KR20170100544A

KR20170100544A - 초고속 붕해 정제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20170100544A
Application number: KR1020177018477A
Authority: KR
Inventors: 나오히로 하시카와; 토모히토 오카바야시; 요시히사 타키가와; 아츠히로 유에토모
Original assignee: 주식회사 다이셀
Priority date: 2014-12-25
Filing date: 2015-10-28
Publication date: 2017-09-04
Anticipated expiration: 2035-10-28
Also published as: EP3238712B1; JP2019131597A; JPWO2016103904A1; KR102431738B1; JP6513702B2; EP3238712A1; US10426732B2; WO2016103904A1; US20170333352A1; CN106999437A; TW201636008A; EP3238712A4; PL3238712T3; TWI731846B

Abstract

본 발명의 목적은, 매우 높은 붕해성(짧은 붕해 시간)을 구비한 구강 내 붕해 정제(초고속 붕해 정제), 및, 이러한 초고속 붕해 정제를 동결건조와 같은 번잡한 조작을 거치지 않고 제조할 수 있는 간편한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은, 비표면적이 1.50 내지 2.50mm²/mg 및 중량이 10∼50mg이며, 특히 수중 붕해 시간이 7초 이하이고, 구강 내 붕해 시간이 5초 이하와 같은 구강 내 붕해 정제, 상기 구강 내 붕해 정제의 제조 방법, 및, 상기 제조 방법에 이용하는 붕해성 입자 조성물 등에 관한 것이다.

Description

초고속 붕해 정제 및 그 제조 방법{VERY RAPIDLY DISINTEGRATING TABLET, AND METHOD FOR PRODUCING SAME}

[0001] 본 발명은, 매우 짧은 구강(口腔) 내 붕해 시간 및/또는 수중(水中) 붕해 시간을 가지는 구강 내 붕해 정제 및 그 제조 방법 등에 관한 것이다.

[0002] 지금까지, 약제를 삼키기가 곤란한 환자, 고령자, 소아 등이 안전하게 복용할 수 있고, 또한 물 없이 용이하게 복용 가능한 편리성이 높은 제형(劑形)으로서, 구강 내 붕해 정제가 개발되어 왔다. 구강 내 붕해 정제는, 통상의 정제와 마찬가지로 정제 제조 시 또는 수송 중 혹은 개봉 시에 정제의 깨짐이나 분말화(粉化) 등이 발생하지 않을 정도의 충분한 파괴 강도(정제 경도)를 가지는 동시에, 구강 내에서 신속하게 붕해되는 우수한 붕해성(붕해 시간)을 가지고 있는 것이 중요하다.

[0003] 여기서, 정제 경도와 붕해성은 서로 반(反)하는 성질로서, 일반적으로 경도를 크게 하기 위해 성형압을 크게 하면 붕해 시간이 길어지고, 붕해 시간을 짧게 하기 위해 성형압을 작게 하면 경도가 작아지는 경향이 있다. 이 때문에, 상기 2가지 성질의 양립(兩立), 또는 2가지 성질 간의 최적의 밸런스를 달성하기 위해, 다양한 기술이 개발되어 왔다. 또한, 정제를 구성하는 입자 혹은 입자 조성물에 우수한 성형성을 부여하기 위해, 입자의 성분이나 조립(造粒) 방법 등이 검토되어 왔다.

[0004] 구강 내 붕해 정제는 환자의 복약(服藥) 규칙 준수(compliance)가 개선되는 것으로 알려져 있는데, 특히 복약을 강하게 거부하는 경향이 있는 환자의 경우, 20∼30초 정도의 구강 내 붕해 시간으로는 정제를 토해내는 것으로 알려져 있다. 따라서, 예컨대, 붕해 시간이 몇 초 정도와 같이, 붕해성이 현저히 높으면, 복약 시, 불쾌하게 생각하기 전에 정제가 붕해되기 때문에, 이러한 환자에 대해서도 투여하기 쉽다.

[0005] 이러한 구강 내에서의 붕해성이 현저히 높은 정제, 즉, 「초고속 붕해 정제」의 제조 기술로서, Zydis(등록상표) 기술이 알려져 있다. 이것은, 카디널헬스(CARDINAL HEALTH)사(현재의 미국의 카탈렌트(CATALENT)사)에 의해 개발된 경구 고형 제형의 제조 기술이며, 특허 문헌 1에 기재되어 있는 바와 같이, 담체(擔體) 재료로서의 젤라틴을 이용하여, 원말(原末, bulk powder)(약효 성분)을 만니톨 등과 함께 현탁(懸濁) 상태로 한 후, 블리스터(blister)에 충전(充塡)하고, 이후, 동결건조에 의해 신속 분산성 고형 경구투여용 제형을 제작하는 방법이다.

[0006] 또한, 특허 문헌 2에는, 동결 건조 속용(速溶) 다상(多相) 제형의 제조 방법에 관한 발명이 기재되어 있다. 이 방법은, 비(非)겔화 매트릭스 형성제를 함유하는 제제(製劑) 및 겔화 매트릭스를 함유하는 제제를 순차로 투입하고, 이것들을 동결건조시킴으로써, 약학적으로 활성(活性)인 성분을 송달하기 위한 다상의 속용 제형(FDDF)을 조제하는 것이다. 비겔화 매트릭스 형성제로서 비겔화 젤라틴, 겔화 매트릭스 형성제로서 겔화 젤라틴 등이 사용되고 있다.

[0007] 일본 특허 제4943581호 명세서 일본 특허공표 제2013-522308호 공보

[0008] 그러나, 상기의 종래 기술에 있어서는, 동결건조를 실시하기 위한 특수한 장치를 필요로 하여, 통상의 정제를 제조하는 경우와 같은 생산 효율이 양호한 타정기(打錠機)를 이용하는 것이 불가능하다. 또한, 종래의 기술로 제작된 초고속 붕해 정제는 정제 경도가 매우 낮기 때문에, 통상의 PTP 포장이 가능한 레벨에서의 정제 경도를 나타내는 초고속 붕해 정제가 요망되고 있다.

[0009] 따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 이러한 종래의 초고속 붕해 정제에서 나타나는 기술적 과제를 해결하여, 환자의 확실한 복약을 지켜보는 것이 가능한 매우 높은 붕해성(짧은 붕해 시간)을 가지며, 또한, 정제의 균열 및 깨짐이 실용 레벨까지 저감될 것으로 기대할 수 있을 정도의 높은 정제 경도를 겸비한 구강 내 붕해 정제(초고속 붕해 정제)를 제공하는 데 있으며, 나아가, 이러한 초고속 붕해 정제를 동결건조와 같은 번잡한 조작을 거치지 않고 제조할 수 있는 간편한 방법을 제공하는 데 있다.

[0010] 본 발명자는, 구강 내 붕해 정제의 중량 및 비표면적 등의 물성(物性)을 특정한 범위로 함으로써, 매우 높은 붕해성을 구비한 초고속 붕해 정제를 종래의 조립(造粒) 공정을 이용하여 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.

[0011] 본 발명은, 보다 구체적으로는 이하의 양태를 제공하는 것이다.

[양태 1] 비표면적이 1.50 내지 2.50mm²/mg 및 중량이 10∼50mg인, 구강 내 붕해 정제.

[양태 2] 직경이 4mm 이하이며, 제형이 모서리가 둥근 평평한 정제(隅丸平錠)인, 양태 1에 기재된 구강 내 붕해 정제.

[양태 3] 정제 경도가 10N∼21N인, 양태 1 또는 2에 기재된 구강 내 붕해 정제.

[양태 4] 수중 붕해 시간이 7초 이하이고, 구강 내 붕해 시간이 5초 이하인, 양태 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 붕해 정제.

[양태 5] 산형(酸型) 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 제1의 붕해제 성분, 결정 셀룰로오스를 포함하며, 탄산수소염을 포함하지 않는, 양태 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 붕해 정제.

[양태 6] 붕해성 입자 조성물을 약효 성분과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정하는 것을 포함하는, 양태 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 붕해 정제의 제조 방법.

[양태 7] 붕해성 입자 조성물을 제조할 때 습식 조립 공정을 포함하는 양태 6에 기재된 구강 내 붕해 정제의 제조 방법.

[양태 8] 붕해성 입자 조성물을 제조할 때 2단(二段) 조립 공정을 포함하는, 양태 6 또는 7에 기재된 구강 내 붕해 정제의 제조 방법.

[양태 9] 2 내지 3kN의 타정압축력을 가하여 타정하는, 양태 6 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 붕해 정제의 제조 방법.

[양태 10] 양태 6 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 붕해 정제의 제조 방법에 이용하는, 산형 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 제1의 붕해제 성분을 포함하는 붕해성 입자 조성물.

[0012] 본 발명에 의해, 매우 짧은 구강 내 붕해 시간 및/또는 수중 붕해 시간을 나타내는 초고속 붕해 정제를 통상적인 정제와 동일한 장치를 이용하여 간편하게 제조할 수 있다.

[0013] 도 1은, 본 발명의 구강 내 붕해 정제(라운드진 면을 갖는 정제)에 있어서의 표면적의 산출 방법에 대해 나타낸 것이다.

[0014] 본 발명의 구강 내 붕해 정제는, 비표면적이 약 1.50 내지 2.50mm²/mg, 바람직하게는 약 1.60 내지 2.30mm²/mg, 및 중량이 약 10∼50mg, 바람직하게는 약 15∼30mg인 것을 특징으로 한다.

[0015] 비표면적은, 「표면적/정제 중량」이다. 표면적은, 통상 행해지는 일반적인 방법으로 구할 수 있다. 예컨대, 평평한 정제(平錠)인 경우는 원기둥(圓柱)으로 가정하여, 표면적은 상하의 원 부분과, 측면의 합계(원기둥의 표면적)로서 계산하여 구할 수 있으며, 라운드진 면을 가지는 정제인 경우는 도 1의 방법으로 구할 수 있다.

[0016] 본 발명의 제형에 대해서는 특별히 제한은 없으며, 당업자에게 공지된 임의의 형상(예컨대, 표준 라운드면, 당의(糖衣) 라운드면, 모서리가 둥근 평평한 정제(隅丸平錠)(평면), 모서리가 각진 평평한 정제(隅角平錠)(평면) 및 2단 라운드면 등)을 취할 수 있다. 또한, 정제의 직경은 적절히 설정할 수 있는데, 통상적으로는, 7mm 이하, 예컨대, 약 4mm로 할 수 있다.

[0017] 제조 사용상의 관점으로부터, 정제 경도는 어느 정도 높을 필요가 있는데, 통상적으로는 10N 이상이고, 바람직하게는 약 10N∼30N이며, 더욱 바람직하게는 약 10N∼21N이다.

[0018] 정제를 투여받은 환자가 불쾌감을 느껴 정제를 토해내는 것을 방지하기 위해, 토해낼 수 없을 정도로까지 붕해가 진행되기까지의 시간은 가능한 한 짧은 것이 바람직하다. 또한, 신속하게 복약이 완료되어 다음번 이후의 투약에 대한 거절이 일어나지 않도록 붕해 완료까지의 시간도 가능한 한 짧은 것이 바람직하다. 본 발명의 구강 내 붕해 정제는 상기의 특징을 가지는 결과, 수중 붕해 시간이 약 7초 이하, 바람직하게는 5초 이하, 구강 내 붕해 시간이 5초 이하, 바람직하게는 3초 이하라는 매우 높은 붕해성을 나타내어, 이러한 요망을 충분히 만족시키는 것이다.

[0019] 또한, 이러한 물성치(物性値)는 이하의 조건·방법으로 측정하였다.

경도： 디지털 키야식 경도계(KHT-40N, FUJIWARA SCIENTIFIC COMPANY CO., LTD.)를 이용하여, 경도(N)를 측정하였다.

수중 붕해 시간： 일본약국방(日本藥局方)에 기재된 방법(단, 보조반(補助盤) 없음)에 따라, 붕해 시험기(NT-400, TOYAMA SANGYO CO., LTD.)를 이용하여, 수중 붕해 시간을 측정하였다. 단, 탄산수소염 함유 정제에 대해서는, 보조통을 이용한 방법으로 측정하였다. 경도 및 붕해 시간은 각각 6∼10회의 측정을 행하고, 그 평균치를 측정 결과로 하였다.

[0020] 참고로, 상기의 측정으로 얻어진 수중 붕해 시간은, 실제로 정제를 복용하였을 때, 정제를 토해낼 수 없을 정도로까지 붕해가 진행될 때까지의 시간 및 구강 내 붕해 시간(붕해가 완료될 때까지의 시간)과 상관관계가 있다. 또한, 실시예에 있어서의 구강 내 붕해 시간에 대해서는, 정제 1정을 구강 내에 머금고, 힘을 가하지 않도록 혀와 윗턱(上顎)으로 끼운 상태를 유지하면서, 정제가 완전히 붕해될 때까지의 시간을 측정하였다. 성인 남녀 여러 명에 의해 합계 각 3회씩을 실시하고, 그 평균치를 측정 결과로 하였다.

[0021] 본 발명의 구강 내 붕해 정제에 포함되는 약효 성분이란, 의약용 성분이나 식품·건강식품에 있어서의 영양 성분이다. 약효 성분은, 약효 성분 단독, 또는 약효 성분을 서방화(徐放化)하거나 혹은 쓴 맛을 마스킹(masking)하는 등의 목적으로 코팅 또는 조립(造粒)을 행한 것을 첨가할 수 있다.

[0022] 본 발명의 구강 내 붕해 정제에 포함되는 약효 성분의 용도·종류 등에 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 약효 성분의 용도·종류로서는, 중추신경계용 약, 말초신경계용 약, 감각기관용 약, 순환기용 약, 호흡기관용 약, 소화기관용 약, 호르몬제, 비뇨생식기관 약, 기타의 개개의 기관계용 의약품, 비타민제, 자양강장약, 혈액·체액용 약, 기타의 대사성 의약품, 세포부활용 약, 종양용 약, 방사성 의약품, 알레르기용 약, 기타의 조직세포 기능용 의약품, 생약, 한방제제, 기타의 생약 및 한방 처방에 근거한 의약품, 항생물질 제제, 화학요법제, 생물학적 제제, 기생동물에 대한 약, 기타의 병원생물(病原生物)에 대한 의약품, 조제용 약, 진단용 약, 공중위생용 약, 체외진단용 의약품 등을 들 수 있다.

[0023] 본 발명의 구강 내 붕해 정제는, 약효 성분에 더하여, 필요에 따라, 부형제, 계면활성제, 활택제(滑澤劑), 산미료, 감미료, 교미제(矯味劑), 향료, 착색제, 안정화제 등 의약상 허용되는 기타의 임의의 성분을 포함할 수 있다. 이들 임의의 성분으로서, 예컨대, 의약품 첨가물 사전(YAKUJI NIPPO LIMITED.), 일본약국방(日本藥局方)에 기재된 해당 성분을 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 원하는 효과가 나타나는 한, 각 성분의 배합 비율에 특별히 제한은 없으며, 당업자가 적절히 결정할 수 있다. 나아가, 이하에 기재하는 붕해성 입자 조성물에 포함되는 각종 붕해제 성분 등을 추가적으로 첨가하는 것도 가능하다. 이러한 구강 내 붕해 정제는, 타정 등 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 제제화(製劑化)할 수 있다.

[0024] 그 바람직한 제조 방법의 예로서, 붕해성 입자 조성물을 약효 성분(또는, 해당 약효 성분을 포함하는 의약 조성물) 및 기타의 임의의 성분과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 당업자에게 공지된 적당한 타정기를 이용하여, 예컨대, 타정 압축력 1 내지 5kN, 바람직하게는 2 내지 3kN으로 타정하는 것을 포함하는 제조 방법을 들 수 있다. 혹은, 스테아린산마그네슘과 같은 활택제를 미리 타정기의 절구·절굿공이에 분무 또는 도포하여 활택하는, 「외부 활택 타정법」이라 불리는 방법을 이용할 수도 있다. 따라서, 본 발명은, 이러한 제조 방법에 이용되는 붕해성 입자 조성물에도 관련된다.

[0025] 약효 성분 등의 형태(상태)에 특별히 제한은 없으며, 예컨대, 분말 상태일 수 있다. 또한, 약효 성분 등과 붕해성 입자 조성물의 혼합(고체배산(固體倍散)) 및 타정은 당업자에게 공지된 임의의 수단·방법으로 실시할 수 있다. 이때, 투여 대상 및 투여 목적 등에 따라, 적절한 투약 용량이 되도록, 해당 구강 내 붕해정에 포함되는 유효 성분량을 용이하게 조정할 수 있다.

[0026] 정제 등의 붕해 메카니즘으로서는, 「Wicking(위킹)」, 「Swelling(팽윤)」, 「Deformation(변형)」 및 「Repulsion(역겨움)」의 4가지가 제창(提唱)되고 있다. 이 중에서, Wicking이란 정제 중에 포함되는 붕해제 등의 성분을 통해 수분이 침투되는 결과, 정제에 포함되는 각 입자 간의 결합력이 약해져서 진행되는 붕해 메카니즘이다. 이와 같은 Wicking을 촉진하는 효과가 높은 붕해제의 대표적인 예로서 산형 카르복시메틸셀룰로오스가 알려져 있다. 또한, Swelling이란, 붕해제에 물이 침투하는 결과, 붕해제 자체가 팽윤되어 진행되는 붕해 메카니즘이다.

[0027] 본 발명의 붕해성 입자 조성물에 포함되는 제1의 붕해제 성분인 산형 카르복시메틸셀룰로오스는, 카르멜로오스(carmellose)라 불리는 물질이며, 의약품 첨가제로서 사용되고 있다. 산형 카르복시메틸셀룰로오스와 마찬가지로, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스의 칼슘염 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 가교물(架橋物)은 모두 물에 불용성(不溶性)이며 정제 등에 붕해제로서 이용된다. 한편, 카르복시메틸셀룰로오스의 나트륨염은 수용성이며 결합제 등의 목적으로 이용된다. 참고로, 카르복시메틸셀룰로오스의 염이 카르멜로오스로 기재되는 경우도 있다.

[0028] 또한, 본 발명의 붕해성 입자 조성물의 제2의 붕해제 성분으로서, 산형 카르복시메틸셀룰로오스 이외의 당업자에게 공지된 임의의 붕해제를 이용할 수 있다. 그러나, 상기에 나타낸 바와 같은 상이한 붕해 메카니즘의 복합적인 효과를 얻기 위해, Wicking 이외의 메카니즘, 예컨대, Swelling을 촉진하는 효과가 우수한 붕해제를 제2의 붕해제 성분으로서 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 붕해제의 적합한 예로서는, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 저(低)치환도의 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히드록시프로필스타치, 및, 스타치 등을 들 수 있다. 참고로, 크로스포비돈은 1-비닐-2-피롤리돈의 가교 중합물의 통칭이며, 크로스카르멜로오스나트륨은 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 가교물의 통칭이다.

[0029] 그 중에서도, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도의 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘으로부터 선택되는 하나 또는 2개 이상의 임의의 조합이 바람직하다.

[0030] 또한, 당업자에게 부형제로서 공지된 임의의 화합물이 포함된다. 그 대표적인 예로서, 만니톨, 에리트리톨(erythritol), 소르비톨, D-글루시톨(말티톨), 자일리톨, 트레할로오스, 락토오스 및 말토오스 등의 당 또는 당알코올을 들 수 있다. 나아가, 바람직한 예로서는, 만니톨, 에리트리톨, 트레할로오스, 소르비톨, 및 D-글루시톨(말티톨)을 들 수 있다. 부형제로서는 이들 중으로부터 적당히 선택된 2종류 이상의 화합물을 이용할 수도 있다.

[0031] 상기의 붕해성 입자 조성물에는, 본 발명의 붕해성 정제의 특성을 더욱 향상시키기 위해, 당업자에게 공지된 결정 셀룰로오스가 포함되어 있는 것이 바람직하다. 그 대표적인 예로서, 아비셀(AVICEL)(FMC CORPORATION), 세오라스(CEOLUS)(ASAHI KASEI CHEMICALS), 비바퓨르(VIVAPUR)(RETTENMAIER) 등의 시판품을 들 수 있다.

[0032] 또한, 본 발명의 붕해성 입자 조성물에는, 예컨대, 붕해력, 결합력 및 정제의 복용감 등의 제(諸) 특성을 조정할 목적으로, 당업자에게 공지된 각종 임의의 성분을 적절히, 첨가하여 혼합해도 된다. 이러한 성분의 예로서, 유동화제, 감미제, 향료 및, 착색료 등을 들 수 있다.

[0033] 참고로, 본 발명의 붕해성 입자 조성물(또는, 구강 내 붕해 정제)에는, 원하는 높은 붕해성을 발휘시키기 위해, 종래 기술에 있어서의 초고속 붕해 정제에 있어서 담체로서 실질적으로 필요한 젤라틴, 또는, 탄산수소염을 포함할 필요는 없다.

[0034] 본 발명의 붕해성 입자 조성물에 있어서의 각 성분의 배합량은 각 성분의 종류, 붕해성 입자 조성물의 사용 대상인 약효 성분의 종류 및 용도, 최종 제품인 구강 내 붕해 정제의 용도 등에 따라, 당업자가 적절히 결정할 수 있다. 통상적으로, 붕해성 입자 조성물 전체 중량에 대해, 제1의 붕해제 성분은 10∼50중량％, 제2의 붕해제 성분은 1∼20중량％, 부형제는 30∼88중량％의 범위, 및, 결정 셀룰로오스는 1∼40중량％의 범위이다.

[0035] 본 발명의 붕해성 입자 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 임의의 1 성분 혹은 2 성분을 이용하는 제1 습식 조립 공정, 제1 습식 조립 공정에서 얻어진 조립물(造粒物)과 나머지 성분을 적어도 이용하는 제2 습식 조립 공정으로 이루어진 2단(二段) 조립 공정, 혹은, 제2 습식 조립 공정에서 얻어진 조립물에 추가로 성분을 혼합하는 제3 공정을 포함하는 3단(三段) 조립 공정 등에 의해 제조할 수 있다.

[0036] 상기의 제조 방법 이외에, 예컨대, 모든 성분 전체를 함께 이용하는 1단계의 조립 공정으로 본 발명의 붕해성 입자 조성물을 제조해도 된다.

[0037] 상기의 제조 방법에 있어서, 각 조립 공정은 물(水)의 존재하에서 각 성분을 분산시켜 건조시킴으로써 복합체를 형성하는 방법, 즉 습식 조립법으로 행해진다. 습식 조립법의 구체적인 예로서는, 분무(噴霧) 건조, 전동(轉動) 조립, 교반(攪拌) 조립, 및 유동층(流動層) 조립 등의 분무법, 동결건조법, 및, 혼합반죽(混鍊) 조립 등을 들 수 있으며, 이러한 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.

[0038] 산형 카르복시메틸셀룰로오스 등의 붕해제는 친수성(親水性)이기 때문에, 습식 조립에 의해, 물의 존재하에서 교반 등의 물리적인 힘을 가하는 조작을 행함으로써, 건조 분말일 때의 응집 상태로부터, 입자가 보다 분산된 상태가 된다. 물 분무에 의한 분산화와 건조를 행하는 유동층 조립, 분무 건조, 전동 조립, 및 교반 조립 등은, 분산을 가장 용이하게 할 수 있고, 건조 속도가 빠르기 때문에, 이러한 방법이 바람직하다.

[0039] 이 중에서, 유동층 조립법은 분체(粉體)를 온풍으로 뿜어 올리면서, 물 또는 결합제를 포함하는 수용액 등을 분무하여 행하는 조립법으로서, 분무 조건 등의 조절이 용이하다는 등의 이유에서, 가장 바람직한 방법이다.

[0040] 또한, 각 조립 공정에 있어서, 분무(스프레이) 속도나 에어 급기(給氣) 온도, 배기 온도, 에어 급기량 등의 제 조건은, 각 성분의 종류·양 등에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.

[0041] 각 조립 공정 중 어느 경우에 있어서도, 분무액의 매체(媒體)로서는, 예컨대 물, 에탄올, 메탄올, 및 아세톤 등의 의약품이나 식품에 허용되는 용매를 들 수 있다. 혹은 분무액으로서, 10％ 미만의 상기 붕해성 입자 조성물의 성분을 용해시킨 수용액 등을 들 수 있는데, 특히 물 또는 상기 수용액이 바람직하다.

[0042] 참고로, 상기의 붕해성 입자 조성물은 이하와 같은 물성을 가지고 있는 것이 바람직하다.

(1) 평균 입자 직경： 50∼200미크론, (2) 수분： 0.5∼6중량％.

[0043] 또한, 이러한 물성치는 이하의 조건·방법으로 측정된다.

평균 입자 직경： 붕해성 입자 조성물 2g을, φ75mm의 자동 진탕체기(vibration sieve unit)(M-2형, TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD.)를 이용하여 측정한다.

수분： 붕해성 입자 조성물 5g을 할로겐 수분 측정기(HB43형, METTLER-TOLEDO INTERNATIONAL INC.)를 이용하여 측정한다.

[0044] 참고로, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행 기술 문헌의 기재 내용은, 참조로서 본 명세서에 포함된다.

[0045] 이하에서는, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.

[ 실시예 ]

[0046] [붕해성 입자 조성물의 제조]

제1 습식 조립 공정으로서, 만니톨(D-만니톨, Merck KGaA) 280g, 카르멜로오스(NS-300, GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) 75g, 결정 셀룰로오스(세오라스 PH-101, ASAHI KASEI CHEMICALS) 100g을 유동층 조립기(LAB-1, POWREX CORP.)에 투입한 후, 정제수 240g을 24g/min의 속도로 분무함으로써 조립하고, 나아가, 제2 습식 조립 공정으로서, 크로스포비돈(폴리플라스돈(Polyplasdone) INF-10, 아이에스피·재팬 가부시키가이샤) 40g을 첨가하고, 정제수 300g을 10g/min으로 분무함으로써, 조립물(본 발명의 붕해성 입자 조성물)을 얻었다. 참고로, 조립물은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 직경： 93미크론, (2) 수분： 2.3중량％.

[0047] [구강 내 붕해 정제의 제조]

얻어진 조립물 99.3중량부에, 활택제로서 스테아린산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 0.4중량부, 수크랄로오스(sucralose)(San-Ei Gen F.F.I., Inc.) 0.3중량부를 가하여 혼합하고, 회전식 정제기(HT-EX12SS-U, HATA TEKKOSHO CO., LTD.)를 이용하여, 2kN 및 3kN의 타정 압축력으로 타정함으로써, 직경이 4.0mm이고, 모서리가 둥근 평평한 형태(隅丸平錠)이며, 중량이 17 내지 30mg인 본 발명의 실시예 1∼5의 정제를 얻었다. 이들 각 정제에 있어서의 각종 물성치 및 특성을 이하의 표 1에 나타낸다.

[0048] [표 1]

[0049] 표 1에 나타낸 결과는, 본 발명의 구강 내 붕해 정제가 매우, 짧은 수중 붕해 시간 및 구강 내 붕해 시간을 가지는 우수한 붕해성을 구비하고 있음을 나타내고 있다.

(산업상의 이용 가능성)

[0050] 본 발명에 의해, 약제를 삼키기가 곤란한 환자, 고령자, 소아 등이 안전하게 복용할 수 있고, 또한 물 없이 용이하게 복용할 수 있는 편리성을 가질 뿐만 아니라, 복약을 거부하는 경향이 강한 환자의 확실한 복약을 지켜보는 것이 가능한 매우 높은 붕해성(짧은 붕해 시간)을 가지며, 또한, 정제의 균열 및 깨짐이 실용 레벨까지 저감될 것으로 기대할 수 있을 정도의 정제 경도를 겸비한 구강 내 붕해 정제(초고속 붕해 정제)를 제공하는 것이 가능해진다.

Claims

비표면적이 1.50 내지 2.50mm²/mg 및 중량이 10∼50mg인, 구강 내 붕해 정제.
제1항에 있어서,
직경이 4mm 이하이며, 제형이 모서리가 둥근 평평한 정제(隅丸平錠)인, 구강 내 붕해 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
정제 경도가 10N∼21N인, 구강 내 붕해 정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
수중 붕해 시간이 7초 이하이고, 구강 내 붕해 시간이 5초 이하인, 구강 내 붕해 정제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
산형(酸型) 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 제1의 붕해제 성분, 결정 셀룰로오스를 포함하며, 탄산수소염을 포함하지 않는, 구강 내 붕해 정제.
붕해성 입자 조성물을 약효 성분과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 붕해 정제의 제조 방법.
제6항에 있어서,
붕해성 입자 조성물을 제조할 때 습식(濕式) 조립(造粒) 공정을 포함하는 구강 내 붕해 정제의 제조 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서,
붕해성 입자 조성물을 제조할 때 2단(二段) 조립 공정을 포함하는, 구강 내 붕해 정제의 제조 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
2 내지 3kN의 타정압축력을 가하여 타정하는, 구강 내 붕해 정제의 제조 방법.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 붕해 정제의 제조 방법에 이용하는, 산형 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 제1의 붕해제 성분을 포함하는 붕해성 입자 조성물.