KR20170100580A - 광화 플루오라이드 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치아 표면, 특히 치아 법랑질을 광화 하기 위한 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치아 우식증, 치아 부식 및 불소증에 의해 유발된 치아 법랑질 내의 (표면 아래 병변을 포함하는) 저광화된 병변을 광화하는 방법도 제공한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 치아 표면, 특히 치아 법랑질을 광화하는 것을 포함하는 용도를 위한 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치아 우식증, 치아 침식증 및 불소증을 포함하는 다양한 수단에 의해 유발된 치아 법랑질 내의 (표면 아래 병변을 포함하는) 저광화된(hypomineralized) 병변을 광화하는 방법도 제공한다.
관련 출원에 대한 상호 참조(들)
본 출원은 오스트레일리아의 가 특허 출원 번호 제2014905281호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 참고로 본원에 인용된다.
저광화된 병변의 일반적인 원인은 우식증 및 불소증이다.
치아 우식증은 치태의 치아 병원균에 의한 식이 당의 발효 때문에 일반적으로 치아의 경질 조직의 탈광화(demineralization)로부터 초래된다. 치아 우식증은 여전히 주요 공중 보건 문제이다. 또한, 복원된 치아 표면은 복원의 경계 주위에서 추가의 치아 우식증으로 되는 것이 용이할 수 있다. 대부분의 선진국에서 불소를 사용함으로써 치아 우식증의 유병률이 감소되었지만, 이 질환은 주요 공중 보건 문제로 남아 있다. 치아 침식증 또는 부식은 음식물 또는 역류된 산에 의한 치아 광물질의 손실이다. 치아 과민증은 보호된 광화된 층, 시멘트질의 손실을 통해 노출된 상아질 세관에 기인한다. 치석은 치아 표면상에 칼슘포스페이트 광물질의 원치 않는 유착이다. 그러므로 이러한 모든 조건, 치아 우식증, 치아 침식증, 치아 과민증 및 치석은 칼슘포스페이트 레벨의 불균형과 관련된다.
법랑질 불소증(반점형성)은 거의 1세기 동안 인정되어 왔지만, 불소의 병인학적 역할은 1942년까지 확인되지 않았다. 불소증의 특징적인 외관은 다른 법랑질 장애와 구별될 수 있다. 법랑질의 불소증 관련 병변(FLE)의 임상 특징은 페리키마타(perikymata)에 이어지는 미세한 불투명 선에서 백악질의 흰색 법랑질에 이르는 연속체를 나타낸다. 불소증 관련 병변에서 비교적 고도로 광화된 법랑질 외면과 저광화된 표면 아래의 존재는 초기 법랑질 "백색 반점" 우식 병변을 자극한다. 중증도가 증가함에 따라, 병변에 포함된 법랑질의 깊이 및 저광화의 정도가 증가한다. 불소증의 발생은 플루오라이드 노출의 용량, 기간 및 시기에 크게 의존하며, 상승된 혈청 플루오라이드 농도와 관련이 있는 것으로 믿어진다. 백악질 "백색 반점" 병변은 또한 예컨대 항생제 또는 열로 치료 후에 소아의 발달하는 치아 상에서 형성할 수 있다. 이러한 병변은 치아 법랑질의 저광화(즉, 너무 작은 광화)의 영역을 나타낸다.
병변의 중증도에 따라, 불소증은 외측 법랑질의 복원 교체 또는 미세 마모에 의해 임상적으로 관리되어 왔다. 이들 치료는 치아 조직의 복원 또는 제거를 포함하기 때문에 만족스럽지 않다. 요구되는 것은 자연스러운 외관 및 구조로 만들기 위해 저광화된 법랑질을 광화하는 치료일 것이다.
카제인 포스포펩티드 및 무정형 칼슘포스페이트의 특정 복합체("CPP-ACP", 리칼덴트(Recaldent)TM로 상업적으로 이용 가능함)는 체외 및 원위치에서 법랑질 표면 아래 병변을 재광화하는 것으로 나타났다(Reynolds, 1998; Shen et al., 2001; Reynolds et al., 2003).
더 유니버시티 오프 맬버른 명의의 WO 98/40406(그 내용은 본원에 참고로 완전 인용된다)에는 알칼리성 pH에서 제조된 카제인 포스포펩티드-무정형 칼슘포스페이트 복합체(CPP-ACP) 및 CPP-안정화된 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트복합체(CPP-ACFP)가 기술되어 있다. 이러한 복합체는 동물 및 인간의 원위치 우식증 모델에서 법랑질 탈광화를 방지하고 법랑질 표면 아래 병변의 재광화를 촉진하는 것으로 나타났다(Reynolds, 1998). 개선된 카제인 포스포펩티드-무정형 칼슘포스페이트 복합체(CPP-ACP) 및 CPP-안정화된 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트 복합체(CPP-ACFP)는 또한 pH 5 내지 6.5에서 형성된 바람직한 복합체를 비롯하여 WO2006/056013 및 WO2006/135982에 기술되어 있다.
복합체 형성에 활성인 CPP는 전장 카제인 단백질의 일부인지 아닌지의 여부를 결정한다. 전장 카제인의 트립신 소화 후 단리 될 수 있는 활성(CPP)의 예는 US 특허 제5,015,628호에 구체화되어 있고 펩티드 Bos αs1-카제인 X-5P (f59-79), Bos β-카제인 X-4P(f1-25), Bos αs2-카제인 X-4P(f46-70) 및 Bos αs2-카제인 X-4P (f1-21)을 포함한다.
WO 2010/068359는 적어도 하나의 당 알코올 및/또는 적어도 하나의 글리세로 인산 화합물과 칼슘포스페이트 입자의 처리를 기재한다.
저광화된 병변에 대한 개선 또는 대안적인 치료의 제공이 필요하다.
본 명세서에서 임의의 선행 기술의 참조는 이 선행 기술이 오스트레일리아 또는 임의의 다른 관할 지역에서 주지의 일반적인 지식의 일부를 형성하거나 또는 이 선행 기술이 당업자에 의해 관련성이 있는 것으로 확인되고, 이해되며, 간주되는 것으로 합리적으로 예측할 수 있음을 인정하거나 또는 임의의 형태를 암시하는 것은 아니며 또한 이것으로 받아들여서는 안된다.
발명의 개요
한 양상에서, 본 발명은 치아 표면 또는 표면 아래를 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 광화제(mineralizing agent)와 접촉시키는 것을 포함하는 치아 표면 또는 표면 아래(sub-surface)의 광화 방법을 제공한다.
칼슘 모노플루오로포스페이트(본원에서 CaMFP 또는 CaFPO3 0 로서도 또한 지칭됨)는 하기에서 요약된 양으로 존재하거나 또는 제공될 수 있다. 예를 들어, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 약 200 ppm 내지 5000 ppm F로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있거나 또는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 하기에서 더 설명되는 바와 같이, 플루오라이드 함량을 ppm으로 특정하는 것은 일반적이다 - 각각의 CaMFP에는 플루오라이드가 하나가 있으므로 동일한 측정이 적절하다. 바람직한 실시양태에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 약 200 ppm 내지 약 3000 ppm F, 400 ppm 내지 약 1500 ppm F, 또는 약 1000 ppm 내지 1450 ppm F의 양으로 존재한다. 더 바람직한 실시양태에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 약 500, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 또는 1500 ppm F 초과의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 광화제는 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘플루오라이드포스페이트(ACFP)이다. 치아 표면은 바람직하게는 치아 법랑질이다. 한 실시양태에서 치아 표면 아래는 우식증, 치아 침식증 또는 불소증에 의해 유발된 병변과 같은, 법랑질 내의 병변이다.
ACP 및 ACFP는 치료 농도에서 침전될 수 있으며, 따라며 바람직하게는 ACP 및/또는 ACFP는 포스포펩티드(PP)-안정화된 것이다. 바람직하게는, (하기 정의된 바의) 포스포펩티드는 카제인 포스포펩티드이다. 바람직하게는, ACP 또는 ACFP는 카제인 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 형태이다.
바람직한 실시양태에서, 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체는 강하게 결합된 및 약하게 결합된 칼슘을 가지며, 여기에서 복합체 내에서 약하게 결합된 칼슘은 pH 7.0에서 형성된 ACP 또는 ACFP 복합체 내에서 강하게 결합된 칼슘보다 적다. 임의로 ACP 또는 ACFP는 주로 기본 형태이다.
바람직한 실시양태에서, 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 칼슘이온 함량은 PP의 몰당 약 30 내지 100 몰 칼슘 범위이다. 더 바람직하게는, 칼슘이온 함량은 PP의 몰당 약 30 내지 약 50몰 칼슘 범위이다.
본원에서 기술된 바의 임의의 양상 또는 실시양태에서, 안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 추가의 칼슘염(예컨대 락테이트, 카르보네이트, 포스페이트, 클로라이드 등)과 함께 제제 내에 있을 수 있다. 전형적으로, 제제는 적어도 동일한 중량의 가용성 칼슘포스페이트와 함께 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체를 포함한다.
바람직하게는, ACP의 상은 주로 염기성 상이며, 여기에서 ACP는 주로 Ca2 +, PO4 3- 및 OH- 종을 포함한다. ACP의 염기성 상은 x≥1인 일반식 [Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)(OH)]을 가질 수 있다. 바람직하게는 x = 1-5이다. 더 바람직하게는, x = 1이다. 바람직하게는 식의 두 성분은 동일한 비율로 존재한다. 따라서, 한 실시양태에서, ACP의 염기성 상은 식 Ca3(PO4)2Ca2(PO4)(OH)을 갖는다.
바람직하게는, ACFP의 상은 주로 염기성 상이며, 여기에서 ACFP는 주로 Ca2+, PO4 3- 및 F- 종을 포함한다. ACFP의 염기성 상은 y = 1일 때 x ≥ 1이거나 또는 x = 1일 때 y ≥ 1인 일반식[Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)F]y을 가질 수 있다. 바람직하게는, y = 1이고 x = 1-3이다. 더 바람직하게는, y = 1이고 x = 1이다. 바람직하게는 식의 두 성분은 동등한 비율로 존재한다. 따라서, 한 실시양태에서, ACFP의 염기성 상은 식 Ca3(PO4)2Ca2(PO4)F을 갖는다.
한 실시양태에서, ACP 복합체는 포스포펩티드, 칼슘, 포스페이트 및 히드록시드 이온 및 물로 필수적으로 구성된다.
한 실시양태에서, ACFP 복합체는 포스포펩티드, 칼슘, 포스페이트, 플루오라이드 및 히드록시드 이온 및 물로 필수적으로 구성된다.
본 발명의 추가의 양상에서 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 ACP 또는 ACFP의 공급원을 제공하는 것을 포함하는 치아 표면의 광화 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서 치아 표면은 법랑질이다.
본 발명의 추가의 양상에서 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 치아 법랑질 내의 불소증 관련 병변을 접촉시키는 것을 포함하는 불소증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에서 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 치아 법랑질 내의 우식증 병변을 접촉시키는 것을 포함하는 치아 우식증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에서 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 침식증으로 유발된 치아 법랑질 내의 병변을 접촉시키는 것을 포함하는 치아 침식증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에서 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 백색 반점 병변을 접촉시키는 것을 포함하는 치아 법랑질 상의 백색 반점 병변의 감소 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에서 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 병변을 접촉시키는 것을 포함하는 치아 법랑질 내의 병변을 재광화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에서 치아 법랑질 내의 병변을 재광화하는 방법으로서,
칼슘 모노플루오로포스페이트 및 ACP 또는 ACFP의 공급원과 병변을 접촉시키는 단계; 및
용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
바람직하게는 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 조성물은 중탄산나트륨 또는 우레아를 함유한다. 바람직하게는, 조성물은 구강 세정제(mouthrinse) 또는 구강 세척제(mouthwash)이다.
한 실시양태에서, 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물은 NaOCl이 아니다, 즉 본 발명의 조성물은 NaOCl이 없는 것이다.
본원에서 기술된 본 발명의 임의의 양상 또는 실시양태에서, 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물은 안정화된 ACP 또는 ACFP의 공급원 및 칼슘 모노플루오로포스페이트에 대한 전 처리로서 또는 후 처리로서 동시에 투여된다.
본원에서 기술된 본 발명의 임의의 양상 또는 실시양태에서, ACP 및/또는 ACFP는 포스포펩티드(PP)-안정화된다. 바람직하게는, (하기 정의된 바의) 포스포펩티드는 카제인 포스포펩티드이다. 바람직하게는, ACP 또는 ACFP는 카제인 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 형태이다.
또 다른 양상에서 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 및 칼슘 모노플루오로포스페이트를 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은 바람직하게는 상술한 바의 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물을 더 포함한다.
안정화된 ACP 및/또는 ACFP 및/또는 칼슘 모노플루오로포스페이트는 약 1분 내지 2시간, 또는 5분 내지 60분 또는 약 10분의 기간 동안 치아 표면과 접촉될 수 있다. 안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 1일 내지 수개월의 기간에 걸쳐 치아 표면에 반복적으로 적용될 수 있다.
한 실시양태에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 치아 표면이 접촉하기 전에 1 내지 60분, 또는 1 내지 30분, 또는 1 내지 5분간 치아 표면과 접촉된다.
한 실시양태에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 치아 표면이 접촉한 후 1 내지 60분, 또는 1 내지 30분, 또는 1 내지 5분간 치아 표면과 접촉된다.
본 발명의 추가의 양상에서 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체 및 칼슘 모노플루오로포스페이트를 치아 표면에 적용하는 것을 포함하는 치아 표면의 광화 방법을 제공한다. 바람직하게는 치아 표면은 치아 법랑질 또는 상아질이다. 전형적으로, 치아 표면은 하나 이상의 백색 반점 병변; 불소증 관련 병변; 우식증 병변; 또는 치아 침식증에 의해 유발된 병변으로 구성된 군으로부터 선택된 병변을 함유하는 치아 법랑질이다. 바람직하게는, 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체 및 칼슘 모노플루오로포스페이트는 치아 표면에 적용된 동일한 조성물 내에 함유된다.
본 발명은 또한 모노플루오로포스페이트를 함유하는 화합물 및 칼슘 공급원이 칼슘 모노플루오로포스페이트의 형성을 허용하는 조건에서 구강에 제공되는, 모노플루오로포스페이트를 함유하는 화합물, 칼슘 공급원 및 광화제와 치아 표면 또는 표면 아래를 접촉시키는 것을 포함하는 치아 표면 또는 표면 아래의 광화 방법을 제공한다. 바람직하게는, 모노플루오로포스페이트를 함유하는 화합물은 본원에서 기술된 바와 같으며, 더욱더 바람직하게는 모노플루오로포스페이트를 함유하는 화합물은 디나트륨 모노플루오로포스페이트이다. 바람직하게는, 칼슘 공급원은 본원에서 기술된 바와 같으며, 더욱더 바람직하게는 칼슘 공급원은 염화칼슘이다.
본 발명은 또한 치아 표면 또는 표면 아래와 접촉하기 전에 조성물이 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 광화제를 포함하는, 치아 표면 또는 표면 아래와 접촉하는 조성물을 제공하는 것을 포함하는 치아 표면 또는 표면 아래의 광화 방법을 제공한다. 다시 말해서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 조성물이 치아 표면 또는 표면 아래와 접촉되기 전에 또는 구강에 투여하기 전에 조성물 내에 존재한다. 바람직하게는, 광화제는 CPP-ACP 및/또는 CPP-ACFP와 같은 포스포펩티드 안정화된 ACP 및/또는 ACFP이다.
본 발명의 임의의 방법 또는 조성물에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 형성될 수 있다:
pH 약 5.0 내지 약 7.0에서 모노플루오로포스페이트 공급원 및 칼슘 공급원을 혼합하는 단계,
이에 의해 칼슘 모노플루오로포스페이트를 형성하는 단계.
바람직하게는, 모노플루오로포스페이트 공급원은 본원에서 기술되며, 더 바람직하게는 모노플루오로포스페이트 공급원은 디나트륨 모노플루오로포스페이트이다. 바람직하게는, 칼슘 공급원은 본원에서 기술되며, 더 바람직하게는 칼슘 공급원은 염화칼슘이다. 전형적으로, pH는 약 7.0이다.
모노플루오로포스페이트 공급원 및 칼슘 공급원은 약 등가량으로 혼합될 수 있다. 예를 들어, g 당 약 80 μmol의 디나트륨 모노플루오로포스페이트가 g당 80.0 μmol의 염화칼슘(CaCl2)과 완전히 혼합될 수 있다. 한 실시양태에서, g당 76.3 μmol의 디나트륨 모노플루오로포스페이트가 g당 80.0 μmol의 염화칼슘 (CaCl2)과 완전히 혼합된다.
본 발명의 임의의 방법 또는 조성물에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 실시예 9에서 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 임의의 방법 또는 조성물에서, ACP 또는 ACFP는 CPP에 의해 안정화된다. 바람직하게는, CPP-ACP 복합체는 포스포펩티드, 칼슘, 포스페이트 및 히드록시드 이온 및 물로 필수적으로 구성된다. 바람직하게는, CPP-ACFP 복합체는 포스포펩티드, 칼슘, 포스페이트, 플루오라이드 및 히드록시드 이온 및 물로 필수적으로 구성된다.
임의의 실시양태에서, 치아 표면은 이러한 치료가 필요하다. 그러므로 본 발명은 본원에서 기술된 임의의 방법의 단계에 더하여, 불소증, 치아 우식증, 치아 과민증 또는 치석, 백색 반점 병변; 불소증 관련 병변; 우식증 병변; 또는 치아 침식증에 의해 유발된 병변을 앓는 피험자을 확인하는 단계를 포함한다.
본 발명은 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)를 포함하는 치아 표면 또는 표면 아래를 광화 하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 치아 표면 또는 표면 아래의 광화에 사용하기 위한 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가의 양상에서, 피험자의 치아에 칼슘 모노플루오로포스페이트를 투여 한 후, ACP 또는 ACFP 복합체 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증 중 각기 하나 이상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 복합체의 국소 투여가 바람직하다. 방법은 바람직하게는 본원에서 기재된 바의 제제 내의 복합체의 투여를 포함한다.
추가의 양상에서 하나 이상의 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물의 제조에서 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)의 용도를 제공한다.
추가의 양상에서 치아 표면 또는 표면 아래의 광화를 위한 활성제로서 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)를 포함하는 조성물을 제공한다. 전형적으로, 치아 표면 또는 표면 아래의 광화는 하나 이상의 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
추가의 양상에서 또는, 상기 본 발명의 임의의 방법 또는 용도에서, 유리 플루오라이드 이온 공급원의 적용단계를 더 제공한다. 유리 플루오라이드 이온 공급원은 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 ACP 또는 ACFP의 공급원으로서 동시에 적용될 수 있다. 대안적으로, 유리 플루오라이드 이온 공급원은 칼슘 모노플루오로포스페이트 또는 ACP 또는 ACFP의 공급원 전에 또는 후에 적용될 수 있다. 유리 플루오라이드 이온의 대표적인 공급원은 플루오르화나트륨, 플루오르화 제1 주석 및 플루오르화 아민을 포함한다. 임의의 이론에 의해 구속됨이 없이, 이들 유리 플루오라이드 이온은 ACP 또는 ACFP와 상호 작용하여 치아 표면과 접촉시 플루오로아파타이트를 형성할 수 있으며, 이는 정상적인 치아 법랑질보다 산 첼린지에 대한 내성이 더 클 수 있다.
본 발명은 또한 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 광화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 광화제는 안정화된-무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)이다. 바람직하게는, 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 조성물 내의 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체는 강하게 결합된 및 약하게 결합된 칼슘을 가지며, 복합체 내에서 결합된 칼슘은 7.0의 pH에서 형성된 ACP 또는 ACFP 복합체 내의 강하게 결합된 칼슘보다 적다. 임의로 ACP 또는 ACFP는 주로 염기성 형태이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 조성물 내의 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 칼슘이온 함량은 PP의 몰당 약 30 내지 100몰 칼슘 범위이다. 더 바람직하게는, 칼슘이온 함량은 PP의 몰당 약 30 내지 약 50몰 칼슘 범위이다.
임의의 실시양태에서, 조성물 내의 ACP 및/또는 ACFP는 카제인 포스포펩티드 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 내에 (a) 칼슘 모노플루오로포스페이트, 및 (b) 안정화된-ACP 및/또는 안정화된-ACFP 복합체를 포함하는 하나 이상의 치아 우식증, 불소증 및 치아 침식증의 치료 또는 예방을 위한 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 키트는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 치아 표면의 광화를 위한 이들의 용도에 대한 사용설명서를 더 포함한다. 사용설명서는 하나 이상의 각각의 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증의 치료 또는 예방을 위한 키트의 용도를 기재할 수 있다. 한 실시양태에서, 약제 및 복합체는 환자의 치료를 위해 적당한 양으로 존재한다. 바람직하게는, 안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 안정화된 포스포펩티드(PP)이다. 바람직하게는, (하기에서 정의된 바의) 포스포펩티드는 카제인 포스포펩티드이다. 바람직하게는, ACP 또는 ACFP는 카제인 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 형태이다.
본 발명의 조성물 또는 키트는 유리 플루오라이드 이온의 공급원을 더 포함할 수 있다. 유리 플루오라이드 이온 공급원은 임의의 적당한 공급원으로부터 공급될 수 있다. 유리 플루오르화물 이온 공급원은 유리 플루오리이드 이온 또는 플루오라이드 염을 포함 할 수 있다. 플루오라이드 이온 공급원의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 플루오르화나트륨, 플루오르화 제1 주석, 규플루오르화나트륨, 플루오르화은, 플루오르화 아민 또는 임의의 금속 이온 플루오라이드 염. 플루오라이드 이온 공급원은 하이포플루오라이트일 수 있다. 이들 플루오라이드 이온 공급원은 용액(전형적으로 수용액), 또는 현탁액내에 제공될 수 있다.
도 1: 실시예 10에 기재된 임상 시험에서 사용된 실시예 8에서 기재된 바와 같이 제조된 교정장치.
도 2: CPP-ACP가 있거나 없는 칼슘 모노플루오로포스페이트(CaMFP)와 플루오르화나트륨(NaF)의 비교에 의한 원위치에서 법랑질 표면 아래 병변의 재광화. 상부 교정장치 결과는 왼쪽 열에 나타내고 하부 교정장치 결과는 오른쪽 열에 나타낸다. 칼슘 모노플루오로포스페이트를 함유하는 조성물은 플루오르화 나트륨을 함유하는 조성물보다 통계적으로 유의하게 더 큰 탈광화를 초래한다. *분산 및 유의 수준의 반복 측정 분석에 의한 통계 분석은 p< 0.05이었다.
도 2: CPP-ACP가 있거나 없는 칼슘 모노플루오로포스페이트(CaMFP)와 플루오르화나트륨(NaF)의 비교에 의한 원위치에서 법랑질 표면 아래 병변의 재광화. 상부 교정장치 결과는 왼쪽 열에 나타내고 하부 교정장치 결과는 오른쪽 열에 나타낸다. 칼슘 모노플루오로포스페이트를 함유하는 조성물은 플루오르화 나트륨을 함유하는 조성물보다 통계적으로 유의하게 더 큰 탈광화를 초래한다. *분산 및 유의 수준의 반복 측정 분석에 의한 통계 분석은 p< 0.05이었다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 추가의 양상 및 이전 단락에서 기재된 양상들의 추가의 실시양태들은 첨부한 도면을 참고하여 예로서 주어진 하기의 기재로부터 명백해질 것이다. 본 명세서에 개시되고 정의된 본 발명은 본문 또는 도면에서 언급되었거나 명백한 2 이상의 개별적인 특징의 모든 대안적인 조합으로 확장된다는 것이 이해될 것이다. 이들 상이한 조합 모두는 본 발명의 다양한 대안적인 양상을 구성한다.
참조는 이제 본 발명의 특정 실시양태에 대하여 지금 상세히 설명할 것이다. 본 발명은 실시양태와 함께 기술될 것이지만, 의도는 본 발명을 이들 실시 양태로 제한하려는 것이 아님은 이해 될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형물 및 등가물을 커버하도록 의도된다.
당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동등한 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질로 결코 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에서 언급된 모든 특허 및 출판물은 그의 전체가 참고로 인용된다.
이 명세서의 해석 목적을 위하여, 단수로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함하는 것이고 그 반대도 마찬가지이다. 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고, 본원에서 사용되는 바의 용어 "포함하다" 및 이 용어의 변형 예컨대 "포함하는", "포함한다" 및 "포함된"은 추가의 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 것은 아니다. 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고, 본원에서 사용되는 바의 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(include)"는 서로 교환하여 사용될 수 있다.
본 발명은 치아 표면 또는 표면 아래를 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 광화제와 접촉시키는 것을 포함하는 치아 표면 또는 표면 아래의 광화 방법을 제공한다. 치아 표면은 전형적으로 치아 표면과 접촉하는 화합물 및 광화제가 임의의 표면층, 즉 펠리클 및/또는 플라크를 통해, 다공성 치아 표면을 통해 광화가 필요한 영역으로 이동하도록 하는 저광화된 병변이다. 바람직하게는, 광화제는 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)이다. 치아 표면은 바람직하게는 치아 법랑질이다. 치아 표면은 우식증, 치아 침식증 또는 불소증에 의해 유발된 병변과 같은 법랑질 내의 병변일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 칼슘 모노플루오로포스페이트에 대한 참조는 모노플루오로포스페이트 및 칼슘을 함유하거나 또는 수용액에 노출되었을 때 칼슘 모노플루오로포스페이트를 생성할 수 있는 화합물 또는 조성물을 포함한다. 다시 말해서, 본 발명의 임의의 방법 또는 임의의 조성물에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 구강으로 투여하기 전에 형성될 수 있으며, 또는 칼슘 모노플루오로포스페이트는 모노플루오로포스페이트 화합물 또는 공급원, 예를 들어 디나트륨 모노플루오로포스페이트, 및 칼슘 화합물 또는 공급원, 예를 들어 염화칼슘에 의해 구강 내에서 형성될 수 있다. 칼슘 모노플루오로포스페이트의 형성을 제공하거나, 또는 허용하는 바람직한 화합물은 나트륨 모노플루오로포스페이트 + 칼슘 공급원(예컨대 칼슘염)을 포함한다. 나트륨 모노플루오로포스페이트 + 칼슘 공급원(예컨대 칼슘염)은 적당한 조건, 예컨대 하기에서 기재되고 실시예에서 기재된 양 및 pH에 노출될 때 칼슘 모노플루오로포스페이트가 형성될 수 있다. 칼슘 모노플루오로포스페이트는 ACP가 이미 안정화된 형태로 있기 때문에 CPP-ACP 및 나트륨 모노플루오로포스페이트를 첨가함으로써 간단히 형성되지 않을 것이다. 또한 칼슘 모노플루오로포스페이트는 트리칼슘포스페이트, 2수화물의 칼슘포스페이트, 무수 디칼슘포스페이트 또는 칼슘 피로포스페이트와 같은 치약에서 일반적으로 발견되는 수 불용성 연마 물질과 혼합된 나트륨 모노플루오로포스페이트로부터 형성되지 않을 것이다. 또한, 예를 들어 나트륨 모노플루오로포스페이트 또는 임의의 다른 모노플루오로포스페이트 함유 화합물이 구강 내에 존재할 때, 치료적 유효량의 칼슘 모노 플루오로포스페이트를 생성하기 위해, 생체 이용 가능한 형태는 아니더라도 구강 내에 존재하는 칼슘은 충분하지 않다. 일부 칼슘은 구강 내에 존재하지만, 이는 본원에 기술된 바의 칼슘 모노플루오로포스페이트의 치료적 유효량을 형성하기 위해 필요한 칼슘의 분획에 불과하다.
본 발명은 예기치 않게 중성 이온 쌍인 CaFPO3 0이 법랑질 재광화의 촉진에서 F- 보다 우수함을 확인하였다. 이전에는 유리 플루오라이드 이온이 표면 아래 병변의 표면을 재광화하기 위해 필요하다고 생각되었기 때문에 이것은 예기치 않은 것이었으며 모노플루오로포스페이트, 특히 칼슘 모노플루오로포스페이트는 유리 플루오라이드 이온을 방출하지 않을 것으로 믿어졌다. 그러므로, 모노플루오로포스페이트는 표면 또는 표면 아래 병변의 재광화에, 특히 포스포펩티드 안정화된-ACP 및/또는 ACFP와 함께 사용하기 위한 적절한 화합물로 간주되지 않았다. 임의의 이론 또는 작용 방식에 의해 구속됨이 없이 모노플루오로포스페이트는 칼슘이온과 중성 이온 쌍을 형성하고 Ca2 + + FPO3 2 - ↔ CaFPO3 0, 이 중성 이온 쌍은 표면 또는 표면 아래 병변에서 플루오로아파타이트의 생성을 촉진한다고 믿어진다. 칼슘 모노플루오로포스페이트는 나트륨 모노플루오로포스페이트와는 달리, 병변의 외측에서 구강 내로 용이하게 가수분해되지 않는다. 이는 칼슘 모노플루오로포스페이트가 중성 이온으로 유지됨에 따라 더 용이하게 병변으로 진입한다는 점에서 유리한 반면, 나트륨 모노플루오로포스페이트는 해리되어 음이온, 예컨대 PFO3 2 - 또는 HPFO3 1 -을 형성하며, 음이온은 법랑질/플라크 충전된 표면에 의해 유인/반발되어 병변으로 진입하는 것을 제한한다. 중성 이온 쌍 CaFPO3 0은 표면 아래의 법랑질 병변으로 하강 농도 구배를 확산시키고 칼슘, 플루오라이드 및 포스페이트 이온을 제공하여 재광화를 수행할 수 있다. CaFPO3 0은 중성 이온 쌍인 CaHPO4 0 보다 더 우수한데, 그 이유는 이것은 Ca, F 및 포스페이트를 제공하지만 다른 중성 이온 쌍은 오로지 칼슘 및 포스페이트 이온만을 제공하기 때문이다.
본 발명의 분야에서, 조성물 중의 플루오라이드의 양은 일반적으로 백만분율 (ppm)로 기재된다. 그러므로 당업자는 모노플루오로포스페이트와 같은 플루오라이드 함유 화합물에 의해 방출되는 플루오라이드의 ppm을 기준으로 하여 플루오라이드 함량을 언급한다. 생리학적으로 중요한 것은 생체 이용 가능한 플루오라이드, 즉 그것이 함유하고 방출하는 플루오라이드의 양이다. 본 발명의 임의의 양상에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 하기에서 요약된 양으로 존재한다. 예를 들어, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 약 200 ppm 내지 5000 ppm F로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있거나 또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 약 200 ppm 내지 약 3000 ppm F, 400 ppm 내지 약 1500 ppm F, 또는 약 1000 ppm 내지 1450 ppm F의 양으로 존재한다. 더 바람직한 실시양태에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 약 500, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 또는 1500 ppm F 초과인 양으로 존재한다.
본 발명의 임의의 조성물 또는 방법에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 약 1 mM, 5 mM, 10 mM, 20 mM, 40 mM, 50 mM, 60 mM 또는 70 mM 초과로 존재한다. 바람직하게는, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 약 1 mM, 5 mM, 10 mM, 20 mM, 40 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM 또는 75 mM로 존재한다.
본 발명의 임의의 조성물 또는 방법은 칼슘 모노 플루오로포스페이트가 존재하지 않을 때와 비교하여 치아 표면 또는 표면 아래에 접촉될 때 임상적으로 관찰 가능한 양의 재광화를 초래하는 양으로 칼슘 모노플루오로포스페이트를 포함한다.
본원에서 기재된 본 발명의 임의의 양상에서, 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물에 대한 언급은 칼슘 모노플루오로포스페이트를 포함한다.
현재 명세서에서 기재된 바와 같이 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체는 문헌 『Cross et al ., 2007』의 도 2에서 나타낸 "폐쇄형" 복합체이다. pH 7에서 생성된 CPP-ACP 복합체는 "개방형"인 반면, 히드록시드 이온의 연속 첨가로 생성된 CPP-ACP는 "폐쇄형" 복합체임을 Cross 등에 의해 밝혀졌다. 이러한 "폐쇄형" 복합체는 완전히 상이한 구조를 가지며 염기성 칼슘포스페이트 상을 함유하므로 "개방형" 복합체와는 유의하게 상이하다. 임상적으로 그것은 실질적으로 개선된 효과를 가지며 더 많은 칼슘포스페이트을 치아에 전달하는 것으로 밝혀졌다.
본원에서 언급된 바의 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체는 이의 내용이 참고로 인용된 WO 2006/056013에서 기재된 바의 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체는 강하게 결합된 칼슘 및 약하게 결합된 칼슘을 가지며, 여기에서 복합체 내의 결합된 칼슘은 pH 7.0에서 형성된 ACP 또는 ACFP 복합체 내의 강하게 결합된 칼슘보다 적다. 임의로, ACP 또는 ACFP는 주로 염기성 형태이다.
본원에서 언급된 바의 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체는 7.0 미만의 pH에서 형성된 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체를 포함한다. 바람직하게는 복합체는 약 5.0 내지 7.0 이하의 pH 범위에서 형성된다. 더 바람직하게는 복합체는 약 5.0 내지 약 6.0 pH 범위에서 형성된다. 바람직한 실시양태에서, 복합체는 약 5.0 또는 약 5.5의 pH에서 형성된다. 바람직하게는, 복합체 내의 ACP 또는 ACFP는 주로 염기성 형태이다.
안정화된-ACP는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다:
(i) 적어도 하나의 포스포펩티드를 포함하는 용액을 수득하는 단계 및;
(ii) 칼슘이온, 포스페이트 이온 및 히드록시드 이온을 포함하는 용액을 약 7.0 이하의 pH를 유지하면서 혼합하는 단계.
안정화된-ACFP는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다::
(i) 적어도 하나의 포스포펩티드를 포함하는 용액을 수득하는 단계 및;
(ii) 칼슘이온, 포스페이트 이온, 히드록시드 이온 및 플루오라이드 이온을 포함하는 용액을 약 7.0 이하의 pH를 유지하면서 혼합하는 단계.
히드록시드 이온은 본질적으로 일정한 pH로 포스포펩티드 용액을 유지하도록 용액으로 적정 될 수 있다. 칼슘 및 포스페이트 이온은 포스포펩티드 용액 내에서 칼슘포스페이트 침전물의 형성을 방지하는 속도로 일정한 혼합하에 포스포펩티드 용액으로 적정 될 수 있다.
본원에서 사용된 바의 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체는 또한 강하게 결합된 및 약하게 결합된 칼슘을 갖는 복합체 내에 ACP를 포함할 수 있으며, 여기에서 복합체 내의 강하게 결합된 칼슘은 pH 7.0에서 형성된 ACP 또는 ACFP 복합체 내의 강하게 결합된 칼슘보다 적으며, ACP 또는 ACFP는 주로 염기성 형태이며, 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득 가능하거나 또는 수득된다:
a) 칼슘이온을 포함하는 제1 용액, 포스페이트 이온을 포함하는 제2 용액, 및 임의로 플루오라이드 이온을 포함하는 제3 용액을, pH가 약 5 내지 7 이하인 용매 및 포스포펩티드를 포함하는 용액에 혼합하는 단계; 및
b) 히드록시드 이온을 첨가하여 혼합하는 동안 용액의 pH를 약 5.0 내지 7.0 이하로 유지하는 단계.
"강하게" 및 "약하게" 결합된 칼슘 및 포스페이트는 실시예 2에서 나타낸 바와 같이 분석용 한외 여과를 사용하여 결정할 수 있다. 간단히 말해서, pH를 약 7.0 이하로 유지하면서 혼합된 포스포펩티드, 칼슘, 포스페이트 및 임의로 플루오라이드의 용액은 먼저 0.1 마이크론 필터를 통해 여과되어 복합체와 회합되지 않은 유리 칼슘 및 포스페이트를 제거할 수 있다. 이러한 유리 칼슘 및 포스페이트는 여액에 존재하고 폐기된다. 복합체와 어떤 식으로든 회합되지 않은 임의의 유리 칼슘 또는 포스페이트는 생체 이용 가능하지 않을 것이다, 즉 포스포펩티드에 의해 치아에 전달되지 않을 것이다. 0.1 마이크론 여과로부터의 잔류물은 1000g에서 15분 동안 3000 mw 컷오프 필터를 통한 원심 분리에 의해 더 분석될 수 있다. 결과의 여액은 복합체와 약하게 결합되거나 또는 회합된 칼슘 및 포스페이트를 함유한다. 이 원심력에서 복합체에 강하게 결합되지 않은 칼슘 및 포스페이트가 방출되어 여액으로 이동한다. 복합체 내에서 강하게 결합된 Ca 및 Pi는 잔류물 내에 보유된다. 잔류물 내의 강하게 결합된 Ca 및 Pi의 양은 그 후 0.1 마이크론 여과 잔류물 내의 Ca 및 Pi 총량으로부터 여액 내의 Ca 및 Pi 양을 차감하여 구할 수 있다.
본원에 언급된 바의 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체는 그의 내용이 참고로 인용된 WO2006/135982에 기술된 바와 같은 안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체를 포함한다.
"수퍼로드된(superloaded)" 포스포펩티드 또는 포스포프로테인(PP) 안정화된-무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체. 복합체는 임의의 pH(예컨대 3-10)에서 형성될 수 있다. 바람직하게는 포스포펩티드는 서열 -A-B-C-를 포함하며, 여기에서 A는 포스포아미노산, 바람직하게는 포스포세린이며, B는 포스포아미노산을 포함하는 임의의 아미노산이고, C는 글루탐산, 아스파르트산 또는 포스포아미노산이다. 포스포아미노산은 포스포세린일 수 있다. PP는 칼슘 및 포스페이트 이온으로 수퍼로드된다. 칼슘이온은 PP의 몰당 30-1000 몰 Ca 범위 또는 PP의 몰당 30-100 또는 30-50 몰 Ca 범위 일 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, PP의 몰당 몰 Ca는 적어도 25, 30, 35, 40, 45 또는 50이다.
본 발명은 PP의 몰당 약 30몰 초과의 칼슘 이온 함량을 갖는 포스포펩티드 또는 포스포프로테인(PP) 안정화된 무정형 칼슘 포스페이트 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트 복합체를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 칼슘이온 함량은 PP의 몰당 약 30 내지 100몰 칼슘 범위이다. 더 바람직하게는, 칼슘이온 함량은 PP의 몰당 약 30 내지 약 50몰 칼슘 범위이다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 포스포펩티드 또는 포스포프로테인(PP) 안정화된-무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체를 제공한다:
(i) 칼슘, 무기 포스페이트 및 플루오라이드(임의)를 포함하는 용액을 수득하는 단계; 및
(ii) PP-ACP를 포함하는 용액과 (i)을 혼합하는 단계.
바람직한 실시양태에서, PP는 카제인 포스포펩티드(CPP)이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 또한 (a) 중량으로 적어도 동량의 칼슘포스페이트와 함께 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체, 및 (b) 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물의 제제의 용도를 포함한다. 바람직하게는 칼슘포스페이트는 CaHPO4 또는 칼슘 락테이트 또는 임의의 다른 가용성 칼슘포스페이트 화합물이다. 바람직하게는, 칼슘포스페이트(예컨대 CaHPO4)는 PP 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체와 건식 블렌딩된다. 바람직한 실시양태에서, PP-ACP 및/또는 PP-ACFP 복합체: 칼슘포스페이트의 비는 약 1:1-50, 더 바람직하게는 약 1:1-25, 더 바람직하게는 약 1:5-15이다. 한 실시양태에서, PP-ACP 및/또는 PP-ACFP 복합체: 칼슘포스페이트의 비는 약 1:10이다.
구강 내에 사용될 때 PP의 몰당 약 30몰 초과의 칼슘인 칼슘이온 함량을 갖는 포스포펩티드 또는 포스포프로테인(PP) 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체를 포함하는 구강 케어 제제는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(i) PP-ACP 및/또는 PP-ACFP 복합체를 포함하는 분말을 수득하는 단계;
(ii) 유효량의 칼슘포스페이트와 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물을 건식 블렌딩하는 단계; 및
(iii) 건식 블렌딩된 혼합물을 구강 케어 제제로 제형화하는 단계.
바람직하게는, 건식 블렌딩을 위한 칼슘포스페이트의 형태는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 CaHPO4, Ca2HPO4 및 칼슘 락테이트를 포함하는 임의의 가용성 칼슘포스페이트이다.
안정화된-ACP 또는 ACFP 복합체는 본원에서 언급된 바와 같이 더 유니버시티 오프 맬버른의 명의로 2014년 12월 24일에 출원된 PCT 출원 PCT/AU2014/050447에서 기재된 바의 주석 회합된 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체도 또한 포함할 수 있다. 제1 주석은 실시예 2에서 실험 프로토콜을 사용하여 결정된 바와 같이 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)에 결합될 수 있다. 한 실시양태에서, 제1 주석이 회합된 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP) 복합체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 실시예 1에서 기술된 방법을 포함하여, 본원에서 기술된 바와 같은 방법에 의해 생성된다.
카제인 포스포펩티드는 수성 환경에서 및 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및 안정화된 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)의 존재하에 제1 주석 화합물을 안정화시킬 수 있으며, 이들 복합체는 법랑질 표면 아래 병변의 재광화에서 다른 형태의 플루오라이드 및 안정화된 ACP 또는 ACFP보다 우수하다. 치아 표면의 광화는 안정화된 ACP 및/또는 안정화된 ACFP에 의한 광화 공정 동안 제1 주석 화합물을 제공함에 의해 유의하게 향상될 수 있다. 특히, 제1 주석-회합된 ACP 복합체 및 제1 주석-회합된 ACFP 복합체의 안정화된 가용성 형태에 의한 법랑질의 광화는 제1 주석이 회합되지 않은 안정화된 ACP 및 플루오라이드와 비교하여 향상된다는 것을 알아내었다. 다시 말해서, CPP-ACP 및/또는 CPP-ACFP 복합체와의 제1 주석 이온 복합체, 및 이들 Sn-회합된 CPP-AC(F)P 복합체는 그 후 우수한 특성을 전달한다. 투여를 위해 이들 복합체를 포함하는 다양한 조성물이 유용하다. 플루오라이드 제1 주석 염이 사용되는 경우, 추가의 플루오라이드 이온은 제1 주석-회합된 ACP/ACFP 복합체의 조성물에서 이용 가능하다. 추가의 플루오라이드 이온도 또한 조성물 내에 NaF를 포함시켜 제공될 수 있다.
제1 주석-회합된 안정화된 ACP 또는 ACFP는 포스포펩티드의 몰당 제1 주석을 적어도 1몰로 제1 주석 이온 함량을 가질 수 있다. 바람직하게는, 제1 주석-회합된 안정화된 ACP 또는 ACFP는 포스포펩티드의 몰당 제1 주석을 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 몰로 제1 주석 이온 함량을 갖는다. 더욱더 바람직하게는, 제1 주석 이온 함량은 포스포펩티드의 몰당 1 내지 100, 1 내지 50, 1 내지 20 또는 1 내지 10몰 범위의 제1 주석이다.
제1 주석-회합된 안정화된 ACP 또는 ACFP는 하기에 의해 제조될 수 있다. 카제인 포스포펩티드-무정형 칼슘포스페이트(CPP-ACP)는 Cadbury Enterprises Pte Ltd에서 리칼덴트™의 상표명으로 얻는다. CPP-ACP, SnF2 및 NaF를 사용하여 용액을 제조하므로 서 0.4% w/v CPP-ACP에서, SnF2로서 220 ppm F, NaF로서 70 ppm F, pH 5.6을 생성하였다. 구체적으로, 제1 주석-회합된 안정화된 ACP 복합체는 CPP-ACP를 증류수/탈 이온수에 첨가 한 다음 SnF2(고체) 및 NaF를 1M HCl의 첨가와 함께 첨가하여 pH를 4.0 내지 6.5로 유지함으로써 제조될 수 있다. pH는 6.5 초과가 허용되지 않을 수 있다. 첨가된 산의 총 부피는 제1 주석-회합된 안정화된 ACP 용액 부피의 1 % 미만이었다. 이 방법에서 NaF를 첨가할 수 있지만, 이것은 부성분이며 플루오라이드의 대부분은 SnF2에서 유래한다. 이 방법은 (NaF 없이) SnF2 만을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 치아 표면 또는 표면 아래의 광화 방법을 제공한다:
(i) 치아 표면과 단백질 분열제(disrupting agent)를 접촉시키는 단계, 및
(ii) 치아 표면과 본 발명의 조성물을 접촉시키는 단계. 치아 표면은 바람직하게는 치아 법랑질이다. 한 실시양태에서 치아 표면은 우식증, 치아 침식증 또는 불소증에 의해 유발된 병변과 같은 법랑질 내의 병변이다. 임의의 적당한 단백질 분열제가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 이 약제는 치아 위의 펠리클과 같은, 치료될 표면상에 형성된 단백질성 배리어를 감소시키기 위해 필요하다. 적당한 약제의 예로는 표백제, 세제, 카오트로픽제 예컨대 우레아, 높은 포스페이트 농축물, 프로테아제(예컨대 엔도 펩티다아제, 프로테인나아제 및 엑소핍티다아제)의 칵테일 및 임의의 다른 단백질 가용화제, 분열제 또는 가수분해제를 포함한다. 적당한 표백제의 예는 차아염소산 나트륨(NaOCl), 및 카바마이드 퍼옥시드 표백제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 표백제는 알칼리성 표백제이다. 더 바람직한 실시양태에서 알칼리성 표백제는 NaOCl이다. 단백질 분열제는 치아 표면으로부터 단백질, 특히 펠리클의 단백질을 용해시키고, 부분적으로 또는 전체적으로 제거하는 작용을한다.
본원에서 기술된 바의 조성물은 유리 플루오라이드 이온을 더 포함할 수 있다. 유리 플루오라이드 이온은 임의의 적당한 공급원으로부터 수득될 수 있다. 유리 플루오라이드 이온의 공급원은 유리 플루오라이드 이온 또는 플루오라이드 염을 포함할 수 있다. 플루오라이드 이온 공급원의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 플루오르화나트륨, 플루오르화 제1 주석, 규플루오르화나트륨 및 플루오르화 아민. 이들은 용액(전형적으로 수용액), 또는 현탁액에 제공될 수 있다.
유리 플루오라이드 이온은 바람직하게는 조성물 내에 1ppm 초과의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 그 양은 3 ppm 초과이다. 또 다른 실시양태에서, 그 양은 바람직하게는 10 ppm 초과이다. 하기에서 기재된 전형적인 실시양태에서, 그 양은 수백 또는 수천 ppm일 수 있다. 유리 플루오라이드 함량은 전형적으로 당업계에서 통상적으로 사용되는 방식으로 구강용 조성물 중의 ppm으로 측정된다. 플루오라이드가 안정화된 ACP와 함께 공급원으로부터 공급되는 경우, ppm은 그 공급원, 전형적으로 생체 이용 가능한 플루오라이드의 용액 또는 현탁액 중의 플루오라이드의 농도를 의미한다.
치아 표면의 광화는 광화 과정동안 병변의 pH를 증가시킴으로써 유의하게 향상될 수 있다. 특히, ACP(CPP-ACP) 및 ACFP(CPP-ACFP)의 안정화된 가용성 형태에 의한 법랑질의 광화는 병변 내 pH가 산성인 경우 병변 내 pH를 증가시키거나 또는 병변 내 pH가 중성 또는 염기성인 경우 병변 내 pH를 유지하는 화합물에 의해 향상된다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 우식증이 발생하는 동안, 병변 내 유체의 pH는 6 이하일 수 있다.
용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물은 약 1 내지 60분의 기간 동안, 또는 약 1 내지 30분 동안 치아 표면과 접촉될 수 있다. 한 실시양태에서, 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물은 약 20분 동안 치아 표면과 접촉된다. 이것을 달성하는 방법의 예는 화합물을 페이스트와 같은 구강 조성물로 제형하고, 그 후 조성물을 치아 표면에 접촉 또는 적용하는 것이다. 페이스트와 같은 구강 조성물은 요구되는 시간 동안 치아 상에 보유될 충분한 점도를 갖는다.
바람직하게는 안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 약 1분 내지 2시간, 또는 5분 내지 60분 또는 약 10분의 기간 동안 치아 표면과 접촉된다. 안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 1일 내지 수개월의 기간에 걸쳐 치아 표면에 반복적으로 적용될 수 있다.
한 실시양태에서, 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물은 치아 표면이 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 접촉하기 전에 치아 표면과 1 내지 60분, 또는 1 내지 30분, 또는 1 내지 5분 동안 접촉된다.
한 실시양태에서, 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물은 치아 표면이 안정화된 ACP 및/또는 ACFP와 접촉한 후 치아 표면과 1 내지 60분, 또는 1 내지 30분, 또는 1 내지 5분 동안 접촉된다.
본 발명의 추가의 양상에서 ACP 및/또는 ACFP 복합체, 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물 및 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물을 치아 표면에 적용하는 것을 포함하는, 치아 표면을 광화하는 방법이 제공된다. 바람직하게는 치아 표면은 치아 법랑질이다. 전형적으로, 치아 표면은 하나 이상의 백색 반점 병변; 불소증 관련 병변; 우식증 병변; 또는 치아 침식증에 의해 유발된 병변으로 구성된 군으로부터 선택된 병변을 함유하는 치아 법랑질 또는 상아질이다.
한 실시양태에서, 치아 표면은 이러한 치료가 필요하다. 그러므로, 또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 임의의 방법의 단계에 추가하여 불소증, 치아 우식증, 치아 과민증 또는 치석, 백색 반점 병변; 불소증 관련 병변; 우식증 병변; 또는 치아 침식증에 의해 유발된 병변을 앓는 피험자를 확인하는 단계를 포함한다.
본 발명은 치아 표면 또는 표면 아래의 광화에 사용하기 위한 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
(a) 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물;
(b) 안정화된 ACP 및/또는 ACFP; 및
(c) 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물.
용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물은 수소 양이온(양성자)을 받아들이거나 또는, 더 일반적으로 한 쌍의 원자가 전자를 제공할 수 있는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 일반적으로 염기일 수 있다. 화합물은 산성 pH(즉 pH 7 미만)를 갖는 용액의 pH를 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 6 내지 7.5로 치아 병변의 병변 내 유체의 pH를 상승시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물은 히드록시드 이온을 방출할 수 있는 알칼리이다.
용액의 pH를 증가 또는 유지시킬 수 있는 화합물은 또한 중성 또는 염기성 용액이 산에 노출될 때 중성 또는 염기성 용액의 pH(즉 7 이상의 pH)를 완충액으로 유지할 수 있는 화합물을 포함한다. 전형적으로, 화합물은 용액의 pH를 7 내지 9, 바람직하게는 약 7.5로 유지할 수 있다.
염기로서 기재된 임의의 약제학적으로 허용 가능한 화합물은 본 발명에서 사용하기에 적당하다. 전형적으로, 염기는 구강 용도에 적당하다. 바람직하게는, 화합물은 염기로서 작용한다, 즉 산의 존재하에 오직 히드록시드 이온을 방출하거나 또는 전자를 제공한다. 염기는 유리 염기 형태, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태 일 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적당한 염기의 비제한적인 예는 히드록시드, 클로라이드, 보레이트, 인산수소 및 인산이수소를 포함하는 포스페이트, 시트레이트, 카르보네이트, 비카르보네이트, 하이포클로라이트, 아민 및 알칼리 금속염 형태를 포함하는 그의 임의의 염 형태를 포함한다. 더 구체적으로, 적당한 약제학적으로 허용 가능한 염기의 비제한적인 예는 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화제1철, 수산화 아연, 수산화구리, 수산화알루미늄, 수산화제2철, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 리신, 아르기닌, 히스티딘을 포함한다. 본원에서 기술된 바의 염기로서 작용할 수 있는 하이포플루오라이트는 또한 pH의 증가 또는 유지를 위한 약제로서 본 발명에서 유용하다. 적당한 하이포플루오라이트는 원위치에서 반응하여 플루오라이드 이온 및 히드록시드(또는 다른 염기) 이온을 생성한다. 당업자는 플루오라이드 이온이 플루오르아파타이트를 형성하는 아파타이트의 결정 구조에서 히드록시드를 치환할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 기재된 바의 임의의 양상 또는 실시양태에서, 안정화된 ACP 및/또는 ACFP는 포스포펩티드(PP)-안정화된 것이다. 바람직하게는, 포스포펩티드(하기에서 정의된 바의)는 카제인 포스포펩티드이다. 바람직하게는, ACP 또는 ACFP는 카제인 포스포펩티드 안정화된 ACP 또는 ACFP 복합체의 형태이다.
본 발명의 설명의 문맥에서 "포스포펩티드"는 적어도 하나의 아미노산이 포스포릴화된 아미노산 서열을 의미한다. 바람직하게는, 포스포펩티드는 하나 이상의 아미노산 서열 -A-B-C-을 포함하며, 여기에서 A는 포스포아미노 잔기이고, B는 포스포아미노 잔기를 포함하는 임의의 아미노 아실 잔기이며, C는 글루타밀, 아스파르틸 또는 포스포아미노 잔기로부터 선택된다. 임의의 포스포아미노 잔기는 독립적으로 포스포세릴 잔기일 수 있다. B는 측쇄가 비교적 크지않고 소수성도 없는 잔기인 것이 바람직하다. 그것은 Gly, Ala, Val, Met, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln 또는 Lys일 수 있다. 바람직하게는 서열 내의 적어도 2개의 포스포아미노산이 인접해 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는 포스포펩티드는 서열 A-B-C-D-E를 포함하며, 여기에서 A, B, C, D 및 E는 독립적으로 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 포스포히스티딘, 글루탐산 또는 아스파르트산이며, A, B, C, D 및 E 중 적어도 2개, 바람직하게는 3개는 포스포아미노산이다. 바람직한 실시양태에서, 포스포아미노산 잔기는 포스포세린이며, 가장 바람직하게는 3개의 인접한 포스포세린 잔기이다. D 및 E는 독립적으로 글루탐산 또는 아스파르트산인 것이 또한 바람직하다.
한 실시양태에서, ACP 또는 ACFP는 손상되지 않은 카제인 또는 카제인의 단편 형태인 카제인 포스포펩티이드(CPP)에 의해 안정화되며, 형성된 복합체는 바람직하게는 n이 1 이상, 예를 들어 6인 식 [CPP(ACP)8]n 또는 [(CPP)(ACFP)8]n 을 갖는다. 형성된 복합체는 코어 입자가 응집되어 물에 현탁된 큰(예컨대, 100 nm) 콜로이드 입자를 형성하는 콜로이드 복합체 일 수 있다. 따라서, PP는 카제인 단백질 또는 포스포펩티드 일 수 있다.
PP는 임의의 공급원으로부터 제공될 수 있다; 그것은 전장 카제인 폴리펩티드를 포함하는 더 큰 폴리펩티드의 환경에 존재할 수 있거나, 또는 그것은 카제인, 또는 다른 포스포아미노산 풍부 단백질 예컨대 포스피틴의 트립신 또는 다른 효소 또는 화학적 소화에 의해, 또는 화학적 또는 재조합 합성에 의해 단리될 수 있으며, 단, 그것은 상기 기술된 바의 서열 -A-B-C- 또는 A-B-C-D-E를 포함한다. 이 코어 서열의 플랭킹 서열은 임의의 서열 일 수 있다. 그러나 αs1(59-79), β(1-25), αs2(46-70) 및 αs2(1-21)중의 플랭킹 서열이 바람직하다. 플랭킹 서열은 하나 이상의 잔기의 결실, 첨가 또는 보존적 치환에 의해 임의로 변형될 수 있다. 플랭킹 영역의 아미노산 조성 및 서열은 중요하지 않다.
포스포펩티드는 WO2006/056013, WO2006/135982 또는 US 특허 제5,015,628호에서 기술된 것으로부터 선택될 수 있다.
보존적 치환의 예가 하기 표 1에 제시되어있다.
플랭킹 서열은 또한 자연적으로 발생하지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 유전자 코드에 의해 코딩되지 않은 일반적으로 발생하는 아미노산은 하기를 포함한다:
Glu 및 Asp에 대하여 2-아미노 아디프산(Aad);
Glu 및 Asp에 대하여 2-아미노피멜산(Apm);
Met, Leu, 및 다른 지방족 아미노산에 대하여 2-아미노부티르(Abu) 산, ;
Met, Leu 및 다른 지방족 아미노산에 대하여 2-아미노헵탄산(Ahe);
Gly에 대하여 2-아미노이소부티르산(Aib)
Val, 및 Leu 및 Ile에 대하여 시클로헥실알라닌(Cha);
Arg 및 Lys에 대하여 호모아르기닌(Har);
Lys, Arg 및 His에 대하여 2,3-디아미노프로피온산(Dpr);
Gly, Pro, 및 Ala에 대하여 N-에틸글리신(EtGly);
Asn, 및 Gln에 대하여 N-에틸아스파리긴(EtAsn);
Lys에 대하여 히드록실리신(Hyl);
Lys에 대하여 알로히드록실리신(AHyl);
Pro, Ser, 및 Thr에 대하여 3-(및 4) 히드록시프롤린(3Hyp, 4Hyp);
Ile, Leu, 및 Val에 대하여 알로이소로이신(Alle);
Ala에 대하여 ρ-아미디노페닐알라닌;
Gly, Pro, Ala에 대하여 N-메틸글리신(MeGly, 사르코신).
Ile에 대하여 N-메틸이소로이신(MeIle);
Met 및 다른 지방족 아미노산에 대하여 노르발린(Nva);
Met 및 다른 지방족 아미노산에 대하여 노르로이신(Nle);
Lys, Arg 및 His에 대하여 오르니틴(Orn);
Thr, Asn 및 Gln에 대하여 시트룰린(Cit) 및 메티오닌 술폭시드(MSO);
Phe에 대하여 N-메틸페닐알라닌(MePhe), 트리메틸페닐알라닌, 할로(F, Cl, Br 및 I)페닐알라닌, 트리플르오릴페닐알라닌.
한 실시양태에서, PP는 αs1(59-79), β(1-25), αs2(46-70) 및 αs2(1-21)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 포스포펩티드이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 안정화된 ACFP 또는 ACP 복합체 및 모노플루오르포스페이트를 제공하는 화합물은 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 또는 불소증의 예방 및/또는 치료를 돕기 위해 구강 조성물, 예컨대 치약, 구강 세척제 또는 구강용 제제에 혼입된다. ACFP 또는 ACP 복합체는 0.01-50중량%의 조성물, 바람직하게는 1.0-50%를 포함할 수 있다. 구강 조성물에 대하여, 투여된 CPP-ACP 및/또는 CPP-ACFP의 양은 조성물의 0.01 - 50 중량%, 바람직하게는 1.0% - 50 중량%인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 구강 조성물은 약 2% CPP-ACP, CPP-ACFP 또는 양자의 혼합물을 함유한다. 상술한 약제를 함유하는 본 발명의 구강 조성물은 치약, 가루 치약 및 액체 치약, 구강 세척제, 구강 세정제, 구강 스프레이, 바니시, 치과용 시멘트, 트로키, 츄잉 검, 치과용 페이스트, 잇몸 마사지 크림, 가글 정제(gargle tablets), 유제품 및 기타 식품을 비롯한 세치제와 같은 구강에 적용 가능한 다양한 형태로 제조 및 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 구강용 조성물은 특정 구강용 조성물의 유형 및 형태에 따라 추가로 공지 성분을 더 포함할 수있다.
본 발명의 특정 바람직한 형태에서 구강용 조성물은 실질적으로 구강 세척제, 세정 또는 스프레이와 같은 특성의 액체일 수 있다. 이러한 제제에서, 비히클은 바람직하게는 후술하는 바의 보습제를 포함하는 물-알코올 혼합물이 전형적이다. 일반적으로, 물 대 알코올의 중량비는 약 1:1 내지 약 20:1의 범위이다. 이러한 유형의 제제에서 물-알코올 혼합물의 총량은 전형적으로 제제의 약 70 내지 약 99.9 중량%의 범위이다. 알코올은 전형적으로 에탄올 또는 이소프로판올이다. 에탄올이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 형태에서, 조성물은 실질적으로 가루 치약, 치아용 정제 또는 치약(치아용 크림) 또는 젤 세치제와 같은 특성의 고체 또는 페이스트상일 수 있다. 이러한 고체 또는 페이스트상 구강 제제의 비히클은 일반적으로 치과용으로 허용 가능한 연마 물질을 함유한다. 연마 물질의 예는 수불용성 나트륨 메타포스페이트, 포타슘 메타포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 2수화된 칼슘포스페이트, 무수 디칼슘포스페이트, 칼슘 피로포스페이트, 마그네슘 오르토포스페이트, 트리마그네슘 포스페이트, 탄산칼슘, 수화된 알루미나, 하소된 알루미나, 알루미늄 실리케이트, 지르코늄 실리케이트, 실리카, 벤토나이트, 및 이의 혼합물이다. 다른 적당한 연마 물질은 특정 미립자 열경화성 수지 예컨대 멜라민-, 페놀, 및 우레아-포름알데히드, 및 가교 폴리에폭시드 및 폴리에스테르를 포함한다. 바람직한 연마 물질은 최대 약 5 마이크론의 입자 크기, 약 1.1 마이크론의 평균 입자 크기, 및 약 50,000 cm2/g 이하의 표면적을 갖는 결정질 실리카, 실리카 겔 또는 콜로이드성 실리카, 및 복합 무정형 알칼리 금속 알루미노 실리케이트를 포함한다.
시각적으로 투명한 젤이 사용되는 경우, 실로이드 72 및 실로이드 74로서 상표명 실로이드(SYLOID) 또는 산토셀 100으로서 상표 산토셀(SANTOCEL)로 판매되는 것과 같은 콜로이드성 실리카의 연마제, 알칼리 금속 알루미노 실리케이트 복합체가 특히 유용한데 그 이유는 세치제에 일반적으로 사용되는 겔화제-액체(물 및/또는 보습제 포함) 시스템의 굴절률과 가까운 굴절율를 갖기 때문이다.
소위 "수 불용성" 연마 물질의 대부분은 음이온의 특성이 있으며 또한 소량의 가용성 물질을 포함한니다. 그러므로, 불용성 나트륨 메타포스페이트는 임의의 적당한 방식, 예를 들어 문헌 『Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4th Edition, pp. 510-511』에 의해 설명된 바와 같은 임의의 적당한 방식으로 형성될 수 있다. 마드렐 염(Madrell's salt) 및 쿠롤 염(Kurrol's salt)으로서 공지된 불용성 나트륨 메타포스페이트의 형태는 적당한 물질의 추가의 예이다. 이들 메타포스페이트 염은 물에 단지 1분간의 용해도를 나타내며, 따라서 일반적으로 불용성 메타포스페이트(IMP)로 언급된다. 거기에 불순물로서 소량의 가용성 포스페이트 물질이 존재하며, 일반적으로 수 퍼센트, 예컨대 4중량 % 이하로 존재한다. 불용성 메타포스페이트의 경우에 가용성 나트륨 트리메타포스페이트를 포함하는 것으로 믿어지는 가용성 포스페이트 물질의 양은 원한다면 물로 세척함으로써 감소시키거나 제거할 수 있다. 불용성 알칼리 금속 메타포스페이트는 전형적으로 1% 이하의 물질이 37 마이크론보다 크지 않도록 하는 입자 크기의 분말 형태로 사용된다.
연마 물질은 일반적으로 약 10% 내지 약 99%의 중량 농도로 고체 또는 페이스트상 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는 이것은 치약 중 약 10% 내지 약 75%, 및 분말 치약 중 약 70% 내지 약 99%의 양으로 존재한다. 치약에서, 연마 물질이 사실상 실리카질인 경우, 일반적으로 약 10-30 중량 %의 양으로 존재한다. 다른 연마 물질은 전형적으로 약 30-75 중량 %의 양으로 존재한다.
치약에서, 액체 비히클은 물 및 보습제를 전형적으로 제제의 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 범위의 양으로 포함한다. 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 폴리프로필렌 글리콜은 적당한 보습제/담체로서 예시된다. 또한 유리한 것은 물, 글리세린 및 소르비톨의 액체 혼합물이다. 굴절률이 중요한 고려 사항인 투명한 젤에서, 약 2.5 - 30% w/w의 물, 0 내지 약 70% w/w의 글리세린 및 약 20-80% w/w의 소르비톨이 바람직하게 사용된다.
치약, 크림 및 젤은 전형적으로 약 0.1 내지 약 10, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5% w/w의 비율로 천연 또는 합성 증점제 또는 겔화제를 함유한다. 적당한 증점제는 합성 헥토라이트, 예를 들어 Laporte Industries Limited가 시판하는 Laponite(예컨대, CP, SP 2002, D)로서 입수 가능한 합성 콜로이드성 마그네슘 알칼리 금속 실리케이트 복합체 점토이다. Laponite D는 대략 중량으로 58.00% SiO2, 25.40% MgO, 3.05% Na2O, 0.98% Li2O, 및 일부 물과 미량 금속이다. 그것의 참 비중은 2.53이고 8% 습기에서 1.0 g/ml의 겉보기 부피 밀도를 갖는다.
다른 적당한 증점제는 아이리쉬 모스, 이오타 카라기난, 트라가칸트 고무, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸프로필셀룰로오스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스(예컨대 나트로졸(Natrosol)로서 입수 가능), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 콜로이드성 실리카 예컨대 미세하게 분쇄된 실로이드(예컨대 244)를 포함한다. 가용화제는 또한 보습제 폴리올 예컨대 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 헥실렌 글리콜, 셀로솔브 예컨대 메틸 셀로솔브 및 에틸 셀로솔브, 직쇄에 적어도 약 12개의 탄소를 함유하는 식물성 오일 및 왁스 예컨대 올리브유, 피마자유 및 페트롤라텀 및 에스테르 예컨대 아밀 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함할 수 있다.
통상적으로, 구강용 제제는 일반적으로 적당한 라벨링된 패키지로 판매되거나 또는 그렇지않으면 유통될 것이라는 것이 이해될 것이다. 그러므로, 구강 세정제의 용기(jar)는, 실질적으로, 구강 세정제 또는 구강 세척제로서 그것을 설명하며 그것의 사용에 대한 지시가 있는 라벨이 있을 것이며; 치약, 크림 또는 젤은 일반적으로, 치약, 젤 또는 치아용 크림으로서 실질적으로 그것을 기술하는 라벨을 갖는 접을 수 있는 튜브, 전형적으로 알루미늄, 라이닝된 납 또는 플라스틱, 또는 내용물을 계량하기 위한 다른 스퀴즈, 펌프 또는 가압된 디스펜서 내에 있을 것이다.
유기 계면활성제는 증가된 예방 작용을 달성하고, 구강을 통해 활성제의 철저하고 완전한 분산을 달성하는 것을 돕고, 인스턴트 조성물을 보다 미용적으로 허용할 수 있도록 하기 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 유기 계면 활성 물질은 바람직하게는 성질상 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성이며 바람직하게는 활성제와 상호 작용하지 않는다. 조성물에 세정성 및 발포성을 부여하는 세정성 물질을 계면 활성제로서 사용하는 것이 바람직하다. 적당한 음이온성 계면활성제의 예는 고급 지방산 모노글리세라이드 모노술페이트의 수용성 염, 예컨대 수소화 코코넛 오일 지방산의 모노술페이트화 모노글리세라이드의 나트륨염, 고급 알킬 술페이트 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 술포네이트 예컨대 나트륨 도데실 벤젠 술포네이트, 고급 알킬술포-아세테이트, 1,2-디히드록시 프로판 술포네이트의 고급 지방산 에스테르, 및 저급 지방족 아미노 카르복실산 화합물의 실질적으로 포화된 고급 지방족 아실 아미드, 예컨대 지방산, 알킬 또는 아실 라디칼에 12 내지 16개의 탄소를 갖는 것 등이다. 최종 언급된 아미드의 예는 N-라우로일 사르코신 및 비누 또는 유사한 고급 지방산 물질이 실질적으로 없어야 하는 N-라우로일, N-미리스토일 또는 N- 팔미토일 사르코신의 나트륨, 칼륨 및 에탄올아민 염이다. 본 발명의 구강용 조성물에서 이들 사르코나이트 화합물의 사용은 이들 물질이 산성 용액에서 치아 법랑질의 용해도를 약간 감소시키는 것 이외에 탄수화물 분해로 인한 구강 내 산 형성의 억제에서 연장된 현저한 효과를 나타내기 때문에 특히 유리하다. 사용하기에 적당한 수용성 비이온성 계면활성제의 예는 에틸렌 옥시드와 긴 소수성 사슬(예컨대 약 12 내지 20개의 탄소 원자의 지방족 사슬)을 갖는 이와 반응성인 다양한 반응성 수소 함유 화합물과의 축합 생성물이며, 지방산, 지방 알코올, 지방 아미드, 다가 알코올(예컨대 소르비탄 모노스테아레이트) 및 폴리프로필렌옥시드(예컨대 플루로닉 물질)와 폴리(에틸렌 옥시드)의 축합 생성물과 같은 축합 생성물 ("에톡사머")은 친수성 폴리옥시에틸렌 잔기를 함유한다.
계면 활성제는 전형적으로 약 0.1-5 중량%의 양으로 존재한다. 계면 활성제가 본 발명의 활성제의 용해를 보조할 수 있고 에에 의해 필요로하는 가용화 보습제의 양을 감소시킬 수 있다는 것이 주목할 만하다.
미백제, 방부제, 실리콘, 클로로필 화합물 및/또는 암모니아화된 물질 예컨대 우레아, 디암모늄 포스페이트 및 이의 혼합물과 같은 다양한 다른 물질이 본 발명의 구강용 제제에 혼입될 수 있다. 이들 애쥬번트는, 존재하는 경우, 바람직한 특성 및 특징에 실질적으로 악영향을 미치지 않는 양으로 제제에 혼입된다.
임의의 적당한 향미 또는 감미 물질도 또한 사용될 수 있다. 적당한 향미 성분의 예는 향미 오일, 예컨대 스피아민트, 페퍼민트, 윈터그린, 사사프라스, 클로브, 세이지, 유칼립투스, 마조람, 시나몬, 레몬, 및 오렌지의 오일, 및 메틸 살리실레이트이다. 적당한 감미제는 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 소르비톨, 자일리톨, 나트륨 시클라메이트, 페릴라르틴, AMP(아스파르틸 페닐 알라닌, 메틸 에스테르), 사카린, 등을 포함한다. 적당하게, 향미제 및 감미제는 각기 또는 함께 제제의 약 0.1% 내지 5% 더 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한, 예컨대 가온 검 베이스로 교반에 의해 또는 검 베이스의 외면을 코팅함에 의해 로젠지, 또는 츄잉 검 또는 다른 제품에 혼입시킬 수 있으며, 이의 예로는 바람직하게는 종래의 가소제 또는 연화제, 당 또는 기타 감미제 예컨대 글루코오스, 소르비톨 등과의, 젤루통, 고무 라텍스, 비닐라이트 수지, 등이다. 본 발명의 조성물은 각 단계가 상이한 시간주기에 걸쳐 성분의 방출을 허용하는 이중 상 조성물 일 수 있다. 예를 들어, 사용시 이중 상 조성물은 안정화된 ACP 및/또는 ACFP, 바람직하게는 CPP-ACP 및/또는 CPP-ACFP를 제2 상으로부터 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물보다 더 빠른 속도에서 제1 상으로부터 방출할 수 있다. 바람직하게는, 이중 상 조성물은 이중 상 츄잉 검이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 모노플루오로포스페이트 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 제공하는 화합물과 함께 상술한 바의 ACFP 및/또는 ACP 복합체 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 치아, 항우식성 조성물 및 치료 조성물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 치아 조성물 또는 치료 조성물은 젤, 액체, 고체, 분말, 크림 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 치료 조성물은 또한 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 한 실시양태에서, ACP 및/또는 ACFP 복합체 및 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물은 실질적으로 이러한 조성물의 유일한 재광화 활성 성분이다. 예를 들어, 하기를 함유하는 크림 제형이 사용될 수 있다: 물; 글리세롤; CPP-ACP; 칼슘 모노플루오로포스페이트; D-소르비톨; 이산화규소; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(CMC-Na); 프로필렌 글리콜; 이산화티탄; 자일리톨; 인산; 구아검; 산화아연; 나트륨 사카린; 에틸 p-히드록시벤조에이트; 산화 마그네슘; 부틸 p-히드록시벤조에이트 및 프로필 p-히드록시벤조에이트.
본 발명은 추가로 임의의 하나 이상의 치아 우식증 또는 충치, 치아 침식증, 과민증 및 불소증을 치료 또는 예방하기 위한 그의 용도에 대한 사용설명서와 함께 제공된 상기 기재된 제형을 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물의 활성 성분은 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물 및 안정화된 ACP 및/또는 ACFP로 필수적으로 구성된다. 임의의 이론 또는 작용 방식에 의해 구속됨이 없이, 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 및 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물은 상기 본 발명의 실시양태의 치료 또는 예방 효과의 핵심이며, 따라서 필수적으로 이들 성분(필요에 따라 담체, 부형제 등과 함께)으로 구성된 실시양태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 믿어진다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 내의 (a) 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물 및 (b) CPP-ACP 또는 CPP-ACFP 복합체를 포함하는 하나 이상의 치아 우식증, 불소증 및 치아 침식증의 치료 또는 예방을 위한 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 키트는 이러한 치료가 필요한 환자에서 치아 표면의 광화를 위한 이의 용도에 대한 사용설명서를 더 포함한다. 사용설명서는 하나 이상의 각각의 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증을 치료 또는 예방하기 위한 키트의 용도를 기재할 수 있다. 한 실시양태에서, 약제 및 복합체는 환자의 치료를 위해 적당한 양으로 존재한다.
추가의 양상에서, 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물을 피험자의 치아에 투여하고 이어서 ACP 또는 ACFP 복합체 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 각각의 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 복합체의 국소 투여가 바람직하다. 바람직하게는 방법은 상술한 바와 같은 제제 내의 복합체의 투여를 포함한다.
추가의 양상에서 하나 이상의 치아 우식증, 충치, 치아 침식증 및 불소증의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물의 제조에서 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물 및 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)의 용도를 제공한다.
추가의 양상에서 치아 표면 또는 표면 아래의 광화를 위하여 활성제로서 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물 및 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)를 포함하는 조성물이 제공된다. 전형적으로, 치아 표면 또는 표면 아래의 광화는 하나 이상의 치아 우식증, 충치, 과민증, 치아 침식증 및 불소증의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 추가의 양상에 따라 본 발명의 조성물에 첨가되는 치아 복원 물질을 포함하는 치아 복원용 조성물을 제공한다. 치아 복원 물질의 베이스는 글래스 이오너머 시멘트, 복합 물질 또는 상용성이 있는 임의의 다른 복원 물질일 수 있다. 치아 복원 물질에 포함된 안정화된 ACP 또는 ACFP, 바람직하게는 CPP-ACP 복합체 또는 CPP-ACFP 복합체의 양은 0.01-80 중량%, 바람직하게는 0.5-10 중량%, 더 바람직하게는 1-5 중량%인 것이 바람직하다. 상술한 약제를 함유하는 본 발명의 치아 복원 물질은 치아 진료에 적용 가능한 다양한 형태로 제조 및 사용될 수 있다. 이 실시양태에 따른 치아 복원 물질은 다른 이온, 예컨대 항균성 이온 Zn2 +, Ag+, 등 또는 특정 치아 복원 물질의 유형 및 형태에 따른 다른 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 이 실시양태에 따른 치아 복원 물질의 pH는 2-10, 더 바람직하게는 5-9, 더욱더 바람직하게는 5-7인 것이 바람직하다. CPP-ACP 복합체 또는 ACFP 복합체를 함유하는 치아 복원 물질의 pH는 약 2 내지 10 범위, 더 바람직하게는 약 5 내지 9 범위 및 더욱더 바람직하게는 약 5 내지 7 범위인 것이 바람직 하다.
본 발명의 추가의 양상에 따라 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물 및 광화제를 포함하는 바니시가 제공된다. 바람직하게는, 광화제는 본원에서 기술된 바의 임의의 안정화된 ACP 및/또는 ACFP 복합체 및 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물이다.
본 명세서는 인간에서의 적용을 구체적으로 언급하지만, 본 발명은 또한 수의학 목적에도 유용하다는 것이 명확하게 이해될 것이다. 따라서, 모든 양상에서, 본 발명은 소, 양, 말 및 가금류와 같은 가축; 고양이 및 개와 같은 반려 동물; 및 동물원 동물에 유용하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 예를 참고로 하여 지금 더 기재될 것이다.
광화 조성물 또는 약제의 한 예는 하기를 포함한다(비율이 감소하는 순서로):
물
글리세롤
CPP-ACP
D-소르비톨
이산화규소
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(CMC-Na)
프로필렌 글리콜
이산화티탄
자일리톨
인산
구아검
산화아연
나트륨 사카린
에틸 p-히드록시벤조에이트
산화 마그네슘
부틸 p-히드록시벤조에이트
프로필 p-히드록시벤조에이트
이러한 조성물은 투스 무스(Tooth Mousse)™ 명칭으로 GC corporation으로부터 입수할 수 있다. 이것은 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물이 첨가된 후에 사용하기에 적당하며 적당한 기간 동안 치아에서의 그의 유지를 용이하게 하는 페이스트 또는 크림 형태이다. 대안적으로, 이 광화 조성물은 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물을 함유할 수 있다.
실시예
1
CPP
-
ACFP
및
CPP
-
ACP
용액의 제조
3.25M CaCl2, 1.25M Na2HPO4, 1M NaOH 및 1M NaF의 저장 용액을 대략 30 분취량으로 카제인의 10-15% w/v 트립신 소화에 대략 78 mM Ca2 +, 48 mM 포스페이트 및 12 mM 플루오라이드 농도의 최종 농도가 얻어질 때까지 첨가하였다. 용액을 서서히 첨가하였다(즉, 분당 대략 1 % 부피 미만의 첨가). 분취량의 포스페이트 용액을 우선 첨가하고, 이어서 분취량의 칼슘 용액을 첨가하였다. 완전히 혼합하면서 NaOH를 사용하여 pH를 약 9.0 내지 5.5로 유지시켰다. 수산화나트륨 용액은 일반적으로 각각의 칼슘 이온의 첨가 이후에 히드록시드 이온의 첨가와 함께 pH 고정기에 의해 자동으로 첨가되었다. 칼슘 이온, 포스페이트 이온, 히드록시드 이온 및 플루오라이드 이온의 첨가 후에 용액을 0.1 마이크론 필터를 통해 여과하여 1-2배 농축하였다. 잔류물을 물로 세척하여 염 및 필요하다면 불활성 (및 쓴 맛) 펩티드를 제거하였다. CPP-ACP 용액을 플루오라이드의 첨가 없이 상기와 같이 제조하였다.
실시예
2
약하게 및 강하게
결합된
칼슘 및
포스페이트
결정
실시예 1에서 각각의 pH에 대한 적정 및 여과의 완료시에, 각 잔류물의 샘플을 채취하고 3000 분자량 차단 센트리프렙(Centriprep) 3 한외 여과막을 사용하여 여액으로서 10% 미만을 수집하였다. 샘플을 함유한 센트리프렙을 JA 10.5 회전자를 사용하는 벡맨(Beckman) J2-21 원심 분리기에서 15분 동안 1000g에서 원심분리하였다. 센트리프렙 원심 분리 전에 원 샘플과 센트리프렙 원심 분리 후 여액의 샘플을 칼슘, 포스페이트 및 플루오라이드 농도 분석을 위해 채취하였다. 원 샘플의 분석은 총 칼슘, 포스페이트 및 플루오라이드 이온 농도를 제공하였고 여액의 분석은 약하게 결합된 칼슘, 포스페이트 및 플루오라이드 농도를 제공하였다. 총 농도와 약하게 결합된 농도 간의 차이는 CPP에 의한 Ca, Pi 및 F의 강하게 결합된 농도이다.
실시예
3
CPP
-
ACFP
및
CPP
-
ACP
용액의 제조
리칼덴트TM(CPP-ACP)은 오스트레일리아 빅토리아의 Recaldent Pty Ltd로부터 구입하였다. 제품(# 841117)은 중량 기준으로 14.3% 칼슘, 22.3% 포스페이트 및 47% 카제인 포스포펩티드를 함유하였다. 제품을 0.5%에서 용해시키고 HCl을 첨가하여 pH를 5.5로 조정하였다. 그 후 2.5M NaOH의 첨가초 pH를 5.5로 유지하면서 칼슘 및 포스페이트 이온을 3.25M CaCl2 및 2M NaH2PO4를 적정함에 의해 첨가하였다. 용액이 반투명해질 때까지 칼슘 및 포스페이트 이온의 적정을 계속 하였다. 첨가된 칼슘 및 포스페이트의 농도를 기록하였다. 상기 용액은 또한 칼슘 및 포스페이트 이온을 0.5% CPP-ACP 용액에 적정하고 추가의 칼슘포스페이트을 첨가하여 pH를 5.5로 저하시킴으로써 형성될 수 있다.
이러한 결과는 CPP-ACP를 칼슘 및 포스페이트 이온으로 수퍼로드시켜 준안정 용액에서 열역학적으로 안정한 복합체를 생성할 수 있음을 나타낸다.
실시예
4
CPP
-
ACP
및
칼슘포스페이트
제제의 제조
또 다른 예에서 리칼덴트TM(CPP-ACP) 분말을 CPP-ACP:CaHPO4의 비가 중량을 기준으로 1:10이 되도록 CaHPO4 분말과 건식 블렌딩하였다. 그 후, 이 분말을 무가당 검 및 치약 제제에 1 내지 5% w/w로 첨가하였다.
실시예
5
이 실시예 및 이후의 실시예는 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물을 포함하는 대표적인 제제를 기술한다 - 이는 칼슘 모노플루오로포스페이트 그 자체이거나 또는 수용액에 노출되었을 때 칼슘 모노플루오르포스페이트를 생성하는 화합물 또는 조성물일 수 있다.
하기 성분을 갖는 국소 크림을 본 발명에 따라 제조할 수 있다:
물
글리세롤
안정화된 ACP 및/또는 ACFP
칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물
D-소르비톨
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(CMC-Na)
프로필렌 글리콜
이산화규소
이산화티탄
자일리톨
인산
플루오르화나트륨
향미제
나트륨 사카린
에틸 p-히드록시벤조에이트
프로필 p-히드록시벤조에이트
부틸 p-히드록시벤조에이트
실시예
6
하기 조성을 갖는 구강 세정제 제제를 본 발명에 따라 제조된다:
물
알코올
폴록사머 407
나트륨 라우릴 술페이트
안정화된 ACP 및/또는 ACFP
칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물
플루오르화나트륨
향미제
나트륨 사카린
에틸 p-히드록시벤조에이트
프로필 p-히드록시벤조에이트
부틸 p-히드록시벤조에이트
실시예
7
하기 조성을 갖는 무가당 츄잉 검 제제가 본 발명에 따라 제조된다:
결정질 소르비톨/만니톨/자일리톨
검 베이스
탄산칼슘
글리세린
안정화된 ACP 및/또는 ACFP
칼슘 모노플루오로포스페이트를 제공하는 화합물
플루오르화나트륨
향미 오일
물
실시예
8
법랑질 표면 아래 병변의 준비 및 구강 내 교정장치의 제작
(해부 현미경으로 관찰하였을 때) 균열, 얼룩 및 불소증 관련 병변이 없는 상대적으로 견실한 평면인 협측 및 설측 표면을 Royal Dental Hospital of Melbourne에서 수득한 추출된 인간의 세 번째 큰어금니로부터 선택하고 10% 포스페이트 완충(pH 7.0) 포르말린으로 적어도 2주 동안 치료하였다. 치아는 Milli-Q 물로 3회 세정하고 느린 속도의 콘트라-앵글 치과용 핸드 피이스에서 소플렉스(Soflex)(3M) 디스크를 사용하여 습식 연마로 경면 마무리하였다. 각각의 연마된 표면을 그 후 수냉식 다이아몬드 블레이드 톱(Struers, 덴마크)을 사용하여 대략 8 x 4 mm 크기의 슬래브로서 치아에서 절개하였다. 전체 슬라브는 그 후 각기 서로 1mm로 분리된 각기 1 x 7 mm 크기로 쉔 (Shen) 등(2001)에 의해 기재된 바와 같이 두 (교합 및 잇몸)근원심 창을 제외하고 내 산성 네일 바니시로 피복하였다. 각각의 슬래브를 80 mL/L 굿라이트(Goodrite) K-702 폴리아크릴레이트 용액(Lubrizol Advanced Materials Inc, 클리브랜드 OH, USA) (White, 1987), 500 mg/L 히드록시아파타이트(Bio-Gel HTP, Bio-Rad Laboratories, 리치몬드, CL), 0.1 mol/L 락트산(Ajax Chemicals, 오번, NSW)을 함유하는 40 mL의 교반되지 않은 탈광화 완충액, pH 4.8에서 4일 동안 37℃에서 침지시켜 표면 아래 탈광화된 병변을 법랑질 창 내에서 생성시켰다. 2일 후 슬래브를 완충액에서 제거, Milli-Q 물로 3회 세정, 블랏 건조(blotted dry)하고 또 다른 2일 동안 새로운 탈광화 완충액에 넣고 다시 세정 및 건조하였다. 탈광화 후, 각각의 법랑질 슬래브를 각각의 창 중간선을 통해 두 개의 4 x 4 mm 하프 슬래브로 절단하고 각각의 하프 슬래브의 절단 표면을 네일 바니시로 피복하였다. 각 쌍의 하나의 하프 슬래브를 탈광화 대조로 유지하고 Milli-Q 물 한 방울과 함께 라벨된 1.7 ml 미세 원심분리 튜브에 저장하여 가습 환경을 생성하였다. 그 쌍의 다른 법랑질 하프 슬래브를 교정장치의 표면 아래 1 mm의 노출되었지만 오목한 표면 아래 법랑질 병변을 하기 기술된 바와 같이 구강 내 교정장치에 인셋하여 플라크 트랩을 생성하였다. 왁스가 없는 창을 유지하기 위해 주위를 기울였다. 각기 두개의 하프 슬래브 쌍은 대조 또는 치료를 위해 무작위로 배정되었다. 양측 트로프의 각 면상에 2개씩, 4개의 법랑질 하프 슬래브를 각각의 교정장치에 인셋하였다(Reynolds et al., 2003).
이전에 기재한 바와 같이 각각의 피험자에 대하여 아치 내의 첫 번째 작은 어금니에서 마지막 치아까지 구개를 덮는 가철성 정중 구개 아크릴 교정장치가 제작되었다(Iijima et al., 2004). 교정장치의 베이스는 네 개의 좁은 게이지 스테인레스 스틸 원주형 걸쇠로 구강에서 유지되었다. 교정장치는 베이스를 절단한 양측 트로프(길이 15 mm, 폭 7 mm, 깊이 3 mm)로 설계되고 법랑질 슬래브를 수용하도록 설계되었다. 법랑질 슬래브는 Iijima et al.(2004)에 의해 기재된 바와 같이 접착성 왁스에 의해 법랑질 표면 위에 1 mm 깊이의 트로프를 생성하여 플라크가 정착 및 보유되도록 하였다. 하기 임상 시험에서 사용된 교정장치를 도 1에 나타내었다.
실시예 9
CPP
-
ACP
및 칼슘
모노플루오로포스페이트를
함유하는 제제의 제조
하기의 표 3 및 표 4에서 사용된 제제 및 명명법과 도 2를 지금 설명한다. 이들 연구에서 사용된 제제는 pH 7.0에서 10% CPP-ACP를 함유하는 투스 무스(TM)의 제제를 기초하여 제조되었다. 예를 들어, 표 3에서 나타낸 바와 같이, TM 1450 MFP는 1450 ppm F에서 칼슘 모노플루오로포스페이트 이외의 화합물을 함유하는 임의의 다른 플루오라이드를 함유하지 않도록 개질된 pH 7.0에서 10% CPP-ACP를 함유하는 투스 무스제제 이다. 다시 말해, MFP는 1450 ppm F 양의 칼슘 모노플루오르포스페이트를 의미한다. 칼슘 모노플루오로포스페이트는 g 당 76.3 μmol의 디나트륨 모노플루오로포스페이트를 pH 7.0에서 g 당 80.0 μmol의 염화칼슘(CaCl2)과 함께 첨가하고 칼슘 모노플루오로포스페이트을 생성하도록 완전히 혼합함에 의해 형성되었다. 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 모노플루오로포스페이트의 다른 공급원 및 본원에 기재된 바와 같은 다른 칼슘 공급원은 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 칼슘 모노플루오로포스페이트는 다른 pH, 예를 들어 4.0 내지 9.0, 바람직하게는, 5.0 내지 7.0, 더욱더 바람직하게는 약 7.0에서 형성될 수 있다. 또한, 예를 들어, 표 3의 MFP 1450을 참고하여, CPP-ACP를 함유하지 않고 칼슘 모노플루오로포스페이트를 제외한 임의의 다른 플루오라이드 함유 화합물을 함유하지 않도록 투스 무스 제제가 개질되었다.
실시예
10
임상 연구는 법랑질 표면 아래 병변을
재광화하는
실험 제제의 능력을 평가하기 위해 이중 맹검, 무작위 추출, 제어, 교차 원위치 시험하였다.
이 연구에 대한 승인은 The University of Melbourne Human Research Ethics Committee로부터 획득하였다. 이 연구는 오스트레일리아 멜버른에서 수행되었다. 30세 내지 50세 사이의 건강한 참가자 12 명(남자 6명, 여자 6명)이 연구를 위해 모집되었으며 사전 동의를 제공하였다. 연구에 필요한 참가자의 최소 수는 동일한 원위치 모델 및 교차 설계를 사용한 이전 연구를 기초로 하였다(Cai et al., 2009; Walker et al., 2010). 모든 참가자는 활동성 우식증, 치주 질환 또는 다른 구강 병리가 없는 적어도 22개의 자연 치아를 가졌으며 타액 유속에 영향을 미치는 것으로 알려진 항생제 또는 약물은 사용하지 않았다. 타액(자극받지 않은)은 머리를 기울여 2분 동안 15ml의 사전 칭량된 튜브에 타액이 흐르도록 허용함으로써 각 참가자로부터 수집하였다. 타액은 2분 동안 무가당 껌을 씹어서 자극을 받았으며 자극받지 않은 타액에 대하여 이 기간 동안 수집하였다. 타액 부피를 중량 측정에 의해 결정하였다.
제품을 코딩된 치료에 무작위 추출하였다. 한 조사원은 무작위 할당 순서를 생성하고 참가자를 등록하며 참가자를 코딩된 제품에 할당하였다. 무작위화 코드는 참가자 및 연구 조사원이 독립적으로 보유하였다. 물 슬러리 제품(1 g 제품 + 5분 동안 와동된 4 ml의 증류된 탈이온수)을 매일 치료 전에 코딩된 플라스틱 튜브에서 새로이 제조하였다. 교정장치가 삽입된 각 참가자는 슬러리 5ml를 60초 동안 세정하였다. 이것은 오전 10시, 오전 11시 30분, 오후 2시, 및 오후 3시 30분에 하루에 4 회, 10일 동안 수행하였다. 참가자들은 음식을 먹거나 마시기 전에 교정장치를 제거하고 구강 위생 절차를 수행하도록 지시받았다. 교정장치를 제거하면 이것을 실온에서 밀봉된 습식 플라스틱 백에 보관하였다. 참가자들은 각각의 치료 후 적어도 1시간 동안 이들의 교정장치를 제거하지 말라는 지시를 받았다. 교정장치를 착용할 때 참가자들은 물을 제외하고 무엇이든 먹거나 마시지 말라는 지시를 받았다. 교정장치를 증류수로만 세정하였고 인셋된 법랑질 슬래브 위에서 하지 않았다. 참가자들은 적어도 일주일의 세척제거 기간 후에 각각의 치료로 넘어갔다. 참가자들은 제품 사용 일지를 기록하였다. 연구 기간 동안 참가자의 식이 요법과 구강 위생 절차는 변경하지 않았다. 참가자들은 정상적인 구강 위생 절차를 위해 1000 ppm F(NaF) 치약(Colgate) 및 칫솔(Colgate)을 공급받았지만 연구 동안 연구 제품을 제외한 다른 플루오라이드 제품은 사용하지 않았다. 각각의 치료 기간이 완료된 후 분석하기 전에 법랑질 슬래브를 교정장치에서 제거하고, Milli-Q 물로 세정하였으며 가습된 환경에 보관하였다.
실시예
11
절편화
및
마이크로라디오그래피
재광화된 법랑질 하프 슬래브는 그의 탈광화된 대조 하프 슬래브와 함께 새롭게 부은 투명하고 차가운 경화 메타크릴레이트 수지(Paladur, Heraeus Kulzer, 독일)에 평행한 병변 창(Iijima et al., 2004)으로 함께 놓았다. 수지 바이알을 상부 코너에서 표시하여 테스트 및 대조 블록을 확인하고, 수지를 실온에서 밤새 정치시켰다. 대략 200μm 두께의 절편을 내부 환형 톱 마이크로톰을 사용하여 병변의 중간선을 통해 병변 표면에 수직한 내장된 블록으로부터 절단하였다(Leica 1600, Leica, Germany). 그 후 센션을 1200 및 2400 그릿 랩핑지로 RotoPol-21/RotoForce4 랩핑 기구(Struers, 덴마크)를 사용하여 80 ± 5 μm로 랩핑 다운하였다. 동일한 법랑질 슬래브로부터 재광화된 병변 및 탈광화된 대조 병변을 함유하는 각각의 절편은 20 kV, 10 mA에서 6분 동안 마이크로크롬 고해상도 유리판(유형 1A, 마이크로크롬, USA) 및 니켈 여과된 구리 K 방사를 사용하여 10x14 μm 두께 증분의 알루미늄 스텝웨지와 함께 방사선사진을 촬영하였다. 사용된 방사선 촬영 장치는 Malcolm(1972)에 의해 이미 기술되어있다. 각각의 유리판은 4분 동안 마이크로크롬 현상액(Microchrome Developer) D5(1:4 희석, Microchrome, USA)에서 발색되었고, 30초 동안 빙초산 정지 조에 놓고 그 후 마이크로크롬 정착액(Fixer) F4 (1:4 희석, Microchrome, USA)에서 4 분 동안 고정시켰다.
마이크로밀도계
병변의 방사선 촬영 영상은 Dialux 20 현미경(Ernst Leitz Welzlar, 독일)을 통한 투과광을 통해 관찰된다(Ernst Leitz Welzlar, Germany). 그 후 영상화 소프트웨어 옵티메이트(Optimate) 버전 5.2를 사용하여 분석 한 디지털 카메라(Spot Insight, Diagnostic Instruments, Inc., MI, USA)에서 영상을 수집하였다. 병변의 영상과 견실한 법랑질의 인접하는 영역을 0과 256 사이의 회색 값으로 판독을 제공하는 프로그램 라인 휘도 기능을 사용하여 스캔하였다. 아티팩트 또는 균열이 없는 영역을 분석을 위해 선택하였다. 각각의 스캔은 치아 표면에서 병변을 통해 견실한 법랑질을 취하는 200개의 판독을 포함한다. 각 슬라이드 상의 알루미늄 스텝웨지 영상을 스캔하였고 평균 단계 회색 값 판독을 알루미늄 두께에 대하여 플롯하였다. 치아 절편 영상의 판독은 스텝웨지 곡선의 선형 부분 내에 놓였고 선형 회귀를 사용하여 회색 값 데이터를 알루미늄의 등가 두께 값으로 변환하도록 사용하였다. 절편 두께를 측정하고 Angmar 방정식 (1963)과 알루미늄, 유기물 + 물 및 아파타이트 광물의 선형 흡수 계수를 사용하여 부피% 광물 데이터를 계산하였다(각기 131.5, 11.3 및 260.5). 두 병변(잇몸 및 교합) 사이의 견실한 중앙 법랑질의 영상은 6회 스캔하고 평균하여 대조의 견실한 법랑질 밀도계측 프로파일을 제공하였다. 견실한 중앙 법랑질의 잇몸 및 교합 면에 대한 병변 영상(재광화 창 및 탈광화 대조 창)은 유사하게 중앙 스트립에 가능한 가깝지만 병변 가장자리에서 일반적으로 발견되는 불규칙성은 피하여, 6회 스캔하였다. 다회 스캔에 대한 값을 평균하고, 부피 % 광물 프로파일을 계산하였다. 이들 측정은 각각의 치료에 대하여 각 참가자가 사용한 4개의 법랑질 블록에 대하여 반복하고 그 후 평균하여 그 참가자 및 치료에 대한 단일 값을 제공하였다.
실시예
12
재광화
데이터 분석
각각의 법랑질 블록의 탈광화 및 재광화된 병변의 % 광물 프로파일을 동일한 절편의 견실한 중앙 법랑질 % 광물 프로파일과 비교하였다. 사다리꼴 적분에 의해 계산된 탈광화된 병변 및 견실한 중앙 법랑질의 밀도계측 프로파일하의 면적 차이는 ΔZd로 나타낸다. 사다리꼴 적분에 의해 계산된 재광화된 병변 및 견실한 중앙 법랑질의 밀도계측 프로파일하의 면적 간의 차이는 ΔZr로 나타낸다. 이들 파라미터는 재광화 후 % 변화 값으로 그후 변환되었으므로 % 재광화(% R)는 ΔZ 값의 % 변화를 나타낸다: %R = (ΔZd-ΔZr )/ΔZd X 100.
일차성과 측정은 광물 수득 백분율이었다 (% R). 이것은 치료 순서, 치료 기간 및 치료 유형에 대한 요소가 있는 반복 측정 분석 분산(ANOVA) 모델을 사용하여 치료를 통해 비교하였다(Jones and Kenward, 2003). 이차성과 측정은 후 제품(post-product) 세정/타액 칼슘, 무기 포스페이트 및 플루오라이드 농도이었으며 치료 순서, 치료 기간 및 치료 유형에 대한 요소가 있는 반복 측정 ANOVA 모델을 사용하여 치료 제품을 통해 비교하였다. 치료 차이의 사후 비교는 다중 비교를 위한 Sidak 조정을 사용하여 한계 수단에서 수행되었다(SPSS, 2008). ANOVA 가정은 잔류 및 정규 확률 플롯을 사용하여 체크하였다. 분석 단위는 참가자이었다. 성과 측정을 결정하고 결과 값을 참가자 및 치료 기간으로 평균하였다. 0.05 미만의 p 값은 통계적으로 유의한것으로 간주하였다. 모든 분석은 SPSS (버전 17, SPSS Inc, Chicago, IL, USA) 또는 Stata(버전 10, Stata Corp LP, College Station, TX, USA) 통계 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
실시예 10에 기재된 임상 시험으로부터의 세정 후 샘플을 1,000g에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액의 샘플을 증류수/탈이온수로 희석하고 0.01N HNO3로 산성화시킨 후 완전히 혼합하고 0.2 ㎛ 필터(Minisart, Sartorious, 빅토리아, 오스트레일리아)가 장착된 10 ml 주사기로 옮겼다. 결과를 표 5에 나타낸다.
실시예
13
제품 분석
제품의 총 (산 가용성) 칼슘, 포스페이트 및 플루오라이드 레벨은 1g의 제품을 50ml의 원심 분리 튜브 내의 19 ml의 1N HNO3에 첨가하고 밤새 혼합함으로써 결정하였다. 이 슬러리를 그 후 적절하게 0.01N HNO3의 추가로 더 희석하고 후술하는 바와 같이 원심 분리 및 여과 후 이온 크로마토그래피 시스템을 사용하여 이온에 대하여 분석하였다. 수용성 칼슘, 포스페이트 및 플루오라이드 레벨은 1g의 제품을 50ml 원심 분리 튜브에서 19ml의 탈 이온수에 첨가하고 밤새 혼합하여 결정하였다. 그 후 샘플을 실온에서 15분 동안 1,000g에 대하여 원심 분리하였다. 상청액의 샘플을 같은 부피의 0.01N HNO3에 첨가하고 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였다.
2개의 전도도 검출기(ICS 3000)를 사용하는 양이온(IonPac CS12) 및 음이온(IonPac AS18) 양자의 분석을 위한 두 개의 컬럼이 장착된 자동 이온 크로마토그래피 시스템(Dionex Corporation, CA, USA) 또는 원자 흡수 분광법을 사용하여 무기 이온(칼슘, 무기 포스페이트 및 플루오라이드)에 대하여 분석하였다.
결합된 7개의 음이온 표준 및 결합된 6개의 양이온 표준은 기구를 캘리브레이트하기 위하여 사용하였다.
실시예
14
임상 시험 결과
임상 시험의 결과는 표 4, 표 5 및 도 2에 제시된다. 이들 결과는 재광화 법랑질 표면 아래 병변 원위치에서 동일한 플루오라이드 농도(1450 ppm F)의 칼슘 모노플루오로포스페이트(CaMFP)를 함유하는 제품(즉, 투스 무스((TM))이 플루오르화나트륨을 함유하는 제품보다 유의하게 더 우수함(반복 측정 분석의 분산 유의성: p<0.05)을 나타낸다.
각각의 치료 및 결합된 모든 치료에 대한 상부 및 하부 교정장치에 대하여 개별적으로 측정된 LDd, LDr, LDd-LDr, ΔZd, ΔZd-ΔZr 및 퍼센트 재광화(%R)에 대한 § 평균 및 표준 오차. 두 교정장치(도 1)에 대한 파라미터 간의 차이는 *표시된 것을 제외하고 쌍을 이룬 t-테스트를 사용하여 분석하였으며, 여기에서 본페로니(Bonferroni) 보정과 함께 Wilcoxon Signed Ranks Sum 테스트가 사용되었다. 각 파라미터에 대하여 상부 및 하부간의 교정장치의 차이는 없었다 (p> 0.05).
표 5의 결과는 칼슘 모노플루오로포스페이트로서 제품에 존재하는 모노플루오로포스페이트가 구강 내 모노플루오로포스페이트로서 잔류하는 반면, 플루오르 화 나트륨은 피험자의 구강 내 유리 플루오라이드 이온으로 완전히 해리됨을 나타낸다. 특히, 칼슘 모노플루오로포스페이트를 함유하는 투스 무스 제품을 사용한 개인의 세정 후 타액에서, 거의 모든 모노플루오로포스페이트는 유리 플루오라이드 이온으로 용해됨이 없이 모노플루오로포스페이트로 잔류하였다(즉, 제품에서 검출 된 192.08 ± 20.08 ppm 플루오라이드 중, 180.22 ± 20.07 ppm 모노플루오로포스페이트가 세정 후 타액에서 검출 되었다).
참고문헌
Claims (21)
- 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 광화제(mineralizing agent)를 포함하는 치아 표면 또는 표면 아래(sub-surface)를 광화하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 칼슘 모노플루오로포스페이트가 약 200 ppm 내지 약 5000 ppm F의 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 칼슘 모노플루오로포스페이트가 약 400 ppm 내지 약 1500 ppm F의 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 칼슘 모노플루오로포스페이트가 약 1000 ppm 내지 약 1450 ppm F의 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 광화제가 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)인 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 치약, 가루 치약, 액체 치약, 구강 세척제(mouthwash), 구강 세정제(mouthrinse), 구강 스프레이, 바니시, 치과용 시멘트, 트로키, 츄잉 검, 로젠지, 치과용 페이스트, 잇몸 마사지 크림, 가글 정제(gargle tablet), 유제품 및 기타 식품으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제6항에 있어서, 조성물이 치약인 조성물.
- 제6항에 있어서, 조성물이 바니시인 조성물.
- 제6항에 있어서, 조성물이 치과용 시멘트인 조성물.
- 제6항에 있어서, 조성물이 구강 세척제인 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 가축, 반려 동물 또는 동물원 동물에 사용하기 위한 조성물.
- 치아 표면 또는 표면 아래를 칼슘 모노플루오로포스페이트 및 광화제와 접촉시키는 것을 포함하는, 치아 표면 또는 표면 아래를 광화하는 방법.
- 제12항에 있어서, 칼슘 모노플루오로포스페이트가 약 200 ppm 내지 약 5000 ppm F의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 칼슘 모노플루오로포스페이트가 약 400 ppm 내지 약 1500 ppm F의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 칼슘 모노플루오로포스페이트가 약 1000 ppm 내지 약 1450 ppm F의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 모노플루오로포스페이트가 조성물에 제공되며 칼슘 모노플루오로포스페이트가 구강에 투여하기 전에 조성물에 존재하는 것인 방법.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치아 표면이 치아 법랑질인 방법.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치아 표면이 우식증, 치아 침식증 또는 불소증에 의해 유발된 법랑질 내의 병변인 방법.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 광화제가 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)인 방법.
- 제19항에 있어서, 광화제가 카제인 포스포펩티드 안정화된 무정형 칼슘포스페이트(ACP) 및/또는 무정형 칼슘 플루오라이드 포스페이트(ACFP)인 방법.
- 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치아 표면 및 표면 아래가 가축, 반려 동물 또는 동물원 동물의 것인 방법.
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