KR20170102013A - 진균류 감염을 억제하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
진균류 감염을 억제하기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
진균류 예컨대, 히스토플라스마 캡슐라툼, 아스퍼길루스푸미가투스, 및 트리코피톤 루브룸, 패실로마이세스, 리조푸스, 푸사리움, 세도스포리움, 로멘토스포라, 아포파이소마이세스, 콕시디오이데스, 블라스토마이세스, 비-알비칸스 칸디다, 및 뉴모사이티스로 감염된 숙주에 AR-12를 투여함으로써 진균류 성장을 억제하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 본원에 기술된 양태는 숙주에서 진균류 감염을 억제하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 바와 같이, AR-12는 진균류 성장을 억제하거나 감소시키기 위해 진균류 또는 진균류 세포에 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, AR-12는 진균류에 의해 초래되는 병태를 치료하거나 진균류의 성장을 억제하거나 감소시키기 위해 진균류 또는 진균류 세포에 투여될 수 있다. AR-12에 대한 투여 경로는 현재 항진균 치료에 사용되는 임의의 적합한 경로이다 (예를 들어, 국소, 경구, 안구, 정맥내, 비내, 흡입, 경피).
Description
우선권 주장
본 출원은 2015년 1월 12일 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/102,436 및 2015년 4월 6일 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/143,777에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원은 전체적으로 다시 언급되는 것처럼 본원에 참조로 통합된다. 비제한적으로, 특허 및 특허 출원을 포함하는 본원에 언급된 모든 참고문헌은 그 전체가 참조로서 통합된다.
배경
진균류 병원체는 폐 및 전신 질환(예를 들어, 히스토플라스마증(histoplasmosis), 침습성 칸디다증(invasive candidiasis) 및 아스퍼길루스증(aspergillosis))으로부터 피부 및 손발톱 감염(예를 들어, 손발톱진균증(onychomycosis))에 이르는 다양한 질환을 초래한다. 아스퍼길루스(Aspergillus)는 알레르기 기관지폐 아스퍼길루스증(ABPA)(allergic bronchopulmonary aspergillosis), 알레르기 아스퍼길루스 부비동염(allergic aspergillus sinusitis), 아스퍼길루스종(aspergilloma), 및 만성 폐 아스퍼길루스증을 포함하는 다양한 폐 감염을 초래한다. 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum)은 면역약화된 개체뿐만 아니라 면역적격 개체 둘 모두에서 호흡기 질환을 초래한다. 억압된 T-세포 기능을 갖는 개체를 포함하는 일부 개체에서, 히스토플라스마는 치료되지 않는 경우 치명적인 진행성 파종 질환을 초래한다. 진균류 병원체는 또한, 폐포자충, 콕시디오이데스진균증(예를 들어, 산 조아킨 계곡 열(San Joaquin Valley Fever)) 및 분아균증을 초래한다.
칸디다(Candida)는 출아에 의해 번식하는 작은 (4-6 μm) 얇은 벽이 있는 난형 효모이다. 칸디다 유기체는 조직에서 3개 형태로 나타난다; 분아포자, 가성균사 및 균사. 칸디다 속은 150개가 넘는 종을 함유하고 있지만, 단지 몇 개만이 인간에서 질환을 초래한다. 칸디다 감염은 1) 점막피부성 또는 2) 침습성으로 분류될 수 있다. 점막피부성 칸디다증은 피부, 구강 인두, 식도 및 음문질 영역에 영향을 미칠 수 있다. 점막피부성 감염은 모든 기후에서 흔하게 존재한다. 음문질 칸디다증은 공업 국가 및 개발도상 국가 둘 모두에서 여성의 가장 일반적인 생식기 문제 중 하나이다. 항생제의 과도한 사용, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 발달, 당뇨의 유병률 증가, 및 국소적 생식기 면역 인자 모두가 음문질 칸디다증의 널리 퍼진 유병률에 대한 기여 인자이다. 입인두 및 식도 칸디다증은 전형적으로 국소 점막 손상과 관련하여 또는 세포 매개된 면역의 결함의 결과로서 직면하게 된다.
침습성 칸디다증은 C. 알비칸스(C. albicans), C. 귈리어몬디(C. guilliermondii), C. 크루세이(C. krusei), C. 파랍실로시스(C. parapsilosis), C. 트로피칼리스(C. tropicalis), C. 케피르(C. kefyr), C. 루시타니애(C. lusitaniae), C. 두블리니엔시스(C. dubliniensis) 및 C. 글라브라타(C. glabrata)를 포함하는 많은 칸디다 진균류 종에 의해 초래되는 기회 감염이다. 칸디다 감염 중 50%는 비-알비칸 칸디다에 의해 초래된다. 칸디다 종에 의해 초래된 더욱 중증의 감염은 깊게 침습하는 칸디다증, 침습성 칸디다증 또는 파종성 칸디다증으로서 문헌에 기술되어 있다. 이들 생명을 위협하는 감염은 혈류를 침습하는 칸디다 종 (칸디다혈증)에 의해 또는 심부착된 기관(deep seated organ)을 침습함으로써 초래된다. 숙주 인자는 칸디다혈증과 고질적인 칸디다증의 발병에 매우 중요한데, 이들 감염은 주로 쇠약해진 환자에서 발생하기 때문이다. 침습성 칸디다증은 중증의 환자 예컨대, 중환자실 [ICU]에 입원한 환자 또는 중성구감소증을 갖는 환자에서 가장 자주 발견된다. [Blot 2002, Blot 2008, Darouiche 2009]. 이들 침습성 감염은 표재성 식도 진무름, 피부로부터의 칸디다 유기체의 연속 확산으로부터의 관절 또는 깊은 상처 감염, 장내 세균의 역행으로부터의 쓸개 감염, 도뇨관 카테터 사용으로부터 발생하는 신장 감염 및 위장관 천공으로부터의 복막 확산을 통해 칸디다 유기체로부터의 감염을 통해 발생할 수 있다. 그러나, 가장 흔한 침습성 칸디다증은 칸디다혈증의 합병증으로서 혈행성 시딩(seeding)의 결과이다. [Edwards 2012]. 칸디다혈증의 경우의 80%의 유입 포트는 중앙 정맥 카테터, 혈액투석 카테터 및 이식된 포트를 포함한 혈관 접근 장치의 사용으로부터 발생한다 [Brusselaers 2011].
히스토플라스마는 오하이오와 미시시피 강 계곡을 따라 주로 미국에서 발견된 두형태 진균류 병원체이다. 이는 감염성 형태인 분생포자를 생성하는 환경 곰팡이로서 성장한다. 감염은 포유동물 체온에 노출시 병원성 효모로 분화되는 분생포자의 흡입으로 인한 것이다. 숙주 내에서, 히스토플라스마 효모는 면역계의 마크로파지에 기생하여 망상내피계를 통해 폐외 부위로 파종된다.
트리코피톤(Trichophyton)은 숙주 조직 내 및 상에서 균사로서 성장하는 사상 진균이다. 이러한 진균은 트리코피톤 균사 및 균사 요소로 오염된 물질과의 접촉에 의해 (예를 들어, 종종 오염된 탈피된 피부 비늘(scale)에 의해) 획득된다. 균사는 영양 공급원으로서 케라틴을 사용할 수 있게 하는 케라티나제를 생성한다. 트리코피톤은 지속적인 감염의 만성적 소스를 제공하는 케라틴화된 각질층을 점령한다. 생 조직의 직접 침습은 드물지만, 진균류의 존재는 주변 조직에서 염증 반응을 유발시킬 수 있다. 트리코피톤에 의해 초래된 질환 병태는 피부의 감염 (예를 들어, 발 백선증 (발피부곰팡이증) 및 몸 백선증 (버짐)), 및 손발톱 및 손발톱 바닥의 감염 (손발톱 백선증 또는 손발톱 진균증)을 포함한다.
현재 진균류 병원체에 대한 치료제로는 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 티오코나졸(tioconazole), 플루코나졸(fluconazole), 포사코나졸(posaconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 보리코나졸(voriconazole), 이사부코나조늄(isavuconazonium), 테르비나핀(terbinafine), 나이스타틴(nystatin), 아모롤핀(amorolfine), 그리세오풀빈(griseofulvin), 카스포푼긴(caspofungin), 미카푼긴(micafungin), 아니둘라푼긴(anidulafungin), 테바보롤(tevaborole), 에피나코나졸(efinaconazole), 암포테리신 B 데옥시콜레이트(amphotericin B deoxycholate) 및 리포좀 암포테리신 B를 포함하며, 전형적으로 국소, 경구 또는 정맥내 제공된다. 부작용은 간 손상, 알레르기 반응 및 호르몬 효과를 포함한다. 특히, 트리아졸-기반 약물은 장기간 사용 후 현저한 숙주 부작용 예컨대, 간 효소의 가역적 증가, 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 변비, 소화불량, 알레르기 반응(예를 들어, 가려움증), 발진, 두드러기, 혈관 부종 및 간염을 갖는다. 또한, 에키노칸딘-기반 약물은 히스토플라스마 캡슐라툼의 병원성-단계(phase)에 대해 효과적이지 않다.
AR-12 (a.k.a. OSU-03012)는 종래에 항-종양 및 항-박테리아 활성을 나타내는 것으로 입증되었다. AR-12는 세포내 박테리아가 잠복되어 있는 세포의 자가포식현상을 유도하는 것으로 생각된다. 크리산(Krysan) 등(미국 특허 출원 공개 2012/0122872)은 특정 진균류 종(칸디다 알비칸스 및 크립토코커스 네오포르만스(Crytococcus neoformans))과 관련하여 AR-12(OSU-03012)의 활성을 입증하였으나, 광범위한 진균류 종 또는 아종과 관련하여 AR-12의 항진균 활성은 입증되지 않았으며, AR-12의 정확한 항진균 메카니즘은 밝혀지지 않았다.
개요
본원에 기술된 양태는 숙주에서 진균류 감염을 억제하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이, AR-12는 진균류 또는 진균류 세포에 투여되어 진균류의 성장을 억제 또는 감소시킬 수 있다. 또 다른 양태에서, AR-12는 진균류에 감염된 포유동물에게 투여되어 진균류의 성장을 억제 또는 감소시키거나 진균류에 의해 초래된 병태를 치료할 수 있다. AR-12의 투여 경로는 현재 항진균 치료에 이용되는 임의의 적합한 경로(예를 들어, 국소, 구강, 안구, 정맥내, 비내, 흡입, 경피)일 수 있다.
또 다른 양태에서, 진균류는 히스토플라스마 캡슐라툼, 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 및 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, AR-12는 손발톱 진균류(예를 들어, 트리코피톤 종)에 감염된 손발톱으로 관통하거나 침투할 수 있다. 추가의 양태에서, AR-12는 손발톱을 통과하여 침투할 수 있다. 또 다른 양태에서, AR-12에 의한 감염된 손발톱의 침투를 향상시키기 위해 침투 증진제(예를 들어, PEG400 또는 계면활성제)가 사용될 수 있다.
추가의 양태는 진균류 성장의 적어도 약 50% 억제를 달성하기에 충분한 양 (MIC50)의 AR-12를 진균류로 감염된 숙주에 투여하는 것을 포함하여 진균류의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, AR-12는 진균류 성장의 적어도 약 90% 성장 억제를 달성하기에 충분한 양(MIC90)으로 제공된다. 이러한 양태에서, AR-12는 예를 들어, 히스토플라스마 캡슐라툼 또는 아스퍼길루스 푸미가투스의 성장을 억제하거나 이를 치사시키기 위해 약 10μM 내지 약 20μM (마이크로몰) 또는 약 10μM 내지 약 40μM의 양으로 제공될 수 있다. 또 다른 양태에서, AR-12는 약 8μM 내지 약 16μM 또는 약 8μM 내지 약 24μM의 양으로 제공되어 트리코피톤 세포를 억제하거나 치사시킬 수 있다. 또 다른 양태에서, AR-12는 진균류 세포의 성장을 억제하기 위해 적어도 약 3μM의 양으로 제공될 수 있다.
더욱 추가의 양태는 AR-12가 손발톱에 침투하여 트리코피톤 루브룸의 성장을 억제할 수 있도록 트리코피톤 루브룸으로 감염된 손발톱(예를 들어, 발톱, 손톱 또는 엄지손톱)에 AR-12를 투여하여 트리코피톤 루브룸의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, AR-12는 감염된 손발톱을 통하여 침투하여 통과할 수 있다.
또 다른 양태에서, 진균류는 패실로마이세스(Paecilomyces), 리조푸스(Rhizopus), 푸사리움(Fusarium), 세도스포리움(Scedosporium), 로멘토스포라(Lomentospora), 아포파이소마이세스(Apophysomyces), 콕시디오이데스(Coccidioides), 블라스토마이세스(Blastomyces), 비-알비칸스 칸디다(C. 귈리어몬디(C. guilliermondii), C. 크루세이(C. krusei), C. 파랍실로시스(C. parapsilosis), C. 트로피칼리스(C. tropicalis), C. 케피르(C. kefyr), C. 루시타니애(C. lusitaniae), C. 두블리니엔시스(C. dubliniensis) 및 C. 글라브라타(C. glabrata) 포함), 및 뉴모사이티스(Pneumocytis)로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 양태는 진균류 성장을 적어도 약 50% 억제하는 숙주 (예를 들어, 혈액, 조직) 중의 농도(MIC50)를 달성하기에 충분한 양의 AR-12를 진균류로 감염된 숙주에 투여하는 것을 포함하여, 패실로마이세스, 리조푸스, 푸사리움, 세도스포리움, 로멘토스포라, 아포파이소마이세스, 콕시디오이데스, 블라스토마이세스, 비-알비칸스 칸디다, 및 뉴모사이티스로 구성된 군으로부터 선택된 진균류의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, AR-12는 진균류 성장의 약 100% 성장 억제를 억제하는 농도(MIC100)를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
본 양태에서, AR-12는 예를 들어, 패실로마이세스, 리조푸스, 푸사리움, 세도스포리움, 로멘토스포라, 아포파이소마이세스, 콕시디오이데스, 비-알비칸스 칸디다, 및 블라스토마이세스로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 진균류의 성장을 억제하거나 이를 치사시키기 위해 약 1 μg/ml 내지 약 5 μg/ml의 숙주의 혈중 농도 (또는 조직 또는 기관 중 등가 농도)를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, AR-12는 진균류 세포의 성장을 억제하기 위해 적어도 약 1μg/ml의 숙주 혈중 농도 (또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도)를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 뉴모사이티스 진균류의 성장을 적어도 약 50% 억제하는 숙주 (예를 들어, 혈액, 조직 또는 기관) 중의 농도를 달성하기에 충분한 양의 AR-12를 뉴모사이티스로 감염된 숙주에 투여하는 것을 포함하는 진균류 뉴모사이티스의 성장을 억제하기 위한 방법이 제공된다. 본 양태에서, AR-12는 예를 들어, 약 4.82 μg/ml, 약 18.32 μg/ml, 및 약 41.3 ug/ml의 숙주의 혈중 농도 (또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도)를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, AR-12는 약 1 내지 약 100 μg/ml, 5 내지 약 50 μg/ml, 또는 약 10 μg/ml 내지 약 20 μg/ml의 숙주의 혈중 농도 (또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도)를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 투여될 수 있다.
더욱 추가의 양태는 AR-12 및 적어도 하나의 추가적인 항-진균류 화합물 (예를 들어, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 이사부코나조늄, 테르비나핀, 나이스타틴, 아모롤핀, 그리세오풀빈, 카스포푼긴, 미카푼긴, 아니둘라푼긴, 테바보롤, 에피나코나졸, 암포테리신 B 데옥시콜레이트 및 리포좀 암포테리신 B)을 제공함으로써 진균류(예를 들어, 곰팡이 및 효모 형태)의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 기재내용의 특징 및 특성은 첨부된 도면과 함께 볼 때 하기 제시된 상세한 설명으로부터 더욱 자명해질 것이다.
도 1a는 AR-12로 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼의 성장에 대한 예시적인 용량-반응 곡선을 보여주는 그래프이다;
도 1b는 AR-12, 플루코나졸, 또는 이 둘 모두로 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼의 생존력을 보여주는 그래프이다;
도 1c는 AR-12 또는 플루코나졸의 항진균성 약물 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼 효모의 생존력 염색을 보여준다;
도 2a는 AR-12 처리된 아스퍼길루스 푸미가투스 균사체에 대한 예시적인 용량-반응 성장 곡선이다;
도 2b는 항진균제 AR-12, 암포테리신, 카스포푼긴 또는 보리코나졸로 처리 후 상대적 균사체 성장을 예시하는 그래프이다;
도 2c는 AR-12 또는 카스포푼긴의 항진균성 약물 처리 후 아스퍼길루스 푸미가투스 균사체의 예시적인 생존력 염색을 보여준다;
도 3은 트리코피톤 루브룸 균사체의 성장에 대한 AR-12의 효과에 대한 예시적인 용량-반응 곡선이다.
도 1a는 AR-12로 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼의 성장에 대한 예시적인 용량-반응 곡선을 보여주는 그래프이다;
도 1b는 AR-12, 플루코나졸, 또는 이 둘 모두로 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼의 생존력을 보여주는 그래프이다;
도 1c는 AR-12 또는 플루코나졸의 항진균성 약물 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼 효모의 생존력 염색을 보여준다;
도 2a는 AR-12 처리된 아스퍼길루스 푸미가투스 균사체에 대한 예시적인 용량-반응 성장 곡선이다;
도 2b는 항진균제 AR-12, 암포테리신, 카스포푼긴 또는 보리코나졸로 처리 후 상대적 균사체 성장을 예시하는 그래프이다;
도 2c는 AR-12 또는 카스포푼긴의 항진균성 약물 처리 후 아스퍼길루스 푸미가투스 균사체의 예시적인 생존력 염색을 보여준다;
도 3은 트리코피톤 루브룸 균사체의 성장에 대한 AR-12의 효과에 대한 예시적인 용량-반응 곡선이다.
하기 기재된 방법 및 조성물은 일반적일 뿐만 아니라 구체적으로 기술될 수 있다. 설명이 어느 한 양태에 대해 특이적일 경우, 그 양태는 방법의 범위를 결코 제한하지 않아야 함이 주지되어야 한다. 본원에 언급된 모든 참고문헌은 본원에 그 전체가 참조로 통합된다.
한 양태에서, AR-12는 진균류의 성장을 억제하고/거나 진균류의 양을 감소시키기에 충분한 숙주 중의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 진균류(예를 들어, 히스토플라스마, 아스퍼길루스, 트리코피톤, 패실로마이세스, 리조푸스, 푸사리움, 세도스포리움, 로멘토스포라, 아포파이소마이세스, 콕시디오이데스, 블라스토마이세스, 비-알비칸스 칸디다, 및 뉴모사이티스)로 감염된 숙주에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여" 또는 "투여된"은 치료가 필요한 숙주 또는 환자를 치료하기 위해 활성 성분을 도포, 섭취, 흡입 또는 주사, 또는 처방하는 것을 지칭한다. 숙주는 포유동물(예를 들어, 인간, 개, 고양이, 말, 소)일 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, AR-12는 낮은 마이크로몰 수준에서 진균류(예를 들어, 히스토플라스마 캡슐라툼 및 아스퍼길루스 푸미가투스)를 억제하거나 치사시킨다. 또 다른 양태에서, AR-12는 트리코피톤 루브룸의 성장을 방지한다.
본원에 사용된 바와 같이, "숙주 중 농도"는 숙주의 혈액, 조직 또는 기관 중의 약물(예를 들어, AR-12, 추가적인 항-진균류 약물)의 농도를 지칭한다. 농도는 예를 들어, 액체에 있어서 μM 또는 μg/ml 또는 조직 또는 기관에 있어서 등가 (예를 들어, μg/m3)로 표현될 수 있다. 한 양태에서, 혈액, 조직 또는 기관은 진균류로 감염된다.
본원에 기술된 양태는 숙주에서 진균류 성장을 약 90% 감소시키기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여함으로써 히스토플라스마 캡슐라툼, 아스퍼길루스 푸미가투스, 및 트리코피톤 루브룸으로 구성된 군으로부터 선택된 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 진균류 성장은 약 50% 감소된다.
이러한 양태에서, AR-12는 예를 들어, 약 8 μM 내지 24 μM 또는 10 μM 내지 40 μM의 혈액, 조직 또는 기관 농도를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 제공될 수 있다. 이러한 양태에서, 진균류 성장은 약 10% 내지 50% 억제될 수 있다.
추가의 양태는 진균류 성장을 약 50% 또는 약 100% 억제하기에 충분한 숙주 중 농도를 달성하기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여함으로써 패실로마이세스, 리조푸스, 푸사리움, 세도스포리움, 로멘토스포라, 아포파이소마이세스, 콕시디오이데스, 블라스토마이세스, 비-알비칸스 칸디다, 및 뉴모사이티스로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
이러한 양태에서, AR-12는 약 1 μg/ml 내지 약 100 μg/ml의 숙주의 혈중 농도 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 숙주의 혈중 농도는 약 1 μg/ml 내지 약 16 μg/ml이다.
추가의 양태는 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 이사부코나조늄, 테르비나핀, 나이스타틴, 아모롤핀, 그리세오풀빈, 카스포푼긴, 미카푼긴, 아니둘라푼긴, 테바보롤, 에피나코나졸, 암포테리신 B 데옥시콜레이트 및 리포좀 암포테리신 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 화합물을 숙주에 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기술된 양태는 약 1 μg/ml 내지 약 100 μg/ml의 숙주의 혈중 농도, 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 적어도 약 24, 48, 또는 72시간 동안 AR-12를 숙주에 투여함으로써 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 숙주에서 진균류 성장을 약 50% 감소시키기 위한 숙주 중의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여함으로써 뉴모사이티스로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
이러한 양태에서, AR-12는 약 4.82 μg/ml의 혈중 농도, 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 투여될 수 있다. 이러한 양태에서, 뉴모사이티스는 뉴모사이티스 카리니이(Pneumocytis carinii)일 수 있다.
이러한 양태에서, AR-12는 약 1.78 μg/ml의 혈중 농도, 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 투여될 수 있다. 이러한 양태에서, 뉴모사이티스는 뉴모사이티스 마리나(Pneumocytis marina)일 수 있다.
추가의 양태는 비-알비칸스 칸디다 진균류 성장을 약 50% 또는 100% 억제하기 위한 숙주 중의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여함으로써 비-알비칸스 칸디다 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
이러한 양태에서, AR-12는 약 1 μg/ml 내지 약 100 μg/ml, 또는 약 1 μg/ml 내지 약 16 μg/ml의 숙주 혈중 농도, 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
한 양태에서, AR-12는 주요 진균류 병원체인 히스토플라스마 캡슐라툼, 기회감염성 진균류 병원체인 아스퍼길루스 푸미가투스, 및 피부사상균 진균류인 트리코피톤 루브룸에 대해 시험하였다. AR-12는 저농도(예를 들어, 8-40 μM)에서 세 가지 진균류 모두의 성장을 효과적으로 방지한다. 또 다른 양태에서, 세 가지 진균류 모두의 성장이 적어도 약 3 μM의 농도에서 부분적으로 억제될 수 있다. 현재의 정진균성 항진균 약물과 대조적으로, AR-12로의 처리는 효모 및 균사체(예를 들어, 각각 히스토플라스마 캡슐라툼 및 아스퍼길루스 푸미가투스)의 치사로 이어진다.
본원에 기술된 추가의 양태는 숙주에서 진균류 성장을 약 100% 억제하기 위한 숙주 중 농도를 달성하기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여하는 것을 포함하여, 패실로마이세스, 리조푸스, 푸사리움, 세도스포리움, 로멘토스포라, 아포파이소마이세스, 콕시디오이데스, 블라스토마이세스, 비-알비칸스 칸디다, 및 뉴모사이티스로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 이들 양태에서, 발명자들은 국립 알레르기 및 전염병 연구소 (National Institutes of Allergy and Infectious Diseases)에서 제공하는 비-임상 및 전-임상 서비스 프로그램을 활용하였다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 AR-12는 하기 구조를 갖는 (C26H19F3N4O 및 2-아미노-N-(4-(5-(페난트렌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)아세트아미드))를 지칭한다:
용어 "AR-12"는 또한 예를 들어 AR-12의 유사체(예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 7,576,116, 8,546,441, 8,541,460, 8,039,502, 및 8,080,574에 기재된 화합물)을 포함한다.
호흡 진균류 병원체인
히스토플라스마
캡슐라툼에
대한 AR-12 효과.
도 1a는 AR-12로 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼의 성장에 대한 예시적인 용량-반응 곡선을 보여준다. AR-12의 최소 억제 농도 (MIC)는 용량-반응 곡선의 선형 회귀로부터 결정하였다. 5.4 μM 및 15.9 μM의 AR-12 농도는 각각 히스토플라스마 캡슐라툼 효모 성장의 50% 및 90% 억제를 유도하였다.
도 1b는 AR-12, 플루코나졸, 또는 조합물로 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼의 생존력을 예시한다. AR-12, 플루코나졸 (Flc), 또는 AR-12와 플루코나졸의 조합물로 24시간 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼 효모의 생존력 시험은 AR-12 처리가 진균류 생존력을 약 1000배 감소시키는 반면 플루코나졸은 진균류 생존력을 유의적으로 감소시키지 않았음을 보여준다. 이러한 양태에서, 생존력은, 생존 세포가 얼마나 많이 남아있게 되는지를 확인하기 위해 약물의 부재하에 AR-12-처리된 진균류 세포를 성장시킴으로써 측정하였다.
도 1c는 항진균 약물 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼 효모의 생존력 염색을 보여준다. AR-12 또는 플루코나졸로 24시간 처리 후 히스토플라스마 캡슐라툼 효모의 시각화는, AR-12 처리가 효모 생존력의 상실을 유도하는 반면 (에티듐 브로마이드 염색으로 나타냄; 적색), 플루코나졸 단독의 처리는 효모의 성장은 저지되나 여전히 생존하게 되는 단지 정진균성임(플루오레세인 염색에 의해 나타냄; 녹색)을 보여준다.
기회감염성 진균류 병원체인
아스퍼길루스
푸미가투스에
대한 AR-12 효과
도 2a는 AR-12 처리된 아스퍼길루스 푸미가투스 균사체에 대한 예시적인 용량-반응 성장 곡선이다. AR-12의 최소 억제 농도 (MIC)는 용량-반응 곡선의 선형 회귀로부터 결정되었다. 이러한 양태에서, 3.1 μM 및 8.6 μM의 AR-12 농도는 각각 아스퍼길루스 푸미가투스 균사체 성장의 50% 및 90% 억제를 유도한다.
도 2b는 항진균제로 처리 후 상대적 균사체 성장을 예시하는 그래프이다. 항진균 약물의 제거 후 균사체 성장의 회복은, AR-12 및 암포테리신 B로 처리 후 생존가능한 아스퍼길루스 푸미가투스 균사체는 없으나 정진균성 약물 카스포푼긴 및 보리코나졸로의 처리는 균사체를 생존가능하게 남겨둠을 보여준다. 아스퍼길루스 푸미가투스 균사체를 12시간 동안 처리한 후 약물을 제거하고 균사체를 추가로 24시간 동안 인큐베이션한 후 비색 기질 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)의 이의 포르마잔(5-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-1,3-디페닐포르마잔)으로의 대사 환원에 의해 균사체 성장을 측정하였다.
도 3은 트리코피톤 루브룸 균사체의 성장에 대한 AR-12의 예시적인 용량-반응 곡선이다. AR-12의 최소 억제 농도 (MIC)는 용량-반응 곡선의 선형 회귀로부터 결정하였다. 4.5 μM 및 11.3 μM의 AR-12 농도는 각각 트리코피톤 루브룸 균사체 성장의 50% 및 90% 억제를 유도한다.
추가의 양태는 숙주에 하나 이상의 추가의 화합물(예를 들어, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 이사부코나조늄, 테르비나핀, 나이스타틴, 아모롤핀, 그리세오풀빈, 카스포푼긴, 미카푼긴, 아니둘라푼긴, 테바보롤, 에피나코나졸, 암포테리신 B 데옥시콜레이트, 및 리포좀 암포테리신 B)을 투여하는 것을 제공한다.
더욱 추가의 양태는 AR-12를 적어도 약 24시간 동안 약 1 μg/ml 내지 약 100 μg/ml의 농도로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법을 제공한다. AR-12는 또한 적어도 약 48시간 또는 적어도 72시간 동안 또는 더 길게 숙주에 투여될 수 있다.
추가의 양태는 숙주에서 진균류 성장을 약 50% 감소시키기 위한 숙주 중의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여하는 것을 포함하여 뉴모사이티스로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, AR-12는 약 4.82 μg/ml의 농도로 투여된다.
또 다른 양태에서, 뉴모사이티스는 뉴모사이티스 카리니이이다. 이러한 양태에서, AR-12는 숙주에서 약 1.78 μg/ml의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 뉴모사이티스는 뉴모사이티스 마리나이다. 이러한 양태는 숙주에 하나 이상의 추가의 화합물 (예를 들어, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 이사부코나조늄, 테르비나핀, 나이스타틴, 아모롤핀, 그리세오풀빈, 카스포푼긴, 미카푼긴, 아니둘라푼긴, 테바보롤, 에피나코나졸, 암포테리신 B 데옥시콜레이트, 및 리포좀 암포테리신 B)을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
한 양태에서, AR-12는 패실로마이세스, 리조푸스, 푸사리움, 세도스포리움, 로멘토스포라, 아포파이소마이세스, 콕시디오이데스, 칸디다, 크립토코커스, 및 블라스토마이세스에 대해 시험하였다. 또 다른 양태에서, AR-12는 C. 파랍실로시스, C. 크루세이, C. 글라브라타, C. 귈리어몬디, 및 C. 네오포르만스에 대해 시험하였다. AR-12는 1 μg/ml 내지 약 100 μg/ml 또는 1 내지 약 100 μg/ml 범위의 농도에서 이들 진균류의 성장을 효과적으로 방지한다. 이들 데이터는 AR-12가 비제한적으로, C. 파랍실로시스, C. 크루세이, C. 글라브라타, 및 C. 귈리어몬디를 포함하는 비-알비칸스 칸디다 종의 성장을 효과적으로 방지함을 추가로 입증한다.
또 다른 양태에서, 뉴모사이티스 진균류의 성장은 적어도 약 1 μg/ml 내지 약 100 μg/ml의 농도에서 부분적으로 억제될 수 있다. 이러한 양태에서, AR-12는 1 내지 약 24시간, 24 내지 약 48시간, 48시간 내지 약 72시간 또는 72시간 내지 192시간 투여될 수 있다. 추가의 또 다른 양태에서, AR-12는 적어도 72시간 동안 적어도 1 μg/ml의 양으로 투여된다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 양성 대조군 포사코나졸 (POS) 및 보리코나졸 (VORI)과 함께 AR-12를 CLSI M38-A2 방법론 (- 예를 들어, M38-A2, Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard - Second Edition, Clinical Laboratory Standards Institute, April 2008))을 이용하여 지시된 진균류 분리물에 제공하여 최소 억제 농도 (MIC)를 계산하였다. 지시된 진균류 및 균주에 대한 MIC (지시된 진균류의 50%를 치사시키는데 필요한 약물의 양 및 진균류 100%를 치사시키는데 필요한 양에 대한 농도 μg/ml)가 제공된다. 각 진균류에 대한 노출 시간이 또한 하기 제공된다. 용어 "ND"는 "측정되지 않음"을 의미한다. 리조푸스 오리재(Rhizopus oryzae) & 아포파이소마이세스(24시간), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 콕시디오이데스 포사다시이(Coccidioides posadasii), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani) & 로멘토스포라 프로리피칸스(Lomentospora prolificans)(48시간) 및 세도스포리움 아피오스페르뭄(Scedosporium apiospermum)(72시간)에 대한 보리코나졸(VORI) 및 포사코나졸(POS)의 MIC를 성장 대조군과 비교하여 100% 성장 억제로서 측정하였다. 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis)는 마크로 희석법(예를 들어, National Committee for Clinical Laboratory Standards (Document M27-P))을 이용하여 시험하였고, 96시간에서 80% 성장 억제로 판독되었다.
표 1
하기 표 2 및 3에 나타낸 바와 같이, AR-12는 뉴모사이스티스 카리니이 및 뉴모사이스티스 무리나의 시험관내 ATP 활성을 시간 및 용량 둘 모두에 의존적인 방식으로 감소시켰다. 한 양태에서, AR-12는 10.23 mg의 1회 수송으로 수령하였고 광에 노출시키지 않은 채 4℃에서 보관하였다. 시험 직전에, 화합물을 50mg/ml 원액에 있어서 100% DMSO에 용해시켰다. 100, 10, 1 및 0.1 μg/ml의 연속 희석액을 20% 말 혈청, 1% MEM 비타민 용액, 1% MEM NEAA, 및 2,000 단위체/ml Pen-Strep를 함유하는 RPMI-1640에서 제조하였다. 음성 대조군은 단독의 배지 및 10μg/ml 암피실린이었다. 양성 대조군은 1μg/ml 펜타미딘 이세티오네이트였다. AR-12는 상기 농도에서 루시페린/루시퍼라제 반응 간섭에 대해 시험하였고, 켄칭 효과가 없는 것으로 밝혀졌다.
래트 폐 조직으로부터 분리된 저온보존되고 특성 규정된 P. 카르니이 (PC) 및 마우스 폐 조직으로부터 분리된 P. 무리나 (Pm)를 500μl의 최종 부피 및 5x107 핵/ml Pc 및 5x106 Pm의 최종 농도로 48-웰 플레이트의 삼중 웰에 분배시켰다. 대조군과 AR-12 희석액을 첨가하고 36℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 24, 48 및 72시간에 웰 부피의 10%를 제거하고 Perkin Elmer ATP-liteM 루시페린-루시퍼라제 검정을 이용하여 ATP 함량을 측정하였다. 샘플의 ATP 함량에 의해 생성된 발광은 BMG PolarStar 옵티마 분광광도계로 측정하였다. 각 군의 샘플을 박테리아의 존재를 배제하기 위해 최종 검정일에 현미경으로 검사하였다.
배경 발광을 감하고, 이중 검정의 3중 웰 판독값을 평균화하였다. 매일의 판독값에 있어서, 모든 군에 대한 ATP 감소율%을 계산하였다: 실험치 - 실험치/비히클 대조군 x 100. 50% 억제 농도 (IC50)을 INSTAT 선형 회귀 프로그램에서 계산하였다.
또 다른 양태에서, P. 카리니이에 대한 AR-12의 72시간 IC50은 P. 카리니이 및 P. 무리나 각각에 있어서 4.82 μg/ml 및 1.78 μg/ml이었다.
표 2
표 3
표 4는 비-알비칸스 칸디다 종 및 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)를 포함하는 칸디다 종에 대한 MIC를 각각 24 및 72시간에서 판독한 것을 제공한다 (표 4). "FLU"는 플루코나졸을 지칭하며 "POS" 및 "VOR"은 각각 포사코나졸 및 보리코나졸을 지칭한다.
표 4
표 4에 도시된 바와 같이, AR-12는 비제한적으로, C. 파랍실로시스, C. 크루세이, C. 글라브라타, 및 C. 귈리어몬디를 포함하는 비-알비칸스 칸디다 종에 대한 유의한 성장-억제 효과를 갖는다.
표 5는 각각 24, 48 및 72시간에 판독한 리조푸스 오리재, 아스퍼길루스 & 푸사리움 및 세도스포리움 종에 대한 MIC를 제공한다 (표 5).
표 5
블라스토마이세스 더마티티디스 및 콕시디오이데스 종에 대한 MIC는 48-168시간 사이에 판독하였다 (표 6).
표 6
본원에 기재된 바와 같은 AR-12는 경구, 비경구(IV, IM, 데포-IM, SQ, 및 데포-SQ), 설하, 비내 (흡입), 수막강내, 국소, 폐 시스템 또는 기도(예를 들어, 분무, 에어로졸), 또는 직장으로 투여될 수 있다. 당업자에게 공지된 투여 형태가 본원에 기재된 AR-12의 전달에 적합하다.
AR-12는 적합한 약학적 제조물 예컨대, 경구 투여용 크림, 겔, 현탁제, 정제, 캡슐 또는 엘릭서 또는 비경구 투여용 멸균 용액 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다. AR-12는 당업계에 널리 공지된 기술 및 절차를 사용하여 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
한 양태에서, 약 0.1 내지 1000 mg, 약 5 내지 약 100 mg, 또는 약 10 내지 약 50 mg의 AR-12 또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 생리학적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 통증 완화제, 안정제, 향료 등과 허용된 약학적 관행에 의해 요구되는 단위 투여 형태로 조합될 수 있다. AR-12를 포함하는 조성물 또는 제조물 중의 활성 물질의 양은 지시된 범위의 적합한 투여량 및 숙주 중의 농도가 수득되게 하는 양이다.
또 다른 양태에서, 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약 1 내지 약 1000 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 또는 약 10 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여량"은 인간 대상체 및 기타 포유동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위체를 지칭하며, 각각의 단위체는 적합한 약학적 부형제와 함께 요망되는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 활성 물질을 함유한다.
한 양태에서, AR-12 단독 또는 AR-12와 하나 이상의 추가의 활성 또는 비활성 성분은 적합한 약학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 조성물을 형성한다. 화합물(들)의 혼합 또는 첨가시, 생성 혼합물은 크림, 겔, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 기타 등등일 수 있다. 리포좀 현탁액이 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중의 화합물의 용해도를 포함하는 다수 요인에 의존적이다. 한 양태에서, 유효 농도는 치료되는 질환, 장애 또는 병태 중 적어도 하나의 증상을 약화시거나 완화시키기에 충분하고 경험적으로 결정될 수 있다.
본원에 기재된 AR-12의 투여에 적합한 약학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 모드에 적합한 임의의 상기 담체를 포함한다. 또한, 활성 물질은 원하는 작용을 저해하지 않는 다른 활성 물질, 또는 요망되는 작용을 보충하거나 또 다른 작용을 갖는 물질과 또한 혼합될 수 있다. 화합물은 조성물 중 단독의 약학적 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나 다른 활성 성분과 조합될 수 있다.
또 다른 양태에서, AR-12가 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 가용화 방법이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 공지되어 있으며, 비제한적으로, 디메틸설폭시드 (DMSO)와 같은 공용매의 사용, TWEEN과 같은 계면활성제의 사용 및 수성 중탄산 나트륨 중의 용해를 포함한다. 화합물의 유도체 예컨대, 염 또는 프로드럭이 또한 효과적인 약학적 조성물을 제형화시키는데 사용될 수 있다.
화합물의 농도는 화합물이 투여되는 장애의 적어도 하나의 증상을 투여시 감소시키거나 완화시키는 양의 전달에 효과적이다. 전형적으로, 조성물은 단일 투여량 투여를 위해 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 AR-12는 지연 방출 제형 또는 코팅과 같이 신체로부터의 신속한 제거에 대해 이들을 보호하는 담체로 제조될 수 있다. 이러한 담체는 제어된 방출 제형 예컨대, 비제한적으로, 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함한다. 활성 화합물은 치료되는 환자에게 바람직하지 않은 부작용 없이 치료학적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 담체에 포함될 수 있다. 치료학적으로 유효한 농도는 치료된 장애에 대한 시험관내 및 생체내 모델 시스템에 공지된 화합물을 시험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 AR-12 및 조성물은 다중 또는 단일 투여 용기에 밀봉될 수 있다. 밀봉된 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 사용을 위해 조립될 수 있는 구성요소 부분을 포함하는 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 동결건조된 형태의 AR-12 및 적합한 희석제는 사용 전 조합을 위해 분리된 구성요소로서 제공될 수 있다. 키트는 AR-12 및 공동-투여용 제 2 치료제를 포함할 수 있다. AR-12 및 제 2 치료제는 별도의 구성요소 부분으로서 제공될 수 있다. 키트는 복수의 용기를 포함할 수 있으며, 각각의 용기는 본원에 기재된 AR-12의 하나 이상의 단위 투여량을 보유한다. 한 양태에서, 용기는 비제한적으로, 경구 투여를 위한 현탁제, 정제, 겔 캡슐, 서방형 캡슐 및 기타 등등; 비경구 투여를 위한 데포 제품, 사전-충전된 주사기, 앰풀, 바이알 및 기타 등등; 및 국소 투여를 위한 패치, 메디패드, 겔, 현탁액, 크림, 및 기타 등등을 포함하는 요망되는 투여 방식에 적합화될 수 있다.
약학적 조성물 중 AR-12의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도, 투여 스케줄, 및 투여된 양뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 요인에 좌우될 것이다.
또 다른 양태에서, 활성 성분은 한 번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두고 투여되도록 다수의 더 적은 용량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질환의 함수이며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽에 의해 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한, 경감되는 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음을 유의해야 한다. 임의의 특정 대상에 있어서, 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 개인의 개별적 필요 및 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 특정 투여 요법이 조정되어야 하며, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것은 아님을 추가로 이해해야 한다.
경구 투여가 바람직한 경우, 화합물은 위의 산성 환경으로부터 이를 보호하는 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 위장에서 이의 완전성을 유지하고 소장에서 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅으로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 제산제 또는 다른 그러한 성분과 조합되어 제형화될 수 있다.
경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이며 정제로 압축될 수 있거나 젤라틴 캡슐 내로 밀봉될 수 있다. 경구 치료학적 투여를 위해, 활성 화합물 또는 화합물들은 부형제와 혼입될 수 있으며 정제, 캡슐, 또는 구내정 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 적합한 결합제 및 애주번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐, 구내정, 및 기타 등등은 유사한 특성의 하기 성분 또는 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제 예컨대, 비제한적으로, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제 예컨대, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 또는 락토스; 붕해제 예컨대, 비제한적으로, 알긴산 및 옥수수 전분; 윤활제 예컨대, 비제한적으로, 마그네슘 스테아레이트; 활택제 예컨대, 비제한적으로, 콜로이드 실리콘 디옥시드; 감미제 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 및 향미제 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 과일향.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체 예컨대, 지방 오일을 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변경시키는 다양한 기타 물질, 예를 들어, 당 또는 기타 장용제의 코팅을 함유할 수 있다. 화합물은 또한, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 또는 기타 등등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에, 감미제로서의 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향료를 함유할 수 있다.
활성 물질은 또한, 원하는 작용을 저해하지 않는 다른 활성 물질, 또는 요망되는 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수 있다. AR-12는 예를 들어, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 통증 완화제 또는 화장품과 조합되어 사용될 수 있다.
한 양태에서, 비경구, 피내, 피하, 흡입 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 무균 희석제 예컨대, 주사용 수, 식염수, 고정유, 자연 발생 식물성 유 예컨대, 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 목화씨유, 및 기타 등등, 또는 합성 지방 비히클 예컨대, 에틸 올레에이트, 및 기타 등등, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 기타 합성 용매; 항미생물제 예컨대, 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대, 아스코르브산 및 소듐 바이설파이트; 킬레이팅제 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제 예컨대, 아세테이트, 시트레이트, 및 포스페이트; 및 장성 조절제 예컨대, 소듐 클로라이드 및 덱스트로스. 비경구 제조물은 유리, 플라스틱, 또는 기타 적합한 재료로 제조된 앰풀, 일회용 주사기, 또는 다중 용량 바이알 내에 밀봉될 수 있다. 완충제, 보존제, 항산화제, 및 기타 등등은 필요에 따라 혼입될 수 있다.
정맥내, 근육내 또는 복강내 투여되는 경우, 적합한 담체로는 비제한적으로, 생리 염수, 포스페이트 완충 염수 (PBS), 및 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에탄올, N-메틸피롤리돈, 계면활성제 및 이들의 혼합물과 같은 증점제 및 가용화제를 함유하는 용액을 포함한다. 조직-표적화된 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액이 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
또 다른 양태에서, AR-12는 시간-방출 제형 또는 코팅과 같이 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체로 제조될 수 있다. 이러한 담체는 제어된 방출 제형 예컨대, 비제한적으로, 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 폴리머 예컨대, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산, 및 기타 등등을 포함한다. 이러한 제형을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명의 개시 방법에 사용된 화합물은 장내 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여되는 경우, 본 발명의 개시 방법에 사용된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 바와 같이 경구 투여를 위한 통상적인 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 정제 및 캡슐의 일반적인 고체 단위 투여 형태, 뿐만 아니라 액체 투여 형태 예컨대, 용액, 현탁액 및 엘릭서를 포함한다. 고체 투여 형태가 사용되는 경우, 이들은 서방형일 수 있어 본원에 기술된 방법에 사용된 화합물은 단지 1일 1회 또는 2회로 투여되는 것을 필요로 한다.
투여 형태는 1일 1, 2, 3 또는 4회 환자에 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 AR-12는 3회 또는 그 미만으로, 또는 심지어 1일 1회 또는 2회 또는 격일로 투여될 수 있다.
용어 "치료학적 유효량" 및 "치료학적 유효 기간"은 신생물 세포 성장을 감소시키는데 효과적인 투여량 및 기간에서의 치료를 나타내는데 사용된다. 상기 주지된 바와 같이, 이러한 투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내 또는 직장내일 수 있다. 한 양태에서, 전신 투여되는 경우, 치료 조성물은 약 0.1 μM 내지 약 20 μM의 화합물의 혈중 수준을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 국소 투여의 경우, 이보다 훨씬 더 낮은 농도가 효과적일 수 있으며, 훨씬 더 높은 농도가 허용될 수 있다. 당업자는, AR-12의 보다 낮은 유효 농도를 발생시키는 이러한 치료 효과가 조직, 기관, 또는 치료될 특정 동물 또는 환자에 따라 상당히 변할 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 환자가 1회 용량으로 시작될 수 있지만, 그 용량은 환자의 상태가 변하기 때문에 시간에 걸쳐 달라질 수 있음이 또한 이해된다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는 투여되는 본 발명의 개시 방법에 이용된 특정 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체 상태, 및 당해 기술 분야의 숙련된 투약 의사에게 잘 알려진 바와 같은 개인이 복용할 수 있는 기타 약물에 좌우될 것임이 당업자에게 자명할 것이다.
본원에 설명된 모든 요소가 필요한 것은 아니다. 실제로, 당업자는 본원에 기술된 방법에 대한 많은 부가적인 사용 및 변형을 발견할 것이며, 본 발명자들은 이를 청구범위에 의해서만 제한하고자 한다. 본원에 언급된 모든 참고문헌은 그 전체가 참조로 통합된다.
참고문헌
Claims (23)
- 숙주에서 진균류 성장을 약 90% 감소시키기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여하는 것을 포함하여, 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 및 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum)으로 구성된 군으로부터 선택된 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 진균류 성장이 약 50% 감소되는 방법.
- 제 2항에 있어서, AR-12가 약 10 μM 내지 40 μM의 혈액, 조직 또는 기관 농도를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 제공되는 방법.
- 제 2항에 있어서, AR-12가 약 8 μM 내지 24 μM의 혈액, 조직 또는 기관 농도를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 제공되는 방법.
- 약 3 μM 내지 8 μM의 혈액, 조직 또는 기관 농도를 달성하기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여하는 것을 포함하여, 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법으로서, 진균류 성장이 약 10% 내지 50% 억제되는 방법.
- 진균류 성장을 약 100% 억제하기에 충분한 숙주 중 농도를 달성하기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여하는 것을 포함하여, 패실로마이세스(Paecilomyces), 리조푸스(Rhizopus), 푸사리움(Fusarium), 세도스포리움(Scedosporium), 로멘토스포라(Lomentospora), 아포파이소마이세스(Apophysomyces), 콕시디오이데스(Coccidioides), 블라스토마이세스(Blastomyces), 비-알비칸스 칸디다(non- albicans Candida), 및 뉴모사이티스(Pneumocytis)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 진균류 성장이 약 50% 감소되는 방법.
- 제 6항에 있어서, AR-12가 약 1 μg/ml 내지 약 100 μg/ml의 숙주의 혈중 농도 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
- 제 7항에 있어서, AR-12가 약 1 μg/ml 내지 약 16 μg/ml의 숙주의 혈중 농도 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
- 제 7항에 있어서, 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 티오코나졸(tioconazole), 플루코나졸(fluconazole), 포사코나졸(posaconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 보리코나졸(voriconazole), 이사부코나조늄(isavuconazonium), 테르비나핀(terbinafine), 나이스타틴(nystatin), 아모롤핀(amorolfine), 그리세오풀빈(griseofulvin), 카스포푼긴(caspofungin), 미카푼긴(micafungin), 아니둘라푼긴(anidulafungin), 테바보롤(tevaborole), 에피나코나졸(efinaconazole), 암포테리신 B 데옥시콜레이트 및 리포좀 암포테리신 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 화합물을 숙주에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 약 1 μg/ml 내지 약 100 μg/ml의 숙주의 혈중 농도, 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 적어도 약 24시간 동안 AR-12를 숙주에 투여하는 것을 포함하여, 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법.
- 제 11항에 있어서, AR-12가 적어도 약 48시간 동안 투여되는 방법.
- 제 12항에 있어서, AR-12가 적어도 72시간 동안 투여되는 방법.
- 숙주에서 진균류 성장을 약 50% 감소시키기 위한 숙주 중의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여하는 것을 포함하여 뉴모사이티스로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법.
- 제 14항에 있어서, AR-12가 약 4.82 μg/ml의 혈중 농도 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 투여되는 방법.
- 제 15항에 있어서, 뉴모사이티스가 뉴모사이티스 카리니이(Pneumocytis carinii)인 방법.
- 제 14항에 있어서, AR-12가 약 1.78 μg/ml의 혈중 농도 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 숙주에 투여되는 방법.
- 제 17항에 있어서, 뉴모사이티스가 뉴모사이티스 마리나(Pneumocytis marina)인 방법.
- 제 11항에 있어서, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 이사부코나조늄, 테르비나핀, 나이스타틴, 아모롤핀, 그리세오풀빈, 카스포푼긴, 미카푼긴, 아니둘라푼긴, 테바보롤, 에피나코나졸, 암포테리신 B 데옥시콜레이트 및 리포좀 암포테리신 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 화합물을 숙주에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 비-알비칸스 칸디다 진균류 성장을 약 100% 억제하기 위한 숙주 중의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 AR-12를 숙주에 투여하는 것을 포함하여, 비-알비칸스 칸디다 진균류로 감염된 숙주에서 진균류 성장을 억제하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 진균류 성장이 약 50% 감소되는 방법.
- 제 20항에 있어서, AR-12가 약 1 μg/ml 내지 약 100 μg/ml의 숙주 혈중 농도 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
- 제 22항에 있어서, AR-12가 약 1 μg/ml 내지 약 16 μg/ml의 숙주 혈중 농도 또는 조직 또는 기관 중의 등가 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
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