KR20170104113A - 췌장암을 치료하기 위한 조성물과 방법 - Google Patents

췌장암을 치료하기 위한 조성물과 방법 Download PDF

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Abstract

종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위한 조성물이 본원에서 제공된다. 조성물은 TGFβ2에 대항하여 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 이들 조성물은 종양을 항종양 요법에 민감화시킨다. 본원에서 설명된 조성물을 이용하여 암을 치료하기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다.

Description

췌장암을 치료하기 위한 조성물과 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PANCREATIC CANCER}
발명의 분야
본 발명은 의학과 종양학에 관계한다. 췌장암을 비롯한 암을 치료하기 위한 조성물과 방법이 본원에서 제공된다.
배경
본원에서 인용된 모든 간행물은 마치 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 것처럼 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다. 다음 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에서 제공된 정보 중에서 어느 것도 선행 기술이거나 또는 현재 청구된 발명에 유관한 것으로 인정되지 않고, 또는 구체적으로 또는 함축적으로 참조된 어떤 간행물도 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.
췌장암은 극히 위험한 질환이다. 이것은 최악의 고형 종양 중에서 한 가지를 나타내고, 그리고 1에 근접하는 진단에서 사망 비율을 갖는다. 미국에서 연간 대략 40,000건이 진단되고, 그리고 전 세계적으로 350,000건이 진단된다. 방사선요법 (RT), 화학요법 및 수술의 조합이 절제가능한 암 환자, 국부 진행된 절제불가능한 암 환자, 그리고 전이성 암 환자를 치료하는데 이용되었다. 하지만, 치료 (가령, RT 및 화학요법)의 용량은 그들의 연관된 독성에 의해 지배된다. 이것은 차례로, 이들 치료의 임상 효능에 충격을 준다. 췌장암 요법 및 췌장암을 치료하기 위한 방법에 대한 요구가 당분야에서 충족되지 않고 있다.
요약
다음의 구체예 및 이들의 양상은 전형적이고 예시적이며, 범위에서 제한하는 것으로 의미되지 않는 조성물 및 방법과 함께 설명되고 예시된다.
치료가 필요한 개체에서 종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 종양을 민감화시키기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다.
치료가 필요한 개체에서 암을 치료하고, 저해하고, 이의 심각도를 감소시키고 및/또는 이의 전이를 예방하기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암을 치료하고, 저해하고, 이의 심각도를 감소시키고 및/또는 이의 전이를 예방하기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다.
본원에서 설명된 방법의 한 구체예에서, 종양은 췌장 종양이다.
다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제에는 소형 분자, 항체 또는 항원 결합 항체 단편, 인트라바디, 앱타머, 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNA 간섭 작용제, 그리고 리보자임이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 또는 본원에서 설명된 조성물에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해에 이용될 수 있는 항체에는 프레솔리무맙 (GC-1008), 레르데를리무맙 (CAT-152), 메텔리무맙 (CAT-162), 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 추가 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 또는 본원에서 설명된 조성물에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해제에는 PF-03446962 항체 (전환 성장 인자 β (TGFβ) 수용체 ALK1에 대한 완전 인간 단일클론 항체), 갈루니서팁 (LY2157299, TGFβ 신호전달의 소형 분자 저해제), 루카닉스 (TGFβ2를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 발현하도록 변형된 4가지 동종이계 인간 비소세포 폐암 세포주의 혼합물을 포함하는 동종이계 종양 백신) 또는 GM-CSF와 합동으로 TGFβ2 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 진술된 이들 TGFβ 신호전달 저해제 중에서 한 가지는 단독으로, 또는 본원에서 진술된 바와 같은 화학요법 작용제 및/또는 방사선 요법과 합동으로, 췌장 암을 치료하기 위해 본원에서 설명된 방법에서 이용될 수 있는 것으로 예기된다.
일부 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다.
일부 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하거나, 저해하거나, 이의 심각도를 감소시키거나 또는 이의 전이를 예방하기 위한 방법은 먼저, 본원에서 진술된 바와 같은 TGFβ 신호전달 저해제를 이용하여 종양을 민감화시키고, 그리고 차후에, 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 치료적 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 종양을 하위서열 요법에 민감화시키지만, 화학요법 작용제의 IC50을 줄이지 않거나 또는 줄이는 것이 필요하지 않다.
다양한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 암 요법, 예를 들면, 화학요법 또는 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다. 암 요법의 투여에 앞서 본원에서 설명된 바와 같이 충분한 횟수의 주기에서 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체의 투여는 종양을 암 요법에 민감화시킨다.
도면의 간단한 설명
도면 1은 본 발명의 다양한 구체예에 따라서, 트라베데르센이 이선 치료제로서 이용될 때, 췌장암 환자에서 전반적인 생존 (OS) 비율에서 용량 의존성 증가를 묘사한다. 트라베데르센으로 치료된 환자의 OS와 PFS는 보고된 중앙 OS와 PFS와 비교되었다. PFS는 유의미하게 상이하지 않았지만, OS는 기존 문헌에서 보고된 것보다 높았다.
도면 2는 본 발명의 다양한 구체예에 따라서, 전반적인 생존율에서 증가에 의해 지시된 바와 같이 트라베데르센 요법 이후에 화학요법에 대한 응답에서 증가가 있다는 것을 묘사한다. 이것은 트라베데르센이 종양을 화학요법에 민감화시킨다는 것을 암시한다.
도면 3은 본 발명의 다양한 구체예에 따라서, 트라베데르센 단독이 낮은 전반적인 생존율에 의해 지시된 바와 같이 종양에 대한 유의미한 효과를 갖지 않지만, 트라베데르센 요법이 화학요법에 의해 이어질 때, 전반적인 생존율에서 유의미한 증가가 있다는 것을 묘사한다. 이것은 트라베데르센이 종양을 화학요법에 민감화시킨다는 것을 암시한다.
발명의 설명
본원에서 인용된 모든 참고문헌은 마치 완전히 진술된 것처럼 전체적으로 참조로서 편입된다. 달리 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. Allen et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012); Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); Smith, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3rd ed., Wiley-Blackwell (November 28, 2012); 그리고 Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)은 본 출원에서 이용된 용어 중에서 다수에 대한 일반적인 보도를 당업자에게 제공한다. 항체를 제조하는 방법에 관한 참고문헌의 경우에, Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013); K
Figure pct00001
hler and Milstein, Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9; Queen and Selick, Humanized immunoglobulins, U. S. 특허 번호 5,585,089 (1996 Dec); 그리고 Riechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7을 참조한다.
당업자는 본 발명의 실시에 이용될 수 있는, 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 균등한 많은 방법과 재료를 인식할 것이다. 본 발명의 다른 특질과 이점은 본 발명의 구체예의 다양한 특질을 실례로서 도해하는 첨부 도면과 함께 취해질 때, 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 실제로, 본 발명은 설명된 방법과 물질에 결코 한정되지 않는다. 편의를 위해, 본원의 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항에서 이용된 일정한 용어가 여기에서 집합된다.
달리 명시되거나, 또는 문맥으로부터 암시되지 않으면, 다음의 용어와 관용구는 아래에 제공된 의미를 포함한다. 명시적으로 달리 언급되지 않거나, 또는 문맥으로부터 명백하지 않으면, 아래의 용어와 관용구는 이러한 용어 또는 관용구가 관련된 당해 분야에서 획득한 의미를 배제하지 않는다. 달리 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명은 본원에서 설명된 특정 방법론, 프로토콜, 그리고 시약 등에 한정되지 않고 이와 같이 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 이용된 정의와 용어는 특정 구체예를 설명하는데 보조하기 위해 제공되고, 그리고 청구된 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는데, 그 이유는 발명의 범위가 청구항에 의해서만 한정되기 때문이다.
정의
본원에서 규정된 용어 및 본원에 참조로서 편입되는 특허, 공개된 출원 및 비-특허 문헌에서 진술된 것들에서 임의의 불일치의 경우에는, 본원에서 정의가 우선할 것이다.
달리 명시되지 않으면, 본 출원의 특정 구체예를 설명하는 문맥에서 (특히, 청구항의 문맥에서) 이용된 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시대상은 단수와 복수 둘 모두를 커버하는 것으로 해석될 수 있다. 본원에서 값의 범위의 열거는 단지, 상기 범위 내에 속하는 각 별개 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 역할하는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 지시되지 않으면, 각 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서 내로 통합된다. 본원에서 설명된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 만약 그렇지 않으면 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않으면, 임의의 적절한 순서에서 수행될 수 있다. 본원에서 일정한 구체예에 대하여 제공된 임의의 모든 실례, 또는 예시적인 언어 (가령, "예를 들면")의 이용은 본 출원을 단지 더욱 효과적으로 조명하기 위한 것으로만 의도되고, 그리고 만약 그렇지 않으면 청구되는 본 출원의 범위에 제한을 부과하지 않는다. 약어, "가령"은 라틴어 예컨대 (exempli gratia)로부터 유래되고, 그리고 무제한적 실례를 지시하기 위해 본원에서 이용된다. 따라서, 약어 "가령"은 용어 "예로서"와 동의어이다. 명세서 내에 어떤 언어도 본 출원의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 원소를 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 구체예에 유용하고, 하지만 유용한 지의 여부에 상관없이 특정되지 않은 요소의 포함에 여전히 개방성인 조성물, 방법, 그리고 이들의 개별 성분(들)에 관하여 이용된다. 전반적으로, 본원에서 이용된 용어는 일반적으로, "개방성" 용어로서 의도되는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다 (가령, 용어 "포함하는"은 "포함하지만 이들에 한정되지 않는" 것으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은 "최소한 갖는" 것으로 해석되어야 하고, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이들에 한정되지 않는다"로서 해석되어야 하고, 기타 등등이다). 비록 개방형 용어 "포함하는"이 용어, 예를 들면, "포함하는", "내포하는", 또는 "갖는"의 동의어로서, 본 발명을 설명하고 청구하기 위해 본원에서 이용되긴 하지만, 본 발명, 또는 이의 구체예는 대안으로, 대안적 용어, 예를 들면, "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는"을 이용하여 설명될 수도 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는", 또는 "개선"은 질환, 장애 또는 질병에 관하여 이용될 때, 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 모두를 지칭하고, 여기서 목적은 증상 또는 질환의 진행 또는 심각도를 예방하거나, 반전시키거나, 경감하거나, 개선하거나, 저해하거나, 축소하거나, 속도를 늦추거나 또는 중단시키는 것이다. 용어 "치료하는"은 질환의 최소한 하나의 부정적인 효과 또는 증상을 감소시키거나 또는 경감하는 것을 포함한다. 치료는 일반적으로, 하나 또는 그 이상의 증상 또는 임상적 마커가 감소되면 "효과적"이다. 대안으로, 치료는 질환, 장애 또는 질병의 진행이 감소되거나 또는 중단되면 "효과적"이다. 다시 말하면, "치료"는 증상 또는 마커의 향상뿐만 아니라, 치료의 부재에서 예상되는 증상의 진행 또는 악화의 휴지 또는 최소한 늦춤을 포함한다. 또한, "치료"는 유익한 결과를 추구하거나 또는 획득하고, 또는 치료가 궁극적으로 실패한다 하더라도 개체에서 질환이 발병이 기회를 더욱 낮추는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체는 이미 질환을 앓는 개체뿐만 아니라 질환에 걸리기 쉬운 개체 또는 질환이 예방되어야 하는 개체를 포함한다.
"유익한 결과" 또는 "원하는 결과"는 질환 상태의 심각도를 줄이거나 또는 경감하고, 질환 상태가 악화되는 것을 예방하고, 질환 상태를 치료하고, 질환 상태가 발달하는 것을 예방하고, 환자에서 질환 상태가 발달하는 기회를 낮추고, 이환율과 사망률을 줄이고, 그리고 환자의 수명 또는 기대 수명을 연장하는 것을 포함할 수 있지만, 이들에 결코 한정되지 않는다. 무제한적 실례로서, "유익한 결과" 또는 "원하는 결과"는 하나 또는 그 이상의 증상(들)의 경감, 결손의 정도의 감소, 췌장암의 안정된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 췌장암의 지연 또는 늦춤, 그리고 췌장암과 연관된 증상의 개선 또는 완화일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "질환", "질병"과 "질환 상태"는 임의의 형태의 악성 신생물 세포 증식성 장애 또는 질환을 포함할 수 있지만 이들에 결코 한정되지 않는다. 이런 장애의 실례는 암과 종양을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "암" 또는 "종양"은 신체 장기와 시스템의 정상적인 기능을 간섭하는 세포의 통제되지 않은 성장, 및/또는 악성 또는 양성인지에 상관없이 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전암성과 암성 세포와 조직을 지칭한다. 암 또는 종양을 앓는 개체는 개체의 신체 내에 존재하는 객관적으로 측정가능한 암 세포를 갖는 개체이다. 양성과 악성 종양뿐만 아니라 휴면 종양 또는 미세전이가 이러한 정의 내에 포함된다. 본래 위치로부터 이주하고 중요 장기에 파종하는 암은 영향을 받은 장기의 기능적 악화를 통해 개체의 사망을 궁극적으로 야기할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "침습성"은 주위 조직을 침윤하고 파괴하는 능력을 지칭한다. 흑색종은 피부 종양의 침습성 형태이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "암종"은 상피 세포로부터 발생하는 암을 지칭한다. 암의 실례에는 신경계 종양, 뇌 종양, 신경초 종양, 유방암, 대장암, 결장암, 직장암, 장암, 암종, 폐암, 간세포암, 위암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 요로의 암, 갑상선암, 신장암, 신장 세포 암종, 암종, 흑색종, 두경부암, 뇌암, 그리고 안드로겐-의존성 전립선암 및 안드로겐-독립된 전립선암을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 전립선암이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 뇌 종양의 실례에는 양성 뇌 종양, 악성 뇌 종양, 원발성 뇌 종양, 이차성 뇌 종양, 전이성 뇌 종양, 신경교종, 교모세포종, 다형성 아교모세포종 (GBM), 수모세포종, 상의세포종, 성상세포종, 털모양 성상세포종, 희돌기교종, 뇌간 신경교종, 시신경 신경교종, 혼합성 신경교종, 예를 들면, 핍지성상세포종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종, 천막위 신경교종, 천막하 신경교종, 뇌교 신경교종, 수막종, 뇌하수체 선종, 그리고 신경초 종양이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 신경계 종양 또는 신경계 신생물은 신경계에 영향을 주는 임의의 종양을 지칭한다. 신경계 종양은 중추신경계 (CNS)에서, 말초 신경계 (PNS)에서, 또는 CNS와 PNS 둘 모두에서 종양일 수 있다. 신경계 종양의 실례에는 뇌 종양, 신경초 종양, 그리고 시신경 신경교종이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "투여하는"은 원하는 부위에서 작용제 또는 조성물의 최소한 부분적인 국부화를 유발하는 방법 또는 루트에 의해, 개체 내로 본원에서 개시된 바와 같은 작용제 또는 조성물의 배치를 지칭한다. "투여 루트"는 경구, 국소, 에어로졸, 코, 흡입을 통해, 항문, 항문내, 항문주위, 경점막, 경피, 비경구, 경장, 또는 국부가 포함되지만 이들에 한정되지 않는, 당분야에서 공지된 임의의 투여 경로를 지칭할 수 있다. "비경구"는 종양내, 두개내, 심실내, 척수강내, 경막외, 경막내, 안와내, 주입, 관절내, 심장내, 피내, 근육내, 복막내, 폐내, 척주내, 흉골내, 척수강내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 거미막하, 피막하, 피하, 경점막, 또는 경기관을 비롯하여, 주사와 일반적으로 연관되는 투여 루트를 지칭한다. 비경구 루트를 통해, 작용제 또는 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액, 또는 동결건조된 분말의 형태일 수 있다. 경장 루트를 통해, 작용제 또는 조성물은 제어된 방출을 허용하는 캡슐, 겔 캡슐, 정제, 당-코팅된 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유제, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 소포 또는 중합체 소포의 형태일 수 있다. 국소 루트를 통해, 작용제 또는 조성물은 에어로졸, 로션, 크림, 겔, 연고, 현탁액, 용액 또는 유제의 형태일 수 있다. 한 구체예에서, 작용제 또는 조성물은 분말 형태에서 제공되고, 그리고 액체, 예를 들면, 물과 혼합되어, 음료를 형성할 수 있다. 본 발명에 따라서, "투여하는" 것은 자가-투여일 수 있다. 가령, 개체가 본원에서 개시된 바와 같은 조성물을 소비하는 것은 "투여하는" 것으로 고려된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "개체"는 인간 또는 동물을 의미한다. 통상적으로, 동물은 척추동물, 예를 들면, 영장류, 설치류, 가축 또는 게임 동물이다. 영장류는 침팬지, 시노몰구스 원숭이, 거미 원숭이, 그리고 마카크, 가령, 붉은털원숭이를 포함한다. 설치류는 생쥐, 쥐, 우드척, 흰담비, 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 게임 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버펄로, 고양이 종, 가령, 가축 고양이, 그리고 개 종, 가령, 개, 여우, 늑대를 포함한다. 용어, "환자", "개체" 및 "피험자"는 본원에서 교체가능하게 이용된다. 한 구체예에서, 개체는 포유동물이다. 포유동물은 인간, 비인간 영장류, 생쥐, 쥐, 개, 고양이, 말, 또는 소일 수 있지만, 이들 실례에 한정되지 않는다. 이에 더하여, 본원에서 설명된 방법은 가축 및/또는 애완동물을 치료하는데 이용될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "포유동물"은 제한 없이, 인간과 비인간 영장류, 예를 들면, 침팬지 및 기타 유인원과 원숭이 종; 경작용 동물, 예를 들면, 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 가축 포유동물, 예를 들면, 개와 고양이; 설치류, 예를 들면, 생쥐, 쥐 및 기니 피그를 비롯한 실험 동물, 기타 등등을 포함하는 포유류 (Mammalia)의 임의의 구성원을 지칭한다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 표시하지 않는다. 따라서, 수컷 또는 암컷인지에 상관없이, 성체와 신생 개체뿐만 아니라 태아가 이러한 용어의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
"개체"는 치료가 필요한 질환 (가령, 췌장암) 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증으로 고통받거나 또는 이를 앓는 것으로 이전에 진단되었거나 또는 확인되었고, 그리고 임의선택적으로, 상기 질환 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증에 대한 치료를 이미 겪은 개체일 수 있다. 대안으로, 개체는 또한, 질환 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증을 앓는 것으로 이전에 진단되지 않은 개체일 수 있다. 가령, 개체는 질환 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증에 대한 하나 또는 그 이상의 위험 요인을 전시하는 개체 또는 위험 요인을 전시하지 않는 개체일 수 있다. 가령, 개체는 질환에 대한 하나 또는 그 이상의 증상 또는 상기 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 합병증을 전시하는 개체 또는 증상을 전시하지 않는 개체일 수 있다. 특정 질환에 대한 진단 또는 치료가 "필요한 개체"는 상기 질환을 앓는 것으로 의심되는, 상기 질환을 앓는 것으로 진단되는, 상기 질환에 대해 이미 치료되었거나 또는 치료를 받고 있는, 상기 질환에 대한 치료를 받지 않은, 또는 상기 질환이 발달할 위험에 처해있는 개체일 수 있다.
용어 "기능적"은 "등가물", "유사체", "유도체" 또는 "변이체" 또는 "단편"과 함께 이용될 때, 이러한 등가물, 유사체, 유도체, 변이체 또는 단편의 실체 또는 분자가 자신이 유래되는 실체 또는 분자의 생물학적 활성과 실제적으로 유사한 생물학적 활성을 소유한다는 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "소형 분자"는 펩티드, 펩티드모방체, 아미노산, 아미노산 유사체, 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 유사체, 앱타머, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 몰당 약 10,000 그램보다 적은 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물 (즉, 헤테로유기와 유기금속 화합물 포함), 몰당 약 5,000 그램보다 적은 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 몰당 약 1,000 그램보다 적은 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 몰당 약 500 그램보다 적은 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 그리고 이런 화합물의 염, 에스테르, 그리고 기타 제약학적으로 허용되는 형태를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 화학적 작용제를 지칭한다.
본원에서 설명된 바와 같이, "핵산"은 RNA 또는 DNA일 수 있고, 그리고 단일 또는 이중 가닥일 수 있고, 그리고 예로서, 다음을 포함하는 군으로부터 선별될 수 있다: 관심되는 단백질을 인코딩하는 핵산, 올리고뉴클레오티드, 핵산 유사체, 예를 들면, 펩티드-핵산 (PNA), 가성-상보성 PNA (pc-PNA), 잠금된 핵산 (LNA) 등. 이런 핵산 서열은 예로서, 전사 억제인자, 안티센스 분자, 리보자임, 작은 저해성 핵산 서열로서 행동하는 단백질을 인코딩하는 핵산 서열, 예를 들면, 하지만 제한 없이 RNAi, shRNAi, siRNA, 마이크로 RNAi (mRNAi), 안티센스 올리고뉴클레오티드 등을 예로서, 하지만 제한 없이 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, TGFβ의 "저해제"는 경쟁적 또는 비경쟁적 방식에서 기능할 수 있고, 그리고 한 구체예에서, TGFβ 단백질의 발현을 간섭함으로써 기능할 수 있다. 한 구체예에서, TGFβ 단백질은 서열 번호: 2 (NM_003238.3)에서 진술된 서열을 갖는 TGFβ2이다. 다수의 상이한 접근법 중에서 한 가지가 TGFβ (가령, TGFβ2) 발현 또는 활성을 저해하기 위해 취해질 수 있다. TGFβ (가령, TGFβ2) 저해제는 세포의 치료 시에, 세포 신호에 대한 응답으로 TGFβ (가령, TGFβ2)의 활성화에 의해 유발된 생물학적 활성의 저해를 유발하는 임의의 화학적 또는 생물학적 실체를 포함한다. TGFβ (가령, TGFβ2) 저해제는 소형 분자, 항체 또는 항원 결합 항체 단편, 인트라바디, 앱타머, 안티센스 구조체, RNA 간섭 작용제, 그리고 리보자임을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 한 예시적인 구체예에서, TGFβ의 소형 분자 저해제는 TGFβ 수용체 유형 I 키나아제의 소형 분자 저해제이다 (ALK5; 저해제는 ALK5 저해제이다). 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 항체 저해제는 중화 항-TGF-베타-1, -2, -3 항체 또는 이의 TGF-베타 결합 단편 또는 중화 항-TGF-베타 수용체 유형 I, - 유형 II 또는 유형 III 항체 또는 이의 TGF-베타 수용체 결합 단편 또는 TGFβ 트랩이다. 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타 l, -2, 그리고 -3 아이소타입 또는 변형된 뉴클레오시드, 예를 들면, 잠금된 핵산 LNA (가령, 옥시-LNA, 아미노-LNA, 티오-LNA)로서 알려져 있는 2"-0, 4"-C-메틸렌 연결된 이중환상 리보뉴클레오티드, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 소중합체 (PMO), 포스포로티오에이트 (PS), 2"-0-메틸 (2"-Ome), 2"-플루오르 (2"-플루오르 (2"-F), 또는 2"-메톡시에틸 (2"-MOE) 유도체를 임의선택적으로 포함하는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 추가의 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 벨라겐퓨마투셀-L 및/또는 TGF-베타l-mRNA 또는 TGF-베타3-mRNA 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리를 인코딩하는 mRNA의 다른 성분과 같은 TGF-베타2-mRNA에 특정한 안티센스 RNA 분자를 포함한다. 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 침묵 RNA 분자 (siRNA)를 포함한다. 추가의 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)를 포함한다. 추가 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 miRNA 분자를 포함한다. 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분에 특정한 앱타머 및/또는 스피에겔머 분자를 포함한다. 다른 예시적인 구체예에서, TGFβ의 저해제는 TGF-베타l, -2, 및/또는 -3 아이소타입 또는 TGF-베타 신호전달 어셈블리의 다른 성분을 인코딩하는 mRNA에 특정한 리보자임 분자를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASOs)는 상보성 RNA에 혼성화하고, mRNA 기능을 저해하고, 그리고 예로서, RNA분해효소 H 또는 입체 차단에 의한 가속된 mRNA 분해를 통해 단백질 합성을 예방하는 13-25개 뉴클레오티드, 바람직하게는 15-20개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게는 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개 뉴클레오티드를 포함하는 단일 가닥 폴리뉴클레오티드 분자이다. 일부 구체예에서, TGFβ2 저해제는 안티센스 올리고뉴클레오티드 ASPH_0047 (WO2014/154835에서 설명된 바와 같이 Isarna Therapeutics로부터)인데, 이것은 TGF-β2를 표적으로 하는 선택적 LNA-변형된 ASO 갭머이다. 한 구체예에서, ASPH_0047 (ISTH0047)은 서열 번호: 3에서 진술된 바와 같은 서열 5'-CAAAGTATTTGGTCTCC- 3'을 갖는다.
추가 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해제는 서열 CAAAGTATTTGGTCTCC (ASPH47; 서열 번호: 3), ACCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH01; 서열 번호: 4), ACCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH02; 서열 번호: 5), CCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH03; 서열 번호: 6), CCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH04; 서열 번호: 7), CTCCTTGGCGTAGTA (ASPH05; 서열 번호: 8), CTCCTTGGCGTAGTA (ASPH06; 서열 번호: 9), CTCCTTGGCGTAGTA (ASPH07; 서열 번호: 10), TCCTTGGCGTAGTA (ASPH08; 서열 번호: 11), CAGAAGTTGGCAT (ASPH09; 서열 번호: 12), CAGAAGTTGGCAT (ASPH10; 서열 번호: 13), CTGCCCGCGGAT (ASPH15; 서열 번호: 14), TCTGCCCGCGGAT (ASPH17; 서열 번호: 15), TCGCGCTCGCAGGC (ASPH22; 서열 번호: 16), GGATCTGCCCGCGGA (ASPH26; 서열 번호: 17), GGATCTGCCCGCGGA (ASPH27; 서열 번호: 18), CGATCCTCTTGCGCAT (ASPH30; 서열 번호: 19), GGCGGGATGGCAT (ASPH35; 서열 번호: 20), GACCAGATGCAGGA (ASPH36; 서열 번호: 21), CTTGCTCAGGATCTGCC (ASPH37; 서열 번호: 22), TCTGTAGGAGGGC (ASPH45; 서열 번호: 23), CCTTAAGCCATCCATGA (ASPH48; 서열 번호: 24), TCTGAACTAGTACCGCC (ASPH65; 서열 번호: 25), TACTATTATGGCATCCC (ASPH69; 서열 번호: 26), AGCGTAATTGGTCATCA (ASPH71; 서열 번호: 27), GCGACCGTGACCAGAT (ASPH80; 서열 번호: 28), AACTAGTACCGCCTTT (ASPH82; 서열 번호: 29), GCGCGACCGTGACC (ASPH98; 서열 번호: 30), ACCACTAGAGCACC (ASPH105; 서열 번호: 31), AGCGCGACCGTGA (ASPH111; 서열 번호: 32), GGATCGCCTCGAT (ASPH112; 서열 번호: 33), CTAGTACCGCCTT (ASPH115; 서열 번호: 34), CCGCGGATCGCC (ASPH119; 서열 번호: 35), GACCGTGACCAGAT (ASPH121; 서열 번호: 36), 및/또는 GACCGTGACCAGAT (ASPH153; 서열 번호: 37)를 갖는, WO2014/154835에서 설명된 바와 같은 안티센스 올리고뉴클레오티드 (Isarna Therapeutics로부터)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다양한 구체예에서, 본원에서 진술된 (가령, 서열 번호 1-37에서) 올리고뉴클레오티드의 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드(들)는 LNA 변형되고, 여기서 변형된 뉴클레오티드는 LNA, 및/또는 ENA, 폴리알킬렌 산화물-, 2'-플루오르-, 2'- 0-메톡시-, 및/또는 2'0-메틸-변형된 뉴클레오티드이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "주기"는 TGFβ의 저해제가 투여될 때 일자의 숫자 및 TGFβ의 저해제가 투여되지 않을 때 일자의 숫자를 지칭한다. 한 구체예에서, 1 주기는 7 일 동안 하루에 특정한 용량에서 저해제를 투여하고, 그리고 이후, 7 일 동안 저해제를 투여하지 않는 것으로 규정된다. 이것은 "7 일 온 (on) 및 7 일 오프 (off)" 주기로서 지칭된다. 다른 구체예에서, 1 주기는 4 일 동안 하루에 특정한 용량에서 저해제를 투여하고, 그리고 이후, 10 일 동안 저해제를 투여하지 않는 것으로 규정된다. 이것은 "4 일 온 (on) 및 10 일 오프 (off)" 주기로서 지칭된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PFS"는 진행 없는 생존을 지칭하고, 그리고 질환에 대한 치료제의 활성의 척도이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "OS"는 전반적인 생존을 지칭하고, 그리고 질환에 대한 치료와 차후 치료의 활성의 척도이다. 본원에서 설명된 바와 같이, 일부 구체예에서, PFS가 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체의 투여 시에 향상되지 않지만, OS가 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체의 투여 시에 향상되면, 이것은 차후 치료에 대한 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체에 의한 종양의 민감화를 지시한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "민감화"는 종양을 치료에 민감하게 만드는 것을 지칭한다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 종양을 차후 외인성으로 투여된 요법, 예를 들면, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합에 민감화시킨다. 다른 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 종양을 환자 자신의 내인성 면역계에 민감화시킨다. 예시적인 구체예에서, 종양이 화학요법에 앞서 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체로 민감화될 때, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체로 치료 이후에 하나 또는 그 이상의 화학요법 작용제의 투여는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체로 민감화 없이 화학요법 작용제로 치료와 비교하여, 화학요법 작용제에 대한 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 향상된 반응을 유발한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "트라베데르센" 또는 "트라베데르센"은 서열 번호: 1에서 나타나 있는 바와 같이, 서열 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'을 갖는 전환 성장 인자 (TGF)-베타2 (TGFβ2) 특정한 포스포로티오에이트 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 지칭한다. 예시적인 구체예에서, TGFβ2의 저해제 (가령, 트라베데르센)를 비롯한 TGFβ의 저해제는 WO94/25588, WO95/17507, WO95/02051, WO98/33904, WO99/63975, WO01/68146, WO01/68122, WO03/064457, WO2005/014812, WO2004/093945, WO2005/059133, WO2005/084712, WO2006/11740, WO2008/077956A2, WO2010/055148, WO2011/012713A1, WO2011/154542, EP 출원 번호 20100191103, WO2014154835 A2, WO2015/140150A1에서 설명되고, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로서 편입된다. 한 구체예에서, 트라베데르센은 LNA 변형된다. LNA는 변형된 RNA 뉴클레오티드이고, 여기서 리보오스 모이어티가 2' 산소와 4' 탄소를 연결하는 추가 가교로 변형된다 (2'- 4' 리보뉴클레오시드). 이러한 가교는 3'-엔도 (North) 입체형태에서 리보오스를 "잠그는데", 이것은 A-형태 이중나선에서 종종 발견된다. LNA 뉴클레오시드와 뉴클레오티드는 각각, 예로서 알파-D- 또는 베타-L-형상에서 티오-LNA, 옥시-LNA, 또는 아미노-LNA의 형태를 포함하고, 그리고 각각, 올리고뉴클레오티드 내에 DNA 또는 RNA 잔기와 혼합가능하고 합동가능하다.
본 발명자는 화학요법 작용제의 투여에 앞서, 췌장암을 앓는 개체에 트라베데르센의 투여가 개체의 전반적인 생존율에서 증가를 유발한다는 것을 발견한다. 단일 이론에 의해 한정됨 없이, 본 발명자들은 화학요법 작용제의 투여에 앞서 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체의 투여가 췌장 종양)을 화학요법 작용제, 방사선 요법, 호르몬 요법 및/또는 개체의 자체 내인성 면역계에 민감화시킨다는 가설을 제기한다. 따라서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체를 먼저 이용하고, 그 이후에 췌장암을 치료하는 다른 작용제를 이용하여, 치료가 필요한 개체에서 췌장암을 치료하기 위한 조성물과 방법이 본원에서 제공된다.
조성물
TGFβ 신호전달 저해제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 다양한 구체예에서, "TGFβ 신호전달 저해제", "TGFβ 신호전달 길항제", "TGFβ 신호전달 차단제", 또는 "TGFβ 신호전달 감소제"는 TGFβ 리간드로부터 이의 수용체를 통해 다양한 하류 표적 분자로의 임의의 분자 신호전달 단계의 저해/차단/감소를 비롯하여, TGFβ 신호전달을 저해하고/차단하고/감소시키는 임의의 시약이다. 본원에서 이용된 바와 같이, TGFβ는 TGFβ1, TGFβ2, 또는 TGFβ3, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ1, TGFβ2 또는 TGFβ3을 저해한다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ1과 TGFβ2 또는 TGFβ1과 TGFβ3 또는 TGFβ2와 TGFβ3을 저해한다. 추가 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3을 저해한다.
일부 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ의 직접적인 저해제 또는 TGFβ의 간접적인 저해제이다. TGFβ의 간접적인 저해제는 TGFβ 수용체의 저해제일 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 소형 분자, 항체 또는 항원 결합 항체 단편, 인트라바디, 앱타머, 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNA 간섭 작용제, 그리고 리보자임을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
TGFβ (가령, TGFβ2)에 특이적으로 결합하는 항체가 생체내에서 TGFβ (가령, TGFβ2)의 저해에 이용될 수 있다. 대안으로, TGFβ 트랩의 작제를 위한 단백질 리간드 역시 본원에서 설명된 조성물과 방법에 의해 포괄된다. TGFβ (가령, TGFβ2)에 대한 항체는 상업적으로 가용하고, 그리고 널리 공지된 방법을 이용하여 당업자에 의해 마련될 수 있다. 소정의 항체, 또는 그 점에 있어서, 임의의 TGFβ (가령, TGFβ2) 저해제의 TGFβ (가령, TGFβ2) 저해 활성은 당분야에서 공지된 또는 본원에서 설명된 방법을 이용하여 사정될 수 있다. TGFβ (가령, TGFβ2)의 항체 저해제는 다중클론과 단일클론 항체 및 이들의 항원 결합 유도체 또는 단편을 포함할 수 있다. 널리 공지된 항원 결합 단편은 예로서, 단일 도메인 항체 (dAbs; 이들은 단일 VL 또는 VH 항체 도메인으로 본질적으로 구성된다), 단일 사슬 Fv 단편 (scFv)을 비롯한 Fv 단편, Fab 단편, 그리고 F(ab')2 단편을 포함한다. 이런 항체 분자의 작제를 위한 방법은 당분야에서 널리 공지된다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 또는 본원에서 설명된 조성물에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해에 이용될 수 있는 항체에는 프레솔리무맙 (GC-1008), 레르데를리무맙 (CAT-152), 메텔리무맙 (CAT-162), 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 추가 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 또는 본원에서 설명된 조성물에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해제에는 PF-03446962 항체 (전환 성장 인자 β (TGFβ) 수용체 ALK1에 대한 완전 인간 단일클론 항체), 갈루니서팁 (LY2157299, TGFβ 신호전달의 소형 분자 저해제), 루카닉스 (TGFβ2를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 발현하도록 변형된 4가지 동종이계 인간 비소세포 폐암 세포주의 혼합물을 포함하는 동종이계 종양 백신) 또는 GM-CSF와 합동으로 TGFβ2 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 진술된 이들 TGFβ 신호전달 저해제 중에서 한 가지는 단독으로, 또는 본원에서 진술된 바와 같은 화학요법 작용제 및/또는 방사선 요법과 합동으로, 췌장암을 치료하기 위해 본원에서 설명된 방법에서 이용될 수 있는 것으로 예기된다.
한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ를 특이적으로 표적으로 하는 안티센스 분자이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 안티센스 핵산, 안티센스 폴리뉴클레오티드, 안티센스 폴리데옥시뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드이다. 저해/차단/감소/축소는 TGFβ 유전자의 발현 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의해 표적화되지 않은 TGFβ 유전자에 의해 인코딩된 TGFβ의 활성 또는 수준과 비교하여 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 이상일 것이다. 일정한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 인간 TGFβ2 mRNA에 특정한 포스포로티오에이트 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 트라베데르센 (AP12009) 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 서열 번호: 1에서 진술된 바와 같은 서열 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'을 포함하거나, 상기 서열로 구성되거나 또는 상기 서열로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시킬 필요가 없고 및/또는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시키지 않는다. 가령, 본원의 실시예 1과 2에서 설명된 바와 같이, 신경교종 세포에서 트라베데르센을 테모졸로미드와 합동하거나 또는 췌장암 세포 또는 결장암 세포에서 트라베데르센을 5-플루오로우라실과 합동하는데 이점이 없었다.
안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 분자는 단지 RNA만을 내포하는 분자에 한정될 필요가 없고, 예로서 화학적으로 변형된 뉴클레오티드와 비뉴클레오티드를 더욱 포괄하고, 그리고 또한, 리보오스 당 분자가 다른 당 분자 또는 유사한 기능을 수행하는 분자를 대체하는 분자를 포함한다. 게다가, 뉴클레오티드 잔기 사이에 비자연 연쇄, 예를 들면, 포스포로티오에이트 (황 기) 연쇄, 메틸 포스포네이트 연쇄 (메틸 기) 또는 포스포라미데이트 (아민 기) 연쇄가 이용될 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 가닥은 리포터 기의 반응성 기능기, 예를 들면, 형광단으로 유도체화될 수 있다. 특히 유용한 유도체는 안티센스 올리고뉴클레오티드 가닥의 말단 또는 말단들, 전형적으로 센스 가닥의 3' 말단에서 변형된다. 가령, 3' 말단에서 2'-히드록실은 다양한 기로 쉽게 및 선별적으로 유도체화될 수 있다. 다른 유용한 안티센스 올리고뉴클레오티드 유도체는 변형된 탄수화물 모이어티, 예를 들면, 2'-O-알킬화된 잔기 또는 2'-O-메틸 리보실 유도체 또는 2'-O-플루오르 리보실 유도체 또는 2'-O-메틸에틸 리보실 유도체를 갖는 뉴클레오티드를 함입한다. RNA 염기 또한 변형될 수 있다. 표적 서열의 발현을 저해하거나 또는 간섭하는데 유용한 임의의 변형된 염기가 이용될 수 있다. 가령, 할로겐화된 염기, 예를 들면, 5-브로모우라실 및 5-요오도우라실이 함입될 수 있다. 염기는 또한 알킬화될 수 있다, 예로서, 7-메틸구아노신이 구아노신 잔기 대신에 함입될 수 있다. TGFβ의 성공적인 저해를 산출하는 비자연 염기 역시 함입될 수 있다. 일부 구체예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드 변형은 2'-데옥시-2'-플루오로우리딘 또는 잠금된 핵산 (LNA) 뉴클레오티드, 펩티드 핵산 (PNA) 뉴클레오티드, 모르폴리노 포스포라미데이트 (MF) 뉴클레오티드, 또는 포스포디에스테르 또는 변하는 숫자의 포스포로티오에이트 연쇄를 내포하는 RNA 이중나선을 포함한다. 이런 변형은 당업자에게 공지되어 있고, 그리고 예로서, Braasch et al., Biochemistry, 42: 7967-7975, 2003 또는 Mansoor and Melendez, Gene Regulation and Systems Biology, 2:275-295 2008에서 설명된다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 바와 같이, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 TGFβ2를 저해하고, 그리고 TGFβ2를 과다발현하는 질환 상태를 앓는 개체를 치료하는데 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 질환 상태는 췌장암이다.
추가 구체예에서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 화학요법 작용제와 순차적으로 투여된다. 한 구체예에서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학요법 작용제의 투여에 앞서 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 종양을 화학요법 작용제 및/또는 방사선 요법에 민감화시키기 위해, 하나 또는 그 이상의 화학요법 작용제의 투여에 앞서 및/또는 방사선 요법의 투여에 앞서 투여된다. 일부 구체예에서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)가 종양을 화학요법 작용제에 민감화시킨다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 서열 번호: 1에서 진술된 바와 같은 서열 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'을 포함하거나, 상기 서열로 구성되거나 또는 상기 서열로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시킬 필요가 없고 및/또는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시키지 않는다. 가령, 본원의 실시예 1과 2에서 설명된 바와 같이, 신경교종 세포에서 트라베데르센을 테모졸로미드와 합동하거나 또는 췌장암 세포 또는 결장암 세포에서 트라베데르센을 5-플루오로우라실과 합동하는데 이점이 없었다.
TGFβ 신호전달 저해제 (가령, TGFβ2 저해제)의 효과량의 전형적인 용량은 공지된 분자 또는 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장되고, 그리고 또한, 세포에서 시험관내 반응 또는 동물 모형에서 생체내 반응에 의해 당업자에게 지시된 바와 같은 범위 안에 있을 수 있다. 이런 용량은 전형적으로, 유관한 생물학적 활성을 상실하지 않으면서 농도 또는 양에서 약 1 크기 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 용량은 의사의 판단, 환자의 상태, 그리고 예로서, 유관한 배양된 세포 또는 조직배양된 조직 표본의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모형에서 관찰된 반응에 근거된 치료 방법의 유용성에 의존할 수 있다.
다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 저해제/체중 kg, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 저해제/m2 체표면적, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 여기에서, "mg 저해제/체중 kg"은 개체의 체중 kg당 mg 저해제를 지칭하고, 그리고 "mg 저해제/m2 체표면적"은 개체의 m2 체표면적당 mg 저해제를 지칭한다.
다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 여기에서, "μg/kg/일" 또는 "mg/kg/일"은 하루에 개체의 체중 kg당 μg 또는 mg 저해제를 지칭하고, 그리고 "μg/m2/일" 또는 "mg/m2/일"은 하루에 개체의 m2 체표면적당 μg 또는 mg 저해제를 지칭한다.
다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 트라베데르센 (AP12009) 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이고, 그리고 약 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400, 400-450, 또는 450-500 mg/m2/일에서 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 약 140, 150, 160, 170, 또는 180mg/m2/일에서 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 약 310, 320, 330, 340, 350 mg/m2/일 또는 이들의 조합에서 투여된다.
다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 하루에 1-3 회, 주당 1-7 회, 매월 1-9 회, 또는 연간 1-12 회 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 TGFβ 신호전달 저해제의 효과량을 개체에 전달하기 위해, 하루 1회 (SID/QD), 하루 2 회 (BID), 하루 3회 (TID), 하루 4회 (QID), 또는 그 이상 투여될 수 있고, 여기서 효과량은 본원에서 설명된 분량 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다.
일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 7 일 온과 7 일 오프의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 1회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 2회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 3회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 4회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다.
본 발명에 따라서, 화학요법 작용제의 실례는 테모졸로미드, 악티노마이신, 알리트레티노인, 올-트랜스 레티노산, 아자시티딘, 아자티오프린, 베바시주맙, 벡사토텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 카르보플라틴, 카페시타빈, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 리포솜-피포된 독소루비신, 예를 들면, 독실 (페길화된 형태), 미오켓 (비페길화된 형태) 및 케릭스주, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에토포시드, 플루오로우라실, 폴리닌산, 제피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 나놀리포소말 이리노테칸 (Nal-IRI), 메클로르에타민, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉사트, 미톡산트론, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 탁솔, 아브락산, 제넥솔, 단백질-결합된 파클리탁셀, 냅-파클리탁셀, 파니투맙, 페메트렉스드, 리툭시맙, 타플루포시드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 트레티노인, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스탯, 로미뎁신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-메르캅토푸린 (6-MP), 클라드리빈, 클로파라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 펜토스타틴, 미토마이신, 익사베필론, 에스트라무스틴, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 백금-기초된 항신생물 작용제이다. 백금-기초된 항신생물 작용제의 실례에는 옥살리플라틴, 시스플라틴, 리포플라틴 (시스플라틴의 리포솜 이형), 카르보플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 그리고 트리플라틴, 그리고 이들의 기능적 등가물, 유사체, 유도체, 변이체 또는 염이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 탁산이다. 탁산의 실례에는 파클리탁셀, 도세탁셀, 그리고 카바지탁셀, 그리고 이들의 기능적 등가물, 유사체, 유도체, 변이체 또는 염, 또는 제제, 예를 들면, 아브락산, 탁솔, 제넥솔이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 안트라사이클린이다. 안트라사이클린의 실례에는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 피라루비신, 아클라루비신, 발루비신, 그리고 미톡산트론, 그리고 이들의 기능적 등가물, 유사체, 유도체, 변이체 또는 염이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
화학요법 작용제의 효과량의 전형적인 용량은 공지된 분자 또는 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장되고, 그리고 또한, 세포에서 시험관내 반응 또는 동물 모형에서 생체내 반응에 의해 당업자에게 지시된 바와 같은 범위 안에 있을 수 있다. 이런 용량은 전형적으로, 유관한 생물학적 활성을 상실하지 않으면서 농도 또는 양에서 약 1 크기 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 용량은 의사의 판단, 환자의 상태, 그리고 예로서, 유관한 배양된 세포 또는 조직배양된 조직 표본의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모형에서 관찰된 반응에 근거된 치료 방법의 유용성에 의존할 수 있다.
다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 작용제/체중 kg, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 작용제/m2 체표면적, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 여기에서, "mg 작용제/체중 kg"은 개체의 체중 kg당 mg 작용제를 지칭하고, 그리고 "mg 작용제/m2 체표면적"은 개체의 m2 체표면적당 mg 작용제를 지칭한다.
다양한 구체예에서, 화학요법 작용제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 여기에서, "μg/kg/일" 또는 "mg/kg/일"은 하루에 개체의 체중 kg당 μg 또는 mg 작용제를 지칭하고, 그리고 "μg/m2/일" 또는 "mg/m2/일"은 하루에 개체의 m2 체표면적당 μg 또는 mg 작용제를 지칭한다.
다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 하루에 1-3 회, 주당 1-7 회, 매월 1-9 회, 또는 연간 1-12 회 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 화학요법 작용제의 효과량을 개체에 전달하기 위해, 하루 1회 (SID/QD), 하루 2 회 (BID), 하루 3회 (TID), 하루 4회 (QID), 또는 그 이상 투여될 수 있고, 여기서 효과량은 본원에서 설명된 분량 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다.
본 발명에 따라서, TGFβ 신호전달 저해제 및/또는 화학요법 작용제는 적절한 투여 방식, 예를 들면, 공지된 분자 또는 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장된 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 본원에서 설명된 바와 같이, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체) 및 화학요법 작용제는 순차적으로 투여되고, 여기서 TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체)는 화학요법 또는 방사선 요법의 투여에 앞서 투여된다. 본 발명에 따라서, 종양내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 복막내, 에어로졸, 코, 흡입을 통해, 경구, 경점막, 경피, 비경구, 이식가능한 펌프 또는 저장소, 연속 주입, 경장 적용, 국소 적용, 국부 적용, 캡슐 및/또는 주사를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 루트가 청구된 조성물과 방법의 TGFβ 신호전달 저해제와 화학요법 작용제를 투여하는데 활용될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 두개내, 심실내, 척수강내, 경막외, 경막내, 국소, 종양내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 복막내, 비내, 또는 경구 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 화학요법 작용제는 두개내, 심실내, 척수강내, 경막외, 경막내, 국소, 종양내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 복막내, 비내, 또는 경구 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 (가령, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체) 및 화학요법 작용제는 동일한 루트를 이용하여 투여된다. 일부 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제 및 화학요법 작용제는 상이한 루트를 이용하여 투여된다.
다양한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 임의의 제약학적으로 허용되는 부형제를 내포할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "부형제"는 조성물 또는 조제식을 벌크업하는 목적으로 포함된, 조성물 또는 조제식의 활성 성분과 함께 조제된 자연 또는 합성 물질이다. 따라서, "부형제"는 "증량제", "충전제", 또는 "희석제"로서 종종 지칭된다. 무제한적 실례를 위해, 하나 또는 그 이상의 부형제가 본원에서 설명된 조성물에 첨가되고, 그리고 조성물의 1인분이 하나의 캡슐 또는 정제 내로 적합되도록 조성물의 용적 또는 크기를 증가시킬 수 있다. 또한, "부형제"는 최종 약형에서 활성 성분의 증강을 부여할 수 있다, 예를 들면, 활성 성분의 흡수 또는 용해도를 조장할 수 있다. "제약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 바람직한 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 그리고 수의학적 이용뿐만 아니라 인간 제약학적 이용을 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 이런 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는, 에어로졸 조성물의 경우에, 가스일 수 있다. 부형제의 실례에는 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화 작용제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 적심제, 유화제, 착색제, 방출 작용제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 항산화제, 가소제, 겔화제, 농후제, 경화제, 유착제, 현탁제, 계면활성제, 보습제, 담체, 안정제, 그리고 이들의 조합이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
다양한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 임의의 제약학적으로 허용되는 담체를 내포할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "제약학적으로 허용되는 담체"는 관심되는 화합물을 신체의 한 조직, 장기, 또는 부분으로부터 신체의 다른 조직, 장기, 또는 부분으로 운반하거나 또는 수송하는데 관련되는 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 운반제를 지칭한다. 가령, 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 피막화 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다. 담체의 각 성분은 제제의 다른 성분과 양립성이어야 한다는 점에서, "제약학적으로 허용가능"해야 한다. 각 성분은 또한, 자신이 접촉할 수도 있는 임의의 조직 또는 장기와 접촉하여 이용하기에 적합해야 하는데, 이것은 상기 성분이 독성의 위험, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 치료적 이익을 과도하게 능가하는 임의의 다른 합병증을 유발하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물은 또한, 경구 투여를 위해 리포솜 안에 있거나, 피포되거나, 정제화되거나 또는 유제 또는 시럽에서 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체를 포함하는 리포솜은 조직 특이적 항체로 코팅된다. 일정한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체를 포함하는 조성물은 주사 (가령, 정맥내, 피하, 근육내 등)에 의한 투여용으로 제조된다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 제약학적 조성물은 담체를 포함하고 수성 용액, 예를 들면, 물 또는 생리학적으로 양립성 완충액, 예를 들면, 행크 용액, 링거액, 또는 생리 식염수 완충액에서 조제된다. 일정한 구체예에서, 다른 성분 (가령, 용해도를 보조하거나 또는 보존제로서 조력하는 성분)이 포함된다. 일정한 구체예에서, 주사가능 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 이용하여 제조된다. 주사를 위한 일정한 제약학적 조성물은 단위 약형에서, 예를 들면, 앰풀에서 또는 다중분량 용기에서 제공된다. 주사를 위한 일정한 제약학적 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 운반제에서 유제이고, 그리고 조제 작용제, 예를 들면, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 내포할 수 있다. 주사를 위한 제약학적 조성물에서 이용하기 적합한 일정한 용매는 친유성 용매와 지방유, 예를 들면, 호마유, 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염 또는 트리글리세리드, 그리고 리포솜을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 내포할 수 있다. 임의선택적으로, 이런 현탁액은 또한, 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하기 위해, 적합한 안정제 또는 제약학적 작용제의 용해도를 증가시키는 작용제를 내포할 수 있다.
조성물을 증강하거나 또는 안정시키고, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해 제약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체가 첨가될 수 있다. 액체 담체는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 글리세린, 식염수, 알코올 및 물을 포함한다. 고체 담체는 전분, 락토오스, 황산칼슘, 이수화물, 백토, 마그네슘 스테아르산염 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 또한, 단독으로 또는 왁스와 함께, 지속된 방출 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다.
조성물은 분말 형태의 경우에 건조 분쇄, 혼합 및 블렌딩; 정제 형태의 경우에 분쇄, 혼합, 과립화, 그리고 필요할 때 압축; 또는 경성 젤라틴 캡슐 형태의 경우에 분쇄, 혼합 및 충전을 수반하는 약학의 전통적인 기술에 따라서 만들어진다. 액체 담체가 이용될 때, 제조물은 시럽, 엘릭시르, 유제 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 것이다. 이런 액체 제제는 직접적으로 p.o. 투여되거나 또는 연성 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 치료 효과량으로 전달될 수 있다. 정밀한 치료 효과량은 소정의 개체에서 치료의 효력의 면에서 가장 효과적인 결과를 산출할 조성물의 양이다. 이러한 양은 치료 화합물의 특징 (활성, 약물동력학, 약력학, 그리고 생체이용률 포함), 개체의 생리학적 상태 (연령, 성별, 질환 유형과 시기, 전반적인 신체 상태, 소정의 용량에 반응성, 그리고 약제의 유형 포함), 제제에서 제약학적으로 허용되는 담체 또는 담체들의 성격, 그리고 투여 루트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 변할 것이다. 임상 분야와 약리학 분야에서 숙련자는 일과적인 실험을 통해, 예를 들면, 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 모니터링하고, 따라서 용량을 조정함으로써 치료 효과량을 결정할 수 있을 것이다. 추가 보도를 위해, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)를 참조한다.
환자에 투여 전에, 포물란트 (formulant)가 조성물에 첨가될 수 있다. 액체 제제가 바람직할 수 있다. 가령, 이들 포물란트는 오일, 중합체, 비타민, 탄수화물, 아미노산, 염, 완충액, 알부민, 계면활성제, 증량제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
탄수화물 포물란트는 당 또는 당 알코올, 예를 들면, 단당류, 이당류, 또는 다당류, 또는 수용성 글루칸을 포함한다. 사카라이드 또는 글루칸은 프룩토오스, 덱스트로스, 락토오스, 글루코오스, 만노오스, 소르보스, 자일로오스, 말토오스, 수크로오스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 알파와 베타 시클로덱스트린, 가용성 전분, 히드록시에틸 전분 및 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. "당 알코올"은 -OH 기를 갖는 C4 내지 C8 탄화수소로서 규정되고, 그리고 갈락티톨, 이노시톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 글리세롤 및 아라비톨을 포함한다. 전술한 이들 당 또는 당 알코올은 개별적으로 또는 합동으로 이용될 수 있다. 당 또는 당 알코올이 수성 제조물에서 가용성이기만 하면 이용되는 양에서 고정된 한계가 없다. 한 구체예에서, 당 또는 당 알코올 농도는 1.0 w/v % 내지 7.0 w/v %, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 6.0 w/v %이다.
아미노산 포물란트는 카르니틴, 아르기닌, 그리고 베타인의 좌선성 (L) 형태를 포함한다; 하지만, 다른 아미노산이 첨가될 수도 있다.
중합체 포물란트는 2,000과 3,000 사이에 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 또는 3,000과 5,000 사이에 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
동결건조 전에 또는 재구성 후에 용액에서 pH 변화를 최소화하기 위해 조성물에서 완충액을 이용하는 것이 또한 바람직하다. 구연산염, 인산염, 숙신산염, 그리고 글루타민산염 완충액 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 대부분의 생리학적 완충액이 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 농도는 0.01 내지 0.3 몰이다. 제제에 첨가될 수 있는 계면활성제는 EP 번호 270,799와 268,110에서 도시된다.
순환 반감기를 증가시키기 위한 다른 약물 전달 시스템은 리포솜이다. 리포솜 전달 시스템을 제조하는 방법은 Gabizon et al., Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Biochem Biophys Acta (1981) 649:129; 그리고 Szoka, Ann Rev Biophys Eng (1980) 9:467에서 논의된다. 다른 약물 전달 시스템은 당분야에서 공지되고, 그리고 예로서, Poznansky et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), pp. 253-315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277에서 설명된다.
액체 조성물이 제조된 후에, 이것은 분해를 예방하고 무균을 보존하기 위해 동결건조될 수 있다. 액체 조성물을 동결건조하기 위한 방법은 당업자에게 공지된다. 이용 직전에, 조성물은 추가 성분을 포함할 수도 있는 무균 희석제 (가령, 링거액, 증류수, 또는 무균 식염수)로 재구성될 수 있다. 재구성 시에, 조성물은 당업자에게 공지되어 있는 방법을 이용하여 개체에 투여된다.
본 발명의 조성물은 전통적인, 널리 공지된 살균 기술에 의해 살균될 수 있다. 결과의 용액은 이용을 위해 포장되거나 또는 무균 조건 하에 여과되고 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제조물은 투여에 앞서 무균 용액과 합동된다. 조성물은 생리학적 상태를 근사하기 위해 필요에 따라 제약학적으로-허용되는 보조 물질, 예를 들면, pH 조정제와 완충제, 긴장성 조정제 등, 예를 들면, 아세트산나트륨, 젖산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 그리고 안정제 (가령, 1-20% 말토오스 등)를 내포할 수 있다.
많은 변이와 대안적 원소가 본 발명의 구체예에서 개시되었다. 더욱 많은 변이와 대체 원소가 당업자에게 명백할 것이다. 이들 변이 사이에는 제한 없이, 발명 방법, 조성물, 키트, 그리고 시스템에 대한 성분 모듈, 그리고 이것으로 진단되거나, 예측되거나 또는 치료될 수 있는 다양한 질환, 질병과 장애의 선별이 포함된다. 본 발명의 다양한 구체예는 이들 변이 또는 원소 중에서 한 가지를 특정적으로 포함하거나 또는 배제할 수 있다.
비록 개방형 용어 "포함하는"이 용어, 예를 들면, "포함하는", "내포하는", 또는 "갖는"의 동의어로서, 본 발명을 설명하고 청구하기 위해 본원에서 이용되긴 하지만, 본 발명, 또는 이의 구체예는 대안으로, 대안적 용어, 예를 들면, "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는"을 이용하여 설명될 수도 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 일정한 구체예를 설명하고 청구하는데 이용된 성분, 성질, 예를 들면, 농도, 반응 조건 등의 양을 표현하는 숫자는 일부 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 구체예에서, 서면 명세서 및 첨부된 청구항에서 진술된 수치 파라미터는 특정 구체예에 의해 획득이 추구되는 원하는 성질에 따라 변할 수 있는 근사이다. 일부 구체예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자 자리수의 숫자에 비추어, 그리고 일상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구체예의 광범위한 범위를 진술하는 수치 범위와 파라미터가 근사임에도 불구하고, 특정한 실례에서 진술된 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구체예에서 제공된 수치 값은 그들의 개별 시험 계측에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 일정한 오차를 내포할 수 있다.
본원에서 개시된 발명의 대안적 원소 또는 구체예의 그룹화는 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 상기 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견된 다른 원소와 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 또는 그 이상의 구성원은 편의 및/또는 특허성의 이유로, 그룹 내에 포함되거나, 또는 그룹으로부터 제외될 수 있다. 임의의 이런 포함 또는 제외가 발생할 때, 명세서는 본원에서 변형된 그룹을 내포하고, 따라서 첨부된 청구항에서 이용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 실현하는 것으로 간주된다.
다양한 구체예에서, 개체는 인간이다. 다양한 구체예에서, 개체는 인간, 원숭이, 유인원, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 돼지, 토끼, 생쥐 및 쥐를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 포유류 개체이다. 일부 구체예에서, 개체는 암의 동물 모형이다.
방법
치료가 필요한 개체에서 종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 종양을 민감화시키기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 종양은 췌장 종양이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다.
일부 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하거나, 저해하거나, 이의 심각도를 감소시키거나 또는 이의 전이를 예방하기 위한 방법은 먼저, 본원에서 진술된 바와 같은 TGFβ 신호전달 저해제를 이용하여 종양을 민감화시키고, 그리고 차후에, 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 치료적 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
치료가 필요한 개체에서 암을 치료하기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암을 치료하기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 암은 췌장암이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.
치료가 필요한 개체에서 암을 저해하기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암을 저해하기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 암은 췌장암이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.
치료가 필요한 개체에서 암의 심각도를 감소시키기 위한 방법 역시 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암의 심각도를 감소시키기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 암은 췌장암이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.
치료가 필요한 개체에서 암의 전이를 예방하기 위한 방법이 추가적으로 본원에서 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 암의 전이를 예방하기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, 암은 췌장암이다. 다른 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.
치료가 필요한 개체에서 췌장 종양의 종양 부하를 감소시키기 위한 방법이 본원에서 더욱 제공된다. 이들 방법은 TGFβ 신호전달의 저해제를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 개체에서 췌장 종양 부하를 감소시키기 위해 상기 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 구성되거나 또는 이것으로 본질적으로 구성된다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달의 저해제는 TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ2에 특정한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 이들 방법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합을 비롯한 외인성 요법을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 본원에서 설명된 바와 같이 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된다.
본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ를 특이적으로 표적으로 하는 안티센스 분자이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 안티센스 핵산, 안티센스 폴리뉴클레오티드, 안티센스 폴리데옥시뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드이다. 저해/차단/감소/축소는 TGFβ 유전자의 발현 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의해 표적화되지 않은 TGFβ 유전자에 의해 인코딩된 TGFβ의 활성 또는 수준과 비교하여 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 이상일 것이다. 일정한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 인간TGFβ2 mRNA에 특정한 포스포로티오에이트 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드이다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 트라베데르센 (AP12009) 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이다. 한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 서열 번호: 1에서 진술된 바와 같은 서열 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'을 포함하거나, 상기 서열로 구성되거나 또는 상기 서열로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시킬 필요가 없고 및/또는 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시키지 않는다. 가령, 본원의 실시예 1과 2에서 설명된 바와 같이, 신경교종 세포에서 트라베데르센을 테모졸로미드와 합동하거나 또는 췌장암 세포 또는 결장암 세포에서 트라베데르센을 5-플루오로우라실과 합동하는데 이점이 없었다.
본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 7 일 온과 7 일 오프의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 1회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 2회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 3회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 화학요법 작용제 또는 방사선 요법의 투여에 앞서, 4 일 온과 10 일 오프의 4회 주기 동안 연속 주입을 통해 정맥내 투여된다.
본원에서 설명된 방법의 다양한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 화학요법 작용제는 테모졸로미드, 악티노마이신, 알리트레티노인, 올-트랜스 레티노산, 아자시티딘, 아자티오프린, 베바시주맙, 벡사토텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 카르보플라틴, 카페시타빈, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 리포솜-피포된 독소루비신, 예를 들면, 독실 (페길화된 형태), 미오켓 (비페길화된 형태) 및 케릭스주, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에토포시드, 플루오로우라실, 폴리닌산, 제피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 나놀리포소말 이리노테칸 (Nal-IRI), 메클로르에타민, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉사트, 미톡산트론, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 탁솔, 아브락산, 제넥솔, 단백질-결합된 파클리탁셀, 냅-파클리탁셀, 파니투맙, 페메트렉스드, 리툭시맙, 타플루포시드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 트레티노인, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스탯, 로미뎁신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-메르캅토푸린 (6-MP), 클라드리빈, 클로파라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 펜토스타틴, 미토마이신, 익사베필론, 에스트라무스틴, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 설명된 방법의 다양한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 외인성 요법은 방사선 요법을 포함한다. 방사선 요법에서 이용된 방사선은 전리 방사선일 수 있다. 방사선 요법은 또한, 감마선, X선, 또는 양성자 빔일 수도 있다. 방사선 요법의 실례에는 외부 빔 방사선 요법, 방사성동위원소 (I-125, 팔라듐, 이리듐)의 사이질 착상, 방사성동위원소, 예를 들면, 스트론튬-89, 흉부 방사선 요법, 복막내 P-32 방사선 요법, 및/또는 전체 복부와 골반 방사선 요법이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 방사선 요법의 전반적인 개요를 위해, Hellman, Chapter 16: Principles of Cancer Management: Radiation Therapy, 6th edition, 2001, DeVita et al., eds., J. B. Lippencott Company, Philadelphia를 참조한다. 방사선 요법은 외부 빔 방사 또는 원격치료로서 투여될 수 있는데, 여기서 방사선은 원격 공급원으로부터 지향된다. 방사 치료는 또한, 내부 요법 또는 근접치료로서 투여될 수 있는데, 여기서 방사선원은 암 세포 또는 종양 덩어리에 가깝게 신체 내부에 배치된다. 또한, 감광제, 예를 들면, 헤마토포르피린 및 이의 유도체, 베르토포르핀 (BPD-MA), 프탈로시아닌, 감광제 Pc4, 데메톡시-히포크렐린 A; 그리고 2BA-2-DMHA의 투여를 포함하는 광역학 요법의 이용이 포괄된다.
본원에서 설명된 방법의 다양한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 외인성 요법은 호르몬 요법을 포함한다. 호르몬 치료적 처치는 예로서, 호르몬 효현제, 호르몬 길항제 (가령, 플루타미드, 비칼루타미드, 타목시펜, 랄록시펜, 류프롤라이드 아세트산염 (LUPRON), LH-RH 길항제), 호르몬 생합성과 처리의 저해제, 그리고 스테로이드 (가령, 덱사메타손, 레티노이드, 델토이드, 베타메타손, 코티솔, 코르티손, 프레드니손, 데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 광물코르티코이드, 에스트로겐, 테스토스테론, 프로게스틴), 비타민 A 유도체 (가령, 올-트랜스 레티노산 (ATRA)); 비타민 D3 유사체; 항프로게스테론 (가령, 미페프리스톤, 오나프리스톤), 또는 항안드로겐 (가령, 시프로테론 아세트산염)을 포함할 수 있다.
본원에서 설명된 바와 같이, TGFβ 저해제 (가령, TGFβ2 저해제)의 효과량의 전형적인 용량은 공지된 치료 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장되고, 그리고 또한, 시험관내 반응 또는 동물 모형에서 반응에 의해 당업자에게 지시된 바와 같은 범위 안에 있을 수 있다. 이런 용량은 전형적으로, 유관한 생물학적 활성을 상실하지 않으면서 농도 또는 양에서 약 1 크기 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 용량은 의사의 판단, 환자의 상태, 그리고 예로서, 유관한 배양된 세포 또는 조직배양된 조직 표본, 예를 들면, 생검된 악성 종양의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모형에서 관찰된 반응에 근거된 치료 방법의 유용성에 의존할 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 저해제 (가령, TGFβ2 저해제)를 포함하는 본 발명의 조성물은 TGFβ 저해제 (가령, TGFβ2 저해제)의 효과량을 개체에 투여하기 위해, 하루 1회 (SID/QD), 하루 2 회 (BID), 하루 3회 (TID), 하루 4회 (QID), 또는 그 이상 투여될 수 있고, 여기서 효과량은 본원에서 설명된 분량 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다.
다양한 구체예에서, 개체는 인간, 비인간 영장류, 원숭이, 유인원, 개, 고양이, 소, 말, 토끼, 생쥐 및 쥐로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 방법에서 이용을 위한 TGFβ 신호전달 저해제 (가령, TGFβ2 저해제 또는 TGFβ2 저해제를 포함하는 조성물)의 효과량의 전형적인 용량이 본원에서 설명된다. 이들 용량은 공지된 분자 또는 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장되고, 그리고 또한, 세포에서 시험관내 반응 또는 동물 모형에서 생체내 반응에 의해 당업자에게 지시된 바와 같은 범위 안에 있을 수 있다. 이런 용량은 전형적으로, 유관한 생물학적 활성을 상실하지 않으면서 농도 또는 양에서 약 1 크기 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 용량은 의사의 판단, 환자의 상태, 그리고 예로서, 유관한 배양된 세포 또는 조직배양된 조직 표본의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모형에서 관찰된 반응에 근거된 치료 방법의 유용성에 의존할 수 있다.
다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 저해제/체중 kg, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg 저해제/m2 체표면적, 또는 이들의 조합에서 투여된다. 여기에서, "mg 저해제/체중 kg"은 개체의 체중 kg당 mg 저해제를 지칭하고, 그리고 "mg 저해제/m2 체표면적"은 개체의 m2 체표면적당 mg 저해제를 지칭한다.
다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제의 효과량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/m2/일, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다. 여기에서, "μg/kg/일" 또는 "mg/kg/일"은 하루에 개체의 체중 kg당 μg 또는 mg 저해제를 지칭하고, 그리고 "μg/m2/일" 또는 "mg/m2/일"은 하루에 개체의 m2 체표면적당 μg 또는 mg 저해제를 지칭한다.
다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 트라베데르센 (AP12009) 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체이고, 그리고 약 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400, 400-450, 또는 450-500 mg/m2/일에서 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 약 140, 150, 160, 170, 또는 180mg/m2/일에서 투여된다. 일부 구체예에서, 트라베데르센 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체는 약 310, 320, 330, 340 또는 350 mg/m2/일에서 투여된다.
다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 하루에 1-3 회, 주당 1-7 회, 매월 1-9 회, 또는 연간 1-12 회 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, TGFβ 신호전달 저해제는 TGFβ 신호전달 저해제의 효과량을 개체에 전달하기 위해, 하루 1회 (SID/QD), 하루 2 회 (BID), 하루 3회 (TID), 하루 4회 (QID), 또는 그 이상 투여될 수 있고, 여기서 효과량은 본원에서 설명된 분량 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상이다.
발명의 이점
TGFβ2는 많은 진행된 종양에서 과다발현되는데, 여기서 이것은 환자에서 종양을 은폐하고 면역 회피를 증진하는 미세환경을 산출한다. 이것은 치료적 작용제, 예를 들면, 화학요법제가 종양 세포에 도달하는 것을 어렵게 만든다. 본원에서, 본 발명자는 트라베데르센을 이용한 TGFβ2의 저해가 종양을 들춰내고, 따라서 이것을 차후 화학요법에 민감화시킨다는 것을 처음으로 보여주고, 치료적 작용제가 투여되는 순서의 중요성을 입증한다. U.S. 특허 번호 8,476,246은 세포주가 트라베데르센 및 화학요법 작용제 (가령, 젬시타빈 또는 테모졸로미드)로 동시처리될 때, 화학요법 작용제의 IC50이 감소된다는 것을 보여준다; 하지만, 종양 부하 또는 전반적인 생존에 대한 트라베데르센과 화학요법 작용제의 공동투여의 효과는 불분명하다. 대조적으로, 본 발명자는 환자가 트라베데르센 및 화학요법 작용제가 순차적으로 투여되고 트라베데르센이 화학요법 작용제에 앞서 투여될 때, 환자의 전반적인 생존율에서 유의미한 증가가 있다는 것을 보여준다. 게다가, 본 발명자는 또한, 화학요법이 트라베데르센으로 치료에 선행하거나 또는 트라베데르센으로 치료가 화학요법에 의해 이어지지 않으면, 전반적인 환자 생존율이 유의미하게 감소된다는 것을 보여준다. 따라서 본 발명은 예상치 못한 이점, 다시 말하면, 화학요법 작용제로 치료에 앞서 트라베데르센으로 췌장암 환자의 치료 (본원에서 설명된 바와 같은 효과적인 횟수의 주기 동안)가 췌장암을 앓는 환자에서 전반적인 생존율을 유의미하게 증가시킨다는 것을 제공한다.
실시예
본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 설명될 것인데, 이들은 본 발명을 순전히 예시하는 것으로 의도되고, 그리고 본 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 다음 실시예는 청구된 발명을 더욱 효과적으로 예증하기 위해 제공되고, 그리고 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 특정한 물질이 언급된 한도에서, 이것은 단지 예시를 목적으로 하고 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 독창력의 실시 없이, 그리고 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서, 동등한 수단 또는 반응물질을 개발할 수 있다.
실시예 1
본 연구의 목적은 시험관내에서 TGFβ2 분비 및 HUP-T3 췌장암 세포와 WiDr 결장암 세포의 세포 증식에 대한 5-플루오로우라실 (5-FU)과 합동으로 AP12009 (트라베데르센) 치료의 효과를 결정하는 것이었다.
HUP-T3 췌장암 세포에서, >10μM 농도에서 5-FU (1 일자에 5 시간 동안 처리)는 7 일 후에 계측된 세포 증식을 용량 의존성으로 감소시켰다. TGFβ2는 ca. 75μM 5-FU보다 높은 농도에서만 억제되었다. 단일요법으로서 10μM의 AP12009는 HUP-T3 세포에서 세포 증식 (처리되지 않은 대조의 53% 증식) 및 TGFβ2 발현 (처리되지 않은 대조의 42%)을 줄였다. 5-FU에 10μM의 AP12009를 첨가하는 것은 5-FU 단독과 비교하여 증식의 임의의 추가적인 저해를 유발하지 않았다. 10μM AP12009에 5-FU의 첨가는 TGFβ2 발현의 저해에 관하여 부가이하 또는 심지어 길항 효과를 유발하였다.
WiDr 대장암 세포에서, 5-FU (1 일자에 5 시간만 처리)는 ca. 38μM보다 높은 농도에서 세포 증식을 농도 의존성으로 감소시켰다. TGFβ2는 ca. 75μM 5-FU보다 높은 농도에서만 억제되었다. 10μM의 AP12009는 세포 증식을 약간 줄였고 (처리되지 않은 대조의 76%), 그리고 TGFβ2 발현에 대한 더욱 확연한 효과 (처리되지 않은 대조의 54%)를 가졌다. 10μM AP12009와 5-FU의 조합은 세포 증식 및 TGFβ2 발현에 대한 부가이하 효과를 유발하였다.
요약하면, 어떤 유익한 결과도 HUP-T3와 WiDr 세포에서 AP12009와 5-FU의 조합에 의해 관찰되지 않았다.
실시예 2
A-172 신경교종 세포가 7 일 (처리 일정 2*2/1*3 d) 동안 AP12009 (트라베데르센) 0 내지 10μM) 및 상이한 농도의 TMZ (테모졸로미드)의 조합으로 처리되었다.
AP12009와 TMZ으로 합동된 처리 (2*2/1*3d)에 앞서, AP12009로 A-172 신경교종 세포의 사전 처리 (1*2/1*3d)는 어떤 이익도 보여주지 않았다. 7 일 AP12009 처리 (2*1/1*2/1*3d)와 합동된 1 일 동안 TMZ로 단일 처리 (0 일자)는 어떤 이익 또는 불리도 보여주지 않았다. 높은 TMZ 농도 (64/160/400μM)는 단일요법으로서 A-172 세포의 이주를 용량 의존성으로 감소시켰다. 단일요법으로서 AP12009 (10μM)는 처리되지 않은 대조와 비교하여 이주에 영향을 주지 않았다. 합동으로, AP12009는 이주에 대한 TMZ의 효과에 영향을 주지 않았다.
TMZ는 증식 및 TGF-2를 병렬적으로 용량 의존성으로 감소시켰다. AP12009는 TGFβ2를 강하게 감소시키고 세포 증식을 약간 감소시켰다. 합동으로, TGFβ2 분비의 저해에 대한 부가 효과가 관찰되었고, 반면 세포 증식에 대한 어떤 재현가능한 유익한 효과도 검출될 수 없었다. 세포독성의 정량을 위한 젖산탈수소효소 (LDH) 방출 검정은 재현가능한 결과를 보여주지 않았다. 요약하면, A-172 세포에서 AP12009를 TMZ와 합동하는데 있어서 분명한 유익한 효과가 없다.
실시예 3
트라베데르센으로 치료의 1/2 단계 시험
전환 성장 인자-베타 2 (TGF-β2)의 과다발현은 불량한 예후와 연관되고, 그리고 증식, 전이, 혈관형성 및 면역억제를 유도함으로써 다양한 종양의 악성 진행에 대한 핵심적인 역할을 수행한다. 트라베데르센의 P-001 시험 - TGFβ2를 과다생산하는 것으로 알려진 진행된 종양을 앓는 환자에서 I.V. 투여된 AP 12009 (트라베데르센)의 안전성과 내약성이 트라베데르센으로 치료가 종양을 차후 화학요법에 기폭시키는 지를 결정하기 위해 평가되었다.
본 연구에서, 주요 목적은 격주로 7 일 (즉, 7 일 온/ 7 일 오프) 동안 또는 격주로 4 일 (4 일 온/10 일 오프) 동안 정맥내 (i.v.) 투여된 트라베데르센의 2회 주기의 최대 내성 용량 (MTD) 및 용량 제한 독성 (DLT)을 결정하는 것이었다. 이차 목적은 격주로 7 일 (즉, 7 일 온/ 7 일 오프) 동안 또는 격주로 4 일 (4 일 온/10 일 오프) 동안 정맥내 투여된 트라베데르센의 항종양 활성의 사정을 포함하였다.
개방성-라벨 I/II 단계 용량 증가 연구
본 연구의 단계적 확대 계획은 격주로 7 일 (7-일-온/7-일-오프) 동안 또는 격주로 4 일 (4-일-온/10-일-오프) 동안 연속 i.v. 주입으로서 투여된 트라베데르센의 2회 주기 (이른바, '코어 연구 기간')의 MTD를 결정하는 것을 목적으로 하였다.
일반적으로, 치료군마다 최소한 3명의 평가가능한 환자의 코호트를 등록하는 것이 계획되었다. 각 코호트에 대해, 코어 연구 기간 (DLT-사정을 위한 기간, 주기 1과 주기 2)의 종결 때까지 획득된 안전성 데이터가 중간 분석에서 사정되고, 그리고 데이터 안전성 감시 위원회 (DSMB)에 의해 평가되었다. 이들 결과가 치료된 환자가 이러한 섭생을 용인한다는 것을 지시하면, 3명의 평가가능한 환자의 그 다음 코호트가 그 다음 높은 용량을 제공받았다. 이들 3명의 환자 중에서 2명이 DLT를 경험하면, 차후 치료군에 대한 평가가능한 환자의 숫자가 독성의 추가 평가를 위해 6명으로 증가되었다. 치료 임상의에 의해 DLT에 기인한 부작용 (AEs)으로 인해 연구로부터 탈락한 환자는 대체되지 않고 MTD를 결정하고 연구 약물의 안전성을 평가하는데 이용되었다. 환자가 다른 이유로 인해 탈락하면, 이들은 치료군이 완전할 때까지 대체되었다.
MTD는 다음의 절차에 따라 결정되었다: 1 코호트의 3명 환자 중에서 2명이 DLT을 경험하면, 3명의 추가 환자가 동일한 치료군에 등록되었다. 이들 추가 3명 환자 중에서 최소한 1명이 또한, DLT에 대한 독성 기준에 부합하면, 2회 주기에 대한 MTD가 결정되었다; 만약 그렇지 않으면, 용량 증가가 DSMB와의 동의 시에 지속되었다. 2회 주기에 대한 MTD는 이후, 동일한 치료군의 3명 환자 중에서 2명 이내, 또는 6명 환자 중에서 2명이 DLT를 경험하는 용량으로서 규정되었다. 이러한 절차는 MTD가 도달될 때까지 추종되었다.
용량 증가가 완결된 후에, 환자의 추가의 더욱 큰 코호트가 등록되고, 그리고 DSMB에 의한 승인 시에 4-일-온/10-일-오프 일정을 이용하여 140 mg/m2/일의 용량으로 치료되었다. 이러한 코호트는 AJCC 1997 IVa와 IVb 기에 각각 상응하는 III 또는 IV 기 췌장암의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진단을 받은 최소한 12명 환자, 그리고 III 또는 IV 기 흑색종을 앓는 최소한 12명 환자를 포함하였다.
연구의 종결점은 다음의 기준 중에서 한 가지가 마지막 코호트의 모든 환자에 대해 부합되었던 지점으로서 규정되었다: (1) 마지막 환자의 등록이 도달된 후 12 개월의 시점, 또는 (2) 중앙 전반적인 생존 (OS)이 마지막 코호트에 대해 도달되었다 (즉, 추적 동안 환자의 반 이상이 사망하였다).
전임상 독성학 결과에 근거하여 더욱 낮은 용량 군에 대한 예상된 낮은 독성 프로필에도 불구하고, 어떤 가속된 단계적 확대도 행위되지 않았고, 그리고 용량 군마다 3명의 평가가능한 환자가 시작부터 포함되었다. 가속된 단계적 확대는 이런 환자가 전형적으로, 트라베데르센의 잠재적 독성과 겹쳐질 수도 있었던 질환-관련된 증상의 복합적 범위를 보여주기 때문에, 행위되지 않았다; 결과적으로, 3명의 평가가능한 환자는 약물-관련된 독성의 더욱 우수한 사정을 허용하는 더욱 많은 정보를 제공하였다. 일반적으로, 환자는 연역 순서로 등록되었지만, 질환 개체군마다 최소한 1명 환자가 가능하면 각 치료군, 특히 첫 번째 독성이 관찰되었던 더욱 높은 용량 군에 이상적으로 포함되었다.
연구 환자
총 62명 환자가 연구에 등록되었다; 췌장암을 앓는 38명 환자, 흑색종을 앓는 19명 환자, 그리고 대장암을 앓는 5명 환자. 1명 췌장암 환자를 제외하고 모든 환자는 트라베데르센으로 치료되고, 따라서 안전성 개체군/ 전항목 분석 세트 (FAS)는 61명 환자를 포함하였다. 췌장암을 앓는 7명 환자, 흑색종을 앓는 1명 환자, 그리고 대장암을 앓는 3명 환자는 코어 연구 동안 탈락하였다; 결과적으로, 50명 환자가 코어 연구를 완결하였다 (췌장암을 앓는 30명, 흑색종을 앓는 18명, 그리고 대장암을 앓는 2명).
코어 연구 기간 후, 25명 췌장암 환자, 16명 흑색종 환자, 그리고 1명 대장 환자는 연장 연구 기간 동안 치료를 지속하였는데, 이 기간 동안 이들 환자 중에서 대부분이 총 10회 치료 주기를 제공받기 전에 성급하게 중단하였다. 췌장암을 앓는 3명 환자 및 흑색종을 앓는 1명 환자가 전체 연장 연구 기간을 완결하였다. 흥미롭게도, 조사관은 4번째 치료 주기 후, 진행성 질환의 징후가 상기 시점에서 관찰되면, 환자의 치료를 중단하도록 요청받았다.
등록된 61명 환자 중에서, 52명 환자 (췌장암을 앓는 30명, 흑색종을 앓는 18명 및 대장암을 앓는 4명)는 코어 연구 기간 (주기 1과 주기 2)에서 DLT 사정을 위해 DSMB에 제시되었는데, 그 이유는 이들이 프로토콜에서 규정된 바와 같은 개별 기준을 완수하였기 때문이다. 평균 연령은 60.3 세 (± 9.6 세)이었다. 모든 환자는 백인이었다. 췌장암을 앓는 17명 환자 (45.9%), 흑색종을 앓는 8명 환자 (42.1%), 그리고 대장암을 앓는 5명 환자 (100%)는 남성이었다. 기준선에서 평균 체중은 흑색종 (78.3 kg) 또는 대장암 환자 (78.6 kg)보다 췌장암 환자 (65.4 kg)에서 더욱 낮았다.
포함 기준
본 연구에 대한 포함 기준은 다음과 같았다: (1) 환자는 임의의 연구-관련된 절차에 앞서 서면 동의를 제공하였다; (2) 환자는 최소한 18 세이고 75 세 이하이었다; (3) 환자는 남성 또는 비-임신, 비-수유 여성이었다. (4) 췌장암을 앓는 환자는 췌장암, III 또는 IV 기 (AJCC 2002, AJCC 1997 IVA 또는 IVB 기에 상응한다)의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진단을 받았다; (5) 흑색종을 앓는 환자는 흑색종, III 또는 IV 기 (AJCC 2002)의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진단을 받았다; (6) 대장암을 앓는 환자는 대장암, III 또는 IV 기 (AJCC 2002)의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확증된 진단을 받았다 (마지막 코호트로부터 배제됨); (7) 환자는 확립된 형태의 요법에 순응하지 않거나 또는 더 이상 순응하지 않았다; (8) 환자는 최소한 1개의 측정가능한 병변을 가졌다; (9) 환자는 최소한 80%의 카르노프스키 수행 상태를 가졌다; (10) 환자는 임의의 이전 요법에 의해 유발된 급성 독성으로부터 회복하였다; 그리고 (11) 환자는 다음의 실험실 값에 의해 사정될 때, 적합한 장기 기능을 보여주었다: (a) 혈청 크레아티닌과 요소 < 정상치 상한 (ULN)의 2 배; (b) 알라닌 아미노전달효소 (ALT)와 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) < 3 ULN (간 전이의 경우에: < 5x ULN); 알칼리 인산분해효소 (AP) < 3 ULN; 그리고 빌리루빈 < 2.5 mg/dL; (c) 프로트롬빈 시간 (PT) < 1.5 국제 정상화 비율 (INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간 (PTT) < ULN의 1.5 배; (d) 헤모글로빈 > 9 g/dL; (e) 혈소판 > 100 x 109/L; (f) 백혈구 (WBC) 수치 > 3.0 x 109/L; 그리고 (g) 절대적 호중구 수치 (ANC) > 1.5 x 109/L.
배제 기준
본 연구에 대한 배제 기준은 다음과 같았다: (1) 환자는 프로토콜 규정을 준수할 수 없었다; (2) 환자는 임신 또는 수유 여성이었다; (3) 환자는 12 주 내에 항종양 방사선 요법, 4 주 내에 종양 수술 또는 연구 엔트리에 앞서 2 주 내에 확립된 항종양 효과를 갖는 임의의 다른 요법을 제공받았다; (4) 환자는 다른 금지된 병용 약제를 복용하고 있거나 또는 필요로 할 개연성이 있었다; 코르티코스테로이드의 투여가 연구의 경과 동안 엄격하게 회피되었다; (5) 환자는 연구 엔트리에 앞서 30 일 내에 시험용 약제로 다른 임상 시험에 참여하였다; (6) 환자는 뇌 전이의 병력을 가졌다. 뇌 전이가 의심되면, 두개골의 전산화 단층촬영술 (CT) 스캔이 수행되었다. 이것은 무증상 환자에서 의무적인 것은 아니었다; (7) 환자는 임상적으로 유의미한 심혈관 비정상, 예를 들면, 난치성 고혈압, 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 또는 불량하게 제어된 부정맥을 나타내거나, 또는 치료에 앞서 6 개월 내에 심근 경색을 앓았다; (8) 환자는 연구 엔트리 전 6 개월 내에 위 또는 십이지장 궤양을 앓거나 또는 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs)의 높은 소비로 인해 위장관 궤양형성의 위험에 처해 있었다; (9) 환자는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스 (HBV), 또는 C형 간염 바이러스 (HCV)로 활성 감염을 앓았다; (10) 환자는 임상적으로 유의미한 급성 바이러스, 세균, 또는 진균 감염을 앓았다; (11) 환자는 받아들일 수 없는 위험이 되는 것으로 고려될 수 있는 급성 의학적 문제, 또는 연구 치료를 시작하기 위해 금기되었을 지도 모르는 임의의 질환을 앓았다; (12) 환자는 본 연구에서 이용된 시약에 알레르기의 병력을 가졌다; (13) 환자는 약물 남용 또는 알코올의 광범위한 이용으로 알려져 있었다; (14) 환자는 유의미한 정신의학적 장애 / 법적 무능력 또는 제한된 법적 능력을 보여주었다; (15) 환자는 긴 QT 증후군의 병력 또는 평균 심박수-교정된 QT 간격 (QTc) 시간 ≥480 msec를 가졌다. 평균 QTc 시간은 주입의 시작에 앞서 수행된 3번의 별개의 심전도 (ECGs)로부터 계산되었다: 선별검사/기준선에서 2 ECG (중간에 1 시간 최소 간격을 두고) 및 주입의 시작에 앞서 1 시간 내에 1 ECG.
7-일-온 및 7-일-오프 일정에 대한 임상적 시작 용량은 가장 유관한 종으로서 시노몰구스 원숭이에서 심각한 독성을 결여하는 관찰된 부작용 최저 수준 (LOAEL)에 근거되었다. 4 mg/kg 체중 (b.w.)/일의 이러한 LOAEL은 성인에서 체표면적 기초에서 대략 1.3 mg/kg b.w./일 또는 48 mg/m2/일에 동등하다. 이들 숫자는 반내림되고, 그리고 안전한 시작 용량은 인간에서 대략 1 mg/kg b.w./일에 동등한 40 mg/m2/일에서 규정되었다. 대안 접근법은 생쥐에서 급성 단일 용량 독성 연구에서 획득된 300 mg/kg b.w.의 최저 치사량 (LLD) (쥐에서 이것은 1000 mg/kg에서 결정되었다)에 근거되었을 것인데, 여기에서 10마리 생쥐 중에서 1마리가 죽었다 (LLD10). 표준 방법에 따라, 체표면적 기초에서 이러한 용량의 10% (30 mg/kg)는 이후, 90 mg/m2/일을 유발하는 임상적 시작 용량으로서 규정될 것이다. 종결에서, 이들 2가지 대안 중에서 더욱 낮은 것이 시작 용량으로서 선택되었다.
4-일-온 및 10-일-오프 일정에 대한 시작 용량의 결정을 위해, 치료 주기마다 연구 약제의 누적 용량 (일일량 대신에)이 고려되었다. 제안된 4-일-온 및 10-일-오프 일정의 일일량 (140 mg/m2/일 또는 560 mg/m2/주기 또는 대략 3.5 mg/kg/일)은 초기 7-일-온 및 7-일-오프 일정의 MTD의 일일량 (대략 4 mg/kg/일)보다 여전히 약간 아래에 있었다. 이에 더하여, 용량은 7 일 대신에 단지 4 일 동안 투여되었다. 이런 이유로, 4-일-온, 10-일-오프 일정에 대한 140 mg/m2/일의 시작 용량이 DSMB뿐만 아니라 임상시험 조정자에 의해 안전한 것으로 사정되었다. 7-일-온 및 7-일-오프 일정의 다양한 용량에 대해 관찰된 부작용에 근거하여, 4-일-온 및 10-일-오프 일정에 대해 330 mg/m2/일까지의 용량을 탐색하는 것이 결정되었다.
트라베데르센의 비-친유성 성질에도 불구하고, 체표면적의 조정이 종양학에서 통례 및 참가 연구 센터를 수용하기 위해 행위되었다.
안전성 평가
안전성 개체군은 최소한 1회 트라베데르센 주입이 시작된 모든 환자를 대표하는 61명 환자로 구성되었다. 프로토콜에 따라, MTD는 다음의 절차에 따라 결정되었다: 한 코호트의 3명 환자 중에서 2명이 용량 제한 독성을 경험하면, 3명의 추가 환자가 동일한 치료군에 등록되었다. 이러한 이차 코호트 중에서 최소한 1명의 추가 환자가 독성 기준에 부합하면, 2회 주기에 대한 MTD가 결정되었다 (만약 그렇지 않으면, 단계적 확대가 지속되었다). 2회 주기에 대한 MTD는 이후, 동일한 치료군의 3명 환자 중에서 2명 이내, 또는 6명 환자 중에서 2명이 DLT를 경험하는 용량으로서 규정되었다. 일관되게, 첫 번째 코호트의 3명 환자가 DLT를 보여주면, 두 번째 코호트는 배제되었다. 첫 번째 코호트의 2명 환자가 MTD의 획득을 명확하게 지시하는 DLT를 경험하는 경우에, 두 번째 코호트가 또한 제외될 수 있었다. 설명된 절차는 MTD가 도달될 때까지 추구되었다.
7-일-온 및 7-일-오프, 그리고 4-일-온 및 10-일-오프 용량 증가 일정의 코호트당 환자의 숫자는 3명과 6명 환자 사이에서 변하였다. 4-일-온 및 10-일-오프 일정에서 140 mg/m2/일로 치료된 마지막 코호트는 28명 환자를 내포하였다 (각각 췌장암과 흑색종을 앓는 14명). 코호트당 주기의 중앙 횟수는 1.5와 5.0 사이에서 변하였다. 코어 연구 기간 동안 하루에 중앙 트라베데르센 용량은 개별 용량 코호트를 반영하였는데, 하루에 가장 높은 중앙 용량이 7-일-온 및 7-일-오프 일정의 코호트 4에 대해 목격되었다 (167.9 mg/m2/일).
7 일 온 및 7 일 오프 섭생 (N=11)에 대한 MTD는 160 mg/m2/d이었고, 반면 MTD는 4 일 온 및 일 오프 섭생 (N=27)에서, 심지어 330 mg/m2/d의 가장 높은 용량에서도 도달되지 않았다.
총 4명 환자, 췌장 암종을 앓는 2명 환자 및 대장암을 앓는 2명 환자에 대해, DLT가 선언되었다. 이들 환자 중에서 3명이 7-일-온 및 7-일-오프 일정에서 240 mg/m2/일을 제공받는 동안 DLT (등급 3 혈소판감소증의 2가지 사례, 등급 3 반구진성 발진의 1가지 사례)를 경험했기 때문에, 160 mg/m2/일의 그 다음 더욱 낮은 투약 섭생이 7-일-온 및 7-일-오프 일정에 대한 MTD로서 확인되었다.
네 번째 환자는 4-일-온 및 10-일-오프 일정에서 140 mg/m2/일로 주입된 후에 용량 제한 등급 3 상부위장관 출혈을 경험하였다. 4-일-온 및 10-일-오프 일정에서 어떤 다른 DLT도 관찰되지 않았고, 이런 이유로 상기 일정에 대한 어떤 MTD도 확립되지 않았다 (가장 높은 용량 시험 330 mg/m2/일).
연구 동안, 14명 환자 (23.0%)가 치료 중단을 야기하는 총 23건의 치료 관련 이상 반응 (TEAEs)을 경험하였다: 췌장암을 앓는 9명 환자 (24.3%), 흑색종을 앓는 3명 환자 (15.8%), 그리고 대장암을 앓는 2명 환자 (40.0%). 치료 중단을 야기하는 TEAE를 경험한 환자의 빈도는 4-일-온 및 10-일-오프 일정으로 치료된 환자 (7명 환자 [15.9%])보다 7-일-온 및 7-일-오프 일정으로 치료된 환자 (7명 환자 [41.2%])에서 훨씬 높았다. 그리고, 표 1에서 보여지는 바와 같이, 심각한 부작용 (SAEs)이 4-일-온, 10-일 오프 일정보다 7-일-온, 7-일 오프 일정의 경우에 더욱 높았다.
일정에 의해 ≥ 2명 환자에 의해 보고되고 빈도에 의해 분류된 심각한 부작용 (SAE). SAE를 앓는 환자의 숫자/SAE의 숫자 (%)
바람직한 용어 7-일-온, 7-일 오프 일정/(N=17) 4-일-온, 10-일 오프 일정/(N=44) 전체/(N=61)
임의의 SAE 12 (70.6)/28 18 (40.9)/28 30 (49.2)/56
담관염 1 (5.9)/1 3 (6.8)/3 4 (6.6)/4
복수 3 (17.6)/3 0 3 (4.9)/3
카테터 관련된 감염 2 (11.8)/2 1 (2.3)/1 3 (4.9)/3
GI 출혈 2 (11.8)/3 1 (2.3)/2 3 (4.9)/3
폐렴 3 (17.6)/3 0 3 (4.9)/3
암 통증 0 2 (4.5)/2 2 (3.3)/2
담즙정체 1 (5.9)/1 1 (2.3)/1 2 (3.3)/2
상부 GI 출혈 1 (5.9)/1 1 (2.3)/1 2 (3.3)/2
N = 환자의 총수; No. = 숫자; SAE = 심각한 부작용.
효력 평가
선별검사에서, 모든 관련된 장기를 나타내는 최대 10개 "측정가능한 병변" (즉, 2 cm의 최장 직경으로 최소한 1 차원에서 정확하게 계측될 수 있었던 병변)은 종양 반응 사정을 위한 "표적 병변"으로서 확인되었고, 그리고 계측되고 문서로서 기록되었다. 모든 다른 병변은 "비표적 병변"으로서 규정되고 기록되었다. 종양 반응은 환자가 계속 치료 중인지 또는 치료를 중단했는 지와 상관없이, 후속 방문 동안 첫 번째 트라베데르센 주기의 시작 후 8 주마다 지역 조사관에 의해 결정되었다. 종양 사정은 고형 종양에서 반응 평가 기준 (RECIST 1.0) 기준에 근거되었다. 전반적인 종양 반응의 범주는 다음과 같다: (1) 완전한 반응 (CR): 모든 표적과 비표적 병변의 소실 및 종양 표지자 수준의 정상화; (2) 부분적인 반응 (PR): 표적 병변의 최장 직경 (LD)의 합계에서 최소한 30% 감소 (참조로서 기준선 합계 LD) 및/또는 하나 또는 그 이상의 비표적 병변의 존속 및/또는 정상 한계를 초과하여 종양 표지자 수준의 유지; (3) 안정된 질환 (SD): 합계 LD 표적 병변에서 30%보다 적은 감소 또는 20%보다 적은 증가 (참조로서, 치료가 시작된 이후로 가장 적은 합계 LD) 및/또는 하나 또는 그 이상의 비표적 병변의 존속 및/또는 정상 한계를 초과하여 종양 표지자 수준의 유지; (4) 진행성 질환 (PD): 합계 LD 표적 병변에서 최소한 20% 증가 (참조로서, 치료가 시작된 이후로 가장 적은 합계 LD) 및/또는 현존하는 비표적 병변의 명백한 진행 및/또는 하나 또는 그 이상의 새로운 병변의 출현; 그리고 (5) 알려지지 않음.
진행 없는 생존
진행 없는 생존 (PFS)은 1 일자로부터 종양 진행 또는 임의의 원인으로부터 사망 때까지의 시간으로서 규정되었다. 진행의 날짜는 진행을 보여주는 이미지의 날짜 또는 치료 종결의 이유 중에서 한 가지가 종양 진행인 경우에 (조사관에 의해 사정될 때 임상적 진행을 인용) 치료 종결의 날짜 중에서 어느 것이든 먼저 발생한 날짜이었다.
전반적인 생존
전반적인 생존 (OS)은 1 일자로부터 임의의 원인으로부터 사망 때까지의 시간으로서 규정되었다. 모든 환자는 추적 사정 동안 8 주마다 생존에 대해 추적되었다. 생존 상태는 최종 방문 (29 일자)에서 및 8-주 1회 치료후 추적 사정 동안 문서로서 기록되고, 그리고 데이터베이스 잠금 때까지 또는 환자가 추적되지 않을 때까지 연구 종결 후 지속적으로 수집되었다.
췌장암
4 일 온 및 10 일 오프 섭생에서 16명의 이선 환자 및 11명의 삼선과 그 이상의 환자가 있었다. 이들 이선 환자의 PFS/OS (진행 없는 생존/전반적인 생존율) (개월)는 다음과 같았다: 각각, 140mg/m2/일, 167mg/m2/일 및 196mg/m2/일의 증가하는 평균 용량에서 1.87/5.60 (N=6), 1.87/9.93 (N=11) 및 2.72/11.80 (N=5). 9.93과 11.80의 OS는 1997-2015년 동안 기존 문헌에서 보고된 65번의 시험에서 보고된 최고값 (범위 = 2.50-9.20/중앙 = 5.50)보다 높다. 상응하는 PFS 값은 기존 문헌에서 보고된 것과 일치하였다 (범위 = 0.00-7.65/중앙 = 2.43). 결과적으로, 트라베데르센에 대한 OS-PFS는 기존 문헌에서 보고된 것보다 훨씬 뛰어났다. 이것은 트라베데르센이 종양을 차후 요법에 더욱 민감하도록 만든다는 것을 증명한다. 트라베데르센 그 자체는 종양에 대한 충격을 주지 않았다 (도면 1).
삼선으로서 차후 트라베데르센 4/10 섭생으로 뒤이어진 이선에서 화학요법은 9.93 mos (N=11)와 대비하여 2.80 mos (N=9)의 OS, p =0.046, 로그 순위 통계로, 환자가 이선에서 트라베데르센으로 먼저 치료되고 차후 요법으로 뒤이어지는 경우와 비교하여 무효하였다. (도면 2). 이것은 트라베데르센이 종양을 차후 치료에 민감화시킨다는 것을 다시 한 번 보여준다. 차후 화학요법으로 치료된 이러한 4/10 코호트의 OS는 차후 화학요법이 없을 때 2.93 mos와 대비하여 14.7이었다, p = 0.0023, 로그 순위 통계 (도면 3). 이것은 트라베데르센이 종양을 차후 화학요법에 민감화시킨다는 것을 다시 한 번 보여준다. 이들 환자에 대해 이용된 화학요법은 아래 표 2에서 도시된다.
환자 # 섭생 환자 # 섭생 환자 # 섭생
1019 5-플루오로우라실 1023 엘록사틴 1035 폴리닌산
1019 폴리닌산 1024 5-플루오로우라실 1035 파클리탁셀
1019 옥살리플라틴 1024 폴리닌산 1035 파클리탁셀
1019 파클리탁셀 1024 옥살리플라틴 1035 파클리탁셀
1019 미토마이신 1029 카페시타빈 1035 젬시타빈
1019 카페시타빈 1029 에를로티닙 1040 젬시타빈
1022 젬시타빈 1029 방사선요법 1047 젬시타빈
1023 파클리탁셀 1035 옥살리플라틴 1047 에를로티닙
1023 플루오로우라실 1035 5-Fu
트라베데르센 치료는 PFS에 의해 뒷받침되지 않는 탁월한 OS에 의해 특징화되었다. 이러한 효과는 화학요법이 트라베데르센 치료 후 삼선으로서 이용될 때 주로 목격되었다; OS 이익은 정반대 - 먼저 이용된 화학요법, 그 이후에 트라베데르센의 경우에 관찰되지 않았다. 이러한 데이터는 트라베데르센 치료 이후에 차후 화학요법의 증강을 뒷받침한다.
앞서 설명된 다양한 방법과 기술은 본 출원을 실행하기 위한 다수의 방식을 제공한다. 당연히, 설명된 모든 목적 또는 이점이 본원에서 설명된 임의의 특정 구체예에 따라 반드시 달성될 수 있는 것은 아닌 것으로 이해된다. 따라서, 예로서, 당업자는 이들 방법이 본원에서 교시되거나 또는 제안된 바와 같은 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성하는 것은 아니지만, 본원에서 교시된 바와 같은 한 가지 이점 또는 일군의 이점을 달성하거나 또는 최적화하는 방식으로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 다양한 대안이 본원에서 언급된다. 일부 바람직한 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 특질을 특정적으로 포함하고, 반면 다른 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 특질을 특정적으로 배제하고, 반면 또 다른 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 유리한 특질의 포함에 의해 특정 특질을 경감하는 것으로 이해된다.
게다가, 당업자는 상이한 구체예로부터 다양한 특질의 적용가능성을 인식할 것이다. 유사하게, 상기 논의된 다양한 원소, 특질과 단계뿐만 아니라 각각의 이런 원소, 특질 또는 단계에 대한 다른 공지된 등가물이 본원에서 설명된 원리에 따른 방법을 수행하기 위해 당업자에 의해 다양한 조합에서 이용될 수 있다. 다양한 원소, 특질, 그리고 단계 사이에서, 일부는 다양한 구체예에서 특정적으로 포함되고, 그리고 다른 것들은 특정적으로 배제될 것이다.
비록 본 출원이 일정한 구체예와 실례의 문맥에서 개시되긴 했지만, 본 출원의 구체예는 특정적으로 개시된 구체예를 뛰어 넘어 다른 대안적 구체예 및/또는 용도와 변형 및 이들의 등가물까지 미치는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 출원을 실행하기 위한 본 발명자들에게 공지된 최적 방식을 비롯하여, 본 출원의 바람직한 구체예가 본원에서 설명된다. 이들 바람직한 구체예에서 변이는 전술한 설명을 읽어보면, 당업자에게 명백해질 것이다. 당업자는 타당하면 이런 변형을 이용할 수 있고, 그리고 본 출원은 본원에서 특정적으로 설명된 것과 달리 실시될 수 있는 것으로 예기된다. 따라서, 본 출원의 많은 구체예는 근거 법률에 의해 허용되면, 여기에 청부된 청구항에서 언급된 요부의 모든 변형과 등가물을 포함한다. 게다가, 모든 가능한 변이에서 상기-설명된 원소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되지 않으면 또는 문맥에 의해 달리 명백하게 부인되지 않으면 본 출원에 의해 포괄된다.
본원에서 참조된 모든 특허, 특허 출원, 특허 출원의 공보, 그리고 다른 자료, 예를 들면, 논문, 서적, 명세서, 간행물, 문서, 기타 등등은 이들과 연관된 임의의 출원 파일 이력, 이들 중에서 본 문서와 불일치하거나 또는 충돌하는 것, 또는 이들 중에서 본 문서와 현재 또는 추후 연관된 청구항의 가장 넓은 범위에 대하여 제한하는 효과를 가질 수 있는 것을 제외하고, 모든 점에서 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다. 실례로서, 임의의 편입된 자료와 연관된 용어의 설명, 정의 및/또는 이용, 그리고 본 문서와 연관된 용어의 설명, 정의 및/또는 이용 사이에 임의의 불일치 또는 갈등이 있으면, 본 문서에서 용어의 설명, 정의 및/또는 이용이 우선할 것이다.
본원에서 개시된 출원의 구체예는 출원의 구체예의 원리를 예시하는 것으로 이해된다. 이용될 수 있는 다른 변형은 본 출원의 범위 내에 있을 수 있다. 따라서, 실례로서, 하지만 제한 없이, 본 출원의 구체예의 대안적 형상이 본원에서 교시에 따라 활용될 수 있다. 따라서, 본 출원의 구체예는 도시되고 설명된 바와 정확하게 일치하는 구체예에 한정되지 않는다.
본 발명의 다양한 구체예가 상세한 설명에서 전술된다. 이들 설명이 상기 구체예를 직접적으로 설명하긴 하지만, 당업자는 도시되고 본원에서 설명된 특정한 구체예에 대한 변형 및/또는 변이를 생각할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 설명의 범위에 들어가는 임의의 이런 변형 또는 변이 역시 그 안에 포함되는 것으로 의도된다. 구체적으로 언급되지 않으면, 본 명세서와 청구항에서 단어와 관용구는 당해 분야에서 당업자에게 일상적이고 익숙한 의미가 제공되는 것으로 본 발명자들에 의해 의도된다.
출원을 제출하는 시점에서 출원인에게 공지된 본 발명의 다양한 구체예의 전술한 설명이 제공되었고, 그리고 예시와 설명의 목적으로 의도된다. 본 설명은 완전한 것으로 의도되지 않을 뿐만 아니라 본 발명을 개시된 정밀한 형태까지 한정하는 것으로 의도되지 않고, 그리고 상기 교시에 비추어 많은 변형과 변이가 가능하다. 설명된 구체예는 본 발명의 원리 및 이의 실질적인 적용을 설명하는데 조력하고, 그리고 당업자가 다양한 구체예에서 및 예기된 특정 용도에 적합하도록 다양하게 변형하여 본 발명을 활용할 수 있게 하는데 조력한다. 이런 이유로, 본 발명은 발명을 실행하기 위해 개시된 특정 구체예에 한정되지 않는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 구체예가 도시되고 설명되긴 했지만, 본원에서 교시에 근거하여, 본 발명 및 이의 더욱 넓은 양상으로부터 벗어나지 않으면서 변화와 변형이 만들어질 수 있고, 이런 이유로, 첨부된 청구항이 모든 이런 변화와 변형이 본 발명의 진정한 사상과 범위 안에 있다는 점에서 이들을 범위 내에 포괄한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> AUTOTELIC LLC TRIEU, Vuong <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PANCREATIC CANCER <130> 074271-000014WO00 <160> 37 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta2 antisense oligonucleotide <400> 1 cggcatgtct attttgta 18 <210> 2 <211> 5882 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Homo sapiens transforming growth factor beta 2 (TGFB2), transcript variant 2 <400> 2 gtgatgttat ctgctggcag cagaaggttc gctccgagcg gagctccaga agctcctgac 60 aagagaaaga cagattgaga tagagataga aagagaaaga gagaaagaga cagcagagcg 120 agagcgcaag tgaaagaggc aggggagggg gatggagaat attagcctga cggtctaggg 180 agtcatccag gaacaaactg aggggctgcc cggctgcaga caggaggaga cagagaggat 240 ctattttagg gtggcaagtg cctacctacc ctaagcgagc aattccacgt tggggagaag 300 ccagcagagg ttgggaaagg gtgggagtcc aagggagccc ctgcgcaacc ccctcaggaa 360 taaaactccc cagccagggt gtcgcaaggg ctgccgttgt gatccgcagg gggtgaacgc 420 aaccgcgacg gctgatcgtc tgtggctggg ttggcgtttg gagcaagaga aggaggagca 480 ggagaaggag ggagctggag gctggaagcg tttgcaagcg gcggcggcag caacgtggag 540 taaccaagcg ggtcagcgcg cgcccgccag ggtgtaggcc acggagcgca gctcccagag 600 caggatccgc gccgcctcag cagcctctgc ggcccctgcg gcacccgacc gagtaccgag 660 cgccctgcga agcgcaccct cctccccgcg gtgcgctggg ctcgccccca gcgcgcgcac 720 acgcacacac acacacacac acacacacgc acgcacacac gtgtgcgctt ctctgctccg 780 gagctgctgc tgctcctgct ctcagcgccg cagtggaagg caggaccgaa ccgctccttc 840 tttaaatata taaatttcag cccaggtcag cctcggcggc ccccctcacc gcgctcccgg 900 cgcccctccc gtcagttcgc cagctgccag ccccgggacc ttttcatctc ttcccttttg 960 gccggaggag ccgagttcag atccgccact ccgcacccga gactgacaca ctgaactcca 1020 cttcctcctc ttaaatttat ttctacttaa tagccactcg tctctttttt tccccatctc 1080 attgctccaa gaattttttt cttcttactc gccaaagtca gggttccctc tgcccgtccc 1140 gtattaatat ttccactttt ggaactactg gccttttctt tttaaaggaa ttcaagcagg 1200 atacgttttt ctgttgggca ttgactagat tgtttgcaaa agtttcgcat caaaaacaac 1260 aacaacaaaa aaccaaacaa ctctccttga tctatacttt gagaattgtt gatttctttt 1320 ttttattctg acttttaaaa acaacttttt tttccacttt tttaaaaaat gcactactgt 1380 gtgctgagcg cttttctgat cctgcatctg gtcacggtcg cgctcagcct gtctacctgc 1440 agcacactcg atatggacca gttcatgcgc aagaggatcg aggcgatccg cgggcagatc 1500 ctgagcaagc tgaagctcac cagtccccca gaagactatc ctgagcccga ggaagtcccc 1560 ccggaggtga tttccatcta caacagcacc agggacttgc tccaggagaa ggcgagccgg 1620 agggcggccg cctgcgagcg cgagaggagc gacgaagagt actacgccaa ggaggtttac 1680 aaaatagaca tgccgccctt cttcccctcc gaaaatgcca tcccgcccac tttctacaga 1740 ccctacttca gaattgttcg atttgacgtc tcagcaatgg agaagaatgc ttccaatttg 1800 gtgaaagcag agttcagagt ctttcgtttg cagaacccaa aagccagagt gcctgaacaa 1860 cggattgagc tatatcagat tctcaagtcc aaagatttaa catctccaac ccagcgctac 1920 atcgacagca aagttgtgaa aacaagagca gaaggcgaat ggctctcctt cgatgtaact 1980 gatgctgttc atgaatggct tcaccataaa gacaggaacc tgggatttaa aataagctta 2040 cactgtccct gctgcacttt tgtaccatct aataattaca tcatcccaaa taaaagtgaa 2100 gaactagaag caagatttgc aggtattgat 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ttgagattta gtttccatcc agcttgactg 5520 ccgaccagaa aaaatgcaga gagatgtttg caccatgctt tggctttctg gttctatgtt 5580 ctgccaacgc cagggccaaa agaactggtc tagacagtat cccctgtagc cccataactt 5640 ggatagttgc tgagccagcc agatataaca agagccacgt gctttctggg gttggttgtt 5700 tgggatcagc tacttgcctg tcagtttcac tggtaccact gcaccacaaa caaaaaaacc 5760 caccctattt cctccaattt ttttggctgc tacctacaag accagactcc tcaaacgagt 5820 tgccaatctc ttaataaata ggattaataa aaaaagtaat tgtgactcaa aaaaaaaaaa 5880 aa 5882 <210> 3 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 3 caaagtattt ggtctcc 17 <210> 4 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 4 acctccttgg cgtagta 17 <210> 5 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 5 acctccttgg cgtagta 17 <210> 6 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 6 cctccttggc gtagta 16 <210> 7 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 7 cctccttggc gtagta 16 <210> 8 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 8 ctccttggcg tagta 15 <210> 9 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 9 ctccttggcg tagta 15 <210> 10 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 10 ctccttggcg tagta 15 <210> 11 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 11 tccttggcgt agta 14 <210> 12 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 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oligonucleotide <400> 24 ccttaagcca tccatga 17 <210> 25 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 25 tctgaactag taccgcc 17 <210> 26 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 26 tactattatg gcatccc 17 <210> 27 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 27 agcgtaattg gtcatca 17 <210> 28 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 28 gcgaccgtga ccagat 16 <210> 29 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 29 aactagtacc gccttt 16 <210> 30 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 30 gcgcgaccgt gacc 14 <210> 31 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 31 accactagag cacc 14 <210> 32 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 32 agcgcgaccg tga 13 <210> 33 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 33 ggatcgcctc gat 13 <210> 34 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 34 ctagtaccgc ctt 13 <210> 35 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 35 ccgcggatcg cc 12 <210> 36 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 36 gaccgtgacc agat 14 <210> 37 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically constructed human TGF-beta antisense oligonucleotide <400> 37 gaccgtgacc agat 14

Claims (26)

  1. 치료가 필요한 개체에서 종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위한 방법에 있어서, TGFβ2 신호전달 저해제를 제공하고; 그리고 개체에서 종양을 항종양 요법에 민감화시키기 위해 저해제의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 치료가 필요한 개체에서 췌장암을 치료하기 위한 방법에 있어서, 청구항 1의 방법에 의해 췌장 종양을 민감화시키고; 그리고 개체에서 췌장암을 치료하기 위해 치료적 작용제의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에서 진술된 바와 같은 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학요법 작용제의 IC50을 감소시키지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 치료적 작용제의 투여에 앞서 투여되고, 여기서 치료적 작용제는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 화학요법 작용제는 5-플루오로우라실, 폴리닌산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 미토마이신, 카페시타빈, 젬시타빈, 플루오로우라실, 엘록사틴, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 에를로티닙, 옥살리플라틴, 5-Fu, 에를로티닙, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 3에 있어서, 저해제의 효과량은 50-100mg/m2/일, 100-150mg/m2/일, 150-200mg/m2/일 200-250mg/m2/일, 250-300mg/m2/일, 300-350mg/m2/일, 350-400mg/m2/일, 400-450mg/m2/일, 450-500mg/m2/일 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 3에 있어서, 조성물의 효과량은 4 일 온 및 10 일 오프 주기에서 연속 주입을 통해 정맥내 투여된 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 주기 동안 투여된 것을 특징으로 하는 방법.
  10. TGFβ2 신호전달 저해제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 있어서, 저해제는 종양을 항종양 요법에 민감화시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, TGFβ2 신호전달 저해제는 안티센스 올리고뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 황 기 (포스포로티오에이트), 메틸 기 (메틸 포스포네이트) 또는 아민 (포스포라미데이트)을 포함하는 1세대 안티센스 올리고뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 청구항 11에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 2'-O-메틸 (2'-OME) 또는 2'-O-메틸에틸 (2'-MOE)을 포함하는 2세대 안티센스 올리고뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 청구항 11에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 잠금된 핵산 (LNA), 펩티드 핵산 (PNA) 또는 모르폴리노 포스포라미데이트 (MF)를 포함하는 3세대 안티센스 올리고뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 청구항 11에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에서 진술된 바와 같은 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 하나 또는 그 이상의 화학요법 작용제, 또는 방사선 요법 또는 이들의 조합과 순차적으로 투여된 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 투여된 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 청구항 15에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학요법 작용제의 IC50을 변경하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 청구항 17에 있어서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 종양을 화학요법, 방사선 요법 또는 이들의 조합에 민감화시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 청구항 17에 있어서, 화학요법 작용제는 5-플루오로우라실, 폴리닌산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 미토마이신, 카페시타빈, 젬시타빈, 플루오로우라실, 엘록사틴, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 에를로티닙, 옥살리플라틴, 5-Fu, 에를로티닙, 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 청구항 15에 있어서, 조성물은 암을 치료하는 효과량으로 투여된 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 암은 췌장암인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 청구항 21에 있어서, 효과량은 50-100mg/m2/일, 100-150mg/m2/일, 150-200mg/m2/일 200-250mg/m2/일, 250-300mg/m2/일, 300-350mg/m2/일, 350-400mg/m2/일, 400-450mg/m2/일, 450-500mg/m2/일 또는 이들의 조합 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 청구항 21에 있어서, 조성물은 정맥내 투여된 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 청구항 21에 있어서, 조성물의 효과량은 4 일 온 및 10 일 오프 주기에서 연속 주입을 통해 투여된 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 청구항 25에서, TGFβ2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학요법 작용제, 방사선 요법 또는 이들의 조합의 투여에 앞서 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 주기 동안 투여된 것을 특징으로 하는 조성물.



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