KR20170100585A - 괴사 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 상응하는 술폰아미드 및 그의 제약상 허용되는 염, 수소화물 및 입체이성질체를 포함한 세포 괴사 및/또는 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제 (RIP1)를 억제하는 아미드를 제공한다. 상기 화합물은 제약 조성물 및, 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화합물 또는 조성물로 치료하고, 인간의 건강 또는 병태에서의 개선을 검출하는 것을 포함하는 제조 방법 및 용도에 사용된다.

Description

괴사 억제제
서론
종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)-유발된 NF-κB 활성화는 면역계 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 수용체-상호작용 단백질 1 (RIP1)은 핵 인자 κB (NF-κB) 활성화, 아폽토시스 및 네크롭토시스를 매개하는데 관여하는 다작용성 신호 전달자이다. RIP1의 키나제 활성은 괴사 세포사의 카스파제-비의존성 경로인 네크롭토시스의 매개에 결정적으로 관여한다. 문헌(Holler et al., Nat Immunol 2000; 1: 489-495; Degterev et al., Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321).
네크롭토시스는 허혈 뇌 손상, 신경변성 질환 및 바이러스 감염을 포함한 세포사의 각종 병리학적 형태에서 역할을 한다. 문헌(Dunai, et al., Dec 2011, Pathol. Oncol. Res.: POR 17 (4): 791-800). RIP1 키나제 활성의 소 분자 억제제인 네크로스타틴-1 (Nec-1)은 네크롭토시스를 차단할 수 있다. 문헌(Degterev et al., Nat Chem Biol 2005; 1: 112-119).
관련 특허 공보는 US6756394, US8278344, US2012122889, US2009099242, US2010317701, US2011144169, US20030083386, US20120309795, WO2009023272, WO2010075290, WO2010075561, WO2012125544를 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 아미드 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체인 세포 괴사 및/또는 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제 (RIP1)의 억제제를 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은 C3-C14 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티, 특히 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C3-C9 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐; 또는 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C5-C14 아릴이며;
R2-R4는 독립적으로: H, 치환된 또는 비치환된 헤테로원자, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C9 알킬, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알케닐, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알키닐 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C5-C14 아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이지만;
단, R1이 페닐이며, R3이 H이며, R4가 1,1-디메틸프로필인 경우, R2는 H 이외의 것이며, 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 헤테로원자, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C9 알킬, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알케닐, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알키닐 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C5-C14 아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이다.
본 발명은 또한 일반적으로 및 구체적으로 개시된 아미드, 예를 들면 하기 화학식 Is의 상응하는 술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
<화학식 Is>
Figure pct00002
(상기 식에서, S는 1 또는 2개의 O 원자로의 이중 결합일 수 있으며, R 모이어티는 본원에 기재된 바와 같음).
본 발명은 주제 화합물을 포함하는 제약 조성물 및, 세포 괴사 및/또는 인간 RIP1을 억제하는 방법을 포함한 주제 화합물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 유효한 단위 투여 형태로 존재할 수 있고/있거나 표적화된 질환 또는 병태를 위한 또 다른 상이한 치료제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간을 유효량의 주제 화합물 또는 제약 조성물로 치료하고 및 임의로 인간의 건강 또는 병태에서의 개선을 검출하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 또한 인간을 측정하며, 특히 적용 가능한 질환 또는 병태 (본원)를 진단하는 선행 단계를 임의로 포함할 수 있다.
본 발명은 본원에 언급된 특정한 실시양태의 모든 조합을 포함한다.
특정한 실시양태 및 실시예의 하기 기재는 제한이 아니라 예시에 의하여 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본질적으로 유사한 결과를 산출하기 위하여 변경 또는 변형될 수 있는 각종 비임계적 파라미터를 쉽게 인지할 것이다. 본 발명은 무수한 실시양태를 제공한다.
1. 본 발명은 세포 괴사 및/또는 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제 (RIP1)의 아미드 억제제를 제공한다.
2. 특정한 실시양태에서, 주제 화합물은 하기 화학식 I를 갖는 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 I>
Figure pct00003
(상기 식에서,
R1은 C3-C14 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티, 바람직하게는 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C3-C9 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐; 또는 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C5-C14 아릴이며;
R2-R4는 독립적으로: H, 치환된 또는 비치환된 헤테로원자, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C9 알킬, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알케닐, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알키닐 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C5-C14 아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소임).
하기 구조의 초기 화합물 라이브러리 스크리닝 히트(hit)는 본 발명의 범주로부터 제외한다:
Figure pct00004
.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은, 단 R1이 페닐이며, R3이 H이며, R4가 1,1-디메틸프로필인 경우, R2는 H 이외의 것이며, 즉 치환된 또는 비치환된 헤테로원자, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C9 알킬, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알케닐, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알키닐 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C5-C14 아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소인 것이라는 전제를 포함한다.
2. 특정한 측면에서:
R1은
(a) 치환된 또는 비치환된 페닐;
(b) 치환된 또는 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘;
(c) 치환된 또는 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸;
(d) 0-3개 헤테로원자 시클로헥실, 시클로펜틸, 예컨대 테트라히드로푸란; 또는
(e) 0-3개 헤테로원자 시클로펜텐 또는 시클로펜타디엔, 예컨대 피롤, 아졸 (예, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이소티아졸), 푸란, 디옥솔 티오펜, 디티올 또는 옥사티올, 바람직하게는 2-모이어티, 예컨대 2-아졸, 2-피롤, 2-아졸 (예, 2-피라졸, 2-이미다졸, 2-옥사졸, 2-이속사졸, 2-티오졸 또는 2-이소티오졸), 2-푸란, 2-티오펜, 2-옥솔, 디옥솔 또는 2-티올이며/이거나;
R2는 H, 히드록실, C1-C4 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필) 또는 C1-C4 알콕실 (예, 메톡실)이며/이거나;
R3은 H 또는 메틸이며/이거나
R4는 1-디메틸프로필이다.
모든 가능한 조합은 각각이 명백하게 언급되는 바와 같이 포함되며; 그리하여 상기 측면 및 실시양태는 예를 들면 R1이 치환된 또는 비치환된 페닐이며; R2는 H, 히드록실, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕실이며, R3은 H 또는 메틸이며, R4는 1-디메틸프로필인 조합을 포함한다.
3. 상기 조합의 또 다른 예로서, 한 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1>
Figure pct00005
(상기 식에서,
R1은
(a) 치환된 또는 비치환된 페닐,
(b) 치환된 또는 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘; 또는
(c) 치환된 또는 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸;
(d) 0-3개 헤테로원자 시클로헥실, 시클로펜틸, 예컨대 테트라히드로푸란;
(e) 0-3개 헤테로원자 시클로펜텐 또는 시클로펜타디엔, 예컨대 피롤, 아졸 (특히 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이소티아졸), 푸란, 디옥솔 티오펜, 디티올 또는 옥사티올이며;
R2는 H, 히드록실, C1-C4 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필) 또는 C1-C4 알콕실 (예, 메톡실)이며;
R3은 H 또는 메틸임).
4. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1a>
Figure pct00006
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며,
R2는 H, OH 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C9 알킬임).
5. 한 실시양태에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
Figure pct00007
Figure pct00008
6. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1b의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1b>
Figure pct00009
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘이며,
R2는 H, Me임).
7. 한 실시양태에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00010
8. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1c의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1c>
Figure pct00011
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 시클로헥실임).
9. 한 실시양태에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00012
10. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1d의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1d>
Figure pct00013
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 2-아졸, 2-피롤, 2-푸란, 2-티오펜, 2-옥솔, 디옥솔 또는 2-티올이며, 바람직하게는 2-아졸은 2-피라졸, 2-이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 2-옥사졸, 2-이속사졸, 2-티오졸 또는 2-이소티오졸이며;
R2는 Me, OH 또는 OMe이며,
R3은 H 또는 Me임).
11. 한 실시양태에서, R1, R2 및 S/D 결합은 하기와 같다:
Figure pct00014
12. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1e의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1e>
Figure pct00015
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸임).
13. 한 실시양태에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00016
14. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1f의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1f>
Figure pct00017
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며; 바람직하게는 비치환된 페닐이며;
R2는 H, Me, OH, MeOH 또는 OMe이며;
R3은 H, Me, OH, MeOH, OMe 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 비치환된 것임).
15. 한 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 하기와 같다:
Figure pct00018
16. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1g의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1g>
Figure pct00019
(상기 식에서,
R2는 H, OH 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며,
R4는 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C6 알키닐 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C6-C14 아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이며,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임).
한 실시양태에서, R4는 1-디메틸프로필 또는 플루오린화된 형태, 예컨대 1-디메틸, 2-디플루오로프로필이다.
17. 한 실시양태에서, (F)n, R2 및 R4는 하기와 같다:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
18. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1h의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1h>
Figure pct00023
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
R3은 치환된 또는 비치환된 헤테로원자 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C6 알킬이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소임).
19. 한 실시양태에서, R1 및 R3은 하기와 같다:
Figure pct00024
20. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1i의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1i>
Figure pct00025
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
R2는 H 또는 메틸이며;
R3은 H 또는 메틸임).
21. 한 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 하기와 같다:
Figure pct00026
22. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1j의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1j>
Figure pct00027
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
R3은 H 또는 메틸이며;
R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬임).
23. 한 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 하기와 같다:
Figure pct00028
24. 또 다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1k의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 1k>
Figure pct00029
(상기 식에서,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
R2는 H, 메틸 또는 에틸이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬이며, 결합되어 치환된 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬을 형성할 수 있음).
25. 한 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 하기와 같다:
Figure pct00030
26. 한 실시양태에서, 주제 화합물은 하기 표 1의 화학식을 갖는다.
27. 한 실시양태에서, 본 발명은 주제 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여량으로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
28. 한 실시양태에서, 본 발명은 단위 투여로 주제 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 및 괴사-관련 질환 또는 병태를 위한 상이한 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
29. 한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 주제 화합물 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 괴사-관련 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
30. 한 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법은 괴사-관련 질환 또는 병태를 진단하는 선행 단계 또는 괴사-관련 질환 또는 병태의 호전을 검출하는 후속 단계를 포함한다.
적용 가능한 질환 또는 병태는 괴사-(네크롭토시스 포함) 관련되어 있으며, 중추 또는 말초 신경계의 신경변성 질환, 내독소/패혈 쇼크, 말단 회장염, 심장근육염, 관절염, 죽상동맥경화증, 급성 장염, 허혈 괴사, 신부전 또는, 망막 뉴런, 심근 또는 면역 세포사, 예컨대 화학- 또는 방사선-유발된 괴사를 포함한 세포사로부터 발생하는 병리상태; 약물-유발된 간 손상 또는 독성, 급성 간염 등을 포함한 간 질환, 괴사성 췌장염을 포함한 췌장 질환, 심장, 장간막, 망막, 간 또는 뇌/대뇌 허혈 손상, 신장염, 재관류 또는 장기 보관 중 허혈 손상, 외상 뇌 손상을 포함한 두부 외상, 뇌졸중, 패혈 쇼크, 관상동맥 심장 질환, 심근병증, 심근 경색증, 골 무혈성 괴사, 겸상 적혈구 질환, 근쇠약, 위장관 질환, 결핵, 당뇨병, 혈관의 병원성 변경, 근육퇴행위축, 이식편 대 숙주병, 바이러스성, 박테리아성 및 진균성 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 천식 등을 포함한다.
예시의 적용 가능한 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 엡스타인-바아 바이러스 (EBV), 거대세포바이러스 (CMV), 인간 헤르페스바이러스 (HHV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 인간 T-세포 백혈병 바이러스 (HTLV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 홍역 바이러스, 파포바바이러스 (JC 및 BK), 간염 바이러스, 아데노바이러스, 파보바이러스 및 인간 유두종바이러스이다. 바이러스성 감염에 의하여 야기되는 예시의 질환은 수두, 거대세포바이러스 감염, 성기 헤르페스, B형 및 C형 간염, 인플루엔자 및 대상포진을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시의 적용 가능한 박테리아는 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 엔테로박터(Enterobacter) 종, 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) (예, 이. 콜리 O157:H7), 그룹 A 스트렙토코쿠스(streptococci), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 리스테리아(listeria), 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 박테리아 감염에 의하여 야기된 예시의 질환은 탄저병, 콜레라, 디프테리아, 식품 기인성 질병, 나병, 수막염, 소화 궤양 질환, 폐렴, 패혈증, 파상풍, 결핵, 장티푸스 및 요로 감염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시의 적용 가능한 신경변성 질환은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, HIV-관련 치매, 대뇌 허혈, 근위축 측삭 경화증, 다발 경화증, 레비소체병, 멘케스병, 윌슨병, 크로이츠펠트-야콥병 및 파르병이다.
예시의 적용 가능한 근육 퇴행위축 또는 관련 질환은 베커 근이영양증, 듀시엔형 근이영양증, 근육긴장퇴행위축, 사지연결근육퇴행위축, 란도르-디제린형 근육퇴행위축, 얼굴어깨위팔 근육퇴행위축 (스타이너트병), 선천성 근긴장증, 톰센병 및 폼페병이다. 근쇠약은 암, AIDS, 울혈성 심부전 및 만성 폐쇄성 폐 질환과 관련될 수 있으며, 집중 치료의 괴사 근육병을 포함한다.
반박되거나 또는 달리 나타내지 않는다면, 상기 기재에서 및 본 명세서에서, 용어 단수형은 하나 이상을 의미하며, 용어 "또는"은 및/또는을 의미하며, 폴리뉴클레오티드 서열은 반대의 가닥뿐 아니라, 본원에 기재된 대안의 백본을 포함하는 것으로 이해한다. 게다가, 속(genus)은 속의 모든 구성원의 언급을 위하여 약칭으로서 언급하며; 예를 들면, (C1-C3) 알킬의 언급은 모든 C1-C3 알킬: 그의 이성질체를 포함한 메틸, 에틸 및 프로필의 언급에 대한 약칭이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 일반적으로 탄소 또는 수소를 제외한 임의의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 산소 (O), 인 (P), 황 (S), 질소 (N) 및 할로겐을 포함하며, 바람직한 헤테로원자 작용기는 할로포르밀, 히드록실, 알데히드, 아민, 아조, 카르복실, 시아닐, 토시아닐, 카르보닐, 할로, 히드로퍼옥실, 이민, 알디민, 이소시아니드, 이소시아네이트, 니트레이트, 니트릴, 니트라이트, 니트로, 니트로소, 포스페이트, 포스포노, 술피드, 술포닐, 술포 및 술프히드릴이다.
용어 "알킬"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 달리 명시하지 않는다면 완전 포화되며, 명시된 탄소 원자의 개수 (즉, C1-C8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 또는 그의 조합을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸의 동족체 및 이성질체 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 단일- 또는 다중불포화일 수 있으며, 명시된 탄소 원자의 개수 (즉, C2-C8은 2 내지 8개의 탄소를 의미함) 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 또는 그의 조합을 의미한다. 알케닐 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐) 및 그의 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다.
용어 "알키닐"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 단일- 또는 다중불포화일 수 있으며, 명시된 탄소원자의 개수 (즉, C2-C8은 2 내지 8개의 탄소 원자를 의미함) 및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 또는 그의 조합을 의미한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 그의 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2-CH2-CH2-CH2-에 의하여 예시되는 알킬로부터 유래하는 2가 라디칼을 의미한다. 통상적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 더 짧은 쇄의 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그의 통상적인 의미로 사용되며, 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자 각각을 통하여 분자의 나머지에 결합된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로서 또는 또 다른 용어와 조합하여 달리 명시하지 않는다면 명시된 개수의 탄소 원자 및, O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어지며, 여기서 질소, 황 및 인 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 또는 그의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지에 결합되어 있는 위치를 포함한 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 그의 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있으며, 예를 들면 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3이다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의하여 예시된 바와 같은 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 어느 하나 또는 둘다를 차지할 수 있다 (예, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우, 연결 기의 배향은 나타내지 않는다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로서 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 명시하지 않는다면 "알킬" 및 "헤테로알킬" 각각의 시클릭 버젼을 나타낸다. 따라서, 시클로알킬 기는 명시된 개수의 탄소 원자를 가지며 (즉, C3-C8은 3 내지 8개의 탄소를 의미함) 및 또한 1 또는 2개의 이중 결합을 가질 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 명시된 개수의 탄소 원자 및, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어지며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 추가로, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 결합되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 달리 명시하지 않는다면 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가로, 예컨대 "할로알킬"과 같은 용어는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 1 내지 (2m'+1) 범위내의 개수로 할로겐 원자로 치환된 알킬을 포함시키고자 하며, 여기서 m'는 알킬 기에서 탄소 원자의 총수이다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함시키고자 한다. 그래서, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 (1개의 할로겐 원자로 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬 (2 내지 (2m'+1)개의 할로겐 원자 범위내의 개수로 할로겐 원자로 치환된 알킬, 여기서 m'는 알킬 기에서 탄소 원자의 총수임)을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 달리 명시하지 않는다면 (2m'+1)개의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 m'는 알킬 기에서 탄소 원자의 총수이다. 예를 들면 용어 "퍼할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아실"은 유기 산의 히드록시 부분을 제거한 유기 산으로부터 유래한 기를 지칭한다. 따라서, 아실은 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 데카노일, 피발로일, 벤조일 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 달리 명시하지 않는다면 함께 융합되거나 또는 공유 연결되는 단일 고리 또는 복수의 고리 (3개 이하의 고리)일 수 있는 다중불포화, 통상적으로 방향족, 탄화수소 치환기를 의미한다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화되는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다.
간략하게, 기타 용어 (예, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 조합하여 사용시 용어 "아릴"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘다를 포함한다. 그래서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자 (예, 메틸렌 기)가 예를 들면 산소 원자에 의하여 대체된 알킬 기 (예, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 포함한, 아릴 기가 알킬 기에 결합된 라디칼 (예, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것을 의미한다
각각의 상기 용어 (예, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 나타낸 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태 둘다를 포함하는 것을 의미한다. 각각의 유형의 라디칼에 바람직한 치환기는 하기에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (뿐 아니라, 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로서 지칭되는 기)에 대한 치환기는 0 내지 3개 범위내의 개수로 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO2NR"', -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2로부터 선택된 각종 기일 수 있으며, 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는 기가 특히 바람직하다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기 또는 아릴-(C1-C4)알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 경우, 이들은 질소 원자와 조합하여 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 통상적으로, 알킬 또는 헤테로알킬 기는 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이며, 2개 이하의 치환기를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환되거나 또는 단일치환될 수 있다. 가장 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환될 수 있다. 치환기의 상기 논의로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "알킬"이 기, 예컨대 트리할로알킬 (예, -CF3 및 -CH2CF3)를 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 바람직한 치환기는 -OR', =O, -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R"', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2로부터 선택되며, 여기서 R' 및 R"는 상기에서 정의된 바와 같다. 추가의 바람직한 치환기는 -OR', =O, -NR'R", 할로겐, -OC(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R"', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2로부터 선택된다.
유사하게는, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 변동될 수 있으며, 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO2NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 0 내지 방향족 고리계에서 개방 원자가의 총수 범위내의 수로 선택되며, 여기서 R', R" 및 R"'는 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 아릴 기가 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌인 경우, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)스피로시클로알킬 기로 치환될 수 있다. (C3-C7)스피로시클로알킬 기는 "시클로알킬"에 대하여 본원에서 정의된 바와 동일한 방식으로 치환될 수 있다. 통상적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이며, 2개 이하의 치환기를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 단일치환될 것이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기에 바람직한 치환기는 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 여기서 R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다. 추가로 바람직한 치환기는 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -NR"C(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
치환기 -CO2H는 본원에서 사용된 바와 같이 그에 대한 생동배체 대체물을 포함하며; 예를 들면 문헌(The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C. G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203)을 참조한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃하는 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 대체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이며, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃하는 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, r은 1 내지 3의 정수이다. 그리하여 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 임의로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃하는 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 임의로 대체될 수 있으며, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서의 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
바람직한 치환기는 본원에 개시되어 있으며, 하기 표, 구조, 실시예 및 청구범위에서 예시되며, 본 발명의 상이한 화합물에 적용될 수 있으며, 즉 임의의 주어진 화합물의 치환기는 기타 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 적용 가능한 치환기는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로원자, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C6 알키닐 또는 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C6-C14 아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이다.
더욱 특정한 실시양태에서, 적용 가능한 치환기는 독립적으로 알데히드, 알디민, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 아조, 할로겐, 카르바모일, 카르보닐, 카르복스아미도, 카르복실, 시아닐, 에스테르, 할로, 할로포르밀, 히드로퍼옥실, 히드록실, 이민, 이소시아니드, 이소시아네이트, N-tert-부톡시카르보닐, 니트레이트, 니트릴, 니트라이트, 니트로, 니트로소, 포스페이트, 포스포노, 술피드, 술포닐, 술포, 술프히드릴, 티올, 티오시아닐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 에테르 (OCF3)이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정한 치환기에 의존하여 비교적 비독성 산 또는 염기를 사용하여 생성되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유할 경우, 염기 부가 염은 상기 화합물의 중성 형태를 충분량의 원하는 염기와 니트로 또는 적절한 불활성 용매 중에서 접촉하여 얻을 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유할 경우, 산 부가 염은 상기 화합물의 중성 형태를 충분량의 원하는 산과 니트로 또는 적절한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 얻을 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 질산, 탄산, 모노수소탄산, 인산, 모노수소인산, 디수소인산, 황산, 모노수소황산, 아이오딘화수소산 또는 아인산 등으로부터 유도된 것뿐 아니라, 비교적 비독성 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등 및 유기 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염을 포함한다. 본 발명의 특정한 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘다를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상의 방식으로 단리시켜 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정한 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에서의 각종 염 형태와는 상이하지만, 그렇지 않다면 염은 본 발명의 목적에 대하여 화합물의 모 형태와 등가이다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물의 형태로 존재하는 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 겪어서 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 세포외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 적절한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소 중에 배치시 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물은 종종 몇몇 상황 하에서 모 약물보다 더 용이하게 투여될 수 있으므로 유용하다. 이들은 예를 들면 모 약물보다 경구 투여에 의하여 더 큰 생체이용률을 가질 수 있다. 전구약물은 또한 모 약물에 비하여 약리적 조성물 중에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 각종 전구약물 유도체는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예컨대 전구약물의 가수분해성 분열 또는 산화성 활성화에 의존하는 것이다. 전구약물의 비제한적인 예는 에스테르 ("전구약물")로서 투여된 후, 활성 실체인 카르복실산으로 대사 가수분해되는 본 발명의 화합물이다. 추가의 예는 본 발명의 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본 발명의 특정한 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 이는 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다. 본 발명의 특정한 화합물은 복수의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의하여 고려되는 용도에 대하여 등가이며, 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다.
본 발명의 특정한 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 지니며, 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별적인 이성질체는 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체는 방사성이건 또는 아니건 간에 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다.
용어 "치료적 유효량"은 예컨대 투여시 치료하고자 하는 병태 또는 질병의 증상 중 하나 이상의 발생을 방지하거나 또는 어느 정도로 완화시키기에 충분한, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일부 상당한 정도로 도출하는 주제 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 화합물, 질환 및 그의 경중도 및, 처치되는 포유동물의 성별, 체중 등에 의존하여 변경될 것이다.
본 발명은 또한 주제 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물, 특히 단위 투여의 주제 화합물을 포함하는 조성물, 특히 적용 가능한 질환 또는 병태 (본원)를 치료하기 위한 조성물의 용도를 기재하는 지시사항과 함께 동시포장된 조성물을 제공한다.
투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투여를 돕기 위하여 단위 투여 형태로 제시된다. 용어 "단위 투여 형태"는 적절한 제약상 부형제와 연관하여 원하는 치료적 효과를 생성하기 위하여 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유하는, 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위 투여로서 적절한 물리적 불연속 단위를 지칭한다. 통상의 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전측정된 앰풀 또는 주사기 또는, 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐, 로젠지 등을 포함한다. 그러한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 소수의 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 각종 비히클 또는 담체 및, 원하는 투여 형태를 형성하는 것을 돕는 가공 조제이다.
적절한 부형제 또는 담체 및 투여 가능한 조성물의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 자명하며, 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991))에서와 같이 상세하게 기재되어 있다. 게다가, 화합물은 본원에 기재되어 있거나 또는 그렇지 않다면 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 기타 치료제, 특히 기타 항괴사제와 함께 이롭게 사용될 수 있다. 그래서, 조성물은 별도로, 함께 또는 단일 투여 단위로 조합될 수 있다.
투여되는 양은 화합물 제제, 투여 경로 등에 의존하며, 일반적으로 통상의 시험으로 실험에 의하여 결정되며, 변형은 표적, 숙주, 투여의 경로 등에 의존할 것이다. 일반적으로, 제조의 단위 투여 중의 활성 화합물의 양은 변동될 수 있거나 또는 특정한 적용예에 따라 약 1, 3, 10 또는 30 내지 약 30, 100, 300 또는 1,000 ㎎으로 조절될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 순차적 사용을 위하여 변형된 멀티팩, 예컨대 적어도 6, 9 또는 12개의 단위 투여 형태의 시트를 포함하는 블리스터팩 내에 포장된다. 사용된 실제의 투여량은 환자의 요건 및 처치되는 병태의 경중도에 의존하여 변동될 수 있다. 특정한 상황에 적절한 투여량의 결정은 관련 기술분야에 포함된다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적의 투여량보다 적은 더 작은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에서 최적의 효과가 달성될 때까지 소량씩 증가시킨다. 편의상, 1일 총 투여량은 분할될 수 있으며, 필요할 경우 1일 중에 여러 부분으로 나누어 투여된다.
화합물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위하여 비경구, 국소, 경구 또는 국부 투여, 예컨대 에어로졸 또는 경피를 포함하나 이에 제한되지는 않는 각종 방법에 의하여 투여될 수 있다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따르면, 치료 프로토콜 (예, 투여량 및 투여 시간)은 환자에서 투여된 치료제의 관찰된 효과에 관하여 및 투여된 치료제에 대한 질환의 관찰된 반응에 관하여 변동될 수 있다.
본 발명의 치료제는 치료적으로 효과적인 투여량 및 양으로, 환자의 치료를 위한 치료적으로 효과적인 프로토콜의 과정에서 투여될 수 있다. 더욱 유효한 화합물의 경우, 환자 1 ㎏당 마이크로그램 (㎍) 양, 예를 들면 최적의 투여를 통한 환자의 체중 1 ㎏당 약 1, 10 또는 100 ㎍ 내지 약 0.01, 0.1, 1, 10 또는 100 ㎎의 범위로 최적의 투여량은 각각의 화합물에 대하여 구체적 및 일반적으로 실험에 의하여 결정된다.
일반적으로, 임상 시험에서 각각의 치료제에 대하여 최적의 치료적 효과를 위한 특정한 범위를 결정할 수 있으며, 특정한 환자에 대한 각각의 투여 프로토콜 및 투여는 또한 환자의 병태 및 초기 투여에 대한 반응에 의존하여 효과적이며, 안전한 범위에 포함되도록 조절될 수 있다. 그러나, 궁극적인 투여 프로토콜은 환자의 연령, 병태 및 크기뿐 아니라, 화합물 효력, 처치되는 질환의 경중도와 같은 인자를 고려하는 임상의의 판단에 따라 조절될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 투여 요법은 10 ㎎ 내지 2,000 ㎎/일, 바람직하게는 10 내지 1,000 ㎎/일, 더욱 바람직하게는 50 내지 600 ㎎/일로, 2 내지 4회 (바람직하게는 2회) 분할된 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 간헐적 요법 (예, 3주 중 1주 또는 4 주 중 3주)도 또한 사용될 수 있다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 그에 비추어 각종 변형예 또는 수정예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 시사되며, 본원의 정신 및 범주 및 첨부된 청구범위의 범주에 포함시키고자 하는 것으로 이해한다. 본원에서의 인용 문헌을 포함한 본원에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적에 대하여 그 전문이 참조로 포함된다.
실시예
<표 1>
화합물 리스트
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
2. 화합물 제조
화합물 1: N-(2-플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00040
SOCl2 (30 ㎖)을 톨루엔 중의 2,2-디메틸부탄산 (5.22 g)에 교반하면서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃로 5 시간 동안 가온시켰다. 용매의 제거 후, 4.268 g의 2,2-디메틸부타노일 클로라이드를 얻고, 이를 DCM 중에 용해시키고, TEA (4.8 g)를 함유하는 DCM 중에 용해된 (2-플루오로페닐)메탄아민 (1.698 g)에 0℃에서 적가하였다. 교반을 실온에서 10 시간 동안 지속시켰다. TLC에 의하여 판단시 모든 아민이 소비된 후, 혼합물을 빙수로 켄칭시켰다. DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물 (2.57 g, 72.6%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.30-7.34 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 6.06 (br, 1H), 4.48 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.55 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.16 (s, 6H), 0.81 (t, 3H, J=7.6 Hz).
화합물 2: N-벤질피발아미드의 제조
Figure pct00041
페닐메탄아민 (80.3 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.625 ㎖)을 DCM (2 ㎖) 중에 용해시키고, 피발로일 클로라이드 (120 ㎎)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭시켰다. DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물 (58.6 ㎎, 40.9%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.25-7.37 (m, 5H), 5.89 (br, 1H), 4.45 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 1.23 (s, 9H).
화합물 3: N-(2-브로모벤질)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00042
표제 화합물 3은 58.3%로 (2-브로모페닐)메탄아민 (93 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (80.76 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H) 6.14 (br, 1H), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.55 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.16 (s, 6H), 0.80 (t, 3H, J=7.6 Hz).
화합물 4: 2,2-디메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00043
표제 화합물 4는 71%로 2-(트리플루오로메틸)페닐)-메탄아민 (87.6 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (105 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.64-7.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 5.97 (br, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 1.55 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.15 (s, 6H), 0.80 (t, 3H, J=7.6 Hz).
화합물 5: N-(3-플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00044
표제 화합물 5는 70% 수율로 (3-플루오로페닐)메탄아민 (93 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (80.74 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 6: N-(3-브로모벤질)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00045
표제 화합물 6은 87%로 (3-브로모페닐)메탄아민 (93 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (105 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.38-7.41 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 5.96 (br, 1H), 4.42 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.55 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.15 (s, 6H), 0.80 (t, 3H, J=7.6 Hz).
화합물 7: N-(2,4-디플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00046
표제 화합물 7은 40.9% 수율로 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (228.8 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (430.3 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.30-7.36 (m, 1H), 6.77-6.86 (m, 2H), 5.97 (br, 1H), 4.44 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.55 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.17 (s, 6H), 0.80 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
화합물 8: N-(3,4-디플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00047
표제 화합물 8은 71.3% 수율로 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민 (114.4 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (215 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.06-7.14 (m, 2H), 6.97-7.00 (m, 1H), 5.95 (br, 1H), 4.40 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.56 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.17 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
화합물 9: 2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00048
표제 화합물 9는 51.2% 수율로 피리딘-3-일메탄아민 (54.07 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (134.6 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (s, 2H) 7.61-7.64 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 6.05 (br, 1H), 4.47 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.58 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.18 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
화합물 10: N-에틸-N-(2-플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00049
N-(2-플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미드 (40 ㎎)를 4 ㎖의 무수 DMF 중에 용해시키고, 8.61 ㎎의 NaH를 0℃에서 N2 하에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 아이오도에탄 (56.2 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 저온수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 생성물 (9.3 ㎎, 20.6%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.22-7.26 (m, 2H), 7.03-7.12 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 1.67 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J =6.8 Hz), 0.89 (t, 3H, J =7.6 Hz).
화합물 11: N-(2-플루오로벤질)-2,2-디메틸-N-(프로프-2-인-1-일)부탄아미드의 제조
Figure pct00050
N-(2-플루오로벤질)프로프-2-인-1-아민은 42% 수율로 화합물 10에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하고, 68.2 ㎎의 아미드를 출발 물질로서 사용하고, 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (170 ㎎)와 반응시키고, 원하는 화합물 11을 30% 수율로 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.23-7.26 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.15 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 2.23 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 1.70 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.89 (t, 3H, J =7.6 Hz).
화합물 12: N-(2-플루오로벤질)-2,2-디메틸-N-(3-옥소부틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00051
EtOH (1 ㎖) 중의 (2-플루오로페닐)메탄아민 (125 ㎎), 파라포름알데히드 (36 ㎎), 아세톤 (116 ㎎) 및 진한 염산 (0.1 ㎖)의 혼합물을 밀폐된 플라스크 내에서 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 생성된 현탁액을 1 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하고, EtOAc로 세정하여 200 ㎎의 4-((2-플루오로벤질)아미노)부탄-2-온을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
생성된 아미드 (200 ㎎)를 무수 THF (10 ㎖) 중에 용해시키고, TEA (0.3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (274 ㎎)를 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 12 (180 ㎎, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.23-7.28 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.54 (br, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.13 (s, 3H), 1.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.23 (s, 6H), 0.89 (t, 3H, J =7.6 Hz).
화합물 13: N-(2-플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00052
시약 및 조건: (a): (1) CH3NH2·HCl, K2CO3, MeOH, rt, 1.5 h; (b): NaBH4 (c) 2,2-디메틸부타노일 클로라이드, DIEA, THF, rt, 2h.
5 ㎖의 MeOH 중의 K2CO3 (207 ㎎, 1.5 mmol) 및 메탄아민 염산염 (202 ㎎, 3.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 2-플루오로벤즈알데히드 (248 ㎎, 2.0 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (113.5 ㎎, 3.0 mmol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 10 ㎖의 무수 THF 중에 용해시켰다. DIEA (264 ㎎, 2.05 mmol)를 첨가하고, 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (275 ㎎, 2.05 mmol)를 상기 용액에 0℃에서 질소 하에서 서서히 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 15 ㎖의 물을 상기 용액에 첨가하고, EtOAc (10 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기물을 1M HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA= 1/2)에 의하여 정제하여 230 ㎎의 1을 갈색 고체로서 얻었다 (총 수율 = 45.1%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.22-7.28 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.65 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.89 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H20FNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 238.2; 실측치 238.4.
화합물 14: N-(2-클로로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00053
표제 화합물 14는 48% 수율로 2-클로로벤즈알데히드 (281 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.35-7.37 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.70 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H20ClNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 254.2; 실측치 254.4.
화합물 15: N-(2-메톡시벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00054
표제 화합물 15는 65% 수율로 2-메톡시벤즈알데히드 (136 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21-7.26 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz) C15H23NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 250.1; 실측치 250.3.
화합물 16: N-(3-플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00055
표제 화합물 16은 65% 수율로 3-플루오로벤즈알데히드 (124 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.25-7.31 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H20FNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 238.1; 실측치 238.4.
화합물 17: N-(3-시아노벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00056
표제 화합물 17은 62% 수율로 3-포르밀벤조니트릴 (131 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41-7.56 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.88 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H20N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 245.1; 실측치 245.3.
화합물 18: N-(3-클로로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00057
표제 화합물 18은 48% 수율로 3-클로로벤즈알데히드 (140 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.20-7.26 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H20ClNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 254.1; 실측치 254.3.
화합물 19: N-(3-브로모벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00058
표제 화합물 19는 48% 수율로 3-브로모벤즈알데히드 (185 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7 7.36-7.40 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H20BrNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 298.1; 실측치 298.3, 300.4.
화합물 20: N-(3-메톡시벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00059
표제 화합물 8은 57% 수율로 3-메톡시벤즈알데히드 (136 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.22-7.25 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H23NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 250.2; 실측치 250.4.
화합물 21: N-(3-히드록시벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00060
표제 화합물 21은 33% 수율로 3-히드록시벤즈알데히드 (122 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.17 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.71-6.79 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H21NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 236.2; 실측치 236.4.
화합물 22: N-(3-(2-히드록시에톡시)벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00061
표제 화합물 22는 48% 수율로 4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드 (166 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.14-7.17 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.06-4.08 (m, 2H), 3.94-3.96 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.67 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.88 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H25NO3에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 280.2; 실측치 280.4.
화합물 23: 메틸 3-((N,2,2-트리메틸부탄아미도)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00062
표제 화합물 23은 46% 수율로 메틸 3-포르밀벤조에이트 (164 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87-7.94 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H23NO3에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 278.2; 실측치 278.4.
화합물 24: N-(2,4-디플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00063
표제 화합물 24는 56% 수율로 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (284 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.25-7.31 (m, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.65 (q, 2H, J= 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.85 (t, 3H, J= 7.6 Hz). C14H19F2NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 256.1; 실측치 256.3.
화합물 25: N-(2,5-디플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00064
표제 화합물 25는 59% 수율로 2,5-디플루오로벤즈알데히드 (284 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.89-7.02 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.88 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H19F2NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 256.1; 실측치 256.4.
화합물 26: N-(3,5-디플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00065
표제 화합물 14는 59% 수율로 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (284 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.89-6.75 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H19F2NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 256.1; 실측치 256.3.
화합물 27: N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00066
표제 화합물 27은 59% 수율로 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (316 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21-7.26 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.65 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H19ClFNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 272.1; 실측치 272.4.
화합물 28: N-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00067
표제 화합물 16은 57% 수율로 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (208 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.20 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.57-6.67 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.65 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.86 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H22FNO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 268.2; 실측치 268.4.
화합물 29: N-(2,4-디플루오로벤질)-N-에틸-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00068
표제 화합물 29는 57% 수율로 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (284 ㎎), 에틸아민 염산염 (248 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.22-7.26 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.41-3.42 (m, 2H), 1.63 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.23 (s, 6H), 1.15 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H21F2NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 270.2; 실측치 270.4.
화합물 30: N,2,2-트리메틸-N-(3-니트로-4-(피페리딘-1-일)벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00069
표제 화합물 30은 66% 수율로 3-니트로-4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (234 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (193 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.03-3.06 (m, 7H), 1.73-1.77 (m, 4H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.89 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C19H29N3O3에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 348.2; 실측치 348.4.
화합물 31: N-(2,3-디메틸벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00070
표제 화합물 31은 76% 수율로 2,3-디메틸벤즈알데히드 (134 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (134 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.05-7.09 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.92 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H25NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 248.2; 실측치 248.4.
화합물 32: N-(3,5-디메틸벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00071
표제 화합물 32는 76% 수율로 3,5-디메틸벤즈알데히드 (134 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (134 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.89 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H25NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 248.2; 실측치 248.4.
화합물 33: N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00072
표제 화합물 33은 76% 수율로 2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (192 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (134 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.68 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.86 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H19F4NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 322.1; 실측치 322.3.
화합물 34: N,2,2-트리메틸-N-(피리딘-4-일메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00073
표제 화합물 34는 86% 수율로 이소니코틴알데히드 (214 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (289 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.55 (brs, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.89 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H20N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 221.2; 실측치 221.4.
화합물 35: N,2,2-트리메틸-N-(피리딘-3-일메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00074
표제 화합물 35는 86% 수율로 니코틴알데히드 (214 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (289 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.48-8.51 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.86 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H20N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 221.2; 실측치 221.4.
화합물 36: N-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00075
표제 화합물 36은 78% 수율로 3-플루오로이소니코틴알데히드 (125 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (134 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 6.0, 5.2 Hz), 4.65 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.87 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H19FN2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 239.1; 실측치 239.3.
화합물 37: N-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00076
표제 화합물 37은 72% 수율로 2-메톡시니코틴알데히드 (137 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (160 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06 (dd, 1H, J = 5.2, 2.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 7.2, 5.2 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.67 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.25 (s, 6H), 0.87 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H22N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 251.2; 실측치 251.4.
화합물 38: N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00077
표제 화합물 38은 72% 수율로 6-메톡시니코틴알데히드 (137 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (160 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01-8.02 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 ), 6.71 (d, 1H, J = 8.4), 4.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H22N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 251.2; 실측치 251.4.
화합물 39: N-(시클로헥실메틸)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00078
표제 화합물 39는 62% 수율로 시클로헥산카르브알데히드 (112 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (160 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.16 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.07 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 8H), 1.24 (s, 6H), 1.08-1.19 (m, 4H), 0.87 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H27NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 226.2; 실측치 226.4.
화합물 40: N,2,2-트리메틸-N-(티오펜-2-일메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00079
표제 화합물 40은 62% 수율로 티오펜-2-카르브알데히드 (224 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (119 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21 (dd, 1H, J = 4.8, 1.6 Hz), 6.92-6.95 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.86 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C12H19NOS에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 226.1; 실측치 226.4.
화합물 41: N,2,2-트리메틸-N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00080
표제 화합물 41은 42% 수율로 3-메틸티오펜-2-카르브알데히드 (200 ㎎), 메탄아민 염산염 (161 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (218 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.11 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.68 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.67 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.89 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H21NOS에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 234.1; 실측치 234.4.
화합물 42: N,2,2-트리메틸-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00081
표제 화합물 42는 42% 수율로 5-메틸티오펜-2-카르브알데히드 (200 ㎎), 메탄아민 염산염 (161 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (218 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.72 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.56-6.57 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 1.661 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.269 (s, 6H), 0.877 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H21NOS에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 234.1; 실측치 234.4.
화합물 43: N-(푸란-2-일메틸)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00082
표제 화합물 43은 22% 수율로 푸란-2-카르브알데히드 (500 ㎎), 메탄아민 염산염 (527 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (714 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.34-7.35 (m, 1H), 6.31-6.33 (m, 1H), 6.21-6.22 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.63 (q, 2H, J=7.6 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.85 (t, 3H, J=7.6 Hz) C12H19NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 210.1; 실측치 210.3.
화합물 44: N,2,2-트리메틸-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00083
표제 화합물 44는 23% 수율로 2-메틸티아졸-5-카르브알데히드 (60 ㎎), 메탄아민 염산염 (48 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (74 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.50 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.64 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.25 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C12H20N2OS에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 241.1; 실측치 241.4.
화합물 45: N,2,2-트리메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00084
표제 화합물 45는 23% 수율로 N,1-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (30 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (48 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.26 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.65 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C12H21N3O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 224.2; 실측치 224.4.
화합물 46: N,2,2-트리메틸-N-(나프탈렌-2-일메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00085
표제 화합물 46은 74% 수율로 2-나프트알데히드 (312 ㎎) 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.70(q, 2H, J = 7.6 Hz)), 1.30 (s, 6H), 0.93 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C18H23NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 270.2; 실측치 270.4.
화합물 47: N,2,2-트리메틸-N-(퀴놀린-3-일메틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00086
표제 화합물 47은 60% 수율로 퀴놀린-3-카르브알데히드 (157 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (175 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.85 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.155 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.70 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C17H22N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 271.2; 실측치 271.4.
화합물 48: N,2,2-트리메틸-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00087
표제 화합물 48은 63% 수율로 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드 (320 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.61-6.69 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.64 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.24 (s, 6H), 0.82 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H18F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 274.1; 실측치 274.3.
화합물 49: N,2,2-트리메틸-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00088
표제 화합물 49는 66% 수율로 2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드 (160 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (175 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.03-7.05 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H18F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 274.1; 실측치 274.3.
화합물 50: N-(2,6- 디플루오로 -3- 메틸벤질 )- N,2 ,2- 트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00089
표제 화합물 50은 66% 수율로 2,6-디플루오로-3-메틸벤즈알데히드 (156 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.06 (q, 1H, J = 8.4 Hz), 6.77 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.71 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H21F2NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H] 이론치 270.2; 실측치 270.4.
화합물 51: N,2,2-트리메틸-N-(2,3,5,6-테트라플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00090
표제 화합물 51은 66% 수율로 2,3,5,6-테트라플루오로벤즈알데히드 (178 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.95-7.03 (m, 1H) 4.70 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.65 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.24 (s, 6H), 0.83 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H17F4NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 292.1; 실측치 292.4.
화합물 52: 2,2-디메틸-N-(1-페닐에틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00091
1-페닐에탄아민 (1 g, 8.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.918 g, 9.09 mmol)을 20 ㎖의 무수 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 2 ㎖의 CH2Cl2 중의 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (1.223 g, 9.09 mmol)를 상기 용액에 0℃에서 질소 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 40 (1.35 g, 74.6%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.26-7.34 (m, 5H), 5.77 (brs, 1H), 5.10-5.17 (m, 1H), 1.545 (q, 2H, J = 8Hz), 1.485 (d,3H, J=4Hz), 1.15 (s, 6H), 0.82 (t, 3H, J= 8Hz). C14H21NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 220.2; 실측치 220.4.
화합물 53: N,2,2-트리메틸-N-(1-페닐에틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00092
무수 THF (1 ㎖) 중의 화합물 52 (50 ㎎)의 용액에 수소화나트륨 (13.7 ㎎)을 질소 하에서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (38.9 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 저온수로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 53 (8 ㎎, 15%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.32-7.35 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H), 5.62-6.30 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.51 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H23NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 234.2; 실측치 234.4.
화합물 54: 2,2-디메틸-N-(1-페닐시클로프로필)부탄아미드의 제조
Figure pct00093
표제 화합물 54는 96% 수율로 1-페닐시클로프로판아민 (106 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (160 ㎎)로부터 화합물 52에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.22-7.29 (m, 4H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.25 (brs, 1H), 1.54 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 2H), 1.16 (s, 6H), 0.81 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H21NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 232.1; 실측치 232.4.
화합물 55: N,2,2-트리메틸-N-(1-페닐시클로프로필)부탄아미드의 제조
Figure pct00094
표제 화합물 55는 30% 수율로 화합물 42 (90 ㎎), 수소화나트륨 (32 ㎎) 및 아이오도메탄 (85.2 ㎎)으로부터 화합물 53에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.28-7.30 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.67 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.30-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.24-1.25 (m, 1H), 0.81 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H23NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 246.1; 실측치 246.4.
화합물 56: N-(2-브로모-5-플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00095
표제 화합물 56은 56% 수율로 2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드 (500 ㎎), 메탄아민 염산염 (249 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (317 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.48-7.52 (m, 1H),7.04-7.10 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.71 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.30 (s, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H19BrFNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 316.1; 실측치 316.1, 318.2.
화합물 57: N-(2-시아노-5-플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00096
무수 DMF (1 ㎖) 중의 화합물 56 (30 ㎎), 아이오딘화나트륨 (1.4 ㎎) 및 시안화구리 (I) (22 ㎎)의 혼합물을 180℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (2 ㎖)으로 희석하고, 수성층을 디클로로메탄 (5 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의하여 정제하여 화합물 57 (18 ㎎, 72%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.64-7.67 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.71 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.93 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H19FN2O에 대한 MS (ES) [M+H]+ 이론치 263.1; 실측치 263.3.
화합물 58: N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00097
표제 화합물 58은 84% 수율로 페닐메탄아민 (107 ㎎) 및 3,3-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 52에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.25-7.36 (m, 5H), 5.88 (br, 1H), 4.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 1.58 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 1.19 (s, 6H), 0.81 (t, 3H, J=5.6 Hz).
화합물 59: N-(2-플루오로벤질)-N,3,3-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00098
표제 화합물 59는 34% 수율로 2-플루오로벤즈알데히드 (124 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 3,3-디메틸부타노일 클로라이드 (140 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.22-7.36 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.07 (s, 9H). C14H20FNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 238.2; 실측치 238.4.
화합물 60: N-(2-플루오로벤질)-N-메틸시클로헥산카르복스아미드의 제조
Figure pct00099
표제 화합물 60은 66% 수율로 2-플루오로벤즈알데히드 (124 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 시클로헥산 카르보닐 클로라이드 (153 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.23-7.28 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.52-1.79 (m, 7H), 1.24-1.31 (m, 3H). C15H20FNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 250.2; 실측치 250.4.
화합물 61: N-(2-플루오로벤질)-N-메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00100
표제 화합물 61은 56% 수율로 2-플루오로벤즈알데히드 (124 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 벤조일 클로라이드 (147 ㎎)로부터 화합물 1에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.20-7.42 (m, 9H), 4.70 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.84 (s, 3H). C15H14FNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 244.1; 실측치 244.3.
화합물 62: N-(2-플루오로벤질)-N-메틸시클로프로판카르복스아미드의 제조
Figure pct00101
표제 화합물 50은 54% 수율로 2-플루오로벤즈알데히드 (124 ㎎), 메탄아민 염산염 (101 ㎎) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (147 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.25-7.27 (m, 2H), 7.03-7.14 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.69-1.83 (m, 1H), 1.01-1.05 (m, 2H), 0.69-0.86 (m, 2H). C12H14FNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 208.1; 실측치 208.3.
화합물 63: N-(3-플루오로벤질)-N-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00102
DMF (5 ㎖) 중의 (2-플루오로페닐)메탄아민 (125 ㎎), 탄산칼륨 (414 ㎎) 및 1-클로로-3-메톡시프로판 (108 ㎎)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 미정제 N-(3-플루오로벤질)-3-메톡시프로판-1-아민 (200 ㎎)을 얻었다. 생성된 화합물을 무수 THF (10 ㎖) 중에 용해시키고, DIPEA (193 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (201 ㎎)를 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 63 (177 ㎎, 60%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.27-7.31 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.36 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.29 (s, 3H), 1.84-1.86 (m, 2H), 1.67 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C17H26FNO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 296.2; 실측치 296.4.
화합물 64: N-(시클로프로필메틸)-N-(3-플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00103
표제 화합물 64는 54% 수율로 (2-플루오로페닐)메탄아민 (125 ㎎), (브로모메틸)시클로프로판 (135 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (201 ㎎)로부터 화합물 63에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.24-7.30 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.24 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.70 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.94 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.87-0.90 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.13 (m, 2H). C17H24FNO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 278.2; 실측치 278.3.
화합물 65: N,1-디메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)시클로헥산카르복스아미드의 제조
Figure pct00104
2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 메탄아민 염산염으로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성된 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (37 ㎎, 0.211 mmol) 및 1-메틸시클로헥산카르복실산 (30 ㎎, 0.211 mmol)을 무수 DMF (1 ㎖) 중에서 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (119.7 ㎎, 0.315 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (54.2 ㎎, 0.42 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 12 ㎎의 원하는 화합물 65를 무색 오일로서 얻었다 (수율=19.5%). 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 6.80-6.82 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 8H), 1.27 (s, 3H). C16H20F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 300.1; 실측치 300.3.
화합물 66: 3-히드록시-N,2,2-트리메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)프로판아미드의 제조
Figure pct00105
표제 화합물 66은 34% 수율로 N-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (447 ㎎)으로부터 생성하고, 이는 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 메탄아민 염산염으로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 및 3-히드록시-2,2-디메틸프로판산 (300 ㎎)으로부터 및 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.82 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). C13H16F3NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 276.1; 실측치 276.3.
화합물 67: 2-메톡시-N,2-디메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)프로판아미드의 제조
Figure pct00106
표제 화합물 55는 14% 수율로 2-메톡시-2-메틸프로판산 (300 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (447 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.01-7.04 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). C13H16F3NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 276.1; 실측치 276.3.
화합물 68: N,2 ,2- 트리메틸 -3-( 메틸아미노 )-N-(3,4,5- 트리플루오로벤질 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00107
메틸 시아니드 (5 ㎖) 중의 3-클로로-N,2,2-트리메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)프로판아미드 (60 ㎎), 메탄아민 염산염 (27 ㎎), 탄산칼륨 (138 ㎎) 및 아이오딘화칼륨 (33.2 ㎎)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 물 (2 ㎖)로 희석하고, 수성층을 디클로로메탄 (5 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 2 ㎎의 화합물 68을 TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 6.80-6.88 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.22 (brs, 1H), 3.00-3.16 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 1.51 (s, 6H) . C14H19F3N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 289.2; 실측치 289.4.
화합물 69: N-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)피발아미드의 제조
Figure pct00108
표제 화합물 69는 27% 수율로 피발산 (14.6 ㎎) 및 N-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (25 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79-6.86 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). C13H16F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 260.1; 실측치 260.3
화합물 70: 2,2-디메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00109
표제 화합물 58은 41.5% 수율로 (2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (30 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (27.6 ㎎)로부터 화합물 52에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.81-6.87 (m, 2H), 6.02 (brs, 1H), 4.50 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 1.56 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.18 (s, 6H), 0.82 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H16F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 260.1; 실측치 260.3.
화합물 71: 3-메톡시-N,2,2-트리메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)프로판아미드의 제조
Figure pct00110
표제 화합물 71은 13% 수율로 3-메톡시-2,2-디메틸-프로판산 (14 ㎎) 및 N-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (447 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.84-6.88 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). C14H18F3NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 290.1; 실측치 290.4.
화합물 72: 2-에틸-N,2-디메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00111
표제 화합물 72는 18% 수율로 N-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (20 ㎎) 및 2-에틸-2-메틸부탄산 (15 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.87-6.91 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.87 (t, 6 H, J = 7.6 Hz). C15H20F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 288.1; 실측치 288.3.
화합물 73: 2-에틸-2-메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00112
표제 화합물 73은 12% 수율로 (2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (30 ㎎) 및 2-에틸-2-메틸부탄산 (24.4 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.82-6.88 (m, 2H), 6.03 (brs, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (t, 6 H, J = 7.6 Hz). C14H18F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 274.1; 실측치 274.3.
화합물 74: N-에틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)시클로헥산카르복스아미드의 제조
Figure pct00113
표제 화합물 74는 53% 수율로 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 (320 ㎎), 에틸아민 염산염 (244 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.77-683 (m, 1H), 6.59-6.75 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.35(q ,2H, J= 7.2 Hz), 2.47-2.54 (m, 1H), 1.41-1.95 (m, 10H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz). C16H20F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 300.1; 실측치 300.3.
화합물 75: N,2,2-트리메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00114
표제 화합물 75는 50% 수율로 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 (320 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.75-6.85 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.88 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H18F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 274.1; 실측치 274.3.
화합물 76: N-메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)아다만탄-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00115
표제 화합물 76은 16% 수율로 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 (50 ㎎), 메탄아민 염산염 (29 ㎎) 및 아다만탄-1-카르보닐 클로라이드 (40 ㎎)로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.30-7.51 (m, 1H), 6.66-6.70 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.93-1.96 (m, 10H), 1.64-1.67 (m, 4H). C19H22F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 338.2; 실측치 338.4.
화합물 77: N-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00116
표제 화합물 77은 30% 수율로 2-((2,3,5-트리플루오로벤질)아미노)에탄올 (50 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (33 ㎎)로부터 화합물 52에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.92-6.97 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 4.21 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.92 (s, 2 H ), 2.89 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 1.57(q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.16 (s, 6H), 0.83 (t, 3H, J = 7.2 Hz). C15H20F3NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 304.1; 실측치 304.3.
화합물 78: N,2 -디메틸-N-(2,3,5- 트리플루오로벤질 )프로판-2- 술핀아미드의 제조
Figure pct00117
표제 화합물 78은 30% 수율로 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (50 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (57 ㎎)로부터 화합물 52에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.83-6.94 (m, 2H), 4.23-4.32 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). C12H16F3NOS에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 280.1; 실측치 280.2.
화합물 79: N-메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure pct00118
표제 화합물 79는 11% 수율로 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (20 ㎎) 및 시클로헥산술포닐 클로라이드 (30 ㎎)로부터 화합물 52에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.02-7.07 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.99-3.05 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.95-2.15 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.57-1.74 (m, 5H), 1.21-1.28 (m, 1H). C14H18F3NO2S에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 322.1; 실측치 322.3.
화합물 80: N,1-디메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)시클로프로판카르복스아미드의 제조
Figure pct00119
표제 화합물 80은 35% 수율로 1-메틸시클로프로판카르복실산 (20 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (35 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80-6.83 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.98 (t, 2H, J=4.8 Hz), 0.63 (t, 2H, J= 4.8 Hz). C13H14F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 258.1; 실측치 258.3.
화합물 81: N,2,2,3,3-펜타메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)-시클로프로판카르복스아미드의 제조
Figure pct00120
표제 화합물 81은 28.5% 수율로 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판카르복실산 (30 ㎎) 및 N-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (37 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.83-6.87 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.18 (s, 6H). C16H20F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 300.1; 실측치 300.3.
화합물 82: N-메틸-1-페닐-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)시클로프로판카르복스아미드의 제조
Figure pct00121
표제 화합물 82는 30% 수율로 페닐시클로프로판카르복실산 (50 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (55 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.26-7.30 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 6.74-6.94 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.23 (m, 2H). C18H16F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 320.1; 실측치 320.3.
화합물 83: N-메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)시클로부탄카르복스아미드의 제조
Figure pct00122
표제 화합물 83은 29.2% 수율로 시클로부탄카르복실산 (20 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (35 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.76-6.86 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.29-3.33 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H). C13H14F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 258.2; 실측치 258.4.
화합물 84: N-메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복스아미드의 제조
Figure pct00123
표제 화합물 84는 25.9% 수율로 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실산 (30 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (31 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80-6.89 (m, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H). C14H13F6NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 326.1; 실측치 326.4.
화합물 85: N-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)시클로펜탄카르복스아미드의 제조
Figure pct00124
표제 화합물 85는 25.2% 수율로 시클로펜탄카르복실산 (30 ㎎) 및 N-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (46 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.28-6.86 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.93-2.97 (m, 1H), 1.73-1.89 (m, 6H), 1.57-1.62 (m, 2H). C14H16F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 272.1; 실측치 272.3.
화합물 86: N-메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)-1-(트리플루오로메틸)시클로펜탄카르복스아미드의 제조
Figure pct00125
표제 화합물 86은 26.9% 수율로 1-(트리플루오로메틸)시클로펜탄카르복실산 (30 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (29 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79-6.85 (m, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 2H), 1.59-1.74 (m, 4H). C15H15F6NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 340.1; 실측치 340.3.
화합물 87: N-메틸-1-페닐-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)시클로펜탄카르복스아미드의 제조
Figure pct00126
표제 화합물 87은 29.5% 수율로 1-페닐시클로펜탄카르복실산 (50 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (47 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.19-7.31 (m, 5H), 6.74-6.77 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 4H). C20H20F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 348.1; 실측치 348.3.
화합물 88: 1-에틸-N-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)시클로부탄카르복스아미드의 제조
Figure pct00127
표제 화합물 88은 19.7% 수율로 1-에틸시클로부탄카르복실산 (18 ㎎) 및 N-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (25 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.74-6.94 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.46-2.55 (m, 2H), 1.74-1.98 (m, 6H), 0.88 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H18F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 286.1; 실측치 286.4.
화합물 89: 1-에틸-N-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)시클로펜탄카르복스아미드의 제조
Figure pct00128
표제 화합물 89는 18.7% 수율로 1-에틸시클로펜탄카르복실산 (20 ㎎) 및 N-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (25 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.82-6.90 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.57-1.62 (m, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H20F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 300.2; 실측치 300.4.
화합물 90: N-벤질-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00129
표제 화합물 90은 72% 수율로 N-(2-플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미드 (1.312 g) 및 아이오도메탄 (1 g)으로부터 화합물 10에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.21-7.33 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J =7.6 Hz).
화합물 91: N-(3,4-디플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00130
표제 화합물 91은 45% 수율로 화합물 8 (71.7 ㎎) 및 아이오도메탄 (84.5 ㎎)으로부터 화합물 10에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.03-7.14 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s, 6H), 0.89 (t, 3H, J=7.6 Hz).
화합물 92: N-벤질-N-히드록시-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00131
n-벤질히드록실아민 염산염 (100 ㎎)을 2 ㎖의 THF/H2O (1:1) 및 0.45 ㎖의 포화 NaHCO3 중에 용해시켰다. 그 용액을 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (81 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 80 (60 ㎎, 43.3%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.34-37 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 1.69 (q, 2H, J = 7.6Hz), 1.26 (s, 6H), 0.86 (t, 6 H, J = 7.6 Hz). C13H19NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 222.1; 실측치 222.4.
화합물 93: N-히드록시-2,2-디메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00132
시약 및 조건; (a) tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트, 1N NaOH, TBAB, DCM; (b) TFA, DCM; (c) 2,2-디메틸부타노일 클로라이드, aq. NaHCO3, THF, H2O.
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (104 ㎎) 및 1-(브로모메틸)-2,3,5-트리플루오로벤젠 (100 ㎎)을 CH2Cl2 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물에 1M NaOH (4.5 ㎖) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (7 ㎎)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시(2,3,5-트리플루오로벤질)-카르바메이트 (150 ㎎, 89%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.95-6.98 (m, 1H), 6.81-6.89 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
상기 중간체를 CH2Cl2 (2.5 ㎖) 중에 용해시키고, TFA (0.8 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 농축시켜 N-(2,3,5-트리플루오로벤질)히드록실아민 (100 ㎎)을 TFA 염으로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
상기 중간체를 THF (3 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 중에 용해시키고, 1 ㎖의 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (54 ㎎)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 93 (80 ㎎, 총 수율 65%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.80 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.64 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.13 (s, 6H), 0.72 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H16F3NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 276.1; 실측치 276.2.
화합물 94: N-(4- 플루오로벤질 )-N-히드록시-2,2- 디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00133
표제 화합물 94는 71% 수율로 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (247 ㎎), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (200 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (135 ㎎)로부터 화합물 93에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.27-7.31 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H18FNO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 240.1; 실측치 240.2.
화합물 95: N-(3,4-디플루오로벤질)-N-히드록시-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00134
표제 화합물 95는 71% 수율로 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (225 ㎎), 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠 (200 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (135 ㎎)로부터 화합물 93에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.10-7.17 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.25 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H17F2NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 258.1; 실측치 258.2.
화합물 96: N-(2,4-디플루오로벤질)-N-히드록시-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00135
표제 화합물 96은 65% 수율로 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (225 ㎎), 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (200 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (135 ㎎)로부터 화합물 93에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 77.32-7.38 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.25 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H17F2NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 258.1; 실측치 258.2.
화합물 97: N-히드록시-2,2-디메틸-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00136
표제 화합물 97은 65% 수율로 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (104 ㎎), 1-(브로모메틸)-2,3,4-트리플루오로벤젠 (100 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (54 ㎎)로부터 화합물 93에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.08-7.14 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.25 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H16F3NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 276.1; 실측치 276.2.
화합물 98: N-히드록시-2,2-디메틸-N-(2,4,5-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00137
표제 화합물 98은 65% 수율로 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (104 ㎎), 1-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로벤젠 (100 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (54 ㎎)로부터 화합물 93에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.19-7.24 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.25 (s, 6H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H16F3NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 276.1; 실측치 276.2.
화합물 99: N-히드록시-2,2-디메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)부탄아미드의 제조
Figure pct00138
표제 화합물 99는 65% 수율로 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트 (104 ㎎), 5-(브로모메틸)-1,2,3-트리플루오로벤젠 (100 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (54 ㎎)로부터 화합물 93에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.92-7.00 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 1.68 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.26 (s, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C13H16F3NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 276.1; 실측치 276.2.
화합물 100: (S)-메틸 3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로파노에이트의 제조
Figure pct00139
(S)-3-아미노-3-페닐프로판산 (1 g)을 메탄올 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 1 ㎖의 티오닐 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발 건조시키고, 생성된 고체를 석유 에테르로 세정하였다. 미정제 생성물 및 트리에틸아민 (0.7 ㎖)을 15 ㎖의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (1 g)를 0℃에서 질소 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 100 (110 ㎎, 32%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.31-7.35 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 3H), 5.40-5.45 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.87 (m, 2 H ), 1.57 (q, 2H, J = 7.6Hz), 1.19 (s, 3H ), 1.18 (s, 3H ), 0.83 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H23NO3에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 278.2; 실측치 278.4.
화합물 101: (S)-2,2-디메틸-N-(3-( 메틸아미노 )-3-옥소-1- 페닐프로필 ) 부탄아미드의 제조
Figure pct00140
화합물 100 (840 ㎎)을 30 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 1M NaOH (40 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 1N HCl로 산성화하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 증발 건조시켜 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (780 ㎎, 98%)을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.31-7.34 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 6.75(d, 1H, J=8.4Hz), 5.40-5.45 (m, 1H), 2.83-2.93 (m, 2H), 1.55(q, 2H, J= 7.6Hz), 1.16 (s, 1H), 1.15 (s, 1H), 0.81 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
표제 화합물 101은 55% 수율로 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (30 ㎎) 및 메탄아민 염산염 (9.2 ㎎)로부터 화합물 65에 대한 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.83 (brs, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 2H), 5.92 (brs, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 2.71 (d, 3H, J = 4.8Hz), 1.58 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.82 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H21NO3에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 277.2; 실측치 277.4.
화합물 102: (S)-N-(3-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)-3-옥소-1-페닐프로필)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00141
표제 화합물 102는 51% 수율로 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (30 ㎎) 및 2-(2-메톡시에톡시)에탄아민 (16.3 ㎎)으로부터 화합물 101에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.98-8.01 (brs, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.41-6.45 (brs, 1H), 5.27-5.32 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.40-3.56 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.83 (t, 3H, J = 7.2 Hz). C20H32N2O4에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 365.2; 실측치 365.4.
화합물 103: (S)-N-(3-(에틸아미노)-3-옥소-1-페닐프로필)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00142
표제 화합물 103은 39% 수율로 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (30 ㎎) 및 에틸아민 염산염 (11 ㎎)로부터 화합물 101에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1H-NMR (CDCl3) δ 7.87-7.89 (brs, 1H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.23-7.25 (m, 1H), 5.74 (brs, 1H), 5.28-5.32 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.757 (dd, 1H, J = 4.8, 14.4 Hz), 2.582 (dd, 1H, J = 5.6, 14.4 Hz), 1.56-1.62 (qd, 2H, J=7.2, 1.6 Hz), 1.21 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.006 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.823 (t, 3H, J = 7.2 Hz) C17H26N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 291; 실측치 291.2.
화합물 104: (S)-N-(3-(시클로헥실아미노)-3-옥소-1-페닐프로필)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00143
표제 화합물 104는 21% 수율로 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (30 ㎎) 및 시클로헥산아민 (14 ㎎)으로부터 화합물 101에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.95 (brs, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 2H), 5.41 (brs, 1H), 5.28-5.32 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 2.73 (dd, 1H, J = 4.8, 14.4 Hz), 2.50 (dd, 1H, J = 4.8, 14.4 Hz), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 6H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.01-1.13 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C21H32N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 345.2; 실측치 345.4.
화합물 105: (S)-2,2-디메틸-N-(3-옥소-1-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로필)부탄아미드의 제조
Figure pct00144
표제 화합물 105는 29% 수율로 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (30 ㎎) 및 피페리딘 (14 ㎎)로부터 화합물 101에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.99 (brs, 1H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.19-7.23 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.033 (dd, 1H, J = 5.6, 14.4 Hz), 2.679 (dd, 1H, J = 4.8, 14.4 Hz), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.04-1.10 (m, 1H), 0.83 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C20H30N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 331.2, 실측치 331.4.
화합물 106: (S)-2,2-디메틸-N-(3-옥소-1-페닐-3-(페닐아미노)프로필)부탄아미드의 제조
Figure pct00145
표제 화합물 106은 28% 수율로 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (30 ㎎) 및 아닐린 (13 ㎎)으로부터 화합물 101에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.65 (brs, 1H), 7.27-7.40 (m, 9H), 7.106 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.41-5.45 (m, 1H), 2.83-2.99 (m, 2H), 1.578 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.19 (s, 6H), 0.81 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C21H26N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 339.2; 실측치 339.4.
화합물 107: (S)-N-(3-(벤질아미노)-3-옥소-1-페닐프로필)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00146
표제 화합물 107은 28% 수율로 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (30 ㎎) 및 페닐메탄아민 (15 ㎎)으로부터 화합물 101에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.91 (brs, 1H), 7.28-7.39 (m, 8H), 7.02-7.04 (m, 2H), 6.29 (brs, 1H), 5.33-5.36 (m, 1H), 4.39 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 1.59 (qd, 2H, J=1.2, 7.6 Hz), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.83 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C22H28N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 353.2; 실측치 353.4.
화합물 108: (S)-2,2-디메틸-N-(3-옥소-3-(페네틸아미노)-1-페닐프로필)부탄아미드의 제조
Figure pct00147
표제 화합물 108은 31% 수율로 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (30 ㎎) 및 페닐메탄아민 (16 ㎎)으로부터 화합물 101에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.96-7.98 (brs, 1H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 4H), 6.94-6.97 (m, 2H), 5.59 (brs, 1H), 5.28-5.32 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.49-2.61 (m, 2H), 1.58 (qd, 2H, J=2.0, 7.6 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.84 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C23H30N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 367.2; 실측치 367.4.
화합물 109: (R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00148
(R)-2-아미노-2-페닐에탄올 (50 ㎎, 0.365 mmol) 및 NaHCO3 (91.9 ㎎, 1.094 mmol)을 2 ㎖의 THF/H2O (v/v =1/1) 중에 용해시켰다. 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (43 ㎎, 0.398 mmol)를 상기 용액에 0℃에서 질소 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc (15 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 109를 백색 고체로서 얻었다 (45 ㎎, 59.2%). 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.35-7.39 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 6.26 (brs, 1H), 5.05-5.09 (m, 1H), 3.87-3.94 (m, 2H), 2.70 (brs, 1H), 1.59 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.87 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H21NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 236.2; 실측치 236.3.
화합물 110: N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00149
표제 화합물 110은 78.3% 수율로 2-아미노-2-페닐에탄올 (50 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (54 ㎎)로부터 화합물 109에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36-7.40 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 6.27 (brs, 1H), 5.07 (dd, 1H, J = 5.6, 10.8 Hz), 3.88-3.92 (m, 2H), 2.72 (brs, 1H), 1.58 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.87 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H23NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 236.2; 실측치 236.3.
화합물 111: N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00150
표제 화합물 111은 9.8% 수율로 2-(메틸아미노)-2-페닐에탄올 (50 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (48 ㎎)로부터 화합물 109에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (MeOD, 400 MHz) δ 7.43-7.44 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.528 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.11 (s, 6H), 0.75 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H23NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 250.2; 실측치 250.3.
화합물 112: N-(2-메톡시-1-페닐에틸)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00151
N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2,2-디메틸부탄아미드 (40 ㎎, 0.17 mmol)를 2 ㎖의 무수 THF 중에 용해시켰다. NaH (20.4 ㎎, 0.51 mmol, 광유 중의 60%)를 일부분씩 나누어 상기 용액에 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (72.5 ㎎, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (1 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 112 (20 ㎎, 44.7%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.35 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 5.70-6.20 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H25NO2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 264.2; 실측치 264.4.
화합물 113: 3-시클로헥실-1-(2-플루오로벤질)-1-메틸우레아의 제조
Figure pct00152
THF (10 ㎖) 중의 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸메탄아민 (97 ㎎)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (135 ㎎)을 첨가한 후, THF (1 ㎖) 중의 이소시아나토시클로헥산 (131 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 희석하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 113 (65 ㎎, 35%)을 얻었다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.22-7.34 (m, 2H), 7.02-7.14 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.59-3.71 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 3H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.03-1.18 (m, 3H). C15H21FN2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 265.2; 실측치 265.4.
화합물 114: 1-(2-플루오로벤질)-3-이소프로필-1-메틸우레아의 제조
Figure pct00153
표제 화합물 117은 30% 수율로 2-이소시아나토프로판 (92 ㎎) 및 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸메탄아민 (97 ㎎)으로부터 화합물 113에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.22-7.32 (m, 2H), 7.02-7.14 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.96-4.03 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.15 (d, 6 H, J = 6.4 Hz), C12H17FN2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 225.1; 실측치 225.2.
화합물 115: 1-에틸-3-이소프로필-3-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로벤질)우레아의 제조
Figure pct00154
디클로로메탄 (4 ㎖) 중의 트리포스겐 (154 ㎎)의 용액에 N-메틸프로판-2-아민 (40 ㎎)을 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 N-(2,3,5-트리플루오로벤질)-에탄아민 (60 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (5 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 115 (4 ㎎, 2.5%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86-6.89 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.09-3.14(q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.70 (s, 3H), 1.13-1.17 (m, 9H). C14H19F3N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 289.1; 실측치 289.2.
화합물 116: 2-에틸-N-메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00155
표제 화합물 119는 14.9% 수율로 트리포스겐 (77.1 ㎎), 2-에틸피페리딘 (29.4 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (30 ㎎)으로부터 화합물 115에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79-6.88 (m, 2H), 4.45 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.72-3.74 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.57-1.70 (m, 8H), 0.98 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H21F3N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 315.2; 실측치 315.3.
화합물 117: N,2-디메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00156
표제 화합물 120은 15.6% 수율로 트리포스겐 (77.1 ㎎), 2-메틸피페리딘 (25.71 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (30 ㎎)으로부터 화합물 115에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.78-6.84 (m, 2H), 4.43 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.44-1.68 (m, 6H), 1.18 (d, 3H, J = 4 Hz). C15H19F3N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 301.1; 실측치 301.3.
화합물 118: N,3-디메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00157
표제 화합물 121은 9.7% 수율로 트리포스겐 (84.8 ㎎), 2-메틸피페리딘 (28.3 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (30 ㎎)으로부터 화합물 115에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.05-7.07 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 4.42-4.84 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H), 2.75-2.77 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 4H), 0.98 (d, 3H, J = 6.4 Hz). C15H19F3N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 301.1; 실측치 301.3.
화합물 119: 1,1-디이소프로필-3-메틸-3-(2,3,5-트리플루오로벤질)우레아의 제조
Figure pct00158
표제 화합물 119는 19.3% 수율로 트리포스겐 (84.8 ㎎), 디이소프로필아민 (26.86 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (30 ㎎)으로부터 화합물 115에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79-6.82 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.26 (d, 12H, J = 6.4 Hz). C15H21F3N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 303.2; 실측치 303.4.
화합물 120: 이소프로필-1,3-디메틸-3-(2,3,5-트리플루오로벤질)우레아의 제조
Figure pct00159
표제 화합물 120은 20.8% 수율로 트리포스겐 (84.8 ㎎), N-메틸프로판-2-아민 (20.86 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (30 ㎎)으로부터 화합물 115에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80-6.87 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.10 (d, 6 H, J = 6.4 Hz). C13H17F3N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 275.1; 실측치 275.2.
화합물 121: N,2,6-트리메틸-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00160
표제 화합물 121은 14.5% 수율로 트리포스겐 (84.8 ㎎), 2,6-디메틸피페리딘 (32.28 ㎎) 및 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (30 ㎎)으로부터 화합물 115에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80-6.90 (m, 2H), 4.61 (s, 2 H,), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.32-1.45 (m, 1H), 1.22-1.39 (m, 2H), 1.12 (d, 6 H, J = 6.4 Hz). C16H21F3N2O에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 315.2; 실측치 315.4.
화합물 122: (R)-2,2-디메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00161
표제 화합물 122는 35% 수율로 (R)-2-(2,2-디메틸부탄아미도)-2-페닐아세트산 (30 ㎎)으로부터 생성하였으며, 이는 (R)-2-아미노-2-페닐아세트산으로부터 화합물 101에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였으며, 메탄아민 염산염 (10 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.28-7.38 (m, 5H), 7.14 (brs, 1H), 6.38 (brs, 1H), 5.52 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.78 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C15H22N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 263.2; 실측치 263.3.
화합물 123: (R)-N-(2-(디메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00162
표제 화합물 186은 35% 수율로 (R)-2-(2,2-디메틸부탄아미도)-2-페닐아세트산 (30 ㎎) 및 디메틸아민 (6.48 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.28-7.41 (m, 5H), 5.80(d, 1H, J = 6.8 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.70 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C16H24N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 277.2; 실측치 277.4.
화합물 124: (R)-N-(2-(벤질아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00163
표제 화합물 124는 37% 수율로 (R)-2-(2,2-디메틸부탄아미도)-2-페닐아세트산 (30 ㎎) 및 페닐메탄아민 (15.4 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.28-7.38 (m, 5H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 3H), 6.14(brs, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (t, 3H, J=7.6 Hz). C21H26N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 339.2; 실측치 339.4.
화합물 125: (R)-2,2-디메틸-N-(2-옥소-2-( 페네틸아미노 )-1- 페닐에틸 ) 부탄아미드의 제조
Figure pct00164
표제 화합물 188은 38% 수율로 (R)-2-(2,2-디메틸부탄아미도)-2-페닐아세트산 (30 ㎎) 및 2-페닐에탄아민 (17.4 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.28-7.35 (m, 5H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.11-7.12 (brs, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H), 5.57 (brs, 1H), 5.25-5.27 (d, 1H, J=6.0 Hz), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 2.63-2.77 (m, 2H), 1.50-1.56 (qd, 2H, J=7.6, 2.0 Hz), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C22H28N2O2에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 353.2; 실측치 353.4.
화합물 126: (S)-2,2-디메틸-N-(3-옥소-3-((2-페녹시에틸)아미노)-1-페닐프로필)부탄아미드의 제조
Figure pct00165
표제 화합물 126은 42% 수율로 (S)-3-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-페닐프로판산 (30 ㎎) 및 2-페녹시에탄아민 (19 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.79-7.81 (brs, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 5.94 (brs, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J = 4.8, 14.4 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 4.8, 14.4 Hz), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.83 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C23H30N2O3에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 383.2, 실측치 383.4.
화합물 127: (R)-2,2-디메틸-N-(2-옥소-2-((2-페녹시에틸)아미노)-1-페닐에틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00166
표제 화합물 127은 40% 수율로 (R)-2-(2,2-디메틸부탄아미도)-2-페닐아세트산 (30 ㎎) 및 2-페녹시에탄아민 (20 ㎎)으로부터 화합물 65에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.27-7.36 (m, 5H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.10 (brs, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.94-4.03 (m, 2H), 3.57-3.71 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.77 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C22H28N2O3에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 369.2; 실측치 369.4.
화합물 128: N-((4,5-디메틸티오펜-2-일)메틸)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00167
표제 화합물 128은 36% 수율로 1-(4,5-디메틸티오펜-2-일)-N-메틸메탄아민 (60 ㎎)으로부터 생성하며, 이는 4,5-디메틸티오펜-2-카르브알데히드 및 메탄아민 염산염으로부터 화합물 13에 대하여 상술된 절차에 따라 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (57 ㎎)로부터 화합물 52에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 6.61 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.88 (t, 3H, J = 7.6 Hz). C14H23NOS에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 254.2; 실측치 254.3.
화합물 129: 2,6-디클로로-N-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)벤즈아미드의 제조
Figure pct00168
표제 화합물 129는 77% 수율로 N-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (30 ㎎) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (39.5 ㎎)로부터 화합물 52에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.33-7.36 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). C15H10Cl2F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 348.0; 실측치 348.2.
화합물 130-135 및 151:
화합물 130-135는 하기 반응식 1의 방법에 따라 생성하였다:
<반응식 1>
시약 및 조건: (a): NaOH, 디메틸술페이트, DCM/H2O
Figure pct00169
화합물 136-147:
화합물 136-147은 하기 반응식 2의 방법에 따라 생성하였다:
<반응식 2>
Figure pct00170
시약 및 조건: (a): NH2OH*HCl; Na2CO3; (b): Na(CN)BH3; (c) 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 또는 2,2-디메틸부트-3-에노일 클로라이드, NaHCO3, THF/H2O, 0℃ 30 min, rt, 16h.
화합물 148 및 149:
화합물 148 및 149는 하기 반응식 3의 방법에 따라 생성하였다:
<반응식 3>
Figure pct00171
시약 및 조건: (a): NaHCO3, 에틸 카르보노클로리데이트, THF/DCM (b) LiAlH4, THF, rt, 16h (c): 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 NaHCO3, THF/H2O, 0℃ 30 min, rt, 16h.
화합물 150:
화합물 150은 하기 반응식 4의 방법에 따라 생성하였다:
<반응식 4>
Figure pct00172
시약 및 조건: (a): NaHCO3, 에틸 카르보노클로리데이트, THF/DCM, 0℃ 30 min, rt, 16h.
화합물 S1: N-(2,3,5- 트리플루오로벤질 ) 피발아미드의 제조
Figure pct00173
(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (42 ㎎, 0.263 mmol) 및 트리에틸아민 (53.2 ㎎, 0.526 mmol)을 2 ㎖의 무수 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 피발로일 클로라이드 (38 ㎎, 0.316 mmol)를 용액에 0℃에서 질소 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 S1 (49 ㎎, 74%)을 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86-6.77 (m, 2H), 4.47 (d, J=4.9 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H). C12H15F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 246.11； 실측치 246.17.
화합물 S2: N- 메틸 -N-(2,3,5- 트리플루오로벤질 ) 피발아미드의 제조
Figure pct00174
화합물 S1 (70 ㎎)을 2 ㎖의 무수 THF 중에 용해시키고, 17 ㎎의 NaH (60%)을 0℃에서 N2 하에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.026 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 저온수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC에 의하여 정제하여 생성물 S2 (35 ㎎, 47%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82-6.71 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). C13H17F3NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 260.13； 실측치 260.19.
화합물 3: N-아세톡시-N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00175
n-벤질히드록실아민 염산염 (100 ㎎)을 2 ㎖의 THF/H2O (1:1) 및 0.45 ㎖의 포화 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메틸부타노일클로라이드 (81 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-벤질-N-히드록시-2,2-디메틸부탄아미드 (60 ㎎, 43.3%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 1.69 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.86 (t, J=7.6 Hz, 6H).
N-벤질-N-히드록시-2,2-디메틸부탄아미드 (800 ㎎) 및 TEA (2.5 ㎖)를 20 ㎖의 DCM 중에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.283 ㎖)를 혼합물에 0℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의하여 정제하여 생성물 S3 (260 ㎎, 27.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.53 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H), 0.80 (t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 S4: N-벤질-N-메톡시-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00176
N-벤질-N-히드록시-2,2-디메틸부탄아미드 (800 ㎎), 아이오도메탄 (565.2 ㎎) 및 KOH (179.4 ㎎)을 30 ㎖의 에탄올에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 S4 (210 ㎎, 28.2%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.63 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 S5: 3,3- 디플루오로 - N,2 ,2- 트리메틸 -N-(2,3,5- 트리플루오로벤질 ) 부탄아미드의 제조
Figure pct00177
10 ㎖의 MeOH 중의 K2CO3 (324 ㎎, 2.35 mmol) 및 메탄아민 염산염 (316 ㎎, 4.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 (500 ㎎, 3.125 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (178.2 ㎎, 4.69 mmol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (260 ㎎)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.87 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 3.81 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
무수 DMF (1 ㎖) 중의 N-메틸-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)메탄아민 (44 ㎎) 및 3,3-디플루오로-2,2-디메틸부탄산 (38 ㎎)의 용액에 2- (7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (142 ㎎) 및 DIEA (0.08 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의하여 정제하여 화합물 S5 (36 ㎎, 46%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.78 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.66 (t, J=19.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 6H). C14H17F5NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 310.12； 실측치 310.21.
화합물 S6: N-벤질-3,3-디플루오로-N-히드록시-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00178
무수 DMF (1 ㎖) 중의 n-벤질히드록실아민 염산염 (36.8 ㎎) 및 3,3-디플루오로-2,2-디메틸부탄산 (35 ㎎)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (66 ㎎) 및 DIEA (0.16 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의하여 정제하여 화합물 S6 (10 ㎎, 17%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.25 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 1.73 (t, J=19.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H).
화합물 S7: N-(4-플루오로벤질)-N,2,2-트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00179
5 ㎖의 MeOH 중의 K2CO3 (207 ㎎, 1.5 mmol) 및 메탄아민 염산염 (202 ㎎, 3.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 4-플루오로벤즈알데히드 (248 ㎎, 2.0 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (113.5 ㎎, 3.0 mmol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 10 ㎖의 무수 THF 중에 용해시켰다. DIEA (264 ㎎, 2.05 mmol)를 첨가하고, 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (275 ㎎, 2.05 mmol)를 용액에 0℃에서 질소 하에서 서서히 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 15 ㎖의 물을 용액에 첨가하고, EtOAc (10 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기물을 1M HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/2)에 의하여 정제하여 189 ㎎의 S7을 갈색 고체로서 얻었다 (총 수율=40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.12 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.64 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 3H). C14H21F2NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 256.16； 실측치 256.18.
화합물 S8: N-(2,3- 디플루오로벤질 )- N,2 ,2- 트리메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00180
화합물 S8은 56% 수율로 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (284 ㎎), 메탄아민 염산염 (202 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (275 ㎎)로부터 화합물 7에 대하여 상술된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-6.94 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3H). C14H20F2NO에 대한 LC-MS (ESI) [M+H]+ 이론치 256.15； 실측치 256.18.
화합물 S9-S20:
화합물 S9-S20은 하기 반응식 1에 상술된 절차에 따라 생성하였다.
<반응식 1>
Figure pct00181
시약 및 조건； (a) tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)옥시카르바메이트, 1N NaOH, TBAB, DCM； (b) TFA, DCM； (c) 3,3-디플루오로-2,2-디메틸부탄산, EDCI, DIEA, DMF, rt, 12h; (d) NaH, MeI, THF.
3. RIPK1의 키나제 검정
물질: N-말단 GST-태그 (Cat#R07-34G)를 갖는 재조합 전장 RIPK1 단백질은 시그날켐(SignalChem)으로부터 구입하였다. ADP-Glo™ 키나제 검정 키트 (Cat#V9102)는 프로메가(Promega)로부터 구입하였다. MBP (cat# M2295) 단백질 및 모든 기타 화학물질은 시그마(Sigma)로부터 구입하였다. 384-웰 검정 플레이트 (Cat# 3674, 백색, 불투명)는 코닝(Corning)으로부터 구입하였다.
키나제 활성 검정 및 데이타 분석: RIPK1 키나제 검정은 백색 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 검정 완충액은 25 mM HEPES (pH7.2), 20 mM MgCl2, 12.5 mM MnCl2, 5 mM EGTA, 2 mM EDTA, 12.5 mM β-글리세롤 포스페이트 및 2 mM DTT를 함유하였다. RIPK1은 화합물 또는 DMSO 대조예와 함께 15 분 동안 인큐베이션한 후, ATP/MBP 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. RIPK1의 최종 농도는 161 nM인 한편, ATP의 최종 농도는 50 uM 및 MBP 20 uM이었다. 90 분 실온에서 반응 후, ADP-Glo 시약 및 검출 용액을 ADP-Glo™ 키나제 검정 키트 (프로메가)의 기술 매뉴얼에 따라 첨가하였다. 발광은 퍼킨엘머 인스파이어(PerkinElmer Enspire) 상에서 측정하였다. 데이타는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software); www.graphpad.com)을 사용하여 분석하였다. S자형 투여 반응을 사용한 비-선형 회귀 모델을 사용하여 곡선을 핏팅하였다.
결과: hRIP1 키나제 검정의 pIC50은 본원의 세포 괴사 검정의 pIC50와 상관관계를 가졌다. 예시의 데이타는 하기에 제시한다:
Figure pct00182
4. 괴사 검정
방법:
HT-29 세포를 맥코이(McCoy) 5A 배양 배지 (인비트로겐(Invitrogen)) 중에서 배양하였다. 1일차에, HT-29 세포를 96-웰 검정 플레이트에서 웰당 2,500-3,500 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 2일차에, 괴사는 20 ng/㎖ TNF-α (T), 100 nM Smac 모사체 (S) 및 20 mM z-VAD (Z)를 첨가하여 유발되었다. 동시에, ~200,000 화합물의 화학적 라이브러리로부터의 10 mM 화합물을 각각의 웰에 전달하였다. 24 시간 처치 후, 세포 생존율은 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 발광 셀 생존율 검정 키트를 사용하여 ATP 레벨을 측정하여 구하였다. 셀타이터-글로 검정 (프로메가)은 제조업자의 지시사항에 따라 수행하였으며, 발광은 퍼킨엘머 인스파이어 멀티모드 플레이트 판독기로 기록하였다. 생존한 세포를 DMSO로 처치한 것에 대하여 정규화하였다. Nec-1은 괴사 억제제를 스크리닝하기 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. 데이타는 2중으로 실시한 평균±표준편차로서 나타냈다.
HT-29 세포에서 화합물에 의한 괴사의 투여량-의존성 억제는 상기 기재된 바와 같은 ATP 레벨을 측정하여 구하였다. 화합물 괴사 활성 데이타는 하기에 보고하였다:
Figure pct00183
Figure pct00184

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 세포 괴사 및/또는 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제 (RIP1)의 억제제인 아미드 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 I>
    Figure pct00185

    상기 식에서,
    R1은 C3-C14 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티, 특히 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C3-C9 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐; 또는 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C5-C14 아릴이며;
    R2-R4는 독립적으로: H, 치환된 또는 비치환된 헤테로원자, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C9 알킬, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알케닐, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알키닐 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C5-C14 아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이지만;
    단, R1이 페닐이며, R3이 H이며, R4가 1,1-디메틸프로필인 경우, R2는 H 이외의 것이며, 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 헤테로원자, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C9 알킬, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알케닐, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C9 알키닐 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C5-C14 아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) 치환된 또는 비치환된 페닐;
    (b) 치환된 또는 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘;
    (c) 치환된 또는 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸;
    (d) 0-3개 헤테로원자 시클로헥실, 시클로펜틸, 예컨대 테트라히드로푸란; 또는
    (e) 0-3개 헤테로원자 시클로펜텐 또는 시클로펜타디엔, 예컨대 피롤, 아졸 (예, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이소티아졸), 푸란, 디옥솔 티오펜, 디티올 또는 옥사티올, 바람직하게는 2-모이어티, 예컨대 2-아졸, 2-피롤, 2-아졸 (예, 2-피라졸, 2-이미다졸, 2-옥사졸, 2-이속사졸, 2-티오졸 또는 2-이소티오졸), 2-푸란, 2-티오펜, 2-옥솔, 디옥솔 또는 2-티올이며/이거나;
    R2가 H, 히드록실, C1-C4 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필) 또는 C1-C4 알콕실 (예, 메톡실)이며/이거나;
    R3이 H 또는 메틸이며/이거나;
    R4는 1-디메틸프로필인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1을 갖는 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1>
    Figure pct00186

    상기 식에서,
    R1이
    (a) 치환된 또는 비치환된 페닐,
    (b) 치환된 또는 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘 또는
    (c) 치환된 또는 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸;
    (d) 0-3개 헤테로원자 시클로헥실, 시클로펜틸, 예컨대 테트라히드로푸란;
    (e) 0-3개 헤테로원자 시클로펜텐 또는 시클로펜타디엔, 예컨대 피롤, 아졸 (특히 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이소티아졸), 푸란, 디옥솔 티오펜, 디티올 또는 옥사티올이며;
    R2가 H, 히드록실, C1-C4 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필) 또는 C1-C4 알콕실 (예, 메톡실)이며;
    R3이 H 또는 메틸이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1a의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1a>
    Figure pct00187

    상기 식에서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
    R2는 H, OH 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C9 알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R2가 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00188

    Figure pct00189
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1b의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1b>
    Figure pct00190

    상기 식에서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘이며;
    R2는 H, Me이다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00191
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1c의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1c>
    Figure pct00192

    상기 식에서,
    R1이 치환된 또는 비치환된 시클로헥실이다.
  9. 제8항에 있어서, R1이 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00193
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1d의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1d>
    Figure pct00194

    상기 식에서,
    R1이 치환된 또는 비치환된 2-아졸, 2-피롤, 2-푸란, 2-티오펜, 2-옥솔, 디옥솔 또는 2-티올이며, 바람직하게는 2-아졸이 2-피라졸, 2-이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 2-옥사졸, 2-이속사졸, 2-티오졸 또는 2-이소티오졸이며;
    R2는 Me, OH 또는 OMe이며;
    R3는 H 또는 Me이다.
  11. 제10항에 있어서, R1, R2 및 S/D 결합이 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00195
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1e의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1e>
    Figure pct00196

    상기 식에서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸이다.
  13. 제12항에 있어서, R1이 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00197
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1f의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1f>
    Figure pct00198

    상기 식에서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며; 바람직하게는 비치환된 페닐이며,
    R2는 H, Me, OH, MeOH 또는 OMe이며;
    R3은 H, Me, OH, MeOH, OMe 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 비치환된 것이다.
  15. 제10항에 있어서, R1, R2 및 R3이 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00199
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1g의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1g>
    Figure pct00200

    상기 식에서,
    R2는 H, OH 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
    R4는 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C2-C6 알키닐 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C6-C14 아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  17. 제16항에 있어서, (F)n, R2 및 R4가 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1h의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1h>
    Figure pct00204

    상기 식에서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
    R3은 치환된 또는 비치환된 헤테로원자 및 치환된 또는 비치환된, 0-3개 헤테로원자 C1-C6 알킬이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이다.
  19. 제18항에 있어서, R1 및 R3이 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00205
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1i의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1i>
    Figure pct00206

    상기 식에서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
    R2는 H 또는 메틸이며;
    R3은 H 또는 메틸이다.
  21. 제20항에 있어서, R1, R2 및 R3이 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00207
  22. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1j의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1j>
    Figure pct00208

    상기 화학식에서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
    R3은 H 또는 메틸이며;
    R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
  23. 제22항에 있어서, R1, R2 및 R3이 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00209
  24. 하기 화학식 1k의 화합물, 아미드 화합물의 상응하는 술폰아미드 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수소화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1k>
    Figure pct00210

    상기 식에서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
    R2는 H, 메틸 또는 에틸이며;
    R3 및 R4은 독립적으로 H, 저급 알킬이며, 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬을 형성할 수 있다.
  25. 제24항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 하기와 같은 것인 화합물:
    Figure pct00211
  26. 제1항에 있어서, 표 1의 화학식을 갖는 화합물.
  27. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여량으로 포함하는 제약 조성물.
  28. 단위 투여량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 및 괴사-관련 질환 또는 병태를 위한 상이한 치료제를 포함하는 제약 조성물.
  29. 유효량의 제1항의 화합물 또는 제27항 또는 제28항의 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 괴사-관련 질환 또는 병태의 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, 괴사-관련 질환 또는 병태를 진단하는 선행 단계 및 괴사-관련 질환 또는 병태의 호전을 검출하는 후속 단계를 더 포함하는 방법.
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