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 포함한다. 본원의 용량 단위 형태를 위한 설명서는 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료학적 효과에 의해 설명되고 직접 의존한다. 용량 단위 형태는 앰풀, 바이알, 좌약, 당제, 정제, 캡슐, IV 백, 또는 에어로졸 흡입기상의 단일 펌프일 수 있다.
치료학적 적용에서, 용량은 제제, 나이, 체중, 및 수령 환자의 임상적 상태, 및 선택된 용량에 영향을 미치는 다른 요인 중에서 요법을 투여하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로 용량은 치료학적 유효량이어야 한다. 용량은 측정의 mg/kg/day 단위로 제공될 수 있다(용량은 환자의 체중은 kg, 신체 표면적은 m2, 및 연령은 나이로 조정될 수 있다). 약학적 조성물의 유효량은 임상의 또는 다른 자격 있는 관찰자에 의해 지적된 대로 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들어, 장애, 질병 또는 질환의 증상의 경감. 본원에서 사용된, 용어 "용량 유효 방법"은 개체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하기 위한 약학적 조성물의 양을 의미한다.
예를 들어, 용량 단위 형태는 1 나노그램 내지 2 나노그램, 또는 0.1 밀리그램 내지 2 그램; 또는, 10 밀리그램 내지 1 그램으로부터, 또는 50 밀리그램 내지 500 밀리그램으로부터 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램으로부터; 또는 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램으로부터; 또는 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램으로부터 포함될 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 원하는 경로(예: 폐, 흡입, 비강내, 경구, 볼, 혀밑, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉강내, 척추 강내, 경피, 점막경유, 직장, 등)에 의한 투여를 위해 임의의 적합한 형태(예: 액상, 에어로졸, 용액, 흡입제, 미스트, 스프레이; 또는 고체, 분말, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 패치등)를 가질 수 있다. 예를 들어, 본원의 약학적 조성물은 흡입 또는 취입에 의한 에어로졸 투여용 수용액 또는 분말의 형태(입 또는 코를 통해서), 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐의 형태;; 직접 주사에 의한 투여 또는 정맥 내 주입용 멸균 주입액의 첨가에 의한 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액의 형태; 또는 로션, 크림, 거품, 패치, 현탁액, 용액, 또는 경피 투여 또는 점막 투여용 좌약 일 수 있다.
약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 캡슐, 정제, 볼 형태, 트로키제, 마름모꼴을 포함하는 경구로 허용가능한 용량 형태의 형태, 및 에멀젼, 수용성 현탁액, 분산액 또는 용액 형태인 경구 액체일 수 있다. 캡슐은 본원의 화합물과 약학적으로 허용되는 전분과 같은 불활성 충진제 및/또는 희석제(예, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공감미료, 결정 및 미결정 셀룰로오스와 같은, 분말 셀룰로오스, 밀가루, 젤라틴, 검, 등과의 혼합물을 포함할 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 보통 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아르산염과 같은, 윤활제는, 또한 더해질 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수용성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구로 투여될 때, 유상에 현탁되거나 용해될 수 있는 ㅂ본원의 화합물은 유화제 및/또는 현탁제와 조합된다. 요구에 따라, 특정 감미료 및/또는 향료 및/또는 착색제가 더해질 수 있다.
약학적 조성물은 정제 형태일 수 있다. 정제는 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 소르비톨 또는 만니톨인 당 또는 당 알콜과 같은 불활성 희석제 또는 담체와 함께 본원의 화합물의 단위 용량을 포함할 수 있다. 정제는 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘과 같은 비-당에서 유래된 희석제, 또는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이들의 유도체, 및 옥수수 전분과 같은 전분을 추가적으로 포함할 수 있다. 정제는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립화제, 붕해제(예, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 팽윤성 가교결합된 중합체), 윤활제(예, 스테아르산염), 방부제(예, 파라벤), 항산화제(예, BHT), 완충제(예를 들어 인산염 또는 구연산염 완충제), 및 구연산염/중탄산염 혼합물과 같은 발포제를 추가적으로 포함할 수 있다.
정제는 코팅된 정제일 수 있다. 코팅은 보호 필름 코팅(예: 왁스 또는 바니시) 또는, 예를 들어 지연된 방출(섭취 후 미리 결정된 지연 시간 후에 활성의 방출) 또는 위장관의 특정한 위치에서의 활성의 방출인, 방출을 조절하기 위해 설계된 코팅일 수 있다. 후자는, 예를 들어, 상품명 Eudragit®으로 판매되는 것과 같은 장용 필름 코팅을 사용하여 달성될 수 있다.
정제 제형은 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕 해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 마그네슘 스테아르산염, 스테아르산, 활석, 라우릴 황산나트륨, 미결정 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 구연산염 나트륨, 복합 실리케이트, 탄산 칼슘, 글라이신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 도토, 만니톨, 염화나트륨, 활석, 건조 전분 및 당 분말을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 현탁제 또는 안정화제를 이용하여 제조될 수 있다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 염화 벤잘코늄, 칼슘 스테아레이트 세토트레아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화 규소, 인산염, 도데실 황산나트륨, 규산 알루미늄 마그네슘, 및 트리에탄올아민을 포함하지만, 이제 제한되는 것은 아니다.
약학적 조성물은 단단한 또는 부드러운 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다. 이 제형에 따르면, 본원의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 액체 형태일 수 있다.
약학적 조성물은 비경구 투여하기 위해 적합한 멸균 수용성 용액 또는 분산액의 형태일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활막 내, 흉골 내, 척추 강내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약학적 조성물은 직접적 주사에 의한 투여이거나 정맥 내 주입 위한 멸균 주입 액체의 첨가에 의한 투여를 위해 적합한 멸균 수용성 용액 또는 분산액의 형태일 수 있고, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 또는 하나 이상의 식물성 오일을 포함하는 용제 및 분산매를 포함한다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 본원의 화합물의 용액 또는 현택액은 계면활성제와 적적하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제의 예를 하기에 제시한다. 분산액은 또한, 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일내에서의 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다.
본원의 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물은 제형 내에서 존재하는 임의의 담체 또는 희석제(락토오스 또는 만니톨과 같은) 이외에 하나 이상의 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 하나 이상의 첨가제는 하나 이상의 계면활성제를 포함하거나 구성할 수 있다. 계면활성제는 전형적으로 약물 침투 및 흡수를 향상시키기 위해 세포의 지질 구조에 직접 삽입 할 수 있는 지방산과 같은 하나 이상의 긴 지방족 사실을 가진다. 계면활성제의 상대적 친수성 및 소수성을 특성화하는데 일반적으로 사용되는 경험적 매개 변수는 친수성-친유성 균형("HLB" 값)이다. 더 낮은 HLB 값을 가진 계면활성제는 더 소수성이고, 오일내에서 더 큰 용해도를 갖고, 더 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더 친수성이며, 수용액에서 더 큰 용해도를 갖는다. 따라서, 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10보다 더 큰 HLB 값을 갖는 화합물로 간주되고, 소수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 보다 작은 HLB 값을 갖는 것들이다. 그러나, 많은 계면활성제의 경우, HLB 값을 결정하기 위해 선택한 경험적 방법에 따라, HLB 값이 약 8 HLB 단위만큼 다를 수 있기 때문에 이러한 HLB 값은 단지 지침일 뿐이다.
본원의 조성물에 사용하기 위한 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-지방산 및 PEG-지방산 모노 및 디에스테르, PEG 글리세롤 에스테르, 알코올-오일 에스테르교환반응 생성물, 폴리글리세릴지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 및 이의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페톨, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌(POE-POP) 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제, 지용성 비타민 및 그들의 염, 수용성 비타민 및 및 그들의 양친매성 유도체, 아미노산 및 그들의 염, 및 유기산 및 그들의 에스테르 및 무수물이다.
본원은 또한 본원의 방법에서 사용하기 위한 약학적 조성물을 포함하는 포장 및 키트를 제공한다. 키트는 병, 바이알, 앰풀, 블리스터 팩, 및 주사기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용기를 포함한다. 키트는 질병, 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 지침서, 하나 이상의 주사기, 하나 이상의 어플리케이터, 또는 본원의 약학적 조성물을 재구성하기에 적합한 멸균 수용액을 추가적으로 포함한다.
본원에서 사용된 모든 퍼센트 및 비율은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 본원의 다른 특징 및 이점은 다른 예로부터 명백하다. 제공된 예는 본원을 실시하는데 유용한 다른 구성 요소 및 방법론을 설명한다. 상기 예들은 청구된 분원을 제한하지 않는다. 본원에 기초하여 당업자는 본원을 실시하는데 유용한 구성요소 및 방법론을 확인 및 사용할 수 있다.
실시예
실시예 1: 아필리모드는 다양한 결장암 세포주의 증식을 저해한다.
결장암 세포주 HCT116(BRAF 야생형) 및 HT-29(BRAF 변이체, V600E) 세포를 DMEM (Corning)에서 배양하고, RKO(BRAF 변이체, V600E)를 MEM(Corning)에서 배양하였으며, HCT-15(BRAF 야생형), SW1116(BRAF 야생형), SW480(BRAF 야생형) 및 SW620(BRAF 야생형)을 RPMI-1640(Corning)에서 배양하고, 10 % FBS (Sigma Aldrich F2442-500ML, Lot 12D370) 및 페니실린/스트렙토 마이신 (100X) (CellGro Ref 30-002)로 보충하였다. 약물 연구를 위해, HCT116, HT-29, RKO, HCT-15, SW1116, SW480 및 SW620 세포를 최종 부피가 50㎕인 96 웰에 웰 당 각각 750, 8000, 300, 480, 1600, 2000 및 2000 세포의 밀도로 시딩하였다.
이 연구에서 사용된 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다. 용어 "LAM-002"는 아필리모드 디메실레이트를 의미한다.
단일 처리 연구를 위해, 시딩 24시간 후, 세포를 아필리모드 단독(최종 농도 0.5-10000nM; 3배 희석 및 총 10 희석), 또는 베무라페닙(최종 농도 56.6-30000nM; 2배 희석 및 총 10 희석), 레고라페닙, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 또는 이리노테칸 중 하나와 함께 처리하였다(모든 약물은 최종 농도 2.5-50000nM에서 스크리닝; 3배 희석 및 총 10 희석). 모든 약물 희석액을 2배 스톡으로 만들고 50μL를 적절한 웰에 첨가했다. 생존율을 평가하기 전 120시간 동안 CellTiterGlo®(Promega)를 사용하여 세포를 처리하였으며, 처리되지 않은 세포의 상대적인 발광은 100% 생존율로 설정되었고 각 약물 농도는 처리되지 않은 세포의 백분율로 표현되었다. GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc)을 사용하여 EC50 값을 결정하였다. 즉, 기초 데이터를 로그 변환한 다음 데이터가 제한된(하단=0, 상단=100) 비선형 회귀(곡선 맞춤)를 사용하여 분석하였다.
아필리모드와 베무라페닙, 레고라페닙, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 또는 이리노테칸 사이의 시너지를 측정하기 위해 HCT116, HT-29, RKO, HCT-15, SW1116, SW480 및 SW620 세포를 위에서 약술한 바와 같이 시딩하였다. 24시간 후, 세포를 아필리모드 디메실레이트 단독(최종 농도 2-250nM; 2배 희석 및 총 8 희석), 베무라페닙 단독(최종 농도 234-30000nM; 2배 희석 및 총 8 희석), 옥살리플라틴, 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 레고라페닙 단독(전부에 대해, 최종 농도 195-25000nM, 2배 희석 및 총 8 희석) 또는 아필리모드 메실레이트의 각 농도와 베무라페닙, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 5-플루오로우라실 또는 레고라페닙의 각 농도의 조합으로 처리하였다(8 x 8 매트릭스). 생존율을 평가하기 전 120시간 동안 CellTiterGlo®(Promega)를 사용하여 세포를 처리하였으며, 처리되지 않은 세포의 상대적인 발광은 100% 생존율로 설정되었고 각 약물 농도는 처리되지 않은 세포의 백분율로 표현되었다.
막대 그래프는 아필리모드의 단일 농도, 베무라페닙의 단일 농도 및 약물의 조합 (단일 제제 농도에서)이 세포 생존율에 미치는 영향을 보여준다. 기대값을 계산하여(아필리모드의 생존율에 베무라페닙의 생존율을 곱한 값) 나타내었다.
시너지 계산을 위해, CalcuSyn(버전 2.11, Biosoft)을 사용하여 Chou et al. (Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 1984; 22:27-55)에 의해 정의된 조합 지수(CI)를 결정하였다. 임상적으로 달성 가능한 농도내이고 또한 부분 효과(Fa)가 0.75보다 큰(즉, 약물 조합으로 세포 생존율이 75 % 이상 감소한) CI 값을 평가하기 위해 분석을 제한하였다. CI 값>1인 약물 조합은 길항적이고, CI = 1인 경우 부가적이며 CI <1인 경우 상승적인 CI 대 부분 효과 그래프를 나타내었다('x' 로 표시된 데이터 점, 선은 95% 신뢰 구간을 나타냄). 또한 ED50, ED75 및 ED90의 CI 값은 아필리모드 및 베무라페닙에 대해 표시된다. 옥살리플라틴, 이리노테칸, 레고라페닙 및 5-플루오로우라실과 함께 아필리모드로 치료한 세포에도 동일한 방법을 적용하였다.
이 접근법을 사용하여 아필리모드는 옥살리플라틴, 이리노테칸, 레고라페닙 및 5-플루오로우라실 각각과 함께 HCT116 세포에서 상승적으로 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 아필리모드는 또한 RKO 세포에서 레고라페닙과 함께 상승 작용을 보였다. 아필리모드는 또한 HCT116, HT-29, RKO, HCT-15, SW1116, SW480 및 SW620 세포에서 베무라페닙과 상승 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 데이터는 아필리모드가 결장암 세포에 대한 다른 항암제와 단독 및 상승적으로 작용할 수 있음을 보여준다. 또한, 이 데이터는 아필리모드와 베무라페닙의 조합은 야생형 BRAF를 갖는 세포뿐 아니라 표준 요법에 종종 내성이 있는 변이된 BRAF (V600E)를 보유하고 있는 세포에서 상승 작용을 나타냄을 보여준다.
대장암 세포에서 아필리모드 및 베무라페닙 시너지 (5일 분석)
세포주
BRAF 상태 EC50 (nM)
HCT116 WT 10
HCT-15 WT 15
SW1116 WT 12
SW480 WT 24
SW620 WT 9
RKO 변이 (V600E) 52
HT-29 변이 (V600E) 19
실시예 2: 결장암 세포주에서 LAM-002 반응의 바이오마커로서 SNX10 발현
SNX10은 LAM-002에 내성을 부여하는 유전자를 동정하기 위해 수행된 고-효율 스크리닝에서 확인된 세포 내 교환(intracellular trafficking)에 관여하는 유전자이다. SNX10의 유전적 제거는 LAM-002 치료에 대한 저항성을 부여했다. 이것은 SNX10의 과-발현이 LAM-002에 민감성을 유도할 것을 시사한다. 이 가설을 검증하기 위해, SNX10의 발현 수준은 다양한 결장암 세포주에서 LAM-002 민감성과 상관 관계가 있었다.
발현 프로파일은 공개 데이터베이스 CCLE(Barretina, Caponigro, Stransky et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity. Nature. 2012 Mar 28; 483(7391): 603-7) 및 COSMIC(Forbes SA1, Beare D2, Gunasekaran P2, et al. COSMIC: exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer. Nucleic Acids Res. 2015 Jan; 43(Database issue):D805-11)로부터 얻었다. R 통계 패키지(R Development Core Team (2008). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0)는 표현의 정규화와 상관 분석에 사용되었다.
결장암 세포주에서 LAM-002 민감성을 결정하기 위해, EC50 결정에 대해 상기 기술한 바와 같이 EC90은 10 포인트(point) 용량 반응을 사용하여 계산하였다. 그 결과는 SNX10 발현과 LAM-002 민감성 간에 상관 관계가 있음을 보여 보다 높은 수준의 SNX10을 발현하는 결장암 세포가 LAM-002에 가장 민감함을 나타냈다(표 2). 이러한 결과는 결장암 세포에서 LAM-002 민감성에 대한 예측 바이오마커로서 SNX10 발현을 뒷받침한다.
표 2: EC90 및 SNX10 유전자 발현
Figure pct00002

Claims (29)

  1. 대장암(colorectal cancer) 치료를 필요로 하는 개체에서의 대장암 치료용 조성물로서, 상기 조성물은 치료학적 유효량의 아필리모드(apilimod) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트(clathrate), 수화물, 다형체, 프로드러그, 유사체 또는 유도체를 포함하는 것인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트(apilimod dimesylate)인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대장암은 난치성 또는 전이성인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여 형태 또는 정맥 내 투여에 적합한 투여 형태인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대장암은 세계보건기구(World Health Organization)의 TNM 시기결정 시스템(TNM staging system)에 의해 정의된 단계 Ⅲ 또는 단계 Ⅳ의 대장암인, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 활성제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 활성제가 치료제 또는 비-치료제 또는 그의 조합인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가적인 활성제는 단백질 키나아제 저해제, PD-1/PDL-1 경로 저해제, 백금계 항-신생물제, 토포이소머라아제 저해제, 뉴클레오사이드 대사 저해제, 알킬화제, 삽입제(intercalating agent), 튜블린 결합제 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치료제인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 치료제는 베무라페닙, 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸, 5-플루오로우라실, 펨브롤리주맙(Keytruda), 아벨루맙, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(MK-3475), MSB0010718C, MEDI4736 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 치료제는 베무라페닙인, 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 치료제는 레고라페닙인, 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 암은 난치성 또는 전이성 대장암인, 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 개선하기 위해 선택된 비-치료제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 제제는 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 개선하기 위해 선택된 비-치료제인, 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 비-치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론으로 구성되는 그룹에서 선택된 것인, 조성물.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 구성되는 그룹에서 선택된 것인, 조성물.
  17. 개체에서의 대장암 치료용 조성물로서, 상기 조성물은 아필리모드 디메실레이트, 및 단백질 키나아제 저해제, 백금계 항-신생물제, 뉴클레오사이드 대사 저해제 및 BRAF 저해제 중 하나 이상을 포함하는 것인, 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 베무라페닙, 옥살리플라틴, 레고라페닙, 이리노테칸, 5-플루오로우라실 중 하나 이상을 포함하는 것인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 조성물은 베무라페닙을 포함하는 것인, 조성물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 팔로노세트론, 핀돌롤 및 리스페리돈 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  21. 난치성 또는 전이성 암을 갖고 있는 개체에서의 대장암 치료용 조성물로서, 상기 조성물은 아필리모드 디메실레이트 및 베무라페닙을 포함하는 것인, 조성물.
  22. 난치성 또는 전이상 암을 갖고 있는 개체에서의 대장암 치료용 조성물로서, 상기 조성물은 아필리모드 디메실레이트 및 레고라페닙을 포함하는 것인, 조성물.
  23. 개체에서의 대장암 치료용 조성물로서, 상기 조성물은 아필리모드 디메실레이트, 및 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 팔로노세트론, 핀돌롤 및 리스페리돈 중 하나 이상을 포함하는 것인, 조성물.
  24. 개체에서의 대장암 치료용 조성물로서, 상기 조성물은 아필리모드 디메실레이트 및 담체를 포함하는 것인, 조성물.
  25. 대장암 세포에서 자가소화(autophagy) 및 세포자멸(apoptosis)을 유도하거나 강화시키는 방법으로서, 상기 세포를 아필리모드 디메실레이트를 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  26. 아필리모드 및 베무라페닙을 포함하는 병용 요법으로 치료하기 위한 인간 대장암 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 방법은 V600E BRAF 단백질 변이, V600K BRAF 단백질 변이 또는 그의 유전적 동등물 중 하나 이상에 대해 개체의 암의 생물학적 샘플을 분석하는 단계를 포함하고, 이러한 변이 중 어느 하나를 갖는 개체는 아필리모드 및 베무라페닙을 포함하는 병용 요법으로 치료하기 위한 환자인 것으로 확인하는 것인, 방법.
  27. 대장암 치료를 필요로 하는 개체에서 대장암의 치료 방법으로서, 개체에게 치료학적 유효량의 아필리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물, 다형체, 프로드러그, 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트인, 방법.
  29. 아필리모드 치료에 민감한 대장암을 확인하는 방법으로서, 상기 방법은 생검 샘플과 같은 암 샘플에서 SNX10 유전자의 발현을 분석하는 단계를 포함하고, 높은 SNX10 유전자 발현은 대장암이 아필리모드 처리에 민감하다는 것을 나타내는 것인, 방법.
KR1020177015389A 2014-11-07 2015-11-06 대장암 치료에 사용하기 위한 아필리모드 Ceased KR20170098813A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462077127P 2014-11-07 2014-11-07
US62/077,127 2014-11-07
US201562115228P 2015-02-12 2015-02-12
US62/115,228 2015-02-12
US201562119540P 2015-02-23 2015-02-23
US62/119,540 2015-02-23
PCT/US2015/059526 WO2016073884A1 (en) 2014-11-07 2015-11-06 Apilimod for use in the treatment of colorectal cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170098813A true KR20170098813A (ko) 2017-08-30

Family

ID=54548301

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177015389A Ceased KR20170098813A (ko) 2014-11-07 2015-11-06 대장암 치료에 사용하기 위한 아필리모드
KR1020177015387A Ceased KR20170101907A (ko) 2014-11-07 2015-11-06 흑색종 치료에 사용하기 위한 아필리모드

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177015387A Ceased KR20170101907A (ko) 2014-11-07 2015-11-06 흑색종 치료에 사용하기 위한 아필리모드

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20190209576A1 (ko)
EP (3) EP3215157B8 (ko)
JP (2) JP6716585B2 (ko)
KR (2) KR20170098813A (ko)
CN (2) CN107206090A (ko)
AU (2) AU2015342876B2 (ko)
BR (2) BR112017009000A2 (ko)
CA (2) CA2966334A1 (ko)
ES (1) ES2734081T3 (ko)
HU (1) HUE044153T2 (ko)
IL (2) IL251903B (ko)
MX (2) MX2017006026A (ko)
PL (1) PL3215157T3 (ko)
PT (1) PT3215157T (ko)
RU (2) RU2739992C2 (ko)
WO (2) WO2016073884A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102320190B1 (ko) 2014-01-24 2021-11-03 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 아필리모드 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법
GB201408100D0 (en) * 2014-05-07 2014-06-18 Sec Dep For Health The Detection method
CA2966359A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Lam Therapeutics, Inc. Apilimod for use in the treatment of renal cancer
WO2017127661A1 (en) * 2016-01-21 2017-07-27 Lam Therapeutics, Inc. Biomarkers for treating cancer with apilimod
BR112019007214A2 (pt) * 2016-10-12 2019-07-02 Ai Therapeutics Inc composições do apilimode e métodos para uso do mesmo no tratamento do mal de alzheimer
ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
TW202000205A (zh) 2018-02-21 2020-01-01 美商Ａｉ治療公司 使用阿吡莫德與麩胺酸性劑的組合治療
US12589097B2 (en) 2018-02-21 2026-03-31 OrphAl Therapeutics Inc. Apilimod compositions and methods of use
TWI885039B (zh) 2020-01-13 2025-06-01 美商邊際分析公司 經取代吡唑并嘧啶及其用途
IL309143A (en) * 2021-06-11 2024-02-01 Orphai Therapeutics Inc Stabilized apilimod compositions and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693097B2 (en) * 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
NZ584288A (en) 2004-02-06 2011-10-28 Elan Pharm Inc Methods and compositions for treating tumors and metastatic disease
TWI380816B (zh) * 2004-04-13 2013-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp 抑制介白素-１２（ｉｌ-１２）生成之二鹽抑制劑
JP2008512490A (ja) 2004-09-08 2008-04-24 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 異常細胞増殖および炎症の障害を治療するための代謝的に不活性な葉酸拮抗剤
US7923557B2 (en) 2004-11-10 2011-04-12 Synta Pharmaceuticals Corporation Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
WO2006124662A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
WO2006128129A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
ES2365869T3 (es) 2005-11-17 2011-10-11 OSI Pharmaceuticals, LLC COMPUESTOS BICÍCLICOS FUSIONADOS INHIBIDORES DE LA mTOR.
MX2009000385A (es) 2006-07-12 2009-04-06 Univ Tennessee Res Foundation Acil-anilidas sustituidas y metodos de uso de las mismas.
RU2438664C2 (ru) * 2007-05-15 2012-01-10 Пирамал Лайф Сайнсиз Лимитед Синергическая фармацевтическая комбинация для лечения рака
US8402515B2 (en) 2010-05-06 2013-03-19 Jonathan Weizman Apparatus and method for establishing a peer-to-peer communication session with a client device
WO2011146727A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Philip Bosch Methods of treating interstitial cystitis
WO2013152342A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9295731B2 (en) * 2013-04-01 2016-03-29 Mark Quang Nguyen Cleavable drug conjugates, compositions thereof and methods of use
KR102320190B1 (ko) * 2014-01-24 2021-11-03 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 아필리모드 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법
CA2966359A1 (en) * 2014-11-07 2016-05-12 Lam Therapeutics, Inc. Apilimod for use in the treatment of renal cancer
WO2016126707A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 Lam Therapeutics, Inc. Apilimod compositions and methods for using same
US20180078561A1 (en) * 2015-03-31 2018-03-22 Lam Therapeutics, Inc. Active metabolites of apilimod and uses thereof
TWI746449B (zh) * 2015-07-20 2021-11-21 美商Ａｉ治療公司 使用阿吡莫德治療癌症之方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017535600A (ja) 2017-11-30
WO2016073871A1 (en) 2016-05-12
CN107427522B (zh) 2021-06-15
JP6768682B2 (ja) 2020-10-14
MX374385B (es) 2025-03-06
EP3215157B8 (en) 2019-05-22
JP2017533963A (ja) 2017-11-16
CA2966334A1 (en) 2016-05-12
IL251903A0 (en) 2017-06-29
RU2017119066A3 (ko) 2019-06-07
AU2015342863B2 (en) 2021-01-21
BR112017009265A2 (pt) 2017-12-19
US20170333439A1 (en) 2017-11-23
EP3954375A1 (en) 2022-02-16
RU2017119064A (ru) 2018-12-10
RU2017119066A (ru) 2018-12-07
RU2731908C2 (ru) 2020-09-09
PT3215157T (pt) 2019-07-12
MX2017006019A (es) 2017-09-13
EP3215159B1 (en) 2021-07-21
CA2966356A1 (en) 2016-05-12
MX2017006026A (es) 2017-06-19
AU2015342863A1 (en) 2017-06-15
AU2015342876B2 (en) 2020-07-09
US10765682B2 (en) 2020-09-08
WO2016073884A1 (en) 2016-05-12
IL251904B (en) 2021-03-25
IL251904A0 (en) 2017-06-29
BR112017009000A2 (pt) 2017-12-19
CN107427522A (zh) 2017-12-01
PL3215157T3 (pl) 2019-11-29
US20190209576A1 (en) 2019-07-11
EP3215157B1 (en) 2019-04-10
IL251903B (en) 2021-05-31
RU2739992C2 (ru) 2020-12-30
ES2734081T3 (es) 2019-12-04
KR20170101907A (ko) 2017-09-06
JP6716585B2 (ja) 2020-07-01
AU2015342876A1 (en) 2017-06-15
HUE044153T2 (hu) 2019-09-30
RU2017119064A3 (ko) 2019-06-03
EP3215157A1 (en) 2017-09-13
EP3215159A1 (en) 2017-09-13
CN107206090A (zh) 2017-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11266654B2 (en) Apilimod compositions and methods for using same
JP6716585B2 (ja) 結腸直腸癌の処置に使用するためのアピリモド
JP6705828B2 (ja) 腎癌の処置に使用するためのアピリモド
KR20180030630A (ko) 아필리모드를 이용한 암 치료 방법
TW201639578A (zh) 阿吡莫德之活性代謝物及其用途
HK1242965B (en) Apilimod for use in the treatment of colorectal cancer
HK1242204B (en) Apilimod for use in the treatment of melanoma
HK1242204A1 (en) Apilimod for use in the treatment of melanoma
HK1226329B (en) Apilimod compositions for treating non-hodgkin&#39;s b cell lymphoma

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

St.27 status event code: N-2-6-B10-B15-exm-PE0601

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-2-2-P10-P22-nap-X000

R18 Changes to party contact information recorded

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-3-3-R10-R18-OTH-X000 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000