KR20170101721A - 에소메프라졸을 포함하는 제제 - Google Patents

에소메프라졸을 포함하는 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 에소메프라졸을 포함하는 제제에 관한 것이다. 본 발명은 활성성분인 에소메프라졸의 효능이 지속적으로 나타날 수 있도록 제어방출시스템을 도입한 것을 특징으로 한다.

Description

에소메프라졸을 포함하는 제제 {FORMULATION CONTAINING ESOMEPRAZOLE}
본 발명은 에소메프라졸을 원료의약품으로 하는 완제의약품의 설계에 관한 것으로서, 구체적으로는 장용코팅된 복수의 단위구획으로 구성되는 경구용 제제의 약물전달시스템기술에 관한 것이다.
의약품의 개발은 원료의약품(API, Active Pharmaceutical Ingredient)의 탐색과 완제의약품(drug product)의 결정에 따라 진행된다. 여기서 완제의약품의 결정은 제제화라고 한다. 제제화는 제형의 선택에서부터 시작한다.
제형은 대한약전에서 분류하는 체계에 따르면 36 종이 있으나, 이들은 크게 정제, 캡슐제, 주사제, 점안제, 외용제 또는 기타 반고형제로 나눌 수 있다. 제형의 선택은 원료의약품의 프리포뮬레이션(preformulation) 연구 결과에 비추어 판단한다. 즉 제형은 원료의약품의 용해도, 지용성(lipophilicity), pKa, 용액상태에서의 안정성, 투과성, 체내안정성, 약동학(PK, Pharmacokinetics) 등을 조사해, 그 원료의약품의 약리효과의 발현을 최적화할 수 있는 것 중에서 채택한다. 물론 제형의 선택에 있어서 환자의 복약순응도나 의약품 유통 편의의 증대 역시 고려 대상이 된다.
제형의 선택 이후에는 세부적으로 원료의약품의 프리포뮬레이션 결과에 기초해, 약물전달시스템(Drug delivery system)을 정한다. 예컨대 제제나 캡슐제와 같은 경구투여용 제형을 선택한 경우, 프리포뮬레이션 결과 원료의약품이 위를 자극하거나, 소장에서 잘 흡수되거나, 또는 위액에서 불안정한 것으로 나타났다면, 약물전달시스템은 지연방출(delayed-release)로 설계한다.
약물전달시스템의 선택까지 마무리되었다면, 최종적으로 첨가제의 성분과 함량을 결정함으로써, 완제의약품의 처방을 확정한다. 첨가제의 성분은 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 등에 인체에 무해한 물질이 공지되어 있으며, 특별한 사정이 없는 한 이 가운데에서 선택하면 된다.
본 발명은 완제의약품의 설계에 관한 것으로서, 일단 기본적으로 에소메프라졸을 원료의약품으로 하고, 제형이 경구용 정제 또는 캡슐제이며, 지연방출의 약물전달시스템을 갖춘다. 그런데 에소메프라졸을 원료의약품으로 하여 장용코팅된 경구용 정제 또는 캡슐제 제형을 채택한 발명은 공지의 것이 있다.
예컨대 시판중인 「넥시움정」은 에소메프라졸을 원료의약품으로 하는 장용코팅정이다. 또한 대한민국 등록특허공보 제 1104349호에는 위 「넥시움정」의 원료의약품의 안정성 및 물성의 미흡을 산화마그네슘과 포비돈으로 고체분산체화함으로써 개선했다고 하는 장용코팅정 및 캡슐제가 개시되어 있다.
대한민국 등록특허공보 제 1104349호에 개시되어 있는 장용코팅정에 대해 살핀다. 위 장용코팅정은 다음의 과정으로 제조된다. 에탄올에 포비돈을 녹이고, NaOH 를 녹인 액을 넣고 잘 혼합한 다음, 에소메프라졸을 넣어 완전히 녹이고, 이 액에 산화마그네슘 일부를 넣어 분산시킨다. 이 액을 유동층 내의 콜로이드성이산화규소와 산화마그네슘에 분사하여 과립을 제조한다. 이 과립을 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘과 혼합하여 타정함으로써 나정을 제조한다. 정제 코팅기를 이용해 제조된 나정에 HPMC 를 코팅하여 분리층을 만들고, 그 위에 HPMC P(HP-50) 또는 메타크릴산 에칠아크릴레이트 공중합체(1:1)로 장용코팅한다.
이어서 대한민국 등록특허공보 제 1104349호에 개시되어 있는 캡슐제는 다음의 과정으로 제조된다. 에탄올에 포비돈을 녹이고 산화마그네슘을 분사시킨 후, 에소메프라졸을 넣어 완전히 녹인 액을 유동층 내의 구형백당에 분사하여 펠렛을 제조한다. 이 펠렛에 HPMC 를 코팅하고, 그 위에 메타크릴산코폴리머 분산액으로 장용코팅한다. 장용코팅된 펠렛을 캡슐제에 충진한다.
대한민국 등록특허 제 1104349호
에소메프라졸은 산 불안정성을 갖기 때문에 장용코팅될 필요가 있다. 장용코팅 제제는 소장에서 급속히 붕괴되고, 원료의약품이 신속히 용해되어 흡수될 수 있도록 설계하는 것이 필수적 고려사항이다. 그런데 대한민국 등록특허 제 1104349호의 장용코팅정 같은 경우는 표면적이 작아 붕괴속도에 있어 제한이 있다. 신속한 붕괴의 관점에서 보면 크기를 작게 함으로써 표면적을 높이는 것이 바람직한데, 정제의 경우는 복약순응도 및 유통 편의성을 고려했을 때 크기 감축에 한계가 존재한다. 때문에 장용코팅 제제는 정제보다 넓은 표면적을 갖는 과립제나 미립제로 구성하는 것이 바람직하다.
대한민국 등록특허 제 1104349호의 캡슐제는 장용코팅된 펠렛으로 이루어져 있다. 이는 정제에 비추어 보면 표면적이 넓은 일종의 과립제이기 때문에, 붕괴속도 차원에서 정제에 비해 우수할 수 있다. 하지만 본 발명자의 실험결과에 따르면 대한민국 등록특허 제 1104349호의 펠렛은 원료의약품을 가용화시킴에 있어 한계가 존재했다. 이에 본 발명자는 펠렛으로 구현된 원료의약품의 용해도를 개선하고자 본 발명에 착수하였다.
한편, 의약품이란 기본적으로 복용 후 신속히 약효가 발현됨과 동시에 그 약효가 오랫동안 지속될 수 있는 것이 좋다. 이를 위해서는 완제의약품으로부터 방출된 원료의약품의 혈장 내 농도가 신속하게 유효혈중농도에 도달한 뒤, 계속해서 그 농도가 유지될 수 있게끔 할 필요가 있다. 만약 완료의약품이 초기에 지나치게 과량으로 방출되면 신속하게 유효혈중농도를 달성함에 있어서는 문제가 되지 않겠지만, 지속적으로 유효혈중농도상태를 유지함에 있어 곤란함이 존재할 수 있다. 이러한 관점에서 볼 때, 약물전달시스템에 있어 단순히 에소메프라졸의 산 불안정성 특징을 고려해 지연방출만을 도입하고 있을 뿐인 대한민국 등록특허 제 1104349호는 약물 효능을 지속시킬 수 있는 측면에서 미흡함이 있다. 이에 본 발명자는 약물 방출의 지속성을 유지할 수 있는 방출제어시스템의 추가 도입을 본 발명에서 고민하게 되었다.
본 발명은 아래의 수단을 통해 전술한 과제를 해결했다.
(1) 불활성 코아, 불활성 코아 상에 코팅된 약물층 및 장용층으로 코팅된 최외곽층을 포함하는 제 1 구획 펠렛; 및 불활성 코아, 불활성 코아 상에 코팅된 약물층 및 장용층으로 코팅된 최외곽층을 포함하는 제 2 구획 펠렛을 비롯해 복수의 단위구획을 포함하는 제제로서, 제 1 구획 펠렛의 약물층은 활성성분으로서 에소메프라졸을 포함하고, 제 2 구획 펠렛의 약물층은 활성성분으로서의 에소메프라졸 및 가용화제로서의 메글루민을 포함하며, 제 1 구획은 용출시험법 제 1 법에 따라 매분 100 회전으로 시험할 때 용출개시 후 10 분까지 단위구획 내 활성성분이 총량 대비 5 % 이하로 방출되고, 30 분까지 활성성분이 총량 대비 80 % 이상 방출되며, 제 2 구획은 용출시험법 제 1 법에 따라 매분 100 회전으로 시험할 때, 용출개시 후 3 시간까지 단위구획 내 활성성분이 총량 대비 5 % 이하로 방출되고, 5 시간까지 활성성분이 총량 대비 70 % 이상 방출되는 것을 특징으로 하는 제제.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 제 1 구획 펠렛이 약물층과 장용층으로 코팅된 최외곽층 사이에 분리층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 제 2 구획 펠렛이 약물층과 장용층으로 코팅된 최외곽층 사이에 분리층을 추가로 포함하며, 분리층이 서방출성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 제 2 구획 펠렛의 약물층이 서방출성 고분자를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 제 2 구획 펠렛의 약물층이 계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
(6) 상기 (5) 에 있어서, 계면활성제가 폴리솔베이트인 것을 특징으로 하는 제제.
본 발명은 대한민국 등록특허 제 1104349호와 달리 고체분산체를 형성하지 않더라도, 원료의약품의 안정성이 우수하다.
또한 본 발명은 원료의약품이 소장 영역에서 지속적으로 방출될 수 있도록 약물전달시스템이 설계되어 있기 때문에, 약효의 지속력이 우수하다.
아울러 장용코팅한 펠렛에 지연방출 체계를 도입할 경우, 소장에서의 제한된 체류 시간 내에 지연방출된 원료의약품의 흡수가 가능해야 하는데, 본 발명은 서방화한 장용코팅 펠렛 내의 원료의약품의 가용화도가 우수하기 때문에, 위와 같은 우려가 문제되지 않는다.
그 밖의 부수적인 효과는 이하에서 설명한다.
도 1 은 용출시험법 제1 법에 따른 용출시험을 했을 때, 본 발명에 따른 제 1 구획 펠렛(F1)과 제 2 구획 펠렛(F2)의 용출 프로파일을 나타낸 것이다. 도 1 에서 각 포인트는 순서대로 10 분, 30 분, 180 분, 300 분, 480 분에서의 값을 표시한 것이다.
도 2 는 용출시험법 제 1 법에 따른 용출시험을 했을 때, 본 발명에 따른 캡슐제(F3)와 시판 중인 대조제제의 용출 프로파일을 대비한 것이다.
도 3 은 본 발명에 따른 캡슐제(F3)와 시판 중인 대조제제의 동물실험 (Beagle) PK 프로파일을 대비한 것이다.
도 4 는 본 발명에 따른 캡슐제(F3)와 시판 중인 대조제제의 동물실험 (Beagle) PD 프로파일(위산 분비 억제율)을 대비한 것이다.
도 5 는 메글루민 사용량에 따른 용출 프로파일을 대비한 것이다.
도 6 및 7 은 본 발명에 따른 캡슐제(F3) 내의 에소메프라졸의 안정성을 평가한 것이다.
도 8 은 계면활성제로 폴리솔베이트 80 을 사용했을 때(F2)와 모노글리세라이드를 사용했을 때(F7) 펠렛의 표면을 측정(SEM)한 것이다. 상단의 도면은 F2 의 성상을 나타낸 것이고, 하단의 도면은 F7의 성상을 나타낸 것이다.
도 9 는 F3 의 동물실험의 PK 프로파일과 용출프로파일의 유사성을 나타낸 것이다.
본 발명은 에소메프라졸을 원료의약품으로 한다. 에소메프라졸은 오메프라졸 라세미체 혼합물 중 하나로서, 양성자 펌프 억제제이다. 에소메프라졸은 위산 분비를 억제하는데 효과적이고, 항궤양제로서 유용하여, 위산 관련 질환의 예방 및 치료에 사용되고 있다.
에소메프라졸은 산성 및 중성에서 경시적으로 분해 및 변형되기 쉬운 것으로 알려져 있다. 또한 에소메프라졸은 습기와 유기용매에 의해서도 안정성에 민감하게 영향을 받는다. 때문에 에소메프라졸을 포함하는 제제는 일단 에소메프라졸의 안정성을 개선하는데 주목하여 왔다.
먼저 에소메프라졸은 산-불안정성을 고려하여 약물전달시스템을 지연방출로 설계함이 요구된다. 지연방출은 위에서의 약물의 방출을 억제하고 장에 도달할 때까지 방출을 지연시키는 시스템을 일컫는다. 지연방출은 통상 약물이 위점막 환경에서 안정하지 않은 경우; 약물이 위점막을 자극하거나 오심, 구토와 같은 부작용을 유발하는 경우; 또는 약물이 소장에서 특이적으로 흡수가 잘 되는 경우에 도입한다.
지연방출은 정제나 캡슐에 장용성 고분자를 사용하여 위의 산성환경에서 약물의 방출을 억제하거나 최소화하고 장의 pH 에서 약물을 방출하는 장용코팅을 함으로써 구현 가능하다. 다양한 pH 범위에서 이온화하는 고분자들은 상업적으로 시판되고 있으며, 고분자의 이온화 성질에 따라 소장에 도달한 후 약물 방출의 지연정도를 조절할 수 있다.
장용코팅할 때에는 크게 두 가지를 고려할 필요가 있다. 첫째는 산성 또는 중성 pH 에서 완제의약품이 붕괴되지 않도록, 코팅이 고르게 되어야만 한다는 점이다. 통상 코팅은 나정 또는 과립물에 코팅액을 분사하여 형성하는데, 이 때 코팅액이 나정 또는 과립물에 고르게 도포되지 않을 경우, 코팅이 미흡한 부위가 돌출됨으로 인해, 원료의약품의 지연방출이 방해될 수 있다. 둘째는 흡수 목표 위장관 영역에 도달했을 때 완제의약품이 신속히 붕괴될 수 있어야 한다는 점이다. 의약품이 경구 투여되었을 때 위장관 각 부위에서의 체류시간을 살펴보면, 위는 2-3 시간, 소장은 4-6 시간, 대장은 24-72 시간으로, 소장에서의 체류시간이 위보다 길기는 하지만, 코팅이 제거되어 완제의약품이 붕괴되기까지 충분한 시간이라 단언할 수 없다. 때문에 장용코팅된 정제 또는 과립물은 그 크기를 축소하거나 형상을 구형에 가깝게 조작함으로써, 표면적을 넓힐 필요가 있다.
이상의 개념에 기초해, 에소메프라졸을 원료의약품으로 하는 본 발명은 장용성 제제로 구현했으며, 특히 제제의 기본단위를 크기가 비교적 작으면서 형상이 구형에 가까운 복수의 펠렛 구획으로 구성되도록 처방을 설계했다. 간혹 임의의 처방으로 펠렛을 구현할 경우에는 구형에 가까운 형상이 나타나지 않는 사례도 있었는데, 본 발명에 따른 처방은 놀랍게도 장용코팅제의 고른 도포를 가능하게 하였으며 전체적인 형상이 구형에 가까울 수 있도록 함을 확인했다.
이어서 본 발명은 일반적인 장용성 제제와 달리 약물전달시스템으로서 지속방출까지 도입했다는 것에 특징이 있다. 원료의약품은 유효혈중농도 이상으로만 체내에 흡수되면 약효의 발현에 있어 충분하다. 때문에 초기 원료의약품의 대량 방출에 따른 과량 흡수는 약효의 지속적 발현에 도움이 되지 않는다. 만약 지속방출의 약물전달시스템을 완제의약품에 도입할 경우, 약효의 지속 발현이 가능할 수 있다. 하지만 에소메프라졸을 원료의약품으로 하여 지속방출의 약물전달시스템을 적용한 의약품은 시판되고 있는 것이 없다. 이유는 지연방출과 지속방출의 약물전달시스템을 복합하고자 하는 시도가 일반적이지 않았고, 또한 이 같은 시스템을 구현함에 있어 기술적 난항이 존재했기 때문이다.
먼저 산-불안정성을 지닌 에소메프라졸을 지연방출하기 위해서는 체내 오랜 시간 동안 에소메프라졸의 안정성을 확보할 수 있는 처방의 설계가 요구된다. 전술한 것처럼 의약품의 위장관 내 체류시간이 위에서 2-3 시간, 소장에서 4-6 시간인 것을 고려했을 때, 에소메프라졸을 지연방출하기 위해서는 최소한 경구 투여 후 7 시간 정도는 안정할 수 있게 해야 할 것이다. 그러나 에소메프라졸은 pH 뿐 아니라, 습기나 용매에 따라서도 그 안정성이 상당히 민감했기 때문에, 위장관액 내에 체류하는 완제의약품 속에서 에소메프라졸의 안정성을 오랜 시간 확보하기란 기술적으로 곤란함이 있었다.
다음 소장 영역에서 에소메프라졸을 지연방출하기 위해서는 의약품이 소장에 체류하는 시간인 4-6 시간 내에 지연방출로 설계된 완제의약품에서 방출되는 원료의약품 역시 체내로 흡수될 수 있도록 가용화가 되어야만 한다. 예컨대 소장에 체류할 수 있는 총 6 시간의 범위 내에서 소장에 체류한 지 5 시간 정도가 경과되었을 때 원료의약품이 방출되었다면, 남은 짧은 시간 동안 원료의약품이 신속하게 가용화되어야만 소장에서의 흡수가 가능할 것이다. 그런데 종래에는 에소메프라졸의 가용화를 위한 처방연구가 미흡했었다.
하지만 전술한 기술적 난관이 있었음에도 불구하고, 본 발명자는 불활성 코아, 불활성 코아 상에 코팅된 약물층 및 장용층으로 코팅된 최외곽층을 포함하는 제 1 구획 펠렛; 과 불활성 코아, 불활성 코아 상에 코팅된 약물층 및 장용층으로 코팅된 최외곽층을 포함하는 제 2 구획 펠렛을 비롯해 복수의 단위구획이 집합된 체계로 제제를 설계함과 아울러, 제 1 구획은 속방출되고, 제 2 구획은 지연방출되도록 하며, 특히 지연방출되도록 설계한 제 2 구획 펠렛에는 약물층 내에 에소메프라졸의 가용화제로서 메글루민(또는 메글루민과 계면활성제)을 배합함으로써 지연방출된 에소메프라졸이 신속하게 가용화될 수 있도록 실현하였다.
이하 그 처방 및 특징에 대해 살핀다.
[정의]
본 명세서에서 “에소메프라졸” 이란 약리활성을 띄는 활성성분을 언급하는 것으로서, 이에는 각종 염, 프로드로그 등 통상의 기술자가 접목할 수 있는 주성분의 형태가 모두 포함된다. 예컨대 에소메프라졸 마그네슘 삼수화물 역시 “에소메프라졸” 에 포함된다고 해석해야 한다.
“펠렛” 이란 약 100-1500 미크론(micron) 범위의 직경을 갖는 약제함유 입자를 말한다. 펠렛은 형상이 구형에 가까울수록 좋다.
“불활성 코아” 란 약물 비함유 구형 비활성 물질을 말하는 것으로서, 외곽에 추가적으로 속방출 약물층 또는 서방출 약물층을 도포하여 펠렛을 제조할 수 있는 기본 시드이다. 예컨대 슈가스피어 또는 구형 미결정셀룰로오스 등을 사용할 수 있다.
“계면활성제” 란 분자 중에 친수기와 친유기를 동시에 가지며, 용매에 용해 또는 분산되어 선택적으로 계면에 흡착됨으로써 그 계면의 성질을 현저히 변화시키는 물질을 말하는 것으로서, 비제한적인 예로서 라우릴황산나트륨(SLS) 및 폴록사머 등이 있다.
“서방출성 고분자” 란 원료의약품이 경구 투여 후 지속기간에 걸쳐 생물학적으로 이용 가능하게 할 수 있는 고분자 기재를 말한다. 서방출성 고분자로 이용 가능한 성분은 공지되어 있으며, 예컨대 HPMC 등이 있다.
“장용층” 이란 pH 약 1.0 내지 8.0 중 어느 하나의 완충 수용액에도 용해되지 않는 장용코팅기제로 코팅된 층을 말한다. 장용코팅기제로 이용 가능한 수불용성 고분자는 공지되어 있으며, 예컨대 에칠셀룰로오스 또는 메타크릴산아크릴산 공중합체 등이 있다.
“용출시험법 제 1 법” 이란 대한민국약전에서 정의하는 용출시험법 장치 1 에 해당하는 회전검체통법을 사용한 용출시험을 말한다. 용출시험법은 경구제제에 대하여 용출시험규격에 적합하다는 것을 판정하기 위하여 시험하는 것이며 동시에 현저한 생물학적비동등성의 방지를 목적으로 한 시험법 중 하나이다. 이 시험의 검체는 최소투여량에 상당하는 것으로 하며, 별도 규정이 없는 한 정제는 1 정, 캡슐제는 1 캡슐, 기타제제에서는 규정된 양을 의미한다. 용출시험법에서는 사용되는 장치에 따라 1) 제 1 법(회전검체통법), 2) 제 2 법(패들법), 3) 제 3 법(Flow-Through Cell법)으로 나누고 있으며, 제 1 법(회전검체통법)의 장치는 뚜껑이 있는 유리 또는 투명한 화학적으로 불활성인 재질의 용기, 모터, 회전축 및 원통형의 검체통으로 되어 있다. 용기는 적당한 크기의 항온수조에 설치하거나 항온덮개(자케트) 등에 넣고 가온 한다. 항온수조 또는 항온덮개는 시험할 때 용기안의 온도가 37 ± 0.5 ℃ 가 되도록 하고 또한 항온수조 안의 액체가 부드럽게 움직이도록 조정한다. 교반부의 부드러운 회전 외에 장치가 설치된 주변 환경과 장치에 기인하는 요동이나 진동이 생기지 않도록 한다. 조작 중에는 검체 및 교반상태를 관찰할 수 있도록 한다. 용기는 아래부위가 반원구인 원통형으로 내용량 1000 mL, 높이 160 ~ 210 mm, 안지름 98 ~ 106mm 이며 용기의 상부에는 가장자리가 튀어나와 있다. 시험액의 증발을 방지하기 위하여 용기에 뚜껑을 한다. 회전축은 어느 부분에서도 용기 수직방향의 중심축으로부터의 거리를 2 mm 이내로 하여 부드럽게 회전시켜 결과에 영향을 미치는 요동 또는 진동이 발생하지 않도록 한다. 회전수는 규정된 회전수의 ± 4 % 이내의 범위로 회전하도록 조절한다. 회전축과 검체통은 스테인레스강(SUS316)제 또는 이와 동등한 불활성의 재질을 쓴다. 또한 금으로 2.5 μm의 두께로 피복한 검체통을 쓸 수 있다. 시험을 시작할 때 검체를 건조한 검체통에 넣는다. 조작 중에는 용기의 안쪽 아래와 검체통의 아래쪽 끝과의 거리를 25 ± 2 mm로 고정한다.
한편, 이상 “불활성 코아”, “계면활성제”, “서방출성 고분자” 및 “장용코팅기제” 를 포함하여 본 명세서에서 언급하는 각종 첨가제의 구체적인 성분은 특별한 제한이 없는 한 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 등에 공지된 약제학적으로 첨가 가능한 물질 중에서 적의 선택 가능하다.
[제 1 구획 펠렛]
본 발명은 복수의 펠렛 등의 단위구획이 집합되어 있는 제제이다. 이 중 제 1 구획 펠렛과 제 2 구획 펠렛은 필수적으로 포함되며, 제 1 구획 펠렛은 속방출성 장용성으로, 제 2 구획 펠렛은 서방출성 장용성으로 구성한다.
제 1 구획 펠렛은 불활성 코아, 불활성 코아 상에 코팅된 약물층 및 장용층으로 코팅된 최외곽층을 포함한다. 필요에 따라서는 약물층과 장용층 사이에 분리층을 추가로 도입할 수 있다.
불활성 코아는 장용성 펠렛을 제조할 때 일반적으로 인식 가능한 크기, 성분으로 구성할 수 있다. 예컨대 100-1500 미크론 범위의 직경을 갖는 구형의 슈가스피어를 선택할 수 있다.
불활성 코아상에 코팅하는 약물층은 에소메프라졸과 결합제를 포함하며, 추가로 임의의 첨가제를 배합할 수 있다. 결합제는 셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다. 임의의 첨가제로는 부형제, 붕해제, 활택제 또는 계면활성제 등을 배합할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 약물층에 계면활성제를 배합할 수 있다. 계면활성제로는 폴리솔베이트, 솔비탄 에스테르, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체를 사용할 수 있으며, 이 중 구현된 펠렛의 형상이 보다 더 구형에 가깝고 견고한 표면성상을 가질 수 있는 효과 발현 측면에서 바람직하게는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60 및 폴리솔베이트 80 중 하나 이상으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 폴리솔베이트 80 을 채택할 수 있다.
특히 본 발명자는 최초로 hydrophile-lipophile balance(친수성·친유성 비) HLB 값이 상이한 두 종의 계면활성제를 이용하여 제품제조 후 SEM (Scanning electron microscope) 측정을 통해 구형을 확인해보았으며, 그 결과 HLB 값이 높았던 폴리솔베이트 (HLB ≥ 15)가 HLB 값이 낮은 모노글리세라이드 (HLB 3.3 ~ 4.1)에 비해 구형 형성에 바람직한 역할을 하고 있음을 확인했다.
각 성분의 함량은 통상의 기술자가 적의 선택할 수 있다. 예컨대 결합제는 약물층의 전체 중량 대비 5-25 중량% 포함하고, 계면활성제는 약물층의 전체 중량 대비 0.5-5 중량% 포함할 수 있다.
약물층은 임의의 코팅 방식에 따라 불활성 코아 상에 도포할 수 있으며, 예컨대 에소메프라졸과 결합제를 정제수와 70%에탄올에 녹이고, 흡착제로 분산시킨 뒤, 여과하여 코팅액을 제조한 다음, 이를 불활성 코아에 분무함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 약물층 위에 분리층을 추가할 수 있다.
분리층은 결합제와 활택제를 포함하며, 추가로 임의의 첨가제를 배합할 수 있다.
결합제는 셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.
활택제는 금속염(탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아릴푸마레이트 나트륨 및 스테아린산 아연) 및 비금속염(지방산 에스테르류, 지방산류, 알코올류, 오일류, 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리테트라플루오로에틸렌활택제) 활택제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 금속염 활택제 중 하나 이상으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 탈크를 사용할 수 있다.
각 성분의 함량은 통상의 기술자가 적의 선택할 수 있으며, 바람직하게 결합제는 약물층을 포함한 분리층의 전체 중량 대비2-5 중량% 포함 하고, 활택제는 약물층을 포함한 분리층의 전체 중량 대비 2-15중량% 포함하는 것을 특징으로 한다.
분리층은 임의의 코팅 방식에 따라 약물층 코아 상에 도포할 수 있으며, 예컨대 결합제와 탈크를 정제수에 교반하여 분산시킨 뒤, 여과하여 코팅액을 제조한 다음, 이를 약물층 코아에 분무함으로써 제조할 수 있다.
제 1 구획 펠렛은 최외곽에 장용층이 도포된다. 장용층은 수불용성 고분자와 가소제를 물 : 에탄올 = 5 : 95 혼합용매에 넣고 교반하여 분산시켜 코팅액을 제조한 다음, 이를 코아의 최외곽에 분무함으로써 제조할 수 있다.
장용층은 수불용성 고분자와 활택제 및 가소제를 포함하며, 추가로 임의의 첨가제를 배합할 수 있다. 수불용성 고분자는 메타아크릴산에틸아크릴산 공중합체, 메타아크릴산메틸메타아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세틸프탈레이트 또는 셀룰로오스아세테이트프탈레이트로를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메타아크릴산 에틸아크릴산 공중합체를 사용할 수 있다.
활택제는 금속염(탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아릴푸마레이트 나트륨 및 스테아린산 아연) 및 비금속염(지방산 에스테르류, 지방산류, 알코올류, 오일류, 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리테트라플루오로에틸렌활택제) 활택제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 금속염 활택제 중 하나 이상으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 탈크를 사용할 수 있다.
가소제는 시트르산트리에틸, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 프탈산디에틸, 프탈산디부틸, 트리아세틴, 부틸프탈릴부틸글리콜레이트, 글리세릴카프릴산에스테르 등의 에스테르류 및 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 알코올 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 시트르산트리에틸을 사용할 수 있다.
각 성분의 함량은 통상의 기술자가 적의 선택할 수 있으며, 바람직하게는 수불용성고분자는 제 1 구획의 전체 중량 대비10-20 중량% 포함하고, 활택제는 제 1 구획의 전체 중량 대비 5-10중량% 포함하며, 가소제는 제 1 구획의 전체 중량 대비 2-5중량% 포함할 수 있다. 위 수불용성고분자의 함량은 본 발명에 따른 제 1구획의 용출 결과를 얻기 위함이며, 대조제제인 넥시움정의 약물방출 시점을 맞추기 위함에 있다.
제 1 구획 펠렛은 형상이 구형에 가깝고, 견고한 표면성상을 갖는다.
제 1 구획 펠렛은 용출시험법 제 1 법에 따라 매분 100 회전으로 시험할 때 용출개시 후 10 분까지 단위구획 내 활성성분이 총량 대비 5 % 이하로 방출되고, 30 분까지 활성성분이 총량 대비 80 % 이상 방출되는 것이 초기 원료의약품의 유효혈중농도 달성에 있어 적합하다. 여기서 적합하다는 것은 원료의약품이 지나치게 과량 방출되어 약물의 혈중농도가 너무 높지도 않고, 반대로 원료의약품의 방출량이 적어 약물의 혈중농도가 유효혈중농도 조차도 달성하지 못하는 것이 아닌 것을 뜻한다.
본 발명은 전술한 처방을 통해 제 1 구획 펠렛이 위 용출패턴을 만족할 수 있도록 구현했다.
[제 2 구획 펠렛]
제 2 구획 펠렛은 제 1 구획 펠렛에 비해 에소메프라졸을 지연방출시키는 단위구획이다.
제 2 구획 펠렛은 불활성 코아, 불활성 코아 상에 코팅된 약물층 및 장용층으로 코팅된 최외곽층을 포함한다. 필요에 따라서는 약물층과 장용층 사이에 분리층을 추가로 도입할 수 있다.
불활성 코아는 제 1 구획 펠렛의 것과 동일하게 구성할 수 있다.
불활성 코아 상에 코팅하는 약물층은 에소메프라졸, 메글루민 및 결합제를 포함하며, 추가로 임의의 첨가제를 배합할 수 있다. 결합제와 임의의 첨가제는 제 1 구획 펠렛의 것과 동일하게 구성할 수 있다.
한편 제 2 구획 펠렛의 약물층은 제 1 구획 펠렛의 약물층과 달리 공지된 임의의 서방출성 고분자를 추가로 배합할 수 있다.
제 2 구획의 약물층은 메글루민을 배합하는 것이 핵심이다. 메글루민은 일반적으로 알칼리화제로서 알려진 성분이다. 그런데 본 발명자는 놀랍게도 메글루민이 에소메프라졸의 가용성을 증진시킬 수 있음을 우연하게 발견하여 본 발명의 완성이 가능했다. 제 2 구획 펠렛은 지연방출 단위구획이기 때문에, 제 1 구획 펠렛에 비해 에소메프라졸의 방출 시간이 늦다. 따라서 의약품의 제한된 소장 체류 시간을 고려했을 때, 제 2 구획 펠렛은 방출된 에소메프라졸의 가용화도를 증진시킬 필요가 있다. 통상 약물의 가용화 수단으로는 입자의 미분화, 폴록사머와의 혼합, 고체분산체화 등이 있었는데, 이들은 모두 속방출성의 약물전달시스템에서 응용해온 기술로서, 지연방출과 방출제어를 복합한 약물전달시스템에 있어서의 가용화수단에 대해서는 공지된 기술이 미비했다. 특히나 에소메프라졸에 대해 지연방출과 방출제어를 할 때 적합한 가용화 수단은 알려진 것이 없었다. 그런데, 본 발명자는 최초로 메글루민을 배합함으로써 지연방출과 방출제어로 설계된 에소메프라졸의 가용화도를 향상시킨 것이다.
아울러 제 2 구획의 약물층은 바람직하게는 제 1 구획에 배합 가능한 계면활성제를 배합할 수 있다. 계면활성제를 추가로 배합할 경우 메글루민과의 시너지 효과에 따라 에소메프라졸의 가용화가 증진될 수 있으며, 또한 계면활성제 가운데 폴리솔베이트 80을 채택하면 제 1 구획에서 설명한 바와 같이 보다 더 구형에 가깝고 견고한 표면성상을 갖는 펠렛의 제조가 가능하다.
각 성분의 함량은 통상의 기술자가 적의 선택할 수 있으며, 바람직하게는 결합제는 약물층의 전체 중량 대비 5-25 중량% 포함하고, 계면활성제는 약물층의 전체 중량 대비 0.5-5중량% 포함하며, 메글루민은 본 발명에서 목적하는 제 2 구획 용출 결과를 도출하기 위해 약물층의 전체 중량 대비25-55 중량% 포함할 수 있다.
약물층은 제 1 구획 펠렛과 동일하게 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 약물층 위에 분리층을 추가할 수 있다. 분리층의 처방과 제조방법은 제 1 구획 펠렛과 동일하게 할 수 있다. 다만, 각 성분의 함량은 통상의 기술자가 적의 선택할 수 있으며, 바람직하게는 결합제는 약물층을 포함한 분리층의 전체 중량 대비 2-5 중량% 포함하고, 활택제는 약물층을 포함한 분리층의 전체 중량 대비 2-15 중량% 포함할 수 있다.
제 2 구획 펠렛은 최외곽에 장용층이 도포된다. 장용층은 수불용성 고분자와 활택제 및 가소제를 포함하며, 추가로 임의의 첨가제를 배합할 수 있다. 수불용성 고분자는 메타아크릴산에틸아크릴산 공중합체, 메타아크릴산메틸메타아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세틸프탈레이트 및 셀룰로오스아세테이트프탈레이트로를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메타아크릴산메틸메타아크릴레이트 공중합체를 사용할 수 있다.
이 때 제 1 구획의 수불용성 고분자와 제 2 구획의 수불용성 고분자가 상이한 이유는 각 코팅기제가 가지는 pH 독립성 때문으로 1구획의 L30D55 는 pH 5.5이상에서 코팅기제가 용해되며, 제 2 구획의 수불용성고분자L100은 pH6.0 / S100은 pH7.0으로 본 발명에서 요구하는 pH6.5에서 원하는 시간에 약물을 방출시키기 위해 L100과 S100을 섞어서 사용할 수 있다.
활택제는 금속염(탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아릴푸마레이트 나트륨 및 스테아린산 아연) 및 비금속염(지방산 에스테르류, 지방산류, 알코올류, 오일류, 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리테트라플루오로에틸렌활택제) 활택제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 금속염 활택제 중 하나 이상으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 탈크를 사용할 수 있다.
가소제는 시트르산트리에틸, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 프탈산디에틸, 프탈산디부틸, 트리아세틴, 부틸프탈릴부틸글리콜레이트, 글리세릴카프릴산에스테르 등의 에스테르류 및 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 알코올 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 시트르산트리에틸을 사용할 수 있다.
각 성분의 함량은 통상의 기술자가 적의 선택할 수 있으며, 바람직하게는 수불용성고분자는 제 2 구획의 전체 중량 대비5-30 중량% 포함하고, 활택제는 제 2 구획의 전체 중량 대비 5-10중량% 포함하며, 가소제는 제 2 구획의 전체 중량 대비 2-5중량% 포함하는 것을 특징으로 한다.
위 수불용성고분자의 함량은 본 발명에서 목적하는 제 2 구획 용출 결과를 얻기 위함으로 특정시간에 약물을 방출시키기 위함에 있다.
장용층은 물 : 에탄올 = 5 : 95 혼합용매에 넣고 교반하여 분산시켜 코팅액을 제조한 다음, 이를 코아의 최외곽에 분무함으로써 제조할 수 있다. 제 2 구획 펠렛의 장용층은 제 1 구획 펠렛의 장용층과 달리 지연방출될 수 있도록 처방을 구성한다.
제 2 구획 펠렛은 형상이 구형에 가깝고, 견고한 표면성상을 갖는다.
제 2 구획 펠렛은 용출시험법 제 1 법에 따라 매분 100 회전으로 시험할 때 용출개시 후 3 시간까지 단위구획 내 활성성분이 총량 대비 5 % 이하로 방출되고, 5 시간까지 활성성분이 총량 대비 70 % 이상 방출되는 것이 에소메프라졸 효능 지속에 있어 적합하다. 여기서 적합하다는 것은 약물의 혈중농도가 지속적으로 유효혈중농도를 유지할 수 있는 것을 뜻한다.
본 발명은 전술한 처방을 통해 제 2 구획 펠렛이 위 용출패턴을 만족할 수 있도록 구현했다.
[제형]
본 발명의 제제는 위 제 1 구획 펠렛과 제 2 구획 펠렛을 포함한다. 예컨대, 캡슐제에 제 1 구획 펠렛과 제 2 구획 펠렛을 충진하여 최종 완제의약품을 제조할 수 있다. 제 1 구획과 제 2 구획 내의 활성성분의 함량은 통상의 기술자가 적의 비율로 배합해 적량으로 설계할 수 있다. 예컨대, 제 1 구획과 제 2 구획 내의 활성성분 함량 비율은 1:1 로 설계할 수 있고, 이 때 구체적인 함량은 에소메프라졸 활성성분 기준으로 각각 20mg 씩 배합해볼 수 있다. 이와 같이 제조할 경우, 에소메프라졸 활성성분 기준으로 시판 중인 40 mg 완제 의약품과 대비했을 때, 약효의 지속성이 보다 우수할 수 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 설명한다. 한편 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아님을 유의해야 한다.
[실시예]
1. 용출시험
아래의 표 1 과 같이 본 발명에 따른 일 구현예인 제 1 구획 펠렛과 제 2 구획 펠렛을 조성하여, 용출시험을 진행했다.
각 펠렛은 아래와 같이 제조했다.
사용기기 - Glatt, Fluidized bed coater (GPCG-2)
제 1 또는 제 2 구획 약물층 제조 - Stainless steel vessel에 70%에탄올을 넣고 sugar sphere를 제외한 제 1 또는 제 2 구획 약물층 구성성분을 넣어 교반하여 완전히 용해시켜 약물층 코팅액을 제조 후 Sugar sphere를 GPCG-2 에 넣고, 상기 제조된 코팅액을 분사하여 약물층을 제조
제 1 또는 제 2 구획 분리층 제조 - Stainless steel vessel에 정제수를 넣고 제 1 또는 제 2 구획 분리층 구성성분을 넣어 교반하여 분산시켜 분리층 코팅액을 제조 후 기 제조된 약물층 펠렛을 GPCG-2 에 넣고, 제조된 코팅액을 분사하여 보호층을 제조
제 1 또는 제 2 구획 장용층 제조 - Stainless steel vessel에 95%에탄올을 넣고 제 1 또는 제 2 구획 장용층 구성성분을 넣어 교반하여 분산시켜 장용층 코팅액을 제조 후 기 제조된 약물층을 포함하는 분리층 펠렛을 GPCG-2 에 넣고, 제조된 코팅액을 분사하여 장용층을 제조
용출평가는 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 제 1 법 pH 6.5, 900 mL, 100 rpm 에서 진행했다. 구체적인 시험조건은 아래와 같았다.
사용기기 - Vankel 社 Dissolution system
<용출 시험기 조작조건>
용 출 액 : pH 6.5 완충액_ 용기에 Potassium phosphate monobasic 6.805g 과 sodium hydroxide 1.164g을 넣고 정제수로 1L로 한 액
온 도 : 37 ± 0.5 ℃
용출액양 : 900 mL
회전속도 : 100 rpm
본 평가 조건은 약물의 체내 거동(in-vivo)과 유사하게 한 것으로서, 실험조건(in-vitro)을 통해 체내 거동을 확인할 수 있는 것으로 일반적으로 알려진 것이다.
　 F1 F2
　 성분명 제 1 구획 제 2 구획
약물층 Sugar sphere 21.7 mg 21.7 mg
Esomeprazole Mg+ 2H2O 21.7 mg 21.7 mg
Hypromellose 2910 13.0 mg 13.0 mg
Polysorbate 80 1.8 mg 1.8 mg
Meglumine 　 65.1 mg
분리층 Hypromellose 2910 18.5 mg 18.5 mg
Talc 18.5 mg 18.5 mg
장용층 Methacrylic Acid Copolymer Dispersion 12.8 mg 　
Methacrylic Acid Copolymer, Type B 　 45.3 mg
Methacrylic Acid Copolymer, Type A 　 15.1 mg
Talc 6.6 mg 17.8 mg
Triethyl Citrate 2.6 mg 10.7 mg
그 결과는 도 1 과 같았다.
도 1 에 나타난 바와 같이 제 1 구획 펠렛은 에소메프라졸을 용출 개시 후 10 분까지 5 % 이하로 방출하다, 30분까지는 80 % 이상 방출을 달성할 수 있었고, 제 2 구획 펠렛은 용출 개시 후 3 시간까지 5 % 이하로 방출하다, 5 시간까지는 70 % 이상 방출을 달성할 수 있었다. 이는 아래의 표 2 를 참조하면 명확하다. 표 2 는 도 1 중 10 분, 30 분, 180 분, 300 분, 480 분 포인트에서의 용출률(%) 값을 나타낸 것이다.
시간(min) 제 1 구획 제 2 구획
용출률(%) 표준편차 용출률(%) 표준편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0
10 0.0 0.0 0.0 0.0
30 85.2 4.1 0.0 0.0
180 61.3 0.5 0.0 0.0
300 47.4 0.4 82.2 1.8
480 31.1 0.4 57.8 1.7
제 1 구획과 제 2 구획의 구성 배경은 약물의 체내지속시간 연장에 있다. 에소메프라졸의 경우는 위장관내에서 오랜 시간 체류할 수록 약물의 분해 가능성이 높은 것으로 보고 되어 있기 때문에 대부분의 에소메프라졸제제는 장 관내에서 약물을 속방출시킴으로써 약물의 분해를 최소화하고 있다. 그러나 위 제품들의 경우는 약물의 체내지속시간을 연장하지 못하는 단점을 가지고 있다. 본 발명은 이러한 단점을 개선하고자 소장에서 제 1 구획은 에소메프라졸의 속방출을 이끌어내고, 제 2 구획은 약물의 체내지속시간 연장을 위해 제 1 구획 약물의 체내 소실속도를 감안하여 특정시간에 에소메프라졸의 2차 방출이 이루어질 수 있도록 구성했다.
2. 비교용출시험
위 표 1 의 F1 과 F2를 활성성분 양 기준으로 1:1 비율로 혼합하여 아래의 표 3 의 조성을 갖는 단위구획의 집합체(F3)를 젤라틴을 기반으로 한 경질캡슐(Cap 길이 9.7-11.1 mm, Body 길이 16.5-18.5 mm)에 충진하여 캡슐제를 제조했다.
　 성분명 F3
약물층 Sugar sphere 43.4 mg
Esomeprazole Mg+ 2H2O 43.4 mg
Hypromellose 2910 26.0 mg
Polysorbate 80 3.6 mg
Meglumine 65.1 mg
분리층 Hypromellose 2910 37.0 mg
Talc 37.0 mg
장용층 Methacrylic Acid Copolymer Dispersion 12.8 mg
Methacrylic Acid Copolymer, Type B 45.3 mg
Methacrylic Acid Copolymer, Type A 15.1 mg
Talc 24.4 mg
Triethyl Citrate 13.3 mg
위 표 3 의 조성으로 제조한 본 발명에 따른 일 구현예인 캡슐제(제 1 구획 에소메프라졸 활성성분으로서 20 mg, 제 2 구획 에소메프라졸 활성성분으로서 20 mg)와 에소메프라졸의 시판 중 의약품인 「넥시움정(에소메프라졸 활성성분으로서 40 mg)」의 용출 프로파일을 대비해 보았다.
그 결과는 도 2 와 같았다.
해당 용출의 평가는 약물의 생체내 거동을 예측하기 위한 in-vitro 용출 파일이다. 즉, 상기 제시한 용출조건이 생체 내 약물의 혈중농도 프로파일과 일치하는 정도(약물이 방출되는 시간과 약물이 지연되는 시간 등)를 확인하여 설정한 용출시험법이 적절했는지 확인하기 위한 것이다. 결과적으로 설정된 용출시험법은 도 9 와 같이 동물실험의 PK프로파일과 그 용출프로파일의 그 유사성(in-vitro에서 1구획 약물이 최대로 방출되는 30 분-1 시간과 동물실험 1구획 약물의 최대혈중 농도 1 시간 / in-vitro에서 2구획 약물이 최대로 방출되는 5 시간과 동물실험 2구획 약물의 최대혈중 농도 5 시간 / in-vitro에서 1구획과 2구획의 사이 약물의 지연시간 2-4.5 시간과 동물실험 제 1 구획과 제 2 구획 약물의 혈중 농도감소) 을 확인함으로써 설정된 용출시험의 적절성을 확보할 수 있었다.
3. 동물실험
수술을 통하여 Hedenhain pouch 를 형성한 실험동물 Beagle dogs에 fistula를 장착한 뒤 시험약(F3) 및 대조제제(시판 중인 넥시움정 40 mg)를 경구 투여하여 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 10, 14시간에 위액 및 혈액을 채취하여 분석했다.
그 결과는 도 3 및 4 와 같았다.
대조제제 및 시험약 모두 그 용출 패턴은 PK 프로파일과 유의적인 상관관계를 나타냈다. 단 약력학적 측면에서 볼 때, 지연방출시킨 시험약이 위산을 더 오랜 시간 억제하고 있었다. 본 결과를 바탕으로 시험약이 Proton pump 억제에 있어 대조제제 보다 우월 효과를 가짐을 확인할 수 있다.
4. 가용화 효과 실험
에소메프라졸의 가용화제로서 메글루민의 효과를 확인해보기 위해 아래의 실험조건으로 아래의 표 4 와 같이 조성을 변경해 대조실험을 진행했다.
사용기기 - Vankel 社 Dissolution system
<용출 시험기 조작조건>
용 출 액 : pH 6.5 완충액_ 용기에 Potassium phosphate monobasic 6.805g 과 sodium hydroxide 1.164g을 넣고 정제수로 1L로 한 액.
온 도 : 37 ± 0.5 ℃
용출액양 : 900 mL
회전속도 : 100 rpm
　 성분명 F4 F5 F6 F2
약물층 Sugar sphere 21.7 mg 21.7 mg 21.7 mg 21.7 mg
Esomeprazole Mg+ 2H2O 21.7 mg 21.7 mg 21.7 mg 21.7 mg
Hypromellose 2910 13.0 mg 13.0 mg 13.0 mg 13.0 mg
Polysorbate 80 1.8 mg 1.8 mg 1.8 mg 1.8 mg
Meglumine 21.7 mg 43.4 mg 65.1 mg
분리층 Hypromellose 2910 18.5 mg 18.5 mg 18.5 mg 18.5 mg
Talc 18.5 mg 18.5 mg 18.5 mg 18.5 mg
장용층 Methacrylic Acid Copolymer Dispersion
Methacrylic Acid Copolymer, Type B 31.7 mg 36.3 mg 40.8 mg 45.3 mg
Methacrylic Acid Copolymer, Type A 10.6 mg 12.1 mg 13.6 mg 15.1 mg
Talc 17.8 mg 17.8 mg 17.8 mg 17.8 mg
Triethyl Citrate 10.7 mg 10.7 mg 10.7 mg 10.7 mg
그 결과는 도 5 와 같았다.
메글루민을 사용하였을 때 약물의 가용화가 증대되었다.
5. 안정성 실험
본 발명의 일 구현예인 F3 의 안정성을 평가했다.
제제에 대하여 Open 가혹시험 (40℃ 상대습도 75% 및 50℃ 하에서 뚜껑이 없는 HDPE병)을 진행하여 총 유연물질을 평가하였다. 각 기간 내 유연물질은 총 유연물질 %로 표기하였다. 그 결과 도 6 및 도 7 과 같이 안정성이 확보된 원료와 시험약 (F3) 간의 안정성 측면에 있어 유의적인 차이를 발생하지 않았음에 따라 본 발명의 시험약은 안정한 것으로 확인되었다.
6. 펠렛의 성상 실험
아래의 표 5 의 조성으로 펠렛을 제조한 뒤 그 성상을 측정해보았다.
사용기기 - Glatt, Fluidized bed coater (GPCG-2)
약물층 제조 - Stainless steel vessel에 70%에탄올을 넣고 sugar sphere를 제외한 각각 F2/F3약물층 구성성분을 넣어 교반하여 완전히 용해시켜 약물층 코팅액을 제조 후 Sugar sphere를 GPCG-2 에 넣고, 상기 제조된 코팅액을 분사하여 약물층 펠렛을 제조 후 그 성상을 측정하였다.
　 성분명 F2 F7
약물층 Sugar sphere 21.7 mg 21.7 mg
Esomeprazole Mg+ 2H2O 21.7 mg 21.7 mg
Hypromellose 2910 13.0 mg 13.0 mg
Polysorbate 80 1.8 mg 　
Monoglycerid 　 1.8 mg
Meglumine 65.1 mg 21.7 mg
그 결과는 도 8 과 같았다. 이는 약물층 코팅만 한 펠렛의 성상이다.
일정한 약물 방출을 위해 펠렛은 구형에 가까운 형성을 갖출 필요가 있는데, 본 실험에서는 hydrophile-lipophile balance(친수성·친유성 비) HLB 값이 상이한 두 종의 계면활성제를 이용하여 제품제조 후 SEM (Scanning electron microscope) 측정을 통해 구형을 확인해보았으며, 그 결과 HLB 값이 높았던 폴리솔베이트 (HLB ≥ 15)가 HLB 값이 낮은 모노글리세라이드 (HLB 3.3 ~ 4.1)에 비해 구형 형성에 바람직한 역할을 하고 있음을 확인했다.

Claims (6)

  1. 불활성 코아, 불활성 코아 상에 코팅된 약물층 및 장용층으로 코팅된 최외곽층을 포함하는 제 1 구획 펠렛; 및
    불활성 코아, 불활성 코아 상에 코팅된 약물층 및 장용층으로 코팅된 최외곽층을 포함하는 제 2 구획 펠렛을 비롯해 복수의 단위구획을 포함하는 제제로서,
    제 1 구획 펠렛의 약물층은 활성성분으로서 에소메프라졸을 포함하고,
    제 2 구획 펠렛의 약물층은 활성성분으로서의 에소메프라졸 및 가용화제로서의 메글루민을 포함하며,
    제 1 구획은 용출시험법 제 1 법에 따라 매분 100 회전으로 시험할 때 용출개시 후 10 분까지 단위구획 내 활성성분이 총량 대비 5 % 이하로 방출되고, 30 분까지 활성성분이 총량 대비 80 % 이상 방출되며,
    제 2 구획은 용출시험법 제 1 법에 따라 매분 100 회전으로 시험할 때, 용출개시 후 3 시간까지 단위구획 내 활성성분이 총량 대비 5 % 이하로 방출되고, 5 시간까지 활성성분이 총량 대비 70 % 이상 방출되는 것을 특징으로 하는 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 구획 펠렛이 약물층과 장용층으로 코팅된 최외곽층 사이에 분리층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 2 구획 펠렛이 약물층과 장용층으로 코팅된 최외곽층 사이에 분리층을 추가로 포함하며, 분리층이 서방출성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 제 2 구획 펠렛의 약물층이 서방출성 고분자를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 2 구획 펠렛의 약물층이 계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 계면활성제가 폴리솔베이트인 것을 특징으로 하는 제제.
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